ES2539969T3 - Formulaciones farmacéuticas de activadores del canal de potasio de ATP y usos de las mismas - Google Patents

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Abstract

Una formulación farmacéutica de liberación controlada que comprende un activador del canal de KATP de**Fórmula** en donde en las Fórmulas II y III: R1 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido, cicloalquilo y cicloalquilo sustituido; R2a se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno y alquilo inferior; R2b se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno y alquilo inferior; X es una cadena de 1, 2 o 3 átomos, en la que cada átomo se selecciona independientemente entre carbono, azufre y nitrógeno, y cada átomo está opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxilo, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido, alcoxi inferior, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, alcoxi inferior sustituido, amino y amino sustituido; y el anillo B es saturado, monoinsaturado, poliinsaturado o aromático, y en donde en las Fórmulas IV y V: R1 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido, cicloalquilo y cicloalquilo sustituido; R2a se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo inferior y alquilo inferior sustituido; R2b se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo inferior y alquilo inferior sustituido; R3 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido, amino y amino sustituido; y R4 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido, amino y amino sustituido; para su uso en un método de tratamiento de la obesidad o de triglicéridos elevados en un paciente que padece una hiperlipoproteinemia de tipo I, de tipo II, de tipo III o de tipo IV, que comprende la administración a dicho sujeto una vez cada 24 horas de una cantidad terapéuticamente eficaz de dicha formulación de liberación controlada, en donde la cantidad de dicho activador del canal de KATP administrada a dicho paciente es de entre 50 y 275 mg/día.

Description

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Fórmula VII
en la que:
5 R1 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, amino y amino inferior sustituido, o R1 puede cooperar con R5 o R6 para formar un anillo adicional; R2b se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo inferior y alquilo inferior sustituido;
10 R5 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, hidroxilo, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido, amino, amino sustituido, sulfonilo, aminosulfonilo y sulfonilamino, o R5 puede cooperar con R1 o R6 para formar un anillo adicional; R6 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido, amino, amino sustituido, sulfonilo, aminosulfonilo y sulfonilamino, o R6 puede cooperar con R1 o R5 para formar
15 un anillo adicional; en el que el anillo formado por la cooperación de R1 y R5, o de R1 y R6, o de R5 y R6 es saturado, monoinsaturado, poliinsaturado o aromático; en el que el anillo formado por la cooperación de R1 y R5, o de R1 y R6, o de R5 y R6 está opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxilo, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido, amino, amino sustituido, sulfonilo, aminosulfonilo y sulfonilamino;
20 y todos los bioequivalentes incluyendo las sales, los profármacos y los isómeros de los mismos.
En una forma de realización preferida, R1 no es un sustituyente amino.
En otra forma de realización de la Fórmula VI, R5 y R6 se combinan para formar un anillo de 6 miembros. En otra 25 forma de realización, R5 y R6 se combinan para formar un anillo de 6 miembros en el que hay presente al menos un nitrógeno. Preferiblemente, el anillo formado por R5 y R6 no incluye ningún heteroátomo.
Salvo que se indique de otro modo, debe entenderse que la referencia en esta solicitud a los activadores del canal de KATP se refiere a los activadores del canal de KATP con una o más, y preferiblemente las tres siguientes 30 propiedades: (1) activación de los canales de potasio SUR1/Kir6.2; (2) unión a la subunidad SUR1 de los canales de KATP; y (3) inhibición de la liberación de insulina inducida por glucosa después de la administración del compuesto in vivo. Dichos activadores del canal de KATP tienen preferiblemente la estructura de cualquiera de los compuestos de Fórmula I -VII, o más preferiblemente de Fórmula I -VII, en las que R1 no es amino y también en las que el anillo B
o su equivalente no incluye ningún heteroátomo, o más preferiblemente, cualquiera de los compuestos de Fórmula II
35 o III o más preferiblemente, cualquiera de los compuestos de Fórmula II o III en los que R1 no es amino y también en los que el anillo B o su equivalente no incluye ningún heteroátomo, o más preferiblemente, la estructura es diazóxido. También se contemplan las variantes estructurales o los bioequivalentes de los compuestos de cualquiera de las Fórmulas I -VII tales como los derivados, las sales, los profármacos o los isómeros. Otros activadores del canal de KATP que se contemplan para su uso en este documento incluyen BPDZ62, BPDZ 73, NN414, BPDZ 154.
40 El análisis in vitro de la liberación de insulina inducida por glucosa a través de los activadores del canal de KATP puede ser determinado mediante el uso de islotes de rata según estipulan De Tullio, et al., J. Med. Chem., 46: 3342 3353 (2003) o mediante el uso de islotes humanos, según estipulan Bjorklund, et al., Diabetes, 49: 1840 -1848 (2000).
45 En este documento se proporcionan formulaciones, tales como formulaciones farmacéuticas de liberación controlada, de activadores del canal de KATP y de bioquivalentes de los mismos. En una forma de realización, las formulaciones de liberación controlada están formuladas para su administración oral. Dichas formulaciones contienen, en una única dosis de administración, entre 10 y 100 mg, entre 25 y 100 mg, entre 100 y 200 mg, entre
50 200 y 300 mg, entre 300 y 500 mg o entre 500 y 2.000 mg de los activadores del canal de KATP. En ciertas formas de realización, la dosis de los activadores del canal de KATP contenidos en una formulación puede ser determinada basándose en el peso del paciente al que se van a administrar, es decir, la formulación puede contener en una única dosis de administración entre 0,1 -20 mg del activador del canal de KATP por kg de peso corporal del paciente, o entre 0,1 -0,5 mg del activador del canal de KATP por kg de peso corporal del paciente; o entre 0,5 -1 mg del
55 activador del canal de KATP por kg de peso corporal del paciente; o entre 1 -2 mg del activador del canal de KATP por kg de peso corporal del paciente, o entre 2 -5 mg del activador del canal de KATP por kg de peso corporal del paciente, o entre 5 -10 mg del activador del canal de KATP por kg de peso corporal del paciente, o entre 10 -15 mg del activador del canal de KATP por kg de peso corporal del paciente, o entre 15 -20 mg del activador del canal de KATP por kg de peso corporal del paciente.
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comprende la administración de una formulación farmacéutica de un activador del canal de KATP.
Adicionalmente se proporciona una formulación farmacéutica de un activador del canal de KATP que comprende adicionalmente un agente farmacéuticamente activo distinto al activador del canal de KATP. En esta formulación, el
5 otro agente farmacéuticamente activo es un agente útil para el tratamiento de una afección elegida de entre el grupo que consiste en obesidad, prediabetes, diabetes, hipertensión, depresión, colesterol elevado, retención de líquidos, otras comorbilidades asociadas con la obesidad, lesiones isquémicas y de reperfusión, epilepsia, esquizofrenia, manías y otras enfermedades psicóticas.
10 Las formulaciones que contienen los activadores del canal de KATP descritos en este documento proporcionan una mejora el cumplimiento terapéutico, la eficacia y la seguridad, y proporcionan formulaciones conjuntas con otros agentes. Se incluyen formulaciones conjuntas de activadores del canal de KATP con uno o más agentes farmacéuticamente activos adicionales que tienen unas actividades u objetivos complementarios o similares. Otros agentes farmacéuticos activos que pueden combinarse con los activadores del canal de KATP para el tratamiento de
15 la obesidad o para mantener la pérdida de peso en un individuo con tendencia a la obesidad incluyen, pero no se limitan a: sibutramina, orlistat, fentermina, rimonabant, un diurético, un antiepiléptico u otro principio activo farmacéutico cuya utilidad terapéutica incluya la pérdida de peso. Es preferible mantener el peso en un individuo obeso una vez que se ha producido una cierta pérdida de peso cuando la alternativa es volver a ganar peso. Otros agentes farmacéuticamente activos que pueden combinarse con los activadores del canal de KATP para el tratamiento
20 de la diabetes de tipo II diabetes o de la prediabetes incluyen acarbosa, miglitol, metformina, repaglinida, nateglinida, rosiglitizona, proglitizona, ramiprilo, metaglidasen, o cualquier otro principio activo o farmacéutico que mejore la sensibilidad a la insulina o la utilización de la glucosa o el control glucémico en los que el modo de acción no es un aumento de la secreción de insulina. Otro agente farmacéutico activo que puede combinarse con los activadores del canal de KATP para el tratamiento de las comorbilidades asociadas con la obesidad incluyen un fármaco usado para
25 reducir el colesterol, un fármaco usado para la reducción de la presión sanguínea, un fármaco antiinflamatorio que no sea un inhibidor de la cox-2, un fármaco que es un antidepresivo, un fármaco usado para el tratamiento de la incontinencia urinaria u otro fármaco usado rutinariamente para el tratamiento de estados patológicos cuya incidencia es elevada en pacientes con sobrepeso u obesos en comparación con los individuos de peso normal, que incluyen, pero no se limitan a, fármacos para el tratamiento de la aterosclerosis, de la artrosis, de la hernia de disco,
30 de la degeneración de las rodillas y las caderas, de cánceres de mama, de endometrio, cervicales, de colon, leucemia y de próstata, de la hiperlipidemia, del asma / enfermedad reactiva de las vías aéreas, de los cálculos biliares, de la GERD, de la apnea obstructiva del sueño, del síndrome de hipoventilación por obesidad, de las hernias ventrales recurrentes, de las irregularidades mensuales y de la infertilidad.
35 En el presente contexto, la expresión "terapéuticamente eficaz" o "cantidad eficaz" indica que los materiales o que la cantidad de material es eficaz para prevenir, aliviar o mejorar uno o más síntomas de una enfermedad o una afección médica, y/o para prolongar la supervivencia del sujeto que se está tratando.
La expresión "farmacéuticamente aceptable" indica que el material identificado no tiene unas propiedades que
40 provocarían que un profesional médico razonablemente prudente evitase la administración del material a un paciente, teniendo en consideración la enfermedad o las afecciones que se van a tratar y la correspondiente vía de administración. Por ejemplo, habitualmente es necesario que dicho material sea esencialmente estéril, por ejemplo, para inyectables.
45 Según se usa en este documento, el término "composición" se refiere a una formación adecuada para su administración a un sujeto animal previsto con fines terapéuticos que contiene al menos un compuesto farmacéuticamente activo y al menos un portador o un excipiente farmacéuticamente aceptable. Otros términos según se usan en este documento se definen a continuación.
50 Adipocito: una célula del tejido conectivo animal especializada en la síntesis y el almacenamiento de la grasa.
Agonista: un compuesto químico que tiene afinidad por, y estimula la actividad fisiológica de, los receptores celulares normalmente estimulados por sustancias naturales, desencadenando una respuesta bioquímica. Un agonista de un receptor también puede ser considerado un activador del receptor.
55 Aproximadamente: se usa en este documento para significar en términos cuantitativos más o menos el 10 %.
Tejido adiposo: tejido formado principalmente por adipocitos.
60 Adolescente: una persona entre los 10 y los 19 años de edad.
Adiponectina: una hormona proteica producida y secretada exclusivamente por los adipocitos que regula el metabolismo de los lípidos y de la glucosa. La adiponectina afecta a la respuesta corporal frente a la insulina. La adiponectina también tiene efectos antiinflamatorios en las células que revisten las paredes de los vasos
65 sanguíneos.
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con recubrimiento entérico y que muestran un periodo de retardo durante el cual se produce poca o ninguna absorción.
Formulación de liberación (controlada), (o "formulación de liberación controlada"): una formulación de un producto 5 farmacéutico que puede incluir tanto el retraso en la liberación del principio activo farmacéutico tras la administración como el control de la liberación de la forma descrita para la liberación sostenida.
Sal: el compuesto neutro, básico o ácido formado por la unión de un ácido o de un radical ácido y de una base o de un radical básico.
10 Forma de dosificación oral sólida: las formulaciones farmacéuticas diseñadas para su administración oral, incluyendo cápsulas y comprimidos.
Sujeto: se refiere a animales, incluyendo mamíferos, tales como los seres humanos.
15 Receptor de sulfonilurea: un componente del canal de KATP responsable de la interacción con la sulfonilurea, con otros antagonistas del canal de KATP, con el diazóxido y con otros agonistas del canal de KATP.
Comprimido: forma de dosificación farmacéutica que se produce mediante la formación de un volumen de una matriz 20 que contiene un principio activo farmacéutico y excipientes en un tamaño y una forma adecuados para su administración oral.
Termogénesis: el proceso fisiológico de producción de calor en el cuerpo.
25 Concentración umbral: la mínima concentración en circulación de un fármaco necesaria para ejercer un cambio metabólico, fisiológico o de composición específicos en el cuerpo de un ser humano o de un animal tratado.
Tratamiento: significa cualquier forma en la que se mejoran los síntomas de una afección, de un trastorno o de una enfermedad u otra indicación, o se alteran beneficiosamente de otro modo.
30 Triglicérido: grasas de almacenamiento del tejido adiposo animal y humano, que consisten principalmente en ésteres de glicerol de ácidos grasos saturados.
Diabetes de tipo I: una afección crónica en la que el páncreas elabora poca o ninguna insulina debido a que las 35 células beta han sido destruidas.
Proteína desacoplante: una familia de proteínas que permiten que se produzca la oxidación en la mitocondria sin la habitual fosforilación concomitante para producir ATP.
40 Grasa visceral: los tejidos adiposos humanos encontrados principalmente por debajo de la grasa subcutánea y de la capa muscular del cuerpo.
Descripción detallada de la invención
45 En este documento se proporcionan formulaciones farmacéuticas de activadores del canal de KATP en particular que, cuando son administrados a sujetos, consiguen unos nuevos resultados farmacodinámicos, farmacocinéticos, terapéuticos, fisiológicos y metabólicos. También se proporcionan formulaciones farmacéuticas, métodos de administración y de dosificación de los activadores del canal de KATP en particular que consiguen unos resultados terapéuticos reduciendo al mismo tiempo la incidencia de efectos adversos.
50 En particular, las formulaciones farmacéuticas formuladas para su administración oral muestran unas propiedades ventajosas que incluyen: facilitar la uniformidad de la absorción, en las respuestas farmacocinéticas y fármacodinámicas en los pacientes tratados, contribuir al cumplimiento terapéutico por parte del paciente y mejorar el perfil de seguridad del producto, tal como mediante la reducción de la frecuencia de los efectos secundarios
55 graves. También se proporciona un método de tratamiento de enfermedades metabólicas y de otras enfermedades de seres humanos y de animales mediante la administración de las formulaciones.
Los compuestos de las fórmulas II y III, de las fórmulas IV y V y de las fórmulas VI y VII, tales como, por ejemplo, el diazóxido (mostrado a continuación), pueden ser tautómeros de protón. Los tautómeros de protón son isómeros que 60 difieren entre sí únicamente en la ubicación de un átomo de hidrógeno y de un doble enlace. El átomo de hidrógeno y el doble enlace intercambian las ubicaciones entre un átomo de carbono y un heteroátomo, tal como, por ejemplo
N. Por lo tanto, cuando el sustituyente del nitrógeno es hidrógeno, las dos estructuras químicas isómeras pueden usarse de forma intercambiable.
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pueden ser adicionalmente encapsulados o comprimidos en un comprimido, (6) el uso de un sistema de bombeo osmótico, o (7) el uso de un comprimido recubierto por compresión, o (8) combinaciones de estas metodologías.
El retraso en la liberación de los activadores del canal de KATP desde la formulación hasta que se haya completado el
5 tránsito gástrico se consigue en las formulaciones proporcionadas en este documento mediante cualquiera de diversos mecanismos. Se usa un polímero o un copolímero sensible al pH que, cuando se aplica alrededor de la matriz de fármaco, funciona como una barrera eficaz para liberar el principio activo a un pH de 3,0 o menor, y es inestable a un pH de 5,5 y mayor. Esto permite el control de la liberación del compuesto activo en el estómago, pero permite la rápida liberación una vez que la forma de dosificación ha pasado al intestino delgado. Una alternativa al polímero o al copolímero sensible al pH es un polímero o un copolímero que no es soluble en agua. El grado de resistencia a la liberación en el entorno gástrico puede ser controlado mediante el recubrimiento con una mezcla de un polímero no soluble en agua y uno soluble en agua. En esta metodología, ninguno de los polímeros o los copolímeros mezclados son sensibles al pH. Un ejemplo de copolímeros sensibles al pH son los copolímeros metacrílicos Eudragit, incluyendo los Eudragit L100, S100 o L100-55 sólidos, las dispersiones L30 D-55 o FS 30D, o
15 las soluciones orgánicas L12,5 o S12,5.
Los polímeros que retrasan la liberación pueden ser aplicados en un comprimido bien mediante un recubrimiento por pulverización (en forma de una película fina) o bien mediante un recubrimiento por compresión. Sí se usa una cápsula, entonces el (los) polímero(s) puede(n) ser aplicado(s) sobre la superficie de la cápsula o aplicado(s) en micropartículas del fármaco, que después pueden ser encapsuladas, tal como en una cápsula o en un gel. Si la cápsula está recubierta, entonces resistirá la disgregación hasta después del tránsito gástrico. Sí se recubren micropartículas, entonces la cápsula puede desintegrarse en el estómago, pero se liberará poco o ningún fármaco hasta que las micropartículas libres hayan completado el tránsito gástrico. Finalmente, puede usarse un sistema de bombeo osmótico que usa, por ejemplo, un gel hinchable para retrasar la liberación del fármaco en el estómago. El
25 hidrogel hinchable capta humedad después de su administración. El hinchamiento del gel da como resultado un desplazamiento del fármaco desde el sistema para su absorción. La cronología y la velocidad de la liberación del fármaco dependen del gel usado y de la velocidad a la que la humedad alcanza el gel, que pueden ser controlados por el tamaño de la abertura del sistema a través de la cual entra el fluido. Véase el artículo en internet Drug Delivery Technologies de Dong et al., "L-OROS® SOFTCAP™ for Controlled Release of Non-Aqueous Liquid Formulations."
Consecuentemente, el retraso en la liberación de los activadores del canal de KATP desde las formulaciones de la invención una vez que se ha completado el tránsito gástrico se consigue en las formulaciones proporcionadas en este documento mediante cualquiera de los diversos mecanismos que incluyen, pero no se limitan a: (a) un polímero
o un copolímero sensible al pH aplicado en forma de un recubrimiento por compresión sobre un comprimido; (b) un
35 polímero o un copolímero sensible al pH aplicado en forma de una película fina sobre un comprimido; (c) un polímero o un copolímero sensible al pH aplicado en forma de una película fina sobre un sistema de encapsulación;
(d) un polímero o un copolímero sensible al pH aplicado sobre micropartículas encapsuladas, (e) un polímero o un copolímero no soluble en agua aplicado en forma de un recubrimiento por compresión sobre un comprimido; (f) un polímero o un copolímero no soluble en agua aplicado en forma de una película fina sobre un comprimido; (g) un polímero no soluble en agua aplicado en forma de una película fina sobre un sistema de encapsulación; (h) un polímero no soluble en agua aplicado sobre micropartículas; (i) la incorporación de la formulación en un sistema de bombeo osmótico, o (j) el usos de sistemas controlados por resinas de intercambio iónico, o (k) combinaciones de estas metodologías, en las que el polímero o el copolímero sensible al pH es resistente a la degradación en condiciones ácidas.
45 Se proporcionan formulaciones que están diseñadas para su administración una vez al día (cada 24 horas). Estas pueden contener entre 25 y 500 mg de los activadores del canal de KATP. También se proporcionan formulaciones destinadas a su administración dos veces al día (cada 24 horas). Éstas pueden contener entre 25 y 250 mg de los activadores del canal de KATP.
Las formulaciones proporcionadas en este documento muestran una mejora en la seguridad del producto farmacológico administrado. Esta mejora en la seguridad se produce mediante al menos dos mecanismos. En primer lugar, el retraso en la liberación del fármaco activo hasta que se ha completado el tránsito gástrico puede reducir la incidencia de un abanico de efectos secundarios gastrointestinales adversos que incluyen náuseas, vómitos,
55 dispepsia, dolor abdominal, diarrea y oclusión intestinal. En segundo lugar, al sostener la liberación del fármaco activo durante 2 horas o más hasta como mucho 24 horas, los picos de los niveles del fármaco se reducen con respecto a los picos de los niveles del fármaco observados para la misma dosis administrada mediante el uso de cualquier formulación oral que no tenga una liberación sostenida o controlada. Esta reducción en los picos de los niveles del fármaco puede contribuir a reducir los efectos adversos que están parcial o completamente determinados por los picos de los niveles del fármaco. Estos efectos adversos incluyen: retención de líquidos con la asociada disminución en la velocidad de excreción de sodio, cloruro y ácido úrico, edema, hiperglucemia y el asociado potencial de progresión hacia una cetoacidosis, cataratas y coma hiperosmolar no cetósico, dolores de cabeza, taquicardia y palpitaciones.
65 También se proporcionan en este documento formulaciones de liberación controlada de los activadores del canal de KATP, que tienen una característica de cada una de las A -D, según se muestra en la Tabla 1.
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