BRPI0811275B1 - Derivado de 1,3-di-hidroimidazol-2-tiona como inibidor da dopamina-beta-hidroxilase, processo para a preparação do mesmo, composição farmacêutica, e, uso do mesmo - Google Patents

Derivado de 1,3-di-hidroimidazol-2-tiona como inibidor da dopamina-beta-hidroxilase, processo para a preparação do mesmo, composição farmacêutica, e, uso do mesmo Download PDF

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Abstract

derivado de 1,3-di-hidroimidazol-2-tiona como inibidor da dopamina-beta-hidroxilase, processo para a preparação do mesmo, composição farmacêutica, e, uso do mesmo são descritos compostos de fórmula i e método para sua preparação, onde r1, r2 e r3 são iguais ou diferentes e significam hidrogênios, halogênios, grupo alquila, nitro, amino, alquilcarbonil- amino, alquil-amino ou dialquil-amino; r4 significa -alquil-arila ou alquil heteroarila; x significa ch2, átomo de oxigênio ou átomo de enxofre; n é 2 ou 3; incluindo os (r)- e (s)-isômeros individuais ou misturas de seus enanciômeros; e incluindo seus ésteres e sais farmaceuticamente aceitáveis. os compostos têm propriedades farmacêuticas potencialmente valiosas para o tratamento de distúrbios cardiovasculares tais como hipertensão e insuficiência cardíaca crônica.

Description

DERIVADO DE 1,3-DI-HIDROIMIDAZOL-2-TIONA COMO INIBIDOR DA DOPAMINA-BETA-HIDROXILASE, PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DO MESMO, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, E, USO DO MESMO [001] Esta invenção refere-se aos inibidores perifericamente seletivos de dopamina-e-hidroxilase, ao seu método de preparação, e ao seu uso como um medicamento.
[002] Em anos recentes, interesse no desenvolvimento de inibidores de dopamina-P-hidroxilase (DpH) tem centrado sobre a hipótese de que a inibição desta enzima pode fornecer melhorias clínicas significativas em pacientes sofrendo de distúrbios cardiovasculares tais como hipertensão ou insuficiência cardíaca crônica. A razão para o uso de inibidores de DpH é baseada em sua capacidade para inibir a biossíntese de noradrenalina, que é alcançada via hidroxilação enzimática de dopamina. Ativação de sistemas neuro-humorais, principalmente do sistema nervoso simpático, é a principal manifestação clínica de insuficiência cardíaca congestiva (Parmley, W.W., Clinical Cardiology, 18: 440-445, 1995). Pacientes com insuficiência cardíaca congestiva têm concentrações elevadas de noradrenalina de plasma (Levine, T.B. et al., Am. J. Cardiol., 49:1659-1666, 1982), fluxo simpático central (Leimbach, W.N. et al., Circulation, 73: 913-919, 1986) fluxo simpático aumentado e excedente de noradrenalina cardiorrenal aumentado (Hasking, G.J. et al., Circulation, 73:615-621, 1966). Exposição excessiva e prolongada do miocárdio à noradrenalina pode acarretar a infra-regulação de β1adrenoceptores, remodelação do ventrículo esquerdo, arritmias e necrose, todos os quais podem diminuir a integridade funcional do coração. Pacientes com insuficiência cardíaca congestiva que têm concentrações plásmicas altas de noradrenalina também têm a prognose de longa duração mais desfavorável (Cohn, J.N. et al., N. Engl. J. Med.; 311:819-823, 1984). De significância grande é a observação de que concentrações plásmicas de noradrenalina já
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2/17 estão elevadas em paciente assintomáticos sem insuficiência cardíaca evidente e pode prever morbidez e mortalidade resultantes (Benedict, C.R. et al., Circulation, 94:690-697, 1996). Um impulso simpático ativado não é portanto meramente um marcador clínico de insuficiência cardíaca congestiva, mas pode contribuir para piora progressiva da doença.
[003] Inibição de função de nervo simpático com antagonistas de adrenoceptor pareceu uma abordagem promissora, contudo uma proporção significativa de pacientes não tolera a deterioração hemodinâmica imediata que acompanha tratamento com β-bloqueador (Pfeffer, M.A. et al., N. Engl. J. Med., 334:1396-7, 1996). Uma estratégia alternativa para modular diretamente a função de nervo simpático é reduzir a biossíntese de noradrenalina via inibição de DJ1H, a enzima responsável pela conversão de dopamina em noradrenalina em nervos simpáticos. Esta abordagem tem várias desvantagens incluindo modulação gradual em oposição à inibição abrupta do sistema simpático, e liberação aumentada de dopamina, que pode melhorar a função renal tais como vasodilatação renal, diurese e natriurese. Portanto inibidores de DeH podem fornecer vantagens significativas sobre os βbloqueadores convencionais.
[004] Vários inibidores de têm sido até aqui relatados na literatura. Exemplos iniciais de primeira e segunda gerações tais como disulfiram (Goldstein, M. et al., Life Sci., 3:763, 1964) e dietilditiocarbamato (Lippmann, W. et al., Biochem. Pharmacol., 18: 2507, 1969) ou ácido fusárico (Hidaka, H. Nature, 231, 1971) e alquil-tiouréias ou tiouréias aromáticas (Johnson, G.A. et al, J. Pharmacol. Exp. Ther., 171: 80, 1970) foram verificados em serem de potência baixa, exibiram seletividade insatisfatória para DeH e causaram efeitos colaterais tóxicos. A terceira geração de inibidores de DJIH contudo, foi verificada em ter potência muito maior, tal como por exemplo, nepicastat (RS-25560-197, IC50 9nM) (Stanley, W.C., et al., Br. J Pharmacol., 121: 1803-1809, 1997), que foi desenvolvido
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3Ι1Ί nos testes clínicos iniciais. Embora destituído de alguns dos problemas associados com os inibidores de DPH de primeira e segunda gerações, uma descoberta muito importante foi que foi verificado que nepicastat atravessa a barreira hematoencefálica (BBB), e foi deste modo capaz de causar efeitos tanto centrais quanto periféricos, uma situação que poderia acarretar efeitos colaterais no CNS indesejados e potencialmente sérios da droga. Portanto permanece uma exigência clínica não atendida para um inibidor de DPH potente, não-tóxico e perifericamente seletivo, que poderia ser usado para o tratamento de certos-distúrbios cardiovasculares. Um inibidor de DPH com potência similar ou até maior do que a de nepicastat, mas destituído de efeitos em CNS (incapacidade para cruzar a BBB) forneceria uma melhoria significativa sobre todos os compostos inibidores de DPH até aqui descritos na técnica anterior.
[005] Inibidores de dopamina-P-hidroxilase também são revelados em W095/29165. Ademais, WO 2004/033447 revela inibidores de dopaminaβ-hidroxilase tendo potência alta e acesso cerebral significativamente reduzido, produzindo inibidores de potentes e perifericamente seletivos. [006] Agora temos verificado compostos novos que são inibidores potentes de dopamina-e-hidroxilase tento potência alta e acesso cerebral significativamente reduzido.
[007] De acordo com um aspecto da invenção é fornecido um composto de fórmula I:
onde R1, R2 e R3 são iguais ou diferentes e significam
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4/17 hidrogênios, halogênios, grupo alquila, nitro, amino, alquil-carbonil-amino, alquil-amino ou dialquil-amino; R4 significa -alquil-arila ou -alquilheteroarila; X significa CH2, átomo de oxigênio ou átomo de enxofre; n é 2 ou 3; incluindo os (R)- e (S)-isômeros individuais ou misturas de seus enanciômeros; e incluindo seus ésteres e sais farmaceuticamente aceitáveis, sendo que o termo alquila significa cadeias de hidrocarboneto, lineares ou ramificadas, contendo de um a seis átomos de carbono, opcionalmente substituídas com grupos arila, alcóxi, halogênio, alcóxi-carbonila ou hidróxicarbonila; o termo arila significa um grupo fenila ou naftila, opcionalmente substituída com grupo alquila, alquilóxi, halogênio ou nitro; o termo halogênio significa flúor, cloro, bromo ou iodo; o termo heteroarila significa grupo heteroaromático.
[008] Em uma modalidade preferida n=2.
[009] Em uma outra modalidade preferida, X = O.
[0010] Preferivelmente R4 significa -CH2-arila ou - CH2-heteroarila. [0011] Em uma modalidade, o grupo arila de R4 está não substituído.
[0012] O grupo arila de R4 pode ser preferivelmente fenila.
[0013] Desejavelmente, um de R1, R2 e R3 é hidrogênio, e os outros são flúor.
[0014] O composto de fórmula I pode ser fornecido como o (R) ou (S) enanciômero, ou como uma mistura dos (R) e (S) enanciômeros em quaisquer proporções, incluindo o racemato. O composto de fórmula I mais preferivelmente consiste do R-enanciômero.
[0015] O composto pode ser adequadamente fornecido na forma do sal de cloridrato. Contudo, dado o grupo amino secundário alifático, será óbvio para o técnico experiente que outros sais de ácido podem ser preparados e estão dentro do escopo da invenção reivindicada.
[0016] De acordo com outro aspecto da invenção é fornecido um processo para a preparação dos (R)- e (S)-enanciômeros individuais ou
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5/17 misturas de enanciômeros, e sais farmaceuticamente aceitáveis de um composto de fórmula I como descrito acima, que compreende reagir os (R)- e (S)-enanciômeros individuais ou misturas de enanciômeros de um composto de Fórmula III
III onde X, R1, R2, R3 e n têm o mesmo significado como definido para Fórmula I acima, com um composto de fórmula IV
H
IV onde R5 significa arila ou heteroarila, sendo que o termo arila significa um grupo fenila ou naftila, opcionalmente substituído com grupo alquila, alquilóxi, halogênio ou nitro; o termo halogênio significa flúor, cloro, bromo ou iodo; o termo heteroarila significa grupo heteroaromático;sob condições de alquilação redutiva.
[0017] As condições necessárias para a alquilação redutiva acima serão evidentes para aquelas pessoas experientes na técnica.
[0018] De acordo com uma modalidade particularmente vantajosa da invenção é fornecido um composto de fórmula X:
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6/17 seu (R) ou (S) enanciômero, ou sua mistura de (R) e (S) enanciômeros, ou seus ésteres ou sais farmaceuticamente aceitáveis.
[0019] O composto de fórmula X pode ser fornecido como o (R) ou (S) enanciômero, ou como uma mistura dos (R) e (S) enanciômeros em quaisquer proporções, incluindo o racemato. Preferivelmente o composto de fórmula X é fornecido como o R-enanciômero, (R)-X:
(R)-X [0020] O composto de fórmula X (ou R-(X)) é fornecido como o sal de cloridrato. Contudo, dado o grupo amino secundário alifático, será óbvio para o técnico experiente que outros sais de ácido podem ser preparados e estão dentro do escopo da invenção reivindicada.
[0021] O composto de fórmula X pode ser preparado, por exemplo, por alquilação redutiva por tratamento de, (R)-5-(2-amino-etil)-1-(6,8difluoro-croman-3-il)-1,3-di-hidro-imidazol-2-tiona e benzaldeído em um solvente ou uma mistura de solventes, tal como por exemplo, metanol e dicloro-metano, na presença de um agente redutor, tal como por exemplo, ciano-boro-hidreto de sódio, triacetóxi-boro-hidreto de sódio, boro-hidreto de sódio e semelhante, ou hidrogênio na presença de um catalisador de hidrogenação. Se preferido, após processamento o produto bruto pode ser purificado por cromatografia em coluna sobre gel de sílica.
[0022] De acordo com outro aspecto da invenção é fornecido uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto como descrito acima em combinação com um veículo farmaceuticamente eficaz.
[0023] De acordo com um outro aspecto da invenção é fornecida uma
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7/17 composição compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto como descrito acima em combinação com um veículo farmaceuticamente eficaz e um ou mais dos compostos selecionados das classes descritas abaixo.
[0024] Em particular os compostos de Fórmula I ou X podem ser combinados com um ou mais das seguintes classes de compostos : diuréticos; antagonistas beta-adrenérgicos; agonistas alfa2-adrenérgicos; antagonistas alfa1-adrenérgicos; antagonistas duais beta- e alfa-adrenérgicos; bloqueadores de canal de cálcio; ativadores de canal de potássio; agentes antiarrítmicos; inibidores de ACE; antagonistas de receptor AT1; inibidores de renina; agentes abaixadores de lipídeo, inibidores de vasopeptidase; nitratos; antagonistas de endotelina; inibidores de endopeptidase neutral; vacinas de anti-angiotensina; vasodilatadores; inibidores de fosfodiesterase; glicosídeos cardíacos; antagonistas de serotonina; e agentes atuantes em CNS.
[0025] Os diuréticos mais úteis incluem:
(1) Diuréticos de alça, em particular, furosemida, bumetanida, ácido etacrínico, torasemida, azosemida, muzolimina, piretanida, tripamida.
(2) Diuréticos de tiazida diuréticos, em particular, bendroflumetiazol, clorotiazida, hidro-cloro-tiazida, hidro-flumetiazida, metilclotiazida, politiazida, triclormetiazida.
(3) Diuréticos semelhantes à tiazina, em particular, clortalidona, indapamida, metozalona, quinetazona.
(4) Diuréticos poupadores de potássio, em particular, amilorida, triantereno.
(5) Antagonistas de aldosterona, em particular, espirolactona, canrenona, eplerenona.
(6) Combinações dos diuréticos descritos acima.
[0026] Mais do que um dos diuréticos acima mencionados pode se usado.
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8/17 [0027] Os antagonistas beta-adrenérgicos mais úteis incluem: timolol, metoprolol, atenolol, propranolol, bisoprolol, nebivolol. Mais do que um dos antagonistas beta-adrenérgicos mencionados acima pode ser usado.
[0028] Os agonistas alfa2-adrenérgicos mais úteis incluem: clonidina, guanabenz, guanfacina. Mais do que um dos agonistas alfa2-adrenérgicos mencionados acima pode ser usado.
[0029] Os antagonistas alfa1-adrenérgicos mais úteis incluem: prazosin, doxazosin, fentolamina. Mais do que um dos antagonistas alfa1adrenérgicos mencionados acima pode ser usado.
[0030] Os antagonistas duais beta- e alfa-adrenérgicos mais úteis (diferentes daqueles mencionados alhures no relatório descritivo) incluem: carvedilol, labetalol. Mais do que um dos antagonistas duais beta- e alfaadrenérgicos mencionados acima pode ser usado.
[0031 ] Ativadores de canal de potássio incluem nicorandil.
[0032] Os bloqueadores de canal de cálcio mais úteis incluem: anlodipina, bepridil, diltiazem, felodipina, isradipina, nicardipina, nifedipina, nimodipina, nisoldipina, verapamil. Mais do que um dos bloqueadores de canal de cálcio mencionados acima pode ser usado.
[0033] Agentes antiarrítmicos diferentes daqueles mencionados alhures no relatório descritivo incluem: bloqueadores de canal de sódio tais como quinidina, procainamida, disopiramida, lidocaína, mexiletina, tocainida, fenitoína, encainida, flecainida, moricizina, e propafenona; bloqueadores de canal de potássio tais como: amiodarona, bretilium, ibutilida, dofetilida, azimilida, clofilium, tedisamil, sematilida, sotalol; e esmolol, propranolol, metoprolol. Mais do que um dos agentes antiarrítmicos mencionados no relatório descritivo pode ser usado.
[0034] Os inibidores de ACE mais úteis incluem: benzepril, captopril, enalapril, fosinopril, lisinopril, imidapril, moexipril, perindopril, quinapril, ramipril, trandolapril. Mais do que um de inibidores de ACE mencionados
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9/17 acima pode ser usado.
[0035] Os antagonistas de receptor AT1 mais úteis incluem: candesartan, irbesartan, losartan, telmisartan, valsartan, eprosartan. Mais do que um de antagonistas de receptor AT1 mencionados acima pode ser usado.
[0036] Agentes abaixadores de lipídeo incluem: estatinas tais como atorvastatina, cerivastatina, fluvastatina, lovastatina, mevastatina, pravastatina, pravastatina, rosuvastatina, sinvastatina; sequestrantes de ácido biliar tais como colestiramina, colestipol e colesevelam; inibidores de absorção de colesterol tal como ezetimibe; fibratos tal como fenofibrato, genfibrozil; niacina. Mais do que um dos agentes abaixadores de lipídeo mencionados acima pode ser usado.
[0037] O nitratos mais úteis incluem, nitratos orgânicos tais como: nitrato de amila, nitroglicerina dinitrato de isosorbida, isosorbida-5mononitrato, tetranitrato de eritritila. Mais do que um dos nitratos orgânicos mencionados acima pode ser usado.
[0038] Antagonistas de endotelina incluem: bosentan, sitaxsentan. Mais do que um dos antagonistas de endotelina mencionados acima pode ser usado.
[0039] Os vasodilatadores mais úteis (diferentes daqueles mencionados alhures no relatório descritivo) incluem: hidralazina, minoxidil, nitroprussida de sódio, diazoxida. Mais do que um dos vasodilatadores mencionados acima pode ser usado.
[0040] Os inibidores de fosfodiesterase mais úteis incluem: milrinona, inanrinona. Mais do que um dos inibidores de fosfodiesterase pode ser usado.
[0041] Glicosídeos cardíacos incluem: alocar, corramedan, digitoxin, digoxin, lanoxin, purgoxin, cedilanid-D, cristodigin, lanoxicaps. Mais do que um dos glicosídeos cardíacos acima mencionados pode ser usado.
[0042] Antagonistas de serotonina incluem: clozapina, loxapina, olanzapina, risperidona, ziprasidona, ritanserina, cetanserina, amoxapina.
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Mais do que um dos antagonistas de serotonina acima mencionados pode ser usado.
[0043] Agentes atuantes em CNS diferentes daqueles já mencionados alhures neste relatório descritivo incluem agonistas de imidazolina tal como moxonidina. O agente atuante em CNS mais útil é metildopa.
[0044] Os inibidores de renina mais úteis incluem: alisquireno, enalquireno, ditequireno, terlaquireno, remiquireno, zanquireno, ciproquireno. Mais do que um dos inibidores de renina mencionados acima pode ser usado.
[0045] Os inibidores de vasopeptidase mais úteis incluem: omapatrilat, sampatrilat, gemopatrilat. Mais do que um dos inibidores de vasopeptidase mencionados acima pode ser usado.
[0046] Outros fármacos úteis no tratamento de insuficiência cardíaca também podem ser combinados com os compostos de fórmula I ou X. Estes incluem sensibilizadores de cálcio; inibidores de HMG CoA redutase; antagonistas de vasopressina; antagonistas de receptor de adenosina A1; agonistas de peptídeo natriurético atrial (ANP); agentes quelantes; receptor de fator liberador de corticotrofina; agonistas de peptídeo-1 semelhante a glucagon; inibidores de sódio, potássio ATPase; quebradores de ligação cruzada de produtos finais de glicosilação avançada; inibidores de enzima conversora de neprilisina/endoteliina (NEP/ECE) mistos; agonistas de receptor de nociceptina (ORL-1) (e.g. alprazolam); inibidores de xantina oxidase; agonistas de benzodiazepina; ativadores de miosina cardíaca; inibidores de quimase; intensificadores de transcrição de óxido-nítrico-sintase endotelial (ENOS); inibidores de endopeptidase neutral tal como tiorfan.
[0047] A invenção também considera o uso de nepicastat com as classes de compostos descritas acima.
[0048] Para a preparação de composições farmacêuticas de compostos de fórmula I ou X, veículos inertes farmaceuticamente aceitáveis são misturados com os compostos ativos. Os veículos farmaceuticamente
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11/17 aceitáveis podem ser quer sólidos quer líquidos. Preparações na forma sólida incluem pós, tabletes, grânulos dispersáveis e cápsulas. Um veículo pode ser uma ou mais substâncias que também podem atuar como diluentes, agentes aromatizantes, agentes de solubilização, lubrificantes, agentes de suspensão, aglutinantes ou agentes desintegrantes de tablete; também pode ser adequado um material de encapsulante.
[0049] Preferivelmente a preparação farmacêutica está na forma de dosagem unitária, e.g. preparação embalada, a embalagem contendo quantidades discretas de preparação tais como pós, cápsulas ou tabletes embalados em frascos ou ampolas.
[0050] As dosagens podem ser variadas dependendo da exigência do paciente, da severidade da doença e do composto particular sendo utilizado. Por conveniência, a dosagem diária total pode ser dividida e administrada em porções durante todo o dia. É esperado que administração uma ou duas vezes por dia será mais adequada. Determinação da dosagem apropriada para uma situação particular está dentro da capacidade daquelas pessoas dentro da técnica médica.
[0051] De acordo com outro aspecto da invenção é fornecido um composto de fórmula I ou fórmula X como descrito acima, para uso como um medicamento.
[0052] De acordo com outro aspecto da invenção é fornecido o uso de um composto de fórmula I ou fórmula X como descrito acima, na manufatura de um medicamento para tratar distúrbios onde uma redução na hidroxilação de dopamina em noradrenalina é terapeuticamente benéfica.
[0053] Os compostos de fórmulas I ou X também podem ser usados conjuntamente com um ou mais compostos selecionados das seguintes classes de compostos:
diuréticos; antagonistas beta-adrenérgicos; agonistas alfa2adrenérgicos; antagonistas alfa1-adrenérgicos; antagonistas duais beta- e alfaPetição 870190094353, de 20/09/2019, pág. 18/36
12/17 adrenérgicos; bloqueadores de canal de cálcio; ativadores de canal de potássio; agentes antiarrítmicos; inibidores de ACE; antagonistas de receptor AT1; inibidores de renina; agentes abaixadores de lipídeo, inibidores de vasopeptidase; nitratos; antagonistas de endotelina; inibidores de endopeptidase neutral; vacinas de anti-angiotensina; vasodilatadores; inibidores de fosfodiesterase; glicosídeos cardíacos; antagonistas de serotonina; agentes atuantes em CNS; sensibilizadores de cálcio; inibidores de HMG CoA redutase; antagonistas de vasopressina; antagonistas de receptor de adenosina A1; agonistas de peptídeo natriurético atrial (ANP); agentes quelantes; receptor de fator liberador de corticotrofina; agonistas de peptídeo1 semelhante a glucagon; inibidores de sódio, potássio ATPase; quebradores de ligação cruzada de produtos finais de glicosilação avançada; inibidores de enzima conversora de neprilisina/endoteliina (NEP/ECE) mistos; agonistas de receptor de nociceptina (ORL-1) (e.g. alprazolam); inibidores de xantina oxidase; agonistas de benzodiazepina; ativadores de miosina cardíaca; inibidores de quimase; intensificadores de transcrição de óxido-nítrico-sintase endotelial (ENOS); e inibidores de endopeptidase neutral tal como tiorfan. [0054] Como aqui usado, o termo tratamento e variações tais como 'tratar' ou 'tratando' refere-se a qualquer regime que pode beneficiar um animal humano ou não-humano. O tratamento pode ser com relação a uma condição existente ou pode ser profilático (tratamento preventivo). Tratamento pode incluir efeitos curativos, aliviadores ou profiláticos. Tratamento com um composto de fórmula I ou X em combinação com uma das outras classes de compostos inclui administração simultânea ou sequencial de duas ou mais drogas.
[0055] De acordo com outro aspecto da invenção é fornecido o uso de um composto de fórmula I ou fórmula X como descrito acima, na manufatura de um medicamento para tratar um indivíduo afligido por um distúrbio de ansiedade.
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13/17 [0056] Distúrbios de ansiedade incluem mas não são restritos aos distúrbios de ansiedade generalizada, distúrbios de ansiedade social, distúrbios de estresse pós-traumático, distúrbio de angústia aguda, distúrbios obsessivos compulsivos, distúrbios de pânico tais como ataques de pânico, e fobias tais como agorafobia, fobias sociais, fobias específicas. Outros distúrbios de ansiedade tratáveis usando compostos da presente invenção podem ser encontrados nas páginas 429-484 de American Psychiatric Association: Diagnostic and Statistic Manual of Mental Disorders, 4th edition, Text Revision, Washington, DC, American Psychiatric Association, 2000.
[0057] De acordo com outro aspecto da invenção é fornecido o uso de um composto de fórmula I ou fórmula X como descrito acima, na manufatura de um medicamento para tratar enxaqueca.
[0058] De acordo com outro aspecto da invenção é fornecido o uso de um composto de fórmula I ou fórmula X como descrito acima, na manufatura de um medicamento para tratar um indivíduo afligido por um distúrbio cardiovascular.
[0059] De acordo com outro aspecto da invenção é fornecido o uso de um composto de fórmula I ou fórmula X como descrito acima, na manufatura de um medicamento para tratar hipertensão, ou insuficiência cardíaca congestiva ou crônica.
[0060] De acordo outro aspecto da invenção é fornecido o uso de um composto de fórmula I ou fórmula X como descrito acima, na manufatura de um medicamento para tratar uma ou mais das seguintes indicações: angina, arritmias, e distúrbios circulatórios tal como fenômeno de Raynaud.
[0061] De acordo com outro aspecto da invenção é fornecido o uso de um composto de fórmula I ou fórmula X como descrito acima, na manufatura de um medicamento para uso em inibição de dopamina-P-hidroxilase.
[0062] De acordo com outro aspecto da invenção é fornecido um método para tratar distúrbios de ansiedade compreendendo administrar uma
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14/17 quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula I ou fórmula X como descrito acima a um paciente em necessidade da mesma.
[0063] De acordo com outro aspecto da invenção é fornecido um método para tratar enxaqueca compreendendo administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula I ou fórmula X como descrito acima a um paciente em necessidade da mesma.
[0064] De acordo com outro aspecto da invenção é fornecido um método para tratar distúrbios cardiovasculares compreendendo administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula I ou fórmula X como descrito acima a um paciente em necessidade da mesma.
[0065] De acordo com outro aspecto da invenção é fornecido um método para tratar hipertensão compreendendo administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula I ou fórmula X como descrito acima a um paciente em necessidade da mesma.
[0066] De acordo com outro aspecto da invenção é fornecido um método para tratar insuficiência cardíaca congestiva ou crônica compreendendo administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula I ou fórmula X como descrito acima a um paciente em necessidade da mesma.
[0067] De acordo com outro aspecto da invenção é fornecido um método para tratar uma ou mais das seguintes indicações: angina, arritmias, e distúrbios circulatórios tal como fenômeno de Raynaud, compreendendo administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula I ou fórmula X como descrito acima a um paciente em necessidade da mesma.
[0068] Os métodos de tratamento descritos acima podem adicionalmente compreender administração simultânea ou sequencial uma droga de uma das seguintes classes de compostos:
diuréticos; antagonistas beta-adrenérgicos; agonistas alfa2Petição 870190094353, de 20/09/2019, pág. 21/36
15/17 adrenérgicos; antagonistas alfal-adrenérgicos; antagonistas duais beta- e alfaadrenérgicos; bloqueadores de canal de cálcio; ativadores de canal de potássio; agentes antiarrítmicos; inibidores de ACE; antagonistas de receptor AT1; inibidores de renina; agentes abaixadores de lipídeo, inibidores de vasopeptidase; nitratos; antagonistas de endotelina; inibidores de endopeptidase neutral; vacinas de anti-angiotensina; vasodilatadores; inibidores de fosfodiesterase; glicosídeos cardíacos; antagonistas de serotonina; agentes atuantes em CNS; sensibilizadores de cálcio; inibidores de HMG CoA redutase; antagonistas de vasopressina; antagonistas de receptor de adenosina A1; agonistas de peptídeo natriurético atrial (ANP); agentes quelantes; receptor de fator liberador de corticotrofina; agonistas de peptídeo1 semelhante a glucagon; inibidores de sódio, potássio ATPase; quebradores de ligação cruzada de produtos finais de glicosilação avançada; inibidores de enzima conversora de neprilisina/endoteliina (NEP/ECE) mistos; agonistas de receptor de nociceptina (ORL-1) (e.g. alprazolam); inibidores de xantina oxidase; agonistas de benzodiazepina; ativadores de miosina cardíaca; inibidores de quimase; intensificadores de transcrição de óxido-nítrico-sintase endotelial (ENOS); e inibidores de endopeptidase neutral tal como tiorfan. [0069] A não ser que seja indicado de outro modo, neste relatório descritivo o termo alquila (seja usado sozinho seja usado em combinação com outros grupos) significa cadeias de hidrocarboneto, lineares ou ramificadas, contendo de um a seis átomos de carbono, opcionalmente substituídas com grupos arila, alcóxi, halogênio, alcóxi-carbonila ou hidróxi-carbonila; o termo arila (seja usado sozinho seja usado em combinação com outros grupos) significa um grupo fenila ou naftila, opcionalmente substituído com grupo alquila, alquilóxi, halogênio ou nitro; e o termo halogênio significa flúor, cloro, bromo ou iodo; o termo heteroarila significa grupo heteroaromático. Além disso, os termos 'alcóxi' e 'alquilóxi' são intercambiáveis, a não ser se indicado de outra maneira.
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Materiais e Métodos [0070] Camundongos machos NMRI foram obtidos de HarlanInterfauna (Espanha) e foram mantidos 10 por gaiola sob condições ambientais controladas (ciclo de 12 h de luz / escuro e temperatura ambiente de 22 ±1°C). Alimento e água de torneira foram permitidos ad libitum e experimentação foi conduzida durante as horas de luz do dia.
[0071] No tempo = 0 h, animais foram administrados com quer compostos de teste (veja Figura 2) em uma dose dada quer veículo (água) fornecidas oralmente via gavagem. Em 9h após dose, os animais foram mortos por decapitação e o coração (átrio esquerdo e ventrículo esquerdo) e cérebro (córtex parietal) foram isolados, pesados e armazenados em um volume de ácido perclórico 0,2 M por 12 h a 4°C no escuro. Após incubação, os sobrenadantes resultantes foram colhidos por filtração em centrífuga dos incubados (0,2 μΜ / 10 min / ~5000 rpm, 4°C). Sobrenadantes foram armazenados congelados a -80°C até análise.
[0072] Quantificação de dopamina e noradrenalina em sobrenadantes foi realizada por cromatografia líquida de pressão alta com detecção eletroquímica.
Resultados [0073] Como pode ser visto da Figura1, o composto de fórmula X mostrou uma seletividade marcante para o coração comparado com o cérebro, quando comparado com outros inibidores de ΌβΗ da técnica anterior.
[0074] Referência é feita agora aos desenhos acompanhantes, nos quais:
Figura1 mostra o efeito dos compostos testados sobre níveis de noradrenalina no coração e no córtex parietal; e
Figura 2 mostra as estruturas dos compostos testados.
Exemplos
Exemplo 1
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17/17 (R)-5-(2-(benzil-amino)-etil)-1-(6s8-difluoro-croman-3-il)-1H-imidazol2(3H)-tiona.
[0075] Em (R)-5-(2-amino-etil)-1-(6,8-difluoro-croman-3-il)-1,3-dihidro-imidazol-2-tiona (2,36 g, 7,58 mmol) e benzaldeído (0,85 ml, 8,34 mmol) em uma mistura de metanol (15 ml), e dicloro-metano (15 ml) cianoboro-hidreto de sódio (0,67 g, 10,66 mmol) foi adicionado a 20-25°C em porções. A mistura foi agitada por 64 h, extinta com HCl 1N (12 ml) com agitação seguido por NaOH 3N (12 ml). A mistura foi extraída com DCM (100 ml), a fase orgânica foi lavada com salmoura (50 ml), seca (MgSO4) e evaporada até a secura. O resíduo foi purificado em coluna de gel de sílica com acetato de etila e uma mistura de acetato de etila com metanol (9:1) como eluentes. Frações contendo o produto foram colhidas, evaporadas sob pressão reduzida para aproximadamente 20 ml então esfriadas sobre gelo. O precipitado foi colhido, lavado com mistura de acetato de etila - éter de petróleo (1:1), seco em ar. Rendimento foi de 1,25 g (41%), o produto tendo um ponto de fusão de 188-90°C (2-propanol-DCM).
[0076] Será reconhecido que a invenção descrita acima pode ser modificada dentro do escopo das reivindicações anexadas.

Claims (18)

  1. REIVINDICAÇÕES
    1. Composto, caracterizado pelo fato de ser de fórmula X:
    seu (R) ou (S) enanciômero, ou mistura de (R) e (S) enanciômeros, ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
  2. 2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto é o (R) enanciômero do composto de fórmula X.
  3. 3. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de estar sob a forma do sal de cloridrato do composto fórmula X.
  4. 4. Processo para a preparação de um composto, dito composto sendo composto de fórmula X como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de compreender tratamento de (R)-5-(2-amino-etil)-1-(6,8-difluoro-croman-3-il)-1,3-di-hidro-imidazol-2tiona e benzaldeído sob condições de alquilação redutiva.
  5. 5. Processo de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que a alquilação redutiva é conduzida na presença de um agente redutor.
  6. 6. Processo de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que o agente redutor é ciano-boro-hidreto de sódio, triacetóxiboro-hidreto de sódio, boro-hidreto de sódio, ou hidrogênio na presença de um catalisador de hidrogenação.
  7. 7. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 4 a 6, caracterizado pelo fato de que o tratamento ocorre em uma mistura de metanol e dicloro-metano.
  8. 8. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 4
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    2/3 a 7, caracterizado pelo fato de adicionalmente compreender uma etapa de purificação.
  9. 9. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de compreender uma quantidade terapeuticamente eficaz de composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 3 em combinação com um veículo farmaceuticamente eficaz.
  10. 10. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 9, caracterizada pelo fato de adicionalmente compreender um composto selecionado de uma ou mais das seguintes classes de compostos:
    diuréticos; antagonistas beta-adrenérgicos; agonistas alfa2adrenérgicos; antagonistas alfa1-adrenérgicos; antagonistas duais beta- e alfaadrenérgicos; bloqueadores de canal de cálcio; ativadores de canal de potássio; agentes antiarrítmicos; inibidores de ACE; antagonistas de receptor AT1; inibidores de renina; agentes abaixadores de lipídeo, inibidores de vasopeptidase; nitratos; antagonistas de endotelina; inibidores de endopeptidase neutral; vacinas de anti-angiotensina; vasodilatadores; inibidores de fosfodiesterase; glicosídeos cardíacos; antagonistas de serotonina; agentes atuantes em CNS; sensibilizadores de cálcio; inibidores de HMG CoA redutase; antagonistas de vasopressina; antagonistas de receptor de adenosina A1; agonistas de peptídeo natriurético atrial (ANP); agentes quelantes; receptor de fator liberador de corticotrofina; agonistas de peptídeo1 semelhante a glucagon; inibidores de sódio, potássio ATPase; quebradores de ligação cruzada de produtos finais de glicosilação avançada (AGE); inibidores de enzima conversora de neprilisina/endoteliina (NEP/ECE) mistos; agonistas de receptor de nociceptina (ORL-1); inibidores de xantina oxidase; agonistas de benzodiazepina; ativadores de miosina cardíaca; inibidores de quimase; intensificadores de transcrição de óxido-nítrico-sintase endotelial (ENOS); e inibidores de endopeptidase neutral.
  11. 11. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações
    Petição 870190094353, de 20/09/2019, pág. 26/36
    3/3
    1 a 3, caracterizado pelo fato de ser para uso como um medicamento.
  12. 12. Uso de composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de ser na manufatura de um medicamento para tratar distúrbios onde uma redução na hidroxilação de dopamina em noradrenalina é terapeuticamente benéfica.
  13. 13. Uso de composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de ser na manufatura de um medicamento para tratar um indivíduo afligido por distúrbios de ansiedade.
  14. 14. Uso de composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de ser na manufatura de um medicamento para tratar enxaqueca.
  15. 15. Uso de composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de ser na manufatura de um medicamento para tratar um indivíduo afligido por distúrbios cardiovasculares.
  16. 16. Uso de composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de ser na manufatura de um medicamento para tratar hipertensão, ou insuficiência cardíaca congestiva ou crônica.
  17. 17. Uso de composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de ser na manufatura de um medicamento para tratar uma ou mais das seguintes indicações: angina, arritmias, e distúrbios circulatórios tal como fenômeno de Raynaud.
  18. 18. Uso de composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de ser na manufatura de um medicamento para uso em inibição de dopamina-P-hidroxilase.
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