BRPI0813191B1 - Processo de sulfoxidação de compostos biologicamente ativos - Google Patents

Processo de sulfoxidação de compostos biologicamente ativos Download PDF

Info

Publication number
BRPI0813191B1
BRPI0813191B1 BRPI0813191-0A BRPI0813191A BRPI0813191B1 BR PI0813191 B1 BRPI0813191 B1 BR PI0813191B1 BR PI0813191 A BRPI0813191 A BR PI0813191A BR PI0813191 B1 BRPI0813191 B1 BR PI0813191B1
Authority
BR
Brazil
Prior art keywords
added
grams
oxaziridine
reaction
mol
Prior art date
Application number
BRPI0813191-0A
Other languages
English (en)
Inventor
Sudarshan Golakchandra Maikap
Dagesing Rajendra Mahale
Keshav Mukund Gurjar
Ramsing Mahesh Rajput
Sadashiv Prashant Gawari
Moreshwar Milind Gharpure
Ramanlal Satish Mehta
Original Assignee
Emcure Pharmaceuticals Limited
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Emcure Pharmaceuticals Limited filed Critical Emcure Pharmaceuticals Limited
Publication of BRPI0813191A2 publication Critical patent/BRPI0813191A2/pt
Publication of BRPI0813191B1 publication Critical patent/BRPI0813191B1/pt

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B45/00—Formation or introduction of functional groups containing sulfur
    • C07B45/04—Formation or introduction of functional groups containing sulfur of sulfonyl or sulfinyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B53/00—Asymmetric syntheses
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C315/00—Preparation of sulfones; Preparation of sulfoxides
    • C07C315/02—Preparation of sulfones; Preparation of sulfoxides by formation of sulfone or sulfoxide groups by oxidation of sulfides, or by formation of sulfone groups by oxidation of sulfoxides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

processo de sulfoxidação de compostos biologicamente ativos. a presente invenção refere-se a um novo processo para o preparo de sulfóxidos, de preferência, preparo estéreo-seletivo de derivados quirais sulfinila substituídos ou não substituídos de 2-(2-piridilmetil) sulfinil-1 h-benzimidazol por oxidação com oxaziridina na presença de solvente e base adequados.

Description

Campo da invenção:
A presente invenção refere-se a um processo melhorado para o preparo de sulfóxidos e, mais especialmente, a invenção provê o preparo estéreo-seletivo de derivados quirais sulfinila, substituídos ou não substituídos, da fórmula geral (I) por oxidação com oxaziridina na presença de solvente e base adequados.
Figure img0001
Ri=H; R2 e R3=H, CH3, -OCH3, -OCH2CF3/ -OCH2CH2OCH3, - O (CH2)3.OCH3R4= H, CH3 e R5=H, -OCH3, -OCHF2, R'8= OH, NH2,OR'9/NHRZ9, e RZ9= CI-4 alquilaA= CH, N
Antecedentes da invenção:
Existem sulfóxidos contendo um centro assimétrico no átomo de enxofre e, por conseguinte, estão presentes em forma de dois isômeros ópticos, ou seja, enantiômeros. A obtenção de compostos com propriedades farmacocinéticas e metabólicas melhoradas é desejável, para que exibam um perfil terapêutico melhor como, por exemplo, menor grau de variação interindividual.
Os compostos da fórmula geral (I) são preparados geralmente a partir de intermediários sulfetos correspondentes pela oxidação do grupo tioéter, utilizando diferentes agentes oxidantes. Esses processos da arte anterior são acompanhados geralmente pela formação dos derivados sulfona correspondentes como impurezas. Além do mais, os sulfetos não reagidos podem também estar presentes como impurezas no produto final. A natureza altamente semelhante, em termos de propriedades físico-químicas, das impurezas associadas dificulta a sua separação e, consequentemente, o produto de interesse resultante é propenso a estar contaminado.
A impureza sulfona, formada durante a conversão do sulfeto para sulfóxido devido à sobre-oxidação, é uma questão inquietante. A impureza sulfona decorre principalmente da sobre-oxidação, a qual, por sua vez, está relacionada a agentes oxidantes. A oxidação, portanto, precisa ser controlada.
O documento US 5,929,244 expõe um método para o preparo de esomeprazol, utilizando (3’S,2R)-(-)-N-(fenilsulfonil)-(3,3-diclorocanforil) oxaziridina na presença de trietilamina, como base, e tetracloreto de carbono como solvente. A pureza óptica é de 94%, porém, contudo, o rendimento obtido é somente de 22%, tornando o processo, desse modo, inviável para uso comercial. Além do mais, há ainda a combinação de uso de tetracloreto de carbono como solvente, o qual é banido em escala industrial.
O documento US 5,948,789 descreve a síntese enântio-seletiva do enantiômero isolado de 2-(2-piridinil-metil-sufinil)-1H-benzimidazóis, bem como de outros sulfóxidos estruturalmente correlates. O processo de oxidação é conduzido na presença de base, agente oxidante, complexo quiral de titânio e um solvente. No entanto, este sofre de uma grande desvantagem pelo alto teor de impureza sulfona formada no processo. Ademais, esses métodos têm empecilhos óbvios por requerem isopropóxido de titânio, o qual não pode ser recuperado e é perigoso para o meio ambiente. Adicionalmente, o reagente utilizado para indução quiral é o tartarato de dietila, difícil de ser recuperado pela epimerização e hidrólise durante os preparativos (workup). O reagente utilizado para oxidação é hidroperóxido de cumeno, substância explosiva e perigosa, além de ser de alto custo.
O documento US 6,919,459 faz uma referência de passagem à utilização de N- sulfonil oxaziridinas para a oxidação de sulfetos para sulfóxidos. No entanto, a referida patente não sugere, nem expõe qualquer método para esta oxidação com quaisquer N-sulfonil oxaziridinas.
O Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions 1, 1988, 1753-7 ensina um método para o preparo de sulfóxidos quirais empregando (+)-(3-oxo-canfor sulfonil) oxaziridina. Excesso enantiomérico máximo de aproximadamente 60% foi observado, valor que representa uma limitação para finalidades industriais.
O Chemical Sciences (1990), 45(12), 1689-94 expõe um método para oxidação de sulfetos para sulfóxidos com canfor-lactona-sulfonil oxaziridina, 3-endo-bromocanfor- sulfonil oxaziridina, etc. Um solvente carcinogênico como tetracloreto de carbono foi o preferido, uma vez que forneceu o excesso enantiomérico mais alto (até 85%). Outra limitação de “concentração padrão” requer diluição mais alta para o solvente preferido exposto no exemplo único.
Figure img0002
3-canfor-lactona-sulfonil oxaziridina (IIA)
Figure img0003
3-endo-bromocanforil sulfonil oxaziridina (IIB)
No entanto, tetracloreto de carbono não é utilizado na indústria farmacêutica por sua natureza carcinogênica e altamente tóxica. Este excesso enantiomérico medíocre é possível para os substratos com grande diferença em ambos os lados do grupo sulfeto. Para substratos como benzil fenil sulfeto, o excesso enantiomérico é drasticamente deficiente (36%). A limitação é combinada à utilização de tetracloreto de carbono. Por conseguinte, o uso de oxaziridina ensina distanciar-se de substratos tais como benzil fenil sulfeto. O tempo necessário para a reação opcional pode ser de até 160 horas. Com menos tempo de reação, o excesso enantiomérico é bastante deficiente, bem abaixo dos limites industrialmente aceitáveis.
O Journal of Organic Chemistry 1992, 57(26), 7274-7285 expõe um método para o preparo de [(8,8-dihalocanforil) sulfonil] oxaziridinas e um processo para a oxidação de sulfetos para sulfóxidos empregando clorofórmio deuterado. Em escala industrial, o uso de solventes deuterados é de custo proibitivo. Ademais, essa referência mostra o uso de tetracloreto de carbono como solvente, o qual não é permitido no setor conforme citado anteriormente. Além do mais, o excesso enantiomérico do isômero desejado é obtido no intervalo de 1-75%, percentual bem baixo para o preparo de qualquer composto farmacêutico opticamente puro. Uma tentativa para obter este excesso enantiomérico requer também temperatura rigorosa e proibitiva da reação de -78 °C para solvente de rotina.
Outro método para conduzir a síntese enântio-seletiva é pelo uso de oxaziridinas quirais (III) (Journal of American Chemical Society 1992, 114, 1428-1437). Usando oxaziridinas quirais, o e.e é aceitável para os sulfetos proquirais, por exemplo, quando o sulfeto proquiral possui um susbtituinte de grande volume, como 9-antrila, e o outro, do tipo metila. A reação depende também do solvente, e rende mais e.e. em CCU, o qual não é nem um pouco favorável para o ambiente. Os oxiranos quirais utilizados para a oxidação são
Figure img0004
O e.e. é melhor quando X é halogênio em vez de hidrogênio. Desse modo, o uso de oxiranos quirais para produzir PPIs enantiomericamente puros não é conhecido na arte e, ao mesmo tempo, é limitado devido a: a) tamanho de grupos no sulfeto proquiral, b) substituição em oxaziridinas quirais, c) solvente, etc.
O Tetrahedron Asymmetry 1995, 6(12), 2911-2914 expõe um método para a oxidação de sulfetos para sulfóxidos, utilizando [(3,3-dimetoxicanforil) sulfonil]oxaziridina (IV) na presença de peróxido de hidrogênio. A utilização desta oxaziridina dá origem a sulfóxidos a partir de sulfetos não arila com boa enântio- seletividade.
Figure img0005
[(3,3-dimetoxicanforil)sulfonil]imina
A desvantagem deste método reside no fato de que quando sulfetos de arila são oxidados, o excesso enantiomérico do isômero desejado é somente em torno de 61%, consequentemente, este método não é viável em escala industrial para 15 oxidação de ingredientes farmacêuticos ativos com substituintes arila.
O Indian Journal of Chemistry 2001, 40B, 1132-1133 ensina (Esquema II) que alquil alquiltiometil sulfetos e aril ariltiometil sulfetos podem ser oxidados para os respectivos sulfóxidos pela 10-canforil sulfonil oxaziridina com 70-80% de rendimento e 90-95% de enântio-seletividade. Para que esse tipo de produto possa ser obtido, é necessário que a purificação seja efetuada por cromatografia preparativa em camada fina. No entanto, em escala industrial, tal purificação não é possível.
O método refere-se à oxidação de um grupo sulfeto contendo um grupo arila ou alquila, em um lado, ou um grupo alquila no outro. Não há exemplo de oxidação, no qual o grupo sulfeto contenha um grupo de grande volume em qualquer lado, já que um grupo de grande volume tende a alterar a seletividade enantiomérica, existindo a probabilidade de ser obtida baixa seletividade enantiomérica.
O Tetrahedron Asymmetry 2003, 14, 407-410 ensina um método para o preparo de (R)-lansoprazol, utilizando um sistema catalítico heterogêneo, constituído por WO3, 30% de H2O2 e alcalóides de cinchona. O uso industrial deste sistema é bastante restrito devido ao uso de reagentes de alto custo como WO3 e alcalóides de cinchona. Outra restrição ocorre também pelos riscos de H2O2.Ternois James et. al. (Tetrahedron Asymmetry 18, 2007, 2959-2964) expõem um método para oxidação enântio-seletiva do grupo sulfeto para sulfóxido, usando uma oxaziridina da fórmula (V), para o preparo de certos compostos farmacêuticos.
Figure img0006
No entanto, há várias desvantagens associadas a este método, conforme citado nesta exposição. O método utiliza tetracloreto de carbono ou líquidos iônicos, e o tempo da reação é de aproximadamente 48 horas, reduzindo a eficiência do processo.
O uso de tetracloreto de carbono possui diversos efeitos adversos sobre a saúde, dado que o tetracloreto de carbono é um solvente carcinogênico e um agente que causa a perda de ozônio. A exposição crônica ao tetracloreto de carbono pode afetar o sistema nervoso central, causar dano ao fígado e ao rim e poderia resultar em câncer. Ademais, o uso de líquido iônico, como hexafluorfosfato de 1-butil-3- metilimidazólio, reconhecido por não ser volátil, acarreta graves problemas durante a secagem de ingredientes farmacêuticos ativos. É possível utilizar estes líquidos iônicos como o solvente para o seu preparo, devido a não volatilidade dos mesmos; além disso, estes líquidos iônicos requerem o uso de aparelho ultra-sônico para degradar soluções de líquidos iônicos à base de imidazólio com peróxido de hidrogênio e ácido acético para compostos relativamente inócuos. Adicionalmente, o excesso enantiomérico obtido utilizando reagente oxaziridina é de até 78%, o qual é insuficiente.
O Organic Letters 2007, 9(12), 2265-2268 expõe um método para o preparo de (R)- lansoprazol, a partir do intermediário sulfeto correspondente, envolvendo a oxidação com uma oxaziridina da fórmula (VI), obtida de derivado de azacolesterol.
Figure img0007
O método requer baixa temperatura, em torno de -70 °C, e a conversão resultante do intermediário de sulfeto para o produto desejado é de somente 60%. Devido às condições rigorosas de temperatura e a baixa conversão produzida, além de as desvantagens causadas pelos agentes oxidantes, este método não é adequado para finalidades industriais.
Portanto, há algumas dificuldades associadas ao processo da arte anterior, como baixos rendimentos e pureza enantiomérica, recuperação do reagente quiral utilizado no processo, extrações múltiplas, maiores riscos na unidade industrial, relacionados a quantidades mais altas de peróxidos, o uso de catalisadores de alto custo.
Por essa razão, existe uma necessidade não atendida para o desenvolvimento de um processo simples, econômico e que não agrida o meio ambiente para o preparo estéreo-seletivo de derivados quirais sulfinila, cuja execução seja conveniente em escala comercial, possa ser operado com segurança e que forneça o produto em alta pureza enantiomérica.
Objetos da invenção:
A presente invenção tem como objeto prover um processo melhorado, simples, econômico e que não agrida o meio ambiente para o preparo estéreo-seletivo de derivados quirais sulfinila substituídos ou não substituídos da fórmula geral (I) com bom rendimento e alta pureza enantiomérica.
Resumo da invenção:
A presente invenção refere-se a processo melhorado, simples, econômico e que não agrida o meio ambiente para o preparo estéreo-seletivo de derivados quirais sulfinila substituídos ou não substituídos com menos impureza do tipo sulfona e alta pureza enantiomérica pela oxidação com oxaziridina na presença de solvente e base adequados.
Descrição detalhada da invenção:
Consequentemente, a presente invenção provê um processo para o preparo do composto da fórmula (I), compreendendo as etapas de reação do composto da fórmula (la) com uma oxaziridina da fórmula (VII), na presença de um solvente e de uma base, e de isolamento de um composto da fórmula (I), conforme exigido para substâncias farmacêuticas.
Figure img0008
Ri=H; R2 e R3=H, CM3, -OCRs, -Oesers, -OCH2(CH2)OCH3, -O (CH2)3.OCH3R4= H, CH3 e R5=H, -OCH3, -OCHF2/ R'8= OH, NH2,OR'9,NHR'9/ e R'9= Cl-4 alquilaA=CH,NR9=Rio=H,X, -O-Cl-4 alquila, -O-(CH2)n-O-, onde n=2 ou 3 e cetona,
O processo, como discutido acima, provoca a oxidação assimétrica de um sulfeto 10 proquiral, a fim de ser obtida a forma enantiomericamente enriquecida do sulfóxido correspondente. O átomo de enxofre do sulfeto não possui assimetria, enquanto que, quando da oxidação estéreo-seletiva, o sulfóxido formado está presente como composto quiral.
Por meio desta oxidação estéreo-seletiva, um dos enantiômeros pode ser obtido em 15 excesso enantiomérico acima do outro.
Para fins desta invenção, se
Figure img0009
Em que Ri=H; R2 e R3=H, CH3,-OCH3,-OCH2CF3, -OCH2CH2OCH3, - O (CH2)3.OCH3R4=H, CH3 e R5=H,-OCH3,-OCHF2, A=CH,N, então, o composto da fórmula (I) pode ser selecionado do grupo constituído por prazóis opticamente ativos, tais como pantoprazol, lansoprazol, rabeprazol, tenatoprazol, pariprazol e omeprazol, ou o composto exposto na patente US 5,776,765.Para fins desta invenção, se
Figure img0010
Em que R’8=OH, NH2, OR’9, NHR’g, e R’9= C1-4 alquila, então, o composto da fórmula (I) pode ser, nessa situação, armodafinil, como exposto na patente US 4,927,855.
O modafinil possui um centro estereogênico no átomo de enxofre e, portanto, existe 15 em forma de dois isômeros ópticos, ou seja, enantiômeros. O modafinil, quimicamente conhecido como 2-[(difenilmetil) sulfinil] acetamida, ou seja, 2(benzidrilsulfinil) acetamida (B) e que pode ser preparado a partir do respectivo sulfeto (A), é um fármaco eugeróico prescrito geralmente para o tratamento de narcolepsia.
Figure img0011
O enantiômero R do modafinil, preferido entre os enantiômeros, é conhecido como armodafinil e seu nome químico é 2-[(R)-(difenilmetil) sulfinil] acetamida. Portanto, o processo da invenção pode ser utilizado para o preparo de qualquer sulfóxido racêmico, cujos exemplos foram expostos acima.
Para obter os sulfóxidos racêmicos, as oxaziridinas racêmicas podem ser utilizadas.
O agente oxidante utilizado é um composto da fórmula (VIII)
Figure img0012
Em que um ou mais entre R6, R? e Rs são grupamentos quirais com centro quiral. De preferência, forma um sistema cíclico. De preferência, os agentes oxidantes utilizados na presente invenção são isômeros dextrorotatórios ou levorotatórios da (2R,8aS)-10-(Canforil sulfonil) oxaziridina, conforme retratado na fórmula (VII). O (+) enantiômero, ou seja, (+)-(2R,8aS)-10-(canforil sulfonil) oxaziridina é utilizado para obter o respectivo enantiômero do sulfóxido. O (-) isômero do mesmo composto pode ser utilizado também para se obter o composto enantiomericamente enriquecido.
Figure img0013
i) Rg = Rio = H,ii) R9 = Rio = X = Cl, Br, Iiii) Rg = Rio = -O-C1-4 alquilaiv) Rg = R1o = -O-CH2)n-O- onde n = 2,3v) Rg = R10 = cetona,
O agente quiral oxidante, utilizado de acordo com o processo, é oxaziridina quiral, a qual pode ser obtida sem uso de complexos de metal, tais como tetra isopropóxido de titânio. O tetra isopropóxido de titânio representa a enorme carga sobre usina de tratamento de efluentes e, portanto, agride o meio ambiente.
A reação da presente invenção é conduzida na presença de base orgânica ou inorgânica. A base inorgânica é selecionada do grupo constituído por hidróxidos, alcóxidos e bicarbonatos, carbonatos de metais alcalinos ou alcalinos terrosos, e a base inorgânica preferida é hidróxido de sódio ou hidróxido de potássio. No entanto, a base preferida é uma base orgânica.
A base orgânica utilizada é selecionada do grupo constituído por 1,8-diazabiciclo [5.4.0] undec-7-eno, diisopropiletilamina, hexametileno tetra amina, trietilamina e semelhantes.
A base preferida utilizada para a oxidação é 1,8-diazabiciclo [5.4.0] undec-7-eno.
O solvente utilizado para a presente invenção é selecionado do grupo de solventes orgânicos constituído por alcoóis, éteres, ésteres, amidas, nitrilas, hidrocarbonetos aromáticos, água, etc., ou combinações destes. Os solventes preferidos são selecionados do grupo constituído por metanol, etanol, isopropanol, butanol, éter diisopropílico, tolueno, água, tetrahidrofurano, acetonitrila, dimetilformamida, dietilformamida, dimetoxietano, ou combinações destes. O solvente não abrange solventes iônicos.
A reação da formação do sulfóxido é conduzida em temperatura ambiente.
A invenção é ilustrada pelos exemplos a seguir, os quais se destinam somente a ilustrar a invenção e não a servir como limitações. Todas as concretizações evidentes a processo para as mesmas na arte são consideradas abrangidas pelo escopo da presente invenção.
Exemplos Exemplo 1:
Em frasco de 250 ml, 10 gramas de sulfeto de Rabeprazol foram suspendidos em 70 ml de álcool isopropílico. A este, 4,4 gramas de 1,8-diazabiciclo [5.4.0] undec-7-eno foram adicionados e resfriados até 10 a 15 °C. Adicionalmente, 6,6 gramas de (+)- (2R,8aS)-10-(Canforil sulfonil) oxaziridina foram adicionados e agitados até que o sulfeto reagisse (por aproximadamente 20 horas) em temperatura de 25 a 30 °C. A mistura da reação foi filtrada, e o sólido lavado com álcool isopropílico para serem obtidos 5,1 gramas de (-)-(Canfor sulfonil) imina (Recuperação: 78%).
Ao filtrado, 1,1 grama de hidróxido de sódio foi adicionado, e a massa reagida foi concentrada sob vácuo para obter um óleo viscoso. Água (50 ml) foi adicionada para obter uma solução transparente. Acetato de etila (50 ml) foi adicionado à camada aquosa, e o pH foi ajustado ainda para 10 utilizando ácido acético diluído. A camada orgânica foi separada e lavada com 25 ml de água. A camada orgânica foi concentrada para ser obtido um óleo viscoso. Tolueno (100 ml) foi adicionado para obter uma solução transparente. A solução de 1,2 gramas de hidróxido de sódio em2 ml de água foi adicionada e agitada por 15 min. O sólido foi filtrado e lavado com25 ml de tolueno dando origem a um sólido esbranquiçado.Resultado:Rendimento: 8 gramasPureza química, incluindo isômero R e S: 97,67%Isômero R: 89,35%.Isômero S: 10,65%.
A pureza enantiomérica de um único isômero, por exemplo, isômero R, pode ser ainda enriquecida pela conversão de R-Rabeprazol em R-Rabeprazol sódico e/ou pela dissolução de R-Rabeprazol sódico em água e ajuste do pH com ácido acético.Purificação de isômero R:8 gramas de R-Rabeprazol sódico, obtidos acima, foram dissolvidos em 20 ml de água, e o pH 9,5 foi ajustado com ácido acético em temperatura de 10 a 15 °C. O sólido foi filtrado e lavado com 10 ml de água.Resultado:Isômero R: 95,09%.Isômero S: 4,91%PnrA73 nnímira incluindo isômero R e S: 99.22%
Exemplo 2 (Armodafinil)
Em um frasco de 250 ml, 10 gramas de ácido benzidril tioacético foram adicionados a 100 ml de tolueno. A massa da reação foi resfriada até 0-5 °C. A esta, 5,9 gramas de 1,8-diazabiciclo [5.4.0] undec-7-eno foram adicionados e resfriados a 0-5 °C. A massa da reação foi agitada por 30 minutos. Adicionalmente, 8,8 gramas de (+)-(2R, 8aS)-10-(Canforil sulfonil) oxaziridina foram adicionados e agitados até que em temperatura de 25 a 30 °C até a conclusão da reação. A mistura da reação foi filtrada, e o sólido lavado com água para serem obtidos 8 gramas de ácido armodafínico quiralmente puro.Rendimento: 75,25%Pureza óptica: Isômero R: 82,17 %Isômero S: 17,83 %
Exemplo 3
Sulfeto de Rabeprazol (1 grama, 0,0029 mol) foi adicionado a álcool isopropílico (7 ml) em um frasco de 100 ml. O frasco foi resfriado para 15 a 20 °C; 1,8-diazabiciclo [5.4.0] undec-7-eno (0,44 gramas, 0,0029 mol) foi adicionado e agitado por 10 min. A massa reagida foi resfriada ainda para 10 a 15 °C, e éter diisopropílico (3 ml) foi carregado juntamente com (+)-(2R,8aS)-10-(Canforilsulfonil) oxaziridina (0,66 gramas, 0,0029 mol) em temperatura de 10 a 15 °C. A massa da reação foi agitada por 10 a 15 minutos, sendo agitada ainda em temperatura de 25 a 30 °C. A reação foi monitorada por HPLC até ser concluída.Pureza química: 96,20 %Isômero R: 91,34%.Isômero S: 8,66%.
Exemplo 4
Sulfeto de Rabeprazol (1 grama, 0,0029 mol) foi adicionado a água (7 ml) em um frasco e resfriado até 15 a 20 °C. 1,8-Diazabiciclo [5.4.0] undec-7-eno (0,44 gramas, 0,0029 mol) foi adicionado e agitado por 5 minutos. A massa da reação foi ainda resfriada até 10 a 15 °C, e (+)-(2R,8aS)-10-(Canforil sulfonil) oxaziridina (0,66 gramas, 0,0029 mol) foi adicionada. A massa da reação foi agitada por 30 min, e agitada ainda em temperatura de 25 a 30 °C, até a conclusão da reação, conforme monitorada por HPLC.Pureza química: 62.54% Isômero R: 70.45%.Isômero S: 29.54%.
Exemplo 5
Sulfeto de Rabeprazol (1 grama, 0,0029 mol) foi adicionado a dimetil formamida (7 ml) em um frasco e resfriado até 15 a 20 °C. 1,8-Diazabiciclo [5.4.0] undec-7-eno (0,44 gramas, 0,0029 mol) foi adicionado e agitado por 5 minutos. A massa da reação foi ainda resfriada até 10 a 15 °C, e (+)-(2R,8aS)-10-(Canforil sulfonil) oxaziridina (0,66 gramas, 0,0029 mol) foi carregado a 10 °C. A massa da reação foi agitada por 30 minutos em temperatura de 10 a 15 °C, além de em 25 a 30 °C, até a conclusão da reação, conforme monitorada por HPLC, Pureza química: 91,92%.Isômero R: 83,04%.Isômero S: 16,96%.
Exemplo 6
Sulfeto de Pantoprazol (1 grama, 0,0027 mol) foi adicionado a diclorometano (7 ml) em um frasco, e resfriado até 15 a 20 °C. 1,8-Diazabiciclo [5.4.0] undec-7-eno (0,41 gramas, 0,0027 mol) foi adicionado e agitado por 10 minutos. A mistura da reação foi adicionalmente resfriada até 10 a 15 °C, e (+)-(2R,8aS)-10-(Canforil sulfonil) oxaziridina Í0.63 aramas o nn?7 mnh fni adicionada. A mistura da reação foi aoitada por 30 minutos em temperatura de 10 a 15 °C e, em seguida, adicionalmente agitada em 25 a 30 °C. A mistura da reação foi monitorada por HPLC até a conclusão da reação e, em seguida, temperada com hidróxido de sódio aquoso e extraída com MDC. A camada orgânica foi separada e concentrada para ser obtido o produto.Pureza química: 83,75%.Isômero R: 80,30%.Isômero S: 19,70%.
Exemplo 7 (S-Pantoprazol: diisopropiletilamina como base e metanol como solvente)
Sulfeto de Pantoprazol (1 grama, 0,0027 mol) foi adicionado a metanol (7 ml) em um frasco de 100 ml, e resfriado até 15 a 20 °C. Diisopropiletilamina (0,35 gramas, 0,0027 mol) foi adicionada e agitada por 10 minutos. A mistura da reação foi ainda resfriada para 10 a 15 °C, e (+)-(2R,8aS)-10-(Canforil sulfonyl) oxaziridina (0,63 gramas, 0,0027 mol) foi adicionada. A mistura da reação foi agitada em temperatura de 25 a 30 °C, até a conclusão da reação por TLC. A mistura da reação foi temperada com hidróxido de sódio diluído e extraída com diclorometano. A camada orgânica foi separada e concentrada.Pureza química: 98,24%Isômero R: 74,67%.Isômero S: 25,33%.
Exemplo 8 (Pantoprazol usando uma base inorgânica em solvente orgânico)
Sulfeto de Pantoprazol (1 grama, 0,0027 mol) foi adicionado a metanol (4 ml) em um frasco de 100 ml. O frasco foi resfriado para 15 a 20 °C, e uma solução de hidróxido de sódio (0,108 gramas, 0,0027 mol) foi adicionada e agitada em temperatura de 10 a 15 °C e (+)-(2R,8aS)-10-canforil sulfonil oxaziridina (0.63 gramas,0,0027 mol), carregada. A mistura da reação foi agitada em temperatura de 25 a 30 °C, até a conclusão da reação em TLC e HPLC, Diclorometano (5 ml) foi adicionado à mistura da reação, e a camada orgânica foi separada e, em seguida, concentrada para obter o produto.Pureza química: 98.36%,Isômero R: 69.58%.Isômero S: 30.42%.
Exemplo 9 (equivalente molar diferente de (+)-(2R, 8aS)-10-(canforil sulfonil oxaziridina)
Sulfeto de Rabeprazol (40 gramas, 0,116 mol) foi adicionado a álcool isopropílico (7 ml) em um frasco de 100 ml, e resfriado para 15 a 20 °C. 1,8-Diazabiciclo [5.4.0] undec-7-eno (17,9 gramas, 0,116 mol) foi adicionado e agitado em temperatura de 10 a 15°C. (+)-(2R, 8aS)-10-canforil sulfonil oxaziridina (25,3 gramas, 0,110 mol) foi carregada. A massa da reação foi agitada em temperatura de 25 a 30°C, até a conclusão da reação. A massa da reação foi filtrada, e o filtrado concentrado sob pressão negativa. Água (200 ml) foi adicionada ao resíduo, e o sólido em separação foi filtrado. O filtrado foi tratado com solução aquosa de hidróxido de sódio (12 gramas em 15 ml de água), sob agitação. O pH foi ajustado a seguir com ácido acético (25%) até 11 em temperatura de 15 a 20 °C. Acetato de etila foi adicionado à mistura, e o pH ajustado para 9,5 com ácido acético (25%). A camada orgânica foi separada e parcialmente concentrada sob pressão negativa, e o resíduo foi diluído com tolueno (120 ml). A mistura resultante foi agitada com solução de hidróxido de sódio (4,65 gramas em 5 ml de água) em temperatura de 10 a 15 °C, e o sólido em separação foi filtrado, dissolvido novamente em água (200 ml) e lavado com diclorometano (160 ml). A camada orgânica combinada foi extraída com solução de hidróxido de sódio (2,5 gramas em 80 ml de água). A camada aquosa foi agitada sob vácuo, e o pH ajustado para 9,5 com ácido acético. Acetato de etila foi adicionado e a solução, agitada por 30min. O sólido obtido foi filtrado e lavado duas vezes com água (40 ml cada).
O sólido úmido foi coletado em um frasco de 500 ml, juntamente com 200 ml de água, e o frasco foi resfriado para 10 a 15 °C. Solução adicional de hidróxido de sódio (4,65 gramas em 5 ml de água) foi carregada à massa sob agitação, em temperatura de 10 a 15 °C. O pH foi ajustado para 9,5 com ácido acético. A massa da reação foi envelhecida por 30 min em temperatura de 10 a 15 °C eo sólido, obtido durante o envelhecimento. O sólido foi filtrado e lavado duas vezes com água (200 ml cada). Foi obtido um produto acinzentado após a secagem, e a pureza quiral registrada como 98,9% de ee. de isômero R.Pureza química: 99,60 %.Isômero R: 99,00%.Isômero S: 1,0%.
Exemplo 10 (Reação para qualquer prazol em qualquer solvente sem base orgânica ou inorgânica em qualquer solvente)
Sulfeto de Rabeprazol (1 grama, 0,0029 mol) foi adicionado a álcool isopropílico (7 ml) em um frasco de 100 ml e resfriado para 10 a 15 °C. (+)-(2R,8aS)-10-canforil sulfonil oxaziridina (0,66 gramas, 0,0029 mol) foi adicionada e a mistura da reação, agitada em temperatura de 25 a 30°C, até a conclusão da reação, conforme monitorada por TLC e HPLC. Solução de hidróxido de sódio foi adicionada à mistura da reação, seguida por diclorometano (5 ml). A camada orgânica foi separada e concentrada para obter o produto.Pureza química: 28,47%Isômero R: 56,14%.Isômero S: 43,86%.
Exemplo 11 (Tenatoprazol)
Sulfeto de Tenatoprazol (415 gramas; 1,25 mol) foi adicionado a álcool isopropílico (4980 ml) em um frasco. 1, 8-Diazabiciclo [5.4.0] undec-7-eno (191,3 gramas, 1,25 mol) foi adicionado ao frasco e resfriado até 10 a 15 °C. 1 (R)-(-)-(Canforil sulfonil) oxaziridina (303gms, 1.31 moles) foi adicionada ao frasco e agitada em temperatura de 25 a 30 °C, até a conclusão da reação, com base em TLC e HPLC. A massa da reação foi filtrada, e o filtrado concentrado sob pressão reduzida. Água (2075 ml) foi adicionada ao resíduo, e o sólido em separação foi filtrado.
O filtrado foi resfriado até 15 a 20 °C e o pH ajustado com ácido acético para pH em torno de 7,5. A massa da mistura foi agitada por 2 horas em temperatura de 15 a 20 °C, e o sólido em separação foi filtrado. O bolo úmido foi suspendido em água (3735 ml). Solução de hidróxido de sódio (55,2 gramas em 415 ml de água) foi adicionada ao frasco e agitada por 30 minutos. O sólido obtido foi filtrado; o filtrado foi extraído com diclorometano (830 ml). A camada aquosa foi separada e o pH ajustado para 7,45 com uma solução de ácido acético a 50%. A camada aquosa foi separada e extraída com diclorometano (830 ml). A camada orgânica foi separada, parcialmente concentrada e diluída com acetato de etila (2905 ml). A mistura foi parcialmente concentrada sob pressão negativa e resfriada até 25 a 30 °C. O sólido em separação foi filtrado, lavado com acetato de etila (1660 ml) e secado.Rendimento: 81,15%Pureza química: 99,38%Isômero S: 88,81%.
Exemplo 12 A. (Reação para o preparo de Esomeprazol)
Sulfeto de Omeprazol (50 gramas; 0,152 mol) foi adicionado a álcool isopropílico (350 ml). 1,8-Diazabiciclo [5.4.0] undec-7-eno (23,1 gramas; 0,152 mol) foi adicionado à mistura em temperatura de 10 - 15 °C. 1(R)-(-)-(Canforil sulfonil)oxaziridina (34,8 gramas; 0,151 mol) foi adicionada à mistura e deixada sob agitação por 20 horas até ser concluída a reação, conforme monitorada por TLC. A reação foi filtrada, e o filtrado concentrado sob pressão negativa. Água (250 ml) foi adicionada ao resíduo, e o pH ajustado para em torno de 8,5 com ácido acético. Acetato de etila foi adicionado, e a camada orgânica separada, a qual foi em seguida concentrada sob vácuo. Acetona (150 ml) foi adicionada à mistura, e esta foi filtrada. A mistura resultante foi concentrada, e o resíduo diluído com tolueno (8 ml) e metanol (75 ml). Métoxido de sódio (8,2 gramas) foi adicionado à mistura e agitado por 14 horas. A mistura da reação foi filtrada, e o filtrado concentrado sob pressão reduzida. Éter diisopropílico (150 ml) foi adicionado ao resíduo, e a mistura da reação filtrada para obter Esomeprazol sódico.Rendimento: 23,4 gramas.% de Rendimento: 46,8%.Pureza quiral do sal (S)-Esomeprazol sódico: 99,64%.
Exemplo 12B: Preparo de Esomeprazol magnésio
Esomeprazol sódico (5,0 gramas; 0,1636 mol) foi dissolvido em água (30 ml) e adicionado em gotas a uma solução de cloreto de magnésio (0,54 gramas; 0,0068 mol) em água (30 ml) em temperatura ambiente. A mistura resultante foi agitada por 1 hora e filtrada. O bolo úmido foi lavado com água (30 ml) e secado.Rendimento: 4,87 gramas.% de Rendimento: 96%.(S)-Omeprazol: 99,64%(R)-Omeprazol: 0,36%.
Exemplo 13 (Lansoprazol: DBU como base)
Sulfeto de Lansoprazol (1,0 grama; 0,0028 mol) foi adicionado a álcool isopropílico (7 ml) a 25-30 °C com agitação. 1,8-Diazabiciclo [5.4.0] undec-7-eno (0,43 gramas; 0,0028 mol) foi adicionado em seguida à mistura e agitado a 10-15°C. (-) Dicloro oxaziridina [(-)-(8,8-diclorocanforil sulfonil)oxaziridina (0,8 gramas; 0,0027 mol) foi adicionado a seguir, e a reação agitada a 25-30 °C, até a conclusão da reação. A reação foi temperada com solução diluída de hidróxido de sódio e extraída com diclorometano. A camada orgânica foi concentrada para obter o produto.Pureza química: 92,43%Isômero (S): 90,29%Isômero (R): 9,71%
Exemplo 14 (Dicloro oxaziridina sem base)
Sulfeto de Lansoprazol (1,0 grama; 0,0028 mol) foi adicionado a álcool isopropílico (7 ml) a 25-30 °C com agitação e resfriado até 10-15 °C. [(-)-(8,8-diclorocanforil sulfonil)oxaziridina (0,8 gramas; 0,0027 mol) foi adicionada em seguida, e a reação agitada a 25-30°C, por 15 horas. A reação foi temperada com solução diluída de hidróxido de sódio e extraída com diclorometano. A camada orgânica foi concentrada para obter o produto.Pureza química: 6,85%Isômero (S): 68,29%Isômero (R): 31,71%
Exemplo 15 (Sulfeto de S-Pantoprazol)
Sulfeto de Pantoprazol (400 gramas; 1,089 mol) foi adicionado a álcool isopropílico (3600ml). 1,8-Diazabiciclo [5.4.0] undec-7-eno (164 gramas) foi adicionado à mistura e resfriado para 10-15°C. (R)-(-)-Canforil sulfonil)oxaziridina (259,70 gramas; 1,133 mol) foi adicionada e a temperatura elevada para 25-30°C e agitada até a conclusão da reação por HPLC. A mistura foi filtrada, e o filtrado parcialmente concentrado sob pressão negativa. Água (2000 ml) foi adicionada ao resíduo e filtrada. O pH do filtrado foi ajustado para 9,5 com ácido acético e diluído com acetato de etila (2000 ml). O pH foi ainda ajustado para em torno de 7,5 com ácido acético, e a camada orgânica foi separada e parcialmente concentrada, em seguida, e diluída com ciclohexano. A mistura foi resfriada para 10-15 °C, sendo que o produto foi filtrado. O bolo úmido foi adicionado a acetato de etila (2800 ml), aquecido até 70 °C e parcialmente concentrado sob pressão negativa. O resíduo foi diluído com ciclohexano (400 ml) e o produto em separação foi filtrado em temperatura de 10- 15°C.Rendimento: 243 gramas % de rendimento: 60%. Pureza química: 99.95%.Pureza óptica: 98,62%.
Vantagens:
As vantagens da presente invenção são apresentadas abaixo:A. Processo econômico e viável industrialmente.B. Faz uso de um agente oxidante que pode ser facilmente recuperado.C. Produto obtido ao final da reação com pureza farmaceuticamente aceitável.D. Uso de menos etapas para purificação, aumentando, desse modo, os rendimentos totais do produto final.E. Processo favorável ao meio ambiente, seguro e simples para o preparo estéreo- seletivo de derivados quirais sulfinila substituídos ou não substituídos com menos impureza sulfona e alta pureza enantiomérica.F. É possível recuperar o reagente quiral.G. Não requer etapas múltiplas de recristalização.H. Não requer o uso peróxidos/enzimas.

Claims (6)

1. PROCESSO PARA O PREPARO DO COMPOSTO DA FÓRMULA (I),compreendendo as etapas de reação do composto da fórmula (Ia) com um enantiômero (2R,8aS)-canforil sulfonil oxaziridina de fórmula (VII) na presença de um solvente e 1,8-diazabiciclo [5.4.0] undec-7-eno (DBU) como base e, finalmente, isolando um composto de fórmula (I)
Figure img0014
R1=H; R2=H, CH3; R3=H, -OCH3, -OCH2CF3, -OCH2(CH2)OCH3, -O(CH2>OCH3,R4= H, CH3, and R5=H, -OCH3, -OCHF2,A=CH, N,R’8= OH, NH2, OR’9, NHR‘9, and R‘9= C1-4 alquila,R9=RIO=H, halogeno, -O-C1-4 alquila,e caracterizado pelo solvente ser isopropanol ou tolueno.
2. PROCESSO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por
Figure img0015
R1=H; R2=H, CH3; R3=H, -OCH3, -OCH2CF3, -OCH2(CH2)OCH3, -O(CH2)3-OCH3, R4= H, CH3 and R5=H, -OCH3, -OCHF2, A=CH, N.
3. PROCESSO, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores,caracterizado pelo composto da fórmula (I) ser selecionado do grupo compreendendo pantoprazole opticamente ativo, lansoprazole, rabeprazole, tenatoprazole, pariprazole e omeprazole.
4. PROCESSO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por
Figure img0016
R’8=OH, NH2; OR’9, NHR‘9, e R’9= C1-4 alquila.
5. PROCESSO, de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelocomposto da fórmula (I) ser armodafinil.
6. PROCESSO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo(2R,8aS)-canforil sulfonil oxaziridina da fórmula (VII) ser o isômero dextrorotatório ou o levorotatório.
BRPI0813191-0A 2007-06-15 2008-06-04 Processo de sulfoxidação de compostos biologicamente ativos BRPI0813191B1 (pt)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IN1124MU2007 2007-06-15
IN1124/MUM/2007 2007-06-15
IN35/MUM/2008 2008-01-07
IN35MU2008 2008-01-07
PCT/IB2008/001423 WO2008152462A1 (en) 2007-06-15 2008-06-04 A process of sulfoxidation of biologically active compounds

Publications (2)

Publication Number Publication Date
BRPI0813191A2 BRPI0813191A2 (pt) 2014-12-23
BRPI0813191B1 true BRPI0813191B1 (pt) 2021-09-08

Family

ID=39790870

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BRPI0813191-0A BRPI0813191B1 (pt) 2007-06-15 2008-06-04 Processo de sulfoxidação de compostos biologicamente ativos

Country Status (5)

Country Link
KR (1) KR101432866B1 (pt)
BR (1) BRPI0813191B1 (pt)
EA (1) EA016297B1 (pt)
WO (1) WO2008152462A1 (pt)
ZA (1) ZA200908887B (pt)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2009024863A2 (en) * 2007-06-26 2009-02-26 Actavis Group Ptc Ehf Process for the preparation of modafinil enantiomers
CA2789298A1 (en) * 2010-02-12 2011-08-18 Esteve Quimica, S.A. Preparation process of the sodium salt of esomeprazole
CN102329302A (zh) * 2011-10-22 2012-01-25 刘强 一种埃索美拉唑及其盐的制备方法
CN102432412A (zh) * 2011-10-28 2012-05-02 成都欣捷高新技术开发有限公司 一种手性亚砜类质子泵抑制剂或其可药用盐的制备方法
EP2615083A1 (en) * 2012-01-10 2013-07-17 Studiengesellschaft Kohle mbH Process for the asymmetric oxidation of organic compounds with peroxides in the presence of a chiral acid catalyst
CN102603621B (zh) * 2012-02-07 2013-09-04 成都苑东药业有限公司 一种新型手性亚砜化合物和以该化合物制备埃索美拉唑钠的方法
CN102924434B (zh) * 2012-10-18 2014-06-18 江苏诚信制药有限公司 一种右旋雷贝拉唑钠单水合物晶型及其制备方法
CN105294652A (zh) * 2012-10-25 2016-02-03 天津汉瑞药业有限公司 雷贝拉唑钠化合物
CN103113350A (zh) * 2013-02-27 2013-05-22 安徽省新星药物开发有限责任公司 R-雷贝拉唑钠水合物的新晶型及制备方法和应用
CN104327049B (zh) * 2014-09-27 2015-10-14 湖南五洲通药业有限责任公司 右旋雷贝拉唑钠单水合物晶体的制备方法

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HRP960232A2 (en) * 1995-07-03 1998-02-28 Astra Ab A process for the optical purification of compounds
AU2002321204B2 (en) * 2001-07-16 2008-05-08 Janssen Pharmaceutica N.V. Improved process for preparing benzimidazole-type compounds

Also Published As

Publication number Publication date
WO2008152462A1 (en) 2008-12-18
BRPI0813191A2 (pt) 2014-12-23
KR20100020035A (ko) 2010-02-19
ZA200908887B (en) 2011-02-23
EA201070021A1 (ru) 2010-06-30
KR101432866B1 (ko) 2014-08-26
EA016297B1 (ru) 2012-03-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BRPI0813191B1 (pt) Processo de sulfoxidação de compostos biologicamente ativos
RU2144031C1 (ru) Способ оптической очистки энантиомерно обогащенных производных бензимидазола
RU2157806C2 (ru) Способы синтеза замещенных сульфоксидов
BRPI0414298B1 (pt) processo para a preparação de um composto sulfóxido
CN102558150B (zh) 取代亚砜化合物的合成方法
JP2009502906A (ja) エソメプラゾール及びその塩の製造方法
CN101133049B (zh) 通过与1，1"-联萘-2，2"-二酚形成包合络合物制备2-(2-吡啶基甲基亚硫酰基)-苯并咪唑光学活性衍生物的方法
US20030083517A1 (en) Methods of preparing sulfinamides and sulfoxides
US8404853B2 (en) Process for the preparation of optically pure or optically enriched enantiomers of sulphoxide compounds
CN103130772B (zh) 手性亚砜类化合物及其盐的制备方法和晶型
JP2001508466A (ja) 新規な製造方法
CN101597277A (zh) S-泮托拉唑及盐的新制备方法
JP2005530795A (ja) ビカルタミドの製造方法
ES2392452T3 (es) Procedimiento para la síntesis enantioselectiva de enantiómeros individuales de derivados tiosustituidos de arilmetanosulfinilo por oxidación asimétrica
CN107074811B (zh) 改进的埃索美拉唑光学纯化方法
WO2011120475A1 (en) A method of manufacturing (s)-5-methoxy-2-[[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2- pyrimidinyl)methyl]sulfinyl]-1h-benzimidazole using a chiral complex with mandelic acid
US20100125143A1 (en) Process for the preparation of dexlansoprazole
CN104030997B (zh) 一种用于埃索美拉唑不对称合成的催化剂
BR112021016307B1 (pt) Método para preparação de canabidiol, olivetol sililado e olivetol sililado e bromado
CN102731478A (zh) (r)-2-[[[3-甲基-4-硝基-2-吡啶基]甲基]亚磺酰基]苯并咪唑的制备方法
CN1823065A (zh) 用于对映选择性制备亚砜衍生物的方法
JPH0692388B2 (ja) ピラゾリン化合物の光学分割方法
BRPI1104074A2 (pt) processo para a preparação de compostos derivados de (fenil-substituído 1,3 - ditiolan - 2 - ilideno) - 1 - imidazolil acetonitrila opticamente ativos, processo para a preparação de composto e composto
EP2438057A2 (en) Process for preparing sulphoxide compounds

Legal Events

Date Code Title Description
B06T Formal requirements before examination [chapter 6.20 patent gazette]
B07D Technical examination (opinion) related to article 229 of industrial property law [chapter 7.4 patent gazette]

Free format text: DE ACORDO COM O ARTIGO 229-C DA LEI NO 10196/2001, QUE MODIFICOU A LEI NO 9279/96, A CONCESSAO DA PATENTE ESTA CONDICIONADA A ANUENCIA PREVIA DA ANVISA. CONSIDERANDO A APROVACAO DOS TERMOS DO PARECER NO 337/PGF/EA/2010, BEM COMO A PORTARIA INTERMINISTERIAL NO 1065 DE 24/05/2012, ENCAMINHA-SE O PRESENTE PEDIDO PARA AS PROVIDENCIAS CABIVEIS.

B07E Notification of approval relating to section 229 industrial property law [chapter 7.5 patent gazette]
B06A Patent application procedure suspended [chapter 6.1 patent gazette]
B06A Patent application procedure suspended [chapter 6.1 patent gazette]
B09A Decision: intention to grant [chapter 9.1 patent gazette]
B16A Patent or certificate of addition of invention granted [chapter 16.1 patent gazette]

Free format text: PRAZO DE VALIDADE: 20 (VINTE) ANOS CONTADOS A PARTIR DE 04/06/2008, OBSERVADAS AS CONDICOES LEGAIS. PATENTE CONCEDIDA CONFORME ADI 5.529/DF, QUE DETERMINA A ALTERACAO DO PRAZO DE CONCESSAO.