BRPI0813751B1

BRPI0813751B1 - Inalador

Info

Publication number: BRPI0813751B1
Application number: BRPI0813751-0A
Authority: BR
Inventors: Stephen William Eason; Matthew Sarkar; Graham Gibbins; Nicholas John Campling; Howard William Biddle; Tristian Roger Thornhill; Duncan James Bradley
Original assignee: Vectura Delivery Devices Limited
Priority date: 2007-07-06
Filing date: 2008-07-07
Publication date: 2019-04-09
Also published as: BRPI0813751B8; WO2009007352A2; KR20100049533A; IL202948A; MX342693B; RU2474438C2; US8474453B2; JP5438674B2; JP2010532192A; US20090229608A1; EP2011538A1; KR101427203B1; CN103252006B; EP2178587A2; AR067398A1; US20090007908A1; TWI494141B; ES2569359T3; CA2691441C; AU2008274282B2

Abstract

"método para fabricar um vidro que inclui tratamento superficial com cloreto de alumínio no forno lehr de recozimento ou pouco antes dele". a presente invenção refere-se a um método para fabricar vidro. uma superfície importante do vidro é tratada com cloreto de alumínio (por exemplo, aici 3) no forno lehr de recozimento ou pouco antes dele. o tratamento com cloreto de alumínio no forno lehr de recozimento ou pouco antes dele, seja no processo de fabricação de vidro float ou moldado, é vantajoso pelo fato de que ele permite que o tratamento seja realizado em uma temperatura desejável do vidro e permite exaurir funções no forno lehr de recozimento ou perto dele, para remover subprodutos do tratamento de uma maneira eficiente. em certas modalidades exemplificativas, o vidro pode ser polido para finar depois do tratamento, sendo o polimento realizado sobre uma superfície importante do vidro, oposta a uma superfície importante que foi tratada com cloreto de alumínio.

Description

“INALADOR”

A presente invenção refere-se a um dispositivo de inalação para suprimento oral ou nasal de medicamento em forma de pó e a um 5 inalador contendo uma tira de blisters, cada uma tendo uma tampa rompível e/ou base que contém uma dose de medicamento para inalação por um usuário do dispositivo.

O suprimento oral ou nasal de um medicamento empregandose um dispositivo de inalação é um método particularmente atrativo de 10 administração de medicamento, visto que estes dispositivos são relativamente fáceis de serem usados discretamente e em público. Assim como o suprimento de medicamento para tratar doenças locais das vias aéreas e outros problemas respiratórios, eles foram mais recentemente também usados para suprir medicamento à corrente sanguínea, via os pulmões, desse movo evitando a 15 necessidade de injeções hipodérmicas.

É comum que as formulações em pó sejam pré-embaladas em doses individuais, usualmente na forma de cápsulas ou blisters, cada uma das quais contendo uma única dose do pó que foi precisa e consistentemente medida. Um blister é geralmente formado a frio de um laminado de folha 20 metálica dúctil ou um material plástico e inclui uma tampa perfurável ou descascável, que é selada a quente em torno da periferia do blister durante a manufatura e após introdução da dose dentro do blister. Um blister de folha metálica é preferido em relação a um blister de polímero ou cápsula de gelatina, visto que cada dose é protegida do ingresso de água e penetração de 25 gases, tais como oxigênio, além de ser protegido da luz e radiação UV, todas podendo ter um efeito prejudicial sobre as características do inalador, se uma dose tornar-se exposta a elas. Portanto, um blister oferece excelente proteção

Petição 870180161950, de 12/12/2018, pág. 7/22 ambiental para cada de medicamento individual.

Os dispositivos de inalação que recebem um pacote de blisters compreendendo um número de blisters, cada um dos quais contém uma dose pré-dosada e individualmente embalada do medicamento a ser suprido, são conhecidos. A atuação do dispositivo faz com que um mecanismo rompa ou arrebente um blister, tal como por perfuração ou descascamento da cobertura, de modo que, quando o paciente inala, o ar é puxado através do blister arrastando a dose ali, que é então levada para fora do blister através do dispositivo e via as vias aéreas do paciente para baixo para dentro dos pulmões. O ar ou gás pressurizado ou outros propelentes podem também ser usados para transportar a dose para fora do blister. Altemativamente, o mecanismo que perfura ou abre o blister pode também empurrar ou ejetar a dose para fora do blister para dentro de um receptáculo do qual a dose pode ser subsequentemente inalada.

E vantajoso para o inalador ser capaz de reter um número de doses para possibilitar que seja usado repetidamente durante um período de tempo, sem a exigência de abrir e/ou inserir um blister dentro do dispositivo cada vez que for usado. Portanto, muitos dispositivos convencionais incluem meio para armazenar um número de tira de blisters, cada um contendo um dose individual do medicamento. Quando uma dose é para ser inalada, um mecanismo de indexação move um blister previamente esvaziado para longe do mecanismo de abertura, de modo que um novo blister é movido para uma posição pronto para ser aberto para inalação de seu conteúdo.

Um inalador do tipo descrito acima é conhecido pelo pedido internacional copendente do próprio Requerente no. PCI7GB2004/004416, depositado em 18 de outubro de 2004 e reivindicando prioridade do pedido GB no. 0324358.1 depositado em 17 de outubro de 2003. O pedido internacional foi publicado como WO 2005/037353 Al.

De acordo com uma forma de realização descrita e reivindicada no WO 2005/037353 Al e ilustrada nas Figuras Ia e Ib dos desenhos anexos, um inalador 1 tem um alojamento 2 contendo uma tira de blisters enrolada 3. Um mecanismo indexador 4, compreendendo uma única alavanca acionadora 5, desenrola da bobina 3 um blister de cada vez, de modo que eles passam sobre um chassi localizador de blister 6 e sucessivamente através de uma estação de perfuração de blister 7, quando o acionador 5 é articulado em uma direção indicada pela seta “A” na Figura Ib. O blister 3a, localizado na estação de perfuração de blister 7, em cada movimento do acionador 5, é perfurado no curso de retomo do acionador 5 (na direção indicada pela seta “B” na Figura Ib) pelos elementos de perfuração 8 do próprio acionador 5, de modo que, quando o usuário inala através de um bocal 9, um fluxo de ar é gerado dentro do blister 3a para arrastar a dose contida ali e transportá-la para fora do blister 3 a, via o bocal 9 e para dentro das vias aéreas do usuário.

Embora o dispositivo de inalação referido acima e descrito na publicação supracitada tenha tratado de muitos dos problemas conhecidos, associados com estes tipos de dispositivos é projetado a fim de armazenar somente um pequeno número de blisters usados dentro do dispositivo, de modo que, quando aquele número de blisters for excedido, eles estendam-se para fora do alojamento do dispositivo, de modo que o usuário deva separar aqueles blisters usados daqueles não usados, que permanecem dentro do dispositivo e descartar a parte separada da tira. A direção de movimento dos blisters usados é indicada pela seta”C” nas Figuras la e lb. A tira de blister 3 pode ser perfurada ou enfraquecida entre cada ou um número de blisters, para facilitar o rasgamento dos blisters usados da tira 3.

Embora os dispositivos que ejetam blisters usados tenham a vantagem de serem particularmente pequenos e leves, é desejável prover-se um dispositivo totalmente integrado, em que todos os blisters usados sejam retidos dentro do dispositivo, de modo que a separação dos blisters usados daqueles que permanecem no dispositivo não é mais necessária. Não somente isto tomaria o dispositivo de uso mais simples, porque o usuário não mais tem que se preocupar com a separação periódica e descarte de uma parte usada da tira de blister, mas qualquer contaminação potencial dos dedos pelo medicamento residual permanecendo nos blisters usados pode ser evitada porque não há necessidade de o usuário entrar em contato com qualquer um dos blisters usados. Portanto, a inteira tira pode ser eficazmente selada dentro do alojamento do dispositivo.

Os blisters usados podem ser simplesmente enrolados em tomo de um carretel de enrolamento dentro do dispositivo. Entretanto, tais dispositivos são grandes e requerem meio para girar o carretel para enrolar completamente os blisters usados. A extremidade de avanço da tira deve também ser pré-fixada ao carretel, de modo que a tira comece a enrolar-se em tomo do carretel, quando o carretel é girado.

O WO 2005/037353 também descreve uma forma de realização em que todos os blisters são retidos dentro do dispositivo e em que a tira de blister toma a forma de um laço sem fim, que é enrolado em tomo de si mesmo. Tal dispositivo 10 é mostrado na Figura 2. Se materiais de baixa fricção adequados forem usados, os dois carretéis centrais 11, 12 não precisam ser acionados, o acionamento sendo somente provido pelo mecanismo de indexação 4, que é concêntrico com o pivô atuador e que gira em resposta ao movimento pivotal do atuador 13 pelo usuário, como descrito com referência ao dispositivo mostrado nas Figuras la e lb. Embora este dispositivo proveja um arranjo compacto, se a tira 14 for demasiado longa ele tende a emperrar nas paredes 15, separando os elementos da tira 14 da maneira de uma embreagem de mola enrolada ou uma corda passada em tomo do cilindro, evitando apropriada indexação da tira 14.

Uma versão não descrita anteriormente de um dispositivo tipo laço 20 é mostrado nas Figuras 3a e 3b, em que o potencial inerente para obstruir é minimizado provendo-se acionamento às sucessivas partes 21 da tira 22 em diversos pontos ao longo de seu comprimento. Como mostrado na vista traseira da Figura 3a, o laço 22 segue um trajeto de serpentina em tomo de numerosas rodas 7, pelo menos algumas das quais são acionadas da roda 5 de indexação de trajeto 4, as rodas restantes sendo rodas loucas 8, que guiar as sucessivas partes da tira 21 do laço 22. Na vista frontal da Figura 3b, pode ser visto que o mecanismo de indexação 4 e as três rodas motrizes secundárias são denteadas e são engrenadas em uma única roda de engrenagem denteada maior 23, fixada para rotação em um eixo central 24 sobre a traseira do 10 alojamento 25.

A presente invenção procura prover um dispositivo de inalação que retenha uma tira usada de blisters dentro do alojamento do dispositivo, enquanto mantendo simplicidade e compacidade do dispositivo, bem como facilidade de uso.

Embora o dispositivo possa ser descartável após todos os blisters contidos dentro dele terem sido exauridos, é considerado que possa ser possível abrir o alojamento para possibilitar que a tira velha seja removida e uma nova inserida. E também considerado que os blisters possam ser retidos dentro de uma parte do alojamento do dispositivo, que é separável do resto do 20 alojamento em que o mecanismo indexador perfurante é localizado, desse modo formando um cartucho substituível. Isto possibilitaria que uma tira de blister exaurida fosse removida sem contato direto pelo paciente.

Uma complicação potencial com os dispositivos de inalação que retêm os blisters usados é que uma pequena quantidade da dose de pó, 25 tipicamente entre 1% - 5%, possa permanecer em cada blister após a inalação.

Além disso, se um paciente indexar a tira sem ter anteriormente inalado a dose de um blister que foi perfurado ou rompido, a quantidade de pó residual será substancial. E portanto importante evitarem-se os blisters não usados de tomarem-se contaminados com o pó solto, o que poderia um efeito prejudicial na operação do dispositivo e também resultar no paciente exceder uma dose pretendida, visto que ele pode inalar parte do pó residual, bem como o conteúdo de um blister perfurado. Além disso, se o pó residual tiver sido exposto à atmosfera, ele pode também ter-se degradado, tomando-o inadequado para inalação.

Em vista do precedente, a presente invenção também procura tratar o problema de contaminação de pó residual, para evitar que pó residual contamina blisters não usados permanecendo no dispositivo e seja inalado pelo usuário do dispositivo.

De acordo com um aspecto da invenção, é provido um inalador compreendendo um alojamento para receber uma tira de blisters, cada uma contendo uma dose de medicamento, e meio para sequencialmente mover cada blister para alinhamento com dispositivo para operar um blister, para possibilitar que um usuário inale dita dose e um elemento enrolado em espiral para enrolar dita tira.

Preferivelmente, o elemento enrolado em espiral é configurado de modo que uma parte usada da tira, que é composta de blisters que foram alinhados com o meio para abrir um blister, seja gradualmente enrolada dentro do elemento enrolado em espiral quando o dispositivo é usado.

Em uma forma de realização, o elemento enrolado em espiral é rígido. Entretanto, em uma forma de realização mais preferível, o elemento enrolado em espiral é formado de um material flexível.

O elemento enrolado em espiral pode ser formado de um material não-resiliente deformável.

Entretanto, em uma forma de realização preferida, é formado de um material deformável resiliente.

A resiliência do elemento enrolado em espiral é Preferivelmente selecionado na dependência da rigidez da parte usada de uma tira de blister, de modo que uma primeira bobina fechada de uma parte usada de uma tira de blister é formado no elemento enrolado em espiral antes de qualquer deformação ou expansão substancial do elemento enrolado em espiral. Altemativamente, a configuração de um elemento enrolado em espiral mais resiliente pode ser arranjada, de modo que uma primeira bobina fechada é formado durante a deflexão inicial do elemento.

Em uma forma de realização, o elemento enrolado em espiral é configurado de modo a expandir-se radialmente quando o comprimento da tira de blister usada, enrolada dentro dele aumenta quando mais blisters são rompidos.

Convenientemente, o elemento enrolado em espiral tem pelo menos um enrolamento que se estende através de 360 graus.

A rigidez do elemento enrolado em espiral pode vantajosamente variar ao longo de pelo menos uma parte de seu comprimento. Em particular, a rigidez do elemento enrolado em espiral pode diminuir em direção a sua extremidade interna.

Uma caminho para se obter a redução de rigidez é a espessura do elemento enrolado em espiral gradualmente reduzir-se em direção a sua extremidade interna e/ou sua largura gradualmente reduzir-se em direção a sua extremidade interna.

Em uma forma de realização, furos, fendas ou outras aberturas são formadas no elemento enrolado em espiral próximo da ou em sua extremidade interna.

O elemento enrolado em espiral pode ser formado, por exemplo, de bronze fosforoso, aço inoxidável, titânio, aço de mola, liga de memória conformado, náilon, acetal, PTFE ou polipropileno.

O elemento enrolado em espiral pode também ser revestido com um material de baixa fricção, para auxiliar enrolamento suave da tira de blister rompida, por exemplo, um revestimento de PTFE. Altemativamente, o acabamento ou textura de superfície do elemento enrolado em espiral pode ser selecionado para prover uma superfície de baixa fricção.

O elemento enrolado em espiral pode ser formado de material de tira plana ou de material de seção quadrada, circular ou retangular. Altemativamente, a espiral pode ser formada de um ou mais elementos de arame enrolados em uma espiral. Isto reduz a área de contato com a tira e, portanto, reduz a fricção.

Os materiais e componentes podem ser usados separadamente ou em combinação, para fornecer as características desejadas.

Em uma forma de realização preferida, o elemento enrolado em espiral é uma mola enrolada, formada de uma lâmina fina de material.

Uma forma de realização pode compreender uma passagem entre os primeiro e segundo compartimentos e meio de bloqueio em dita passagem para evitar o egresso do medicamento em pó do compartimento do primeiro blister para dentro do segundo compartimento de blister através da passagem.

O meio de bloqueio pode ser conformado para corresponder ao formato da tira de blister e pode incluir um membro resiliente para realizar uma selagem contra a tira de blister. O meio de bloqueio pode ser disposto de modo que seja alinhado com um blister da tira de blister, quando outro blister é alinhado com dito meio para abrir um blister.

De acordo com um aspecto da invenção, é provido um alojamento para receber um atira de blisters, cada uma contendo uma dose de medicamento e meio para sequencialmente mover cada blister para alinhamento com meio para abrir um blister, para possibilitar que o usuário inale dita dose, o inalador tendo um primeiro compartimento para conter blisters não usados e um segundo compartimento para receber blisters usados, os primeiro e segundo compartimentos sendo separados por uma parede divisória flexível e/ou móvel.

Preferivelmente, uma abertura é provida na parede divisória flexível e/ou móvel para a passagem da tira de blister do primeiro compartimento para dentro do segundo compartimento, dita abertura incluindo meio para evitar o egresso do medicamento em pó do compartimento de blisters usados para dentro do compartimento de blisters não usados, através da abertura. O meio pode ser uma escova ou elemento elastomérico.

Preferivelmente, dito meio para evitar o egresso de medicamento em pó inclui uma parte do alojamento que é conformada para corresponder ao formado da tira de blister. Altemativamente, dito meio para evitar o egresso de medicamento em pó pode incluir um membro resiliente, para efetuar uma selagem contra a tira de blister.

Dito membro resiliente pode ser conformado para corresponder ao formato da tira de blister e o membro resiliente pode ser integralmente formado com a parede divisória.

O meio para evitar o egresso do medicamento em pó pode ser disposta de modo que seja alinhado com um blister da tira de blister, quando outro blister é alinhado com dito meio para abrir um blister.

Embora a tira de blister não usada e os blisters rompidos possam ser alojados em compartimentos separados, em uma forma de realização o alojamento compreende uma câmara comum para receber uma parte tanto não usada como uma usada da tira de blister.

Vantajosamente, a câmara é configurada de modo que a parte usada da tira ocupe uma região da câmara inicialmente ocupada por uma parte não usada da tira de blister, quando o tamanho da parte usada da tira aumenta.

Em uma forma de realização, a parede divisória pode ser rígida, porém configurada a fim de ser deslizável dentro do alojamento, de modo que os tamanhos relativos dos compartimentos de blisters não usados e usados possam ser alterados.

A parede divisória flexível pode ser fixada no alojamento em uma ou ambas extremidades e pode compreender uma tira de espuma que pode incluir um elemento enrijecedor. Em uma forma de realização, a parede divisória flexível é móvel e fixada ao alojamento em uma extremidade, a fim de articular em tomo de dita extremidade dentro do alojamento.

Em uma forma de realização, a parede divisória flexível e/ou móvel é flexível e configurada de modo a estender através de dito espaço entre ditas paredes laterais do inalador, para evitar a passagem da dose em pó entre os compartimentos de blisters não usados e usados. Em uma forma de realização, a parede divisória flexível é pelo menos parcialmente fixada ao elemento enrolado em espiral.

A parede divisória flexível pode também ser projetada para exercer uma força de constrição ou fixação sobre uma ou ambas as bobinas de blisters. Esta força de constrição pode ser conseguida, por exemplo, pela rigidez da parede divisória ou pela fricção criada quando a parede divisória desliza em relação às paredes do alojamento. Isto pode ser particularmente benéfico se o elemento enrolado em espiral contendo a parte usada da bobina de blisters for selecionado para ser muito resiliente, e pode ajudar a assegurar que a bobina de blisters usados seja mantida tão pequena quanto possível.

Em uma forma de realização, o inalador pode compreender um segundo elemento enrolado em espiral, dentro do qual uma tira de blister não usada pode ser enrolada completamente dentro de dito alojamento, de modo que o segundo elemento enrolado em espiral retraia-se quando o primeiro elemento enrolado em espiral expande-se, quando o tamanho da bobina formada pela uma parte usada da tira aumenta e o tamanho da bobina formando a parte não usada da tira diminui.

De acordo com outro aspecto da invenção, é provido um inalador compreendendo um alojamento para receber uma tira de blisters, cada uma contendo uma dose de medicamento e meio para sequencialmente mover cada blister para alinhamento com meio para abrir um blister, para possibilitar que um usuário inale dita dose, em que o alojamento compreende uma câmara comum para receber uma tira de blister não usada e uma parte usada daquela tira, uma parede divisória flexível e/ou móvel separando a câmara em um compartimento de blisters não usados e um de usados.

A parede divisória flexível será fixada no alojamento em cada extremidade.

Em uma forma de realização, a parede divisória é flexível e configurada de modo que se estenda através de dito espaço entre as paredes laterais do inalador, para evitar passagem de dose em pó entre os compartimentos de blisters não usados e usados.

Preferivelmente, a largura da parede divisória é maior do que a distância entre as paredes laterais, de modo que a parede divisória flexível é mantida em compressão entre as paredes laterais, a fim de evitar a passagem de pó entre as duas regiões da câmera em tomo das bordas da parede divisória e das paredes da câmera.

A parede divisória flexível Preferivelmente compreende uma tira de espuma.

Em uma forma de realização, o dispositivo de inalação compreende um segundo elemento enrolado em espiral, para receber uma tira de blisters não usados antes da inserção da tira dentro do alojamento, de modo que o segundo elemento enrolado em espiral retraia-se quando o primeiro elemento enrolado em espiral expanda-se quando o tamanho da bobina formada de uma parte usada da tira aumente e o tamanho da bobina formada de uma parte não usada da tira diminua.

Preferivelmente, o elemento enrolado em espiral é configurado de modo que seja parcialmente desenrolado pela borda de avanço de uma parte usada de uma tira de blister no contato inicial da borda de avanço da tira contra o elemento enrolado em espiral, antes de qualquer deformação substancial da tira causada pelo elemento enrolado em espiral.

De acordo com a invenção, é também provido um método de controlar uma tira de blisters dentro de um dispositivo de inalação em que blisters não usados são sequencialmente móveis para alinhamento com meio para abrir um blister, para possibilitar que um usuário inala uma dose, o método incluindo a etapa de alimentar uma parte usada da tira dentro de um elemento enrolado em espiral para enrolar dita parte usada da tira.

De acordo com a invenção, é também provido um método de formar uma tira de blisters enrolada para inserção em um dispositivo de inalação, o método incluindo as etapas de alimentar uma extremidade da tira de blisters dentro de um elemento enrolado em espiral, de modo que a tira seja enrolada dentro de dito elemento enrolado em espiral.

De acordo com outro aspecto da invenção, é provido um inalador compreendendo um alojamento, para receber uma tira de blisters, cada um contendo uma dose de medicamento e meio para sequencialmente mover cada blister em alinhamento com meio para abrir um blister, para possibilitar que um usuário inale dita dose, o alojamento incluindo uma câmara para receber blisters usados e meio para comprimir, amassar, rasgar, picar e/ou dobrar ditos blisters usados.

Observamos que diferentes aspectos da invenção podem ser usados independentemente ou em combinação com outros aspectos da invenção. Por exemplo, o elemento enrolado em espiral pode ser usado em conjunto com a parede flexível e/ou um dispositivo para esmagar blisters usados.

Observamos que o inalador da invenção pode ser um dispositivo passivo ou ativo. Em um dispositivo passivo, a dose é arrastada em um fluxo de ar causado quando o usuário inala através do bocal. Entretanto, em uma dispositivo ativo, o inalador incluiría meio para gerar um fluxo pressurizado de gás ou ar através do blister para arrastar a dose e carregá-la para fora do blister através do bocal e para dentro das vias aéreas do usuário. Em uma forma de realização, o inalador pode ser provido com uma fonte de gás ou ar pressurizado dentro do alojamento.

As formas de realização da invenção serão agora descritas por meio de exemplo somente, com referência às Figuras 4 a 20 dos desenhos acompanhantes, em que:

As Figuras la e lb são vistas seccionais laterais de um dispositivo de inalação convencional, para mostrar como os blisters de uma tira são sequencialmente movidos para alinhamento com uma estação de perfuração de blister, pelo movimento de um atuador da posição mostrada na Figura la para a posição mostrada na Figura lb, que aciona uma roda indexadora. Uma cabeça de perfuração sobre o atuador perfura a tampa de um blister alinhado, quando o atuador é retomado para sua posição normal, como mostrado na Figura la.

A Figura 2 é uma vista seccional de um dispositivo de inalação em que todos os blisters estão retidos dentro do dispositivo e em que a tira de blister toma a forma de um laço sem fim, que é enrolado em volta de si próprio;

As figuras 3a e 3b mostram vistas seccionais dianteira e traseira de outra versão de um dispositivo de laço sem fim não descrito anteriormente, em que a tira é acionada em diversos locais ao longo de seu comprimento;

As Figuras 4a a 4c mostram uma forma de realização de acordo com um aspecto da invenção, em que a parte usada de uma tira de blisters é dobrada em um ziguezague ou modo de concertina e as cavidades de blister são amassadas, de modo que os blisters usados formam uma pilha elegante dentro de uma câmara inclusa no alojamento do dispositivo;

As Figuras 5a e 5b mostram outra forma de realização de acordo com um aspecto da invenção, em que a parte usada da tira de blisters é acionada através de um espaço entre rolos entre pelo menos um par de rolos para esmagar as cavidades de blister e conceder uma curvatura à tira, de modo que ela enrole completamente dentro de uma câmara inclusa no alojamento do dispositivo;

As Figuras 5 c e 5 d mostram uma forma de realização simplificada de um mecanismo para rasgar ou de outro modo separar os blisters usados, que podem ter sido esmagados, dos blisters remanescentes;

As Figuras 6a a 6d mostram uma sequencialmente de desenhos para mostrar como a parte usada da tira de blister pode ser alimentada dentro de um elemento enrolado em espiral rígido, a fim de fazer com que a parte usada da tira enrole completamente quando ela é guiada pela superfície do elemento enrolado em espiral, de acordo com uma forma de realização da invenção;

As Figuras 7a a 7c mostram uma sequência de desenhos para mostrar como a parte usada da tira de blister pode ser alimentada dentro de um elemento enrolado em espiral flexível, que se expande quando a parte usada da tira de blister enrolada dentro dela, de acordo com uma forma de realização da invenção;

A Figura 8 mostra uma forma de realização de um dispositivo de inalação incorporando uma bobina, tal como aquele mostrado na Figura 7;

As Figuras 9a a 9d mostram uma sequência de desenhos para mostrar como a parte não usada de uma tira enrolada de blisters gradualmente desenrola-se quando os blisters passam pela estação de perfuração de blister e a parte usada da tira de blister é enrolada completamente dentro do elemento enrolado em espiral.

A Figura 9e mostra uma forma de realização similar àquela mostrada na Figura 8, porém em que um elemento de bloqueio é preso à extremidade da tira de blister;

A Figura 10 mostra uma forma de realização de um dispositivo de inalação tendo um alojamento definindo uma câmara interna contendo uma tira enrolada, não usada de blisters e um elemento enrolado em espiral para receber uma parte usada daquela tira de blister, a câmara sendo dividida em duas entre os blisters não usados e o elemento enrolado em espiral por uma parede divisória flexível, para formar um compartimento de blisters não usados e usados;

A Figura 11 mostra uma vista seccional lateral parcial através do alojamento, para ilustrar como a parede divisória flexível é mantida em compressão entre as paredes laterais do alojamento;

As Figuras 12a a 12d mostram uma sequência de desenhos para mostrar como a parede divisória flexível move-se quando o elemento enrolado em espiral expande-se quando ele enche-se completamente com a parte usada da tira de blister;

As Figuras 13a e 13b mostram uma versão modificada do dispositivo de inalação ilustrado na Figura 11a e em que a parede divisória flexível circunda a e é pelo menos parcialmente fixada à superfície externa do elemento enrolado em espiral. Na figura 13a, nenhum dos blisters foi usado e assim o elemento enrolado em espiral está vazio. Entretanto, na Figura 13b todos os blisters foram usados e o elemento enrolado em espiral expandiu-se a sua extensão máxima, junto com a parede divisória flexível.

As Figuras 14a, 14b e 14c mostram três vistas em perspectiva de um elemento enrolado em espiral, que têm entalhes próximos a sua extremidade externa para fixação à parede interna do alojamento de um inalador.

As Figuras 15a e 15b mostram duas vistas em perspectiva de um elemento enrolado em espiral moldado.

As Figuras 16a e 16b mostram um elemento enrolado em espiral formado de um arame ou de um material tendo uma seção retangular, respectivamente;

As Figuras 17 a e 17b mostram um elemento enrolado em espiral gêmeos antes da e após a inserção dentro de um dispositivo de inalação, respectivamente;

As Figuras 18a a 18c mostram uma sequência de desenhos para ilustrar como uma nova tira de blisters não usados pode ser enrolada dentro de um elemento enrolado em espiral antes da inserção dentro do alojamento de um dispositivo de inalação;

As figuras 19(a) a 19(j) são uma sequência de desenhos para mostrar como uma bobina de parte usada de uma tira de blister é formada em um elemento enrolado em espiral de acordo com outra forma de realização.

A Figura 20(a) a 20(f) mostram como uma bobina de uma parte usada de uma tira de blister é formado com o elemento enrolado em espiral da Figura 18, quando localizado em um dispositivo de inalação;

As Figuras 21 (a) a 21(c) mostram uma vista em perspectiva, uma vista em planta desenrolada e uma vista lateral do elemento enrolado em espiral mais flexível mostrado nas Figuras 19 e 20;

A Figura 22 mostra outra forma de realização de um dispositivo de inalação similar àquele da Figura 10, porém incluindo meio para evitar que medicamento em pó residual passe de um compartimento de blister usado para o compartimento de blister não usado, através da passagem entre os dois, através da qual a tira de blister passa;

A Figura 23 mostra uma vista em planta seccional parcial de cima da área dentro do círculo L da Figura 22;

A Figura 24 mostra uma forma de realização alternativa de um dispositivo de inalação similar àquele da Figura 22;

A Figura 25 mostra uma vista em planta seccional parcial de cima da área dentro do círculo M na Figura 24;

As Figuras 26A - 26C mostram configurações alternativas de membros resilientes da forma de realização das Figuras 24 e 25;

A Figura 27 mostra uma forma de realização alternativa de um dispositivo de inalação similar àquele das Figuras 22 e 24;

A Figura 28 mostra uma vista em planta seccional parcial de cima da área dentro do círculo N na Figura 26;

As Figuras 29A - 29C mostram configurações alternativas de membros resilientes das formas de realização das Figuras 28 e 28;

A Figura 30 mostra uma forma de realização alternativa de um dispositivo de inalação similar àquele das Figuras 22, 24 e 27; e

A Figura 31 mostra uma vista em planta seccional parcial de cima da área dentro do círculo O na Figura 30.

Referência é feita por todo este relatório a blisters “nãousados” e “usados”. Observamos que blisters “não-usados” refere-se àqueles blisters que não passaram pela estação de perfuração de blister e que permanecem intactos com a dose contidas neles. Blisters “usados” refere-se àqueles blisters que passaram pela estação de perfuração de blister, em resposta ao movimento do atuador pelo usuário e que foram perfurados para possibilitar que acesso à dose contida neles seja obtida. Embora em geral um blister “usado” refira-se a um blister de que uma dose foi inalada, deve também ser entendido incluir blisters que passaram pela estação de perfuração de blister e foram perfurados, mas que ainda contêm parte ou toda a dose contida nele. Isto pode acontecer, por exemplo, quando o usuário move o atuador para mover a tira de blister sem inalar a dose de um blister anteriormente perfurado.

Uma alternativa tanto para o caminho convencional de enrolar os blisters usados como o acionamento de laço descrito acima é empregar um mecanismo para conceder dobras à tira usada, de modo que seja influenciada a formar uma concertina. O dispositivo pode, Altemativamente ou em adição a um mecanismo de dobragem, também incluir meio para esmagar as cavidades de blisters usados, a fim de reduzir seu volume e de modo que uma pilha compactada de blisters usados seja formada, desse modo minimizando o volume do espaço ocupado pelos blisters usados.

Uma maneira pela qual a concertina dobra-se e esmagamento das cavidades de blisters usados pode realizado é mostrada nas Figuras 4a a 4c, pelas quais pode ser visto que dois rolos lobulados 30, 31 são configurados a fim de interengrenar com um pequeno vão entre eles, que é menor do que a profundidade de uma cavidade de blister. Os rolos lobulados 30, 31 podem ser conectados por rodas de engrenagem dentadas integrais (não mostradas), de modo que ambos são acionados, possivelmente em resposta a movimento do atuador 5. Como uma tira de blister 51 passa entre os rolos lobulados 30, 31, os lóbulos 30a, 31a produzem um ziguezague ou dobram em direções alternadas para dentro da tira achatada, a fim de formar uma concertina. Cada rolo tem a mesma construção, porém eles são fixados de modo que os lóbulos 30a de um rolo são 90 graus fora de fase com os lóbulos 31a do outro rolo, de modo que, quando os rolos 30, 31 giram, os lóbulos 30a, 31a sobre o rolo 30, 31 encaixam na tira e comprimem-na contra o outro rolo entre os lóbulos 30, 31a daquele rolo 30, 31. Como mostrado nas Figuras 4b e 4c, se a concertina for forçada para dentro de um espaço fechado 32 dentro do alojamento 33 do inalador, uma pilha compactada 34 (vide Figura 4(c)) de blisters usados é criada. O espaço incluído 32 pode ser provido com uma parede ou pistão (não mostrado) deslizável contra uma propensão provida por uma mola (não mostrada), em resposta à pressão aplicada nela pelos blisters usados 51 entrando no espaço incluso 32, a fim de minimizar o volume ocupado pelos blisters 51 e manter a forma de concertina.

Observamos também que, em lugar dos lóbulos 30a, 31a, um ou ambos dos rolos 30, 31 podem ser providos com um braço tendo uma lâmina de corte (não mostrada) afixada a sua ponte, de modo que em vez de dobrar atira, a lâmina de corte encaixa na tira 51 para cortá-la ou picá-la completamente em seções ou blisters individuais.

Em outra forma de realização, ilustrada nas Figuras 5a e 5b, as cavidades de blister da tira de blisters usados 51 podem simplesmente ser esmagadas sem conceder qualquer dobra à tira 51. Se a tira 51 for passada em tomo de um rolo 41 e através de um espaço entre rolos 42 entre aquele rolo 41 e pelo menos um outro rolo 43, 44, os rolos 41, 43, 44 esmagarão as cavidades e também tenderão a formar uma curvatura na tira 51, de modo que um rolo é formado que pode ser direcionado pra dentro de um espaço incluso 45 dentro do alojamento 40, como mostrado na Figura 5b.

Observamos que técnicas outras que não rolos podem ser usadas para esmagar ou achatar os blisters, a fim de reduzir seu uso. Eles podem ser comprimidos entre partes móveis ou entre uma parte móvel e uma bigorna. A parte móvel pode ser acionada pelo atuador ou por meio de separação. A forma de blister pode ser enfraquecida na manufatura para reduzir a força necessária para esmagar o blister, por exemplo, entalhando-se a forma de blister.

Em uma forma de realização não ilustrada, a roda de indexação fazendo parte do mecanismo de indexação e que gira para puxar a tira de blister através do dispositivo pela estação de perfuração pode ser ela própria usada para esmagar as cavidades de blisters usados, quando elas passam em tomo dela, desse modo pelo menos parcialmente esmagando-as. Isto é conseguido alargando-se o eixo ou cubo da roda indexadora, de modo que a distância entre o cubo e o invólucro do dispositivo, ou um componente fixado no invólucro, seja menor do que a altura máxima de uma cavidade de blister. Quando as cavidades de blister são arrastadas entre os raios de roda da roda indexadora, a rotação para a frente da roda faz com que as cavidades sejam pelo menos parcialmente espremidas ou intercaladas entre o cubo alargado da roda indexadora e o invólucro do dispositivo.

Nas Figuras 5c e 5d, um mecanismo para rasgar ou separar um blister usado 51a da tira 51 é mostrado. Os blisters usados podem ou não ter sido esmagados antes de serem separados. Como pode ser visto pela Figura a, a tira 51 passa através de uma abertura conformada em “caixa coletora de correspondência” 201 em uma roda de rasgamento rotativamente fixada 200. Meio (não mostrado) são providos para manter a tira em uma posição fixa a montante do ponto em que ela passa através da roda de rasgamento 200, de modo que, quando a roda de rasgamento 200 gira, uma seção da tira 51 é rasgada. A roda de rasgamento 200 pode ser acionada pelas rodas de engrenagem que giram em resposta ao movimento do atuador 5. Os blisters separados 51a são permitidos cair em uma seção de contenção ou espaço incluso dentro do alojamento 2.

Com referência à Figura 6, nela é mostrado um elemento enrolado em espiral rígido 50 e uma parte usada de uma tira de blisters 51. Quando a parte usada da tira de blisters 51 sequencialmente move-se através do dispositivo, em resposta à atuação sucessiva de um mecanismo indexador pelo usuário, a parte usada da tira 51 move-se na direção da seta “D” quando o tamanho da parte usada da tira de blister gradualmente aumenta. Como mostrado na Figura 6(a), a extremidade de avanço 51a da parte usada da tira está próximo a entrar na boca 52 do elemento enrolado em espiral 50. Na Figura 6(b), a parte usada da tira 51 entrou na boca 52 e foi defletida pela superfície do elemento enrolado em espiral 50, de modo que ela começa a seguir um trajeto curvo guiada pela superfície do elemento enrolado em espiral 50. Na Figura 6(c), a parte usada da tira 51 passou ainda para dentro do elemento enrolado em espiral 50, a fim de formar uma bobina completa. Mais movimento da parte usada da tira 51 para dentro do elemento enrolado em espiral 50 resulta na formação de múltiplas bobinas da parte usada da tira de blister, como mostrado na Figura 6(d). Quando o elemento enrolado em espiral 50 é rígido, não podem mais ser recebidos blisters dentro do elemento enrolado em espiral, quando a extremidade de avanço 51a da parte usada desta tira de blister 51 alcança o centro da espiral, como mostrado na Figura 6(d).

Observamos que, quando a extremidade de avanço 51a da parte usada da tira 51 alcança o centro da espiral, não mais pode ser inserida, visto que o elemento enrolado em espiral 50, mostrado na Figura 6, é rígido. Portanto, em uma configuração mais preferível, o elemento enrolado em espiral 60 é formado de uma material flexível, preferivelmente resiliente, de modo que ele se expande quando o número de bobinas de blisters usados 61 aumenta, como mostrado na sequência de desenhos da Figura 7. Uma vez uma bobina de blisters 61 tenha sido formada dentro do elemento enrolado em espiral 60, mais movimento da parte usada da tira 61 para dentro do elemento enrolado em espiral 60 faz com que ele se expanda quando a parte usada enrolada da tira de blister 61 cresce, como mostrado na Figura 7c. O tamanho inicial e rigidez do elemento enrolado em espiral 60 podem ser selecionados em dependência da rigidez da parte usada da tira de blister 61, de modo que, quando a parte usada da tira 61 é recebida no elemento enrolado em espiral 60, ela é guiada pelo elemento enrolado em espiral 60 até formar uma primeira bobina fechada, como mostrado na Figura 7b. Somente uma vez esta primeira bobina fechada tenha sido formada qualquer expansão do elemento enrolado em espiral 60 ocorre. Na prática, uma tira de blister 61, consistindo de 16, 30 ou 60 ou mais blisters pode formada com sucesso em uma bobina desta maneira. Naturalmente observamos que pode haver alguma expansão inicial do elemento enrolado em espiral 60 durante a formação da primeira bobina fechada.

Em ambas as versões do elemento enrolado em espiral mostrado nas Figuras 6 e 7, a extremidade externa da espiral tem um gancho 53, 63 para facilitar a fixação do elemento enrolado em espiral 50, 60 a uma formação adequada na parede interna de um alojamento de um dispositivo. Outros meios de prover aspectos de localização correspondentes para prender o elemento podem ser usados. As Figuras 14(a), (b) e (c) mostram um elemento enrolado em espiral 60 com entalhes 110 formados nele próximo a sua extremidade externa, para localização nas correspondentes formações do alojamento.

Embora a tira de blister 51, 61, nas formas de realização das Figuras 6 e 7, seja mostrada enrolando-se totalmente dentro do elemento enrolado em espiral 50, 60 com a superfície superior da tira de blister perfurada faceando para fora, isto é, faceando a superfície do elemento enrolado em espiral 51,61, também observamos que a tira de blister pode ser influenciada a enrolar-se com a superfície superior perfurada faceando o centro do elemento enrolado em espiral. Desta maneira, a própria tira serve como uma parede flexível, para evitar a passagem de pó residual em tomo da tira. Para auxiliar nisto, a tira de blister pode ser feita ligeiramente mais larga do que a distância entre as paredes do dispositivo e mais flexível, de modo que constantemente encaixe com as paredes do dispositivo com suficiente força para evitar a passagem de pó residual em tomo da tira, porém ainda possibilitando enrolamento e indexação da tira. A bobina, desse modo, efícazmente toma-se um envoltório auto-selante, evitando o escape do pó residual para fora da bobina.

Uma forma de realização de um dispositivo de inalação 70 incorporando um elemento enrolado em espiral 60 para formar uma bobina de uma parte usada de uma tira de blister 61 da maneira descrita com referência à Figura 7, é ilustrada na Figura 8 e 9. Observamos que a construção geral e operação do dispositivo mostrado na Figura 8 são similares àquelas do dispositivo mostrado na Figura la e lb, exceto que a parte usada da tira de blister 61 é retida dentro do dispositivo 70 e formada em uma bobina por um elemento enrolado em espiral 60, localizado dentro do alojamento 71 do dispositivo, em vez de ser ejetada dele. Por conseguinte, o mecanismo de indexação 4 empurra a parte usada da tira 61 para dentro do elemento enrolado em espiral 60, bem como puxando a parte não usada da tira 61a da bobina de partida sobre o chassi de localização de blister e perto da estação de perfuração de blister 7. O mecanismo de indexação move a tira 61 incrementalmente um blister por vez, isto é, a ativação do mecanismo de indexação sequencialmente move um blister para alinhamento com a estação de perfuração de blister, de modo que o acesso para o conteúdo de cada blister pode ser obtido um por um.

Como pode ser visto mais claramente pela Figura 8, o gancho 63 sobre o elemento enrolado em espiral 60 engancha sobre uma projeção 72 formada dentro da parede do alojamento, para fixar o elemento enrolado em espiral 60 nela.

Observamos que as dimensões do dispositivo mostrado na Figura 8 são genericamente as mesmas que aquela do dispositivo mostrada na Figura 1, exceto que o alojamento 71 é alongado pelo diâmetro de partida do elemento enrolado em espiral 60, que é tipicamente de 20 mm ou menos.

Por razões óbvias, é desejável assegurar que as dimensões do dispositivo sejam mantidas dentro de limites razoáveis. Isto aumenta a aceitabilidade e portabilidade do dispositivo pelo paciente. Portanto, o alojamento tem uma câmara comum 80 dentro dele, que recebe partes tanto não usadas como usadas da tira de blister. Antes do uso do inalador 70, uma grande proporção da câmara 80 é ocupada pela bobina dos blisters não usados 61a, o resto, uma parte muito menor, sendo ocupada pelo elemento enrolado em espiral 60. Quando o diâmetro ou tamanho da parte não usada da tira 61a reduz-se durante o uso, a bobina formada da parte usada da tira 61 aumenta de diâmetro, fazendo com que o elemento enrolado em espiral 60 expanda-se e aumente de diâmetro quando mais e mais dos blisters são usados e enrolados dentro dele. Quando o tamanho da bobina formada da parte usada da tira 61 aumenta e o elemento enrolado em espiral 60 expande-se e cresce, ele ocupa o espaço anteriormente ocupado pelas partes não usadas da tira de blisters 61a. Portanto, a câmara 80 é comum às partes tanto usadas 61 como não usadas 61a da tira, o oposto a ter-se uma câmara separada para cada.

Consequentemente, o tamanho global do dispositivo 70 pode ser mantido em um mínimo.

E desejável que a bobina formada da parte usada 61 de tira de blister em seu estado inicial ocupe tão pouco espaço quanto possível e em seu estado final ocupe tanto do espaço anteriormente ocupado pela parte não usada 61a da tira de blister quanto possível. Preferivelmente, o elemento enrolado em espiral não enchido 60 tem um diâmetro menor do que 50% do diâmetro da bobina da parte não usada 61a da tira de blister e, mais preferivelmente, menos do que 40%. Em ainda outras formas de realização preferidas, o elemento enrolado em espiral não enchido 60 tem um diâmetro menor do que 20 - 40% do diâmetro da bobina da parte não usada 61a da tira de blister e, mais preferivelmente, ainda menos do que 25%. Na forma de realização da Figura 8 ele tem um diâmetro de 38% do diâmetro da bobina dos blisters não usados 61a. Preferivelmente, a bobina de blisters usados 61 em seu estado final ocupa mais do que 50% do espaço anteriormente ocupado pela parte não usada 61a da tira de blister.

Pode ser vantajoso para a superfície externa do elemento enrolado em espiral 60 comprimir contra ou contatar a bobina formada da parte não usada 61a da tira de blister, como genericamente indicado pela seta “X” nas Figuras 8 e 9, visto que a parte não usada 61a da tira de blister reduz em diâmetro e a parte usada 61 da tira de blister aumenta de diâmetro. Isto pode auxiliar em fixar o elemento enrolado em espiral 60 quando ele se expande e também ajudar em manter uma bobina mais apertada, formado da parte não usada 61a da outra tira de blister.

O elemento enrolado em espiral 60 para enrolar a parte usada 61 da tira de blister constatou-se trabalhar com tiras de blisters de vários graus de espessura. A tira é requerida ter pelo menos um certo grau de rigidez e rigidez, de outro modo ela não pode suportar a força compressiva exercida sobe ela pelo mecanismo indexador 4 e empenar. Os dispositivo com elementos enrolados em espiral 60 provaram-se trabalhar com tiras de blister formadas de uma camada de base de 25 pm de náilon/45 pm de alumínio/30 pm PVC ou 25 pm de náilon/45 pm de alumínio/60 pm PVC, contendo acima de 60 blisters e acima de 660 mm de comprimento. As molas enroladas em espiral, tais como uma mola espiralada, foram formadas de bronze fosforoso, aço inoxidável, náilon, acetal e polipropileno. Observamos que o dispositivo 70 funcionará adequadamente com uma larga faixa de materiais e dimensões para tanto a tira de blister como o elemento enrolado em espiral 60.

O elemento enrolado em espiral 60 é geralmente formado de uma lâmina fina de material (como mostrado, por exemplo, nas Figuras 14a e 14b) ou pode ser moldado na forma de uma espiral (vide Figura 15(a) e 15(b). Quando moldada a superfície do elemento 60 pode ser provida com regiões elevadas 111, para facilitar a ejeção do elemento do molde. Pode também ser formada de arame ou um material de seção retangular mais espessa, como mostrado nas Figuras 16(a) e 16(c), de modo que a fricção entre a tira de blister e a superfície do elemento enrolado em espiral 60 é reduzida devido à uma menor região de contato entre a tira e o elemento 60. Como descrito anteriormente, uma faixa de materiais pode ser usada na construção da espiral 60.

Embora o elemento enrolado em espiral 60 preferivelmente tenha um grau de resiliência, é também considerado que o elemento enrolado em espiral 60 poderia ser construído de um material, tal como um polímero, que se arrasta e relaxa quando ele se expande, desse modo aliviando a carga sobre a bobina de blisters enrolados. A deformação pode ocorrer em pelo menos alguma extensão, mesmo em um elemento enrolado em espiral resiliente 60, visto que todos os polímeros são sujeitos a pelo menos algum grau de deformação.

O elemento enrolado em espiral 60 preferivelmente tem pelo menos uma espiral ou bobina completa estendendo-se sobre um ângulo que excede 360 graus. Entretanto, observamos que pode também ter uma pluralidade de bobinas ou parte de uma bobina. A Figura 14a e 14b mostram um elemento enrolado em espiral com uma volta e meia, ou 540 graus.. A bobina da Figura 14a pode ser formada de aço inoxidável entre 0,8 e 1,15 mm de espessura, preferivelmente 0,12 mm de espessura. Tal bobina pode também ser formada de bronze fosforoso entre 0,1 mm e 0,18 mm de espessura, preferivelmente 0,15 mm de espessura. A bobina da Figura 13c pode ser moldada de acetal com uma espessura nominal entre 0,3 mm e 1,0 mm, preferivelmente 0,5 mm.

Estas espessuras são selecionadas para fornecer uma rigidez similar, independentemente do material. A rigidez de uma mola chata é proporcional ao Módulo de Young e o cubo da espessura do material. Os Módulos de Young de aço inoxidável, bronze fosforoso e acetal são 192, 103 e 3,1 GPa, respectivamente. Em consequência, as espessuras nominais de 0,12, 0,15 e 0,5 mm fornecerão rigidez similar.

As bobinas com duas ou mais voltas podem também ser usados. Estes têm um bom desempenho com material mais fino, por exemplo, aço inoxidável com espessura de 0,05 mm. Este terá uma rigidez de aproximadamente 7% daquela de uma bobina formada de material com a espessura de 0,12 mm e comporta-se de uma diferente maneira, como mostrado nas Figuras 19 e 20 e como será explicado mais tarde. A flexibilidade aumentada do material mais fino também permite que uma bobina menor seja usada. Em um exemplo usado para acomodar uma bobina de 60 blisters, uma bobina do tipo mostrada na Figura 14a com um diâmetro de partida nominal de 20 mm, poderia ser substituído por uma bobina mais fina e mais longa, com um diâmetro de partida de 12 mm. A bobina mais flexível tem a vantagem adicional de ser mais tolerante a fricção causada, por exemplo, pelo pó refugo esfregando entre a bobina e a tira.

Em qualquer forma de realização que empregue um elemento enrolado em espiral do tipo descrito, a rigidez do elemento enrolado em espiral pode ser constante ao longo de seu comprimento. Entretanto, pode ser vantajoso prover-se o elemento enrolado em espiral com uma região de reduzida rigidez em direção a sua extremidade interna 60a, visto que isto ajuda o elemento enrolado em espiral a assumir uma forma mais arredondada, quando ele se expande, e ajuda a evitar que a extremidade do elemento enrolado em espiral agarre contra a superfície da tira de blister. A rigidez pode ser facilmente variada mudando-se a espessura ou largura do elemento enrolado em espiral ou moldando-o de modo que afila em direção a sua extremidade interna 60a. Em um arranjo preferido, o elemento enrolado em espiral afila em uma parte de seu comprimento em direção à extremidade interna. Uma redução de 50% da área de seção através dos últimos 20 mm do comprimento da espiral foi constatada funcionar bem. O elemento enrolado em espiral pode também ser provido com uma série de furos ou fendas para reduzir sua rigidez.

Observamos que qualquer forma de realização que empregue um elemento enrolado em espiral para enrolar completamente uma parte usada de uma tira de blister pode também empregado meio para esmagar as cavidades de blister antes da parte usada da tira de blister ser recebida dentro do elemento enrolado em espiral, tal como aqueles meios descritos anteriormente.

Quando a extremidade da tira é alcançada, ela passa através do chassi de localização de blister 6 e mecanismo de indexação 4. Entretanto, pode ser desejável implementar uma característica de bloqueio, de modo que seja evitada atuação repetida do dispositivo quando a tira de blister tiver sido exaurida. Isto claramente indicaria ao paciente que todas as doses foram tomadas. A característica de bloqueio pode tomar a forma de um alargamento fixado à ou formado da extremidade da tira que é fisicamente demasiado grande para passar através do chassi de localização de blister 6. Por exemplo, como ilustrado na Figura 9e, uma moldagem plástica cilíndrica ou esférica 100 é presa firmemente à extremidade da tira de blister durante a montagem. A moldagem 100 não tem nenhum efeito sobre a operação do dispositivo, até a extremidade da tira alcançar o chassi de localização de blister 6, onde mais movimento da tira e atuador 5 é evitado. Observamos que muitos outros métodos de criar um elemento de bloqueio na extremidade da tira poderiam ser usados, incluindo vários formatos de moldagem plástica ou moldando-se e/ou dobrando-se a extremidade da própria tira. Entretanto, observamos que um elemento de bloqueio não é essencial e, uma vez que todos os blisters de uma tira tenham sido usados, operação continuada do mecanismo de indexação resultará em quase o inteiro comprimento da tira ser enrolado dentro do elemento enrolado em espiral, a parte usada da tira então compreendendo todos os blisters daquela tira.

Embora o alojamento do dispositivo de inalação possa ser provido com uma câmara comum 80, que armazena a parte não usada 61a da tira de blister, a contaminação de pó da parte não usada 61 da tira de blister necessita ser tratada por razões que já foram descritas.

O problema acima mencionado é pelo menos parcialmente tratado pela provisão do elemento enrolado em espiral 60, porque a abertura em pelo menos algumas das cavidades de blister situa-se em contato com a superfície intema do elemento 60, desse modo evitando escape do pó residual das cavidades de blister. E também considerado que as bordas do elemento enrolado em espiral 60 possam ser providas com elementos de selagem, tais como tiras plásticas formadas em um formato-U, para criar selagens de borda, escovas ou esfregões, onde elas contatam paredes adjacentes da câmara para auxiliar em reter o pó residual que escapa das cavidades de blister dentro das bobinas do elemento enrolado em espiral 60. Contanto que os elementos de selagem sejam finos e flexíveis, a tira pode selar entre as superfícies internas do alojamento sem impedir expansão do elemento enrolado em espiral 60.

Em outro arranjo alternativo, um elemento enrolado em espiral 60 pode se revestido com uma fita flexível, que sobrepõe as bordas do elemento, a fim de criar uma selagem esfregão contra as superfícies das paredes do dispositivo. Entretanto, o efeito de selagem provido pelo próprio elemento enrolado em espiral 60 pode sozinho não ser suficiente para evitar a contaminação de pó da parte não usada da tira de blister 61a. Além disso, para prover uma barreira completa em tomo da parte não usada da tira de blister 61 requer um elemento enrolado em espiral mais longo 60 porque, quando o elemento enrolado em espiral expande-se, uma seção da bobina gasta e suas cavidades associadas tomam-se expostas.

Para pelo menos parcialmente superar o problema de contaminação de blisters usados com dose de pó residual, os Requerentes propuseram a provisão de um parede divisória flexível ou inflexível, porém móvel, a fim de separar o interior do alojamento em uma câmara de blisters não usados e uma câmara de blisters usados. Esta parede reprime qualquer pó residual dentro da parte de blisters usados do alojamento.

Para reduzir o tamanho de um dispositivo de inalação, os Requerentes propuseram permitir que o espaço inicialmente ocupado pela parte não usada 61a da tira de blister fosse lentamente ocupada pela parte usada 61 da tira de blister à medida que o tamanho da parte usada 61 da tira de blister aumentasse e o tamanho da parte não usada 61a da tira de blister diminuísse. Para tratar o problema de contaminação de pó, uma parede divisória flexível e/ou móvel 90 é interposta entre a parte não usada 61a da tira de blister e a parte do alojamento 71, que recebe a parte usada 61 da tira de blister, a fim de dividir a câmara 80 em regiões “limpa” e “contaminada”, contendo os blisters não usados e os blisters usados, respectivamente.

Observamos que uma parede divisória flexível e/ou móvel 90 pode ser usada em um inalador 70 com ou sem o elemento enrolado em espiral 60 descrito anteriormente, embora benefícios particulares tenham sido obtidos como resultado da utilização de tanto uma parede divisória flexível 90 como um elemento enrolado em espiral 60, em combinação, visto que a interação entre estes componentes tem algumas vantagens, como tomar-se-á evidente pela seguinte descrição.

Em uma forma de realização não ilustrada, a parede divisória pode simplesmente ser um elemento rígido, que é fixado em uma extremidade, de modo que possa articular-se em tomo deste ponto. Altemativamente, ele pode ser deslizavelmente fixado ao alojamento, de modo a deslizar, dependendo do tamanho relativo das tiras de blister não usadas e usadas. Entretanto, em uma forma de realização preferida e como mostrado nas Figuras 10 a 13, a parede divisória 90 é flexível e resiliente por natureza e tem uma ou ambas as extremidades imovelmente fixadas em posição dentro do alojamento 71 do dispositivo. E também considerado que uma parede divisória flexível 90 possa ser elastomérica por natureza, de modo que ela possa expandir-se e alongar-se quando a pressão é aplicada nela por um elemento enrolado em espiral expandindo-se 60 ou bobina de blisters usados 61.

Embora a flexibilidade da parede divisória 90 possa ser de modo a permitir que os tamanhos relativos dos compartimentos de tira de blister não usada e usada mudem quando o dispositivo é usado, a flexibilidade também melhora ou auxilia na selagem das bordas da parede divisória 90 contra as paredes 2a,2b do alojamento de dispositivo 71 contra as quais elas roçam. A largura da parede divisória 90 pode ser maior do que a largura do espaço, definindo a câmara de blisters não usados e usados, entre as paredes laterais 2a, 2b, de modo que a parede divisória 90 é sempre mantida em compressão entre as paredes laterais 2a,2b em uma direção estendendo-se através de sua largura, a fim de manter as bordas da parede divisória 90 em estreito contato com as paredes laterais 2a,2b do alojamento, desse modo minimizando o egresso do pó do compartimento de tira de blister usada para dentro do compartimento de tira de blister não usada, entre as bordas da parede divisória 90 e as paredes laterais 2a,2b do alojamento 71 contra as quais elas são mantidas em contato. E também possível proverem-se as bordas da parede divisória 90 com elementos de selagem (não mostrados), tais como tiras plásticas formadas em um formato-U para criar selagens de borda, escovas ou esfregões, onde elas contatam as paredes adjacentes 2a, 2b do alojamento 71, para auxiliar na retenção do pó residual que não escapa das cavidades de blister dentro do compartimento contaminado do alojamento 71.

A Figura 10 ilustram uma forma de realização da invenção, em que uma parede divisória móvel flexível 90 estende-se sobre o elemento enrolado em espiral 60 e separa a parte usada da tira de blister da parte não usada 61a. A parede divisória 90 é fixada em cada extremidade 90a, 90b às paredes do dispositivo. A Figura 11 ilustra uma vista seccional parcial de como a parede divisória 90 é resilientemente flexível em uma direção através de sua largura “X” e é mais larga do que a distância “Z” entre as duas paredes laterais faceantes 2a, 2b do alojamento 2, de modo que a parede divisória 90 é ligeiramente deformada e mantida em compressão entre as duas paredes laterais 2a, 2b em uma direção através de sua largura, de modo que as bordas da parede divisória 90 aplicam pressão às paredes laterais 2a, 2b na direção indicada por “F” na figura 11. Embora a pressão aplicada às paredes laterais 2a, 2b pela parede divisória 90 necessite ser suficiente para evitar o escape do pó do compartimento de blister usado para o compartimento de blister não usado, é importante assegurar que a pressão não seja tão grande que a fricção entre a parede divisória 90 e as paredes laterais 2a, 2b seja demasiado grande de modo a romper ou evitar o movimento de fluido da parede divisória 90, quando a tira de blister 61 ou elemento enrolado em espiral 60 expande-se e faz pressão sobre ele.

As Figuras 12a a 12d mostram como a parede divisória flexível 90 é movida ou resilientemente deformada por uma tira de blisters usados ou o elemento enrolado em espiral 60 expandindo-se, durante a vida do dispositivo 70 e quando a parte não usada 61a da tira de blister desenrolase e a parte usada 61 da tira de blister enrola-se dentro do elemento enrolado em espiral 60 ou é de outro modo contida dentro do compartimento de blister usado.

Em uma forma de realização, a parede divisória flexível 90 pode ser formada de uma tira de espuma flexível, que é dimensionada de modo que seja ligeiramente comprimida entre as paredes de alojamento dianteira e traseira, de modo que uma selagem de pó eficaz é mantida mesmo quando a tira de espuma é movida por pressão aplicada nela pelo elemento enrolado em espiral 60. A espuma provê um bom equilíbrio entre flexibilidade e baixa resistência fficcional. As espumas podem ser produzidas de EVA, PVA, PU e silicone, embora seja observado que muitos outros materiais poderíam ser usados em seu lugar.

Dependendo da rigidez da tira de espuma, uma tira enrijecedora (não mostrada), mais estreita do que a tira de espuma, pode ser fixada à tira de espuma, para aumentar a rigidez. Altemativamente, uma tira formada de seções rígidas ligadas pode ser fixada à tira de selagem flexível, para controlar seu movimento. Em outra forma de realização não ilustrada, a parede divisória 90 pode ela própria ser formada de uma cadeia de segmentos individualmente rígidos ligados entre si.

Em outra forma de realização modificada, uma parede divisória flexível 91 ou uma parte dela pode ser pelo menos parcialmente fixada à superfície externa do elemento enrolado em espiral 60, como mostrado na Figura 13. Como com a forma de realização da Figura 12, pelo menos uma extremidade da parede divisória 91a,b pode ser fixada nas paredes do dispositivos.

A provisão de um elemento enrolado em espiral 60, tendo uma rigidez que é suficiente para assegurar que haja pouca ou nenhuma expansão até uma primeira bobina fechada de uma parte usada da tira de blister seja formado, provou controlar com sucesso o enrolamento e armazenagem da parte usada da tira de blister dentro do dispositivo. Entretanto, foi constatado que, em circunstâncias em que uma quantidade relativamente grande de medicamento residual permaneça dentro do dispositivo, tal como pode ocorrer quando um blister é perfurado, mas a dose não é inalada antes da indexação para o próximo blister, pode encontrar seu caminho entre a parte usada 61 da tira de blister e a superfície do elemento enrolado em espiral 60, o que pode resultar em um aumento da fricção entre estes componentes e fmalmente fazer com que a parte usada 61 da tira de blister emperre dentro da bobina 60. A extensão em que isto pode ocorrer depende não somente da quantidade de medicamento residual, mas também do tipo do próprio medicamento e do tamanho da partícula.

Com objetivo de minimizar a ocorrência de obstrução, o uso de um elemento enrolado em espiral mais fino, mais flexível e assim menos duro é considerado. De fato, o uso de um elemento enrolado em espiral semelhante a lâmina metálica foi constatada suficiente para adequadamente enrolar blisters usados. As bobinas deste elemento são estreitamente enroladas, preferivelmente de modo que as bobinas adjacentes situem-se em contato entre si e não haja espaço entre eles, na ausência de uma parte usada de uma tira de blister. Quando o elemento enrolado em espiral é consideravelmente mais flexível do que os elementos enrolados em espiral das formas de realização anteriores, as forças friccionais entre a parte usada da tira de blister e o elemento enrolado em espiral são consideravelmente reduzidas.

A bobina de uma parte usada da tira de blister é formada em uma diferente maneira, com um elemento enrolado em espiral mais flexível quando o elemento enrolado em espiral começa a mover-se logo que é contatado pela borda de avanço da parte usada da tira de blister. As etapas da formação de uma bobina de blisters são mostradas na sequência dos desenhos das Figuras 19(a) a 19(j).

A Figura 19(a) mostra um elemento enrolado em espiral 150 em um estado não tensionado estável, de acordo com esta forma de realização da invenção, que é formado de uma folha alongada chata de material fino, flexível semelhante a folha metálica. As paredes do elemento enrolado em espiral 150 podem todas situarem-se em contato, embora possa também haver um espaço entre as paredes, como mostrado na Figura l(a).

A Figura 19(b) mostra o mesmo elemento enrolado em espiral

150 quando a borda de avanço 151a de uma parte usada de uma tira de blister

151 é recebida dentro da boca 152 do elemento enrolado em espiral 150. Neste ponto, a borda de avanço 151a entrou em contato com a superfície curvada do elemento enrolado em espiral 150, porém não há geralmente flexão ou deformação da parte usada da tira de blister 151 ou do elemento enrolado em espiral 150.

A Figuras 19(c) mostra o elemento enrolado em espiral 150 após a parte usada da tira de blister 151 ter-se movido mais em direção ao elemento enrolado em espiral 150 e pela qual pode ser visto que a tira 151 começa a flexionar-se quando a borda de avanço 151a começa a deslocar-se para cima da superfície de parede interna curva da bobina externa do elemento enrolado em espiral 150, na direção mostrada pela seta “A” na Figura, e a bobina externa do elemento enrolado em espiral 150 começa a mover-se para longe de sua bobina interna adjacente e começa a retificar-se devido à força da extremidade de avanço 151a da parte usada relativamente dura da tira de blister 151 contra o elemento enrolado em espiral flexível 150.

A Figura 19(d) mostra o elemento enrolado em espiral 150 após a parte usada da tira de blister 151 ter sido movida mais para dentro ou em direção ao elemento enrolado em espiral 150 e pela qual pode ser visto que a borda de avanço 151a da tira de blister 151 deslocou-se mais para cima da superfície interna curva da bobina externo e a tira de blister 151 deformouse mais empurrando para fora e retificando a bobina externo e eficazmente desenrolando o elemento enrolado em espiral 150, como pode ser visto pela posição da extremidade traseira 153 do elemento enrolado em espiral 150.

A Figura 19(e) mostra o elemento enrolado em espiral 150 após a parte usada da tira de blister 151 ter sido movida mais em direção ao elemento enrolado em espiral 150 e pela qual pode ser visto que a borda de avanço 151a da tira de blister 151 deslocou-se ainda mais para cima da superfície interna curva da bobina externo, a tira de blister 151 deformando mais e assumindo um formato curvo próximo de sua borda de avanço 151a. Mais desenrolamento do elemento enrolado em espiral 150 é evidente devido à carga aplicada ao elemento enrolado em espiral 150 pela extremidade de avanço 151 a da tira de blister mais dura 151.

A Figura 19(f) mostra o elemento enrolado em espiral 150 após a parte usada da tira de blister 151 ter sido movida mesmo mais para a frente em direção e para dentro do elemento enrolado em espiral 150 e pela qual pode ser visto que a borda de avanço 151a da tira de blister 151 é agora quase paralela à superfície de parede interna da bobina externa do elemento enrolado em espiral 150, com a superfície mais baixa 151b da tira de blister 151 genericamente em contato com a superfície de parede interna.

Observamos que, na transição da posição mostrada nas Figuras 19(c) a 19(f), a direção da força aplicada ao elemento enrolado em espiral 150 pela extremidade de avanço 151a da parte usada da tira de blister 151 muda. Na Figura 19(c), a direção em que o componente primário “X” da carga atua contra o elemento enrolado em espiral 150 é em ângulo “oc” a uma tangente estendendo-se ao longo da superfície de parede do elemento enrolado em espiral 150 do ponto de contato da borda de avanço 151a da tira 151 com o elemento enrolado em espiral 150, o que tende a fazer com o elemento enrolado em espiral 150 desenrole. Entretanto, na Figura 19(f), o componente primário da carga atua em um ângulo muito menor a uma tangente estendendo-se ao longo da superfície de parede do elemento enrolado em espiral 150 do ponto de contato da borda de avanço 151a da tira 151 com o elemento enrolado em espiral 150, se modo que a tira 151 tende a mais intimamente seguir a superfície de parede do elemento enrolado em espiral 150 e deslizar ao longo da superfície de parede, de modo a enrolar-se completamente dentro do elemento enrolado em espiral 150, em vez de continuar a desenrolar-se.

As Figuras 19(g) a 19(i) mostram o elemento enrolado em espiral 150 após a parte usada da tira de blister 151 ter avançado mais em direção para dentro do elemento enrolado em espiral 150 e pelas quais pode ser visto que a tira 151 genericamente assume uma curvatura que é similar à curvatura do elemento enrolado em espiral 150 e o elemento enrolado em espiral 150 começando a expandir-se quando mais tira 151 é alimentada dentro dele.

Na Figura 19(j), uma bobina fechada completa de uma parte usada da tira de blister foi formado. Quando mais blisters são usados, o elemento enrolado em espiral 150 expande-se para acomodar mais blisters e para formar mais bobinas.

A sequência da Figura 19(a) a 19(j) demonstra como a deformação ocorre com o elemento enrolado em espiral 150 em isolamento, isto é, sem ser atuado por quaisquer forças externas resultantes de, por exemplo, contacto do elemento enrolado em espiral contra as paredes do alojamento do dispositivo e/ou contra uma parede divisória flexível separando a câmara em duas regiões contendo partes usadas e não usadas da tira de blister, respectivamente.

As Figuras 20(a) a 20(f) mostram como a deformação ocorre na prática e quando o elemento enrolado em espiral 150 é apertado entre a parede de alojamento 160 abaixo do elemento enrolado em espiral 150 e uma parede divisória flexível 90 acima do elemento enrolado em espiral 150 ou, se nenhuma parede divisória 90 estiver presente, a parte não usada da tira de blister. Genericamente, o elemento enrolado em espiral 150 deforma-se da mesma maneira embora, como pode ser visto pelas Figuras 20(a) a 20(c), o elemento enrolado em espiral 150 desenrole ao longo da superfície de parede extrema 160 do alojamento 170, antes da expansão. A bobina resultante, formada da parte usada da tira de blister é também observável e utilmente menor do que a bobina criada por um elemento enrolado em espiral não apertado.

Na prática, foi constatado que, quando o elemento enrolado em espiral 150 tiver-se expandido na extensão mostrada nas Figuras 20(d) e 20(e), a bobina formada da parte usada da tira de blister toma-se muito frouxa devido à flexibilidade do elemento enrolado em espiral 150, que coloca uma carga na bobina que é insuficiente para mantê-lo firmemente enrolado. Este problema pode ser mitigado utilizando-se a parede divisória flexível 90, a parte não usada da tira de blister se nenhuma parede divisória estiver presente ou algum outro elemento dedicado, para fixar o elemento enrolado em espiral 150 e parte usada da tira de blister 151 quando ela se expande, desse modo evitando super-expansão e mantendo-se relativa retesamento entre os enrolamentos. Como mostrado nas Figuras 20(a) a 20(f), a expansão do elemento enrolado em espiral 150 é controlada, suportada ou pelo menos fixada por seu contato com a parede divisória flexível 90. Como mencionado anteriormente, o elemento enrolado em espiral e a parede divisória flexível podem ser pelo menos parcialmente fixados entre si, de modo que a parede divisória expanda-se junto com o elemento enrolado em espiral, desse modo provendo controle de expansão adicional do elemento enrolado em espiral.

As Figuras 21 (a) a 21(c) mostram o elemento enrolado em espiral de acordo com esta forma de realização da invenção. As Figuras 21 (a) e 21(c) mostram o elemento enrolado em espiral em seu estado enrolado relaxado normal, pelas quais pode ser visto que ele tem parte de boda de avanço genericamente plana ou desenrolada 160, com fendas 161 para facilitar sua conexão com correspondentes aletas do alojamento de dispositivo. A Figura 21 (b) mostra uma vista em planta do elemento enrolado em espiral após ter sido achatado. A Tabela 1 mostra dimensões preferidas do elemento enrolado em espiral de acordo com uma forma de realização preferida da invenção. Como o diâmetro de uma tira enrolada de uma parte usada de uma tira de blister pode exceder 50 mm, o diâmetro do elemento enrolado em espiral, antes de receber a tira, pode ser menor do que 25% de seu diâmetro máxima, isto é, quando enchido com a parte usada de uma tira de blisters tendo um diâmetro na região de 50 mm.

Comprimento (a)	-104 mm
Largura (b)	-17,5 mm
Diâmetro (c) não tensionado	-12,4 mm
Comprimento (d) da parte inicial	-16 mm
Espessura (e) do material	-0,0508 mm

Tabela 1

Embora as formas de realização da invenção tenham sido descritas, em que um elemento enrolado em espiral é provido somente para enrolar uma parte usada de uma tira de blister, é também considerado que um segundo elemento enrolado em espiral poderia ser provido para contar a tira de blister não usada. Nesta situação, a tira de blister não usada pode ser enrolada em uma bobina dentro de um elemento enrolado em espiral, que é então localizado no alojamento do dispositivo durante a montagem. Quando o dispositivo é usado, o elemento enrolado em espiral contendo a tira enrolada de blisters não usados gradualmente retrai-se quando a bobina desenrola, enquanto que o elemento enrolado em espiral que receber a parte usada da tira expande-se quando a parte usada da tira é enrolada dentro dele. Os elementos enrolados em espiral 130a, 130b podem ser formados inteiriçamente como uma única unidade e serem fixados no alojamento 71 juntos, como mostrado na Figura 17a, que ilustra um elemento enrolado em espiral de “bobina gêmea” 130 junto com uma tira 61a de blisters não usados ali e a Figura 17b que ilustra a bobina uma vez carregada dentro de um dispositivo de inalação 70, a fim de formar uma parte integral do dispositivo. Uma vez que materiais idênticos podem ser usados para cada elemento enrolado em espiral 130a, 130b, isto reduz a contagem de componente total e simplifica o processo de montagem. Observamos que uma abertura (não mostrada) pode necessitar ser feita no elemento enrolado em espiral gêmeo 130 na estação de perfuração de blister 7, para permitir que os elementos de perfuração 8 se estendam através da abertura para dentro de um blister localizado embaixo dela. Em um arranjo alternativo, é considerado que dois elementos enrolados em espiral separados podem ser usados. Meio para fixar o elemento de bobina gêmea ao alojamento de dispositivo pode tomar a mesma forma que as fendas 161 ilustradas na Figura 21. Estas fendas podem ser formadas, por exemplo, no elemento enrolado em espiral entre as duas bobinas.

Se um elemento enrolado em espiral for usado para a tira de blister não usada, a montagem do dispositivo é grandemente simplificada porque a bobina de blisters não usados é essencialmente pré-formado e mantido junto em sua formação enrolada pelo elemento enrolado em espiral, pronto para inserção dentro do dispositivo durante a montagem. Preferivelmente, o elemento enrolado em espiral contendo a tira de blister não usada é carregado dentro do alojamento de um inalador junto com a tira. Entretanto, é considerado que a tira enrolada poderia ser comprimida para fora do elemento enrolado em espiral contendo-a imediatamente antes da ou durante a inserção dentro do alojamento, de modo que a tira não usada seja mantida em seu estado enrolado somente a ser forçada pelas paredes de alojamento.

As tiras de blister são tipicamente produzidas por uma máquina de moldagem/enchimento/selagem que produz tiras planas que devem ser enroladas em uma bobina antes da inserção dentro do alojamento de dispositivo. Convenientemente, isto é conseguido prendendo-se a extremidade de uma tira em um eixo de enrolamento e girando-se o eixo até a bobina ser formada. Embora este procedimento funcione satisfatoriamente, a etapa de prender a extremidade da tira é intricada e complexa para automatizar-se. Portanto, é vantajoso evitar ter-se que localizar e prender a tira. Isto é conseguido com o elemento enrolado em espiral da presente invenção, porque a extremidade da tira pode simplesmente ser alimentada dentro da boca do elemento enrolado em espiral. Quando mais da tira é alimentada dentro da bobina, ela é enrolada completamente dentro dele da mesma maneira que a tira de blisters usada é enrolada dentro do dispositivo de inalação durante uso.

Uma sequência de desenhos, para mostrar como uma tira plana de blisters não usados 120, que foi produzida usando-se uma máquina de formação de tira de blister de moldagem/ enchimento/selagem (não mostrada), pode ser alimentada para dentro e enrolada dentro de um elemento enrolado em espiral 123, pronto para inserção dentro da câmara de um dispositivo, é mostrada nas Figuras 18a a 18c. Observamos que a tira pode ser pré-cortada ou ser cortada como parte do processo de enrolamento. O acionamento da tira pode ser conseguido com uma roda motriz 121 e uma roda de agarrar 122, para fornecer agarramento positivo à tira para acioná-la na direção da seta “D” nos desenhos.

Como mencionado acima, quando a tira é totalmente enrolada ela pode ser transferida para dentro do dispositivo deslizando-a axialmente para fora do elemento enrolado em espiral e para dentro do alojamento de dispositivo. Altemativamente, o elemento enrolado em espiral 123 (“formador”) pode ser carregado dentro do alojamento de dispositivo junto com a tira 120, para tomar-se um componente do dispositivo. Os formadores de espiral carregados 123 podem também ser usados para conter e proteger a tira 120 durante as operações de montagem ou armazenagem, visto que nesta forma é mais compacta e mais robusta do que um comprimento plano de tira.

A Figura 22 ilustra uma outra forma de realização da invenção, que é similar àquela mostrada e descrita nas Figuras 10 - 12d, e compreende um dispositivo de inalação 270 tendo um alojamento 271 e uma parede divisória móvel flexível 290, que se estende através de um elemento enrolado em espiral 260 e separa uma parte usada 261 da tira de blister e uma parte não usada 261a entre si. O dispositivo 270 inclui um mecanismo de indexação 274, compreendendo uma alavanca acionadora 275, que desenrola a bobina em um blister por vez, de modo que os blisters passem sobre um chassi localizador de blister 276 e sucessivamente através de uma estação de perfuração de blister 277, quando o atuador 275 é articulado como descrito anteriormente. Quando um usuário inala através de um bocal 279, um fluxo de ar é gerado dentro do blister para arrastar a dose contida nele e transportála via o bocal 279 e para dentro das vias aéreas do usuário.

A parede divisória 290 é fixada em cada extremidade 290a, 290b nas paredes do dispositivo. Como com a forma de realização mostrada na Figura 10, a parede divisória 290 pode ser resilientemente flexível em uma direção através de sua largura e mais larga do que a distância entre as duas paredes laterais faceantes do alojamento, de modo que a parede divisória 290 é ligeiramente deformada e mantida em compressão entre as duas paredes laterais, como descrito anteriormente.

A primeira extremidade 290a da parede divisória flexível 290 é fixada em uma nervura de suporte 291, formada dentro do alojamento 272, e se estende entre as paredes laterais do alojamento 271. Desse modo, as paredes laterais e a parede de borda (na esquerda da Figura 22) do alojamento 271, juntas com a nervura de suporte 291, definem uma passagem 292, através da qual a parte usada 261 da tira de blister inicialmente passa para dentro do compartimento usado do compartimento não usado. Por conseguinte, observamos que a passagem 292 é o único caminho através do qual pode ser possível para o pó residual passar do compartimento de blister usado para o compartimento de blister não usado do alojamento. Portanto, a forma de realização da invenção, mostrada na Figura 22, difere daquela da Figura 10, pelo fato de incluir meio através da passagem para substancialmente fechar a passagem em tomo da tira de blister para minimizar ou substancialmente eliminar a possibilidade de pó residual passar do compartimento de blister usado para o compartimento de blister não usado do alojamento. Várias configurações de tal meio são consideradas dentro do escopo da invenção, algumas das quais serão descritas a seguir.

As Figuras 22 e 23 mostram que a passagem 292 do alojamento 271 é provida com um primeiro elemento 293, projetando-se da nervura de suporte 291 em direção à parede externa do alojamento 271 e um segundo elemento 294 da parede externa do alojamento 271 oposta a e projetando-se para o primeiro elemento 293. O primeiro elemento 293 inclui um recorte arqueado 295 e pode ser formado integralmente com a nervura de suporte ou um componente separado fixado na nervura de suporte 291. Os primeiro e segundo elementos 293, 294 são afastados entre si, de modo que uma abertura 296 é formada entre eles no formato de uma fenda retangular 296a com um segmento ou uma parte semi-circular 296b com sua borda plana contra um lado longo da fenda 296a. A abertura resultante 296 é, desse modo, conformada de modo que a tira de blister possa passar através da abertura 296, com a parte plana da tira de blister localizada dentro da fenda 296a e o blister dentro da parte de segmento 296b. Isto é mostrado mais claramente pela vista em seção transversal parcial ampliada da Figura 23. A abertura 296 é dimensionada e é somente muito ligeiramente maior do que as correspondentes dimensões da tira de blister, de modo que a tira de blister e o blister dela formam uma folga estreita através da abertura 296. Desse modo, a passagem do pó do compartimento de blister usado para dentro do compartimento de blister não usado é minimizada ou substancialmente evitada.

Deve ser observado que o mecanismo de indexação 274 do inalador 270 somente faz com que a tira de blister seja movida quando o usuário opera a alavanca atuadora 274 e, assim, a tira de blister permanece na mesma posição durante a perfuração e inalação e, em seguida, na mesma posição de armazenagem até a alavanca atuadora 275 ser operada novamente. Além disso, o espaçamento regular dos blisters na tira de blister significa que cada operação da alavanca atuadora 274 resulta na tira de blister sendo incrementalmente movida, de modo que o próximo blister ao longo de tira de blister é posicionado no mesmo local que o blister anterior. Por conseguinte, os primeiro e segundo elementos 293, 294 são localizados dentro do alojamento 271, de modo que um blister da tira de blister é centralmente localizado na abertura 296 na posição de perfuração/inalação/armazenagem da tira de blister, de modo que o ajuste apertado da abertura 296 em tomo do blister e tira de blister é mantido durante todo o tempo, exceto quanto ao momento muito breve de operar a alavanca de acionamento 275, para indexar a tira de blister ao longo.

Uma outra variação da forma de realização mostrada nas Figuras 22 e 23 é mostrada nas Figuras 24 e 25. Como os componentes mantêm os mesmos numerais de referência e descrição, eles não serão repetidos. A forma de realização das Figuras 24 e 25 difere daquela das Figuras 22 e 23, pelo fato de que o primeiro elemento 293’ ser feito de um material resiliente, tal como espuma ou borracha, por exemplo, e ser preso à nervura de suporte 291. O recorte arqueado 295’ e primeiro elemento 293’ são dimensionados de modo que a abertura 296 tenha o mesmo tamanho ou seja ligeiramente menor do que as dimensões de seção transversal da tira de blister e blister, de modo que o material resiliente forme um ajuste de contato entre eles e possa deformar-se ligeiramente, para obter uma selagem eficaz entre os compartimentos de blister usado e não usado.

Com a forma de realização mostrada nas Figuras 24 e 25, pretende-se que configurações alternativas dos primeiro elementos resilientes 293”, 293”’ possam também ser incluídas dentro do escopo da invenção e são mostradas nas Figuras 26A - 26C. A Figura 26A mostra uma primeira alternativa, em que não há partes recortadas côncavas 295’ e, em vez disso, a extremidade é apenas plana. Nesta forma de realização, os membros resilientes 293” simplesmente seriam defletidos em tomo do formado dos blisters, quando a tira de blister fosse indexada ao longo. A Figura 26B mostra uma segunda alternativa 293’” em que não há parte recortada 295’, porém em vez de ter-se uma extremidade plana sólida como com o elemento resiliente 293’” da Figura 26A, a extremidade plana tem uma pluralidade de cortes 295” estendendo-se para dentro do elemento resiliente 293’”, para formar uma estrutura em pente ou escova. Isto possibilitaria que os blisters deformassem cada “dedo” da estrutura de pente/escova, quando necessário que a tira de blister fosse avançada, desse modo criando menos resistência ao movimento da tira de blister do que a forma de realização de extremidade plana sólida da Figura 26A, enquanto também mantendo uma selagem contra o blister. A Figura 26C mostra o primeiro elemento resiliente 293’ da forma de realização das Figuras 24 e 25 tendo os recortes arqueados 295’.

Em todas as formas de realização mostradas nas Figuras 22 26C, o primeiro elemento 293 , 293’, 293”, 293’” é formado como parte da nervura de suporte 291 ou é um elemento separado fixado na nervura de suporte 291. Entretanto, é considerado que o primeiro elemento possa, em vez disso, ser formado como parte da parede divisória 290. Uma tal forma de realização é mostrada nas Figuras 27 e 28. Repetindo, os componentes retêm os mesmos numerais de referência e sua descrição não será repetida. A parede divisória flexível 290 estende-se sobre o topo da nervura de suporte 291 e a parte extrema 290a estende-se em direção ao segundo elemento 294. A extremidade 290a da parede divisória 290 é afastada do segundo elemento

294 e conformada com um recorte arqueado como com a forma de realização mostrada nas Figuras 24 e 25 e assim realiza a mesma função descrita acima para aquela forma de realização. Além disso, a extremidade 290a da parede divisória 290 pode altemativamente ser conformada com uma extremidade plana 290a’ ou uma extremidade de estrutura em pente/escova 290a”, como descrito acima com referência às Figuras 26A e 26B. Estas alternativas são mostradas nas Figuras 29A e 29B e têm a mesma função e vantagens descritas anteriormente. A Figura 29C mostra a extremidade 290a da parede divisória das Figuras 27 e 28.

Todas as formas de realização mostradas e descritas nas Figuras 27 - 29C incluem o segundo elemento 294 como um elemento separado para a parede divisória 290, formada integralmente com ou fixada na parede do alojamento 271. Entretanto, uma forma de realização alternativa é mostrada nas Figuras 30 e 31, em que nenhum segundo elemento separado é provido. Em vez disso, a parede divisória 290 estende-se sobre o topo da nervura de suporte 291 e a parte extrema 290a por todo o caminho para a parede do alojamento 271, onde é presa, por exemplo, a ser ligada nela. Para permitir que a tira de blister passe através da passagem 292 do compartimento não usado para o compartimento usado, uma abertura 297 é formada na parede divisória 290 entre a nervura de suporte 291 e a parede do alojamento 271 e é conformada como uma fenda 297a com a parte conformada em segmento 297b, para acomodar a tira de blister e o blister como mostrado na Figura 31. Como acima, a abertura 297 pode ser dimensionada para ter o mesmo tamanho ou ser ligeiramente menor do que as dimensões de seção transversal da tira de blister e blister, de modo que o material resiliente forme um ajuste de contato entre eles e possa deformar-se ligeiramente, para obter uma selagem eficaz entre os compartimentos de blister usado e não usado. A parede divisória também inclui uma fenda 298 estendendo-se da abertura 297 para a borda da parede divisória 190. Isto possibilita que uma tira de blister seja carregada no inalador 270 e posicionada na abertura 297 da parede divisória 290, deslizando-a através da fenda 298, sem ter-se que alimentar uma extremidade remota da tira de blister através da abertura 297.

Em uma outra forma de realização não ilustrada da invenção, o inalador poderia ser provido como mostrado nas Figuras 30 e 31, exceto que a extremidade 290a da parede divisória não pode ser presa à parede do alojamento 271 e não teria uma abertura 297 formada nela. Em vez disso, uma extremidade remota da parede divisória 290 incluiría um recorte arqueado e ser configurada para propender em direção à parede do alojamento 271 afastada da nervura de suporte 291. Em uso, a extremidade da parede divisória propenderia a tira de blister contra a parede do alojamento 271, com o recorte arqueado conformando-se em tomo do blister, para realizar a selagem na passagem 292 entre os compartimentos de blister usado e não usado. Além disso, a extremidade da parede divisória pode ser terminada plana ou ter uma configuração em pente/escova, como descrito acima com referência a outras formas de realização, em vez de ter uma parte recortada arqueada.

Deve ser observado que, nas formas de realização acima descritas, que incluem um segundo elemento 294, este pode ser produzido de um material resiliente, preso à parede do alojamento 271, para realizar um ajuste confortável contra a tira de blister, bem como sendo um elemento sólido formado integralmente com ou preso ao alojamento 271.

Uma variedade de medicamentos pode ser administrada sozinha utilizando-se inaladores da invenção. Tais medicamentos incluem aqueles que são adequados para o tratamento de asma, doenças pulmonares obstrutivas crônicas (COPD), infecções respiratórias, rinite, rinite alérgica, doenças e distúrbios nasais; condições gerais e específicas e doenças sistêmicas com o pulmão ou cavidade nasal no sítio de suprimento. Tais medicamentos incluem mas não são limitados a agonistas-3₂, p. ex., carmoterol, fenoterol, formoterol, levalbuterol, pirbuterol, reproterol, metaproterenol, rimiterol, salbutamol, salmeterol, indacaterol, terbutalina, orciprenalina, clenbuterol, bambuterol, procaterol, broxaterol, picumeterol, e bitolterol; estimulantes-β não seletivos, tais como efedrina e isoprenalina; inibidores da fosfodiesterase (PDE), por exemplo, metilxatinas, treofilina, aminofilina, teofilinato de colina e inibidores da isoenzima PDE seletiva, inibidores de PDE 3, p. ex., milrinona e motapizona; inibidores de PDE 4, p. ex., rolipram, cilomilast, roflumilast, oglemilast, e ONO 6126; inibidores de PDE 3/4, p. ex., zardaverina e tolafentrina; indutores de HDAC2 p. ex., theofilina; anticholinérgicos incluindo antagonista do receptor muscarínico (Ml, M2 e M3), p. ex., atropina, hioscina, glicopirrolato, ipratrópio, tiotrópio, oxitrópio, NVA237, pirenzepina, e telenzepina; estabilizadores da mastócitos stabilisers, p. ex., cromoglycato e cetotifen; agentes antiinflamatórios bronquaisis, p. ex., nedocromil; esteróides, p. ex., beclometasona, dexametasona, fluticasona, budesonida, flunisolida, rofleponida, triancinolona, butixocort, mometasona, e ciclesonida; agentes modificadores de doença, tais como metotrexato, leflunomida, teriflunomida, e hidroxicloroquina; antagonistas do receptor da histamina tipo 1, p. ex., cetirizina, loratadina, desloratadina, fexofenadina, acrivastina, terfenadina, astemizol, azelastina, levocabastina, clorfeniramina, prometazina, ciclizina, e mizolastina; agente antibacterianos e agentes para fibrose cística e/ou tratamento da tuberculose, p. ex., vacinas da infecção por Pseudomonas aeruginosa (p. ex., Aerugen®), manitol, denufosol, glutationa, Nacetilcisteína, amicacina, duramicina, gentamicina, tobramicina, domase alfa, antitripsina alfa 1, heparina, dextrano, capreomicina, vancomicina, meropenem, ciprofloxacina, piperacilina, e rifampicina; agentes mucolíticos para o tratamento de COPD e fibrose cística, p. ex., N-acetilcisteína e ambroxol; antagonistas do receptor da histamina tipo 2, antagonistas da taquicinina neurocinina; triptanos, p. ex., almotriptano, rizatriptano, naratriptano, zolmitriptano, sumatritptano, eletriptano, e frovatriptano; agentes neurológicos, p. ex., apomorfina, dronabinol, diidroergotamina, e loxapina; agentes antivirais, p. ex., foscamet, aciclovir, fanciclovir, valaciclovir, ganciclovir, cidofovir; amantadina, rimantadina; ribavirina; zanamivir e oseltamavir e pleconaril, inibidores da protease (p. ex., ruprintrivir, indinavir, nelfmavir, ritonavir, e saquinavir), inibidores da transcriptase inversa nucleosido (p. ex., didanosina, lamivudina, estavudina, zalcitabina, e zidovudina), e inibidores de transcriptase inversa nãonucleosido (p. ex., nevirapina e efavirenz); agonistas de adrenoceptor α-1/α-2, p. ex., propilexedrina, fenilefrina, fenilpropanolamina, efedrina, pseudoefedrina, nafazolina, oximetazolina, tetraidrozolina, xilometazolina, tramazolina, e etilnorepineffina; inibidores da agregação plaquetária/agentes anti-inflamatórios, p. ex., bemiparina, enoxaparina, heparina; anti-infecciosos, p. ex., cefalosporinas, penicillinas, tetraciclinas, macrolidas, beta-lactamas, flouroquinolonas, estreptomicina, sulfonamidas, aminoglicosidas (p. ex., tobramicina), doripenem, pentamidina, colistimetato e aztreonam; agentes para saúde sexual, disfunção sexual incluindo ejaculação prematura; p. ex., apomorfina, VR776, agentes que atuam via trajetos mediados-5HT e noradrenégicos no cérebro, leuprolida e inibidores de PDE 5, p. ex., sildenafil, tadalafil, e vardenafil; modificadors de leucotrieno, p. ex., zileuton, fenleuton, tepoxalina, montelucast, zafirlukast, ontazolast, ablucast, pranlicast, verlucast, e iralucast; inibidores da sintase do óxido nítrico indutível (iNOS); antiíúngicos; p. ex., anfotericina B, natamicina, e nistatina; analgésicos, p. ex., codeína, diidromorfina, ergotamina, fentanil, canabinoides e morfina; agentes ansiolíticos/antidepressivos, p. ex., derivativos de benzodiazepinas e benzodiazepina, diazepam, midazolam, clordiazepoxida, lorazepam, oxazepam, clobazam, alprazolam, clonazepam, flurazepam, zolazepam; inibidores de triptase e elastase; antagonistas de integrina beta-2; agonistas ou antagonistas do receptor da adenosina, p. ex., agibustas da adenosina 2a;

bloqueadores do canal de cálcio, p. ex., galopamila e diltiazem; análogos da prostaciclina, p. ex., iloprost; antagonistas do receptor da endotelina, p. ex., LU-135252; antagonistas da citocina, p. ex., antagonistas e inibidores da quemocina e modificadores da síntese da citocina, incluindo modificadores e inibidores do fator de transcrição pró-inflamatória, NFkB; interleucinas e inibidores das interleucinas, p. ex., aldesleucina; proteínas e peptídeos, p. ex., insulina, aspartato de insulina, glulisina insulina; lispro insulina, insulinas neutras, regulares e solúveis, insulinas isofano, insulina zinco, insulina protamina zinco, análogos de insulina, insulina acilada, insulina glargina, insulina detemir, glucagon, peptídeos semelhantes a glucagon e exendinas; enzimas, p. ex., domase alfa; macromoléculas sistemicamente ativas, p. ex., hormônio do crescimento humano, leuprolida, alfa-interferon, fatores do crescimento (p. ex., fator do crescimento semelhante a insulina tipo 1), hormônios, p. ex., epinefrina, testosterona, hormônio paratiroide e análogos (p. ex., Ostabolin-C); agentes da osteoporose, p. ex., bisfosfonatos; agentes anticâncer, p. ex., antraciclinas, doxorrubicina, idarrubicina, epirrubicina, metotrexato, taxanos, paclitaxel, docetaxel, ciplatina, alcalóides vinca, vincristina e 5-fluorouracila; anticoagulantes, p. ex., fatores sanguíneos e construtores de fator sanguíneo, p. ex., FVIII-Fc e FIX-Fc;, p. ex., FV111-Fc; imunomoduladores, p. ex., ciclosporina, sirolimus, e tacrolimus; imunossupressores antiproliferativos, p. ex., azatioprina, e micofenolato mofetila; citocinas (p. ex., interferons, interferon β, interleucinas, e antagonistas e inibidores da interleucina); ácidos nucleicos; vacinas, p. ex., flumist; agentes anti-obesidade; terapias diagnosticas e genéticas. Será óbvio para uma pessoa hábil na arte que, onde apropriado, os medicamentos podem ser ligados a uma molécula ou moléculas veículo e/ou usados na forma de promedicamentos, sais, como ésteres ou como solvatos, para otimizar a atividade e/ou estabilidade do medicamento. Os inaladores de acordo com a invenção podem também ser usados para suprir combinações de dois ou mais diferentes medicamentos. Combinações específicas de dois medicamentos que podem ser mencionados incluem combinações de esteroides e agonistas-p₂. Exemplos de tais combinações são beclometasona e formoterol; beclometasona e salmeterol; fluticasona e formoterol; fluticasona e salmeterol; budenosida e formoterol; budesonida e salmeterol; flunisolida e formoterol; flunisolida e salmeterol; ciclesonida e salmeterol; ciclesonida e formoterol; mometasona e salmeterol; e mometsona e formoterol. Especificamente inaladores de acordo com a invenção podem também ser usados para suprir combinações de três diferentes medicamentos.

Será óbvio para uma pessoa hábil na arte que, onde apropriado, os medicamentos podem ser ligados a uma molécula ou moléculas veículo e/ou usados na forma de promedicamentos, sais, como ésteres ou como solvatos, para otimizar a atividade e/ou estabilidade do medicamento.

E também considerado que a composição farmacêutica pode compreender um ou mais, preferivelmente um, anticolinérgico 1, opcionalmente em combinação com um excipiente farmaceuticamente aceitável.

O anticolinérgico 1 pode ser selecionado do grupo consistindo de

a) sais de tiotrópio la,

b) compostos de fórmula lc

em que

A indica um grupo duplamente ligado, selecionado dentre

c=c

X’ indica um ânion com uma única carga negativa, preferivelmente um ânion selecionado do grupo consistindo de fluoreto, cloreto, brometo, iodeto, sulfato, fosfato, metanossulfonato, nitrato, maleato, acetato, citrato, fumarato, tartarato, oxalato, succinato, benzoato e ptoluenossufonato,

R¹ e R², que podem ser idênticos ou diferentes, indicam um grupo selecionado dentre metila, etila, n-propila e iso-propila, que pode 10 opcionalmente ser substituído por hidróxi ou flúor, preferivelmente metila não substituída;

R³, R⁴, R⁵ e R⁶, que podem ser idênticos ou diferentes, indicam hidrogênio, metila, etila, metilóxi, etilóxi, hidróxi, flúor, cloro, bromo, CN, CF₃ ou NO₂;

R⁷ indica hidrocarboneto, metila, etila, metilóxi, etilóxi, -CH₂F, -ch₂-ch₂-f, -o-ch₂-f, -o-ch₂-ch₂-f, -ch₂-oh, -ch₂-ch₂-oh, cf₃, CH₂-OMe, -CH₂-CH₂-OMe, -CH₂-OEt, -CH₂-CH₂-OEt, -O-COMe, -O- COEt, -Q-COCF₃, -Q-COCF₃, flúor, cloro ou bromo;

c) compostos de fórmula ld

em que

A, X', R¹ e R² podem ter os significados como mencionados

R Q 10 11 17 aqui antes e em que R , R , R , R , R e R , que podem ser idênticos ou diferentes, indicam hidrogênio, metila, etila, metilóxi, etilóxi, hidróxi, flúor, 5 cloro, bromo, CN, CF₃ ou Ν0₂, com a condição de que pelo menos um dos grupos R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹ e R¹² não seja hidrogênio,

d) compostos de fórmula le

em que A e X’ podem ter os significados como mencionados aqui antes, e em que

R¹⁵ indica hidrogênio, hidróxi, metila, etila, -CF₃, CHF₂ ou flúor;

R¹' e R²' que podem ser idênticos ou diferentes indicam Ci-Cgalquila que pode ser opcionalmente substituída por C3-C6-cicloalquila, hidróxi ou halogênio, ou R¹' e R²'juntos indicam uma ponte -C3-C5-alquileno;

R¹³, R¹⁴, R¹³ e R¹⁴' que podem ser idênticos ou diferentes indicam hidrogênio, -Ci-C4-alquila, -Ci-C₄-alquilóxi, hidróxi, -CF₃, -CHF2, CN, NO₂ ou halogênio,

e) compostos de fórmula lf

em que X' pode ter os significados como mencionados aqui antes, e em que

D e B que podem ser idênticos ou diferentes, preferivelmente idênticos, indicam -O, -S, -NH, -CH2, -CH=CH, ou -N(Ci.C4-alquila)-;

R¹⁶ indica hidrogênio, hidróxi, -CjXZ-alquila, -Ci.C4-alquilóxi, -C1-C4 -alquileno-halogênio, -O-C1-C4 alquileno-halogênio, -Ci-C₄-alquilenoOH, -CF₃, CHF₂, -Ci-C4-alquileno-Ci-C₄ alquilóxi, -O-COC]-C4-alquila, -OCOC1-C4 -alquileno-halogênio, -Ci.C4-alquileno-C3-C6-cicloalquila, -OCOCF₃ ou halogênio;

R¹ e R² que podem ser idênticos ou diferentes, indicam -CiC₅-alquila, que pode ser opcionalmente substituída por -C₃-C6-cicloalquila, hidróxi ou halogênio, ou

R¹ e R² juntos indicam uma ponte -C₃-C5-alquileno;

R¹⁷, R¹⁸, R¹⁷' e R¹⁸', que podem ser idênticos ou diferentes, indicam hidrogênio, Ci.C₄-alquila, Ci.C4-alquilóxi, hidróxi, -CF₃, -CHF₂, CN, NO₂ ou halogênio;

R^x e R^x' que podem ser idênticos ou diferentes, indicam hidrogênio, Ci.C₄-alquila, Ci.C₄-alquilóxi, hidróxi, -CF₃, -CHF₂, CN, NO₂ ou halogênio ou

R^x e R^x juntos indicam uma única ligação ou um grupo ponte selecionado dentre as pontas -O, -S, -NH, -CH₂, -CH₂-CH₂-, -N(Ci.C4alquila), -CH(Ci-C4-alquila)- e -C(Ci_C4-alquila)₂, e

Ig em que X podem ter os significados como mencionados aqui antes, e em que A' indica um grupo duplamente ligado, selecionado dentre

R¹⁹ indica hidróxi, metila, hidroximetila, etila, -CF₃, CHF₂ ou flúor;

R¹' e R²' que podem ser idênticos ou diferentes indicam Cp C₅-alquila que pode ser opcionalmente substituída por C3-C6-cicloalquila, hidróxi ou halogênio, ou

R¹' e R²' juntos indicam uma ponte -C₃-C5-alquileno;

R²⁰, R²¹, R²⁰ e R²¹' que podem ser idênticos ou diferentes indicam hidrogênio, -C]-C₄ -alquila, -Ci_C₄-alquilóxi, hidróxi, -CF₃, -CHF₂, CN, NO₂ ou halogênio.

Os compostos de fórmula lc são conhecidos na arte (WO 02/32899).

Em uma forma de realização preferida da invenção o método compreende a administração dos compostos de fórmula lc, em que

X' indica brometo;

R¹ e R² que podem ser idênticos ou diferentes indicam um grupo selecionado de metila e etila, preferivelmente metila;

R³, R⁴, R⁵ e R⁶, que podem ser idênticos ou diferentes, indicam hidrogênio, metila, metilóxi, cloro ou flúor;

R⁷ indica hidrogênio, metila ou flúor, opcionalmente juntos com um excipiente farmaceuticamente aceitável.

De particular importância são os compostos de fórmula geral lc, em que A indica um grupo duplamente ligado, selecionado dentre e

Os compostos de fórmula lc, podem opcionalmente ser administrados na forma dos isômeros ópticos individuais, misturas dos enanciômeros individuais ou seus racematos.

De particular importância dentro de um método de acordo com a invenção são os seguintes compostos de fórmula lc:

metobrometo de éster do ácido tropenol 2,2-difenilpropiônico, metobrometo de éster de ácido escopina 2,2-difenilpropiônico, metobrometo de éster do ácido escopina 2-fluoro-2,2difenilacético e metobrometo de éster do ácido tropenol 2-2-fluoro-2,2difenilacético.

Os compostos de fórmula ld são conhecidos na arte (WO

02/32898).

Em uma forma de realização preferida da invenção o método compreende a administração dos compostos de fórmula ld, em que A indica um grupo duplamente ligado, selecionado dentre

Η H

X' indica brometo;

R¹ e R² que podem ser idênticos ou diferentes indicam metila ou etila, preferivelmente metila;

R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹ e R¹², que podem ser idênticos ou diferentes, indicam hidrogênio, flúor, cloro ou bromo, preferivelmente flúor com a condição de que pelo menos um dos grupos R , R , R , R , R e R não seja hidrogênio, opcionalmente juntos com um excipiente farmaceuticamente aceitável.

De particular importância dentro do método de acordo com a invenção são os seguintes compostos de fórmula ld:

metobrometo	de	éster	do	ácido	tropenol	3,3’,4,4’-
tetrafluorobenzílico,
metobrometo	de	éster	do	ácido	tropenol	3,3', 4,4’-
tetrafluorobenzílico,
metobrometo	do	éster	do	ácido	escopina	3,3',4,4'-

tetrafluorobenzílico, metobrometo do éster do ácido escopina 4,4'-difluorobenzílico, metobrometo do éster do ácido tropenol 4,4'-difluorobenzílico, metobrometo do éster do ácido escopina 3,3'-difluorobenzílico, e metobrometo do éster do ácido tropenol 3,3'-difluorobenzílico. As composições farmacêuticas de acordo com a invenção podem conter os compostos de fórmula ld opcionalmente na forma de seus isômeros ópticos individuais, misturas dos enanciômeros individuais ou seus racematos.

Os compostos de fórmula le são conhecidos na arte (WO 03/064419).

Em uma forma de realização preferida da invenção, o método compreende a administração dos compostos de fórmula le, em que

A indica um grupo duplamente ligado, selecionado dentre

X' indica um ânion selecionado dentre cloreto, brometo e metanossulfonato, preferivelmente brometo;

R¹⁵ indica hidróxi, metila ou flúor, preferivelmente metila ou hidróxi;

R¹' e R² que podem ser idênticos ou diferentes representam metila ou etila, preferivelmente metila;

R¹³, R¹⁴, R¹³' e R¹⁴' que podem ser idênticos ou diferentes representam hidrogênio, -CF₃, -CHF₂ ou flúor, preferivelmente hidrogênio ou flúor, opcionalmente juntos com um excipiente farmaceuticamente aceitável.

Em outra forma de realização preferida da invenção, o método compreende a administração dos compostos de fórmula le, em que

A indica um grupo duplamente ligado, selecionado dentre

C— /¼

Hí_j LJ u

H ri Q ri

X indica brometo;

R¹⁵ indica hidróxi ou metila, preferivelmente metila;

R¹³, R¹⁴, R¹³' e R¹⁴' que podem ser idênticos ou diferentes representam hidrogênio ou flúor, opcionalmente juntos com um excipiente farmaceuticamente aceitável.

De particular importância dentro do método de acordo com a invenção são os seguintes compostos de fórmula le:

metobrometo de tropenol 9-hidróxi-fluoreno-9-carboxilato; metobrometo de tropenol 9-fluoro-fluoreno-9-carboxilato;

metobrometo de escopina 9-hidróxi-fluoreno-9-carboxilato; metobrometo de escopina 9-fluoro-fluoreno-9-carboxilato; metobrometo de tropenol 9-metil-fluoroeno-9-carboxilato;

metobrometo de escopina 9-metil-fluoreno-9-carboxilato.

As composições farmacêuticas de acordo com a invenção podem conter os compostos de fórmula le opcionalmente na forma de seus isômeros ópticos individuais, misturas dos enanciômeros individuais ou seus racematos.

Os compostos de fórmula lf são conhecidos na arte (WO 03/064418).

Em outra forma de realização preferida da invenção o método compreende a administração dos compostos de fórmula lf em que

X’ indica cloreto, brometo, ou metanossulfonato, preferivelmente brometo;

D e B que podem ser idênticos ou diferentes, preferivelmente idênticos, indicam -O, -S, -NH ou -CH=CH-;

R¹⁶ indica hidrogênio, hidróxi, -Ci.C4-alquila, -C1-C4 alquilóxi, -CF₃, -CHF₂, flúor, cloro ou bromo;

R¹ e R² que podem ser idênticos ou diferentes, indicam C_rC4-alquila, que pode ser opcionalmente substituída por hidróxi, flúor, cloro ou bromo, ou

R¹ e R² juntos indicam uma ponte -C3-C4-alquileno;

R¹⁷, R¹⁸, R¹⁷' e R¹⁸', que podem ser idênticos ou diferentes, indicam hidrogênio, C1-C4 -alquila, Ci.C4-alquilóxi, hidróxi, -CF₃, -CHF₂, CN, NO₂, flúor, cloro ou bromo;

R^x e R^x que podem ser idênticos ou diferentes, indicam hidrogênio, Ci.C₄-alquila, Ci_C₄-alquilóxi, hidróxi, -CF₃, -CHF₂, CN, NO₂, flúor, cloro ou bromo ou

R^x e R^x juntos indicam uma única ligação ou um grupo ponte , selecionado dentre as pontes -O, -S, -NH- e -CH₂-, opcionalmente juntos com um excipiente farmaceuticamente aceitável.

Em outra forma de realização preferida da invenção o método compreende a administração dos compostos de fórmula lf, em que

X' indica cloreto, brometo, ou metanossulfonato, preferivelmente brometo,

D e B, que podem ser idênticos ou diferentes, preferivelmente idênticos, indicam -S ou -CH=CH-;

R¹⁶ indica hidrogênio, hidróxi ou metila;

R¹ e R², que podem ser idênticos ou diferentes, indicam metila ou etila,

18 17 18

R , R , R ' e R ', que podem ser idênticos ou diferentes, indicam hidrogênio, -CF₃ ou flúor, preferivelmente hidrogênio;

R^x e R^x, que podem ser idênticos ou diferentes, indicam hidrogênio, -CF₃ ou flúor, preferivelmente hidrogênio ou

R^x e R^x juntos indicam uma única ligação ou o grupo ponte O-, opcionalmente juntos com um excipiente farmaceuticamente aceitável.

X’ indica brometo;

D e B indicam -CH=CH-,

R¹⁶ indica hidrogênio, hidróxi ou metila;

R¹ e R² indicam metila;

R , R , R ' e R ', que podem ser idênticos ou diferentes, indicam hidrogênio ou flúor, preferivelmente hidrogênio;

R e R , que podem ser idênticos ou diferentes, indicam hidrogênio ou flúor, preferivelmente hidrogênio ou

R^x e R^x’ juntos indicam uma única ligação ou o grupo ponte O-, opcionalmente juntos com um excipiente farmaceuticamente aceitável.

De particular importância dentro do método de acordo com a invenção são os seguintes compostos de fórmula 1 f:

metobrometo de benzilato de ciclopropiltropina;

metobrometo de 2,2-difenilpropionato de ciclopropiltropina;

metobrometo	de	9-hidróxi-xanteno-9-carboxilato	de
ciclopropiltropina;
metobrometo	de	9-metil-fluoreno-9-carboxilato	de
ciclopropiltropina;
metobrometo	de	9-metil-xanteno-9-carboxilato	de
ciclopropiltropina;
metobrometo	de	9-hidróxi-fluoreno-9-carboxilato	de
ciclopropiltropina;
metobrometo	de	metila 4,4’-difluorobenzilato	de

ciclopropiltropina.

As composições farmacêuticas de acordo com a invenção podem conter os compostos de fórmula lf opcionalmente na forma de seus isômeros ópticos individuais, misturas dos enanciômeros individuais ou seus racematos.

Os compostos de fórmula lg são conhecidos na arte (WO 03/064417).

Em outra forma de realização preferida da invenção o método compreende a administração dos compostos de fórmula lg em que

A' indica um grupo duplamente ligado, selecionado dentre

Η Η H q H e ^w

X” indica cloreto, brometo ou metanossulfonato, preferivelmente brometo;

R¹⁹ indica hidróxi ou metila;

R¹' e R²', que podem ser idênticos ou diferentes, representam metila ou etila, preferivelmente metila;

R²⁰, R²¹, R²⁰' e R²¹', que podem ser idênticos ou diferentes, representam hidrogênio, -CF₃, -CHF₂ ou flúor, preferivelmente hidrogênio ou flúor, opcionalmente juntos com um excipiente farmaceuticamente aceitável.

A' indica um grupo duplamente ligado, selecionado dentre e

X” indica brometo;

R¹⁹ indica hidróxi ou metila, preferivelmente metila;

R e R , que podem ser idênticos ou diferentes, representam metila ou etila, preferivelmente metila;

R³, R⁴, R³ e R⁴’, que podem ser idênticos ou diferentes, representam hidrogênio ou flúor, opcionalmente juntos com um excipiente farmaceuticamente aceitável.

De particular importância dentro do método de acordo com a invenção são os seguintes compostos de fórmula lg:

metobrometo de tropenol 9-hidróxi-xanteno-9-carboxilato; metobrometo de escopina 9-hidróxi-xanteno-9-carboxilato;

metobrometo de tropenol 9-metil-xanteno-9-carboxilato; metobrometo de escopina 9-metil-xanteno-9-carboxilato;

metobrometo de tropenol 9-etil-xanteno-9-carboxilato; metobrometo de tropenol 9-difluorometila-xanteno-9carboxilato;

metobrometo de escopina 9-hidroximetil-xanteno-9carboxilato.

As composições farmacêuticas de acordo com a invenção podem conter os compostos de fórmula lg opcionalmente na forma de seus isômeros ópticos individuais, misturas dos enanciômeros individuais ou seus racematos.

Os grupos alquila usados, a menos que de outro modo citado, são grupos alquila ramificados ou não ramificados, tendo 1 a 5 átomos de carbono. Exemplos incluem: metila, etila, propila ou butila. Os grupos metila, etila, propila ou butila podem opcionalmente também ser referidos pelas abreviações Me, Et, Prop ou Bu. A menos que de outro modo citado, as definições propila e butila também incluem todas possíveis formas isoméricas dos grupos em questão. Assim, por exemplo, propila inclui n-propila e isopropila, butila inclui iso-butila, sec. butila e terc-butila, etc.

Os grupos cicloalquila usados, a menos que de outro modo citado, são grupos alicíclicos com 3 a 6 átomos de carbono. Estes são os grupos ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila e cicloexila. De acordo com a invenção ciclopropila é de particular importância dentro do escopo da presente invenção.

Os grupos alquileno usados, a menos que de outro modo citado, são pontes alquila duplamente ligadas, ramificadas e não ramificadas, com 1 a 5 átomos de carbono. Exemplos incluem: metileno, etileno, propileno ou butileno.

Os grupos alquileno-halogênio usados, a menos que de outro modo citado, são pontes alquila duplamente ligadas ramificadas e não ramificadas, com 1 a 4 átomos de carbono, que podem ser mono, di ou trissubstituídos, preferivelmente dissubstituídos, por um halogênio. Por conseguinte, a menos que de outro modo citado, o termo grupos alquileno-OH indica pontes alquila duplamente ligadas ramificadas e não-ramificadas com 1 a 4 átomos de carbono que podem ser mono, di ou trissubstituídas, preferivelmente monossubstituída, por um hidróxi.

; Os grupos alquilóxi usados, a menos que de outro modo citado, são grupos alquila ramificados e não ramificados com 1 a 5 átomos de carbono que são ligados via um átomo de oxigênio. Os seguintes podem ser mencionados, por exemplo: metilóxi, etilóxi, propilóxi ou butilóxi. Os grupos 5 metilóxi, etilóxi, propilóxi ou butilóxi podem opcionalmente também ser referidos pelas abreviações MeO, EtO, PropO ou BuO. A menos que de outro modo citado, as definições propilóxi e butilóxi também incluem todas possíveis formas isoméricas dos grupos em questão. Assim, por exemplo, propilóxi inclui n-propilóxi e iso-propilóxi, butilóxi inclui iso-butilóxi, sec.

10. butilóxi e terc-butilóxi, etc. A palavra alcóxi pode também possivelmente ser usada dentro do escopo da presente invenção em vez da palavra alquilóxi. Os grupos metilóxi, etilóxi, propilóxi ou butilóxi podem também opcionalmente ser referidos como metóxi, etóxi, propóxi ou butóxi.

Os grupos alquileno-alquilóxi usados, a menos que de outro modo citado, são pontes alquila duplamente ligadas ramificadas e nãoramificadas com 1 a 5 átomos de carbono que podem ser mono, di ou trissubstituídas, preferivelmente monossubstituída, por um grupo alquilóxi.

Os grupos -O-CO-alquila usados, a menos que de outro modo citado, são grupos alquila ramificados e não ramificados com 1 a 4 átomos de 20 carbono que são ligados via um grupo éster. Os grupos alquila são ligados diretamente ao carbonilcarbono do grupo éster. O termo grupo -O-CO-alquilhalogênio deve ser entendido analogamente. O grupo -O-CO-CF₃ indica trifluoroacetato.

Dentro do escopo da presente invenção, halogênio indica flúor, 25 cloro, bromo ou iodo. A menos que de outro modo citado, flúor e bromo são os halogênios preferidos. O grupo CO indica um grupo carbonila.

Um aspecto da invenção é dirigido a um dispositivo de inalação, em que as diversas doses são contidas em um reservatório. Em outro aspecto da invenção, o dispositivo de inalação compreende as diversas doses em um pacote de blisters de multi-doses. Em outro aspecto da invenção, o dispositivo de inalação compreende o pacote de blisters de multi-doses na forma de uma tira de blisters.

O dispositivo de inalação de acordo com a invenção compreende os compostos de fórmula I, preferivelmente em mistura com um excipiente farmaceuticamente aceitável para formar uma mistura de pó. Os seguintes excipientes farmaceuticamente aceitáveis podem ser usados para preparar estas misturas em pó inaláveis de acordo com a invenção: monossacarídeos (p. ex., glicose ou arabinose), dissacarídeos (p. ex., lactose, 10. sacarose, maltose, trealose), oligo e polissacarídeos (p. ex., dextrano), poliálcoois (p. ex., sorbitol, manitol, xilitol), sais (p. ex., cloreto de sódio, carbonato de cálcio) ou misturas destes excipientes entre si. Preferivelmente, os mono ou dissacarídeos são usados, enquanto o uso de lactose ou glicose é preferido, particularmente, mas não exclusivamente, na forma de seus 15 hidratos. Para fins da invenção, lactose e trealose são os excipientes particularmente preferidos, enquanto lactose, preferivelmente na forma de seu monoidrato, é mais particularmente preferida.

Os compostos de fórmula 1 podem ser usados na forma de seus racematos, enanciômeros ou suas misturas. A separação dos 20 enanciômeros dos racematos pode ser realizada usando-se métodos conhecidos na arte (p. ex., por cromatografia em fases quirais etc.).

Opcionalmente, o dispositivo de inalação de acordo com a invenção contém diversas doses de um medicamento em forma de pó, que contém, além de um composto de fórmula I, outro ingrediente ativo.

Preferivelmente, o ingrediente ativo adicional é um agonista beta₂ 2, que é selecionado do grupo consistindo de albuterol, bambuterol, bitolterol, broxaterol, carbuterol, clenbuterol, fenoterol, formoterol, hexoprenalina, ibuterol, isoetarina, isoprenalina, levosalbutamol, mabuterol, meluadrina, metaproterenol, orciprenalina, pirbuterol, procaterol, reproterol, rimiterol, ritodrina, salmeterol, salmefamol, soterenot, sulfonterol, tiaramida, terbutalina, tolubuterol, CHF-1035, HOKU-81, KUL-1248, 3-(4-{6-(2Hidróxi-2-(4-hidróxi-3- hidroximetil-fenil)-etilamino]-hexilóxi}-butil)benzenossulfonamida, 5-(2-(5,6-Dietil-indan-2-ilamino)-l-hidróxi-etila]-85 hidróxi-lH-quinolin-2-ona, 4-hidróxi-7-[2-{[2-{[3-(2feniletóxi)propil]sulfonil} etil]-amino} etil]-2(3H)-benzotiazolona, 1 -(2fluoro-4-hidroxifenil)-2-[4-(l-benzimidazolil)-2-metil-2-butilamino] etanol, 1[3-(4-metoxibenzil-amino)-4-hidroxifenil]-2-[4-(l-benzimidazolil)-2-metil-2butilamino-etanol, 1 - [2H-5-hidróxi-3 -oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-il]-2- [3 -(410 N₅N- dimetila aminofenil)-2-metil-2-propilamino]etanol, l-[2H-5- hidróxi-3oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-il]-2-[3-(4-metoxifenil)-2-metil-2propilamino] etanol, l-[2H-5-hidróxi-3-OXO-4H-1,4-benzoxazin-8-il]-2- [3(4-n-butiloxifenil)-2-metil-2-propilamino] etanol, 1 -[2H-5-hidróxi-3- OXO4H-l,4-benzoxazin-8-il]-2-{4-[3-(4-metoxifenil)-l,2,4-triazol-3-il]-2-metil-215 butilamino} etanol, 5-hidróxi-8-(l-hidróxi-2- isopropilaminobutil)-2H-l,4benzoxazin-3-(4H)-ona, l-(4-amino-3-cloro-5-trifluormetilfenil)-2-terc.butilamino)etanol e 1 -(4-etoxicarbonilamino-3-ciano-5-fluorofenil)-2-(terc.butilamino)etanol, opcionalmente na forma dos racematos, enanciômeros, diastereômeros e opcionalmente seus sais de adição de ácido e hidratos farmacologicamente aceitáveis.

De acordo com a presente invenção, agonistas beta₂ 2 mais preferidos são selecionados do grupo consistindo de bambuterol, bitolterol, carbuterol, clenbuterol, fenoterol, formoterol, hexoprenalina, ibuterol, pirbuterol, procaterol, reproterol, salmeterol, sulfonterol, terbutalina, tolubuterol, 3-(4-{6-[2-Hidróxi-2-(4- hidróxi-3-hidroximetil-fenil)-etilamino]hexilóxi}-butil)-benzenossulfonamida, 5-(2-(5,6-Dietil-indan-2-ilamino)-lhidróxi-etila]-8-hidróxi-lH-quinolin-2-ona, 4-hidróxi-7-[2- { (2- {(3-(2feniletóxi)propil]sulfonil} etil]-amino} etil]-2(3 H)-benzotiazolona, l-(2fluoro-4-hidroxifenil)-2-[4-(l-benzimidazolil)-2-metil-2-butilamino] etanol, 166 [3-(4-metoxibenzil-amino)-4-hidroxifenil]-2-[4-(l-benzimidazolil)-2-metil-2butilamino] etanol, l-[2H-5-hidróxi-3-oxo-4H-l,4-benzoxazin-8-il]-2-[3-(4N,N- dimetilaminofenil)-2-metil-2-propilamino] etanol, l-[2H-5-hidróxi-3oxo-4H-l,4-benzoxazin-8-il]-2-[3-(4-metoxifenil)-2-metil-2-propilamino] etanol, l-[2H-5-hidróxi-3-OXO-4H-l,4-benzoxazin-8-il]-2-[3-(4-nbutiloxifenil)-2-metil-2-propilamino] etanol, l-[2H-5-hidróxi-3-oxo-4H- 1,4benzoxazin-8-il]-2-{4-[3-(4-metoxifenil)-l,2,4-triazol-3-il]-2-metil-2butilamino} etanol, 5 -hidróxi-8-(l-hidróxi-2-isopropilaminobutil)-2H-1,4benzoxazin-3-(4H)-ona, 1 -(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil fenil)-2-tercbutilamino)etanol e l-(4-etoxicarbonilamino-3-ciano-5-fluorofenil)-2-(tercbutilamino)etanol, opcionalmente na forma dos racematos, enanciômeros, diastereômeros e, opcionalmente, seus sais de adição de ácido e hidratos farmacologicamente aceitáveis.

Mais preferivelmente, os betamiméticos 2 usados dentro das composições de acordo com a invenção são selecionados dentre fenoterol, formoterol, salmeterol, 3 -(4- {6- [2-Hidróxi-2-(4-hidróxi-3 -hidroximetil-fenil)etilamino]-hexilóxi}-butil)-benzenossulfonamida, 5-(2-(5,6-Dietil-indan-2ilamino)-l-hidróxi-etil] -8-hidróxi-1 H-quinolin-2-ona, 1 -[3 -(4-metoxibenzilamino)-4-hidroxifenil]-2-(4-(1- benzimidazolil)-2-metil-2-butilamino] etanol,

1- [2H-5-hidróxi-3-oxo-4H-l,4-benzoxazin-8-il]-2-[3-(4-N,Ndimetilaminofenil)-2-metil-2-propilamino] etanol, 1 - [2H-5 -hidróxi-3 -oxo-4Hl,4-benzoxazin-8-il]-2-[3-(4-metoxifenil)-2-metil-2-propilamino]etanol, 1[2H-5-hidróxi-3-oxo-4H-l,4-benzoxazin-8-il]-2-[3-(4-n-butiloxifenil)-2metil-2-propilamino] etanol, l-[2H-5-hidróxi-3-oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-il]-

2- {4-[3-(4-metoxifenil)-l,2,4-triazol-3-il]-2-metil-2-butilamino)etanol, opcionalmente na forma dos racematos, enanciômeros, diastereômeros e opcionalmente seus sais de adição e hidratos farmacologicamente aceitáveis. Dos betamiméticos mencionados acima, os compostos formoterol, salmeterol, 3 -(4- {6- [2-Hidróxi-2-(4-hidróxi-3 -hidroximetil- fenil)-etilamino] -hexilóxi} 67 butil)-benzenossulfonamida e 5-(2-(5,6- Dietil-indan-2-ilamino)-l-hidróxietil]-8-hidróxi-lH-quinolin-2-ona são particularmente preferidos, opcionalmente na forma dos racematos, enanciômeros, diastereômeros e opcionalmente seus sais de adição e hidratos farmacologicamente aceitáveis. Dos betamiméticos mencionados acima, os compostos formoterol e salmeterol são particularmente preferidos, opcionalmente na forma dos racematos, enanciômeros, diastereômeros e opcionalmente seus sais de adição e hidratos farmacologicamente aceitáveis.

Exemplos dos sais de adição de ácido farmacologicamente aceitáveis dos betamiméticos 2 de acordo com a invenção são os sais farmaceuticamente aceitáveis que são selecionados dentre os sais de ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido metanossulfônico, ácido acético, ácido fumárico, ácido succínico, ácido lático, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido l-hidróxi-2-naftalenocarboxílico, ácido 4-fenilcinâmico, ácido 5-(2,4-difluorofenil) salicílico ou ácido maleico. Se desejado, misturas dos ácidos acima mencionados podem também ser usadas para preparar os sais 2.

De acordo com a invenção, os sais dos betamiméticos 2 selecionados dentre hidrocloreto, hidrobrometo, sulfato, fosfato, fumarato, metanossulfonato, 4-fenilcinamato, 5-(2,4-difluorofenil)salicilato, maleato e xinafoato são preferidos. Particularmente preferidos são os sais de 2 no caso de salmeterol selecionado dentre o cloridreto, sulfato, 4-fenilcinamato, 5-(2.4difluorofenil)salicilato e xinafoato, dos quais o 4-fenilcinamato, 5-(2.4difluorofenil) salicilato e especialmente xinafoato são particularmente importantes. Particularmente preferidos são os sais de 2 no caso de formoterol selecionado do cloridreto, sulfato e fumarato, dos quais o cloridreto e fumarato são particularmente preferidos. De excepcional importância de acordo com a invenção é fumarato de formoterol.

Os sais de salmeterol, formoterol, 3-(4-{6-[2-Hidróxi-2-(468 hidróxi-3 -hidroximetil-fenil)-etilamino] -hexilóxi} -butil)benzenossulfonamida e 5-[2-(5,6-Dietil-indan-2-ilamino)-l-hidróxi-etil]-8hidróxi-lH-quinolin-2-ona, são preferivelmente usados como os betamiméticos 2 de acordo com a invenção. De particular importância de acordo com a invenção são os sais de salmeterol e formoterol. Qualquer referência ao termo betamiméticos 2 também inclui uma referência aos enanciômeros pertinentes ou suas misturas. Nas composições farmacêuticas de acordo com a invenção, os compostos 2 podem estar presentes na forma de seus racematos, enanciômeros ou suas misturas. A separação dos enanciômeros dos racematos pode ser realizada usando-se métodos conhecidos na arte (p. ex., por cromatografia em fases quirais etc.). Se os compostos 2 forem usados na forma de seus enanciômeros, é particularmente preferível utilizarem-se os enanciômeros na configuração R no grupo C-OH.

Opcionalmente, o dispositivo de inalação de acordo com a invenção contém diversas doses de um medicamento em forma de pó, que contém, além de um composto de fórmula 1, um esteróide 3 como outro ingrediente ativo.

Em tais combinações de medicamento, o esteróide 3 é preferivelmente selecionado dentre predinisolona, prednisona, butixocortpropionato, RPR-106541, flunisolida, beclometasona, triancinolona, budesonida, fluticasona, mometasona, ciclesonida, rofleponida, ST-126, dexametasona, (S)-fluorometila 6a,9a-difluoro-17a-[(2furanilcarbonil)oxi]-l 1 [beta]-hidróxi-16a-metil-3-oxo-androsta- 1,4-dieno17β-carbotionato, (S)-(2-oxo-tetraidro-furan-3 S-il)6a,9a-difluoro-1 β-hidróxi16a-metil-3 -oxo-17 α-propionilóxi-androsta-1,4-dieno-17 β-carbotionato e etiprednol-dicloroacetato (BNP- 166), opcionalmente na forma de seus racematos, enanciômeros ou diastereômeros e opcionalmente na forma de seus sais e derivativos, seus solvatos e/ou hidratos.

Em combinações de medicamento particularmente preferidas, o esteróide 3 é selecionado do grupo compreendendo flunisolida, beclometasona, triamcinolona, budesonida, fluticasona, mometasona, ciclesonida, rofleponida, ST-126, dexametasona, (S)-fluorometil 6a,9adifluoro- 1 Ia-[(2-furanilcarbonil)óxi]- 11 β-hidróxi- 16a-metil-3-oxoandrosta- l,4-dieno-17P-carbotionato, (S)-(2-oxo- tetraidrofuran-3S-il)6a,9adifluoro-llp-hidróxi- 16a-metil-3-oxo- 17a- propionilóxi-androsta- 1,4-dieno17P-carbotionato, e etiprednol- dicloroacetato, opcionalmente na forma de seus racematos, enanciômeros ou diastereômeros e opcionalmente na forma de seus sais e derivativos, seus solvatos e/ou hidratos.

Em combinações de medicamentos particularmente preferidas, o esteróide 3 é selecionado do grupo compreendendo flunisolida, beclometasona, triancinolona, budesonida, fluticasona, mometasona, ciclesonida, rofleponida, ST-126, dexametasona, (S)- fluorometil 6α,9adifluoro- 1 Ia-[(2-furanilcarbonil)[óxi]- 11 β-hidróxi- 16a-metil-3-oxoandrosta-l,4-dieno-17P-carbotionato, e etiprednol- dicloroacetato, opcionalmente na forma de seus racematos, enanciômeros ou diastereômeros e opcionalmente na forma de seus sais e derivativos, seus solvatos e/ou hidratos.

Qualquer referência a esteroides 3 inclui uma referência a quaisquer seus sais ou derivativos, hidratos ou solvatos que possam existir. Exemplos de possíveis sais e derivativos dos esteroides 3 podem existir: sais de metal alcalino, tais como, por exemplo, sais de sódio ou potássio, sulfobenzoatos, fosfatos, isonicotinatos, acetatos, propionatos, diidrogeno fosfatos, palmitados, pivalatos ou furcatos.

Opcionalmente, o dispositivo de inalação de acordo com a invenção contém diversas doses de um medicamento sob a forma de pó, que contém, além de um composto de fórmula 1 adicionalmente ambos, um dos betamiméticos 2 mencionados aqui antes e um dos esteroides 3 mencionados aqui antes.

Por conseguinte, em uma forma de realização preferida a invenção refere-se a um dispositivo de inalação compreendendo um alojamento e uma tira de blisters, a tira sendo móvel para sequencialmente alinhar cada blister com meio para abrir um blister, para possibilitar que um usuário inale dita dose, e um elemento enrolado em espiral para receber e enrolar a tira, em que cada blister contém uma composição farmacêutica em forma de pó, em que a composição farmacêutica compreende um ou mais, preferivelmente um composto de fórmula 1.

Em outra forma de realização, a invenção refere-se a um dispositivo de inalação compreendendo um alojamento e uma tira de blister, a tira sendo móvel para sequencialmente alinhar cada blister com meio para abrir um blister, para possibilitar um usuário inalar dita dose, o alojamento compreendendo uma câmara comum para receber a tira de blister e uma bobina de blisters rompidos daquela tira, a câmara sendo configurada de modo que a bobina de blisters rompidos ocupe mais do espaço da câmara inicialmente ocupado pela tira de blister quando mais dos blisters da tira são rompidos, em que cada blister contém uma composição farmacêutica em forma de pó, em que a composição farmacêutica compreende um ou mais, preferivelmente um composto de fórmula I.

Dentro do escopo dos pós inaláveis de acordo com a invenção, os excipientes têm um tamanho máximo de partícula média de até 250 pm, preferivelmente entre 10 e 150 pm, muitíssimo preferivelmente entre 15 e 80 pm. Pode às vezes parecer apropriado adicionarem-se frações de excipiente mais finas com um tamanho de partícula médio de 1 a 9 pm aos excipientes mencionados acima. Estes excipientes mais finos são também selecionados do grupo de possíveis excipientes listados a seguir. Finalmente, a fim de preparar os pós inaláveis de acordo com a invenção, substância ativa micronizada I- e, opcionalmente 2 e/ou 3, preferivelmente com um tamanho de partícula médio de 0,5 a 10 pm, mais preferivelmente de 1 a 6 pm, é adicionada à mistura de excipiente. Processos para produzir os pós inaláveis de acordo com a invenção por moagem e micronização e finalmente misturar os ingredientes juntos são conhecidos da arte anterior.

Para os métodos de preparar as composições farmacêuticas em forma de pó, referência pode ser feita à descrição de WO 02/30390, WO 03/017970 ou WO 03/017979, por exemplo. A descrição do WO 02/30390, WO 03/017970 e WO 03/017979 é por este meio incorporada por referência dentro do presente pedido de patente em sua totalidade.

Como um exemplo, as composições farmacêuticas de acordo com a invenção podem ser obtidas pelo método descrito abaixo.

Primeiro, o excipiente e a substância ativa são colocados em um recipiente de mistura adequado. A substância ativa usada tem um tamanho de partícula médio de 0,5 a 10 pm, preferivelmente 1 a 6 pm, muitíssimo preferivelmente 2 a 5 pm. O excipiente e a substância ativa são preferivelmente adicionados usando-se uma peneira ou um peneira de granulação com um tamanho de malha de 0,1 a 2 mm, preferivelmente 0,3 a 1 mm, muitíssimo preferivelmente 0,3 a 0,6 mm. Preferivelmente, o excipiente e colocado primeiro e então a substância ativa é adicionada à recipiente de mistura. Durante este processo de mistura, os dois componentes são preferivelmente adicionados em bateladas. E particularmente preferido peneirar os dois componentes em camadas alternadas. A mistura do excipiente com a substância ativa pode ocorrer enquanto os dois componentes estão ainda sendo adicionados. Preferivelmente, entretanto, a mistura é somente realizada uma vez os dois componentes tenham sido peneirados de camada em camada.

Se, após ser quimicamente preparada, a substância ativa usada no processo descrito não for já obtenível em uma forma cristalina com os tamanhos de partícula mencionados anteriormente, ela pode ser completamente moída nos tamanhos de partícula que conformem-se com os parâmetros acima mencionados (chamados micronização).

Muitas modificações e variações da invenção situando-se dentro dos termos das seguintes reivindicações serão evidentes para aqueles hábeis na arte e a descrição precedente deve ser considerada como uma 5 descrição das formas de realização preferidas da invenção somente. Além disso, referência a uma abertura formada na parede, para permitir passagem de uma tira de blister do lado não-usado do dispositivo para o lado usado na descrição acima, pode compreender uma abertura formada entre a extremidade da parede e o alojamento do inalador, bem como uma abertura 10 dentro da parede afastada de uma sua extremidade remota e tais variações são destinadas a situarem-se dentro do escopo da invenção e reivindicações a seguir.

Claims

REIVINDICAÇÕES

1. Inalador (1) compreendendo um alojamento (2) para receber uma tira de blisters (3), cada uma contendo uma dose de medicamento e um mecanismo indexador (4) para sequencialmente mover cada blister para

5 alinhamento com meios (8) para abrir um blister (3a) para possibilitar a um usuário inalar dita dose, o mecanismo indexador (4) incluindo uma roda, em torno da qual blisters vazios são alimentados e que gira em resposta ao movimento de um atuador (5) para puxar a tira de blister (3) através do inalador (1), o alojamento (2) incluindo uma câmara para receber blisters 10 usados, caracterizado pelo fato de que a roda é posicionada em relação a uma parede do alojamento (2) de forma que cavidades de blisters usados são parcialmente esmagadas entre a roda de indexação e a parede quando elas passam em torno da roda indexadora.
2. Inalador de acordo com a reivindicação 1, caracterizado 15 pelo fato de que a roda indexadora compreende uma pluralidade de reentrâncias para receber as cavidades de blister, a profundidade máxima de cada reentrância sendo menor do que a profundidade máxima de uma cavidade de blister, de modo que as cavidades projetem-se das reentrâncias em uma distância que é maior do que um intervalo entre um topo das 20 reentrâncias e dita parede, de modo que as cavidades são esmagadas quando elas passam através de dito intervalo.