BRPI0813999A2 - ciclopentanos de pirimidil como inibidores de akt proteína cinase - Google Patents

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Abstract

ciclopentanos de pirimidil como inibidores de akt proteína cinase a presente invenção fornece compostos de fórmula 1, incluindo tautômeros, enantiômeros resolvidos, diastereômeros, solvatos, metabólitos, sais e pró-fármacos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos também são fornecidos métodos de emprego dos compostos desta invenção como inibidores de akt proteína cinase e para o tratamento de doenças hiperproliferativas tais como câncer

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para CICLOPENTANOS DE PIRIMIDIL, PROCESSO DE PREPARAÇÃO DOS MESMOS, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA QUE OS COMPREENDE, KIT E USO. ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
Prioridade de Invenção
Este pedido reivindica prioridade para o Pedido Provisional dos Estados Unidos Número 60/948.138 que foi depositado em 5 de julho de 2007, e Pedido Provisional dos Estados Unidos Número 61/020.088 que foi depositado em 9 de janeiro de 2008, ambos os quais estão por meio deste incorporados aqui por referência em sua totalidade.
Campo da Invenção
Esta invenção refere-se ao novos inibidores de serina/treonina proteína cinases (por exemplo, AKT e cinases relacionadas), composições farmacêuticas que contêm os inibidores, e métodos para a preparação destes inibidores. Os inibidores, são úteis, por exemplo, para o tratamento de doenças hiperproliferativas, tais como câncer e inflamação, em mamíferos. Descrição do Estado da Técnica
Proteína cinases (PK) são enzimas que catalisam a fosforilação de grupos hidróxi em resíduos de tirosina, serina e treonina de proteínas por transferência do (gama) fosfato terminal de ATP. Por meio de séries de reações de transdução de sinal, estas enzimas modulam crescimento, diferenciação e proliferação celular, isto é, virtualmente todos aspectos da vida celular de uma maneira ou de outra dependem da atividade de PK (Hardie, G. e Hanks, S. (1995) The Protein Kinase Facts Books I and II, Academic Press, San Diego, CA). Além disso, atividade de PK anormal foi relacionada com um hospedeiro de distúrbios, variando de doenças que relativamente não ameaçam a vida tais como psoríase a doenças extremamente virulentas tais como glioblastoma (câncer cerebral). Proteína cinases são uma classe-alvo importante para a modulação terapêutica (Cohen, P. (2002) Nature Rev. Drug Discovery 1:309).
Significantemente, a fosforilação e/ou expressão de proteína atípica é frequentemente relatada como sendo um dos efeitos causadores de proliferação celular anormal, metástase e sobrevivência celular em cân-

Claims (15)

REIVINDICAÇÕES
1. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a Fórmula:
R2 R2a e enantiômeros e sais do mesmo, em que:
G é fenila, naftaleno, uma heteroarila de 5 a 6 membros ou uma heteroarila bicíclica de 9 a 10 membros em que a fenila, naftaleno, heteroarila de 5 a 6 membros ou heteroarila bicíclica de 9 a 10 membros é opcionalmente substituído com um a quatro grupos Ra;
R1 e R1a são independentemente selecionados de H, Me, Et, CH=CH2, -CH2OH, CF3, CHF2 ou CH2F;
R2 é H, -OH, -OMe ou F;
R2a é H, Me ou F, ou
R2 e R2a são oxo;
R3 é H, Me, Et, ou CF3;
R4 é H, heterociclo de 4 a 6 membros, ciclopropilmetila ou C1-C4 alquila opcionalmente substituída com F, -OH ou -O(Ci-C3 alquila);
R5 e R5a são independentemente selecionados de H e C-1-C4 alquila, ou R5 e R5a juntamente com o átomo ao qual eles estão ligados formam um grupo carbonila, uma cicloalquila de 5 a 6 membros ou um heterociclo de 5 a 6 membros, em que o heterociclo tem um heteroátomo de oxigênio;
cada Ra é independentemente halogênio, Ci-C6-alquila, C3-C6cicloalquila, -O-ÍCrCe-alquila), CF3, -OCF3, S^-Ce-alquila), CN, fenila, 2
OCH2-fenila, NH2, -NO2, -NH-(Ci-C6-alquila), -N-(C1-C6-alquila)2, piperidina, pirrolidina, pirazol, piridina, 2-aminopiridina, CH2F, CHF2, -OCH2F, -OCHF2, OH, -SO2(Ci-C6-alquila), C(O)NH2, C(O)NH(Ci-C6-alquila), e CfOMCrCealquila)2; e j é 1 ou 2; e quando j for 2, o NR4 oposto ao carbono no anel j pode ser substituído com um heteroátomo de O.
2-il)etanona;
(S)-2-(4-clorofenil)-1-(4-((5R,7R)-7-hidróxi-5-metil-6,7-dihidro-5Hciclopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il)-2-((R)-pirrolidin-2-il)etanona;
(S)-2-(4-clorofenil)-2-((S)-5,5-dimetilpirrolidin-2-il)-1-(4-((5R,7R)-5(fluorometil)-7-hidróxi-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin-1il)etanona;
(S)-2-(4-clorofenil)-1-(4-((R)-7,7-difluoro-5-metil-6,7-dihidro-5Hciclopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il)-2-((S)-5,5-dimetilpirrolidin-2il)etanona;
(S)-2-(4-cloro-3-fluorofenil)-1-(4-((5R,7R)-7-hidróxi-5-metil-6,7-dihidro-5Hciclopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il)-2-((R)-pirrolidin-2-il)etanona;
(S)-2-(4-clorofenil)-1-(4-((5R,7R)-7-hidróxi-5-metil-6,7-dihidro-5Hciclopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il)-2-((R)-1-metilpirrolidin-2-il)etanona;
(S)-2-(4-clorofenil)-2-((S)-1-(2,2-difluoroetil)pirrolidin-2-il)-1-(4-((5R,7R)-7hidróxi-5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin-1il)etanona;
(S)-2-(4-clorofenil)-2-((S)-1-(2-fluoroetil)pirrolidin-2-il)-1-(4-((5R,7R)-7-hidróxi5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il)etanona;
(S)-2-(5-clorotiofen-2-il)-1-(4-((5R,7R)-7-hidróxi-5-metil-6,7-dihidro-5Hciclopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il)-2-((S)-pirrolidin-2-il)etanona;
(S)-2-(5-clorotiofen-2-il)-1-(4-((5R,7S)-7-hidróxi-5-metil-6,7-dihidro-5Hciclopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il)-2-((S)-pirrolidin-2-il)etanona; (S)-2-(4-clorofenil)-1-((S)-4-((5R,7R)-7-hidróxi-5-metil-6,7-dihidro-5Hciclopenta[d]pirimidin-4-il)-3-metilpiperazin-1-il)-2-((S)-pirrolidin-2-il)etanona; (S)-1-(4-((5R,7R)-7-hidróxi-5,7-dimetil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-
2. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a Fórmula:
Figure BRPI0813999A2_C0001
Figure BRPI0813999A2_C0002
e enantiômeros e sais do mesmo, em que:
G é fenila opcionalmente substituída com um a quatro grupos Ra ou uma heteroarila de 5 a 6 membros opcionalmente substituída por um halogênio;
R1 e R1a são independentemente selecionados de H, Me, Et, CH=CH2, -CH2OH, CF3, CHF2 ou CH2F;
R2 é H, -OH, -OMe ou F;
R2a é H, Me ou F, ou
R2 e R2a são oxo;
R3 é H, Me, Et, ou CF3;
R4 é H, heterociclo de 4 a 6 membros, ciclopropilmetila ou C1-C4 alquila opcionalmente substituída com F, -OH ou -O(Ci-C3 alquila);
R5 e R5a são independentemente selecionados de H e C-i-C4 alquila, ou R5 e R5a juntamente com o átomo ao qual eles estão ligados formam uma cicloalquila de 5 a 6 membros ou heterociclo de 5 a 6 membros, em que o heterociclo tem um heteroátomo de oxigênio;
cada Ra é independentemente halogênio, Ci-Ce-alquila, C3-C6cicloalquila, -O-(Ci-C6-alquila), CF3, -OCF3, SÍCrCe-alquila), CN, -OCH2fenila, NH2, -NO2, -NH-(CrC6-alquila), -N-(Ci-C6-alquila)2, piperidina, pirrolidina, CH2F, CHF2, -OCH2F, -OCHF2i -OH, -SO^CrCe-alquila), C(O)NH2, C(O)NH(Ci-C6-alquila), e C(O)N(Ci-C6-alquila)2;
j é 1 ou 2; e quando j for 2, o NR4 oposto ao carbono no anel j pode ser substituído com um heteroátomo de O.
3-fluorofenila, 2-fluoro-4-metoxifenila, 4-(1 H-pirazol-4-il)fenila, bifenil-4-ila, 4(2-aminopirimidin-5-il)fenila, 4-terc-butilfenila, 2,3-difluoro-4(trifluorometil)fenila, 2-fluoro-3-(trifluorometil)fenila, 2-fluoro-5(trifluorometil)fenila, 4-(trifluorometóxi)fenila, e 3-fluoro-4- (trifl uorometóxi)fen ila.
45. Composto de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de ser mencionado nos Exemplos 1 a 32.
46. Composto de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de ser mencionado nos Exemplos 1 a 100.
47. Composto, caracterizado pelo fato de que é selecionado dentre: (S)-2-(4-clorofenil)-1-(4-((5R,7R)-7-fluoro-5-metil-6,7-dihidro-5Hciclopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il)-2-((S)-pirrolidin-2-il)etanona; (S)-2-(4-clorofenil)-1-(4-((5R,7S)-7-fluoro-5-metil-6,7-dihidro-5Hciclopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il)-2-((S)-pirrolidin-2-il)etanona; (S)-2-(4-clorofenil)-1-(4-((5R,7R)-7-hidróxi-5-metil-6,7-dihidro-5Hciclopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il)-2-((S)-pirrolidin-2-il)etanona;
(S)-2-(4-clorofenil)-1-(4-((5R,7R)-7-hidróxi-5-metil-6,7-dihidro-5Hciclopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il)-2-((S)-piperidin-2-il)etanona;
(S)-2-(3-fluoro-4-(trifluorometil)fenil)-1-(4-((5R,7R)-7-hidróxi-5-metil-6,7dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il)-2-((S)-pirrolidin-2il)etanona;
(S)-2-(4-clorofenil)-1-(4-((5R,7R)-7-hidróxi-5-metil-6,7-dihidro-5Hciclopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il)-2-((S)-1-metilpiperidin-2-il)etanona;
(S)-2-(4-clorofenil)-1-(4-((5R,7R)-7-hidróxi-5-metil-6,7-dihrdro-5Hciclopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il)-2-((S)-1-metilpirrolidin-2-il)etanona; (S)-2-(4-clorofenil)-1-(4-((5R,7R)-7-hidróxi-5-metil-6,7-dihidro-5Hciclopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il)-2-((S)-1-isopropilpirrolidin-2il)etanona;
(S)-2-(4-clorofenil)-1-(4-((5R,7R)-7-hidróxi-5-metil-6,7-dihidro-5Hciclopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il)-2-((S)-1-isobutilpirrolidin-2il)etanona;
(S)-2-(4-clorofenil)-1-(4-((5R,7S)-7-hidróxi-5-metil-6,7-dihidro-5Hciclopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il)-2-((S)-1-metilpirrolidin-2-il)etanona;
(S)-2-(4-clorofenil)-1-(4-((5R,7S)-7-hidróxi-5-metil-6,7-dihidro-5Hciclopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il)-2-((S)-pirrolidin-2-il)etanona;
(S)-2-(4-clorofenil)-1-(4-((5R,7R)-7-hidróxi-5-metil-6,7-dihidro-5Hciclopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin-1 -il)-2-((S)-1,5,5-trimetilpirrolidin-2il)etanona;
(S)-2-(4-ciclopropilfenil)-1-(4-((5R,7R)-7-hidróxi-5-metil-6,7-dihidro-5Hciclopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il)-2-((S)-pirrolidin-2-il)etanona; (S)-2-(4-clorofenil)-2-((S)-1-etilpirrolidin-2-il)-1-(4-((5R,7R)-7-hidróxi-5-metil-
3. Composto de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que
R2 é selecionado de H, -OH, -OMe ou F;
R2a é selecionado de H, Me ou F;
R4 é H, heterociclo de 4 a 6 membros, ciclopropilmetila ou C1-C4 alquila opcionalmente substituída com -OH ou -O(Ci-C3 alquila);
R5 e R5a são independentemente selecionados de H e C1-C4 alquila; e j é 1 ou 2.
4-((S)-1-((S)-5,5-dimetilpirrolidin-2-il)-2-(4-((5R,7R)-7-hidróxi-5-metil-6,7dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il)-2-oxoetil)-2 fluorobenzonitrile;
(S)-2-(4-clorofenil)-1-(4-((5R,7S)-7-hidróxi-5-metil-6,7-dihidro-5Hciclopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il)-2-((R)-morfolin-3-il)etanona; (S)-2-(4-clorofenil)-1-(4-((5R,7R)-7-hidróxi-5-metil-6,7-dihidro-5Hciclopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il)-2-((R)-4-metilmorfolin-3-il)etanona;
(S)-2-(4-clorofenil)-1-(4-((5R,7S)-7-hidróxi-5-metil-6,7-dihidro-5Hciclopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il)-2-((R)-4-metilmorfolin-3-il)etanona;
(S)-2-(4-clorofenil)-1-(4-((5R,7R)-7-hidróxi-5-metil-6,7-dihidro-5Hciclopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il)-2-((R)-morfolin-3-il)etanona;
(S)-2-(4-cloro-2,5-difluorofenil)-2-((S)-5,5-dimetilpirrolidin-2-il)-1-(4-((5R,7R)7-hidróxi-5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin-1il)etanona;
(S)-2-(4-cloro-2-fluorofenil)-2-((S)-5,5-dimetilpirrolidin-2-il)-1-(4-((5R,7R)-7hidróxi-5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin-1il)etanona;
(S)-2-(4-bromo-2-fluorofenil)-2-((S)-5,5-dimetilpirrolidin-2-il)-1-(4-((5R,7R)-7hidróxi-5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin-1il)etanona;
(S)-2-(4-bromo-3-fluorofenil)-2-((S)-5,5-dimetilpirrolidin-2-il)-1-(4-((5R,7R)-7hidróxi-5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin-1il)etanona;
(S)-2-(3-clorofenil)-2-((S)-5,5-dimetilpirrolidin-2-il)-1-(4-((5R,7R)-7-hidróxi-5metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il)etanona;
(S)-1-(4-((5R,7R)-7-metóxi-5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4il)piperazin-1-il)-2-((S)-pirrolidin-2-il)-2-(4-(trifluorometil)fenil)etanona;
(S)-2-(4-cloro-2-fluorofenil)-2-((S)-5,5-dimetilpirrolidin-2-il)-1-(4-((5R,7R)-7hidróxi-5,7-dimetil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin-1il)etanona;
(S)-2-(4-cloro-2-fluorofenil)-2-((S)-5,5-dimetilpirrolidin-2-il)-1-(4-((5R,7S)-7fluoro-5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il)etanona;
(S)-2-((S)-5,5-dimetilpirrolidin-2-il)-2-(2-fluoro-4-metilfenil)-1-(4-((5R,7R)-7hidróxi-5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin-116 il)etanona;
(S)-2-(2,4-diclorofenil)-2-((S)-5,5-dimetilpirrolidin-2-il)-1-(4-((5R,7R)-7-hidróxi-
4-((S)-2-(4-((5R,7R)-7-hidróxi-5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4il)piperazin-1-il)-1-((S)-1-metilpirrolidin-2-il)-2-oxoetil)benzamide;
(S)-2-((S)-5,5-dimetilpirrolidin-2-il)-1-(4-((5R,7R)-7-hidróxi-5,7-dimetil-6,7dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il)-2-(4(trifluorometil)fenil)etanona;
(S)-2-((S)-5,5-dimetilpirrolidin-2-il)-2-(3-fluoro-4-(trifluorometil)fenil)-1-(4((5R,7R)-7-hidróxi-5,7-dimetil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4il)piperazin-1 -il)etanona;
(S)-1-(4-((5R,7R)-7-hidróxi-5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4il)piperazin-1-il)-2-(4-(metilsulfonil)fenil)-2-((S)-pirrolidin-2-il)etanona;
(S)-1-(4-((5R,7R)-7-hidróxi-5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4il)piperazin-1-il)-2-((S)-1-metilpirrolidin-2-il)-2-(4-(metilsulfonil)fenil)etanona; (S)-2-(4-cloro-3-fluorofenil)-2-((S)-5,5-dimetilpirrolidin-2-il)-1-(4-((5R,7R)-7hidróxi-5,7-dimetil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin-1il)etanona;
(S)-2-(4-bromofenil)-2-((S)-5,5-dimetilpirrolidin-2-il)-1-(4-((5R,7R)-7-hidróxi-
4-((S)-2-(4-((5R,7R)-7-hidróxi-5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4il)piperazin-1-il)-2-oxo-1-((S)-pirrolidin-2-il)etil)benzamide;
4-((S)-2-(4-((5R,7R)-7-hidróxi-5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4il)piperazin-1-il)-1-((S)-1-metilpirrolidin-2-il)-2-oxoetil)benzonitrile;
(S)-2-(4-clorofenil)-2-((S)-5,5-dimetilpirrolidin-2-il)-1-(4-((5R,7R)-7-hidróxi-5,7dimetil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il)etanona;
(S)-2-((S)-5,5-dimetilpirrolidin-2-il)-1-(4-((5R,7R)-7-hidróxi-5-metil-6,7-dihidro5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il)-2-(4-(trifluorometil)fenil)etanona;
(S)-2-((S)-5,5-dimetilpirrolidin-2-il)-1-(4-((5R,7S)-7-hidróxi-5-metil-6,7-dihidro5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il)-2-(4-(trifluorometil)fenil)etanona;
(S)-2-(4-bromofenil)-2-((S)-5,5-dimetilpirrolidin-2-il)-1-(4-((5R,7R)-7-hidróxi-5metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il)etanona;
(S)-2-(4-bromofenil)-2-((S)-5,5-dimetilpirrolidin-2-il)-1-(4-((5R,7S)-7-hidróxi-5metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il)etanona;
(S)-2-((S)-5,5-dimetilpirrolidin-2-il)-2-(2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil)-1-(4((5R,7R)-7-hidróxi-5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin1-il)etanona;
(S)-2-((S)-5,5-dimetilpirrolidin-2-il)-2-(2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil)-1-(4((5R,7S)-7-hidróxi-5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin1-il)etanona;
(S)-2-((S)-5,5-dimetilpirrolidin-2-il)-1-(4-((5R,7R)-7-fluoro-5-metil-6,7-dihidro5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il)-2-(4-(trifluorometil)fenil)etanona; (S)-2-(4-bromofenil)-2-((S)-5,5-dimetilpirrolidin-2-il)-1-(4-((5R,7R)-7-fluoro-5metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il)etanona;
(S)-1-(4-((5R,7R)-7-metóxi-5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4il)piperazin-1-il)-2-((S)-pirrolidin-2-il)-2-(4-(trifluorometil)fenil)etanona; (S)-2-(4-clorofenil)-2-((S)-5,5-dimetilpirrolidin-2-il)-1-(4-((5R,7R)-7-metóxi-5metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il)etanona;
(S)-2-(4-clorofenil)-2-((S)-5,5-dimetilpirrolidin-2-il)-1-(4-((5R,7R)-7-hidróxi-5(hidróximetil)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il)etanona; (S)-2-(4-bromofenil)-2-((S)-5,5-dimetilpirrolidin-2-il)-1-(4-((5R,7S)-7-fluoro-5metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il)etanona;
(S)-2-(4-bromofenil)-1-(4-((R)-7,7-difluoro-5-metil-6,7-dihidro-5Hciclopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin-1 -il)-2-((S)-5,5-dimetilpirrolidin-2il)etanona;
(S)-1-(4-((R)-7,7-difluoro-5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4il)piperazin-1 -il)-2-((S)-5,5-dimetilpirrolidin-2-il)-2-(2-fluoro-4(trifluorometil)fenil)etanona;
(R)-1-(4-((R)-7,7-difluoro-5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4il)piperazin-1-rl)-2-((S)-5,5-dimetilpirrolidin-2-il)-2-(4(trifluorometil)fenil)etanona;
(R)-2-((S)-5,5-dimetilpirrolidin-2-il)-2-(2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil)-1-(4((5R,7S)-7-fluoro-5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin1-il)etanona;
(S)-2-((S)-5,5-dimetilpirrolidin-2-il)-1-(4-((5R,7S)-7-fluoro-5-metil-6,7-dihidro5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il)-2-(4-(trifluorometil)fenil)etanona; 4-((S)-1-((S)-5,5-dimetilpirrolidin-2-il)-2-(4-((5R,7R)-7-hidróxi-5-metil-6,7dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il)-2-oxoetil)benzonitrile;
(S)-2-(4-clorofenil)-2-((S)-5,5-dimetilpirrolidin-2-il)-1-(4-((R)-5-(hidróximetil)-
4-((S)-2-(4-((5R,7R)-7-hidróxi-5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4il)piperazin-1-il)-2-oxo-1-((S)-pirrolidin-2-il)etil)benzonitrile;
4-il)piperazin-1-il)-2-((S)-pirrolidin-2-il)-2-(4-(trifluorometil)fenil)etanona;
(S)-2-(5-clorotiofen-2-il)-1-(4-((5R,7R)-7-hidróxi-5-metil-6,7-dihidro-5Hciclopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il)-2-((S)-1-metilpirrolidin-2-il)etanona;
(S)-2-(5-clorotiofen-2-il)-1-(4-((5R,7S)-7-hidróxi-5-metil-6,7-dihidro-5Hciclopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il)-2-((S)-1-metilpirrolidin-2-il)etanona;
(S)-2-(3-fluoro-4-(trifluorometil)fenil)-1-(4-((5R,7S)-7-hidróxi-5-metil-6,7dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il)-2-((S)-pirrolidin-2il)etanona;
(S)-2-(5-bromotiofen-2-il)-1-(4-((5R,7R)-7-hidróxi-5-metil-6,7-dihidro-5Hciclopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il)-2-((S)-pirrolidin-2-il)etanona;
(S)-2-(5-bromotiofen-2-il)-1-(4-((5R,7R)-7-hidróxi-5-metil-6,7-dihidro-5Hciclopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il)-2-((S)-1-metilpirrolidin-2-il)etanona; (S)-1-(4-((5R,7R)-7-hidróxi-5,7-dimetil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin4-il)piperazin-1-il)-2-((S)-1-metilpirrolidin-2-il)-2-(4(trifluorometil)fenil)etanona;
4. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que R3 é H.
5 reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que compreende:
(a) reação de um composto da fórmula 8:
Figure BRPI0813999A2_C0009
ou um sal do mesmo, com um composto da fórmula 83:
R5 (Á_ÚR5a / J \ v^boc
G y
OH para preparar um composto de fórmula 84:
Figure BRPI0813999A2_C0010
(b) desproteção do composto de fórmula 84; e
5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il)etanona;
(S)-2-((S)-5,5-dimetilpirrolidin-2-il)-1-(4-((5R,7R)-7-hidróxi-5-metil-6,7-dihidro5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il)-2-(naftalen-2-il)etanona;
(S)-2-((S)-5,5-dimetilpirrolidin-2-il)-1-(4-((R)-5-metil-6,7-dihidro-5Hciclopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il)-2-(naftalen-2-il)etanona; (S)-2-((S)-5,5-dimetilpirrolidin-2-il)-1-(4-((5R,7R)-7-hidróxi-5-metil-6,7-dihidro5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il)-2-(naftalen-1-il)etanona;
(S)-2-((S)-5,5-dimetilpirrolidin-2-il)-1-(4-((R)-5-metil-6,7-dihidro-5Hciclopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il)-2-(naftalen-1-il)etanona;
(S)-2-(3,4-diclorofenil)-2-((S)-5,5-dimetilpirrolidin-2-il)-1-(4-((5R,7R)-7-hidróxi5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirinnidin-4-il)piperazin-1-il)etanona;
(S)-2-(3,4-difluorofenil)-2-((S)-5,5-dimetilpirrolidin-2-il)-1-(4-((5R,7R)-7hidróxi-5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin-1il)etanona;
(S)-2-((S)-5,5-dimetilpirrolidin-2-il)-2-(4-fluorofenil)-1-(4-((5R,7R)-7-hidróxi-5metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il)etanona;
(S)-2-((S)-5,5-dimetilpirrolidin-2-il)-2-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)-1-(4((5R,7R)-7-hidróxi-5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin1-il)etanona;
(S)-2-(3-clorofenil)-2-((S)-5,5-dimetilpirrolidin-2-il)-1-(4-((R)-5-metil-6,7dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il)etanona;
(S)-2-(3-bromofenil)-2-((S)-5,5-dimetilpirrolidin-2-il)-1-(4-((5R,7R)-7-hidróxi-5metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il)etanona;
(S)-2-(3-bromofenil)-2-((S)-5,5-dimetilpirrolidin-2-il)-1-(4-((R)-5-metil-6,7dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il)etanona;
(S)-2-((S)-5,5-dimetilpirrolidin-2-il)-1-(4-((5R,7R)-7-hidróxi-5-metil-6,7-dihidro5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il)-2-(3-(trifluorometil)fenil)etanona;
(S)-2-((S)-5,5-dimetilpirrolidin-2-il)-2-(3-fluorofenil)-1-(4-((5R,7R)-7-hidróxi-5metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il)etanona;
(S)-2-((S)-5,5-dimetilpirrolidin-2-il)-2-(2-fluoro-4-metóxifenil)-1-(4-((5R,7R)-7 hidróxi-5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin-1il)etanona;
(S)-2-(4-(1H-pirazol-4-il)fenil)-2-((S)-5,5-dimetilpirrolidin-2-il)-1-(4-((5R,7R)-7hidróxi-5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin-1il)etanona;
(S)-2-(bifenil-4-il)-2-((S)-5,5-dimetilpirrolidin-2-il)-1-(4-((5R,7R)-7-hidróxi-5metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il)etanona;
(S)-2-(4-(2-aminopirimidin-5-il)fenil)-2-((S)-5,5-dimetilpirrolidin-2-il)-1-(4((5R,7R)-7-hidróxi-5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin1-il)etanona;
(S)-2-(4-tert-butilfenil)-2-((S)-5,5-dimetilpirrolidin-2-il)-1-(4-((5R,7R)-7-hidróxi5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il)etanona; (S)-2-(2,3-difluoro-4-(trifluorometil)fenil)-2-((S)-5,5-dimetilpirrolidin-2-il)-1-(4((5R,7R)-7-hidróxi-5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin1-il)etanona;
(S)-2-((S)-5,5-dimetilpirrolidin-2-il)-2-(2-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)-1-(4((5R,7R)-7-hidróxi-5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin1-il)etanona;
(S)-2-((S)-5,5-dimetilpirrolidin-2-il)-2-(2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil)-1-(4((5R,7R)-7-hidróxi-5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin1-il)etanona;
(S)-5-((S)-2-(4-((5R,7R)-7-hidróxi-5-metil-6,7-dihidro-5Hciclopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il)-2-oxo-1-(4(trifluorometil)fenil)etil)pirrolidin-2-ona;
(R)-5-((S)-2-(4-((5R,7R)-7-hidróxi-5-metil-6,7-dihidro-5Hciclopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin-1 -il)-2-oxo-1 -(4(trifluorometil)fenil)etil)pirrolidin-2-ona;
(R) -5-((S)-1-(4-clorofenil)-2-(4-((5R,7R)-7-hidróxi-5-metil-6,7-dihidro-5Hciclopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il)-2-oxoetil)pirrolidin-2-ona;
(S) -5-((S)-1-(4-clorofenil)-2-(4-((5R,7R)-7-hidróxi-5-metil-6,7-dihidro-5Hciclopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il)-2-oxoetil)pirrolidin-2-ona;
(S)-2-((S)-5,5-dimetilpirrolidin-2-il)-1-(4-((5R,7R)-7-hidróxi-5-metil-6,7-dihidro
5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il)-2-(4(trifluorometóxi)fenil)etanona;
(S)-2-((S)-5,5-dimetilpirrolidin-2-il)-2-(3-fluoro-4-(trifluorometóxi)fenil)-1-(4((5R,7R)-7-hidróxi-5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin1-il)etanona;
(S)-2-(5-bromotiofen-2-il)-2-((S)-5,5-dimetilpirrolidin-2-il)-1-(4-((5R,7R)-7hidróxi-5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin-1il)etanona;
(S)-2-(5-clorotiofen-2-il)-2-((S)-5,5-dimetilpirrolidin-2-il)-1-(4-((5R,7R)-7hidróxi-5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin-1il)etanona; and (S)-2-((S)-5,5-dimetilpirrolidin-2-il)-1-(4-((5R,7R)-7-hidróxi-5-metil-6,7-dihidro5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il)-2-(1H-indol-3-il)etanona;
e sais dos mesmos.
48. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 47.
49. Método de tratamento de uma doença ou distúrbio mediado por AKT em um mamífero, caracterizado pelo fato de que compreende administrar ao referido mamífero uma quantidade eficaz de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 47.
50. Método de acordo com a reivindicação 49, caracterizado pelo fato de que a referida doença ou distúrbio é doença inflamatória, hiperproliferativa, cardiovascular, neurodegenerativa, ginecológica, ou dermatológica.
51. Método de inibição da produção de AKT proteína cinase em um mamífero, caracterizado pelo fato de que compreende administrar ao referido mamífero uma quantidade eficaz de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 47.
52. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 47, caracterizado pelo fato de ser para uso como medicamento no tratamento de condições mediadas por AKT proteína cinase.
53. Uso de um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 47, caracterizado pelo fato de ser na produção de um medicamento para o tratamento de condições mediadas por AKT proteína cinase ou para inibição da produção de AKT proteína cinase.
54. Kit para o tratamento de uma condição mediada por AKT proteína cinase, caracterizado pelo fato de que compreende:
a) uma primeira composição farmacêutica compreendendo um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 47; e
b) instruções para uso.
55. Kit de acordo com a reivindicação 54, caracterizado pelo fato de que compreende ainda (c) uma segunda composição farmacêutica, em que a segunda composição farmacêutica compreende um segundo composto que é um inibidor de AKT proteína cinase.
56. Processo de preparação de um composto, como definido na reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que compreende:
(a) reação de um composto da fórmula 8:
Figure BRPI0813999A2_C0006
ou um sal do mesmo, com um composto da fórmula 7: R5
OH
Figure BRPI0813999A2_C0007
para preparar um composto de fórmula 9:
Rl o
N
Figure BRPI0813999A2_C0008
R2 R2a (b) desproteção do composto de fórmula 9; e (c) opcionalmente funcionalização do composto de fórmula 9 para preparar um composto de fórmula I.
57. Processo de preparação de um composto, como definido na
5,7-dimetil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il)etanona;
5. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que R5 é H.
6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il)etanona;
(S)-1-(4-((5R,7R)-7-metóxi-5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4il)piperazin-1-il)-2-((S)-1-metilpirrolidin-2-il)-2-(4-(trifluorometil)fenil)etanona;
(S)-1-(4-((5R,7R)-7-hidróxi-5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4il)piperazin-1-il)-2-((S)-pirrolidin-2-il)-2-(4-(trifluorometil)fenil)etanona; (S)-1-(4-((5R,7R)-7-hidróxi-5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4il)piperazin-1-il)-2-((S)-1-metilpirrolidin-2-il)-2-(4-(trifluorometil)fenil)etanona;
(S)-2-(4-ciclopropilfenil)-2-((S)-5,5-dimetilpirrolidin-2-il)-1-(4-((5R,7R)-7hidróxi-5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin-1il)etanona;
(S)-2-(4-ciclopropilfenil)-2-((S)-5,5-dimetilpirrolidin-2-il)-1-(4-((5R,7S)-7hidróxi-5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin-1il)etanona;
(R) -4-(4-((S)-2-(4-clorofenil)-2-((S)-5,5-dimetilpirrolidin-2-il)acetil)piperazin-1il)-5-metil-5H-ciclopenta[d]pirimidin-7(6H)-ona;
(S) -2-(4-clorofenil)-2-((S)-5,5-dimetilpirrolidin-2-il)-1-(4-((5R,7S)-7-fluoro-5metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il)etanona; (S)-2-(4-cloro-3-fluorofenil)-1-(4-((5R,7S)-7-fluoro-5-metil-6,7-dihidro-5Hciclopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il)-2-((S)-pirrolidin-2-il)etanona;
(S)-2-((S)-5,5-dimetilpirrolidin-2-il)-2-(3-fluoro-4-(trifluorometil)fenil)-1-(4((5R,7R)-7-hidróxi-5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin1-il)etanona;
(S)-2-((S)-5,5-dimetilpirrolidin-2-il)-2-(3-fluoro-4-(trifluorometil)fenil)-1-(4((5R,7S)-7-hidróxi-5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin1-il)etanona;
(S)-2-(4-cloro-3-fluorofenil)-2-((S)-5,5-dimetilpirrolidin-2-il)-1-(4-((5R,7R)-7hidróxi-5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin-114 il)etanona;
(S)-2-(4-cloro-3-fluorofenil)-2-((S)-5,5-dimetilpirrolidin-2-il)-1-(4-((5R,7S)-7hidróxi-5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin-1il)etanona;
(S)-2-(4-clorofenil)-1-(4-((5R,7R)-7-hidróxi-5-metil-6,7-dihidro-5Hciclopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il)-2-((S)-1-azaspiro[4.4]nonan-2il)etanona;
(S)-2-(4-clorofenil)-2-((S)-5,5-dietilpirrolidin-2-il)-1-(4-((5R,7R)-7-hidróxi-5metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il)etanona; (S)-2-((S)-5,5-dimetilpirrolidin-2-il)-1-(4-((5R,7R)-7-hidróxi-5-metil-6,7-dihidro5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il)-2-(4-(metilsulfonil)fenil)etanona;
6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il)etanona;
(S)-2-(4-clorofenil)-2-((S)-1-(ciclopropilmetil)pirrolrdin-2-il)-1-(4-((5R,7R)-7hidróxi-5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin-1il)etanona;
(S)-2-(4-clorofenil)-1-(4-((5R,7R)-7-hidróxi-5-metil-6,7-dihidro-5Hciclopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il)-2-((S)-1-(tetrahidro-2H-piran-4il)pirrolidin-2-il)etanona;
(S)-2-(4-clorofenil)-1-(4-((5R,7R)-7-hidróxi-5-metil-6,7-dihidro-5Hciclopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il)-2-((S)-1-(2-hidróxietil)pirrolidin-2il)etanona;
(S)-2-(4-clorofenil)-2-((S)-5,5-dimetilpirrolidin-2-il)-1-(4-((5R,7R)-7-hidróxi-5metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il)etanona;
(S)-2-(4-clorofenil)-2-((S)-1-(2-hidróxi-2-metilpropil)pirrolidin-2-il)-1-(4((5R,7R)-7-hidróxi-5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin1-il)etanona;
(S)-2-(4-clorofenil)-1-(4-((5R,7R)-7-hidróxi-5-metil-6,7-dihidro-5Hciclopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il)-2-((S)-1-(3-hidróxipropil)pirrolidin-2il)etanona;
(S)-2-(4-ciclopropilfenil)-1-(4-((5R,7R)-7-hidróxi-5-metil-6,7-dihidro-5Hciclopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il)-2-((S)-1-metilpirrolidin-2-il)etanona;
(S)-2-(4-ciclopropilfenil)-1-(4-((5R,7R)-7-hidróxi-5-metil-6,7-dihidro-5Hciclopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il)-2-((S)-1-isopropilpirrolidin-2il)etanona;
(S)-2-(4-clorofenil)-2-((S)-1-etil-5,5-dimetilpirrolidin-2-il)-1-(4-((5R,7R)-7hidróxi-5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin-1il)etanona;
(S)-2-(4-clorofenil)-2-((S)-5,5-dimetilpirrolidin-2-il)-1-(4-((5R,7S)-7-hidróxi-5metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il)etanona;
(S)-2-(4-clorofenil)-1-(4-((5R,7R)-7-hidróxi-5-metil-6,7-dihidro-5Hciclopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il)-2-((S)-1-(2-metóxietil)-5,5dimetilpirrolidin-2-il)etanona;
(S)-2-(4-clorofenil)-1-(4-((5R,7R)-7-hidróxi-5-metil-6,7-dihidro-5Hciclopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il)-2-((S)-1-(2-metóxietil)pirrolidin-2il)etanona;
(S)-2-(4-cloro-3-fluorofenil)-1-(4-((5R,7R)-7-hidróxi-5-metil-6,7-dihidro-5Hciclopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il)-2-((S)-1-metilpirrolidin-2-il)etanona;
(S)-2-(4-cloro-3-fluorofenil)-1-(4-((5R,7R)-7-hidróxi-5-metil-6,7-dihidro-5Hciclopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il)-2-((S)-pirrolidin-2-il)etanona;
(S)-2-(4-cloro-3-fluorofenil)-1-(4-((5R,7R)-7-hidróxi-5-metil-6,7-dihidro-5H10 ciclopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin-1 -il)-2-((S)-1-isopropilpirrolidin-2il)etanona (S)-2-(4-clorofenil)-1-(4-((5R,7S)-7-hidróxi-5-metil-6,7-dihidro-5Hciclopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il)-2-((S)-1,5,5-trimetilpirrolidin-2il)etanona;
(S)-2-(4-clorofenil)-2-((S)-1-etil-5,5-dimetilpirrolidin-2-il)-1-(4-((5R,7S)-7hidróxi-5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin-1il)etanona;
(S)-2-(4-ciclopropilfenil)-2-((S)-1-etilpirrolidin-2-il)-1-(4-((5R,7R)-7-hidróxi-5metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il)etanona;
(S)-2-(4-clorofenil)-1-(4-((5R,7R)-7-hidróxi-5-metil-6,7-dihidro-5Hciclopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il)-2-((S)-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirrolidin-
6. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que R5a é H.
7. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que R5 é metila.
8. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5 e 7, caracterizado pelo fato de que R5a é metila.
9. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que R5 é etila.
10 (c) opcionalmente funcionalização do composto de fórmula 84 para preparar um composto de fórmula I.
58. Composto de acordo com a reivindicação 52 ou uso de acordo com a reivindicação 53, caracterizado pelo fato de que a condição mediada por AKT proteína cinase é selecionada dentre artrite reumatoide, osteo artrite, doença de Crohn, angiofibroma, doenças oculares, esclerose múltipla, obesidade, re-estenose, doenças autoimunes, alergia, asma, endometriose, aterosclerose, estenose de enxerto de veia, estenose de enxerto profético perianastomático, hiperplasia da próstata, doença pulmonar obstrutiva crônica, psoríase, inibição de dano neurológico devido à reparação de tecido, formação de tecido de cicatriz, esclerose múltipla, doença inflamatória do intestino, infecções, doença pulmonar, neoplasma, doença de Parkinson, rejeição de transplante e choque séptico.
59. Composto de acordo com a reivindicação 52 ou uso de acordo com a reivindicação 53, caracterizado pelo fato de que a condição mediada por AKT proteína cinase é uma doença hiperproliferativa.
60. Composto de acordo com a reivindicação 52 ou uso de acordo com a reivindicação 53, caracterizado pelo fato de que a condição mediada por AKT proteína cinase é um câncer.
61. Composto ou uso de acordo com a reivindicação 59, caracterizado pelo fato de que o câncer é selecionado dentre cardíaco, pulmão, gastrointestinal, trato genitourinário, fígado, ósseo, sistema nervoso, ginecológico, hematológico, pele, glândula suprarrenal, mama, cólon, cavidade oral, leucemia de células pilosas, cabeça e pescoço, doença metastática refratária, sarcoma de Kaposi, síndrome de Bannayan-Zonana, doença de Cowden e doença de Lhermitte-Duclos.
62. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 47 e um fármaco farmaceuticamente ativo adicional, caracterizado pelo fato de ser para uso como medicamentos no tratamento de condições mediadas por AKT proteína cinase.
63. Composto de acordo com a reivindicação 62, caracterizado pelo fato de que o fármaco farmaceuticamente ativo adicional é um agente quimioterapêutico.
64. Composto de acordo com a reivindicação 62, caracterizado pelo fato de que o composto ou o sal do mesmo e o fármaco farmaceuticamente ativo adicional são administrados juntos em uma composição farmacêutica unitária.
65. Composto de acordo com a reivindicação 62, caracterizado pelo fato de que o composto ou o sal do mesmo e o fármaco farmaceuticamente ativo adicional são administrados separadamente e são administrados simultaneamente ou sequencialmente.
5
66. Composto de acordo com a reivindicação 62, caracterizado pelo fato de que o fármaco farmaceuticamente ativo adicional é selecionado dentre erlotinib, trastuzumab, bevacizumab, rituximab, bortezomib, fulvestranto, sutent, letrozol, mesilato de imatinib, PTK787/ZK 222584, oxaliplatina, 5-fluoracil, leucovorina, rapamicina, lapatinib, lonafarnib, sorafenib, gefitinib, 10 AG1478, AG1571, tiotepa, ciclosfosfamida, doxorrubicina, paclitaxel e doxetaxel.
67. Composto de acordo com a reivindicação 62, caracterizado pelo fato de que o fármaco farmaceuticamente ativo adicional é um agente de alquilação.
10. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, 7 e 9, caracterizado pelo fato de que R5a é etila.
11. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que R5 e R5a juntamente com o átomo ao qual eles estão ligados formam uma cicloalquila de 5 a 6 membros.
12. Composto de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que R5 e R5a juntamente com o átomo ao qual eles estão ligados formam uma cicloalquila de 5 a 6 membros, tendo a estrutura:
Figure BRPI0813999A2_C0003
em que k é 1 ou 2 e a linha ondulada está onde a estrutura liga-se à piperazina requerida de fórmula I.
13. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que R5 e R5a juntamente com o átomo ao qual eles estão ligados formam um heterociclo de 5 a 6 membros, em que o heterociclo tem um heteroátomo de oxigênio.
14. Composto de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que R5 e R5a juntamente com o átomo ao qual eles estão ligados formam um heterociclo de 5 a 6 membros, em que o heterociclo tem um heteroátomo de oxigênio, tendo a estrutura:
Figure BRPI0813999A2_C0004
em que k é 1 ou 2 e a linha ondulada está onde a estrutura liga-se à piperazina requerida de fórmula I.
15. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 14, caracterizado pelo fato de que R1 é metila.
16. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 15, caracterizado pelo fato de que R1 é metila opcionalmente na configura ção (R).
17. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 16, caracterizado pelo fato de que R1a é H.
18. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 16, caracterizado pelo fato de que R1a é metila.
19. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 14, caracterizado pelo fato de que R1 é H.
20. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 14, caracterizado pelo fato de que R1 é etila.
21. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 14, caracterizado pelo fato de que R1 é CH=CH2.
22. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 14, caracterizado pelo fato de que R1 é CH2OH.
23. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 14, caracterizado pelo fato de que R1 é CH2F.
24. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 14 e 18 a 23, caracterizado pelo fato de que R1a é H.
25. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 24, caracterizado pelo fato de que R2a é H.
26. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 25, caracterizado pelo fato de que R2 é F.
27. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 25, caracterizado pelo fato de que R2 é OH.
28. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 24, caracterizado pelo fato de que R2 é F.
29. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 24 e 28, caracterizado pelo fato de que R2a é F.
30. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 25, caracterizado pelo fato de que R2 é -OMe.
31. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13, caracterizado pelo fato de que G é selecionado de 4-clorofenila, 3fluoro-4-clorofenila, 3-fluoro-4-trifluorometilfenila e 4-ciclopropilfenila.
32. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 30, caracterizado pelo fato de que G é selecionado de 4-clorofenila, 4bromofenila, 4-ciclopropilfenila, 4-trifluorometilfenila, 4-cianofenila, 4benzamida, 4-(metilsulfonil)fenila, 2-fluoro-4-trifluorometilfenila, 3-fluoro-4clorofenila ,3-fluoro-4-trifluorometilfenila ou 3-fluoro-4-cianofenila.
33. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 32, caracterizado pelo fato de que R4 é C1-C4 alquila opcionalmente substituída com OH ou O(CrC3 alquila).
34. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 33, caracterizado pelo fato de que R4 é selecionado de metila, etila, isopropila, isobutila, CH2CH2OH, CH2CH2CH2OH, CH2C(CH3)2OH e CH2CH2OCH3.
35. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 33, caracterizado pelo fato de que R4 é ciclopropilmetila.
36. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 33, caracterizado pelo fato de que R4 é um heterociclo de 4 a 6 membros.
37. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 33 e 36, caracterizado pelo fato de que R4 é tetra-hidropiranila.
38. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 32, caracterizado pelo fato de que R4 é H.
39. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 32, caracterizado pelo fato de que R4 é C1-C4 alquila opcionalmente substituída com F.
40. Composto de acordo com a reivindicação 39, caracterizado pelo fato de que R4 é CH2CF3, CH2CH2F ou CH2CHF2.
41. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 40, caracterizado pelo fato de que j é 1.
42. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 40, caracterizado pelo fato de que j é 2.
43. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que R5 e R5a juntamente com o átomo ao qual eles estão ligados formam um grupo oxo, tendo a estrutura:
Figure BRPI0813999A2_C0005
em que a linha ondulada está onde a estrutura liga-se à piperazina requerida de fórmula I.
44. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 30, caracterizado pelo fato de que G é 4-clorofenila, 4-bromofenila, 4ciclopropilfenila, 4-trifluorometilfenila, 4-cianofenila, 4-benzamida, 4(metilsulfonil)fenila, 2-fluoro-4-trifluorometilfenila, 3-fluoro-4-clorofenila, 3fluoro-4-trifluorometilfenila, 3-fluoro-4-cianofenila, 4-cloro-2,5-difluorofenila, 4-cloro-2-fluorofenila, 4-bromo-2-fluorofenila, 4-bromo-3-fluorofenila, 3clorofenila, 2-fluoro-4-metilfenila, 2,4-diclorofenila, 3,4-diclorofenila, 4fluorofenila, 4-fluoro-3-trifluorometilfenila, 3-bromofenila, 3-trifluorometilfenila,
15 68. Invenção, caracterizada por quaisquer de suas concretizações ou categorias de reivindicação englobadas pela matéria inicialmente revelada no pedido de patente ou em seus exemplos aqui apresentados.
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