ES2266258T3 - Compuestos de pirazol utiles como inhibidores de proteina cinasas. - Google Patents

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halogen
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ES01970971T
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Ronald Knegtel
David Bebbington
Hayley Binch
Julian Golec
Sanjay Patel
Jean-Damien Vertex Pharmaceuticals Inc. Charrier
David Kay
Robert Davies
Pan Li
Marion Wannamaker
Cornelia Forster
Albert C. Pierce
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Vertex Pharmaceuticals Inc
Original Assignee
Vertex Pharmaceuticals Inc
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Abstract

Composición que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y un compuesto de fórmula V: (Ver fórmula) o una sal farmacéuticamente aceptable, en la que; Z1 es N, CRa, o CH y Z2 es N o CH, siempre que sólo uno de Z1 y Z2 es nitrógeno; G es el anillo C o el anillo D; el anillo C se selecciona de un anillo de fenilo, piridinilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazinilo, o 1, 2, 4-triazinilo, en el que dicho anillo C tiene uno o dos sustituyentes en orto independientemente seleccionados de -R1, cualquier posición de carbono distinto de orto en el anillo C está opcional e independientemente sustituida por -R5, y dos sustituyentes adyacentes en el anillo C se toman opcionalmente junto con sus átomos que intervienen para formar un anillo condensado, insaturado o parcialmente insaturado, de 5-6 miembros que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados de oxígeno, azufre o nitrógeno, estando dicho anillo condensado opcionalmente sustituido por halógeno, oxo, o -R8; el anillo D es un anillo monocíclico de 5-7 miembros o anillo bicíclico de 8-10 miembros seleccionado de arilo, heteroarilo, heterociclilo o carbociclilo, teniendo dicho anillo de heteroarilo o heterociclilo 1-4 heteroátomos de anilloseleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre, en el que el anillo D está sustituido en cualquier carbono de anillo que puede sustituirse por oxo o -R5, y en cualquier nitrógeno de anillo que puede sustituirse por -R4, siempre que cuando el anillo D es un anillo arilo o heteroarilo de seis miembros, -R5 es hidrógeno en cada posición de carbono en orto del anillo D; R1 se selecciona de halógeno, -CN, -NO2, T-V-R6, fenilo, anillo de heteroarilo de 5-6 miembros, anillo de heterociclilo de 5-6 miembros, o o grupo alifático C C1-6, estando dicho anillo de fenilo, heteroarilo, y heterociclilo cada uno opcionalmente sustituido por hasta tres grupos independientemente seleccionados de halógeno, oxo, o -R8, estando dicho grupo alifático C1_6 opcionalmente sustituido con halógeno, ciano, nitro, u oxígeno, o R1 y un sustituyente adyacente tomados junto con sus átomos que intervienen forman dicho anillo condensado al anillo C; Rx y Ry se seleccionan independientemente de T-R3, o Rx y Ry se toman junto con sus átomos que intervienen para formar un anillo condensado, insaturado o parcialmente insaturado, de 5-8 miembros que tiene 0-3 heteroátomos de anillo seleccionados de oxígeno, azufre, o nitrógeno, en el que cualquier carbono que puede sustituirse en dicho anillo condensado formado por Rx y Ry está sustituido por oxo o T-R3, y cualquier nitrógeno que puede sustituirse en dicho anillo formado por Rx y Ry está sustituido por R4; T es un enlace de valencia o una cadena de alquilideno C1_4; R2 y R2'' se seleccionan independientemente de -R, , -T-W-R6, o R2 y R2~ se toman junto con sus átomos que intervienen para formar un anillo condensado, de 5-8 miembros, insaturado o parcialmente insaturado, que tiene 0-3 heteroátomos de anillo seleccionados de nitrógeno, oxígeno, o azufre, en el que cada carbonoque puede sustituirse en dicho anillo condensado formado por R2 y R2~ está sustituido por halógeno, oxo, -CN, -NO2, -R7, o -V-R6, y cualquier nitrógeno que puede sustituirse en dicho anillo formado por R2 y R2'' está sustituido por R4; R3 se selecciona de -R, halógeno, -OR, -C(=O)R, -CO2R, -COCOR, -COCH2COR, -NO2, -CN, -S(O)R, -S(O)2 R, -SR, -N(R4)2, -CON(R7)2, -SO2N(R7)2, -OC(=O)R, -N(R7)COR, -N(R7)CO2 (grupo alifático C1_6 opcionalmente sustituido), -N(R4)N(R4)2, -C=NN(R4)2, -C=N-OR, -N(R7)CON(R7)2, -N(R7)SO2N(R7)2, -N(R4)SO2R, o -OC(=O)N (R7)2; cada R se selecciona independientemente de hidrógeno o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de grupo alifático C1_66, arilo C6_10, un anillo de heteroarilo que tiene 5-10 átomos de anillo, o un anillo de heterociclilo que tiene 5-10 átomos de anillo.

Description

Compuestos de pirazol útiles como inhibidores de proteína cinasas.
Campo de la invención
La presente invención está en el campo de química medicinal y se refiere a compuestos que son inhibidores de proteína cinasas, composiciones que contienen tales compuestos y métodos de uso. Más particularmente, esta invención se refiere a compuestos que son inhibidores de proteína cinasas GSK-3 y Aurora-2. La invención también se refiere a métodos de tratamiento de enfermedades asociadas con estas proteína cinasas, tales como diabetes, cáncer y enfermedad de Alzheimer.
Antecedentes de la invención
El mejor conocimiento de la estructura de las enzimas y otras biomoléculas asociadas con las enfermedades diana ha ayudado en gran medida en los últimos años a la búsqueda de nuevos agentes terapéuticos. Una clase importante de enzimas que ha sido objeto de amplios estudios son las proteína cinasas.
Las proteína cinasas median en la transducción de la señal intracelular. Lo hacen llevando a cabo una transferencia de fosforilo desde un nucleósido trifosfato hasta una proteína aceptora que está implicada en una ruta de señalización. Hay varias cinasas y rutas a través de las cuales estímulos extracelulares y otros provocan una diversidad de respuestas celulares que se producen dentro de la célula. Ejemplos de tales estímulos incluyen señales de estrés químicas o medioambientales (por ejemplo, choque osmótico, choque térmico, radiación ultravioleta, endotoxina bacteriana, H_{2}O_{2}), citocinas (por ejemplo, interleucina-1 (IL-1) y factor de necrosis tumoral \alpha (TNF-\alpha)), y factores del crecimiento (por ejemplo, factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos (GM-CSF), y factor de crecimiento de fibroblastos (FGF). Un estímulo extracelular puede llevar a cabo una o más respuestas celulares relacionadas con el crecimiento celular, migración, diferenciación, secreción de hormonas, activación de factores de transcripción, contracción muscular, metabolismo de la glucosa, control de la síntesis de proteínas y regulación del ciclo celular.
Muchas enfermedades se asocian con respuestas celulares anómalas activadas por acontecimientos mediados por proteína cinasas. Estas enfermedades incluyen enfermedades autoinmunitarias, enfermedades inflamatorias, enfermedades neurológicas y neurodegenerativas, cáncer, enfermedades cardiovasculares, alergias y asma, enfermedad de Alzheimer o enfermedades relacionadas con hormonas. Por consiguiente, se ha realizado un esfuerzo sustancial en la química medicinal para encontrar inhibidores de proteína cinasas que son eficaces como agentes terapéuticos.
Aurora-2 es una serina/treonina proteína cinasa que está implicada en cánceres humanos, tales como de colon, de mama y otros tumores sólidos. Se cree que esta cinasa está implicada en acontecimientos de fosforilación de proteínas que regulan el ciclo celular. Específicamente, Aurora-2 puede desempeñar un papel en el control de la segregación precisa de cromosomas durante la mitosis. La mala regulación del ciclo celular puede conducir a la proliferación celular y otras anomalías. En el tejido de cáncer de colon humano, se ha encontrado que la proteína Aurora-2 está sobreexpresada. Véase et al., EMBO J., 1998, 17, 3052-3065; Schumacher et al., J. Cell Biol., 1998, 143, 1635-1646; Kimura et al., J. Biol. Chem., 1997, 272, 13766-13771.
La glucóneo sintasa cinasa-3 (GSK-3) es una serina/treonina proteína cinasa que comprende isoformas \alpha y \beta que están codificadas cada una por genes distintos [Coghlan et al., Chemistry & Biology, 7, 793-803 (2000);
Kim y Kimmel, Curr. Opinion Genetics Dev., 10, 508-514 (2000)]. GSK-3 está implicada en diversas enfermedades incluyendo diabetes, enfermedad de Alzheimer, trastornos del SNC tales como trastorno maniacodepresivo y enfermedades neurodegenerativas, y hipertrofia de los cardiomiocitos [documento WO 99/65897; documento WO 00/38675; y Haq et al., J. Cell Biol. (2000) 151, 117]. Estas enfermedades puede estar provocadas por, o dar como resultado, la función anómala de ciertas rutas de señalización celular en las que GSK-3 desempeña un papel. Se ha encontrado que GSK-3 fosforila y modula la actividad de varias proteínas reguladoras. Estas proteínas incluyen glucógeno sintasa que es la enzima de limitación de la velocidad necesaria para la síntesis de glucógeno, la proteína Tau asociada a microtúbulos, el factor de transcripción de genes \beta-catenina, el factor de iniciación de la traducción e1F2B, así como ATP citrato liasa, axina, factor de choque térmico-1, c-Jun, c-Myc, c-Myb, CREB, y CEPBa. Estas diversas proteínas dianas implican a la GSK-3 en muchos aspectos del metabolismo, proliferación, diferenciación y desarrollo celular.
En una ruta mediada por GSK-3 que es relevante para el tratamiento de diabetes de tipo II, la señalización inducida por insulina conduce a la captación celular de glucosa y la síntesis de glucóneo. Junto con esta ruta, GSK-3 es un regulador negativo de la señal inducida por insulina. Normalmente, la presencia de insulina provoca la inhibición de la fosforilación mediada por GSK-3 y la desactivación de la glucógeno sintasa. La inhibición de GSK-3 conduce a un aumento de la síntesis de glucógeno y la captación de glucosa [Klein et al., PNAS, 93, 8455-9 (1996); Cross et al., Biochem. J., 303, 21-26 (1994); Cohen, Biochem. Soc. Trans., 21, 555-567(1993); Massillon et al., Biochem J. 299, 123-128 (1994)]. Sin embargo, en un paciente diabético en el que la respuesta a la insulina está afectada, la síntesis de glucógeno y la captación de glucosa no consiguen aumentar a pesar de la presencia de niveles de insulina en sangre relativamente elevados. Esto conduce a niveles de glucemia anómalamente elevados con efectos agudos y a largo plazo que en última instancia pueden dar como resultado enfermedades cardiovasculares, fallo renal y ceguera. En tales pacientes, no logra producirse la inhibición inducida por insulina normal de GSK-3. También se ha notificado que en pacientes con diabetes de tipo II, GSK-3 esta sobreexpresada [documento WO 00/38675]. Por tanto, los inhibidores terapéuticos de GSK-3 son potencialmente útiles para tratar pacientes diabéticos que padecen una respuesta alterada a la insulina.
También se ha asociado la actividad de GSK-3 con la enfermedad de Alzheimer. Esta enfermedad se caracteriza por bien conocido péptido \beta-amiloide y la formación de ovillos neurofibrilares intracelulares. Los ovillos neurofibrilares contienen proteína Tau hiperfosforilada en la que Tau está fosforilada en sitios anómalos. Se ha mostrado que GSK-3 fosforila estos sitios anómalos en modelos celulares y animales. Además, se ha mostrado que la inhibición de GSK-3 previene la hiperfosforilación de Tau en las células [Lovestone et al., Current Biology 4, 1077-86 (1994); Brownlees et al., Neuroreport 8, 3251-55 (1997)]. Por tanto, se cree que la actividad de GSK-3 puede estimular la generación de los ovillos neurofibrilares y la progresión de la enfermedad de Alzheimer.
Otro sustrato de GSK-3 es \beta-catenina que se degrada tras la fosforilación por GSK-3. Se han notificado niveles reducidos de \beta-catenina en pacientes esquizofrénicos y también se ha asociado con otras enfermedades relacionadas con el aumento de la muerte de células neuronales [Zhong et al., Nature, 395, 698-702 (1998); Takashima et al., PNAS, 90, 7789-93(1993); Pei et al., J. Neuropathol. Exp, 56, 70-78 (1997)].
Como resultado de la importancia biológica de GSK-3, hay un interés actual en inhibidores de GSK-3 terapéuticamente eficaces. Se han notificado crecientemente pequeñas moléculas que inhiben GSK-3 [documento WO 99/65897 (Chiron) y documento WO 00/38675(SmithKline Beecham)].
Para muchas de las enfermedades mencionadas anteriormente asociadas con actividad de GSK-3 anómala, también se han seleccionado como diana otras proteína cinasas para tratar las mismas enfermedades. Sin embargo, las diversas proteína cinasas a menudo actúan a través de rutas biológicas diferentes. Por ejemplo, se han notificado recientemente ciertos derivados de quinazolina como inhibidores de p38 cinasa (documento WO 00/12497 concedido a Scios). Se notifica que los compuestos son útiles para tratar estados caracterizados por una actividad de p38-\alpha mejorada y/o actividad de TGF-\beta mejorada. Aunque la actividad de p38 se ha implicado en una amplia variedad de enfermedades, incluyendo la diabetes, no se ha notificado que p38 cinasa sea un constituyente de una ruta de señalización de insulina que regule la síntesis de glucógeno o la captación de glucosa. Por tanto, al contrario que GSK-3, no se espera que la inhibición de p38 mejore la síntesis de glucógeno y/o la captación de glucosa.
El documento WO 00/21955 describe el uso de derivados de quinazolina en la fabricación de un medicamento, que produce un efecto de reducción de la permeabilidad antiangiogénica y/o vascular en animales de sangre caliente, debido a su capacidad para inhibir la actividad de la tirosina cinasa receptora de VEGF.
Hay una necesidad continuada para encontrar nuevos agentes terapéuticos para tratar enfermedades humanas. Las proteína cinasas Aurora-2 y GSK-3 son dianas especialmente atractivas para el descubrimiento de nuevos agentes terapéuticos debido a su importante papel en el cáncer, diabetes, enfermedad de Alzheimer y otras enfermedades.
Descripción de la invención
Ahora se ha encontrado que los compuestos de esta invención y composiciones farmacéuticas de los mismos son eficaces como proteína cinasas, particularmente como inhibidores de Aurora-2 y GSK-3. Estos compuestos están comprendidos por la fórmula general I, y se definen de manera más restringida en las reivindicaciones:
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1 
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o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en la que:
Z^{1} a Z^{4} son tal como se describe a continuación;
\newpage
el anillo A se selecciona del grupo que consiste en:
2
3
G es anillo C o anillo D;
el anillo C se selecciona de un anillo fenilo, piridinilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazinilo, o 1,2,4-triazinilo, en el que dicho anillo C tiene uno o dos sustituyentes en orto independientemente seleccionados de -R^{1}, cualquier posición de carbono que puede sustituirse distinta de orto en el anillo C está independientemente sustituida por -R^{5}, y se toman opcionalmente dos sustituyentes adyacentes en el anillo C junto con sus átomos que intervienen para formar un anillo de 5-6 miembros condensado, insaturado o parcialmente insaturado, que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados de oxígeno, azufre o nitrógeno, estando dicho anillo condensado opcionalmente sustituido por halógeno, oxo, o -R^{8};
el anillo D es un anillo monocíclico de 5-7 miembros o anillo bicíclico de 8-10 miembros seleccionado de arilo, heteroarilo, heterociclilo o carbociclilo, teniendo dicho anillo heteroarilo o heterociclilo 1-4 heteroátomos de anillo seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre, en el que el anillo D está sustituido en cualquier carbono de anillo que puede sustituirse por oxo o -R^{5}, y en cualquier nitrógeno de anillo que puede sustituirse por -R^{4}, siempre que cuando el anillo D es un anillo arilo o heteroarilo de seis miembros, -R^{5} es hidrógeno en cada posición de carbono en orto del anillo D;
R^{1} se selecciona de -halógeno, -CN, -NO_{2}, T-V-R^{6}, fenilo, anillo heteroarilo de 5-6 miembros, anillo heterociclico de 5-6 miembros, o grupo alifático C_{1-6}, estando dichos anillos fenilo, heteroarilo, y heterociclilo cada uno opcionalmente sustituidos por hasta tres grupos independientemente seleccionados de halógeno, oxo, o -R^{8}, estando dicho grupo alifático C_{1-6} opcionalmente sustituido con halógeno, ciano, nitro, u oxígeno, o R^{1} y un sustituyente adyacente tomados junto con sus átomos que intervienen forman dicho anillo condensado al anillo C;
R^{x} y R^{y} se seleccionan independientemente de T-R^{3}, o R^{x} y R^{y} se toman junto con sus átomos que intervienen para formar un anillo de 5-8 miembros condensado, insaturado o parcialmente insaturado, que tiene 0-3 heteroátomos de anillo seleccionados de oxígeno, azufre, o nitrógeno, en el que cualquier carbono que puede sustituirse en dicho anillo condensado formado por R^{x} y R^{y} está sustituido por oxo o T-R^{3}, y cualquier nitrógeno que puede sustituirse en dicho anillo formado por R^{x} y R^{y} está sustituido por R^{4};
T es un enlace de valencia o una cadena de alquilideno C_{1-4};
R^{2} y R^{2'} se seleccionan independientemente de -R, -T-W-R^{6}, o R^{2} y R^{2'} se toman junto con sus átomos que intervienen para formar un anillo condensado, de 5-8 miembros, insaturado o parcialmente insaturado, que tiene 0-3 heteroátomos de anillo seleccionados de nitrógeno, oxígeno, o azufre, en el que carbono que puede sustituirse en dicho anillo condensado formado por R^{2} y R^{2'} está sustituido por halógeno, oxo, -CN, -NO_{2}, -R^{7}, o -V-R^{6}, y cualquier nitrógeno que puede sustituirse en dicho anillo formado por R^{2} y R^{2'} está sustituido por R^{4};
R^{3} se selecciona de -R, -halógeno, -OR, -C(=O)R, -CO_{2}R, -COCOR, -COCH_{2}COR, -NO_{2}, -CN, -S(O)R, -S(O)_{2}
R, -SR, -N(R^{4})_{2}, -CON(R^{7})_{2}, -SO2N(R^{7})_{2}, -OC(=O)R, -N(R^{7})COR, -N(R^{7})CO_{2} (grupo alifático C_{1-6} opcionalmente sustituido), -N(R^{4})N(R^{4})_{2}, -C=NN(R^{4})_{2}, -C=N-OR, -N(R^{7})CON(R^{7})_{2}, -N(R^{7})SO_{2}N(R^{7})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}R, o -OC(=O)N
\hbox{(R ^{7} ) _{2} ;}
cada R se selecciona independientemente de hidrógeno o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de grupo alifático C_{1-6}, arilo C_{6-10}, un anillo heteroarilo que tiene 5-10 átomos de anillo, o un anillo heterociclilo que tiene 5-10 átomos de anillo;
cada R^{4} se selecciona independientemente de -R^{7}, -COR^{7}, -CO_{2} (grupo alifático C_{1-6}), -CON(R^{7})_{2}, o -SO_{2}R^{7}, o dos R^{4} en el mismo nitrógeno se toman juntos para formar un anillo heteroarilo o heterociclilo de 5-8 miembros;
cada R^{5} se selecciona independientemente de -R, halógeno, -OR, -C(=O)R, -CO_{2}R, -COCOR, -NO_{2}, -CN, -S(O)R, -SO_{2}R, -SR, -N(R^{4})_{2}, -CON(R^{4})_{2}, -SO_{2}N(R^{4})_{2}, -OC(=O)R, -N(R^{4}) COR, -N(R^{4})CO_{2} (grupo alifático C_{1-6} opcionalmente sustituido), =N(R^{4})N(R^{4})_{2}, -C=NN(R^{4})_{2}, -C=N-OR, -N(R^{4})CON(R^{4})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}N(R^{4})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}R, o -OC(=O)N(R^{4})_{2}, o R^{5} y un sustituyente adyacente se toman junto con sus átomos que intervienen para formar dicho anillo condensado al anillo C;
V es -O-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -N(R^{6})SO_{2}, - SO_{2}N(R^{6})-, -N(R^{6})-, -CO-, -CO_{2}-, -N(R^{6})CO-, -N(R^{6})C(O)O-, -N(R^{6})CON(R^{6})-, -N(R^{6})SO_{2}N(R^{6})-, -N(R^{6})N(R^{6})-, -C(O)N(R^{6})-, -OC(O)N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}O-, -C(R^{6})_{2}S-, -C(R^{6})_{2}SO-, -C(R^{6})_{2}
SO_{2}-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)O-, -C(R^{6})=NN(R^{6})-, -C(R^{6})=N-O-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})SO_{2}N(R^{6})-, o -C(R^{6})_{2}N(R^{6})CON(R^{6})-;
W es -C(R^{6})_{2}O-, -C(R^{6})_{2}S-, -C(R^{6})_{2}SO-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})-, -CO-, -CO_{2}-, -C(R^{6})OC(O)-, -C(R^{6})OC(O)N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})CO-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)O, -C(R^{6})=NN(R^{6})-, -C(R^{6})=N-O-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})SO_{2}N(R^{6})-, (R^{6})_{2}N(R^{6})CON(R^{6})-, o -CON(R^{6})SO_{2}N(R^{6})-,
cada R^{6} se selecciona independientemente de hidrógeno o un grupo alifático C_{1-4} opcionalmente sustituido, o dos R^{6} grupos en el mismo átomo de nitrógeno se toman junto con el átomo de nitrógeno átomo para formar un anillo heterociclilo o heteroarilo de 5-6 miembros;
cada R^{7} se selecciona independientemente de hidrógeno o un grupo alifático C_{1-6} opcionalmente sustituido, o dos R^{7} en el mismo nitrógeno se toman junto con el nitrógeno para formar un anillo heterociclilo o heteroarilo de 5-8 miembros;
cada R^{8} se selecciona independientemente de un grupo alifático C_{1-4} opcionalmente sustituido, -OR^{6} -SR^{6}, -COR^{6}, -SO_{2}R^{6}, -N(R^{6})_{2}, -N(R^{6})N(R^{6})_{2}, -CN, -NO_{2}, -CON(R^{6})_{2}, o -CO_{2}R^{6}; y
R^{9} se selecciona de -R, halógeno, -OR, -C(=O)R, -CO_{2}R, -COCOR, -NO_{2}, -CN, -S(O)R, -SO_{2}R, -SR, -N(R^{4})_{2}, -CON(R^{4})_{2}, -SO_{2}N(R^{4})_{2}, -OC(=O)R, -N(R^{4})COR, -N(R^{4})CO_{2} (grupo alifático C_{1-6} opcionalmente sustituido), -N(R^{4})N(R^{4})_{2}, -C=NN(R^{4})_{2}, -C=N-OR, -N(R^{4})CON(R^{4})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}N(R^{4})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}R; o -OC(=O)N(R^{4})_{2}.
Tal como se utilizan en el presente documento, se aplicarán las siguientes definiciones a menos que se indique de otro modo. La frase "opcionalmente sustituido" se usa de manera intercambiable con la frase "sustituido o no sustituido" o con el término "(no) sustituido". A menos que se indique de otro modo, un grupo opcionalmente sustituido puede tener un sustituyente en cada posición que puede sustituirse del grupo, y cada substitución es independiente de la otra.
El término "alifático" tal como se usa en el presente documento se refiere a hidrocarburos C_{1}-C_{12} lineales, ramificados o cíclicos que están completamente saturados o que contienen una o más unidades de insaturación pero por otro lado no son aromáticos. Por ejemplo, grupos alifáticos adecuados incluyen grupos alquilo, alquenilo, alquinilo sustituidos o no sustituidos, lineales, ramificados o cíclicos e híbridos de los mismos tales como (cicloalquil)alquilo, (cicloalquenil)alquilo o (cicloalquil)alquenilo. Los términos "alquilo", "alcoxilo", "hidroxialquilo", "alcoxialquilo", y "alcoxicarbonilo", usados solos o como parte de un resto mayor, incluyen cadenas tanto lineales como ramificadas que contienen de uno a doce átomos de carbono. Los términos "alquenilo" y "alquinilo" usados solos o como parte de un resto mayor incluirán cadenas tanto lineales como ramificadas que contienen de dos a doce átomos de carbono. El término "cicloalquilo" usado solo o como parte de un resto mayor incluirá hidrocarburos C_{3}-C_{12} cíclicos que están completamente saturados.
Los términos "haloalquilo", "haloalquenilo" y "haloalcoxilo" se refieren a alquilo, alquenilo o alcoxilo, según sea el caso, sustituidos con uno o más átomos de halógeno. El término "halógeno" se refiere a F, Cl, Br, o I.
El término "heteroátomo" se refiere a nitrógeno, oxígeno, o azufre e incluye cualquier forma oxidada de nitrógeno y azufre, y la forma cuaternaria de cualquier nitrógeno básico. Además, el término "nitrógeno" incluye un nitrógeno que puede sustituirse de un anillo heterocíclico. Como ejemplo, en un anillo saturado o parcialmente insaturado que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados de oxígeno, azufre o nitrógeno, el nitrógeno puede ser N (tal como en 3,4-dihidro-2H-pirrolil), o NH (tal como en pirrolidinilo) o NR^{+} (tal como en pirrolidinilo N-sustituido).
Los términos "carbociclo", "carbociclilo", "carbociclo", o "carbocíclico" tal como se usan en el presente documento se refieren a un sistema alifático cíclico que tiene de tres a catorce miembros. Los términos "carbociclo", "carbociclilo", "carbociclo", o "carbocíclico" ya sean saturados o parcialmente insaturados, también se refieren un anillos que están opcionalmente sustituidos. Los términos "carbociclo", "carbociclilo", "carbociclo", o "carbocíclico" también incluyen anillos alifáticos que están condensados a uno o más anillos aromáticos o no aromáticos, tales como en un decahidronaftilo o tetrahidronaftilo, en los que el radical o punta de unión está en el anillo alifático.
El término "arilo" usado solo o como parte de un resto mayor tal como en "aralquilo", "aralcoxilo", o "ariloxialquilo", se refiere a grupos de anillo aromático que tienen de cinco a catorce miembros, tales como fenilo, bencilo, fenetilo, 1-naftilo, 2-naftilo, 1-antracilo y 2-antracilo. El término "arilo" también se refiere a anillos que están opcionalmente sustituidos. El término "arilo" puede usarse de manera intercambiable con el término "anillo arilo". "Arilo" también incluye sistemas cíclicos aromáticos policíclicos condensados en los que un anillo aromático está condensado con uno o más anillos. Ejemplos incluyen 1-naftilo, 2-naftilo, 1-antracilo y 2-antracilo. También se incluye dentro del alcance del término "arilo", tal como se usa en el presente documento, un grupo en el que un anillo aromático está condensado a uno o más anillos no aromáticos, tales como en un indanilo, fenantridinilo, o tetrahidronaftilo, en los que el radical o punta de unión está en el anillo aromático.
El término "heterociclo", "heterociclilo", o "heterocíclico" tal como se usa en el presente documento incluye sistemas cíclicos no aromáticos que tienen de cinco a catorce miembros, preferiblemente de cinco a diez, en los que uno o más carbonos de anillo, preferiblemente de uno a cuatro, están cada uno sustituidos por un heteroátomo tal como N, O, o S. Ejemplos de anillos heterocíclicos incluyen 3-1H-bencimidazol-2-ona, 2-oxo-bencimidazol-3-ilo (1-sustituido), 2-tetrahidrofuranilo, 3-tetrahidrofuranilo, 2-tetrahidropiranilo, 3-tetrahidropiranilo, 4-tetrahidropiranilo, [1,3]-dioxalanilo, [1,3]-ditiolanilo, [1,3]-dioxanilo, 2-tetrahidrotiofenilo, 3-tetrahidrotiofenilo,2-morfolinilo, 3-morfolinilo, 4-morfolinilo, 2-tiomorfolinilo, 3-tiomorfolinilo, 4-tiomorfolinilo, 1-pirrolidinilo, 2-pirrolidinilo, 3-pirrolidinilo, 1-piperazinilo; 2-piperazinilo, 1-piperidinilo, 2-piperidinilo, 3-piperidinilo, 4-piperidinilo, 4-tiazolidinilo, diazolonilo, diazolonilo N-sustituido, 1-ftalimidinilo, benzoxanilo, benzopirrolidinilo, benzopiperidinilo, benzoxolanilo, benzotiolanilo, y benzotianilo. También se incluye dentro del alcance del término "heterociclilo" o "heterocíclico", tal como se usa en el presente documento, un grupo en el que un anillo no aromático que contiene heteroátomos está condensado a uno o más anillos aromáticos o no aromáticos, tal como en un indolinilo, cromanilo, fenantridinilo, o tetrahidroquinolinilo, en los que el radical o punta de unión está en el anillo no aromático que contiene heteroátomos. El término "heterociclo", "heterociclilo", o "heterocíclico" tanto saturado como parcialmente insaturado, también se refiere a anillos que están opcionalmente sustituidos.
El término "heteroarilo", usado solo o como parte de un resto mayor tal como en "heteroaralquilo" o "heteroarilalcoxilo", se refiere a grupos de anillo heteroaromático que tienen de cinco a catorce miembros. Ejemplos de anillos heteroarilo incluyen 2-furanilo, 3-furanilo, N-imidazolilo, 2-imidazolilo, 4-imidazolilo, 5-imidazolilo, 3-isoxazolilo, 4-isoxazolilo, 5-isoxazolilo, 2-oxadiazolilo, 5-oxadiazolilo,2-oxazolilo, 4-oxazolilo, 5-oxazolilo, 1-pirrolilo, 2-pirrolilo, 3-pirrolilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 2-pirimidilo, 4-pirimidilo, 5-pirimidilo, 3-piridazinilo, 2-tiazolilo, 4-tiazolilo, 5-tiazolilo, 5-tetrazolilo, 2-triazolilo, 5-triazolilo, 2-tienilo, 3-tienilo, carbazolilo, bencimidazolilo, benzotienilo, benzofuranilo, indolilo, quinolinilo, benzotriazolilo, benzotiazolilo, benzooxazolilo, bencimidazolilo, isoquinolinilo, indolilo, isoindolilo, acridinilo, o benzoisoxazolilo. También se incluye dentro del alcance del término "heteroarilo", tal como se usa en el presente documento, un grupo en el que un anillo heteroaromático está condensado a uno o más anillos aromáticos o no aromáticos en los que el radical o punta de unión está en el anillo heteroaromático. Ejemplos incluyen tetrahidroquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, y pirido[3,4-d]pirimidinilo. El término "heteroarilo" también se refiere a anillos que están opcionalmente sustituidos. El término "heteroarilo" puede usarse de manera intercambiable con el término "anillo heteroarilo" o el término "heteroaromático".
Un grupo arilo (incluyendo aralquilo, aralcoxilo, ariloxialquilo y similares) o heteroarilo (incluyendo heteroaralquilo y heteroarilalcoxilo y similares) puede contener uno o más sustituyentes. Ejemplos de sustituyentes adecuados en el átomo de carbono insaturado de un grupo arilo, heteroarilo, aralquilo, o heteroaralquilo incluyen un halógeno, -Rº, -ORº, -SRº, 1,2-metilenodioxilo, 1,2-etilenodioxilo, OH protegido (tal como aciloxilo), fenilo (Ph), Ph sustituido, -O(Ph), -O(Ph) sustituido, -CH_{2}(Ph), -CH_{2}(Ph) sustituido, -CH_{2}CH_{2}(Ph), -CH_{2}CH_{2}(Ph) sustituido, -NO_{2}, -CN, -N(Rº)_{2}, -NRºC(O)Rº, -NRºC(O)N(Rº)_{2}, -NRºCO_{2}Rº, -NRºNRºC(O)Rº, -NRºNRºC(O)N(Rº)_{2}, -NRºNRºCO_{2}Rº, -C(O)C(O)Rº, -C(O)CH_{2}C(O)Rº, -CO_{2}Rº, -C(O)Rº, -C(O)N(Rº)_{2}, -OC (O)N(Rº)_{2}, -S(O)_{2}Rº, -SO_{2}N(Rº)_{2}, -S(O)Rº, -NRºSO_{2}N(Rº)_{2}, -NRºSO_{2}Rº, -C(=S)N(Rº)_{2}, -C(=NH)-N(Rº)_{2}, -(CH_{2})_{y}NHC(O)Rº, -(CH_{2})_{y}NHC(O)CH(V-Rº)(Rº); en los que Rº es hidrógeno, un grupo alifático sustituido o no sustituido, un anillo heteroarilo o heterocíclico no sustituido, fenilo (Ph), Ph sustituido, -O(Ph), -O(Ph) sustituido, -CH_{2}(Ph), o -CH_{2}(Ph) sustituido; y es 0-6; y V es un grupo de unión. Ejemplos de sustituyentes en el grupo alifático o el anillo fenilo de Rº incluyen amino, alquilamino, dialquilamino, aminocarbonilo, halógeno, alquilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, alquilaminocarboniloxilo, dialquilaminocarboniloxilo, alcoxilo, nitro, ciano, carboxilo, alcoxicarbonilo, alquilcarbonilo, hidroxilo, haloalcoxilo, o
haloalquilo.
Un grupo alifático o un anillo heterocíclico no aromático pueden contener uno o más sustituyentes. Ejemplos de sustituyentes adecuados en el carbono saturado de un grupo alifático o de un anillo heterocíclico no aromático incluyen los enumerados anteriormente para el carbono insaturado de un grupo arilo o heteroarilo y los siguientes: =O, =S, =NNHR*, =NN(R*)_{2}, =N-, =NNHC(O)R*, =NNHCO_{2}(alquilo), =NNHSO_{2}(alquilo), o =NR*, en los que cada R* se selecciona independientemente de hidrógeno, un grupo alifático no sustituido o un grupo alifático sustituido. Ejemplos de sustituyentes en el grupo alifático incluyen amino, alquilamino, dialquilamino, aminocarbonilo, halógeno, alquilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, alquilaminocarboniloxilo, dialquilaminocarboniloxilo, alcoxilo, nitro, ciano, carboxilo, alcoxicarbonilo, alquilcarbonilo, hidroxilo, haloalcoxilo, o haloalquilo.
Sustituyentes adecuados en el nitrógeno de anillo heterocíclico no aromático incluyen -R^{+}, -N(R^{+})_{2}, -C(O)R^{+},
-CO_{2}R^{+}-C(O)C(O)R^{+}, -C(O)CH_{2}C(O)R^{+}, -SO_{2}R^{+}, SO_{2}N (R^{+})_{2}, -C(=S)N(R^{+})_{2}, -C(=NH)-N(R^{+})_{2}, y -NR^{+}SO_{2}R^{+}; en los que R^{+} es hidrógeno, un grupo alifático, un grupo alifático sustituido, fenilo (Ph), Ph sustituido, -O(Ph), -O(Ph) sustituido, CH_{2}(Ph), CH_{2}(Ph) sustituido, o un anillo heteroarilo o heterocíclico no sustituido. Ejemplos de sustituyentes en el grupo alifático o el anillo de fenilo incluyen amino, alquilamino, dialquilamino, aminocarbonilo, halógeno, alquilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, alquilaminocarboniloxilo, dialquilaminocarboniloxilo, alcoxilo, nitro, ciano, carboxilo, alcoxicarbonilo, alquilcarbonilo, hidroxilo, haloalcoxilo, o haloalquilo.
El término "grupo de unión" se refiere a un resto orgánico que conecta dos partes de un compuesto. Los grupos de unión están normalmente comprendidos por un átomo tal como oxígeno o azufre, una unidad tal como -NH-, -CH_{2}-, -C(O)-, -C(O)NH-, o una cadena de átomos, tal como una cadena de alquilideno. La masa molecular de un grupo de unión está normalmente en el intervalo de aproximadamente 14 a 200, preferiblemente en el intervalo de 14 a 96 con una longitud de hasta aproximadamente seis átomos. Ejemplos de grupos de unión incluyen una cadena de alquilideno C_{1-6} saturada o insaturada que está opcionalmente sustituida, y en la que uno o dos carbonos saturados de la cadena están opcionalmente sustituidos por -C(O)-, -C (O)C(O)-, -CONH-, -CONHNH-, -CO_{2}-, -OC(O)-, -NHCO_{2}-, -O-, -NHCONH-, -OC(O)NH-, -NHNH-, -NHCO-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -NH-, -SO_{2}NH-, o -NHSO_{2}-.
El término "cadena de alquilideno" se refiere a una cadena de carbonos opcionalmente sustituida, lineal o ramificada que puede estar completamente saturada o tener una o más unidades de insaturación. Los sustituyentes opcionales son tal como se describieron anteriormente para un grupo alifático.
Una combinación de sustituyentes o variables puede permitirse solo si una combinación de este tipo da como resultado un compuesto estable o químicamente factible. Un compuesto estable o compuesto químicamente factible es uno en el que la estructura química no se altera sustancialmente cuando se mantiene a una temperatura de 40ºC o inferior, en ausencia de humedad y otras condiciones químicamente reactivas, durante al menos una sema-
na.
A menos que se mencione de otro modo, las estructuras representadas en el presente documento también se pretende que incluyan todas las formas estereoquímicas de la estructura; es decir, las configuraciones R y S para cada centro asimétrico. Por tanto, los isómeros estereoquímicos únicos, así como mezclas enantioméricas y diastereoméricas, de los presentes compuestos están dentro del alcance de la invención. A menos que se mencione de otro modo, las estructuras representadas en el presente documento también se pretende que incluyan compuestos que se diferencian sólo en la presencia de uno o más átomos isotópicamente enriquecidos. Por ejemplo, compuestos que tienen las estructuras presentes excepto por la sustitución de un hidrógeno por un deuterio o tritio, o la sustitución de un carbono por un carbono enriquecido en ^{13}C o ^{14}C están dentro del alcance de esta invención.
Los compuestos de fórmula I o sales de los mismos pueden formularse para dar composiciones. En una realización preferida, la composición es una composición farmacéutica. En una realización, la composición comprende una cantidad del inhibidor de la proteína cinasa eficaz para inhibir una proteína cinasa, particularmente GSK-3, en una muestra biológica o en un paciente. En otra realización, los compuestos de esta invención y composiciones farmacéuticas de los mismos, que comprenden una cantidad del inhibidor de proteína cinasas eficaz para tratar o prevenir un estado mediado por GSK-3 y un excipiente, adyuvante, o vehículo farmacéuticamente aceptable, pueden formularse para la administración a un paciente.
El término "estado mediado por GSK-3" o "enfermedad", tal como se usa en el presente documento, se refiere a cualquier enfermedad u otra condición o estado perjudicial en la que se sabe que GSK-3 desempeña un papel. Tales enfermedades o condiciones incluyen, sin limitación, diabetes, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Huntington, enfermedad de Parkinson, demencia asociada al SIDA, esclerosis lateral amiotrófica (ELA), esclerosis múltiple (EM), esquizofrenia, hipertrofia de los cardiomiocitos, revascularización/isquemia, y calvicie.
Un aspecto de esta invención se refiere a un compuesto de fórmula I o una composición farmacéutica del mismo, para su uso en la mejora de la síntesis de glucógeno y/o disminución de los niveles de glucemia en un paciente. Este aspecto es especialmente útil para pacientes diabéticos. Otro aspecto se refiere a inhibir la producción de proteína Tau hiperfosforilada, que es útil para detener o ralentizar la progresión de la enfermedad de Alzheimer. Otro aspecto se refiere a inhibir la fosforilación de \beta-catenina, que es útil para tratar la esquizofrenia.
Otro aspecto de la invención se refiere a inhibir la actividad de GSK-3 en una muestra biológica, método que comprende poner en contacto la muestra biológica con un inhibidor de GSK-3 de fórmula I.
Otro aspecto de esta invención se refiere a un compuesto de fórmula I o una composición que comprende dicho compuesto, para su uso para inhibir la actividad de aurora-2 en un paciente.
Otro aspecto de esta invención se refiere a un compuesto de fórmula I o una composición farmacéutica del mismo, para su uso para tratar o prevenir una enfermedad mediada por Aurora-2 con un inhibidor de Aurora-2.
El término "condición mediada por Aurora-2" o "enfermedad", tal como se usa en el presente documento, se refiere a cualquier enfermedad y otra condición perjudicial en la que se sabe que aurora desempeña un papel. El término "condición mediada por Aurora-2" o "enfermedad" también se refiere a aquellas enfermedades o condiciones que se alivian por el tratamiento con un inhibidor de aurora-2. Tales condiciones incluyen, sin limitación, cáncer. El término "cáncer" incluye, pero no se limita a, los siguientes cánceres: de colon y de ovarios.
Otro aspecto de la invención se refiere a inhibir la actividad de Aurora-2 en una muestra biológica, método que comprende poner en contacto la muestra biológica con el inhibidor de Aurora-2 de fórmula I, o una composición del mismo.
Otro aspecto de esta invención se refiere a un compuesto de fórmula I o una composición farmacéutica del mismo, para su uso para tratar o prevenir una enfermedad mediada por CDK-2 con un inhibidor de CDK-2.
El término "condición mediada por CDK-2" o "enfermedad", tal como se usa en el presente documento, se refiere a cualquier enfermedad u otra condición perjudicial en la que se sabe que CDK-2 desempeña un papel. El término "condición mediada por CDK-2" o "enfermedad" también se refiere a aquellas enfermedades o condiciones que se alivian por el tratamiento con un inhibidor de CDK-2. Tales condiciones incluyen, sin limitación, cáncer, enfermedad de
Alzheimer, reestenosis, angiogénesis, glomerulonefritis, citomegalovirus, VIH, herpes, psoriasis, aterosclerosis, alopecia, y enfermedades autoinmunitarias tales como artritis reumatoide. Véase Fischer, P.M. y Lane, D.P., Current Medicinal Chemistry, 7, 1213-1245 (2000); Mani, S., Wang, C., Wu, K., Francis, R. y Pestell, R., Exp. Opin. Invest. Drugs, 9, 1849 (2000); Fry, D.W. y Garrett, M.D., Current Opinion in Oncologic, Endocrine & Metabolic Investigational Drugs, 2, 40-59 (2000).
Otro aspecto de la invención se refiere a un compuesto de fórmula I o una composición que comprende dicho compuesto para su uso para inhibir la actividad de CDK-2 en una muestra biológica o un paciente.
Otro aspecto de esta invención se refiere a un compuesto de fórmula I o una composición farmacéutica del mismo, para su uso para tratar o prevenir una enfermedad mediada por ERK-2 con un inhibidor de ERK-2.
El término "condición mediada por ERK", tal como se usa en el presente documento se refiere a cualquier estado de enfermedad u otra condición perjudicial en la que se sabe que ERK desempeña un papel. El término "condición mediada por ERK" o "enfermedad" también se refiere a aquellas enfermedades o condiciones que se alivian por el tratamiento con un inhibidor de ERK-2. Tales condiciones incluyen, sin limitación, cáncer, accidente cerebrovascular, diabetes, hepatomegalia, enfermedad cardiovascular incluyendo cardiomegalia, enfermedad de Alzheimer, fibrosis cística, enfermedad viral, enfermedades autoinmunitarias, aterosclerosis, reestenosis, psoriasis, trastornos alérgicos incluyendo asma, inflamación, trastornos neurológicos y enfermedades relacionadas con hormonas. El término "cáncer" incluye, pero no se limita a, los siguientes cánceres: de mama, de ovarios, del cuello uterino, de próstata, de testículos, del tracto genitourinario, del esófago, de laringe, glioblastoma, neuroblastoma, de estómago, de piel, queratoacantoma, de pulmón, carcinoma epidermoide, carcinoma de célula grande, carcinoma de célula pequeña, adenocarcinoma de pulmón, de hueso, de colon, adenoma, de páncreas, adenocarcinoma, de tiroides, carcinoma folicular, carcinoma indiferenciado, carcinoma papilar, seminoma, melanoma, sarcoma, carcinoma de vejiga, carcinoma de hígado y pasos biliares, carcinoma de riñón, trastornos mieloides, trastornos linfoides, de Hodgkin, de tricoleucitos, de la cavidad bucal y faringe (oral), de labio, de lengua, de boca, de faringe, del intestino delgado, de colon-recto, del intestino grueso, de recto, de cerebro y sistema nervioso central, y leucemia. Se ha descrito la proteína cinasa ERK-2 y su implicación en diversas enfermedades [Bokemeyer et al. 1996, Kidney Int. 49, 1187; Anderson et al., 1990, Nature 343, 651; Crews et al., 1992, Science 258, 478; Bjorbaek et al., 1995, J. Biol. Chem. 270, 18848; Rouso et al., 1994, Cell 78, 1027; Raingeaud et al., 1996, Mol. Cell Biol. 16, 1247; Raingeaud et al. 1996; Chen et al., 1993 Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90, 10952; Oliver et al., 1995, Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 210, 162; Moodie et al., 1993, Science 260, 1658; Frey y Mulder, 1997, Cancer Res. 57, 628; Sivaraman et al., 1997, J Clin. Invest. 99, 1478; Whelchel et al., 1997, Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 16, 589].
Otro aspecto de la invención se refiere a un compuesto de fórmula I o una composición que comprende dicho compuesto, para su uso para inhibir la actividad de ERK-2 en una muestra biológica o un paciente.
Otro aspecto de esta invención se refiere a un compuesto de fórmula I o una composición farmacéutica del mismo, para su uso para tratar o prevenir una enfermedad mediada por AKT con un inhibidor de AKT.
El término "condición mediada por AKT", tal como se usa en el presente documento, se refiere a cualquier estado de enfermedad u otra condición perjudicial en la que se sabe que AKT desempeña un papel. El término "condición mediada por AKT" o "enfermedad" también se refiere a aquellas enfermedades o condiciones que se alivian por el tratamiento con un inhibidor de AKT. Las condiciones o enfermedades mediadas por AKT incluyen, pero no se limitan a, trastornos proliferativos, cáncer, y trastornos neurodegenerativos. Se ha descrito la asociación de AKT, también conocida como proteína cinasa B, con diversas enfermedades [Khwaja, A., Nature, págs. 33-34, 1990; Zang, Q. Y., et al., Oncogene, 19 2000; Kazuhiko, N., et al., The Journal of Neuroscience, 20 2000].
Otro aspecto de la invención se refiere a un compuesto de fórmula I o una composición que comprende dicho compuesto, para su uso para inhibir la actividad de AKT en una muestra biológica o un paciente.
Otro aspecto de esta invención se refiere a un compuesto de fórmula I o una composición farmacéutica del mismo, para su uso para tratar o prevenir una enfermedad mediada por Scr con un inhibidor de Scr.
El término "condición mediada por Scr", tal como se usa en el presente documento se refiere a cualquier estado de enfermedad u otra condición perjudicial en la que se sabe que Scr desempeña un papel. El término "condición mediada por Scr" o "enfermedad" también se refiere a aquellas enfermedades o condiciones que se alivian por el tratamiento con un inhibidor de Scr. Tales condiciones incluyen, sin limitación, hipercalcemia, osteoporosis, osteoartritis, cáncer, tratamiento sintomático de la metástasis ósea, y enfermedad de Paget. Se ha descrito la proteína cinasa Scr y su implicación en diversas enfermedades [Soriano, et al Cell, 69, 551 (1992); Soriano et al., Cell, 64, 693(1991); Takayanagi, J. Clin. Invest., 104, 137 (1999); Boschelli, Drugs of the Future 2000, 25(7), 717, (2000); Talamonti, J. Clin. Invest., 91, 53 (1993); Lutz, Biochem. Biophys. Res. 243, 503 (1998); Rosen, J. Biol. Chem., 261, 13754 (1986); Bolen, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 84, 22.51 (1987); Masaki, Hepatology, 27, 1257 (1998); Biscardi, Adv. Cancer Res., 76, 61 (1999); Lynch, Leukemia, 7, 1416 (1993); Wiener, Clin. Cancer Res., 5, 2164 (1999); Staley, Cell Growth Diff., 8, 269 (1997)].
Otro aspecto de la invención se refiere a un compuesto de fórmula I o una composición que comprende dicho compuesto, para su uso para inhibir la actividad de Src en una muestra biológica o un paciente.
El término "excipiente, adyuvante, o vehículo farmacéuticamente aceptable" se refiere a un excipiente, adyuvante, o vehículo no tóxico que puede administrarse a un paciente, junto con un compuesto de esta invención, y que no destruye la actividad farmacológica del mismo.
El término "paciente" incluye sujetos humanos y veterinarios.
El término "muestra biológica", tal como se usa en el presente documento, incluye, sin limitación, cultivos celulares o extractos de los mismos; preparaciones de una enzima adecuada para el ensayo in vitro; material de biopsia obtenido a partir de mamíferos o extractos de los mismos; y sangre, saliva, orina, heces, semen, lágrimas, u otros líquidos corporales o extractos de los mismos.
La cantidad eficaz para inhibir una proteína cinasa, por ejemplo, GSK-3 y Aurora-2, es una que inhibe de manera que puede medirse la actividad cinasa cuando se compara con la actividad de la enzima en ausencia de un inhibidor. Puede usarse cualquier método para determinar la inhibición, tales como, por ejemplo, los ejemplos de prueba biológicos descritos a continuación.
Los excipientes farmacéuticamente aceptables que pueden en estas composiciones farmacéuticas incluyen, pero no se limitan a, intercambiadores de iones, alúmina, estearato de aluminio, lecitina, proteínas séricas, tales como albúmina sérica humana, sustancias tampón tales como fosfatos, glicina, ácido sórbico, sorbato de potasio, mezclas de glicérido parciales de ácidos grasos vegetales saturados, agua, sales o electrolitos, tales como sulfato de protamina, hidrogenofosfato de disodio, hidrogenofosfato de potasio, cloruro de sodio, sales de zinc, sílice coloidal, trisilicato de magnesio, polivinilpirrolidona, sustancias basadas en celulosa, polietilenglicol, carboximetilcelulosa de sodio, poliacrilatos, ceras, polímeros de bloque de polietileno-polioxipropileno, polietilenglicol y grasa de lana.
Las composiciones de la presente invención pueden administrarse por vía oral, parenteral, mediante pulverizador de inhalación, tópica, rectal, nasal, bucal, vaginal o mediante un depósito implantado. El término "parenteral" tal como se usa en el presente documento incluye técnicas subcutáneas, intravenosas, intramusculares, intra-articulares, intra-sinoviales, intraesternales, intratecales, intrahepáticas, intralesionales y de infusión o inyección intracraneal. Preferiblemente, las composiciones se administran por vía oral, intraperitoneal o intravenosa.
Las formas estériles inyectables de las composiciones de esta invención pueden ser suspensiones acuosas u oleaginosas. Estas suspensiones pueden formularse según técnicas conocidas en la técnica usando agentes de suspensión y agentes humectantes o dispersantes adecuados. La preparación estéril inyectable también puede ser una solución o suspensión estéril inyectable en un disolvente o diluyente no tóxico, parenteralmente aceptable, por ejemplo como una solución en 1,3-butanodiol. Entre los disolventes y vehículos aceptables que pueden emplearse están agua, solución de Ringer y solución de cloruro de sodio isotónica. Además, se emplean convencionalmente aceites fijos como disolvente o medio de suspensión. Con este fin, puede emplearse cualquier aceite fijo suave incluyendo mono o diglicéridos sintéticos. Los ácidos grasos, tales como ácido oleico y sus derivados de glicérido, son útiles para la preparación de composiciones inyectables, tal como son los aceites naturales farmacéuticamente aceptables, tales como aceite de oliva o aceite de ricino, especialmente en sus versiones polioxietiladas. Estas suspensiones o soluciones de aceites también pueden contener un dispersante o diluyente de alcohol de cadena larga, tal como carboximetilcelulosa o agentes dispersantes similares que se usan comúnmente en la formulación de formas farmacéuticas farmacéuticamente aceptables incluyendo emulsiones y suspensiones. También pueden usarse para los fines de formulación otros tensioactivos usados comúnmente, tales como Tweens, Spans y otros agentes emulsionantes o potenciadores de la biodisponibilidad que se usan comúnmente en la fabricación de formas farmacéuticas sólidas, líquidas o de otro tipo farmacéuticamente aceptables.
Las composiciones farmacéuticas de esta invención pueden administrarse por vía oral en cualquier forma farmacéutica oralmente aceptable incluyendo, pero sin limitarse a, cápsulas, comprimidos, soluciones o suspensiones acuosas. En el caso de comprimidos para el uso oral, los excipientes comúnmente usados incluyen lactosa y almidón de maíz. Normalmente también se añaden agentes lubricantes, tales como estearato de magnesio. Para la administración oral en forma de una cápsula, los diluyentes útiles incluyen lactosa y almidón de maíz seco. Cuando se requieren suspensiones acuosas para su uso oral, el principio activo se combina con agentes emulsionantes y de suspensión. Si se desea, también pueden añadirse ciertos agentes edulcorantes, aromatizantes y colorantes.
Alternativamente, las composiciones farmacéuticas de esta invención pueden administrarse en forma de supositorios para la administración rectal. Éstos pueden prepararse mezclando el principio con un excipiente adecuado no irritante que es sólido a temperatura ambiente pero líquido a la temperatura rectal y por tanto se fundirá en el recto para liberar el fármaco. Tales materiales incluyen manteca de cacao, cera de abejas y polietilenglicoles.
Las composiciones farmacéuticas de esta invención también pueden administrarse por vía tópica, especialmente cuando la diana del tratamiento incluye zonas u órganos fácilmente accesibles por aplicación tópica, incluyendo enfermedades del ojo, la piel, o el tracto del intestino delgado. Las formulaciones tópicas adecuadas se preparan fácilmente para cada una de estas zonas u órganos.
La aplicación tópica para el tracto del intestino delgado puede realizarse con una formulación de supositorio rectal (véase anteriormente) o con una formulación de enema adecuada. También pueden usarse parches tópicos transdérmicos.
Para las aplicaciones tópicas, las composiciones farmacéuticas pueden formularse en una pomada adecuada que contiene el principio activo suspendido o disuelto en uno o más excipientes. Los excipientes para la administración tópica de los compuestos de esta invención incluyen, pero no se limitan a, aceite mineral, vaselina líquida, vaselina blanca, propilenglicol, polioxietileno, compuesto de polioxipropileno, cera emulsionante y agua. Alternativamente, las composiciones farmacéuticas pueden formularse en una loción o crema adecuada que contiene los principios activos suspendidos o disueltos en uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. Los excipientes adecuados incluyen, pero no se limitan a, aceite mineral, monoestearato de sorbitano, polisorbato 60, cera de ésteres cetílicos, alcohol cetearílico, 2-octildodecanol, alcohol bencílico y agua.
Para su uso oftálmico, las composiciones farmacéuticas pueden formularse como suspensiones micronizadas en solución salina estéril isotónica, con pH ajustado, o, preferiblemente, como soluciones en solución salina estéril isotónica, con pH ajustado, ya sea con o sin un conservante tal como cloruro de bencilalconio. Alternativamente, para usos oftálmicos, las composiciones farmacéuticas pueden formularse en una pomada tal como vaselina.
Las composiciones farmacéuticas de esta invención también pueden administrarse mediante inhalación o aerosol nasal. Tales composiciones se preparan según técnicas bien conocidas en la técnica de la formulación farmacéutica y pueden prepararse como soluciones en solución salina, empleando alcohol bencílico y otros conservantes adecuados, estimulantes de la absorción para potenciar la biodisponibilidad, fluorocarbonos y/u otros agentes dispersantes o solubilización convencionales.
Además de los compuestos de esta invención, las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de esta invención también pueden emplearse en composiciones para tratar o prevenir las enfermedades o trastornos anteriormente identificados.
Una "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a cualquier sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de esta invención que, al administrarse a un receptor, puede proporcionar, ya sea directa o indirectamente, un compuesto de esta invención o un residuo o metabolito inhibitoriamente activo del mismo. Las sales particularmente favorecidas son aquellas que aumentan la biodisponibilidad de los compuestos de esta invención cuando se administran tales compuestos a un paciente (por ejemplo, permitiendo que un compuesto administrado por vía oral se absorba más fácilmente en la sangre) o que potencian la administración del compuesto original al compartimiento biológico (por ejemplo, el cerebro o sistema linfático) con respecto a la especie original.
Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de esta invención incluyen, sin limitación, sales de metales.
Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de esta invención incluyen aquellas derivadas de ácidos y bases orgánicos e inorgánicos farmacéuticamente aceptables. Ejemplos de sales de ácidos adecuadas incluyen acetato, adipato, alginato, aspartato, benzoato, bencenosulfonato, bisulfato, butirato, citrato, canforsulfonato canforato, ciclopentanopropionato, digluconato, dodecilsulfato, etanosulfonato, formato, fumarato, glucoheptanoato, glicerofosfato, glicolato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, 2-hidroxietanosulfonato, lactato, maleato, malonato, metanosulfonato, 2-naftalenosulfonato, nicotinato, nitrato, oxalato, palmoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, fosfato, picrato, pivalato, propionato, salicilato, succinato, sulfato, tartrato, tiocianato, tosilato y undecanoato. Otros ácidos, tales como oxálico, aunque no sean farmacéuticamente aceptables en sí mismos, pueden emplearse en la preparación de sales útiles como productos intermedios para obtener los compuestos de la invención y sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables.
Las sales derivadas de bases apropiadas incluyen sales de metales alcalinos (por ejemplo, sodio y potasio), de metales alcalinotérreos (por ejemplo, magnesio), de amonio y de N^{+}(alquilo C_{1-4})_{4}. Esta invención también prevé la cuaternización de cualquier grupo que contiene nitrógeno básico de los compuestos descritos en el presente documento. Pueden obtenerse productos que pueden disolverse o dispersarse en agua o aceite mediante tales cuaternizaciones.
La cantidad del inhibidor de proteína cinasas que puede combinarse con los materiales del excipiente para producir una única forma farmacéutica variará dependiendo del paciente tratado y el modo particular de administración. Preferiblemente, las composiciones deben formularse de modo que pueda administrarse una dosis de entre 0,01-100 mg/kg de peso corporal/día del inhibidor a un paciente que recibe estas composiciones.
También debe entenderse que un régimen de tratamiento y dosis específica para un paciente particular dependerán de una diversidad de factores, incluyendo la actividad del compuesto específico empleado, la edad, peso corporal, salud general, sexo, dieta, hora de administración, tasa de excreción, combinación de fármacos y el criterio del médico que trata y la gravedad de la enfermedad particular que está tratándose. La cantidad del inhibidor también dependerá del compuesto particular en la composición.
Dependiendo de la condición mediada por proteína cinasa particular que va a tratarse o prevenirse, pueden administrarse agentes terapéuticos adicionales que se administran normalmente para tratar o prevenir esa condición, junto con los inhibidores de esta invención. Por ejemplo, en el tratamiento de diabetes pueden combinarse otros agentes antidiabéticos con los inhibidores de GSK-3 de esta invención para tratar la diabetes. Estos agentes incluyen, sin limitación, insulina o análogos de la insulina, en forma inyectable o de inhalación, glitazonas, inhibidores de alfa glucosidasa, biguanidas, sensibilizadores a la insulina, y sulfonilureas.
Otros ejemplos de agentes con los que los inhibidores de esta invención también pueden combinarse incluyen, sin limitación, agentes quimioterapéuticos u otros agentes antiproliferativos tales como adriamicina, dexametasona, vincristina, ciclofosfamida, fluorouracilo, topotecán, taxol, interferonas, y derivados de platino; agentes antiinflamatorios tales como corticosteroides, bloqueantes del TNF, IL-1 RA, azatioprina, ciclofosfamida, y sulfasalazina; agentes inmunomoduladores e inmunosupresores tales como ciclosporina, tacrolimus, rapamicina, micofenolato mofetilo, interferonas, corticosteroides, ciclofosfamida, azatioprina, y sulfasalazina; factores neurotróficos tales como inhibidores de la acetilcolinesterasa, inhibidores de MAO, interferonas, anti-convulsivos, bloqueantes del canal de iones, riluzol, y agentes anti-parkinsonianos; agentes para tratar enfermedades cardiovasculares tales como beta-bloqueantes, inhibidores de ACE, diuréticos, nitratos, bloqueantes del canal de calcio, y estatinas; agentes para tratar enfermedades del hígado tales como corticosteroides, colestiramina, interferonas, y agentes anti-virales; agentes para tratar trastornos sanguíneos tales como corticosteroides, agentes anti-leucémicos, y factores del crecimiento; y agentes para tratar trastornos de inmunodeficiencia tales como gamma globulina.
Esos agentes adicionales pueden administrarse por separado de la composición que contiene el inhibidor de proteína cinasas, como parte de un régimen de dosis múltiples. Alternativamente, esos agentes pueden ser parte de una única forma farmacéutica, mezclados junto con el inhibidor de proteína cinasas de esta invención en una única compo-
sición.
Los compuestos de esta invención pueden existir en formas tautómeras alternativas, tal como en los tautómeros 1 y 2 mostrados a continuación. A menos que se indique de otro modo, se pretende que la representación de cualquier tautómero incluya al otro.
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R^{x} y R^{y} (en las posiciones Z^{3} y Z^{4}, respectivamente) pueden tomarse juntos para formar un anillo condensado, proporcionando un sistema de anillos bicíclico que contiene el anillo A. Los anillos R^{x}/R^{y} preferidos incluyen un anillo de 5, 6, 7, u 8 miembros insaturado o parcialmente insaturado que tiene 0-2 heteroátomos: en el que dicho anillo R^{x}/R^{y} está opcionalmente sustituido. Ejemplos de sistemas del anillo A se muestran a continuación por los compuestos I-A a I-DD, en los que Z^{1} es nitrógeno o C(R^{9}) y Z^{2} es nitrógeno o C(H).
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Sistemas de anillo A bicíclico incluyen I-A, I-B, I-C, I-D, I-E, I-F, I-G, I-H, I-I, I-J, I-K, I-L, y I-M, más preferiblemente I-A, I-B, I-C, I-F, y I-H, y lo más preferiblemente I-A, I-B, y I-H.
En el sistema de anillo A monocíclico, grupos R^{x} preferidos, cuando están presentes, incluyen hidrógeno, alquil o dialquilamino, acetamido, o un grupo alifático C_{1-4} tal como metilo, etilo, ciclopropilo, isopropilo o t-butilo. Grupos R^{y} preferidos, cuando están presentes, incluyen T-R^{3} en el que T es un enlace de valencia o un metileno, y R^{3} es -R, -N(R^{4})_{2}, o -OR. Ejemplos de R^{y} preferidos incluyen 2-piridilo, 4-piridilo, piperidinilo, metilo, etilo, ciclopropilo, isopropilo, t-butilo, alquil o dialquilamino, acetamido, fenilo opcionalmente sustituido tal como fenilo sustituido con halógeno o fenilo, y metoximetilo.
En el sistema de anillo A bicíclico, el anillo formado cuando R^{x} y R^{y} se toman juntos puede estar sustituido o no sustituido. Sustituyentes adecuados incluyen -R, halógeno, -OR, -C(=O)R, -CO_{2}R, -COCOR, -NO_{2}, -CN, -S(O)R, -SO_{2}R, -SR, -N(R^{4})_{2}, -CON(R^{4})_{2}, -SO_{2}N(R^{4})_{2}, -OC(=O)R, -N(R^{4})COR, -N (R^{4}) CO_{2} (grupo alifático C_{1-6} opcionalmente sustituido), -N(R^{4})N(R^{4})_{2}, -C=NN(R^{4})_{2}, -C=N-OR, -N(R^{4})CON(R^{4})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}N(R^{4})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}R, o -OC(=O)N(R^{4})_{2}, en el que R y R^{4} son tal como se definieron anteriormente. Sustituyentes de anillo R^{x}/R^{y} preferidos incluyen halógeno, -R, -OR, -COR, -CO_{2}R, -CON(R^{4})_{2}, -CN, o -N(R^{4})_{2} en el que R es hidrógeno o un grupo alifático C_{1-6} opcionalmente sustituido.
R^{2} y R^{2'} pueden tomarse juntos para formar un anillo condensado, proporcionando así un sistema de anillos bicíclico que contiene un anillo pirazol. Anillos condensados preferidos benzo, pirido, pirimido, y un anillo carbociclo parcialmente insaturado de 6 miembros, en el que dicho anillo condensado está opcionalmente sustituido. Se facilitan como ejemplo compuestos en la siguiente fórmula I que tienen un sistema de anillos bicíclico que contiene pirazol:
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Los sustituyentes preferidos en el anillo condensado R^{2}/R^{2'} incluyen uno o más de los siguientes: halógeno, -N(R^{4})_{2}, alquilo C_{1-3},_{ }haloalquilo C_{1-3}, -NO_{2}, -O(alquil C_{1-3}), -CO_{2}(alquil C_{1-3}), -CN, -SO_{2}(alquil C_{1-3}), -SO_{2}NH_{2}, -OC(O)NH_{2}, -NH_{2}SO_{2} (alquil C_{1-3}), -NHC(O)( alquil C_{1-3}), -C(O)NH_{2}, y -CO(alquil C_{1-3}), en los que el (alquilo C_{1-3}) es lo más preferiblemente metilo.
Cuando el sistema de anillos de pirazol es monocíclico, los grupos R^{2} preferidos incluyen hidrógeno, grupo alifático C_{1-4}, alcoxicarbonilo, fenilo (no)sustituido, hidroxialquilo, alcoxialquilo, aminocarbonilo, mono o dialquilaminocarbonilo, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, fenilaminocarbonilo, y (N-heterociclil)carbonilo. Ejemplos de tales sustituyentes R^{2} preferidos incluyen metilo, ciclopropilo, etilo, isopropilo, propilo, t-butilo, ciclopentilo, fenilo, CO_{2}H, CO_{2}CH_{3}, CH_{2}OH,CH_{2}OCH_{3}, CH_{2}CH_{2}CH_{2}OH, CH_{2}CH_{2}CH_{2}OCH_{3}, CH_{2}CH_{2}CH_{2}OCH_{2}Ph, CH_{2}CH_{2}CH_{2}NH_{2}, CH_{2}CH_{2}CH_{2}NHCOOC(CH_{3})_{3}, CONHCH(CH_{3})_{2}, CONHCH_{2}CH=CH_{2}, CONHCH_{2}CH_{2}OCH_{3},
CONHCH_{2}Ph, CONH(ciclohexil), CON(Et)_{2},CON(CH_{3})CH_{2}Ph, CONH(n-C_{3}H_{7}), CON(Et)CH_{2}CH_{2}CH_{3}, CONH
CH_{2}CH(CH_{3})_{2}, CON(n-C_{3}H_{7})_{2}, CO(3-metoximetilpirrolidin-1-il), CONH(3-tolil), CONH(4-tolil), CONHCH_{3}, CO(morfolin-1-il), CO(4-metilpiperazin-1-il), CONHCH_{2}CH_{2}OH, CONH_{2}, y CO(piperidin-1-il). Un grupo R^{2'} preferido es hidrógeno.
Una realización que no es un aspecto de está invención que es particularmente útil para tratar enfermedades mediadas por GSK-3 se refiere a compuestos de fórmula II:
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o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que;
el anillo C se selecciona de un anillo fenilo, piridinilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazinilo, o 1,2,4-triazinilo, en el que dicho anillo C tiene uno o dos sustituyentes en orto independientemente seleccionados de -R^{1}, cualquier posición de carbono diferente de orto adecuada en el anillo C está independientemente sustituida por -R^{5}, y dos sustituyentes adyacentes en el anillo C se toman juntos opcionalmente con sus átomos que intervienen para formar un anillo condensado, insaturado o parcialmente insaturado, de 5-6 miembros que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados de oxígeno, azufre o nitrógeno, estando dicho anillo condensado opcionalmente sustituido por halógeno, oxo, o -R^{8};
R^{1} se selecciona de halógeno, -CN, -NO_{2}, T-V-R^{6}, fenilo, anillo heteroarilo de 5-6 miembros, anillo heterociclilo de 5-6 miembros, o grupo alifático C_{1-6}, estando dichos anillos fenilo, heteroarilo, y heterociclilo cada uno opcionalmente sustituido por hasta tres grupos independientemente seleccionados de halógeno, oxo, o -R^{8}, estando dicho grupo alifático C_{1-6} opcionalmente sustituido con halógeno, ciano, nitro, u oxígeno, o R^{1} y un sustituyente adyacente tomados junto con sus átomos que intervienen forman dicho anillo condensado al anillo C;
R^{x} y R^{y} se seleccionan independientemente de T-R^{3}, o R^{x} y R^{y} se toman junto con sus átomos que intervienen para formar un anillo condensado, insaturado o parcialmente insaturado, de 5-8 miembros que tiene 0-3 heteroátomos de anillo seleccionados de oxígeno, azufre, o nitrógeno, en el que cualquier carbono que puede sustituirse en dicho anillo condensado formado por R^{x} y R^{y} está sustituido por oxo o TR^{3}, y cualquier nitrógeno que puede sustituirse en dicho anillo formado por R^{x} y R^{y} está sustituido por R^{4};
T es un enlace de valencia o una cadena de alquilideno C_{1-4};
R^{2} y R^{2'} se seleccionan independientemente de -R, -T-W-R^{6}, o R^{2} y R^{2'} se toman junto con sus átomos que intervienen para formar un anillo condensado, de 5-8 miembros, insaturado o parcialmente insaturado, que tiene 0-3 heteroátomos de anillo seleccionados de nitrógeno, oxígeno, o azufre, en el que cada carbono que puede sustituirse en dicho anillo condensado formado por R^{2} y R^{2'} está sustituido por halógeno, oxo, -CN, -NO_{2}, -R^{7}, o -V-R^{6}, y cualquier nitrógeno que puede sustituirse en dicho anillo formado por R^{2} y R^{2'} está sustituido por R^{4};
R^{3} se selecciona de -R, halógeno, -OR, -C(=O)R, -CO_{2}R, -COCOR, -COCH_{2}COR, -NO_{2}, -CN, -S(O)R, -S(O)_{2}
R, -SR, -N(R^{4})_{2}, -CON (R^{7})_{2}, - SO_{2}N (R^{7})_{2}, -OC (=O)R, -N(R^{7})COR, -N(R^{7})CO_{2} (grupo alifático C_{1-6} opcionalmente sustituido), -N(R^{4})N(R^{4})_{2}, -C=NN(R^{4})_{2}, -C=N-OR, -N(R^{7})CON(R^{7})_{2}, -N(R^{7}) SO_{2}N(R^{7})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}R, o -OC(=O)N(R^{7})_{2};
cada R se selecciona independientemente de hidrógeno o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de grupo alifático C_{1-6}, arilo C_{6-10}, un anillo heteroarilo que tiene 5-10 átomos de anillo, o un anillo heterociclilo que tiene 5-10 átomos de anillo;
cada R^{4} se selecciona independientemente de -R^{7}, -COR^{7}, -CO_{2} (grupo alifático C_{1-6} opcionalmente sustituido), -CON(R^{7})_{2}, o -SO_{2}R^{7}, o dos R^{4} en el mismo nitrógeno se toman juntos para formar un anillo heterociclilo o heteroarilo de 5-8 miembros;
cada R^{5} se selecciona independientemente de -R, halógeno, -OR, -C(=O)R, -CO_{2}R, -COCOR, -NO_{2}, -CN, -S(O)R, -SO_{2}R, -SR, -N(R^{4})_{2}, -CON(R^{4})_{2}, -SO_{2}N(R^{4})_{2}, -OC(=O)R, -N(R^{4})COR, -N(R^{4})CO_{2} (grupo alifático C_{1-6} opcionalmente sustituido), -N(R^{4})N(R^{4})_{2}, -C=NN(R^{4})_{2}, -C=N-OR, -N(R^{4})CON(R^{4})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}N(R^{4})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}R, o -OC(=O)N(R^{4})_{2}, o R^{5} y un sustituyente adyacente tomados junto con sus átomos que intervienen forman dicho anillo condensado al anillo C;
V es -O-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -N(R^{6})SO_{2}-, -SO_{2}N(R^{6})-, -N(R^{6})-, -CO-, -CO_{2}-, -N(R^{6})CO-, -N(R^{6})C(O)O-, -N(R^{6})CON(R^{6})-, -N(R^{6})SO_{2}N(R^{6})-, -N(R^{6})N(R^{6})-, -C(O)N(R^{6})-, -OC(O)N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}O-, -C(R^{6})_{2}S-, -C(R^{6})_{2}SO-, -C(R^{6})_{2}
SO_{2}-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)O-, -C(R^{6})=NN(R^{6})-, -C(R^{6})=N-O-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})SO_{2}N(R^{6})-, o -C(R^{6})_{2}N (R^{6})CON(R^{6})-;
W es -C(R^{6})_{2}O-, -C(R^{6})_{2}S-, -C(R^{6})_{2}SO-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})-, -CO-, -CO_{2}-, -C(R^{6})OC(O)-, -C(R^{6})OC(O)N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})CO-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)O-, -C(R^{6}) =NN(R^{6})-, -C(R^{6})=N-O-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})SO_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})CON(R^{6}), o -CON(R^{6})-;
cada R^{6} se selecciona independientemente de hidrógeno, un grupo alifático C_{1-4} opcionalmente sustituido, o dos grupos R^{6} en el mismo nitrógeno átomo se toman junto con el átomo de nitrógeno para formar un anillo heteroarilo o heterociclilo de 5-6 miembros;
cada R^{7} se selecciona independientemente de hidrógeno o un grupo alifático C_{1-6} opcionalmente sustituido, o dos R^{7} en el mismo nitrógeno se toman junto con el nitrógeno para formar un anillo heterociclilo o heteroarilo de 5-8 miembros; y
cada R^{8} se selecciona independientemente de un grupo alifático C_{1-4} opcionalmente sustituido, -OR^{6} -SR^{6}, -COR^{6}, -SO_{2}R^{6}, -N(R^{6})_{2}, -N(R^{6})N(R^{6})_{2}, -CN, -NO_{2}, -CON(R^{6})_{2}, o -CO_{2}R^{6}.
Cuando los grupos R^{x} y R^{y} de fórmula II se toman juntos para formar un anillo condensado, los anillos R^{x}/R^{y} preferidos incluyen un anillo de 5, 6, 7, o 8 miembros insaturado o parcialmente insaturado que tiene 0-2 heteroátomos, en el que dicho anillo R^{x}/R^{y} está opcionalmente sustituido. Esto proporciona un sistema de anillos bicíclico que contiene un anillo de pirimidina.
Otra realización que no es un aspecto de esta invención se refiere a compuestos de fórmula III:
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o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en los que:
el anillo D es un anillo monocíclico de 5-7 miembros o anillo bicíclico de 8-10 miembros seleccionado de arilo, heteroarilo, heterociclil o carbociclilo, teniendo dicho anillo heteroarilo o heterociclilo 1-4 heteroátomos de anillo seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre, en el que el anillo D está sustituido en cualquier carbono de anillo que puede sustituirse por oxo o -R^{5}, y en cualquier anillo de nitrógeno que pude sustituirse por -R^{4}, siempre que el anillo D sea un anillo arilo o heteroarilo de seis miembros, -R^{5} es hidrógeno en cada posición de carbono orto del anillo D;
R^{x} y R^{y} se toman junto con sus átomos que intervienen para formar anillo benzo condensado, o un anillo carbociclo de 5-8 miembros, en el que cualquier carbono que puede sustituirse en dicho anillo condensado formado por R^{x} y R^{y} está sustituido por oxo o T-R^{3};
T es un enlace de valencia o una cadena de alquilideno C_{1-4};
R^{2} y R^{2'} se seleccionan independientemente de -R, -T-W-R^{6}, o R^{2} y R^{2'} se toman junto con sus átomos que intervienen para formar anillo condensado, de 5-8 miembros, insaturado o parcialmente insaturado, que tiene 0-3 heteroátomos de anillo seleccionados de nitrógeno, oxígeno, o azufre, en el que cada carbono que puede sustituirse en dicho anillo condensado formado por R^{2} y R^{2'} está sustituido por halógeno, oxo, -CN, -NO_{2}, -R^{7}, o -V-R^{6}, y cualquier nitrógeno que puede sustituirse en dicho anillo formado por R^{2} y R^{2'} está sustituido por R^{4};
R^{3} se selecciona de -R, halógeno, =O, -OR, -C(=O)R, -CO_{2}R, -COCOR, -COCH_{2}COR, -NO_{2}, -CN, -S(O)R, -S(O)_{2}
R, -SR, -N(R^{4})_{2}, -CON(R^{4})_{2}, -SO_{2}N(R^{4})_{2}, -OC(=O)R, -N(R^{4})COR, -N(R^{4}) CO_{2} (grupo alifático C_{1-6} opcionalmente sustituido), -N(R^{4})N(R^{4})_{2}, -C=NN(R^{4})_{2}, -C=N-OR, -N(R^{4})CON(R^{4})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}N(R^{4})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}R, o -OC(=O)N(R^{4})_{2};
cada R se selecciona independientemente de hidrógeno o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de grupo alifático C_{1-6}, arilo C_{6-10}, un anillo heteroarilo que tiene 5-10 átomos de anillo, o un anillo heterociclilo que tiene 5-10 átomos de anillo;
cada R^{4} se selecciona independientemente de -R^{7}, -COR^{7}, -CO_{2} (grupo alifático C_{1-6} opcionalmente sustituido), -CON(R^{7})_{2}, o -SO_{2}R, o dos R^{4} en el mismo nitrógeno se toman juntos para formar un anillo heterociclilo o heteroarilo de 5-8 miembros;
cada R^{5} se selecciona independientemente de -R, halógeno, -OR, -C(=O)R, -CO_{2}R, -COCOR, -NO_{2}, -CN, -S(O)R, -SO_{2}R, -SR, -N(R^{4})_{2}, -CON(R^{4})_{2}, -SO_{2}N(R^{4})_{2}, -OC(=O)R, -N(R^{4})COR, -N(R^{4})CO_{2} (grupo alifático C_{1-6} opcionalmente sustituido), -N(R^{4})N(R^{4})_{2}, -C=NN(R^{4})_{2}, -C=N-OR, -N(R^{4})CON(R^{4})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}N(R^{4})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}R, o -OC(=O)N(R^{4})_{2};
V es -O-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -N(R^{6})SO_{2}-, -SO_{2}N(R^{6}) -, -N(R^{6})-, -CO-, -CO_{2}-, -N(R^{6})CO-, -N(R^{6})C(O)O-, -N(R^{6})CON(R^{6})-, -N(R^{6})SO_{2}N(R^{6})-, -N(R^{6})N(R^{6})-, -C(O)N(R^{6})-, -OC(O)N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}O-, -C(R^{6})_{2}S-, -C(R^{6})_{2}SO-, -C(R^{6})_{2}
SO_{2}-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)O-, -C(R^{6})=NN(R^{6})-, -C(R^{6})=N-O-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})SO_{2}N(R^{6})-, o -C(R^{6})_{2}N(R^{6})CON(R^{6})-;
W es -C(R^{6})_{2}O-, -C(R^{6})_{2}S-, -C(R^{6})_{2}SO-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})-, -CO-, -CO_{2}-, -C(R^{6})OC(O)-, -C(R^{6})OC(O)N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})CO-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)O-, -C(R^{6})=NN(R^{6})-, -C(R^{6})=N-O-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})SO_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})CON(R^{6})-, o -CON(R^{6})-;
cada R^{6} se selecciona independientemente de hidrógeno o un grupo alifático C_{1-4} opcionalmente sustituido, o dos R^{6} grupos en el mismo átomo de nitrógeno se toman junto con el átomo de nitrógeno para formar un anillo heterociclilo o heteroarilo de 5-6 miembros; y
cada R^{7} se selecciona independientemente de hidrógeno o un grupo alifático C_{1-6} opcionalmente sustituido, o dos R^{7} en el mismo nitrógeno se toman junto con el nitrógeno para formar un anillo heterociclilo o heteroarilo de 5-8 miembros.
Otra realización que no es un aspecto de esta invención se refiere a compuestos de fórmula IV:
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o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en los que:
el anillo D es un anillo monocíclico de 5-7 miembros o anillo bicíclico de 8-10 miembros seleccionado de arilo, heteroarilo, heterociclilo o carbociclilo, teniendo dicho anillo heteroarilo o heterociclilo 1-4 heteroátomos de anillo seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre, en el que el anillo D está sustituido en cualquier carbono de anillo que puede sustituirse por oxo o -R^{5}, y en cualquier nitrógeno de anillo que puede sustituirse por -R^{4}, siempre que cuando el anillo D es un anillo arilo o heteroarilo de seis miembros, -R^{5} es hidrógeno en cada posición de carbono en orto del anillo D;
R^{x} y R^{y} se seleccionan independientemente de T-R^{3}, o R^{x} y R^{y} se toman junto con sus átomos que intervienen para formar un anillo condensado, insaturado o parcialmente insaturado, de 5-8 miembros que tiene 1-3 heteroátomos de anillo seleccionado de oxígeno, azufre, o nitrógeno, en el que cualquier carbono que puede sustituirse en dicho anillo condensado está opcional e independientemente sustituido por T-R^{3}, y cualquier nitrógeno que puede sustituirse en dicho anillo está sustituido por R^{4};
T es un enlace de valencia o una cadena de alquilideno C_{1-4};
R^{2} y R^{2'} se seleccionan independientemente de -R, -T-W-R^{6}, o R^{2} y R^{2'} se toman junto con sus átomos que intervienen para formar un anillo condensado, de 5-8 miembros, insaturado o parcialmente insaturado, que contiene 0-3 heteroátomos de anillo seleccionados de nitrógeno, oxígeno, o azufre, en el que dicho anillo condensado está opcionalmente sustituido por hasta tres grupos independientemente seleccionados de halógeno, oxo, -CN, -NO_{2}, -R^{7}, o -V-R^{6};
R^{3} se selecciona de -R, halógeno, =O, -OR, -C(=O)R, -CO_{2}R, -COCOR, -COCH_{2}COR, -NO_{2}, -CN, -S(O)R, -S(O)_{2}
R, -SR, -N(R^{4})_{2}, -CON(R^{4})_{2}, -SO_{2}N(R^{4})_{2}, -OC(=O)R, -N(R^{4})COR, -N(R^{4})CO_{2} (grupo alifático C_{1-6} opcionalmente sustituido), -N(R^{4})N(R^{4})_{2}, -C=NN(R^{4})_{2}, -C=N-OR, -N(R^{4})CON(R^{4})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}N(R^{4})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}R, o -OC(=O)N(R^{4})_{2};
cada R se selecciona independientemente de hidrógeno o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de grupo alifático C_{1-6}, arilo C_{6-10}, un anillo heteroarilo que tiene 5-10 átomos de anillo, o un anillo heterociclilo que tiene 5-10 átomos de anillo;
cada R^{4} se selecciona independientemente de -R^{7}, -COR^{7}, -CO_{2} (grupo alifático C_{1-6} opcionalmente sustituido), -CON(R^{7})_{2}, o -SO_{2}R^{7}, o dos R^{4} en el mismo nitrógeno se toman juntos para formar un anillo heterociclilo o heteroarilo de 5-8 miembros;
cada R^{5} se selecciona independientemente de -R, halógeno, -OR, -C(=O)R, -CO_{2}R, -COCOR, -NO_{2}, -CN, -S(O)R, -SO_{2}R, -SR, -N(R^{4})_{2}, -CON(R^{4})_{2}, -SO_{2}N(R^{4})_{2}, -OC(=O)R, -N(R^{4})COR, -N(R^{4})CO_{2} (grupo alifático C_{1-6} opcionalmente sustituido), -N(R^{4})N(R^{4})_{2}, -C=NN(R^{4})_{2}, -C=N-OR, -N(R^{4})CON(R^{4})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}N(R^{4})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}R, o -OC(=O)N(R^{4})_{2};
V es -O-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -N(R^{6})SO_{2}-, -SO_{2}N(R^{6})-, -N(R^{6})-, -CO-, -CO_{2}-, -N(R^{6})CO-, -N(R^{6})C(O)O-, -N(R^{6})CON(R^{6})-, -N(R^{6})SO_{2}N(R^{6})-, -N(R^{6})N(R^{6})-, -C(O)N(R^{6})-, -OC(O)N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}O-, -C(R^{6})_{2}S-, -C(R^{6})_{2}SO-, -C(R^{6})_{2}
SO_{2}-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)O-, -C(R^{6})=NN(R^{6})-, -C(R^{6})=N-O-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})SO_{2}N(R^{6})-, o -C(R^{6})_{2}N(R^{6})CON(R^{6})-;
W es -C(R^{6})_{2}O-, -C(R^{6})_{2}S-, -C(R^{6})_{2}SO-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})-, -CO-, -CO_{2}-, -C(R^{6})OC(O)-, -C(R^{6})OC(O)N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})CO-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)O-, -C(R^{6})=NN(R^{6})-, -C(R^{6})=N-O-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})SO_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})CON(R^{6})-, o -CON(R^{6})-;
cada R^{6} se selecciona independientemente de hidrógeno o un grupo alifático C_{1-4} opcionalmente sustituido, o dos R^{6} grupos en el mismo átomo de nitrógeno se toman junto con el átomo de nitrógeno para formar un anillo heterociclilo o heteroarilo de 5-6 miembros; y
cada R^{7} se selecciona independientemente de hidrógeno o un grupo alifático C_{1-6} opcionalmente sustituido, o dos R^{7} en el mismo nitrógeno se toman junto con el nitrógeno para formar un anillo heterociclilo o heteroarilo 5-8 miembros.
Anillos monocíclicos del anillo D de fórmula IV preferidos incluyen anillos de fenilo, piridinilo, piperidinilo, piperazinilo, pirrolidinilo, tienilo, azepanilo y morfolinilo sustituidos y no sustituidos. Anillos bicíclicos del anillo D de fórmula IV preferidos incluyen 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilo, 1,2,3,4-tetrahidroquinolinilo, 2,3-dihidro-1H-isoindolilo, 2,3-dihidro-1H-indolilo, isoquinolinilo, quinolinilo, y naftilo. Ejemplos de anillos bicíclicos del anillo D más preferidos incluyen naftilo e isoquinolinilo.
Sustituyentes preferidos en el anillo D de fórmula IV incluyen halógeno, oxo, CN, -NO_{2}, -N(R^{4})_{2}, -CO_{2}R, -CONH(R^{4}), -N(R^{4})COR, -SO_{2}N(R^{4})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}R, -SR, -OR, -C(O)R, o un grupo sustituido o no sustituido seleccionado de heterociclilo de 5-6 miembros, arilo C_{6-10}, o grupo alifático C_{1-6}. Sustituyentes R^{5} más preferidos incluyen halógeno, -CN, oxo, -SR, -OR, -N(R^{4})_{2}, -C(O)R, o un grupo sustituido o no sustituido seleccionado de heterociclilo de 5-6 miembros, arilo C_{6-10}, o grupo alifático C_{1-6}. Ejemplos de sustituyentes del anillo D incluyen -OH, fenilo, metilo, CH_{2}OH, CH_{2}CH_{2}OH, pirrolidinilo, OPh, CF_{3}, C=CH, Cl, Br, F, I, NH_{2}, C(O)CH_{3}, i-propilo, terc-butilo, SEt, OMe, N(Me)_{2}, metilendioxilo, y etilendioxilo.
Cuando los grupos R^{x} y R^{y} de fórmula IV se toman juntos para formar un anillo condensado, anillos R^{x}/R^{y} preferidos incluyen un anillo de 5, 6, 7 u 8 miembros insaturado o parcialmente insaturado que tiene 1-2 heteroátomos. Esto proporciona un sistema de anillos bicíclico que contiene el anillo de pirimidina.
Otra realización que no es un aspecto de esta invención se refiere a compuestos de fórmula V:
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o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en los que:
Z^{1} es N, CR^{a}, o CH y Z^{2} es N o CH, siempre que uno de Z^{1} y Z^{2} es nitrógeno;
G es el anillo C o el anillo D;
el anillo C se selecciona de un anillo fenilo, piridinilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazinilo, o 1,2,4-triazinilo, en el que dicho anillo C tiene uno o dos sustituyentes en orto independientemente seleccionados de -R^{1}, cualquier posición de carbono distinta de orto que puede sustituirse en el anillo C está independientemente sustituida por -R^{5}, y dos sustituyentes adyacentes en el anillo C se toman opcionalmente junto con sus átomos que intervienen para formar un anillo condensado, insaturado o parcialmente insaturado, de 5-6 miembros que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados de oxígeno, azufre o nitrógeno, estando dicho anillo condensado opcionalmente sustituido por halógeno, oxo, o -R^{8};
el anillo D es un anillo monocíclico de 5-7 miembros o anillo bicíclico de 8-10 miembros seleccionado de arilo, heteroarilo, heterociclilo o carbociclilo, teniendo dicho anillo heteroarilo o heterociclilo 1-4 heteroátomos de anillo seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre, en el que el anillo D está sustituido en cualquier carbono de anillo que puede sustituirse por oxo o -R^{5}, y en cualquier nitrógeno de anillo que puede sustituirse por -R^{4}, siempre que cuando el anillo D es un anillo arilo o heteroarilo de seis miembros, -R^{5} es hidrógeno en cada posición de carbono orto del anillo D;
R^{1} se selecciona de -halógeno, -CN, -NO_{2}, T-V-R^{6}, fenilo, anillo heteroarilo de 5-6 miembros, anillo heterociclilo de 5-6 miembros, o grupo alifático C_{1-6}, estando dicho anillo fenilo, heteroarilo, y heterociclilo cada uno opcionalmente sustituido por hasta tres grupos independientemente seleccionados de halógeno, oxo, o -R^{8}, estando dicho grupo alifático C_{1-6} opcionalmente sustituido con halógeno, ciano, nitro, u oxígeno, o R^{1} y un sustituyente adyacente tomados junto con sus átomos que intervienen forman dicho anillo condensado al anillo C;
R^{x} y R^{y} se seleccionan independientemente de T-R^{3}, o R^{x} y R^{y} se toman junto con sus átomos que intervienen para formar un anillo condensado, insaturado o parcialmente insaturado, de 5-8 miembros que tiene 0-3 heteroátomos de anillo seleccionados de oxígeno, azufre, o nitrógeno, en el que cualquier carbono que puede sustituirse en dicho anillo condensado formado por R^{x} y R^{y} está sustituido por oxo o T-R^{3}, y cualquier nitrógeno que puede sustituirse en dicho anillo formado por R^{x} y R^{y} está sustituido por R^{4};
T es un enlace de valencia o una cadena de alquilideno C_{1-4};
R^{2} y R^{2'} se seleccionan independientemente de -R, -T-W-R^{6}, o R^{2} y R^{2'} se toman junto con sus átomos que intervienen para formar un anillo condensado, de 5-8 miembros, insaturado o parcialmente insaturado, que tiene 0-3 heteroátomos de anillo seleccionados de nitrógeno, oxígeno, o azufre, en el que cada carbono que puede sustituirse en dicho anillo condensado formado por R^{2}; y R^{2'} está sustituido por halógeno, oxo, -CN, -NO_{2}, -R^{7}, o -V-R^{6}, y cualquier nitrógeno que puede sustituirse en dicho anillo formado por R^{2} y R^{2'} está sustituido por R^{4};
R^{3} se selecciona de -R, -halógeno, -OR, -C(=O)R, -CO_{2}R, -COCOR; -COCH_{2}COR, -NO_{2}, -CN, -S(O)R, -S(O)_{2}
R, -SR, -N(R^{4})_{2}, -CON(R^{7})_{2}, -SO_{2}N(R^{7})_{2}, -OC(=O)R, -N(R^{7})COR, -N(R^{7}) CO_{2} (grupo alifático C_{1-6} opcionalmente sustituido), -N(R^{4})N(R^{4})_{2}, -C=NN(R^{4})_{2}, -C=N-OR, -N(R^{7})CON(R^{7})_{2}, -N(R^{7})SO_{2}N(R^{7})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}R, o -OC(=O)N(R^{7})_{2};
cada R se selecciona independientemente de hidrógeno o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado del grupo alifático C_{1-6}, arilo C_{6-10}, un anillo heteroarilo que tiene 5-10 átomos de anillo, o un anillo heterociclilo que tiene 5-10 átomos de anillo;
cada R^{4} se selecciona independientemente de -R^{7}, COR^{7}, -CO_{2} (grupo alifático C_{1-6} opcionalmente sustituido),
-CON(R^{7})_{2}, o -SO_{2}R^{7}, o dos R^{4} en el mismo nitrógeno se toman juntos para formar un anillo heterociclilo o heteroarilo de 5-8 miembros;
cada R^{5} se selecciona independientemente de -R, halógeno, -OR, -C(=O)R, -CO_{2}R, -COCOR, -NO_{2}, -CN, -S(O)R, -SO_{2}R, -SR, -N(R^{4})_{2}, -CON(R^{4})_{2}, -SO_{2}N(R^{4})_{2}, -OC(=O)R, -N(R^{4})COR, -N(R^{4})CO_{2} (grupo alifático C_{1-6} opcionalmente sustituido), -N(R^{4})N(R^{4})_{2}, -C=NN(R^{4})_{2}, -C=N-OR, -N(R^{4})CON(R^{4})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}N(R^{4})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}R, o -OC(=O)N(R^{4})_{2}, o R^{5} y un sustituyente adyacente tomados junto con sus átomos que intervienen forman dicho anillo condensado al anillo C;
V es -O-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -N(R^{6})SO_{2}-, -SO_{2}N(R^{6})-, -N(R^{6})-, -CO-, -CO_{2}-, -N(R^{6})CO-, -N(R^{6})C(O)O-, -N(R^{6})CON(R^{6})-, -N(R^{6})SO_{2}N(R^{6})-, -N(R^{6})N(R^{6})-, -C(O)N(R^{6})-, -OC(O)N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}O-, -C(R^{6})_{2}S-, -C(R^{6})_{2}SO-, -C(R^{6})_{2}
SO_{2}-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)O-, -C(R^{6})=NN(R^{6})-, -C(R^{6})=N-O-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})SO_{2}N(R^{6})-, o -C(R^{6})_{2}N(R^{6})CON(R^{6})-;
W es -C(R^{6})_{2}O-, -C(R^{6})_{2}S-, -C(R^{6})_{2}SO-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})-, -CO-, -CO_{2}-, -C(R^{6})OC(O)-, -C(R^{6})OC(O)N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})CO-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)O-, -C(R^{6})=NN(R^{6})-, -C(R^{6})=N-O-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})SO_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})CON(R^{6})-, o -CON(R^{6})-;
cada R^{6} se selecciona independientemente de hidrógeno, un grupo alifático C_{1-4} opcionalmente sustituido, o dos R^{6} grupos en el mismo átomo de nitrógeno se toman junto con el átomo de nitrógeno para formar un anillo heterociclilo o heteroarilo de 5-6 miembros;
cada R^{7} se selecciona independientemente de hidrógeno o un grupo alifático C_{1-6} opcionalmente sustituido, o dos R^{7} en el mismo nitrógeno se toman junto con el nitrógeno para formar un anillo heterociclilo o heteroarilo de 5-8 miembros;
cada R^{8} se selecciona independientemente de un grupo alifático C_{1-4} opcionalmente sustituido, -OR^{6}, - SR^{6}, -COR^{6}, -SO_{2}R^{6}, -N(R^{6})_{2}, -N(R^{6})N(R^{6})_{2}, -CN, -NO_{2}, -CON(R^{6})_{2}, o -CO_{2}R^{6}; y
R^{a} se selecciona de halógeno, -OR, -C(=O)R, -CO_{2}R, -COCOR, -NO_{2}, -CN, -S(O)R, -SO_{2}R, -SR, -N(R^{4})_{2}, -CON(R^{4})_{2}, -SO_{2}N(R^{4})_{2}, -OC(=O)R, -N(R^{4})COR, -N(R^{4})CO_{2} (grupo alifático C_{1-6} opcionalmente sustituido), -N(R^{4})N
(R^{4})_{2}, -C=NN(R^{4})_{2}, -C=N-OR, -N(R^{4})CON(R^{4})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}N(R^{4})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}R, -OC(=O)N(R^{4})_{2}, o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de grupo alifático C_{1-6}, arilo C_{6-10}, un anillo heteroarilo que tiene 5-10 átomos de anillo, o un anillo heterociclilo que tiene 5-10 átomos de anillo.
Los compuestos de fórmula V pueden representarse especificando Z^{1} y Z^{2} tal como se muestra a continuación:
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Cuando los grupos R^{x} y R^{y} de fórmula V se toman juntos para formar a anillo condensado, anillos R^{x}/R^{y} preferidos incluyen un anillo de 5, 6, 7, u 8 miembros insaturado o parcialmente insaturado que tiene 0-2 heteroátomos, en el que dicho anillo R^{x}/R^{y} está opcionalmente sustituido. Esto proporciona un sistema de anillos bicíclico que contiene un anillo de piridina. Ejemplos de sistemas de anillos bicíclicos preferidos de fórmula V se muestran a conti-
nuación.
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Sistemas de anillo bicíclicos más preferidos de fórmula V incluyen Va-A, Vb-A, Vc-A, Va-B, Vb-B, Vc-B, Va-D, Vb-D, Vc-D, Va-E, Vb-E, Vc-E, Va-J, Vb-J, Vc-J, Va-K, Vb-K, Vc-K, Va-L, Vb-L, Vc-L, Va-M, Vb-M, y Vc-M, más preferiblemente Va-A, Vb-A, Vc-A, Va-B, Vb-B, y Vc-B.
En el sistema de anillo de piridina monocíclicos de fórmula V, grupos preferidos R^{x} incluyen hidrógeno, alquil o dialquilamino, acetamido, o un grupo alifático C_{1-4} tal como metilo, etilo, ciclopropilo, isopropilo o t-butilo. Grupos R^{y} preferidos incluyen T-R^{3} en el que T es un enlace de valencia o un metileno, y R^{3} es -R, -N(R^{4})_{2}, o -O. Cuando R^{3} es -R o -OR, un R preferido es un grupo sustituido opcionalmente seleccionado de un grupo alifático C_{1-6}, fenilo, o de un anillo heteroarilo o heterociclilo de 5-6 miembros. Ejemplos de R^{y} preferidos incluyen 2-piridilo, 4-piridilo, piperidinilo, metilo, etilo, ciclopropilo, isopropilo, t-butilo, alquil o dialquilamino, acetamido, fenilo opcionalmente sustituido tal como fenilo o fenilo con sustitución halógena, y metoximetilo.
En el sistema de anillo bicíclico de fórmula V, el anillo formado cuando se toman juntos R^{x} y R^{y} puede estar sustituido o no. Los sustituyentes adecuados incluyen -R, halógeno, -O, -C(=O)R, -CO_{2}R, -COCOR, -NO_{2}, -CN, -S(O)R, -SO_{2}R, -SR, -N(R^{4})_{2}, -CON(R^{4})_{2}, -SO_{2}N(R^{4})_{2}, -OC(=O)R, -N(R^{4})COR, -N(R^{4})CO_{2} (grupo alifático C_{1-6} opcionalmente sustituido), -N(R^{4})N(R^{4})_{2}, -C=NN(R^{4})_{2}, -C=N-OR, -N(R^{4})CON(R^{4})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}N(R^{4})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}R, o -OC(=O)N(R^{4})_{2}, en los que R y R^{4} son tal como se definieron anteriormente. Los sustituyentes de anillo R^{x}/R^{y} preferidos incluyen halógeno, -R, -OR, -COR, -CO_{2}R, -CON(R^{4})_{2}, -CN, o-N(R^{4})_{2} en los que R es un grupo alifático C_{1-6} opcionalmente sustituido.
Los grupos R^{2} y R^{2}' de fórmula V pueden tomarse juntos para formar un anillo condensado, proporcionando así un sistema de anillo bicíclico que contiene un anillo de pirazol. Los anillos condensados preferidos incluyen anillos benzo, pirido, pirimido, y un anillo carbocíclico de 6 miembros parcialmente insaturado. Éstos se ejemplifican en los compuestos siguientes de fórmula V que tienen un sistema de anillo bicíclico que contiene pirazol:
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Los sustituyentes preferidos en los anillos condensados R^{2}/R^{2} de fórmula V incluyen uno o más de los siguientes: -halógeno, -N(R^{4})_{2}, -alquilo C_{1-4}, -halogenoalquilo C_{1-4}, -NO_{2}, -O(alquil C_{1-4}), -CO_{2}(alquil C_{1-4}), -CN, -SO_{2}(alquil C_{1-4}), -SO_{2}NH_{2}, -OC(O)NH_{2}, -NH_{2}SO_{2}(alquil C_{1-4}), -NHC(O)(alquil C_{1-4}), -C(O)NH_{2}, y -CO(alquil C_{1-4}), en los que (alquil C_{1-4}) es un grupo alquilo lineal, ramificado, o cíclico. Preferiblemente, el grupo (alquilo C_{1-4}) es metilo.
Cuando el sistema de anillo de pirazol es monocíclico, los grupos R^{2} preferidos incluyen hidrógeno, grupo alifático C_{1-4}, alcoxicarbonilo, fenilo (no) sustituido, hidroxialquilo, alcoxialquilo, aminocarbonilo, mono o dialquilaminocarbonilo, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, fenilaminocarbonilo, y (N-heterociclil)carbonilo. Ejemplos de tales sustituyentes R^{2} preferidos incluyen metilo, ciclopropilo, etilo, isopropilo, propilo, t-butilo, ciclopentilo, fenilo, CO_{2}H, CO_{2}CH_{3}, CH_{2}OH, CH_{2}OCH_{3}, CH_{2}CH_{2}CH_{2}OH, CH_{2}CH_{2}CH_{2}OCH_{3}, CH_{2}CH_{2}CH_{2}OCH_{2}Ph, CH_{2}CH_{2}CH_{2}NH_{2}, CH_{2}CH_{2}CH_{2}NHCOOC(CH_{3})_{3}, CONHCH(CH_{3})_{2}, CONHCH_{2}CH=CH_{2}, CONHCH_{2}CH_{2}OCH_{3},
CONHCH_{2}Ph, CONH(ciclohexilo), CON(Et)_{2}, CON(CH_{3})CH_{2}Ph, CONH(n-C_{3}H_{7}), CON(Et)CH_{2}CH_{2}CH_{3}, CONH
CH_{2}CH(CH_{3})_{2}, CON(n-C_{3}H_{7})_{2}, CO(3-metoximetilpirrolidin-1-il), CONH(3-tolilo), CONH(4-tolilo), CONHCH_{3}, CO(morfolin-1-il), CO(4-metilpiperazin-1-il), CONHCH_{2}CH_{2}OH, CONH_{2}, y CO(piperidin-1-il). Un grupo R^{2}' preferido es hidrógeno.
Sistemas de anillo de fórmula V más preferidos son los siguientes, que pueden sustituirse tal como se describió anteriormente, en los que R^{2} y R^{2}' se toman junto al anillo de pirazol para formar un anillo de indazol opcionalmente sustituido; y R^{x} y R^{y} son cada uno metilo, o R^{x} y R^{y} se toman juntos con el anillo de piridina para formar un anillo opcionalmente sustituido de quinolina, isoquinolina, tetrahidroquinolina o tetrahidroisoquinolina:
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Cuando G es el anillo C, los grupos del anillo C de fórmula V preferidos son fenilo y piridinilo. Cuando se toman juntos dos sustituyentes adyacentes en el anillo C para formar un anillo condensado, el anillo C se encuentra contenido en un sistema de anillo bicíclico. Los anillos condensados preferidos incluyen un anillo benzo o pirido. Tales anillos se encuentran preferiblemente condensados en las posiciones orto y meta del anillo C. Ejemplos de sistemas de anillo C preferidos incluyen naftilo e isoquinolinilo. Grupos R^{1} preferidos incluyen -halógeno, un grupo alifático C_{1-6} opcionalmente sustituido, fenilo, -COR^{6}, -OR^{6}, -CN, -SO_{2}R^{6}, -SO_{2}NH_{2}, -N(R^{6})_{2}, -CO_{2}R^{6},
-CONH_{2}, -NHCOR^{6}, -OC(O)NH_{2}, o -NHSO_{2}R^{6}. Cuando R^{1} es un grupo alifático C_{1-6} opcionalmente sustituido, los sustituyentes opcionales más preferidos son halógenos. Ejemplos de grupos R1 preferidos incluyen -CF_{3}, -Cl, -F, -CN, -COCH_{3}, -OCH_{3}, -OH, -CH_{2}CH_{3}, -OCH_{2}CH_{3}, -CH_{3}, -CF_{2}CH_{3}, ciclohexilo, t-butilo, isopropilo, ciclopropilo, -C\equivCH, -C\equivC-CH_{3}, -SO_{2}CH_{3}, -SO_{2}NH_{2}, -N(CH_{3})_{2}, -CO_{2}CH_{3}, -CONH_{2}, -NHCOCH_{3}, -OC(O)NH_{2}, -NHSO_{2}CH_{3}, y
-OCF_{3}.
Los sustituyentes R^{5} preferidos en el anillo C, cuando se encuentran presentes, incluyen -halógeno, -CN, -NO_{2}, -N(R^{4})_{2}, grupo alifático C_{1-6} opcionalmente sustituido, -OR, -C(O)R, -CO_{2}R, -CONH(R^{4}), -N(R^{4})COR, -SO_{2}N(R^{4})_{2}, y -N(R^{4})SO_{2}R. Sustituyentes R^{5} más preferidos incluyen -Cl, -F, -CN, -CF_{3}, -NH_{2}, -NH(alifático C_{1-4}), -N(alifático C_{1-4})_{2}, -O(alifático C_{1-4}), alifático C_{1-4}, y -CO_{2} (alifático C_{1-4}). Ejemplos de tales sustituyentes R^{5} preferidos incluyen -Cl, -F, -CN, -CF_{3}, -NH_{2}, -NHMe, -NMe_{2}, -OEt, metilo, etilo, ciclopropilo, isopropilo, t-butilo, y -CO_{2}Et.
Cuando G es el anillo D, los anillos monocíclicos de anillo D de fórmula V preferidos incluyen anillos sustituidos y no sustituidos de fenilo, piridinilo, piperidinilo, piperazinilo, pirrolidinilo, tienilo, azepanilo, y morfolinilo. Cuando se toman juntos dos sustituyentes adyacentes en el anillo D para formar un anillo condensado, el sistema de anillo D es bicíclico. Anillos bicíclicos de anillo D de fórmula V preferidos incluyen 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilo, 1,2,3,4-tetrahidroquinolinilo, 2,3-dihidro-1H-isoindolilo, 2,3-dihidro-1H-indolilo, isoquinolinilo, quinolinilo, y naftilo. Ejemplos de sistemas de anillo D bicíclicos más preferidos incluyen naftilo e isoquinolinilo.
Los sustituyentes preferidos en el anillo D de fórmula V incluyen uno o más de los siguientes: halógeno, oxo, CN, -NO_{2}, - N(R^{4})_{2}, -CO_{2}R, -CONH(R^{4}), -N(R^{4})COR, -SO_{2}N(R^{4})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}R, -SR, -OR, -C(O)R, o un grupo sustituido o no sustituido seleccionado de un anillo de heterociclilo de 5-6 miembros, un grupo arilo C_{6-10}, o alifático C_{1-6}. Sustituyentes del anillo D más preferidos incluyen halógeno, -CN, -oxo, -SR, -OR, -N(R^{4})_{2}, -C(O)R, o un grupo sustituido o no sustituido seleccionado de un grupo heterociclilo de 5-6 miembros, arilo C_{6-10}, o alifático C_{1-6}. Ejemplos de sustituyentes del anillo D incluyen -OH, fenilo, metilo, CH_{2}OH, CH_{2}CH_{2}OH, pirrolidinilo, OPh, CF_{3}, C=CH, Cl, Br, F, I, NH_{2}, C(O)CH_{3}, i-propilo, terc-butilo, SEt, OMe, N(Me)_{2}, metilenodioxilo, y etileno-
dioxilo.
Los compuestos de fórmula V preferidos tienen uno o más y más preferiblemente todos, las características seleccionadas del grupo que consisten en:
(a) el anillo C es un anillo fenilo o piridinilo, opcionalmente sustituido por -R^{5}, en el que cuando el anillo C y dos sustituyentes adyacentes del mismo forman un sistema de anillo bicíclico, el sistema de anillo bicíclico se selecciona a partir de un anillo naftilo, quinolinilo o isoquinolinilo, y R^{1} es -halógeno, un grupo alifático C_{1-6} opcionalmente sustituido, fenilo, -COR^{6}, -OR^{6}, -CN, -SO_{2}R^{6}, -SO_{2}NH_{2}, -N(R^{6})_{2}, -CO_{2}R^{6}, -CONH_{2}, -NHCOR^{6}, -OC(O)NH_{2}, o
-NHSO_{2}R^{6}; o el anillo D es un anillo opcionalmente sustituido seleccionado de un anillo fenilo, piridinilo, piperidinilo, piperazinilo, pirrolidinilo, tienilo, azepanilo, morfolinilo, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilo, 1,2,3,4-tetrahidroquinolinilo, 2,3-dihidro-1H-isoindolilo, 2,3-dihidro-1H-indolilo, isoquinolinilo, quinolinilo, o naftilo;
(b) R^{x} es hidrógeno o un grupo alifático C_{1-4} y R^{y} es T-R^{3}, o se toman juntos R^{x} y R^{y} con sus átomos que intervienen para formar un anillo de 5-7 miembros insaturado o parcialmente insaturado opcionalmente sustituido que tiene de 0-2 nitrógenos de anillo; y
(c) R^{2}' es hidrógeno y R^{2} es hidrógeno o un grupo sustituido o no sustituido seleccionado de arilo, heteroarilo, o un grupo alifático C_{1-6}, o R^{2} y R^{2}' se toman junto con sus átomos que intervienen para formar un anillo benzo, pirido, pirimido o de carbociclo parcialmente insaturado de 6 miembros sustituido o no sustituido.
Los compuestos preferidos de fórmula V tienen una o más y más preferiblemente todas, las características seleccionadas del grupo que consiste en:
(a) el anillo C es un anillo de fenilo o piridinilo, opcionalmente sustituido por -R^{5}, en el que cuando el anillo C y dos sustituyentes adyacentes en el mismo forman un sistema de anillos bicíclico, el sistema de anillos bicíclico es un anillo de naftilo, y R^{1} es halógeno, un grupo halogenoalifático C_{1-6}, un grupo alifático C_{1-6}, fenilo, o -CN; o el anillo D es un anillo opcionalmente sustituido seleccionado de fenilo, piridinilo, piperidinilo, piperazinilo, pirrolidinilo, morfolinilo, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilo, 1,2,3,4-tetrahidroquinolinilo, 2,3-dihidro-1H-isoindolilo, 2,3-dihidro-1H-indolilo, isoquinolinilo, quinolinilo, o naftilo;
(b) R^{x} es hidrógeno o metilo y R^{y} es -R, N(R^{4})_{2}, o -OR, o R^{x} y R^{y} se toman junto con sus átomos que intervienen para formar un anillo benzo o un anillo de carbociclo de 5-7 miembros parcialmente insaturado, estando dicho anillo benzo o carbociclo opcionalmente sustituido con -R, halógeno, -O, -C(=O)R, -CO_{2}R, -COCOR, -NO_{2}, -CN, -S(O)R, -SO_{2}R, -SR, -N(R^{4})_{2}, -CON(R^{4})_{2}, -SO_{2}N(R^{4})_{2}, -OC(=O)R, -N(R^{4})COR, -N(R^{4})CO_{2} (grupo alifático C_{1-6} opcionalmente sustituido), -N(R^{4})N(R^{4})_{2}, -C=NN(R^{4})_{2}, -C=N-OR, -N(R^{4})CON(R^{4})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}N(R^{4})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}R, o -OC(=O)N(R^{4})_{2};
(c) R^{2}' es hidrógeno y R^{2} es hidrógeno o un grupo sustituido o no sustituido seleccionado de arilo, o un grupo alifático C_{1-6}, o R^{2} y R^{2}' se toman junto con sus átomos que intervienen para formar un anillo benzo, pirido, pirimido o de carbociclo parcialmente insaturado de 6 miembros sustituido o no sustituido; y
(d) el anillo D está sustituido por oxo o R^{5}, en el que cada R^{5} se selecciona independientemente de halógeno, -CN, -NO_{2}, -N(R^{4})_{2}, grupo alifático C_{1-6} opcionalmente sustituido, -OR, -C(O)R, -CO_{2}R, -CONH(R^{4}), -N(R^{4})COR, -SO_{2}N(R^{4})_{2}, o -N(R^{4})SO_{2}R.
Los compuestos incluso más preferidos de fórmula V tienen una o más, y más preferiblemente todas, las características seleccionadas del grupo que consiste en:
(a) el anillo C es un anillo de fenilo o piridinilo, opcionalmente sustituido por -R^{5}, en el que cuando el anillo C y dos sustituyentes adyacentes en el mismo forman un sistema de anillos bicíclico, el sistema de anillos bicíclico es un anillo de naftilo, y R^{1} es halógeno, un grupo alifático C_{1-4} opcionalmente sustituido con halógeno, o -CN; o el anillo D es un anillo opcionalmente sustituido seleccionado de fenilo, piridinilo, piperidinilo, piperazinilo, pirrolidinilo, morfolinilo, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilo, 1,2,3,4-tetrahidroquinolinilo, isoquinolinilo, quinolinilo, o naftilo;
(b) R^{x} es hidrógeno o metilo y R^{y} es metilo, metoximetilo, etilo, ciclopropilo, isopropilo, t-butilo, alquilo o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de 2-piridilo, 4-piridilo, piperidinilo, o fenilo, o R^{x} y R^{y} se toman junto con sus átomos que intervienen para formar un anillo benzo o un anillo de carbociclo parcialmente insaturado de 6 miembros opcionalmente sustituido con halógeno, CN, oxo, alquilo C_{1-6}, alcoxilo C_{1-6}, (alquil C_{1-6})carbonilo, (alquil C_{1-6})sulfonilo, mono o dialquilamino, mono o dialquilaminocarbonilo, mono o dialquilaminocarboniloxilo, o heteroarilo de 5-6 miembros;
(c) R^{2} y R^{2}' se toman junto con sus átomos que intervienen para formar un anillo benzo, pirido, pirimido o de carbociclo parcialmente insaturado 6 miembros opcionalmente sustituido con halógeno, -N(R^{4})_{2}, alquilo C_{1-4}, halogenoalquilo C_{1-4}, -NO_{2}, -O(alquil C_{1-4}), -CO_{2}(alquil C_{1-4}), -CN, -SO_{2}(alquil C_{1-4}), -SO_{2}NH_{2}, -OC(O)NH_{2}, -NH_{2}SO_{2}(alquil C_{1-4}), -NHC(O)(alquil C_{1-4}), -C(O)NH_{2}, o -CO(alquil C_{1-4}), en la que (alquil C_{1-4}) es un grupo alquilo lineal, ramificado, o cíclico; y
(d) el anillo D está sustituido por oxo o R^{5}, en el que cada R^{5} se selecciona independientemente de Cl, -F, -CN, -CF_{3}, -NH_{2}, -NH (grupo alifático C_{1-4}), -N (grupo alifático C_{1-4})_{2}, -O- (grupo alifático C_{1-4}), grupo alifático C_{1-4}, y -CO_{2} (grupo alifático C_{1-4}).
Compuestos representativos de fórmula V se exponen en la tabla 4 a continuación.
TABLA 4 
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En otra realización, esta invención proporciona una composición que comprende un compuesto de fórmula V y un vehículo farmaceuticamente aceptable.
Un aspecto de esta invención se refiere a una composición que comprende un compuesto de fórmula V, para el uso para inhibir la actividad de GSK-3 en un paciente.
Otro aspecto se refiere a una composición que comprende un compuesto de fórmula V, para el uso para tratar una enfermedad que se alivia mediante el tratamiento con un inhibidor de GSK-3.
Otro aspecto se refiere a una composición que comprende un compuesto de fórmula V, para el uso para mejorar la síntesis de glucógeno y/o disminuir los niveles en sangre de glucosa en un paciente. Este aspecto es especialmente útil para pacientes diabéticos.
Otro aspecto se refiere a una composición que comprende un compuesto de fórmula V, para el uso para inhibir la producción de la proteína Tau hiperfosforilada en un paciente. Este aspecto es especialmente útil para detener o ralentizar el avance de la enfermedad de Alzheimer.
Otro aspecto se refiere a una composición que comprende un compuesto de fórmula V, para el uso para inhibir la fosforilación de \beta-catenina en un paciente. Este aspecto es especialmente útil para tratar la esquizofrenia.
Un aspecto de esta invención se refiere a una composición que comprende un compuesto de fórmula V, para el uso para inhibir la actividad de Aurora en un paciente.
Otro aspecto se refiere a una composición que comprende un compuesto de fórmula V, para el uso para tratar una enfermedad que se alivia con el tratamiento con un inhibidor de Aurora. Este aspecto es especialmente útil para tratar el cáncer, tal como el cáncer de colon, de ovarios, y de mama.
Un aspecto de esta invención se refiere a una composición que comprende un compuesto de fórmula V, para el uso para inhibir la actividad de CDK-2 en un paciente.
Otro aspecto se refiere a una composición que comprende un compuesto de fórmula V, para el uso para tratar una enfermedad que se alivia con el tratamiento con inhibidor de CDK-2. Este aspecto es especialmente útil para tratar el cáncer, enfermedad de Alzheimer, reestenosis, angiogénesis, glomerulonefritis, citomegalovirus, VIH, herpes, psoriasis aterosclerosis, alopecia y enfermedades autoinmunitarias tales como la artritis reumatoide.
Otro método se refiere a la inhibición de la actividad de GSK-3, Aurora, o CDK-2 en una muestra biológica, que comprende poner en contacto la muestra biológica con el inhibidor de GSK-3 o de Aurora de fórmula V, o una composición farmacéutica del mismo, en una cantidad eficaz para inhibir GSK-3, Aurora o CDK-2.
Cada uno de los aspectos mencionados anteriormente referidos a la inhibición de GSK-3, Aurora o CDK-2, o al tratamiento de una enfermedad aliviada por los mismos, se lleva a cabo preferiblemente con un compuesto preferido de fórmula V, tal como se describió anteriormente.
Otra realización que no es un aspecto de esta invención se refiere a compuestos de fórmula VI:
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43 
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o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en los que:
G es el anillo C o el anillo D;
el anillo C se selecciona de un anillo fenilo, piridinilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazinilo, o 1,2,4-triazinilo, en el que dicho anillo C tiene uno o dos sustituyentes en orto independientemente seleccionados de -R^{1}, cualquier posición de carbono diferente de orto que puede sustituirse en el anillo C está independientemente sustituida por -R^{5}, y dos sustituyentes adyacentes en el anillo C se toman opcionalmente junto con sus átomos que intervienen para formar un anillo condensado, insaturado o parcialmente insaturado, de 5-6 miembros que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados de oxígeno, azufre o nitrógeno, estando dicho anillo condensado opcionalmente sustituido por halógeno, oxo, o
-R^{8};
el anillo D es un anillo monocíclico de 5-7 miembros o un anillo bicíclico de 8-10 miembros seleccionado de arilo, heteroarilo, heterociclilo o carbociclilo, teniendo dicho anillo heteroarilo o heterociclilo 1-4 heteroátomos de anillo seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre, en el que el anillo D está sustituido en cualquier carbono de anillo que puede sustituirse por oxo o -R^{5}, y en cualquier nitrógeno de anillo que puede sustituirse por -R^{4}, siempre que cuando el anillo D es un anillo arilo o heteroarilo de seis miembros, -R^{5} es hidrógeno en cada posición de carbono en orto del anillo D;
R^{1} se selecciona de halógeno, -CN, -NO_{2}, T-V-R^{6}, fenilo, anillo heteroarilo de 5-6 miembros, anillo heterociclilo de 5-6 miembros, o grupo alifático C_{1-6}, estando dichos anillos fenilo, heteroarilo, y heterociclilo cada uno opcionalmente sustituido por hasta tres grupos independientemente seleccionados de halógeno, oxo, o -R^{8}, estando dicho grupo alifático C_{1-6} opcionalmente sustituido con halógeno, ciano, nitro, u oxígeno, o R^{1} y un sustituyente adyacente tomados junto con sus átomos que intervienen forman dicho anillo condensado al anillo C;
R^{y} es T-R^{3'};
T es un enlace de valencia o una cadena de alquilideno C_{1-4};
R^{2} y R^{2'} se seleccionan independientemente de -R, -T-W-R^{6}, o R^{2} y R^{2'} se toman junto con sus átomos que intervienen para formar un anillo condensado, de 5-8 miembros, insaturado o parcialmente insaturado, que tiene 0-3 heteroátomos de anillo seleccionados de nitrógeno, oxígeno, o azufre, en el que cada carbono que puede sustituirse en dicho anillo condensado formado por R^{2} y R^{2'} está sustituido por halógeno, oxo, -CN, -NO_{2}, -R^{7}, o -V-R^{6}, y cualquier nitrógeno que puede sustituirse en dicho anillo formado por R^{2} y R^{2'} está sustituido por R^{4};
R^{3'} es un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de grupo alifático C_{1-6}, carbociclilo C_{3-10}; arilo C_{6-10}, un anillo heteroarilo que tiene 5-10 átomos de anillo, o un anillo heterociclilo que tiene 5-10 átomos de anillo;
cada R se selecciona independientemente de hidrógeno o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de grupo alifático C_{1-6}, arilo C_{6-10}, un anillo heteroarilo que tiene 5-10 átomos de anillo, o un anillo heterociclilo que tiene 5-10 átomos de anillo;
cada R^{4} se selecciona independientemente de -R^{7}, -COR^{7}, -CO_{2} (grupo alifático C_{1-6} opcionalmente sustituido), -CON(R^{7})_{2}, o -SO_{2}R^{7}, o dos R^{4} en el mismo nitrógeno se toman juntos para formar un anillo heterociclilo o heteroarilo de 5-8 miembros;
cada R^{5} se selecciona independientemente de -R, halógeno, -OR, -C(=O)R, -CO_{2}R, -COCOR, -NO_{2}, -CN, -S(O)R, -SO_{2}R, -SR, -N(R^{4})_{2}, -CON(R^{4})_{2}, -SO_{2}N(R^{4})_{2}, -OC(=O)R, -N(R^{4})COR, -N(R^{4})CO_{2} (grupo alifático C_{1-6} opcionalmente sustituido), -N(R^{4})N(R^{4})_{2}, -C=NN(R^{4})_{2}, -C=N-OR, -N(R^{4})CON(R^{4})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}N(R^{4})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}R, o -OC(=O)N(R^{4})_{2}, o R^{5} y un sustituyente adyacente tomados junto con sus átomos que intervienen forman dicho anillo condensado al anillo C;
V es -O-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -N(R^{6})SO_{2}-, -SO_{2}N(R^{6})-, -N(R^{6})-, -CO-, -CO_{2}-, -N(R^{6})CO-, -N(R^{6})C(O)O-, -N(R^{6})CON(R^{6})-, -N(R^{6})SO_{2}N(R^{6})-, -N(R^{6})N(R^{6})-, -C(O)N(R^{6})-, -OC(O)N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}O-, -C(R^{6})_{2}S-, -C(R^{6})_{2}SO-, -C(R^{6})_{2}
SO_{2}-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)O-, -C(R^{6})=NN(R^{6})-, -C(R^{6})=N-O-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})SO_{2}N(R^{6})-, o -C(R^{6})_{2}N(R^{6})CON(R^{6})-;
W es -C(R^{6})_{2}O-, -C(R^{6})_{2}S-, -C(R^{6})_{2}SO-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})-, -CO-, -CO_{2}-, -C(R^{6})OC(O)-, -C(R^{6})OC(O)N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})CO-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)O-, -C(R^{6})=NN(R^{6})-, -C(R^{6})=N-O-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})SO_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})CON(R^{6})-, o -CON(R^{6})-;
cada R^{6} se selecciona independientemente de hidrógeno, un grupo alifático C_{1-4} opcionalmente sustituido, o dos R^{6} grupos en el mismo átomo de nitrógeno se toman junto con el átomo de nitrógeno para formar un anillo heterociclilo o heteroarilo de 5-6 miembros;
cada R^{7} se selecciona independientemente de hidrógeno o un grupo alifático C_{1-6} opcionalmente sustituido, o dos R^{7} en el mismo nitrógeno se toman junto con el nitrógeno para formar un anillo heterociclilo o heteroarilo de 5-8 miembros; y
cada R^{8} se selecciona independientemente de un grupo alifático C_{1-4} opcionalmente sustituido, -OR^{6}, -SR^{6}, -COR^{6}, -SO_{2}R^{6}, -N(R^{6})_{2}, -N(R^{6})N(R^{6})_{2}, -CN, -NO_{2}, -CON(R^{6})_{2}, o -CO_{2}R^{6}.
Otra realización que no es un aspecto de esta invención se refiere a compuestos de fórmula VIa:
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o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que:
G es el anillo C o el anillo D;
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el anillo C se selecciona de un anillo de fenilo, piridinilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazinilo, o 1,2,4-triazinilo, en el que dicho anillo C tiene uno o dos sustituyentes en orto independientemente seleccionados de -R^{1}, cualquier posición de carbono distinto de orto que puede sustituirse en el anillo C está independientemente sustituida por -R^{5}, y dos sustituyente adyacentes en el anillo C se toman opcionalmente junto con sus átomos que intervienen para formar un anillo condensado, insaturado o parcialmente insaturado, de 5-6 miembros que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados de oxígeno, azufre o nitrógeno, estando dicho anillo condensado opcionalmente sustituido por halógeno, oxo, o
-R^{8};
el anillo D es un anillo monocíclico de 5-7 miembros o un anillo bicíclico de 8-10 miembros seleccionado de arilo, heteroarilo, heterociclilo o carbociclilo, teniendo dicho anillo de heteroarilo o heterociclilo 1-4 heteroátomos de anillo seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre, en el que el anillo D está sustituido en cualquier carbono de anillo que puede sustituirse por oxo o -R^{5}, y en cualquier nitrógeno de anillo que puede sustituirse por -R^{4}, siempre que cuando el anillo D es un anillo de arilo o heteroarilo de seis miembros, -R^{5} es hidrógeno en cada posición de carbono en orto del anillo D;
R^{1} se selecciona de halógeno, -CN, -NO_{2}, T-V-R^{6}, fenilo, anillo de heteroarilo de 5-6 miembros, anillo de heterociclilo de 5-6 miembros, o grupo alifático C_{1-6}, estando dichos anillos de fenilo, heteroarilo, y heterociclilo cada uno opcionalmente sustituido por hasta tres grupos independientemente seleccionados de halógeno, oxo, o -R^{8}, estando dicho grupo alifático C_{1-6} opcionalmente sustituido con halógeno, ciano, nitro, o oxígeno, o R^{1} y un sustituyente adyacente tomados junto con sus átomos que intervienen forman dicho anillo condensado al anillo C;
T es un enlace de valencia o una cadena de alquilideno C_{1-4};
R^{2} y R^{2}' se toman junto con sus átomos que intervienen para formar un anillo condensado, de 5-8 miembros, insaturado o parcialmente insaturado, que tiene 0-3 heteroátomos de anillo seleccionados de nitrógeno, oxígeno, o azufre, en el que cada carbono que puede sustituirse en dicho anillo condensado formado por R^{2} y R^{2}' está sustituido por halógeno, oxo, -CN, -NO_{2}, -R^{7}, o -V-R^{6}, y cualquier nitrógeno que puede sustituirse en dicho anillo formado por R^{2} y R^{2}' está sustituido por R^{4};
cada R se selecciona independientemente de hidrógeno o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de grupo alifático C_{1-6}, arilo C_{6-10}, un anillo de heteroarilo que tiene 5-10 átomos de anillo, o un anillo de heterociclilo que tiene 5-10 átomos de anillo;
cada R^{4} se selecciona independientemente de -R^{7}, -COR^{7}, -CO_{2} (grupo alifático C_{1-6} opcionalmente sustituido), -CON(R^{7})_{2}, o -SO_{2}R^{7}, o dos R^{4} en el mismo nitrógeno se toman juntos para formar un anillo de heterociclilo o heteroarilo de 5-8 miembros;
cada R^{5} se selecciona independientemente de -R, halógeno, -OR, -C(=O)R, -CO_{2}R, -COCOR, -NO_{2}, -CN, -S(O)R, -SO_{2}R, -SR, -N(R^{4})_{2}, -CON(R^{4})_{2}, -SO_{2}N(R^{4})_{2}, -OC(=O)R, -N(R^{4})COR, -N(R^{4})CO_{2} (grupo alifático C_{1-6} opcionalmente sustituido), -N(R^{4})N(R^{4})_{2}, -C=NN(R^{4})_{2}, -C=N-OR, -N(R^{4})CON(R^{4})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}N(R^{4})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}R, o -OC(=O)N(R^{4})_{2}, o R^{5} y un sustituyente adyacente tomados junto con sus átomos que intervienen forman dicho anillo condensado al anillo C;
V es -O-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -N(R^{6})SO_{2}-, -SO_{2}N(R^{6})-, -N(R^{6})-, -CO-, -CO_{2}-, -N(R^{6})CO-, -N(R^{6})C(O)O-, -N(R^{6})CON(R^{6})-, -N(R^{6})SO_{2}N(R^{6})-, -N(R^{6})N(R^{6})-, -C(O)N(R^{6})-, -OC(O)N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}O-, -C(R^{6})_{2}S-, -C(R^{6})_{2}SO-, -C(R^{6})_{2}
SO_{2}-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)O-, -C(R^{6})=NN(R^{6})-, -C(R^{6})=N-O-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})SO_{2}N(R^{6})-, o -C(R^{6})_{2}N(R^{6})CON(R^{6})-;
W es -C(R^{6})_{2}O-, -C(R^{6})_{2}S-, -C(R^{6})_{2}SO-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})-, -CO-, -CO_{2}-, -C(R^{6})OC(O)-, -C(R^{6})OC(O)N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})CO-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)O-, -C(R^{6})=NN(R^{6})-, -C(R^{6})=N-O-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})SO_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})CON(R^{6})-, o -CON(R^{6})-;
cada R^{6} se selecciona independientemente de hidrógeno, un grupo alifático C_{1-4} opcionalmente sustituido, o dos grupos R^{6} en el mismo átomo de nitrógeno se toman junto con el átomo de nitrógeno para formar un anillo de heterociclilo o heteroarilo de 5-6 miembros;
cada R^{7} se selecciona independientemente de hidrógeno o un grupo alifático C_{1-6} opcionalmente sustituido, o dos R^{7} en el mismo nitrógeno se toman junto con el nitrógeno para formar un anillo de heterociclilo o heteroarilo de 5-8 miembros; y
cada R^{8} se selecciona independientemente de un grupo alifático C_{1-4} opcionalmente sustituido, -OR^{6}, -SR^{6}, -COR^{6}, -SO_{2}R^{6}, -N(R^{6})_{2}, -N(R^{6})N(R^{6})_{2}, -CN, -NO_{2}, -CON(R^{6})_{2}, o -CO_{2}R^{6}.
\newpage
Otra realización que no es un aspecto de esta invención se refiere a compuestos de fórmula VII:
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o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en los que:
G es el anillo C o el anillo D;
el anillo C se selecciona de un anillo fenilo, piridinilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazinilo, o 1,2,4-triazinilo, en el que dicho anillo C tiene uno o dos sustituyentes en orto independientemente seleccionados de -R^{1}, cualquier posición de carbono diferente de orto que puede sustituirse en el anillo C está independientemente sustituida por -R^{5}, y dos sustituyentes adyacentes en el anillo C se toman opcionalmente junto con sus átomos que intervienen para formar un anillo condensado, insaturado o parcialmente insaturado, de 5-6 miembros que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados de oxígeno, azufre o nitrógeno, estando dicho anillo condensado opcionalmente sustituido por halógeno, oxo, o -R^{8};
el anillo D es un anillo monocíclico de 5-7 miembros o un anillo bicíclico de 8-10 miembros seleccionado de arilo, heteroarilo, heterociclilo o carbociclilo, teniendo dicho anillo heteroarilo o heterociclilo 1-4 heteroátomos de anillo seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre, en el que el anillo D está sustituido en cualquier carbono de anillo que puede sustituirse por oxo o -R^{5}, y en cualquier nitrógeno de anillo que puede sustituirse por -R^{4}, siempre que cuando el anillo D es un anillo arilo o heteroarilo de seis miembros, -R^{5} es hidrógeno en cada posición de carbono en orto del anillo D;
R^{1} se selecciona de halógeno, -CN, -NO_{2} T-V-R^{6}, fenilo, anillo heteroarilo de 5-6 miembros, anillo heterociclilo 5-6 miembros, o grupo alifático C_{1-6}, estando dichos anillos fenilo, heteroarilo, y heterociclilo cada uno opcionalmente sustituido por hasta tres grupos independientemente seleccionados de halógeno, oxo, o -R^{8}, estando dicho grupo alifático C_{1-6} opcionalmente sustituido con halógeno, ciano, nitro, u oxígeno, o R^{1} y un sustituyente adyacente tomados junto con sus átomos que intervienen forman dicho anillo condensado al anillo C;
R^{y} es hidrógeno o T-R^{3'''};
T es un enlace de valencia, hidrógeno, o una cadena de alquilideno C_{1-4};
R^{2} y R^{2'} se seleccionan independientemente de -R, -T-W-R^{6}, o R^{2} y R^{2'} se toman junto con sus átomos que intervienen para formar anillo condensado, de 5-8 miembros, insaturado o parcialmente insaturado, que tiene 0-3 heteroátomos de anillo seleccionados de nitrógeno, oxígeno, o azufre, en el que cada carbono que puede sustituirse en dicho anillo condensado formado por R^{2} y R^{2'} está sustituido por halógeno, oxo, -CN, -NO_{2}, -R^{7}, o -V-R^{6}, y cualquier nitrógeno que puede sustituirse en dicho anillo formado por R^{2} y R^{2'} está sustituido por R^{4};
R^{3''} se selecciona de un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de carbociclilo C_{3-10}, arilo C_{6-10}, un anillo heteroarilo que tiene 5-10 átomos de anillo, o un anillo heterociclilo que tiene 5-10 átomos de anillo;
cada R se selecciona independientemente de hidrógeno o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de grupo alifático C_{1-6}, arilo C_{6-10}, un anillo heteroarilo que tiene 5-10 átomos de anillo, o un anillo heterociclilo que tiene 5-10 átomos de anillo;
cada R^{4} se selecciona independientemente de -R^{7}, -COR^{7}, -CO_{2} (grupo alifático C_{1-6} opcionalmente sustituido), -CON(R^{7})_{2}, o -SO_{2}R^{7}, o dos R^{4} en el mismo nitrógeno se toman juntos para formar un anillo heterociclilo o heteroarilo de 5-8 miembros;
cada R^{5} se selecciona independientemente de -R, halógeno, -OR, -C(=O)R, -CO_{2}R, -COCOR, -NO_{2}, -CN, -S(O)R, -SO_{2}R, -SR, - N(R^{4})_{2}, -CON(R^{4})_{2}, -SO_{2}N(R^{4})_{2}, -OC(=O)R, -N(R^{4})COR, -N(R^{4})CO_{2} (grupo alifático C_{1-6} opcionalmente sustituido), -N(R^{4})N(R^{4})_{2}, -C=NN(R^{4})_{2}, -C=N-OR, -N(R^{4})CON(R^{4})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}N(R^{4})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}R, o -OC(=O)N(R^{4})_{2}, o R^{5} y un sustituyente adyacente tomados junto con sus átomos que intervienen forman dicho anillo condensado al anillo C;
V es -O-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -N(R^{6})SO_{2}-, -SO_{2}N(R^{6})-, -N(R^{6})-, -CO-, -CO_{2}-, -N(R^{6})CO-, -N(R^{6})C(O)O-, -N(R^{6})CON(R^{6})-, -N(R^{6})SO_{2}N(R^{6})-, -N(R^{6})N(R^{6})-, -C(O)N(R^{6})-, -OC(O)N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}O-, -C(R^{6})_{2}S-, -C(R^{6})_{2}SO-, -C(R^{6})_{2}
SO_{2}-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)O-, -C(R^{6})=NN(R^{6})-, -C(R^{6})=N-O-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})SO_{2}N(R^{6})-, o -C(R^{6})_{2}N(R^{6})CON(R^{6})-;
W es -C(R^{6})_{2}O-, -C(R^{6})_{2}S-, -C(R^{6})_{2}SO-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})-, -CO-, -CO_{2}-, -C(R^{6})OC(O)-, -C(R^{6})OC(O)N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})CO-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)O-, -C(R^{6})=NN(R^{6})-, -C(R^{6})=N-O-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})SO_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})CON(R^{6}), o -CON(R^{6})-;
cada R^{6} se selecciona independientemente de hidrógeno, un grupo alifático C_{1-4} opcionalmente sustituido, o dos R^{6} grupos en el mismo átomo de nitrógeno se toman junto con el átomo de nitrógeno para formar un anillo heterociclilo o heteroarilo de 5-6 miembros;
cada R^{7} se selecciona independientemente de hidrógeno o un grupo alifático C_{1-6} opcionalmente sustituido, o dos R^{7} en el mismo nitrógeno se toman junto con el nitrógeno para formar un anillo heterociclilo o heteroarilo de 5-8 miembros;
cada R^{8} se selecciona independientemente de un grupo alifático C_{1-4} opcionalmente sustituido, -OR^{6}, -SR^{6}, -COR^{6}, -SO_{2}R^{6}, -N(R^{6})_{2}, -N(R^{6})N(R^{6})_{2}, -CN, -NO_{2}, -CON(R^{6})_{2}, o -CO_{2}R^{6}; y
R^{9} se selecciona de -R, halógeno, -OR, -C(=O)R, -CO_{2}R, -COCOR, -NO_{2}, -CN, -S(O)R, -SO_{2}R, -SR, -N(R^{4})_{2}, -CON(R^{4})_{2}, -SO_{2}N(R^{4})_{2}, -OC(=O)R, -N(R^{4})COR, -N(R^{4})CO_{2} (grupo alifático C_{1-6} opcionalmente sustituido), -N(R^{4})N(R^{4})_{2}, -C=NN(R^{4})_{2}, -C=N-OR, -N(R^{4})CON(R^{4})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}N(R^{4})_{2}, -N (R^{4}) SO_{2}R, o -OC(=O)N(R^{4})_{2}.
Otra realización que no es un aspecto de esta invención se refiere a compuestos de fórmula VIII:
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o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en los que:
Z^{1} es N o CR^{9}, Z^{2} es N o CH, y Z^{3} es N o CR^{x}, siempre que uno de Z^{1} y Z^{3} sea nitrógeno;
G es el anillo C o el anillo D;
el anillo C se selecciona de un anillo fenilo, piridinilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazinilo, o 1,2,4-triazinilo, en el que dicho anillo C tiene uno o dos sustituyentes en orto independientemente seleccionados de -R^{1}, cualquier posición de carbono diferente de orto que puede sustituirse en el anillo C está independientemente sustituida por -R^{5}, y dos sustituyentes adyacentes en el anillo C se toman opcionalmente junto con sus átomos que intervienen para formar un anillo condensado, insaturado o parcialmente insaturado, de 5-6 miembros que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados de oxígeno, azufre o nitrógeno, estando dicho anillo condensado opcionalmente sustituido por halógeno, oxo, o
-R^{8};
el anillo D es un anillo monocíclico de 5-7 miembros o un anillo bicíclico de 8-10 miembros seleccionado de arilo, heteroarilo, heterociclilo o carbociclilo, teniendo dicho heteroarilo o anillo heterociclilo 1-4 heteroátomos de anillo seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre, en el que el anillo D está sustituido en cualquier carbono de anillo que puede sustituirse por halógeno, oxo, o -R^{5}, y en cualquier nitrógeno anillo que puede sustituirse por -R^{4}, siempre que cuando el anillo D es un anillo arilo o heteroarilo de seis miembros, -R^{5} es hidrógeno en cada posición de carbono en orto del anillo D;
R^{1} se selecciona de halógeno, -CN, -NO_{2}, T-V-R^{6}, fenilo, anillo heteroarilo de 5-6 miembros, anillo heterociclilo de 5-6 miembros, o grupo alifático C_{1-6}, estando dichos anillos fenilo, heteroarilo, y heterociclilo cada uno opcionalmente sustituido por hasta tres grupos independientemente seleccionados de halógeno, oxo, o -R^{8}, estando dicho grupo alifático C_{1-6} opcionalmente sustituido con halógeno, ciano, nitro, u oxígeno, o R^{1} y un sustituyente adyacente tomados junto con sus átomos que intervienen forman dicho anillo condensado al anillo C;
R^{x} es T-R^{3};
T es un enlace de valencia o una cadena de alquilideno C_{1-4};
R^{2} y R^{2'} se seleccionan independientemente de -R, -T-W-R^{6}, o R^{2} y R^{2'} se toman junto con sus átomos que intervienen para formar un anillo condensado, de 5-8 miembros, insaturado o parcialmente insaturado, que tiene 0-3 heteroátomos de anillo seleccionados de nitrógeno, oxígeno, o azufre, en el que cada carbono que puede sustituirse en dicho anillo condensado formado por R^{2} y R^{2'} está sustituido por halógeno, oxo, -CN, -NO_{2}, -R^{7}, o -V-R^{6}, y cualquier nitrógeno que puede sustituirse en dicho anillo formado por R^{2} y R^{2'} está sustituido por R^{4};
R^{3} se selecciona de -R, -halógeno, -OR, -C(=O)R, -CO_{2}R, -COCOR, -COCH_{2}COR, -NO_{2}, -CN, -S(O)R, -S(O)_{2}
R, -SR, -N(R^{4})_{2}, -CON (R^{7})_{2}, -SO_{2}N(R^{7})_{2}, -OC(=O)R, -N(R^{7})COR, -N(R^{7})CO_{2} (grupo alifático C_{1-6} opcionalmente sustituido), - N(R^{4})N(R^{4})_{2}, -C=NN(R^{4})_{2}, -C=N-OR, -N(R^{7})CON(R^{7})_{2}, -N(R^{7})SO_{2}N(R^{7})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}R, o -OC(=O)N(R^{7})_{2};
cada R se selecciona independientemente de hidrógeno o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de grupo alifático C_{1-6}, arilo C_{6-10}, un anillo heteroarilo que tiene 5-10 átomos de anillo, o un anillo heterociclilo que tiene 5-10 átomos de anillo;
cada R^{4} se selecciona independientemente de -R^{7}, -COR^{7}, -CO_{2} (grupo alifático C_{1-6} opcionalmente sustituido), -CON(R^{7})_{2}, o -SO_{2}R^{7}, o dos R^{4} en el mismo nitrógeno se toman juntos para formar un anillo heterociclilo o heteroarilo de 5-8 miembros;
cada R^{5} se selecciona independientemente de -R, halógeno, -OR, -C(=O)R, -CO_{2}R, -COCOR, -NO_{2}, -CN, -S(O)R, -SO_{2}R, -SR, -N(R^{4})_{2}, -CON(R^{4})_{2}, -SO_{2}N(R^{4})_{2}, -OC(=O)R, -N(R^{4})COR, -N(R^{4})CO_{2} (grupo alifático C_{1-6} opcionalmente sustituido), -N(R^{4})N(R^{4})_{2}, -C=NN(R^{4})_{2}, -C=N-OR, -N(R^{4})CON(R^{4})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}N(R^{4})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}R, o -OC(=O) N(R^{4})_{2}, o R^{5} y un sustituyente adyacente tomados junto con sus átomos que intervienen forman dicho anillo condensado al anillo C;
V es -O-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -N(R^{6})SO_{2}-, -SO_{2}N(R^{6})-, -N(R^{6})-, -CO-, -CO_{2}-, -N(R^{6})CO-, -N(R^{6})C(O)O-, -N(R^{6})CON(R^{6})-, -N(R^{6})SO_{2}N(R^{6})-, -N(R^{6})N(R^{6})-, -C(O)N(R^{6})-, -OC(O)N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}O-, -C(R^{6})_{2}S-, -C(R^{6})_{2}SO-, -C(R^{6})_{2}
SO_{2}-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)O-, -C(R^{6})=NN(R^{6})-, -C(R^{6})=N-O-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})SO_{2}N(R^{6}) o -C(R^{6})_{2}N(R^{6})CON(R^{6})-;
W es -C(R^{6})_{2}O-, -C(R^{6})_{2}S-, -C(R^{6})_{2}SO-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})-, -CO-, -CO_{2}-, -C(R^{6})OC(O)-, -C(R^{6})OC(O)N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})CO-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)O-, -C(R^{6})=NN(R^{6})-, -C(R^{6})=N-O-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})SO_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})CON(R^{6})-, o -CON(R^{6})-;
cada R^{6} se selecciona independientemente de hidrógeno, un grupo alifático C_{1-4} opcionalmente sustituido, o dos R^{6} grupos en el mismo átomo de nitrógeno se toman junto con el átomo de nitrógeno para formar un anillo heterociclilo o heteroarilo de 5-6 miembros;
cada R^{7} se selecciona independientemente de hidrógeno o un grupo alifático C_{1-6} opcionalmente sustituido, o dos R^{7} en el mismo nitrógeno se toman junto con el nitrógeno para formar un anillo heterociclilo o heteroarilo de 5-8 miembros;
cada R^{8} se selecciona independientemente de un grupo alifático C_{1-4} opcionalmente sustituido, -OR^{6}, -SR^{6}, -COR^{6}, -SO_{2}R^{6}, -N(R^{6})_{2}, -N(R^{6})N(R^{6})_{2}, -CN, -NO_{2}, -CON(R^{6})_{2}, o -CO_{2}R^{6}; y
R^{9} se selecciona de -R, halógeno, -OR, -C(=O)R, -CO_{2}R, -COCOR, -NO_{2}, -CN, -S(O)R, -SO_{2}R, -SR, -N(R^{4})_{2}, -CON(R^{4})_{2}, -SO_{2}N(R^{4})_{2}, -OC(=O)R, -N(R^{4})COR, -N(R^{4})CO_{2} (grupo alifático C_{1-6} opcionalmente sustituido), -N(R^{4})N(R^{4})_{2}, -C=NN(R^{4})_{2}, -C=N-OR, -N(R^{4})CON(R^{4})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}N(R^{4})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}R, o -OC(=O)N(R^{4})_{2}.
Por consiguiente, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula VIIIa, VIIIb, VIIIc y VIIId tal como se muestran a continuación:
48
Los compuestos de fórmula I anteriores contienen un anillo de pirazol que lleva los sustituyentes R^{2} y R^{2'}. En su búsqueda de inhibidores adicionales para las proteína cinasas GSK y Aurora, los solicitantes pretenden sustituir el resto pirazol de fórmula I con otros anillos heteroaromáticos. Se encontró que una de las sustituciones de anillo de pirazol más eficaces era un anillo de triazol. Los inhibidores que tienen este anillo de triazol son por lo demás estructuralmente similares a los compuestos de fórmula I y se representan por la fórmula general IX:
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o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en los que:
Z^{1} es nitrógeno o CR^{9} y Z^{2} es nitrógeno o CH, siempre que al menos uno de Z^{1} y Z^{2} sea nitrógeno;
G es el anillo C o el anillo D;
el anillo C se selecciona de un anillo fenilo, piridinilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazinilo, o 1,2,4-triazinilo, en el que dicho anillo C tiene uno o dos sustituyentes en orto independientemente seleccionados de -R^{1}, cualquier posición de carbono diferente de orto que puede sustituirse en el anillo C está independientemente sustituida por -R^{5}, y dos sustituyentes adyacentes en el anillo C se toman opcionalmente junto con sus átomos que intervienen para formar un anillo condensado, insaturado o parcialmente insaturado, de 5-6 miembros que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados de oxígeno, azufre o nitrógeno, estando dicho anillo condensado opcionalmente sustituido por halógeno, oxo, o -R^{8};
el anillo D es un anillo monocíclico de 5-7 miembros o anillo bicíclico de 8-10 miembros seleccionado de arilo, heteroarilo, heterociclilo o carbociclilo, teniendo dicho heteroarilo o anillo heterociclilo 1-4 heteroátomos de anillo seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre, en el que anillo D está sustituido en cualquier carbono de anillo que puede sustituirse por oxo o -R^{5}, y en cualquier nitrógeno de anillo que puede sustituirse por -R^{4}, siempre que cuando anillo D es un anillo arilo o heteroarilo de seis miembros, -R^{5} es hidrógeno en cada posición de carbono en orto del anillo D;
R^{1} se selecciona de -halógeno, -CN, -NO_{2}, T-V-R^{6}, fenilo, anillo heteroarilo de 5-6 miembros, anillo heterociclilo de 5-6 miembros, o grupo alifático C_{1-6}, estando dichos anillos fenilo, heteroarilo, y heterociclilo cada uno opcionalmente sustituido por hasta tres grupos independientemente seleccionados de halógeno, oxo, o -R^{8}, estando dicho grupo alifático C_{1-6} opcionalmente sustituido con halógeno, ciano, nitro, u oxígeno, o R^{1} y un sustituyente adyacente tomados junto con sus átomos que intervienen forman dicho anillo condensado al anillo C;
R^{x} y R^{y} se seleccionan independientemente de T-R^{3}, o R^{x} y R^{y} se toman junto con sus átomos que intervienen para formar un anillo condensado, insaturado o parcialmente insaturado, de 5-8 miembros que tiene 0-3 heteroátomos de anillo seleccionados de oxígeno, azufre, o nitrógeno, en el que cualquier carbono que puede sustituirse en dicho anillo condensado formado por R^{x} y R^{y} está sustituido por oxo o T-R^{3}, y cualquier nitrógeno que puede sustituirse en dicho anillo formado por R^{x} y R^{y} está sustituido por R^{4};
T es un enlace de valencia o una cadena de alquilideno C_{1-4};
R^{2} es -R o -T-W-R^{6};
R^{3} se selecciona de -R, halógeno, -OR, -C(=O)R, -CO_{2}R, -COCOR, -COCH_{2}COR, -NO_{2}, -CN, -S(O)R, -S(O)_{2}
R, -SR, -N(R^{4})_{2}, -CON(R^{7})_{2}, -SO_{2}N(R^{7})_{2}, -OC(=O)R, -N(R^{7})COR, -N(R^{7})CO_{2} (grupo alifático C_{1-6} opcionalmente sustituido), -N(R^{4})N(R^{4})_{2}, -C=NN(R^{4})_{2}, -C=N-OR, -N(R^{7})CON(R^{7})_{2}, -N(R^{7})SO_{2}N(R^{7})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}R, o -OC(=O)N(R^{7})_{2};
cada R se selecciona independientemente de hidrógeno o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de grupo alifático C_{1-6}, arilo C_{6-10}, un anillo heteroarilo que tiene 5-10 átomos de anillo, o un anillo heterociclilo que tiene 5-10 átomos de anillo;
cada R^{4} se selecciona independientemente de -R^{7}, -COR^{7}, -CO_{2} (grupo alifático C_{1-6} opcionalmente sustituido), -CON(R^{7})_{2}, o -SO_{2}R^{7}, o dos R^{4} en el mismo nitrógeno se toman juntos para formar un anillo heterociclilo o heteroarilo de 5-8 miembros;
cada R^{5} se selecciona independientemente de -R, halógeno, -OR, -C(=O)R, -CO_{2}R, -COCOR, -NO_{2}, -CN, -S(O)R, -SO_{2}R, -SR, -N(R^{4})_{2}, -CON(R^{4})_{2}, -SO_{2}N(R^{4})_{2}, -OC(=O)R, -N(R^{4})COR, -N(R^{4})CO_{2} (grupo alifático C_{1-6} opcionalmente sustituido), -N(R^{4})N(R^{4})_{2}, -C=NN(R^{4})_{2}, -C=N-OR, -N(R^{4})CON(R^{4})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}N(R^{4})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}R, o -OC(=O)N(R^{4})_{2}, o R^{5} y un sustituyente adyacente tomados junto con sus átomos que intervienen forman dicho anillo condensado al anillo C;
V es -O-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -N(R^{6})SO_{2}-, -SO_{2}N(R^{6})-, -N(R^{6})-, -CO-, -CO_{2}-, -N(R^{6})CO-, -N(R^{6})C(O)O-, -N(R^{6})CON(R^{6})-, -N(R^{6})SO_{2}N(R^{6})-, -N(R^{6})N(R^{6})-, -C(O)N(R^{6})-, -OC(O)N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}O-, -C(R^{6})_{2}S-, -C(R^{6})_{2}SO-, -C(R^{6})_{2}
SO_{2}-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)O-, -C(R^{6})=NN(R^{6})-, -C(R^{6})=N-O-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})SO_{2}N(R^{6})-, o -C(R^{6})_{2}N(R^{6})CON(R^{6})-;
W es -C(R^{6})_{2}O-, -C(R^{6})_{2}S-, -C(R^{6})_{2}SO-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})-, -CO-, -CO_{2}-, -C(R^{6})OC(O)-, -C(R^{6})OC(O)N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})CO-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)O-, -C(R^{6})=NN(R^{6})-, -C(R^{6})=N-O-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})SO_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})CON(R^{6})-, o -CON(R^{6})-;
cada R^{6} se selecciona independientemente de hidrógeno, un grupo alifático C_{1-4} opcionalmente sustituido, o dos R^{6} grupos en el mismo átomo de nitrógeno se toman junto con el átomo de nitrógeno para formar un anillo heterociclilo o heteroarilo de 5-6 miembros;
cada R^{7} se selecciona independientemente de hidrógeno o un grupo alifático C_{1-6} opcionalmente sustituido, o dos R^{7} en el mismo nitrógeno se toman junto con el nitrógeno para formar un anillo heterociclilo o heteroarilo de 5-8 miembros;
cada R^{8} se selecciona independientemente de un grupo alifático C_{1-4} opcionalmente sustituido, -OR^{6}, -SR^{6}, -COR^{6}, -SO_{2}R^{6}, -N(R^{6})_{2}, -N(R^{6})N(R^{6})_{2}, -CN, -NO_{2}, -CON(R^{6})_{2}, o -CO_{2}R^{6}; y
R^{9} se selecciona de -R, halógeno, -OR, -C(=O)R, -CO_{2}R, -COCOR, -NO_{2}, -CN, -S(O)R, -SO_{2}R, -SR, -N(R^{4})_{2},
-CON(R^{4})_{2}, -SO_{2}N(R^{4})_{2}, -OC(=O)R, -N(R^{4})COR, -N(R^{4})CO_{2} (opcionalmente sustituido C_{1-6} alifático), -N(R^{4})N(R^{4})_{2},
-C=NN(R^{4})_{2}, -C=N-OR, -N(R^{4})CON(R^{4})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}N(R^{4})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}R, o -OC(=O)N(R^{4})_{2}.
Los compuestos de fórmula IX pueden existir en formas tautómeras alternativas, tal como en los tautómeros 1-3 mostrados a continuación. A menos que se indique de otro modo, se pretende que la representación de cualquiera de estos tautómeros incluya los otros dos.
50
Los grupos R^{x} y R^{y} de fórmula IX pueden tomarse juntos para formar a anillo condensado, proporcionando un sistema de anillos bicíclico que contiene el anillo A. Anillos R^{x}/R^{y} preferidos incluyen un anillo de 5, 6, 7, u 8 miembros insaturado o parcialmente insaturado que tiene 0-2 heteroátomos, en el que dicho anillo R^{x}/R^{y} está opcionalmente sustituido.
Una realización que es particularmente útil para tratar enfermedades mediadas por se refiere a compuestos de fórmula X en los que el anillo A es un anillo de pirimidina:
51
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que;
el anillo C se selecciona de un anillo fenilo, piridinilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazinilo, o 1,2,4-triazinilo, en el que dicho anillo C tiene uno o dos sustituyentes en orto independientemente seleccionados de -R^{1}, cualquier posición de carbono diferente de orto que puede sustituirse en el anillo C está independientemente sustituida por -R^{5}, y dos sustituyentes adyacentes en el anillo C se toman opcionalmente junto con sus átomos que intervienen para formar un anillo condensado, insaturado o parcialmente insaturado, de 5-6 miembros que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados de oxígeno, azufre o nitrógeno, estando dicho anillo condensado opcionalmente sustituido por halógeno, oxo, o
-R^{8};
R^{1} se selecciona de -halógeno, -CN, -NO_{2}, T-V-R^{6}, fenilo, anillo heteroarilo de 5-6 miembros, anillo heterociclilo de 5-6 miembros, o grupo alifático C_{1-6}, estando dichos anillos fenilo, heteroarilo, y heterociclilo cada uno opcionalmente sustituido por hasta tres grupos independientemente seleccionados de halógeno, oxo, o -R^{8}, estando dicho grupo alifático C_{1-6} opcionalmente sustituido con halógeno, ciano, nitro, u oxígeno, o R^{1} y un sustituyente adyacente tomados junto con sus átomos que intervienen forman dicho anillo condensado al anillo C;
R^{x} y R^{y} se seleccionan independientemente de T-R^{3}, o R^{x} y R^{y} se toman junto con sus átomos que intervienen para formar un anillo condensado, insaturado o parcialmente insaturado, de 5-8 miembros que tiene 0-3 heteroátomos de anillo seleccionados de oxígeno, azufre, o nitrógeno, en el que cualquier carbono que puede sustituirse en dicho anillo condensado formado por R^{x} y R^{y} está sustituido por oxo o T-R^{3}, y cualquier nitrógeno que puede sustituirse en dicho anillo formado por R^{x} y R^{y} está sustituido por R^{4};
T es un enlace de valencia o una cadena de alquilideno C_{1-4};
R^{2} es -R o -T-W-R^{6};
R^{3} se selecciona de -R, halógeno, -OR, -C(=O)R, -CO_{2}R, -COCOR, -COCH_{2}COR, -NO_{2}, -CN, -S(O)R, -S(O)_{2}
R, -SR, -N(R^{9})_{2}, -CON(R^{7})_{2}, -SO_{2}N(R^{7})_{2}, -OC(=O)R, -N(R^{7})COR, -N(R^{7})CO_{2} (grupo alifático C_{1-6} opcionalmente sustituido), -N(R^{4})N(R^{4})_{2}, -C=NN(R^{4})_{2}, -C=N-OR, -N(R^{7})CON(R^{7})_{2}, -N(R^{7})SO_{2}N(R^{7})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}R, o -OC(=O)N(R^{7})_{2};
cada R se selecciona independientemente de hidrógeno o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de grupo alifático C_{1-6}, arilo C_{6-10}, un anillo heteroarilo que tiene 5-10 átomos de anillo, o un anillo heterociclilo que tiene 5-10 átomos de anillo;
cada R^{4} se selecciona independientemente de -R^{7}, -COR^{7}, -CO_{2} (grupo alifático C_{1-6} opcionalmente sustituido), -CON(R^{7})_{2}, o -SO_{2}R, o dos R^{4} en el mismo nitrógeno se toman juntos para formar un anillo heterociclilo o heteroarilo de 5-8 miembros;
cada R^{5} se selecciona independientemente de -R, halógeno, -OR, -C(=O)R, -CO_{2}R, -COCOR, -NO_{2}, -CN, -S(O)R, -SO_{2}R, -SR, -N(R^{4})_{2}, -CON(R^{4})_{2}, -SO_{2}N(R^{4})_{2}, -OC(=O)R, -N(R^{4}) COR, -N-(R^{4})CO_{2} (grupo alifático C_{1-6} opcionalmente sustituido), -N(R^{4})N(R^{4})_{2}, -C=NN(R^{4})_{2}, -C=N-OR, -N(R^{4})CON(R^{4})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}N(R^{4})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}R, o -OC(=O)N(R^{4})_{2}, o R^{5} y un sustituyente adyacente tomados junto con sus átomos que intervienen forman dicho anillo condensado al anillo C;
V es -O-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -N(R^{6})SO_{2}-, -SO_{2}N(R^{6})-, -N(R^{6})-, -CO-, -CO_{2}-, -N(R^{6})CO-, -N(R^{6})C(O)O-, -N(R^{6})CON(R^{6})-, -N(R^{6})SO_{2}N(R^{6})-, -N(R^{6})N(R^{6})-, -C(O)N(R^{6})-, -OC(O)N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}O-, -C(R^{6})_{2}S-, -C(R^{6})_{2}SO-, -C(R^{6})_{2}
SO_{2}-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)O-, -C(R^{6})=NN(R^{6})-, -C(R^{6})=N-O-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})SO_{2}N(R^{6})-, o -C(R^{6})_{2}N(R^{6})CON(R^{6})-;
W es -C(R^{6})_{2}O-, -C(R^{6})_{2}S-, -C(R^{6})_{2}SO-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})-, -CO-, -CO_{2}-, -C(R^{6})OC(O)-, -C(R^{6})OC(O)N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})CO-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)O-, -C(R^{6})=NN(R^{6})-, -C(R^{6})=N-O-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})SO_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})CON(R^{6})-, o -CON(R^{6})-;
cada R^{6} se selecciona independientemente de hidrógeno, un grupo alifático C_{1-4} opcionalmente sustituido, o dos R^{6} grupos en el mismo átomo de nitrógeno se toman junto con el átomo de nitrógeno para formar un anillo heterociclilo o heteroarilo de 5-6 miembros;
cada R^{7} se selecciona independientemente de hidrógeno o un grupo alifático C_{1-6} opcionalmente sustituido, o dos R^{7} en el mismo nitrógeno se toman junto con el nitrógeno para formar un anillo heterociclilo o heteroarilo de 5-8 miembros; y
cada R^{8} se selecciona independientemente de un grupo alifático C_{1-4} opcionalmente sustituido, -OR^{6}, -SR^{6}, -COR^{6}, -SO_{2}R^{6}, -N(R^{6})_{2}, -N(R^{6})N(R^{6})_{2}, -CN, -NO_{2}, -CON(R^{6})_{2}, o -CO_{2}R^{6}.
Los compuestos de fórmula X son estructuralmente similares a los compuestos de fórmula II excepto por la sustitución del resto de anillo pirazol por el resto de anillo triazol.
Otra realización que no es un aspecto de esta invención se refiere a compuestos de fórmula XI:
52
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en los que:
el anillo D es un anillo monocíclico de 5-7 miembros o un anillo bicíclico de 8-10 miembros seleccionado de arilo, heteroarilo, heterociclilo o carbociclilo, teniendo dicho anillo heteroarilo o heterociclilo 1-4 heteroátomos de anillo seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre, en el que el anillo D está sustituido en cualquier carbono de anillo que puede sustituirse por oxo o -R^{5}, y en cualquier nitrógeno de anillo que puede sustituirse por -R^{4}, siempre que cuando el anillo D es un anillo arilo o heteroarilo de seis miembros, -R^{5} es hidrógeno en cada posición de carbono en orto del anillo D;
R^{x} y R^{y} se toman junto con sus átomos que intervienen para formar un anillo benzo condensado o un anillo carbociclilo de 5-8 miembros, en el que cualquier carbono que puede sustituirse en dicho anillo condensado formado por R^{x} y R^{y} está sustituido por oxo o T-R^{3};
T es un enlace de valencia o una cadena de alquilideno C_{1-4};
R^{2} es -R o -T-W-R^{6};
R^{3} se selecciona de -R, halógeno, =O, -OR, -C(=O)R, -CO_{2}R, -COCOR, -COCH_{2}COR, -NO_{2}, -CN, -S(O)R, -S(O)_{2}
R, -SR, -N(R^{4})_{2}, -CON(R^{4})_{2}, -SO_{2}N(R^{4})_{2}, -OC(=O)R, -N(R^{4})COR, -N(R^{4})CO_{2} (grupo alifático C_{1-6} opcionalmente sustituido), -N(R^{4})N(R^{4})_{2}, -C=NN(R^{4})_{2}, -C=N-OR, -N(R^{4})CON(R^{4})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}N(R^{4})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}R, o -OC(=O)N(R^{4})_{2};
cada R se selecciona independientemente de hidrógeno o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de grupo alifático C_{1-6}, arilo C_{6-10}, un anillo heteroarilo que tiene 5-10 átomos de anillo, o un anillo heterociclilo que tiene 5-10 átomos de anillo;
cada R^{4} se selecciona independientemente de -R^{7}, -COR^{7}, -CO_{2} (grupo alifático C_{1-6} opcionalmente sustituido),
-CON(R^{7}) 2, o -SO_{2}R^{7}, o dos R^{4} en el mismo nitrógeno se toman juntos para formar un anillo heterociclilo o heteroarilo de 5-8 miembros;
cada R^{5} se selecciona independientemente de -R, halógeno, -OR, -C(=O)R, -CO_{2}R, -COCOR, -NO_{2}, -CN, -S(O)R, -SO_{2}R, -SR, -N(R^{4})_{2}, -CON(R^{4})_{2}, -SO_{2}N(R^{4})_{2}, -OC(=O)R, -N(R^{4})COR, -N(R^{4})CO_{2} (grupo alifático C_{1-6} opcionalmente sustituido), -N(R^{4})N(R^{4})_{2}, -C=NN(R^{4})_{2}, -C=N-OR, -N(R^{4})CON(R^{4})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}N(R^{4})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}R, o -OC(=O)N(R^{4})_{2};
V es -O-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -N(R^{6})SO_{2}-, -SO_{2}N(R^{6})-; -N(R^{6})-, -CO-, -CO_{2}-, -N(R^{6})CO-, -N(R^{6})C(O)O-, -N(R^{6})CON(R^{6})-, -N(R^{6})SO_{2}N(R^{6})-, -N(R^{6})N(R^{6})-, -C(O)N(R^{6})-, -OC(O)N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}O-, -C(R^{6})_{2}S-, -C(R^{6})_{2}SO-, -C(R^{6})_{2}
SO_{2}-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)O-, -C(R^{6})=NN(R^{6})-, -C(R^{6})=N-O-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})SO_{2}N(R^{6})-, o -C(R^{6})_{2}N(R^{6})CON(R^{6})-;
W es -C(R^{6})_{2}O-, -C(R^{6})_{2}S-, -C(R^{6})_{2}SO-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})-, -CO-, -CO_{2}-, -C(R^{6})OC(O)-, -C(R^{6})OC(O)N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})CO-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)O-, -C(R^{6})=NN(R^{6})-, -C(R^{6})=N-O-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})SO_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})CON(R^{6})-, o -CON(R^{6})-;
cada R^{6} se selecciona independientemente de hidrógeno o un grupo alifático C_{1-4} opcionalmente sustituido, o dos grupos R^{6} en el mismo átomo de nitrógeno se toman junto con el átomo de nitrógeno para formar un anillo heterociclilo o heteroarilo de 5-6 miembros; y
cada R^{7} se selecciona independientemente de hidrógeno o un grupo alifático C_{1-6} opcionalmente sustituido, o dos R^{7} en el mismo nitrógeno se toman junto con el nitrógeno para formar un anillo heterociclilo o heteroarilo de 5-8 miembros.
Los compuestos de fórmula XI son estructuralmente similares a los compuestos de fórmula III excepto por la sustitución del resto de anillo de pirazol por el resto de anillo de triazol. Los grupos R^{2}, R^{x}, R^{y}, y de anillo D preferidos de fórmula XI son tal como se describieron anteriormente para los compuestos de fórmula III.
Otra realización que no es un aspecto de esta invención se refiere a compuestos de fórmula XII:
\vskip1.000000\baselineskip
53 
\vskip1.000000\baselineskip
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en los que:
el anillo D es un anillo monocíclico de 5-7 miembros o un anillo bicíclico de 8-10 miembros seleccionado de arilo, heteroarilo, heterociclilo o carbociclilo, teniendo dicho anillo heteroarilo o heterociclilo 1-4 heteroátomos de anillo seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre, en el que el anillo D está sustituido en cualquier carbono de anillo que puede sustituirse por oxo o -R^{5}, y en cualquier nitrógeno de anillo que puede sustituirse por -R^{4}, siempre que cuando el anillo D es un anillo arilo o heteroarilo de seis miembros, -R^{5} es hidrógeno en cada posición de carbono en orto del anillo D;
R^{x} y R^{y} se seleccionan independientemente de T-R^{3}, o R^{x} y R^{y} se toman junto con sus átomos que intervienen para formar un anillo condensado, insaturado o parcialmente insaturado, de 5-8 miembros que tiene 1-3 heteroátomos de anillo seleccionados de oxígeno, azufre, o nitrógeno, en el que cualquier carbono que puede sustituirse en dicho anillo condensado está opcional e independientemente sustituido por T-R^{3}, y cualquier nitrógeno que puede sustituirse en dicho anillo está sustituido por R^{4};
T es un enlace de valencia o una cadena de alquilideno C_{1-4};
R^{2} es -R o -T-W-R^{6};
R^{3} se selecciona de -R, halógeno, =O, -OR, -C(=O)R, -CO_{2}R, -COCOR, -COCH_{2}COR, -NO_{2}, -CN, -S(O)R, -S(O)_{2}
R, -SR, -N(R^{4})_{2}, -CON(R^{4})_{2}, -SO_{2}N(R^{4})_{2}, -OC(=O)R, -N(R^{4})COR, -N(R^{4})CO_{2} (grupo alifático C_{1-6} opcionalmente sustituido), -N(R^{4})N(R^{4})_{2}, -C=NN (R^{4})_{2}, -C=N-OR, -N(R^{4})CON(R^{4})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}N(R^{4})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}R, o -OC(=O)N(R^{4})_{2};
cada R se selecciona independientemente de hidrógeno o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de grupo alifático C_{1-6}, arilo C_{6-10}, un anillo heteroarilo que tiene 5-10 átomos de anillo, o un anillo heterociclilo que tiene 5-10 átomos de anillo;
cada R^{4} se selecciona independientemente de -R^{7}, -COR^{7}, -CO_{2} (grupo alifático C_{1-6} opcionalmente sustituido), -CON(R^{7})_{2}, o -SO_{2}R^{7}, o dos R^{4} en el mismo nitrógeno se toman juntos para formar un anillo heterociclilo o heteroarilo de 5-8 miembros;
cada R^{5} se selecciona independientemente de -R, halógeno, -OR, -C(=O)R, -CO_{2}R, -COCOR, -NO_{2}, -CN, -S(O)R, -SO_{2}R, -SR, -N(R^{4})_{2}, -CON(R^{4})_{2}, -SO_{2}N(R^{4})_{2}, -OC(=O)R, -N(R^{4})COR, -N(R^{4})CO_{2} (grupo alifático C_{1-6} opcionalmente sustituido), -N(R^{4})N(R^{4})_{2}, -C=NN(R^{4})_{2}, -C=N-OR, -N(R^{4})CON(R^{4})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}N(R^{4})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}R, o -OC(=O)N(R^{4})_{2};
V es -O-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -N(R^{6})SO_{2}-, -SO_{2}N(R^{6})-, -N(R^{6})-, CO-, -CO_{2}-, -N(R^{6})CO-, -N(R^{6})C(O)O-, -N(R^{6})CON(R^{6})-, -N(R^{6})SO_{2}N(R^{6})-, -N(R^{6})N(R^{6})-, -C(O)N(R^{6})-, -OC(O)N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}O-, -C(R^{6})_{2}S-, -C(R^{6})_{2}SO-, -C(R^{6})_{2}
SO_{2}-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)O-, -C(R^{6})=NN(R^{6})-, -C(R^{6})=N-O-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})SO_{2}N(R^{6})-, o -C(R^{6})_{2}N(R^{6})CON(R^{6})-;
W es -C(R^{6})_{2}O-, -C(R^{6})_{2}S-, -C(R^{6})_{2}SO-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})-, -CO-, -CO_{2}-, -C(R^{6})OC(O)-, -C(R^{6})OC(O)N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})CO-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)O-, -C(R^{6})=NN(R^{6})-, -C(R^{6})=N-O-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})SO_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})CON(R^{6})-, o -CON (R^{6})-;
cada R^{6} se selecciona independientemente de hidrógeno o un grupo alifático C_{1-4} opcionalmente sustituido, o dos R^{6} grupos en el mismo átomo de nitrógeno se toman junto con el átomo de nitrógeno para formar un anillo heterociclilo o heteroarilo de 5-6 miembros; y
cada R^{7} se selecciona independientemente de hidrógeno o un grupo alifático C_{1-6} opcionalmente sustituido, o dos R^{7} en el mismo nitrógeno se toman junto con el nitrógeno para formar un anillo heterociclilo o heteroarilo de 5-8 miembros.
Los compuestos de fórmula XII son estructuralmente similares a los compuestos de fórmula IV excepto por la sustitución del resto de anillo de pirazol por el resto de anillo de triazol. Los grupos R^{2}, R^{x}, R^{y}, y de anillo D preferidos de fórmula XII son tal como se describieron anteriormente para los compuestos de fórmula IV.
Otra realización que no es un aspecto de esta invención se refiere a compuestos de fórmula XIII:
54
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en los que:
Z^{1} es nitrógeno, CR^{a}, o CH, y Z^{2} es nitrógeno o CH; siempre que uno de Z^{1} y Z^{2} sea nitrógeno;
G es el anillo C o el anillo D;
el anillo C se selecciona de un anillo fenilo, piridinilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazinilo, o 1,2,4-triazinilo, en el que dicho anillo C tiene uno o dos sustituyentes en orto independientemente seleccionados de -R^{1}, cualquier posición de carbono diferente de orto que puede sustituirse en el anillo C está independientemente sustituida por -R^{5}, y dos sustituyentes adyacentes en el anillo C se toman opcionalmente junto con sus átomos que intervienen para formar un anillo condensado, insaturado o parcialmente insaturado, de 5-6 miembros que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados de oxígeno, azufre o nitrógeno, estando dicho anillo condensado opcionalmente sustituido por halógeno, oxo, o
-R^{8};
el anillo D es un anillo monocíclico de 5-7 miembros o un anillo bicíclico de 8-10 miembros seleccionado de arilo, heteroarilo, heterociclilo o carbociclilo, teniendo dicho anillo heteroarilo o heterociclilo 1-4 heteroátomos de anillo seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre, en el que el anillo D está sustituido en cualquier carbono de anillo que puede sustituirse por oxo o -R^{5}, y en cualquier nitrógeno de anillo que puede sustituirse por -R^{4}, siempre que cuando el anillo D es un anillo arilo o heteroarilo de seis miembros, -R^{5} es hidrógeno en cada posición de carbono en orto del anillo D;
R^{1} se selecciona de -halógeno, -CN, -NO_{2}, T-V-R^{6}, fenilo, anillo heteroarilo de 5-6 miembros, anillo heterociclilo de 5-6 miembros, o grupo alifático C_{1-6}, estando dichos anillos fenilo, heteroarilo, y heterociclilo cada uno opcionalmente sustituido por hasta tres grupos independientemente seleccionados de halógeno, oxo, o -R^{8}, estando dicho grupo alifático C_{1-6} opcionalmente sustituido con halógeno, ciano, nitro, u oxígeno, o R^{1} y un sustituyente adyacente tomados junto con sus átomos que intervienen forman dicho anillo condensado al anillo C;
R^{x} y R^{y} se seleccionan independientemente de T-R^{3}, o R^{x} y R^{y} se toman junto con sus átomos que intervienen para formar un anillo condensado, insaturado o parcialmente insaturado, de 5-8 miembros que tiene 0-3 heteroátomos de anillo seleccionados de oxígeno, azufre, o nitrógeno, en el que cualquier carbono que puede sustituirse en dicho anillo condensado formado por R^{x} y R^{y} está sustituido por oxo o T-R^{3}, y cualquier nitrógeno que puede sustituirse en dicho anillo formado por R^{x} y R^{y} está sustituido por R^{4};
T es un enlace de valencia o una cadena de alquilideno C_{1-4};
R^{2} es -R o -T-W-R^{6};
R^{3} se selecciona de -R, halógeno, -OR, -C(=O)R, -CO_{2}R, -COCOR, -COCH_{2}COR, -NO_{2}, -CN, -S(O)R, -S(O)_{2}
R, -SR, -N(R^{4})_{2}, -CON(R^{7})_{2}, -SO_{2}N(R^{7})_{2}, -OC(=O)R, -N(R^{7})COR, -N(R^{7})CO_{2} (grupo alifático C_{1-6} opcionalmente sustituido), -N(R^{4})N(R^{4})_{2}, -C=NN(R^{4})_{2}, -C=N-OR, -N(R^{7})CON(R^{7})_{2}, -N(R^{7})SO_{2}N(R^{7})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}R, o -OC(=O)N(R^{7})_{2};
cada R se selecciona independientemente de hidrógeno o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de grupo alifático C_{1-6}, arilo C_{6-10}, un anillo heteroarilo que tiene 5-10 átomos de anillo, o un anillo heterociclilo que tiene 5-10 átomos de anillo;
cada R^{4} se selecciona independientemente de -R^{7}, -COR^{7}, -CO_{2} (grupo alifático C_{1-6} opcionalmente sustituido), -CON(R^{7})_{2}, o -SO_{2}R^{7}, o dos R^{4} en el mismo nitrógeno se toman juntos para formar un anillo heterociclilo o heteroarilo de 5-8 miembros;
cada R^{5} se selecciona independientemente de -R, halógeno, -OR, -C(=O)R, -CO_{2}R, -COCOR, -NO_{2}, -CN, -S(O)R, -SO_{2}R, -SR, -N(R^{4})_{2}, -CON(R^{4})_{2}, -SO_{2}N(R^{4})_{2}, -OC(=O)R, -N(R^{4})COR, -N(R^{4})CO_{2} (grupo alifático C_{1-6} opcionalmente sustituido), -N(R^{4})N(R^{4})_{2}, -C=NN(R^{4})_{2}, -C=N-OR, -N(R^{4})CON(R^{4})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}N(R^{4})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}R, o -OC(=O)N(R^{4})_{2}, o R^{5} y un sustituyente adyacente tomados junto con sus átomos que intervienen forman dicho anillo condensado al anillo C;
V es -O-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -N(R^{6})SO_{2}-, -SO_{2}N(R^{6})-, -N(R^{6})-, -CO-, -CO_{2}-, -N(R^{6})CO-, -N(R^{6})C(O)O-, -N(R^{6})CON(R^{6})-, -N(R^{6})SO_{2}N(R^{6})-, -N(R^{6})N(R^{6})-, -C(O)N(R^{6})-, -OC(O)N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}O-, -C(R^{6})_{2}S-, -C(R^{6})_{2}SO-, -C(R^{6})_{2}
SO_{2}-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)O-, -C(R^{6})=NN(R^{6})-, -C(R^{6})=N-O-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})SO_{2}N(R^{6})-, o -C(R^{6})_{2}N(R^{6})CON(R^{6})-;
W es -C(R^{6})_{2}O-, -C(R^{6})_{2}S-, -C(R^{6})_{2}SO-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})-, -CO-, -CO_{2}-, -C(R^{6})OC(O)-, -C(R^{6})OC(O)N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})CO-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)O-, -C(R^{6})=NN(R^{6})-, -C(R^{6})=N-O-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})SO_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})CON(R^{6})-, o -CON(R^{6})-;
cada R^{6} se selecciona independientemente de hidrógeno, un grupo alifático C_{1-4} opcionalmente sustituido, o dos R^{6} grupos en el mismo átomo de nitrógeno se toman junto con el átomo de nitrógeno para formar un anillo heterociclilo o heteroarilo de 5-6 miembros;
cada R^{7} se selecciona independientemente de hidrógeno o un grupo alifático C_{1-6} opcionalmente sustituido, o dos R^{7} en el mismo nitrógeno se toman junto con el nitrógeno para formar un anillo heterociclilo o heteroarilo de 5-8 miembros;
cada R^{8} se selecciona independientemente de un grupo alifático C_{1-4} opcionalmente sustituido, -OR^{6}, -SR^{6}, -COR^{6}, -SO_{2}R^{6}, -N(R^{6})_{2}, -N(R^{6})N(R^{6})_{2}, -CN, -NO_{2}, -CON(R^{6})_{2}, o -CO_{2}R^{6}; y
R^{a} se selecciona de halógeno, -OR, -C(=O)R, -CO_{2}R, -COCOR, -NO_{2}, -CN, -S(O)R, -SO_{2}R, -SR, -N(R^{4})_{2}, -CON(R^{4})_{2}, -SO_{2}N(R^{4})_{2}, -OC(=O)R, -N(R^{4})COR, -N(R^{4})CO_{2} (grupo alifático C_{1-6} opcionalmente sustituido), -N(R^{4})N
(R^{4})_{2}, -C=NN(R^{4})_{2}, -C=N-OR, -N(R^{4})CON(R^{4})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}N(R^{4})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}R, -OC(=O)N(R^{4})_{2}, o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de grupo alifático C_{1-6}, arilo C_{6-10}, un anillo heteroarilo que tiene 5-10 átomos de anillo, o un anillo heterociclilo que tiene 5-10 átomos de anillo.
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Los compuestos de fórmula XIII pueden representarse especificando Z^{1} y Z^{2} tal como se muestra a continuación:
55
Los compuestos de fórmula XIII son estructuralmente similares a los compuestos de fórmula V excepto por la sustitución del resto de anillo de pirazol por el resto de anillo de triazol. Los grupos R^{2}, R^{x}, R^{y}, R^{a}, y de anillo G preferidos de fórmula XIII son tal como se describieron anteriormente para los compuestos de fórmula V.
Los compuestos de esta invención pueden prepararse tal como se ilustra por los métodos sintéticos a continuación, mediante los ejemplos sintéticos descritos en el presente documento y mediante los métodos generales conocidos por aquellos expertos en la técnica.
Métodos sintéticos generales
Los métodos sintéticos generales de a continuación proporcionan una serie de rutas de reacción generales que se utilizaron para preparar los compuestos de esta invención. Los métodos A-F de a continuación son particularmente útiles para preparar los compuestos de fórmula II. En la mayoría de los casos, el anillo C se dibuja como un anillo de fenilo que contiene un sustituyente en orto R^{1}. Sin embargo, será evidente para un experto en la técnica que pueden obtenerse de manera similar para compuestos que tienen otros grupos en el anillo C. Son también útiles los métodos análogos a los métodos A-F para preparar otros compuestos de esta invención. Son particularmente útiles los métodos F-I de a continuación para preparar los compuestos de fórmula II o IV.
Método A
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El método A es una ruta general para la preparación de los compuestos en los que el anillo C es un anillo arilo o heteroarilo. Pude lograrse la preparación de la dicloropirimidina 1 de partida de manera similar a la descrita en Chem. Farm. Bull., 30, 9, 1982, 3121-3124. Puede sustituirse el cloro en posición 4 del producto intermedio 1 por un aminopirazol o aminoindazol para proporcionar el producto intermedio 2 de manera similar a la descrita en J. Med. Chem., 38, 3547-3557 (1995). Se introduce entones el anillo C utilizando un ester borónico mediante catálisis con paladio (véase Tetrahedron, 48, 37, 1992, 8117-8126). Se ilustra este método en el siguiente procedimiento
Se calienta una suspensión de 1H-quinazolin-2,4-diona (10,0 g, 61,7 mmol) en POCl_{3} (60 ml, 644 mmol) y N,N-dimetilanilina (8 ml, 63,1 mmol) a reflujo durante 2 h. Se evapora a vacío el exceso de POCl_{3}, se vierte el residuo en hielo y se recoge el precipitado mediante filtración. Puede utilizarse sin purificación adicional el producto de 2,4-dicloroquinazolina sólido bruto.
A una solución de 2,4-dicloro-quinazolina (3,3 g, 16,6 mmol) en etanol anhidro (150 ml) se le añade 5-metil-1H-pirazol-3-ilamina (3,2 g, 32,9 mmol). Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 4 h, y el precipitado resultante se recoge mediante filtración, se lava con etanol y se seca a vacío para obtener (2-cloroquinazolin-4-il)-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-amina.
A una solución de (2-cloro-quinazolin-4-il)-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-amina (50 mg, 0,19 mmol) en DMF (1,0 ml) se le añade el ácido arilborónico deseado (0,38 mmol), Na_{2}CO_{3} 2 M (0,96 mmol), y tri-t-butilfosfina (0,19 mmol). Se le añade con nitrógeno, PdCl_{2} (dppf) (0,011 mmol) en una vez. Se calienta entonces la mezcla de reacción a 80ºC durante de 5 a 10 horas, se enfría hasta temperatura ambiente y se vierte en agua (2 ml). El precipitado resultante se recoge mediante filtración, se lava con agua y purifica mediante HPLC.
Método B
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Los métodos B hasta F describen las rutas en el que el sistema de anillo de pirazol se introduce después de que se construyen en primer lugar el anillo C y la parte del anillo de pirimidina. Un producto intermedio versátil es la 4-cloropirimidina 4, que se obtiene fácilmente a partir de la pirimidinona 3 como se muestra en el método B(i). Esta secuencia de reacción es generalmente aplicable para una variedad de los grupos de anillo C incluyendo alifáticos, de arilo, de heteroarilo o de heterociclos. Véase J. Med. Chem., 38, 3547-3557 (1995).
Para sistemas de anillo de quinazolina (en el que R^{x} y R^{y} se cogen toman para formar un anillo benzo), puede obtenerse el producto intermedio útil 6 mediante condensación de un ácido antranílico o su derivado con una benzamidina tal como se muestra en el método B (ii) o mediante condensación de un cloruro de benzoilo con una antranilamida como se muestra en el método B (iii). Pueden obtenerse mediante métodos conocidos muchos materiales de partida de ácido antranilico sustituido, antranilamida, benzamidina y cloruro de benzoilo. Véase Aust. J.Chem., 38, 467-474 y J. Med. Chem., 38, 3547-3557 (1995). Se ilustra el método B(iii) en el siguiente procedimiento.
Se le añade a una solución de antranilamida (33 mmol) en THF y CH_{2}Cl_{2} (1:1, 70 ml) el cloruro de benzoilo deseado (33 mmol) y trietilamina (99 mmol) a temperatura ambiente. Se agita la mezcla durante aproximadamente 14 horas. Se recoge el precipitado resultante por medio de filtración, se lava con CH_{2}Cl_{2} y agua, y se seca a vacío. La 2-benzoilaminobenzamida bruta puede utilizarse directamente para la siguiente etapa sin más purificación.
A una solución del producto bruto anterior (13 mmol) en etanol (50 ml) se le añade NaOEt (26 mmol) a temperatura ambiente. Se calienta la mezcla a reflujo durante de 48 a 96 h. Se evapora el disolvente y se neutraliza el residuo hasta pH 7 utilizando HCl concentrado. Se recoge entonces el producto mediante filtración y se seca a vacío para dar 2-fenil-3H-quinazolin-4-ona, que puede utilizarse sin purificación adicional.
A una suspensión del producto anterior (12 mmol) en POCl_{3} (120 mmol) se le añade tri-n-propilamina (24 mmol). Se calienta la mezcla a reflujo durante 1 h. Tras eliminar mediante evaporación el exceso de POCl_{3}, se disuelve el residuo en acetato de etilo, y se lava con NaOH 1 N (dos veces) y agua (dos veces). Se seca la fase orgánica sobre MgSO_{4}, se evapora el disolvente a vacío, y se purifica el producto bruto mediante cromatografía ultrarrápida (eluyendo con un 10% de acetato de etilo en hexanos) para dar 4-cloro-2-arilquinazolina.
A una solución de 4-cloro-2-arilquinazolina (0,16 mmol) en DMF (o THF, etanol) (1 ml) se le añade el aminopirazol o aminoindazol deseado (0,32 mmol). Se calienta la mezcla en DMF (o THF a reflujo) a de 100 a 110ºC durante 16 h (o en etanol a 130-160ºC durante 16 horas) y luego se vierte en agua (2 ml). Se recoge el precipitado por filtración y se purifica mediante HPLC.
Método C
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Método D (i)
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Los métodos C y D (i) anteriores emplean \beta-cetoésteres 8 y 10 respectivamente como precursores de la pirimidinona. Se invertirá el patrón de sustitución de los grupos R^{x} y R^{y} en el anillo de pirimidinona si se condensa clorocrotonato 11 (Synth. Comm, (1986), 997-1002) en lugar del \beta-cetoéster 10 correspondiente con la benzamidina deseada. Se ilustran estos métodos en el procedimiento general siguiente.
A una solución de a \beta-cetoéster (5,2 mmol) y cloruro amidinio (5,7 mmol) en etanol (5 ml) se le añade etóxido de sodio (7,8 mmol). Se calienta la mezcla a reflujo durante 7-14 horas. Se disuelve tras evaporación el residuo resultante en agua, se acidifica con HCl concentrado hasta pH 6, entonces y se filtra para obtener un producto sólido de 2-aril-3H-pirimidin-4-ona (rendimiento del 75-87%), el que puede purificarse mediante cromatografía en columna ultrarrápida si se necesita. A esta pirimidinona (3,7 mmol) se le añade POCl_{3} (4 ml) y n-Pr_{3}N (1,4 ml). Se calienta la mezcla a reflujo durante 1 hora. Tras eliminar mediante evaporación el exceso POCl_{3}, se disuelve el residuo en acetato de etilo, y se lava con NaOH 1 N (tres veces) y NaHCO_{3} (una vez), y se seca sobre MgSO_{4}. Se elimina el disolvente a vacío y el residuo se purifica mediante cromatografía en cromatografía ultrarrápida eluyendo con un 10% de acetato de etilo en hexanos para dar la 2-aril-4-cloro-pirimidina como jarabe amarillo claro. Puede tratarse este producto bruto con un 3-aminopirazol o 3-aminoindazol tal como se describió anteriormente.
Método D (ii)
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El método D(ii) anterior muestra una ruta general para la preparación de los presentes compuestos, tales como compuesto 40, en el que R^{y} es N(R^{4})_{2}. Véase Il Farmaco, 52(1) 61-65 (1997). Se facilita como ejemplo aquí el desplazamiento del grupo 6-cloro usando morfolina. Se ilustra este método mediante el procedimiento siguiente.
A una solución de ester dietílico del ácido 2-metilmalónico (5 mmol) y etóxido de sodio (15 mmol) se le añade la sal de amidina apropiada (5 mmol) en etanol (10 ml) y se calienta la reacción a reflujo durante 2-24 horas. Se disuelve el residuo en agua y se acidifica con HCl 2N. Se extrae el precipitado resultante mediante filtración y se purifica adicionalmente mediante cromatografía ultrarrápida (rendimiento del 5-35%) para dar la pirimidinadiona 37. A 37 (1,6 mmol) se le añade POCl_{3} (32 mmol) y tri-n-propilamina (6,4 mmol) y se somete la reacción a reflujo durante 1 h. Tras la evaporación del exceso de POCl_{3}, se disuelve el residuo en acetato de etilo, se basifica con NaOH 1N, se separa y se extrae la fase acuosa dos veces más con acetato de etilo. Se secan las fases orgánicas combinadas (sulfato de sodio) y se evaporan. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida proporciona la dicloropirimidina (38) como un aceite amarillo con un 23% de rendimiento.
Se trata una solución de 38 (0,33 mmol) en metanol (5 ml) con una amina, proporcionada como ejemplo aquí usando morfolina (0,64 mmol) y se somete a reflujo durante 1 hora. Tras la evaporación del disolvente, se purifica el residuo mediante cromatografía ultrarrápida para proporcionar la mono-cloropirimidina 39 como un aceite incoloro con un 75% de rendimiento.
La mono-cloropirimidina, 39, (0,19 mmol) puede tratarse con un compuesto 3-aminopirazol o 3-aminoindazol de una manera sustancialmente similar a las descritas anteriormente en los métodos A y B.
Método E
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60
Tal como se muestra por el método E, puede condensarse un isocianato de acilo 12 con una enamina para proporcionar pirimidinona 9 (J. Org. Chem (1993), 58, 414-418; J. Med. Chem., (1992), 35, 1515-1520; J.Org.Chem., 91967, 32, 313-214). Este método se ilustra por el siguiente procedimiento general.
Se prepara la enamina según W. White, et al, J. Org Chem. (1967), 32, 213-214. Se prepara el isocianato de acilo según G Bradley, et al, J Med. Chem. (1992), 35, 1515-1520. Entonces la reacción de acoplamiento sigue el procedimiento de S Kawamura, et al, J. Org. Chem, (1993), 58, 414-418. A la enamina (10 mmol) en tetrahidrofurano (30 ml) a 0ºC con nitrógeno se le añade gota a gota durante 5 min una solución de isocianato de acilo (10 mmol) en tetrahidrofurano (5 ml). Tras agitar durante 0,5 h, se añade ácido acético (30 ml), seguido de acetato de amonio (50 mmol). Se somete la mezcla a reflujo durante 2 h con eliminación continua de tetrahidrofurano. Se enfría la reacción hasta temperatura ambiente y se vierte en agua (100 ml). Se filtra el precipitado, se lava con agua y éter y se seca para proporcionar la 2-aril-3H-pirimidin-4-ona.
Método F
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El método F nuestra una ruta general para la preparación de los presentes compuestos en los que R^{x} y R^{y} se toman juntos para formar un anillo de 5-8 miembros parcialmente insaturado, saturado o insaturado que tiene 1-3 heteroátomos. La condensación de un ácido 2-amino-carboxílico, tal como ácido 2-amino-nicotínico 13, y un cloruro de ácido 7 proporciona una oxazinona 14. El tratamiento de 14 con hidróxido de amonio proporcionará la benzamida 15 que puede ciclizarse para dar una pirido[2,3-d][1,3]pirimidin-4-ona 2-sustituida 16. Este método se ilustra por el siguiente procedimiento.
Se añade cloruro de 2-(trifluorometil)benzoilo (4,2 ml, 29,2 mmol) gota a gota a una solución de ácido 2-aminonicotínico (2,04 g, 14,76 mmol) en 20 ml de piridina. Se calienta la mezcla de reacción a 158ºC durante 30 min, luego se enfría hasta temperatura ambiente. Se vierte la reacción en 200 ml de agua y se forma un aceite que solidifica al agitarlo. Se recoge el sólido mediante filtración a vacío y se lava con agua y dietil éter. Se seca el producto para dar 2-(2-trifluorometilfenil)-pirido[2,3-d][1,3]oxazin-4-ona (2,56 g, 60% de rendimiento) que puede usarse en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Se agita 2-(2-trifluorometil-fenil)-pirido[2,3-d][1,3]oxazin-4-ona (2,51 g) en hidróxido de amonio al 30% (25 ml) a temperatura ambiente durante la noche. Se filtra el precipitado resultante y se aclara con agua y dietil éter. Se seca el precipitado a vacío a 50ºC durante la noche para dar 2-(2-trifluorometilbenzoilamino)-nicotinamida (850 mg, 33% de rendimiento)
Se disuelve 2-(2-trifluorometil-benzoilamino)-nicotinamida (800 mg, 2,6 mmol) en 10 ml de etanol. Se añade etóxido de potasio (435 mg, 5,2 mmol) a la solución que se calienta hasta reflujo durante 16 h. Se evapora la mezcla de reacción a vacío para dar un residuo de goma que se disuelve en agua y se acidifica con hidrogenosulfato de sodio al 10% hasta pH 7. Se filtra el precipitado resultante y se seca a vacío a 50ºC para dar 2-(2-trifluorometil-fenil)-3H-pirido[2,3- d]pirimidin-4-ona.
Método G
El método G es análogo al método B(i) anterior. Este método se ilustra por el siguiente procedimiento general.
Se suspende 2-(3,4-dicloro-fenil)-3H-quinazolin-4-ona (1 g, 3.43 mmol) en oxicloruro de fósforo (4 ml) y se agita la mezcla de reacción a 110ºC durante 3 horas. Entonces se evaporan los disolventes y se trata el residuo cuidadosamente con solución de NaHCO_{3} acuosa saturada helada. Se recoge el sólido mediante filtración y se lava con éter para dar 4-cloro-2-(3,5-diclorofenil)-quinazolina como un sólido blanco (993 mg, 93%).
A 4-cloro-2-(3,5-dicloro-fenil)-quinazolina (400 mg, 1,29 mmol) en THF (30 ml) se le añade 3-amino-5-metilpirazol (396 mg, 2,58 mmol) y se calienta la mezcla de reacción a 65ºC durante la noche. Entonces se evaporan los disolventes y se tritura el residuo con acetato de etilo, se filtra y se lava con una mínima cantidad de etanol para dar [2-(3,4-diclorofenil)-quinazolin-4-il]-(5-metil-2H-pirazol-3-il)-amina como un sólido blanco (311 mg, 65%): pf 274ºC; ^{1}H RMN (DMSO) \delta 2,34 (3H, s), 6,69 (1H, s), 7,60 (1H, m), 7,84 (1H, d), 7,96 (2H, d), 8,39 (1H, dd), 8,60 (1H, d), 8,65 (1H, d), 10,51 (1H, s), 12,30 (1H, s); IR (sólido) 1619, 1600, 1559, 1528, 1476, 1449, 1376, 1352, 797, 764, 738; EM 370,5 (M+H)^{+}.
El disolvente THF usado en la etapa anterior puede sustituirse por otros disolventes orgánicos tales como etanol, N,N-dimetilformamida, o dioxano.
Método H
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El método H muestra rutas en las que un grupo arilo de anillo D que lleva un halógeno (X es Br o I) puede convertirse en otros compuestos de fórmula III. El método H(i) muestra un acoplamiento de ácido fenilborónico al anillo D para proporcionar el compuesto 18 y el método H(ii) muestra un acoplamiento de acetileno para proporcionar el compuesto 19. El sustituyente X en el compuesto 17 puede ser bromo o yodo. Estos métodos se ilustran por los siguientes procedimientos.
Método H(i). A una mezcla de [2-(4-bromofenil)-quinazolin-4-il]-(5- metil-2H-pirazol-3-il)-amina (196 mg, 0,51 mmol) y ácido fenilborónico (75 mg, 0,62 mmol) en THF/agua (1/1, 4 ml) se le añade Na_{2}CO_{3} (219 mg, 2,06 mmol), trifenilfosfina (9 mg, 1/15% en moles) y acetato de paladio (1 mg, 1/135% en moles). Se calienta la mezcla a 80ºC durante la noche, se evaporan los disolventes y se purifica el residuo mediante cromatografía ultrarrápida (gradiente de CH_{2}Cl_{2}/MeOH) para dar (2-bifenil-4-il-quinazolin-4-il)-(5-metil-2H-pirazol-3-il)-amina como un sólido amarillo (99 mg, 51%): ^{1}H RMN (DMSO) \delta 2,37(3H, s), 6,82 (1H, s), 7,39-7,57 (4H, m), 7,73-7,87 (6H, m), 8,57 (2H, d), 8,67 (1H, d), 10,42 (1H, s), 12,27 (1H, s); EM 378,2 (M+H)^{+}.
Método H(ii). A una mezcla de [2-(4-bromofenil)-quinazolin-4-il]-(5-metil-2H-pirazol-3-il)-amina (114 mg, 0,3 mmol), y trimetilsililacetileno (147 mg, 1,5 mmol) en DMF (2 ml) se le añade CuI (1,1 mg, 1/50% en moles), Pd(PPh_{3})_{2}
Cl_{2} (4,2 mg, 1/50% en moles) y trietilamina (121 mg, 0,36 mmol). Se calienta la mezcla a 120ºC durante la noche y se evaporan los disolventes. Se tritura el residuo en acetato de etilo y se recoge el precipitado mediante filtración.
Al precipitado anterior suspendido en THF (3 ml) se le añade fluoruro de tetrabutilamonio (1M en THF, 1,1 eq). Se agita la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante dos horas y se evapora el disolvente. Se purifica el residuo mediante cromatografía ultrarrápida (gradiente de CH_{2}Cl_{2}/MeOH) para dar [2-(4-etinilfenil)-quinazolin-4-il]-(5-metil-2H-pirazol-3-il)-amina como un sólido blanco (68 mg, 70%): ^{1}H RMN (DMSO) \delta 2,34 (3H, s), 4,36 (1H, s), 6,74 (1H, s), 7,55 (1H, m), 7,65(2H, d), 7,84 (2H, m), 8,47 (2H, d), 8,65 (1H, d), 10,43 (1H, s), 12,24 (1H, s); EM 326,1 (M+H)^{+}.
Método I
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El método I anterior muestra una ruta general para la preparación de los presentes compuestos en los que el anillo D es un anillo heteroarilo o heterociclilo directamente unido a la posición 2 de la pirimidina mediante un átomo de nitrógeno. El desplazamiento del grupo 2-cloro, facilitado como ejemplo aquí usando piperidina, puede llevarse a cabo de una manera similar a la descrita en J. Med. Chem., 38, 2763-2773 (1995) y J. Chem. Soc., 1766-1771 (1948). Este método se ilustra por el siguiente procedimiento.
A una solución de (2-cloro-quinazolin-4-il)-(1H-indazol-3-il)-amina (1 equivalente, 0,1-0,2 mmol) en N, N-dimetilacetamida (1 ml) se le añade la amina deseada (3 equivalentes). La mezcla resultante se mantiene a 100ºC durante 6 h y luego se purifica mediante HPLC de fase inversa.
Método J
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El método J anterior muestra la preparación de compuestos de fórmula V mediante el desplazamiento de un grupo de cloro a partir de un anillo piridilo apropiadamente sustituido. El método J(i) es una ruta para preparar compuestos de fórmula Va (véase Indian J. Chem. Sect. B: 35, 8, 1996, 871-873). El método J(ii) es una ruta para preparar compuestos de fórmula Vb (véase Bioorg. Med. Chem., 6, 12, 1998, 2449-2458). Por conveniencia, las cloropiridinas 21 y 23 se muestran con un sustituyente fenilo correspondiente al anillo D de fórmula V. Resultará aparente para un experto en la técnica que el método J también es útil para preparar compuestos de fórmula V en los que el anillo D es heteroarilo, heterociclilo, carbociclilo u otros anillos arilo. El método J se ilustra por los siguientes procedimien-
tos.
Método J(i). (5-metil-2H-pirazol-3-il)-(2-fenil-quinolin-4-il)-amina. A 4-cloro-2-fenilquinolina (J. Het. Chem., 20, 1983, 121-128) (0,53 g, 2,21 mmol) en difenil éter (5 ml) se le añadió 3-amino-5-metilpirazol (0,43 g, 4,42 mmol) y se calentó la mezcla a 200ºC durante la noche con agitación. A la mezcla enfriada se le añadió éter de petróleo (20 ml) y se filtró el precipitado en bruto resultante y se lavó adicionalmente con éter de petróleo. Se purificó el sólido en bruto mediante cromatografía ultrarrápida (SiO_{2}, gradiente DCM-MeOH) para dar el compuesto del título como un sólido blanco: pf 242-244ºC; ^{1}H RMN (DMSO) \delta 2,27 (3H, s), 6,02 (1H, s), 7,47 (2H, d), 7,53-7,40 (2H, m a), 7,67 (1H, m), 7,92 (1H, m), 8,09 (2H, d), 8,48 (2H, m), 9,20 (1H, s), 12,17(1H, s a); IR (sólido) 1584, 1559, 1554, 1483, 1447, 1430, 1389; EM 301,2 (M+H)^{+}.
Método J(ii). (5-metil-2H-pirazol-3-il)-(3-fenil-isoquinolin-1-il)-amina. A 1-cloro-3-fenilisoquinolina (J. Het.
Chem., 20, 1983, 121-128) (0,33 g, 1,37 mmol) en DMF anhidro (5 ml) se le añadió 3-amino-5-metilpirazol (0,27 g, 2,74 mmol) y carbonato de potasio (0,57 g, 4,13 mmol) y se calentó la mezcla a reflujo durante 6 horas. Se enfrió la mezcla y se evaporó el volumen de DMF. Se extrajo el residuo dos veces con acetato de etilo y se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera, se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron. Se purificó el producto bruto mediante cromatografía ultrarrápida (SiO_{2}, gradiente DCM-MeOH) para dar el compuesto del título como un aceite incoloro; ^{1}H RMN (MeOD) \delta 2,23 (3H, s), 5,61 (1H, s), 7,41 (1H, m), 7,52 (2H, m), 7,62 (1H, m), 7,81 (1H, m), 8,07 (1H, d), 8,19 (2H, m), 8,29 (1H, s), 8,54 (1H, d); EM 301,2 (M+H)^{+}.
Método K
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El método K muestra una ruta para la preparación de compuestos de fórmula VI. Un material de partida versátil es 2,4,6-tricloro-[1,3,5]triazina 25 en el que los sustituyentes de cloro pueden desplazarse secuencialmente. El desplazamiento de uno de los cloros por un reactivo de Grignard de arilo o un ácido arilborónico se describe en la solicitud de patente PCT WO 01/25220 y Helv. Chim. Acta, 33, 1365 (1950). El desplazamiento de uno de los cloros por un anillo heteroarilo se describe en los documentos WO 01/25220; J. Het. Chem., 11, 417 (1974); y Tetrahedron 31, 1879 (1975). Estas reacciones proporcionan una 2,4-dicloro-(6-sustituida)[1,3,5]triazina 26 que es un producto intermedio útil para la preparación de compuestos de fórmula VI. Alternativamente, puede obtenerse el producto intermedio 26 construyendo el anillo triazina mediante métodos conocidos. Véase la patente de los EE.UU. 2.832.779; y la patente de los EE.UU. 2.691.020 junto con J. Am. Chem. Soc. 60, 1656 (1938). A su vez, uno de los cloros de 26 puede desplazarse tal como se describió anteriormente para proporcionar 2-cloro-(4,6-disustituida)[1,3,5]triazina 27. El tratamiento de 27 con un aminopirazol apropiado proporciona el compuesto deseado de fórmula VI.
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Método L
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El método L muestra a ruta para preparar compuestos de fórmula VII. Para fines de ilustración, la trifluorometilchalcona 28 se usa como material de partida; sin embargo, resultará aparente para un experto en la técnica que pueden usarse otros anillos en lugar de los anillos trifluorometilfenilo y fenilo del compuesto 28. Pueden prepararse chalconas sustituidas mediante métodos conocidos, por ejemplo tal como se describen en el documento Indian J. Chemistry, 32B, 449 (1993). La condensación de una chalcona con urea proporciona la pirimidinona 29, que puede tratarse con POCl_{3} para dar la cloropirimidina 30. Véase J. Chem. Eng. Data, 30(4) 512 (1985) y Egypt. J. Chem., 37(3), 283 (1994). En un enfoque alternativo al compuesto 30, uno de los anillos arilo unidos a la pirimidina se introduce mediante desplazamiento del grupo 4-cloro de la 2,4-dicloro-(6-aril)-pirimidina mediante un ácido arilborónico usando un catalizador de paladio tal como (Ph_{3}P)_{4}Pd en presencia de una base tal como carbonato de sodio tal como se describe en Bioorg. Med. Lett., 9(7), 1057 (1999). El desplazamiento del cloro del compuesto 30 por un aminopirazol apropiado proporciona compuestos de esta invención, tales como 31. La última etapa de este método se ilustra por el siguiente proce-
dimiento.
[4-(4-metilpiperidin-1-il)-pirimidin-2-il]-(5-metil-2H-pirazol-3-il)-amina. A una solución de 2-cloro-4-(4-metilpiperidin-1-il)-pirimidina (preparada usando un procedimiento similar al notificado en Eur. J. Med. Chem., 26(7)729 (1991)) (222 mg, 1,05 mmol) en BuCH (5 ml) se le añadió 3-amino-5-metil-2H-pirazol (305 mg, 3,15 mmol) y entonces se calentó la mezcla de reacción a reflujo durante la noche. Se evaporó el disolvente y se disolvió el residuo en una mezcla de etanol/agua (1/3, 4 ml). Se añadió carbonato de potasio (57 mg, 0,41 mmol) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 2 horas. Se filtró la suspensión resultante, se lavó dos veces con agua y se aclaró dos veces con éter para dar el compuesto del título como un sólido blanco. (143 mg, 50%): pf 193-195ºC; ^{1}H RMN (DMSO) \delta 0,91 (3H, d), 1,04 (2H, m), 1,67 (3H, m), 2,16 (3H, s), 2,83 (2H, t), 4,31 (2H, m), 6,19 (2H, m), 7,87 (1H, d), 8,80 (1H, s a), 11,71 (1H, s); IR (sólido) 1627, 1579, 1541, 1498, 1417, 1388, 1322, 1246; EM 273,3
(M+H)^{+}.
Método M
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El método M proporciona rutas para obtener compuestos de fórmula VIII. Un procedimiento general para desplazar el cloro de una 4-cloro-piridazina 6-sustituida, 32, con un pirazol apropiadamente sustituido para proporcionar VIIIa se describe en J. Het. Chem., 20, 1473 (1983). Pueden llevarse a cabo reacciones análogas tal como sigue: (a) con 3-cloro-piridazina 5-sustituida, 33, para proporcionar VIIIb se describe en J. Med. Chem., 41(3), 311 (1998); (b) con 5-cloro-[1,2,4]triazina 3-sustituida, 34, para proporcionar VIIIc se describe en Heterocycles, 26(12), 3259 (1987); y (c) con 3-cloro-[1,2,4]triazina 5-sustituida, 35, para proporcionar VIIId se describe en Pol. J. Chem., 57, 7, (1983); Indian J. Chem. Sect. B, 26, 496 (1987); y Agric. Biol. Chem., 54(12), 3367 (1990). Un procedimiento alternativo para los compuestos de fórmula VIIIc se describe en Indian J. Chem. Sect. B, 29(5), 435 (1990).
Los compuestos de fórmula IX se preparan mediante métodos sustancialmente similares a los descritos anteriormente para los compuestos que contienen pirazol de fórmula I. Los métodos A-J pueden usarse para preparar los compuestos que contienen triazol de fórmula IX sustituyendo el compuesto aminopirazol con un compuesto amino-triazol. Tales métodos se facilitan como ejemplos específicamente en los ejemplos sintéticos 415-422 expuestos a continuación. El producto intermedio amino-triazol puede obtenerse mediante métodos descritos en J. Org. Chem. USSR, 27, 952-957 (1991).
Ciertos productos intermedios sintéticos que son útiles para preparar los inhibidores de proteína cinasas de esta invención son nuevos. Por consiguiente, otro aspecto de esta invención se refiere a un compuesto de 3-aminoindazol de fórmula A:
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en la que R^{10} es de uno a tres sustituyentes que se seleccionan cada uno independientemente de flúor, bromo, haloalquilo C_{1-6}, nitro, o 1-pirrolilo. Ejemplos de tales compuestos incluyen los siguientes:
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Otro aspecto de esta invención se refiere a un compuesto de 4-cloropirimidina de fórmula B:
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en la que R^{x} y R^{y} son tal como se definieron anteriormente; R^{1} se selecciona de Cl, F, CF_{3}, CN, o NO_{2}; y es de uno a tres sustituyentes que se seleccionan cada uno independientemente de H, Cl, F, CF_{3}, NO_{2}, o CN; siempre que R^{1} y R^{5} no sean simultáneamente Cl. Ejemplos de compuestos de fórmula B se muestran a continuación:
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Otro aspecto de esta invención se refiere a compuestos de fórmula C:
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en la que R^{x}, R^{y}, R^{2}, y R^{2'} son tal como se definieron anteriormente. Ejemplos de compuestos de fórmula C se muestran a continuación:
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Aún otro aspecto de esta invención se refiere a compuestos de fórmula D:
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en la que R^{5}, R^{x} y R^{y} son tal como se definieron. Ejemplos de compuestos de fórmula D y otros productos intermedios de pirimidinona útiles se muestran a continuación:
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Con el fin de que pueda entenderse más completamente la invención descrita en el presente documento, se exponen los siguientes ejemplos. Debe entenderse que estos ejemplos son para fines ilustrativos únicamente y no deben interpretarse como limitativos de esta invención de ninguna manera.
Ejemplos sintéticos
Se usaron los siguientes métodos de HPLC en el análisis de los compuestos tal como se especifica en los ejemplos sintéticos expuestos a continuación. Tal como se usa en el presente documento, el término "T.r." se refiere al tiempo de retención observado para el compuesto usando el método de HPLC especificado.
Método de HPLC A:
Columna: C18, 3 um, 2,1 x 50 mm, "Lighting" de Jones Chromatography.
Gradiente: 100% de agua (que contiene acetonitrilo al 1%, TFA al 0,1%) a 100% de acetonitrilo (que contiene TFA al 0,1%) durante 4,0 min, se mantiene a 100% de acetonitrilo durante 1,4 min y vuelta a las condiciones iniciales. Tiempo total de ejecución 7,0 min. Velocidad de caudal: 0,8 ml/min.
Método de HPLC B:
Columna: C18, 5 um, 4,6 x 150 mm "Dynamax" de Rainin.
Gradiente: 100% de agua (que contiene acetonitrilo al 1%, TFA al 0,1%) a 100% de acetonitrilo (que contiene TFA al 0,1%) durante 20 min, se mantiene a 100% de acetonitrilo durante 7,0 min y vuelta a las condiciones iniciales. Tiempo total de ejecución 31,5 min. Velocidad de caudal: 1,0 ml/min.
Método de HPLC C:
Columna: Ciano, 5 um, 4,6 x 150 mm "Microsorb" de Varian.
Gradiente: 99% de agua (TFA al 0,1%), 1% de acetonitrilo (que contiene TFA al 0,1%) a 50% de agua (TFA al 0,1%), 50% de acetonitrilo (que contiene TFA al 0,1%) durante 20 min, se mantiene 8,0 min y vuelta a las condiciones iniciales. Tiempo total de ejecución 30 min. Velocidad de caudal: 1,0 ml/min.
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Método de HPLC D:
Columna: Aguas (YMC) ODS-AQ 2,0 x 50 mm, S5, 120A.
Gradiente: 90% de agua (ácido fórmico al 0,2%), 10% de acetonitrilo (que contiene ácido fórmico al 0,2%) a 10% de agua (ácido fórmico al 0,1%), 90% de acetonitrilo (que contiene ácido fórmico al 0,1%) durante 5,0 min, se mantiene durante 0,8 min y vuelta a las condiciones iniciales.
Tiempo total de ejecución 7,0 min.
Velocidad de caudal: 1,0 ml/min.
Método de HPLC E:
Columna: 50 x 2,0 mm Hipersil C18 BDS; 5 \mum
Gradiente: elución 100% de agua (TFA al 0,1%), a 5% de agua (TFA al 0,1%), 95% de acetonitrilo (que contiene TFA al 0,1%) durante 2,1 min, vuelta a las condiciones iniciales después de 2,3 min.
Velocidad de caudal: 1 ml/min.
Ejemplo 406
(5-Metil-2H-pirazol-3-il)-(3-fenilisoquinolin-1-il)-amina (V-1)
A una solución de 1-cloro-3-fenilisoquinolina (J. Het. Chem., 20, 1983, 121-128) (0,33 g, 1,37 mmol) en DMF (anhidro, 5 mL) se añadió 3-amino-5-metilpirazol (0,27 g, 2,74 mmol) y carbonato de potasio (0,57 g, 4,13 mmol) y la mezcla resultante se calentó a reflujo durante 6 horas. Entonces, se enfrió la mezcla de reacción y se eliminó el disolvente a vacío. El residuo se extrajo dos veces con acetato de etilo y las fases orgánicas combinadas se lavaron salmuera, se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron a vacío. Se purificó el producto en crudo mediante cromatografía ultrarrápida (SiO_{2}, gradiente de DCM-MeOH) para dar V-1 en la forma de un aceite incoloro; ^{1}H RMN (MeOD) \delta 2,23 (3H, s), 5,61 (1H, s), 7,41 (1H, m), 7,52 (2H, m), 7,62 (1H, m), 7,81 (1H,m), 8,07 (1H, d), 8,19 (2H, m), 8,29 (1H, s), 8,54 (1H, d); EM 301,2 (M+H)^{+}.
Ejemplo 407
(1H-Indazol-3-il)-[3-(2-trifluorometilfenil)-isoquinolin-1-il]-amina (V-2)
A una solución de 1-cloro-3-(2-trifluorometil-fenil)-isoquinolina (100 mg, 0,326 mmol) y 1H-indazol-3-ilamina (86 mg, 0,651 mmol) en etanol (3 mL) se calentó a 160 C y se evaporó el disolvente con una corriente de nitrógeno. El aceite restante se calentó entonces a 160 C durante 18 horas bajo nitrógeno. La mezcla fundida resultante se disolvió en metanol al 5%:diclorometano (50 mL), se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado (1 x 25 mL) luego se secó sobre sulfato de magnesio. La purificación mediante cromatografía en gel de sílice (hexano del 25% al 50%:acetato de etilo) dio V-2 en la forma de un sólido amarillo (35 mg, 27%). ^{1}H RMN (500 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 9,78 (s a, 1H), 8,62 (d, 1H), 7,9-7,85 (m, 1H), 7,78-7,72 (m, 1H), 7,70-7,68 (m, 1H), 7,65-7,62 (m, 1H), 7,60-7,55 (m, 1H), 7,52-7,45 (m, 3H), 7,41-7,38 (m, 1H), 7,28-7,25 (m, 1H), 7,18 (s, 1H), 6,95-6,92 (m, 1H),5,76 (s, 1H); CL-EM (ES+) m/e= 405,18 (M+H); Método de HPLC D T.r. 2,74 min.
Ejemplo 408
(5,7-Difluoro-1H-indazol-3-il)-[3-(2-trifluorometil-fenil)-isoquinolin-1-il]-amina (V-3)
Preparado a partir de 5,7-difluoro-1H-indazol-3-ilamina para dar el compuesto V-3 en la forma de un sólido amarillo (90 mg, 63%). ^{1}H RMN (500 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 13,25 (s, 1H), 9,92 (s a, 1H), 8,61 (d, 1H), 7,9 (d, 1H), 7,81-7,49 (m, 6H), 7,26-7,2 (m, 2H), 7,12-7,10 (m, 1H); CL-EM (ES+) m/e= 441,16 (M+H); Método de HPLC D, T.r. 3,58 min.
Ejemplo 409
(5-Metil-2H-pirazol-3-il)-(2-fenilquinolin-4-il)-amina (V-4)
A una mezcla de 4-cloro-2-fenilquinolina (J. Het. Chem., 20, 1983, 121-128) (0,53 g, 2,21 mmol) en difenil éter (5 mL) se añadió 3-amino-5-metilpirazol (0,43 g, 4,42 mmol) y la mezcla resultante se calentó a 200ºC durante la noche con agitación. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y luego se añadió éter de petróleo (20 mL) y se aisló el precipitado resultante mediante filtración. Se purificó el sólido en crudo mediante cromatografía ultrarrápida (SiO_{2}, gradiente de DCM-MeOH) para dar V-4 en la forma de un sólido blanco: pf 242-244ºC; ^{1}H RMN (DMSO) \delta 2,27 (3H, s), 6,02 (1H, s), 7,47 (2H, d), 7,53-7,40 (2H, m a), 7,67(1H, m), 7,92 (1H, m), 8,09 (2H, d), 8,48 (2H, m), 9,20 (1H, s), 12,17 (1H, s a); IR (sólido) 1584, 1559, 1554, 1483, 1447, 1430, 1389; EM 301,2 (M+H)^{+}.
Ejemplo 410
(1H-Indazol-3-il)-(2-fenil-quinolin-4-il)-amina (V-5)
^{1}H RMN (500 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 12,78 (s, 1H),9,50 (s, 1H), 8,65 (d, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,04-7,98 (m, 3H), 7,94 (s, 1H), 7,78-7,75 (m, 1H), 7,60-7,40 (m, 6H), 7,15-7,10 (m, 1H). CL-EM (ES+) m/e= 337,11 (M+H); Método de HPLC D, T.r. 2,10 min.
Ejemplo 411
(2-Fenil-quinolin-4-il)-(1H-pirazolo[4,3-b]piridin-3-il)-amina (V-6)
^{1}H RMN (500 MHz, DMSO-d6) \delta 13,6 (s, 1H), 11,4 (s, 1H), 8,94 (d, 1H), 8,61 (dd, 1H), 8,23 (d, 1H), 8,16 (dd, 1H), 8,12 (t, 1H), 7,89 (t, 1H), 7,86 (d, 1H), 7,65 (m, 4H), 7,54 (s, 1H), 7,52 (dd, 1H) ppm. EM (ES+): m/e = 338,11 (M+H); Método de HPLC A, Método de HPLC D, T.r. 2,91 min.
Ejemplo 412
(1H-Indazol-3-il)-[2-(2-trifluorometilfenil)-quinolin-4-il]-amina (V-7)
^{1}H RMN (500 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 12,68 (s, 1H), 9,51 (s, 1H), 8,7 (d, 1H), 7,95-7,89 (m, 2H), 7,83-7,70 (m, 3H), 7,68-7,62 (m, 2H), 7,60 (s,1H), 7,55-7,52 (m, 1H), 7,49-7,45 (m, 1H), 7,40-7,37 (m, 1H), 7,12-7,09 (m, 1H); CL-EM (ES+) m/e = 405,15 (M+H);Método de HPLC D T.r. 2,25 min.
Ejemplo 413
(5,7-Difluoro-1H-indazol-3-il)-[2-(2-trifluorometil-fenil)-quinolin-4-il]-amina (V-8)
^{1}H RMN (500 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 13,31 (s, 1H), 9,49 (s, 1H), 8,70-8,67 (m, 1H), 7,96-7,92 (m, 1H), 7,85-7,66 (m, 7H), 7,63-7,60 (m, 1H), 7,42-7,40 (m, 1H). CL-EM (ES+) m/e= 441,18 (M+H); Método de HPLC D T.r. 2,39
min.
Ejemplo 414
[2-(2-trifluorometil-fenil)-quinolin-4-il]-(1H-pirazolo[4,3-b]piridin-3-il)-amina (V-9)
^{1}H RMN (500 MHz, DMSO-d6) \delta 13,6 (s, 1H), 11,6 (s, a, 1H), 8,98 (d, 1H), 8,57 (dd, 1H), 8,12 (m, 3H), 7,97 (m, 2H), 7,86 (m,3H), 7,49 (dd, 1H), 7,23 (s, 1H) ppm. EM (ES+): m/e= 406,20 (M+H); Método de HPLC A T.r. 2,91 min.
Pruebas biológicas
La actividad de los compuestos como inhibidores de proteína cinasas puede someterse a ensayo in vitro, in vivo o en una línea celular. Los ensayos in vitro incluyen ensayos que determinan la inhibición o bien de la actividad de fosforilación o bien de la actividad de ATPasa de la proteína cinasa activada. Los ensayos in vitro alternativos cuantifican la capacidad del inhibidor para unirse a la proteína cinasa. La unión del inhibidor puede medirse radiomarcando el inhibidor antes de la unión, aislando el complejo inhibidor/proteína cinasa y determinando la cantidad de unión radiomarcada. Alternativamente, la unión del inhibidor puede determinarse realizando un experimento de competición en el que se incuban los nuevos inhibidores con la proteína cinasa unida a radioligandos conocidos.
Ejemplo de prueba biológica 1
Determinación de K_{i} para la inhibición de GSK-3
Se seleccionaron compuestos para detectar su capacidad para inhibir actividad de GSK-3\beta (AA 1-420) usando un sistema de enzima acoplada habitual (Fox et al. (1998) Protein Sci. 7, 2249). Se llevaron a cabo las reacciones en una solución que contenía HEPES 100 mM (pH 7,5), MgCl_{2} 10 mM, NaCl 25 mM, NADH 300 \muM, DTT 1 mM y DMSO al 1,5%. Las concentraciones finales de sustrato en el ensayo fueron de ATP 20 \muM (Sigma Chemicals, St Louis, MO) y péptido 300 \muM (HSSPHQS(PO_{3}H_{2})EDEEE, American Peptide, Sunnyvale, CA). Se llevaron a cabo las reacciones a 30ºC y GSK-3\beta 20 nM. Las concentraciones finales de los componentes del sistema de enzima acoplada fueron fosfoenolpiruvato 2,5 mM, NADH 300 \muM, piruvatocinasa 30 \mug/ml y lactato deshidrogenasa 10 \mug/ml.
Se preparó una solución madre de tampón de ensayo que contenía todos los reactivos enumerados anteriormente con excepción de ATP y el compuesto de prueba de interés. Se incubó la solución madre de tampón de ensayo (175 \mul) en una placa de 96 pocillos con 5 \mul del compuesto de prueba de interés con concentraciones finales que abarcaban de 0,002 \muM a 30 \muM a 30ºC durante 10 min. Normalmente, se realizó una titulación de 12 puntos preparando diluciones en serie (a partir de soluciones madre de compuesto 10 mM) con DMSO de los compuestos en placas hija. Se inició la reacción mediante la adición de 20 \mul de ATP (concentración final de 20 \muM). Se obtuvieron tasas de reacción usando un lector de placas Molecular Devices Spectramax (Sunnyvale, CA) durante 10 min a 30ºC. Se determinaron los valores de K_{i} a partir de los datos de tasas como función de la concentración del inhibidor.
Se mostró que el siguiente compuesto tiene un valor de K_{i} inferior a 0,1 \muM para GSK-3: compuesto V-3.
Se mostró que los siguientes compuestos tienen valores de K_{i} entre 0,1 y 1,0 \muM para GSK-3: compuestos V-2, V-7.
Se mostró que los siguientes compuestos tienen valores de K_{i} entre 1,0 y 20 \muM para GSK-3: compuestos V-4, V-8.
Ejemplo de prueba biológica 2
Determinación de K_{i} para la inhibición de Aurora-2
Se seleccionaron compuestos de la siguiente manera para detectar su capacidad para inhibir Aurora-2 usando un ensayo de enzima acoplada habitual (Fox et al.(1998) Protein Sci 7, 2249).
A una solución madre de tampón de ensayo que contenía HEPES 7,5 0,1 M, MgCl_{2} 10 mM, DTT 1 mM, NaCl 25 mM, fosfoenolpiruvato 2,5 mM, NADH 300 mM, piruvato cinasa 30 mg/ml, lactato deshidrogenasa 10 mg/ml, ATP 40 mM, y péptido 800 \muM (LRRASLG, American Peptide, Sunnyvale, CA) se le añadió una solución de DMSO de un compuesto de la presente invención hasta una concentración final de 30 mM. Se incubó la mezcla resultante a 30ºC durante 10 min. Se inició la reacción mediante la adición de 10 \mul de solución madre de Aurora-2 para dar una concentración final de 70 nM en el ensayo. Se obtuvieron las tasas de reacción monitorizando la absorbancia a 340 nm durante un tiempo de lectura de 5 minutos a 30ºC usando un lector de placas BioRadUltramark (Hercules, CA). Se determinaron los valores de K_{i} a partir de los datos de tasas como una función de la concentración del inhibidor.
Se mostró que el siguiente compuesto tenía un valor de K_{i} entre 0,1 y 1,0 \muM para Aurora-2: compuesto V-4
Se mostró que los siguientes compuestos tenían valores de K_{i} entre 1,0 y 20 \muM para Aurora-2: compuesto V-2.
Ejemplo de prueba biológica 3
Ensayo de inhibición de CDK-2
Se seleccionaron compuestos de la siguiente manera para detectar su capacidad para inhibir CDK-2 usando un ensayo de enzima acoplada habitual (Fox et al.(1998) Protein Sci 7, 2249).
A una solución madre de tampón de ensayo que contenía HEPES 7,5 0,1 M, MgCl_{2} 10 mM, DTT 1 mM, NaCl 25 mM, fosfoenolpiruvato 2,5 mM, NADH 300 mM, piruvato cinasa 30 mg/ml, lactato deshidrogenasa 10 mg/ml, ATP 1,00 mM, y péptido 100 \muM (MAHHHRSPRKRAKKK, American Peptide, Sunnyvale, CA) se le añadió una solución de DMSO de un compuesto de la presente invención hasta una concentración final de 30 mM. Se incubó la mezcla resultante a 30ºC durante 10 min.
Se inició la reacción mediante la adición de 10 \mul de solución madre de CDK-2/Ciclina A para dar una concentración final de 25 nM en el ensayo. Se obtuvieron las tasas de reacción monitorizando la absorbancia a 340 nm durante un tiempo de lectura de 5 minutos a 30ºC usando un lector de placas BioRad Ultramark (Hercules, CA). Se determinaron los valores de K_{i} a partir de los datos de tasas como una función de la concentración de inhibidor.
Ejemplo de prueba biológica 4
Ensayo de inhibición de ERK
Se sometieron los compuestos a ensayo para detectar la inhibición de ERK2 mediante un ensayo de enzima acoplada espectrofotométrico (Fox et al (1998) Protein Sci 7, 2249). En este ensayo, se incubó una concentración fijada de ERK2 activado (10 nM) con diversas concentraciones del compuesto en DMSO (al 2,5%) durante 10 min. a 30ºC en tampón HEPES 0,1 M, pH 7,5, que contenía MgCl_{2} 10 mM, fosfoenolpiruvato 2,5 mM, NADH 200 mM, piruvato cinasa 150 mg/ml, lactato deshidrogenasa 50 \mug/ml, y péptido erktide 200 \muM. Se inició la reacción mediante la adición de ATP 65 \muM. Se monitorizó la tasa de disminución de la absorbancia a 340 nM. Se evaluó la CI_{50} a partir de los datos de tasas como una función de la concentración del inhibidor.
Ejemplo de prueba biológica 5
Ensayo de inhibición de AKT
Se seleccionaron compuestos para detectar su capacidad para inhibir AKT usando un ensayo de enzima acoplada habitual (Fox et al., Protein Sci., (1998) 7, 2249). Se llevaron a cabo ensayos en una mezcla de HEPES 7,5 100 mM, MgCl_{2} 10 mM, NaCl 25 mM, DTT 1 mM y DMSO al 1,5%. Las concentraciones de sustrato finales en los ensayos fueron de ATP 170 \muM (Sigma Chemicals) y péptido 200 \muM (RPRAATF, American Peptide, Sunnyvale, CA). Se llevaron a cabo ensayos a 30ºC y AKT 45 nM. Las concentraciones finales de los componentes del sistema de enzima acoplada fueron de fosfoenolpiruvato 2,5 mM, NADH 300 \muM, piruvato cinasa 30 mg/ml y lactato deshidrogenasa 10 \mug/ml.
Se preparó una solución madre de tampón de ensayo que contenía todos los reactivos enumerados anteriormente, con la excepción de AKT, DTT y el compuesto de prueba de interés. Se colocaron 56 ml de la solución madre en una placa de 384 pocillos seguido de la adición de 1 \mul de solución madre de DMSO 2 mM que contenía el compuesto de prueba (concentración de compuesto final de 30 \muM). Se preincubó la placa durante aproximadamente 10 minutos a 30ºC y se inició la reacción mediante la adición de 10 %\mul de enzima (concentración final de 45 nM) y DTT 1 mM. Se obtuvieron las tasas de reacción usando un lector de placas BioRad Ultramark (Hercules, CA) durante un tiempo de lectura de 5 minutos a 30ºC. Los compuestos que mostraron más del 50% de inhibición frente a pocillos patrón que contenían la mezcla del ensayo y DMSO sin compuesto de prueba se titularon para determinar los valores de CI_{50}.
Ejemplo de prueba biológica 6
Ensayo de inhibición de Src
Se evaluaron los compuestos como inhibidores de la Src cinasa humana usando o bien un ensayo basado en la radioactividad o bien un ensayo espectrofotométrico.
Ensayo de inhibición de Src A: Ensayo basado en la radioactividad
Se sometieron los compuestos a ensayo como inhibidores de la Src cinasa humana recombinante de longitud completa (de Upstate Biotechnology, número de catálogo 14-117) expresada y purificada a partir de células de baculovirus. Se monitorizó la actividad de Src cinasa siguiendo la incorporación de ^{33}P a partir de ATP en la tirosina de un sustrato de polímero poli Glu-Tyr aleatorio de la composición, Glu:Tyr = 4:1 (Sigma, número de catálogo P-0275). Las siguientes fueron las concentraciones finales de los componentes del ensayo: HEPES 0,05 M, pH 7,6, MgCl_{2} 10 mM, DTT 2 mM, BSA 0,25 mg/ml, ATP 10 \muM (1-2 mCi ^{33}P-ATP por reacción), poli Glu-Tyr 5 mg/ml, y 1-2 unidades de Src cinasa humana recombinante. En un ensayo típico, todos los componentes de reacción, con excepción de ATP, se mezclaron previamente y se formaron alícuotas en pocillos de la placa de ensayo. Se añadieron inhibidores disueltos en DMSO a los pocillos para dar una concentración de DMSO final del 2,5%. Se incubó la placa de ensayo a 30ºC durante 10 min antes de iniciar la reacción con ^{33}P-ATP. Tras 20 min de reacción, se extinguió la reacción con 150 \mul de ácido tricloroacético al 10% (TCA) que contenía Na_{3}PO_{4} 20 mM. Entonces se transfirieron las muestras extinguidas a una placa de filtro de 96 pocillos (Whatman, UNI-FilterGF/F Glass Fiber Filter, número de catálogo 7700-3310) instalado en un colector de vacío de placa de filtro. Se lavaron las placas de filtro cuatro veces con TCA al 10% que contenía Na_{3}PO_{4} 20 mM y luego cuatro veces con metanol. Entonces se añadieron 200 \mul de fluido de centelleo a cada pocillo. Se sellaron las placas y la cantidad de radioactividad asociada con los filtros se cuantificó en un contador de centelleo TopCount. Se trazó la radioactividad incorporada como una función de la concentración del inhibidor. Se ajustaron los datos a un modelo cinético de inhibición competitiva para conseguir la K_{i} del compuesto.
Ensayo de inhibición de Src B: Ensayo espectrofotométrico
Se cuantificó el ADP producido a partir de ATP mediante la fosforilación catalizada por Src cinasa recombinante humana de sustrato de poli Glu-Tyr usando un ensayo de enzima acoplada (Fox et al.(1998) Protein Sci 7, 2249). En este ensayo, se oxida una molécula de NADH para dar NAD para cada molécula de ADP producida en la reacción de cinasa. Puede seguirse convenientemente la desaparición de NADH a 340 nm.
Las siguientes son las concentraciones finales de los componentes de ensayo: HEPES 0,025 M, pH 7,6, MgCl_{2} 10 mM, DTT 2 mM, poli Glu-Tyr 0,25 mg/ml, y 25 nM de Src cinasa humana recombinante. Las concentraciones finales de los componentes del sistema de enzima acoplada fueron fosfoenolpiruvato 2,5 mM, NADH 200 \muM, piruvato cinasa 30 mg/ml y lactato deshidrogenasa 10 \mug/ml.
En un ensayo típico, se mezclaron previamente todos los componentes de reacción con excepción de ATP y se formaron alícuotas en pocillos de placa de ensayo. Se añadieron inhibidores disueltos en DMSO a los pocillos para dar una concentración final de DMSO de 2,5%. Se incubó la placa de ensayo a 30ºC durante 10 min antes de iniciar la reacción con ATP 100 \muM. Se monitorizó el cambio de absorbancia a 340 nm con el tiempo, la tasa de la reacción, en un lector de placa de Molecular Devices. Se ajustaron los datos de la tasa como función de la concentración del inhibidor a un modelo cinético de inhibición competitiva para conseguir la K_{i} del compuesto.

Claims (29)

1. Composición que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y un compuesto de fórmula V:
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o una sal farmacéuticamente aceptable, en la que;
Z^{1} es N, CR^{a}, o CH y Z^{2} es N o CH, siempre que sólo uno de Z^{1} y Z^{2} es nitrógeno;
G es el anillo C o el anillo D;
el anillo C se selecciona de un anillo de fenilo, piridinilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazinilo, o 1,2,4-triazinilo, en el que dicho anillo C tiene uno o dos sustituyentes en orto independientemente seleccionados de -R^{1}, cualquier posición de carbono distinto de orto en el anillo C está opcional e independientemente sustituida por -R^{5}, y dos sustituyentes adyacentes en el anillo C se toman opcionalmente junto con sus átomos que intervienen para formar un anillo condensado, insaturado o parcialmente insaturado, de 5-6 miembros que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados de oxígeno, azufre o nitrógeno, estando dicho anillo condensado opcionalmente sustituido por halógeno, oxo, o -R^{8};
el anillo D es un anillo monocíclico de 5-7 miembros o anillo bicíclico de 8-10 miembros seleccionado de arilo, heteroarilo, heterociclilo o carbociclilo, teniendo dicho anillo de heteroarilo o heterociclilo 1-4 heteroátomos de anillo seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre, en el que el anillo D está sustituido en cualquier carbono de anillo que puede sustituirse por oxo o -R^{5}, y en cualquier nitrógeno de anillo que puede sustituirse por -R^{4}, siempre que cuando el anillo D es un anillo arilo o heteroarilo de seis miembros, -R^{5} es hidrógeno en cada posición de carbono en orto del anillo D;
R^{1} se selecciona de halógeno, -CN, -NO_{2}, T-V-R^{6}, fenilo, anillo de heteroarilo de 5-6 miembros, anillo de heterociclilo de 5-6 miembros, o grupo alifático C_{1-6}, estando dicho anillo de fenilo, heteroarilo, y heterociclilo cada uno opcionalmente sustituido por hasta tres grupos independientemente seleccionados de halógeno, oxo, o -R^{8}, estando dicho grupo alifático C_{1-6} opcionalmente sustituido con halógeno, ciano, nitro, u oxígeno, o R^{1} y un sustituyente adyacente tomados junto con sus átomos que intervienen forman dicho anillo condensado al anillo C;
R^{x} y R^{y} se seleccionan independientemente de T-R^{3}, o R^{x} y R^{y} se toman junto con sus átomos que intervienen para formar un anillo condensado, insaturado o parcialmente insaturado, de 5-8 miembros que tiene 0-3 heteroátomos de anillo seleccionados de oxígeno, azufre, o nitrógeno, en el que cualquier carbono que puede sustituirse en dicho anillo condensado formado por R^{x} y R^{y} está sustituido por oxo o T-R^{3}, y cualquier nitrógeno que puede sustituirse en dicho anillo formado por R^{x} y R^{y} está sustituido por R^{4};
T es un enlace de valencia o una cadena de alquilideno C_{1-4};
R^{2} y R^{2'} se seleccionan independientemente de -R, -T-W-R^{6}, o R^{2} y R^{2'} se toman junto con sus átomos que intervienen para formar un anillo condensado, de 5-8 miembros, insaturado o parcialmente insaturado, que tiene 0-3 heteroátomos de anillo seleccionados de nitrógeno, oxígeno, o azufre, en el que cada carbono que puede sustituirse en dicho anillo condensado formado por R^{2} y R^{2'} está sustituido por halógeno, oxo, -CN, -NO_{2}, -R^{7}, o -V-R^{6}, y cualquier nitrógeno que puede sustituirse en dicho anillo formado por R^{2} y R^{2'} está sustituido por R^{4};
R^{3} se selecciona de -R, halógeno, -OR, -C(=O)R, -CO_{2}R, -COCOR, -COCH_{2}COR, -NO_{2}, -CN, -S(O)R, -S(O)_{2}
R, -SR, -N(R^{4})_{2}, -CON(R^{7})_{2}, -SO_{2}N(R^{7})_{2}, -OC(=O)R, -N(R^{7})COR, -N(R^{7})CO_{2} (grupo alifático C_{1-6} opcionalmente sustituido), -N(R^{4})N(R^{4})_{2}, -C=NN(R^{4})_{2}, -C=N-OR, -N(R^{7})CON(R^{7})_{2}, -N(R^{7})SO_{2}N(R^{7})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}R, o -OC(=O)N(R^{7})_{2};
cada R se selecciona independientemente de hidrógeno o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de grupo alifático C_{1-6}, arilo C_{6-10}, un anillo de heteroarilo que tiene 5-10 átomos de anillo, o un anillo de heterociclilo que tiene 5-10 átomos de anillo;
cada R^{4} se selecciona independientemente de -R^{7}, -COR^{7}, -CO_{2} (grupo alifático C_{1-6} opcionalmente sustituido), -CON(R^{7})_{2}, o -SO_{2}R^{7}, o dos R^{4} en el mismo nitrógeno se toman juntos para formar un anillo de heterociclilo o heteroarilo de 5-8 miembros;
cada R^{5} se selecciona independientemente de -R, halógeno, -OR, -C(=O)R, -CO_{2}R, -COCOR, -NO_{2}, -CN, -S(O)R, -SO_{2}R, -SR, -N(R^{4})_{2}, -CON(R^{4})_{2}, -SO_{2}N(R^{4})_{2}, -OC(=O)R, -N(R^{4})COR, -N(R^{4})CO_{2} (grupo alifático C_{1-6} opcionalmente sustituido), -N(R^{4})N(R^{4})_{2}, -C=NN(R^{4})_{2}, -C=N-OR, -N(R^{4})CON(R^{4})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}N(R^{4})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}R, o -OC(=O)N(R^{4})_{2}, o R^{5} y un sustituyente adyacente tomados junto con sus átomos que intervienen forman dicho anillo condensado al anillo C;
V es -O-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -N(R^{6})SO_{2}-, -SO_{2}N(R^{6})-, -N(R^{6})-, -CO-, -CO_{2}-, -N(R^{6})CO-, -N(R^{6})C(O)O-, -N(R^{6})CON(R^{6})-, -N(R^{6})SO_{2}N(R^{6})-, -N(R^{6})N(R^{6})-, -C(O)N(R^{6})-, -OC(O)N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}O-, -C(R^{6})_{2}S-, -C(R^{6})_{2}SO-, -C(R^{6})_{2}
SO_{2}-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)O-, -C(R^{6})=NN(R^{6})-, -C(R^{6})=N-O-, -C(R^{6})_{2}N (R^{6})N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})SO_{2}N(R^{6})-, o -C(R^{6})_{2}N(R^{6})CON(R^{6})-;
W es -C(R^{6})_{2}O-, -C(R^{6})_{2}S-, -C(R^{6})_{2}SO-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})-, -CO-, -CO_{2}-, -C(R^{6})OC(O)-, -C(R^{6})OC(O)N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})CO-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)O-, -C(R^{6})=NN(R^{6})-, -C(R^{6})=N-O-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})SO_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})CON(R^{6})-, o -CON(R^{6})-;
cada R^{6} se selecciona independientemente de hidrógeno o un grupo alifático C_{1-4} opcionalmente sustituido, o dos grupos R^{6} en el mismo átomo de nitrógeno se toman junto con el átomo de nitrógeno para formar un anillo de heterociclilo o heteroarilo de 5-6 miembros;
cada R^{7} se selecciona independientemente de hidrógeno o un grupo alifático C_{1-6} opcionalmente sustituido, o dos R^{7} en el mismo nitrógeno se toman junto con el nitrógeno para formar un anillo de heterociclilo o heteroarilo de 5-8 miembros;
cada R^{8} se selecciona independientemente de un grupo alifático C_{1-4} opcionalmente sustituido, -OR^{6}, -SR^{6}, -COR^{6}, -SO_{2}R^{6}, -N(R^{6})_{2}, -N(R^{6})N(R^{6})_{2}, -CN, -NO_{2}, -CON(R^{6})_{2}, o -CO_{2}R^{6}; y
R^{a} se selecciona de halógeno, -OR, -C(=O)R, -CO_{2}R, -COCOR, -NO_{2}, -CN, -S(O)R, -SO_{2}R, -SR, -N(R^{4})_{2}, -CON(R^{4})_{2}, -SO_{2}N(R^{4})_{2}, -OC(=O)R, -N(R^{4})COR, -N(R^{4})CO_{2} (grupo alifático C_{1-6} opcionalmente sustituido), -N(R^{4})N
(R^{4})_{2}, -C=NN(R^{4})_{2}, -C=N-OR, -N(R^{4})CON(R^{4})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}N(R^{4})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}R, -OC(=O)N(R^{4})_{2}, o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de grupo alifático C_{1-6}, arilo C_{6-10}, un anillo de heteroarilo que tiene 5-10 átomos de anillo, o un anillo de heterociclilo que tiene 5-10 átomos de anillo;
en el que los grupos arilo, heteroarilo, heterociclilo, carbociclilo y cadena de alquilideno están opcionalmente sustituidos.
2. Composición según la reivindicación 1, en la que dicho compuesto tiene una o más características seleccionadas del grupo que consiste en:
(a) el anillo C es un anillo opcionalmente sustituido seleccionado de fenilo o piridinilo, en el que cuando el anillo C y dos sustituyentes adyacentes en el mismo forman un sistema de anillos bicíclico, el sistema de anillos bicíclico se selecciona de un anillo de naftilo, quinolinilo o isoquinolinilo y R^{1} es halógeno, un grupo alifático C_{1-6} opcionalmente sustituido, fenilo, -COR^{6}, -OR^{6}, -CN, -SO_{2}R^{6}, -SO_{2}NH_{2}, -N(R^{6})_{2}, -CO_{2}R^{6}, -CONH_{2}, -NHCOR^{6}, -OC(O)NH_{2}, o -NHSO_{2}R^{6}; o el anillo D es un anillo opcionalmente sustituido seleccionado de anillo de fenilo, piridinilo, piperidinilo, piperazinilo, pirrolidinilo, tienilo, azepanilo, morfolinilo, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilo, 1,2,3,4-tetrahidroquinolinilo, 2,3-dihidro-1H-isoindolilo, 2,3-dihidro-1H-indolilo, isoquinolinilo, quinolinilo o naftilo;
(b) R^{x} es hidrógeno o grupo alifático C_{1-4} y R^{y} es T-R^{3}, o R^{x} y R^{y} se toman junto con sus átomos que intervienen para formar un anillo de 5-7 miembros insaturado o parcialmente insaturado opcionalmente sustituido que tiene 0-2 nitrógenos de anillo; y
(c) R^{2'} es hidrógeno y R^{2} es hidrógeno o un grupo sustituido o no sustituido seleccionado de arilo, heteroarilo, o un grupo alifático C_{1-6}, o R^{2} y R^{2'} se toman junto con sus átomos que intervienen para formar un anillo benzo, pirido, pirimido o carbocíclico parcialmente insaturado de 6 miembros sustituido o no sustituido.
3. Composición según la reivindicación 2, en la que:
(a) el anillo C es un anillo opcionalmente sustituido seleccionado de fenilo o piridinilo, en el que cuando el anillo C y dos sustituyentes adyacentes en el mismo forman un sistema de anillos bicíclico, el sistema de anillos bicíclico se selecciona de un anillo de naftilo, quinolinilo o isoquinolinilo y R^{1} es halógeno, un grupo alifático C_{1-6} opcionalmente sustituido, fenilo, -COR^{6}, -OR^{6}, -CN, -SO_{2}R^{6}, -SO_{2}NH_{2}, -N(R^{6})_{2}, -CO_{2}R^{6}, -CONH_{2}, -NHCOR^{6}, -OC(O)NH_{2}, o -NHSO_{2}R^{6}; o el anillo D es un anillo opcionalmente sustituido seleccionado de anillo de fenilo, piridinilo, piperidinilo, piperazinilo, pirrolidinilo, tienilo, azepanilo, morfolinilo, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilo, 1,2,3,4-tetrahidroquinolinilo, 2,3-dihidro-1H-isoindolilo, 2,3-dihidro-1H-indolilo, isoquinolinilo, quinolinilo o naftilo;
(b) R^{x} es hidrógeno o grupo alifático C_{1-4,} y R^{y} es T-R^{3}, o R^{x} y R^{y} se toman junto con sus átomos que intervienen para formar un anillo de 5-7 miembros insaturado o parcialmente insaturado opcionalmente sustituido que tiene 0-2 nitrógenos de anillo; y
(c) R^{2'} es hidrógeno y R^{2} es hidrógeno o un grupo sustituido o no sustituido seleccionado de arilo, heteroarilo, o un grupo alifático C_{1-6}, o R^{2} y R^{2'} se toman junto con sus átomos que intervienen para formar un anillo benzo, pirido, pirimido o carbocíclico parcialmente insaturado de 6 miembros sustituido o no sustituido.
4. Composición según la reivindicación 2, en la que dicho compuesto tiene una o más características seleccionadas del grupo que consiste en:
(a) el anillo C es un anillo opcionalmente sustituido seleccionado de fenilo o piridinilo, en el que cuando el anillo C y dos sustituyentes adyacentes en el mismo forman un sistema de anillos bicíclico, el sistema de anillos bicíclico es un anillo de naftilo, y R^{1} es halógeno, un grupo haloalifático C_{1-6}, un grupo alifático C_{1-6}, fenilo, o -CN; o el anillo D es un anillo opcionalmente sustituido seleccionado de anillo de fenilo, piridinilo, piperidinilo, piperazinilo, pirrolidinilo, morfolinilo, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilo, 1,2,3,4-tetrahidroquinolinilo, 2,3-dihidro-1H-isoindolilo, 2,3-dihidro-1H-indolilo, isoquinolinilo, quinolinilo o naftilo;
(b) R^{x} es hidrógeno o metilo y R^{y} es -R, N(R^{4})_{2}, o -OR, o R^{x} y R^{y} se toman junto con sus átomos que intervienen para formar un anillo carbocíclico de 5-7 miembros insaturado o parcialmente insaturado opcionalmente sustituido con -R, halógeno, -OR, -C(=O)R, -CO_{2}R, -COCOR, -NO_{2}, -CN, -S(O)R, -SO_{2}R, -SR, -N(R^{4})_{2}, -CON(R^{4})_{2}, -SO_{2}N(R^{4})_{2},
-OC(=O)R, -N(R^{4})COR, -N(R^{4})CO_{2} (grupo alifático C_{1-6} opcionalmente sustituido), -N(R^{4})N(R^{4})_{2}, -C=NN(R^{4})_{2},
-C=N-OR, -N(R^{4})CON(R^{4})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}N(R^{4})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}R, o -OC(=O)N(R^{4})_{2};
(c) R^{2'} es hidrógeno y R^{2} es hidrógeno o un grupo sustituido o no sustituido seleccionado de arilo, o un grupo alifático C_{1-6}, o R^{2} y R^{2'} se toman junto con sus átomos que intervienen para formar un anillo benzo, pirido, pirimido o carbociclo de 6 miembros parcialmente insaturado sustituido o no sustituido; y
(d) el anillo D está sustituido por oxo o R^{5}, en el que cada R^{5} se selecciona independientemente de halógeno, -CN, -NO_{2}, -N(R^{4})_{2}, grupo alifático C_{1-6} opcionalmente sustituido, -OR, -C(O)R, -CO_{2}R, -CONH(R^{4}), -N(R^{4})COR, -SO_{2}N(R^{4})_{2}, o -N(R^{4})SO_{2}R.
5. Composición según la reivindicación 4, en la que:
(a) el anillo C es un anillo opcionalmente sustituido seleccionado de fenilo o piridinilo, en el que cuando el anillo C y dos sustituyentes adyacentes en el mismo forman un sistema de anillos bicíclico, el sistema de anillos bicíclico es un anillo de naftilo, y R^{1} es halógeno, un grupo haloalifático C_{1-6}, un grupo alifático C_{1-6}, fenilo, o -CN; o el anillo D es un anillo opcionalmente sustituido seleccionado de fenilo, piridinilo, piperidinilo, piperazinilo, pirrolidinilo, morfolinilo, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilo, 1,2,3,4-tetrahidroquinolinilo, 2,3-dihidro-1H-isoindolilo, 2,3-dihidro-1H-indolilo, isoquinolinilo, quinolinilo o naftilo;
(b) R^{x} es hidrógeno o metilo y R^{y} es -R, N(R^{4})_{2}, o -OR, o R^{x} y R^{y} se toman junto con sus átomos que intervienen para formar un anillo carbocíclico de 5-7 miembros insaturado o parcialmente insaturado opcionalmente sustituido con -R, halógeno, -OR, -C(=O)R, -CO_{2}R, -COCOR, -NO_{2}, -CN, -S(O)R, -SO_{2}R, -SR, -N(R^{4})_{2}, -CON(R^{4})_{2}, -SO_{2}N(R^{4})_{2},
-OC(=O)R, -N(R^{4})COR, -N(R^{4})CO_{2} (grupo alifático C_{1-6} opcionalmente sustituido), -N(R^{4})N(R^{4})_{2}, -C=NN(R^{4})_{2},
-C=N-OR, -N(R^{4})CON(R^{4})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}N(R^{4})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}R, o -OC(=O)N(R^{4})_{2};
(c) R^{2'} es hidrógeno y R^{2} es hidrógeno o un grupo sustituido o no sustituido seleccionado de arilo, o un grupo alifático C_{1-6}, o R^{2} y R^{2'} se toman junto con sus átomos que intervienen para formar un anillo benzo, pirido, pirimido o carbociclo de 6 miembros parcialmente insaturado sustituido o no sustituido; y
(d) el anillo D está sustituido por oxo o R^{5}, en el que cada R^{5} se selecciona independientemente de halógeno, -CN, -NO_{2}, -N(R^{4})_{2}, grupo alifático C_{1-6} opcionalmente sustituido, -OR, -C(O)R, -CO_{2}R, -CONH(R^{4}), -N(R^{4})COR, -SO_{2}N(R^{4})_{2}, o -N(R^{4})SO_{2}R.
6. Composición según la reivindicación 4, en la que dicho compuesto tiene una o más características seleccionadas del grupo que consiste en:
(a) R^{x} es hidrógeno o metilo y R^{y} es metilo, metoximetilo, etilo, ciclopropilo, isopropilo, t-butilo, alquilo o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de 2-piridilo, 4-piridilo, piperidinilo, o fenilo, o R^{x} y R^{y} se toman junto con sus átomos que intervienen para formar un anillo carbocíclico de 6 miembros insaturado o parcialmente insaturado opcionalmente sustituido con halógeno, CN, oxo, alquilo C_{1-6}, alcoxilo C_{1-6}, (alquil C_{1-6})carbonilo, (alquil C_{1-6})sulfonilo, mono o dialquilamino, mono o dialquilaminocarbonilo, mono o dialquilaminocarboniloxilo o heteroarilo de 5-6 miembros;
(b) el anillo C es un anillo opcionalmente sustituido seleccionado de fenilo o piridinilo, en el que cuando el anillo C y dos sustituyentes adyacentes en el mismo forman un sistema de anillos bicíclico, el sistema de anillos bicíclico es un anillo de naftilo, y R^{1} es halógeno, un grupo alifático C_{1-4} opcionalmente sustituido con halógeno, o -CN; o el anillo D es un anillo opcionalmente sustituido seleccionado de fenilo, piridinilo, piperidinilo, piperazinilo, pirrolidinilo, morfolinilo, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilo, 1,2,3,4-tetrahidroquinolinilo, isoquinolinilo, quinolinilo o naftilo;
(c) R^{2} y R^{2'} se toman junto con sus átomos que intervienen para formar un anillo benzo, pirido, pirimido o carbocíclico parcialmente insaturado de 6 miembros opcionalmente sustituido con halógeno, -N(R^{4})_{2}, alquilo C_{1-4}, haloalquilo C_{1-4}, -NO_{2}, -O(alquilo C_{1-4}), -CO_{2}(alquilo C_{1-4}), -CN, -SO_{2}(alquilo C_{1-4}), -SO_{2}NH_{2}, -OC(O)NH_{2}, -NH_{2}SO_{2}(alquilo C_{1-4}), -NHC(O)(alquilo C_{1-4}), -C(O)NH_{2}, o -CO(alquilo C_{1-4}), en el que el (alquilo C_{1-4}) es un grupo alquilo lineal, ramificado o cíclico; y
(d) el anillo D está sustituido por oxo o R^{5}, en el que cada R^{5} se selecciona independientemente de -Cl, -F, -CN, -CF_{3}, -NH_{2}, -NH (grupo alifático C_{1-4}), -N (grupo alifático C_{1-4})_{2}, -O (grupo alifático C_{1-4}), grupo alifático C_{1-4}, y -CO_{2} (grupo alifático C_{1-4}).
7. Composición según la reivindicación 6, en la que:
(a) R^{x} es hidrógeno o metilo y R^{y} es metilo, metoximetilo, etilo, ciclopropilo, isopropilo, t-butilo, alquilo o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de 2-piridilo, 4-piridilo, piperidinilo, o fenilo, o R^{x} y R^{y} se toman junto con sus átomos que intervienen para formar un anillo carbocíclico de 6 miembros insaturado o parcialmente insaturado opcionalmente sustituido con halógeno, CN, oxo, alquilo C_{1-6}, alcoxilo C_{1-6}, (alquil C_{1-6})carbonilo, (alquil C_{1-6})sulfonilo, mono o dialquilamino, mono o dialquilaminocarbonilo, mono o dialquilaminocarboniloxilo o heteroarilo de 5-6 miembros;
(b) el anillo C es un anillo opcionalmente sustituido seleccionado de fenilo o piridinilo, en el que cuando el anillo C y dos sustituyentes adyacentes en el mismo forman un sistema de anillos bicíclico, el sistema de anillos bicíclico es un anillo de naftilo, y R^{1} es halógeno, un grupo alifático C_{1-4} opcionalmente sustituido con halógeno, o -CN; o el anillo D es un anillo opcionalmente sustituido seleccionado de fenilo, piridinilo, piperidinilo, piperazinilo, pirrolidinilo, morfolinilo, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilo, 1,2,3,4-tetrahidroquinolinilo, isoquinolinilo, quinolinilo o naftilo;
(c) R^{2} y R^{2'} se toman junto con sus átomos que intervienen para formar un anillo benzo, pirido, pirimido o carbocíclico parcialmente insaturado de 6 miembros opcionalmente sustituido con halógeno, -N(R^{4})_{2}, alquilo C_{1-4}, haloalquilo C_{1-4}, -NO_{2}, -O(alquilo C_{1-4}), -CO_{2}(alquilo C_{1-4}), -CN, -SO_{2}(alquilo C_{1-4}), -SO_{2}NH_{2}, -OC(O)NH_{2}, -NH_{2}SO_{2}(alquilo C_{1-4}), -NHC(O)(alquilo C_{1-4}), -C(O)NH_{2}, o -CO(alquilo C_{1-4}), en el que el (alquilo C_{1-4}) es un grupo alquilo lineal, ramificado o cíclico; y
(d) el anillo D está sustituido por oxo o R^{5}, en el que cada R^{5} se selecciona independientemente de -Cl, -F, -CN, -CF_{3}, -NH_{2}, -NH (grupo alifático C_{1-4}), -N (grupo alifático C_{1-4})_{2}, -O (grupo alifático C_{1-4}), grupo alifático C_{1-4}, y -CO_{2} (grupo alifático C_{1-4}).
8. Composición según la reivindicación 7, en la que dicho compuesto se selecciona de los siguientes compuestos:
TABLA 4
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9. Composición según una cualquiera de las reivindicaciones 1-8, que además comprende un segundo agente terapéutico.
10. Composición según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, para su uso para inhibir la actividad de GSK-3 o Aurora en un paciente.
11. Composición para su uso según la reivindicación 10, en la que dicho compuesto o composición inhibe la actividad de GSK3.
12. Composición según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, para su uso para tratar una enfermedad que se alivia mediante el tratamiento con un inhibidor de GSK-3.
13. Composición, para su uso según la reivindicación 12, que además comprende un segundo agente terapéu-
tico.
14. Composición según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, para su uso para tratar diabetes, enfermedad de Alzheimer, o esquizofrenia.
15. Composición según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, para su uso para mejorar la síntesis de glucógeno en un paciente.
16. Composición según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, para su uso para disminuir los niveles en sangre de glucosa en un paciente.
17. Composición según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, para su uso para inhibir la producción de proteína Tau hiperfosforilada en un paciente.
18. Composición según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, para su uso para inhibir la fosforilación de \beta-catenina en un paciente.
19. Composición según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, para su uso para tratar una enfermedad que se alivia mediante el tratamiento con un inhibidor de aurora.
20. Composición para su uso según la reivindicación 19, que además comprende un segundo agente terapéu-
tico.
21. Composición según una cualquiera de las reivindicaciones 1-9, para su uso para tratar el cáncer.
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22. Compuesto de fórmula V:
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o una sal farmacéuticamente aceptable, en la que;
Z^{1} es N, CR^{a}, o CH y Z^{2} es N o CH, siempre que uno de Z^{1} y Z^{2} es nitrógeno;
G es el anillo C o el anillo D;
el anillo C se selecciona de un anillo de fenilo, piridinilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazinilo, o 1,2,4-triazinilo, en el que dicho anillo C tiene uno o dos sustituyentes en orto independientemente seleccionados de -R^{1}, cualquier posición de carbono distinto de orto en el anillo C está opcional e independientemente sustituida por -R^{5}, y dos sustituyentes adyacentes en el anillo C se toman opcionalmente junto con sus átomos que intervienen para formar un anillo condensado, insaturado o parcialmente insaturado, de 5-6 miembros que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados de oxígeno, azufre o nitrógeno, estando dicho anillo condensado opcionalmente sustituido por halógeno, oxo, o -R^{8};
el anillo D es un anillo monocíclico de 5-7 miembros o anillo bicíclico de 8-10 miembros seleccionado de arilo, heteroarilo, heterociclilo o carbociclilo, teniendo dicho anillo de heteroarilo o heterociclilo 1-4 heteroátomos de anillo seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre, en el que el anillo D está sustituido en cualquier carbono de anillo que puede sustituirse por oxo o -R^{5}, y en cualquier nitrógeno de anillo que puede sustituirse por -R^{4}, siempre que cuando el anillo D es un anillo de arilo o heteroarilo de seis miembros, -R^{5} es hidrógeno en cada posición de carbono en orto del anillo D;
R^{1} se selecciona de halógeno, -CN, -NO_{2}, T-V-R^{6}, fenilo, anillo de heteroarilo de 5-6 miembros, anillo de heterociclilo de 5-6 miembros, o grupo alifático C_{1-6}, estando dicho anillo de fenilo, heteroarilo, y heterociclilo cada uno opcionalmente sustituido por hasta tres grupos independientemente seleccionados de halógeno, oxo, o -R^{8}, estando dicho grupo alifático C_{1-6} opcionalmente sustituido con halógeno, ciano, nitro, u oxígeno, o R^{1} y un sustituyente adyacente tomados junto con sus átomos que intervienen forman dicho anillo condensado al anillo C;
R^{x} y R^{y} se seleccionan independientemente de T-R^{3}, o R^{x} y R^{y} se toman junto con sus átomos que intervienen para formar un anillo condensado, insaturado o parcialmente insaturado, de 5-8 miembros que tiene 0-3 heteroátomos de anillo seleccionados de oxígeno, azufre, o nitrógeno, en el que cualquier carbono que puede sustituirse en dicho anillo condensado formado por R^{x} y R^{y} está sustituido por oxo o T-R^{3}, y cualquier nitrógeno que puede sustituirse en dicho anillo formado por R^{x} y R^{y} está sustituido por R^{4};
T es un enlace de valencia o una cadena de alquilideno C_{1-4};
R^{2} y R^{2'} se seleccionan independientemente de -R, -T-W-R^{6}, o R^{2} y R^{2'} se toman junto con sus átomos que intervienen para formar un anillo condensado, de 5-8 miembros, insaturado o parcialmente insaturado, que tiene 0-3 heteroátomos de anillo seleccionados de nitrógeno, oxígeno, o azufre, en el que cada carbono que puede sustituirse en dicho anillo condensado formado por R^{2} y R^{2'} está sustituido por halógeno, oxo, -CN, -NO_{2}, -R^{7}, o -V-R^{6}, y cualquier nitrógeno que puede sustituirse en dicho anillo formado por R^{2} y R^{2'} está sustituido por R^{4};
R^{3} se selecciona de -R, halógeno, -OR, -C(=O)R, -CO_{2}R, -COCOR, -COCH_{2}COR, -NO_{2}, -CN, -S(O)R, -S(O)_{2}
R, -SR, -N(R^{4})_{2}, -CON(R^{7})_{2}, -SO_{2}N(R^{7})_{2}, -OC(=O)R, -N(R^{7})COR, -N(R^{7})CO_{2} (grupo alifático C_{1-6} opcionalmente sustituido), -N(R^{4})N(R^{4})_{2}, -C=NN(R^{4})_{2}, -C=N-OR, -N(R^{7})CON(R^{7})_{2}, -N(R^{7})SO_{2}N(R^{7})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}R, o -OC(=O)N(R^{7})_{2};
cada R se selecciona independientemente de hidrógeno o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de grupo alifático C_{1-6}, arilo C_{6-10}, un anillo de heteroarilo que tiene 5-10 átomos de anillo, o un anillo de heterociclilo que tiene 5-10 átomos de anillo;
cada R^{4} se selecciona independientemente de -R^{7}, -COR^{7}, -CO_{2} (grupo alifático C_{1-6} opcionalmente sustituido), -CON(R^{7})_{2}, o -SO_{2}R^{7}, o dos R^{4} en el mismo nitrógeno se toman juntos para formar un anillo de heterociclilo o heteroarilo de 5-8 miembros;
cada R^{5} se selecciona independientemente de -R, halógeno, -OR, -C(=O)R, -CO_{2}R, -COCOR, -NO_{2}, -CN, -S(O) R, -SO_{2}R, -SR, -N(R^{4})_{2}, -CON(R^{4})_{2}, -SO_{2}N(R^{4})_{2}, -OC(=O)R, -N(R^{4})COR, -N(R^{4})CO_{2} (grupo alifático C_{1-6} opcionalmente sustituido), -N(R^{4})N(R^{4})_{2}, -C=NN(R^{4})_{2}, -C=N-OR, -N(R^{4})CON(R^{4})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}N(R^{4})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}R, o -OC(=O)N(R^{4})_{2}, o R^{5} y un sustituyente adyacente tomados junto con sus átomos que intervienen forman dicho anillo condensado al anillo C;
V es -O-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -N(R^{6})SO_{2}-, -SO_{2}N(R^{6})-, -N(R^{6})-, -CO-, -CO_{2}-, -N(R^{6})CO-, -N(R^{6})C(O)O-, -N(R^{6})CON(R^{6})-, -N(R^{6})SO_{2}N(R^{6})-, -N(R^{6})N(R^{6})-, -C(O)N(R^{6})-, -OC(O)N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}O-, -C(R^{6})_{2}S-, -C(R^{6})_{2}SO-, -C(R^{6})_{2}
SO_{2}-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)O-, -C(R^{6})=NN(R^{6})-, -C(R^{6})=N-O-, -C(R^{6})_{2}N (R^{6})N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})SO_{2}N(R^{6})-, o -C(R^{6})_{2}N(R^{6})CON(R^{6})-;
W es -C(R^{6})_{2}O-, -C(R^{6})_{2}S-, -C(R^{6})_{2}SO-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})-, -CO-, -CO_{2}-, -C(R^{6})OC(O)-, -C(R^{6})OC(O)N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})CO-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)O-, -C(R^{6})=NN(R^{6})-, -C(R^{6})=N-O-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})SO_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})CON(R^{6})-, o -CON(R^{6})-;
cada R^{6} se selecciona independientemente de hidrógeno, un grupo alifático C_{1-4} opcionalmente sustituido, o dos grupos R^{6} en el mismo átomo de nitrógeno se toman junto con el átomo de nitrógeno para formar un anillo de heterociclilo o heteroarilo de 5-6 miembros;
cada R^{7} se selecciona independientemente de hidrógeno o un grupo alifático C_{1-6} opcionalmente sustituido, o dos R^{7} en el mismo nitrógeno se toman junto con el nitrógeno para formar un anillo de heterociclilo o heteroarilo de 5-8 miembros;
cada R^{8} se selecciona independientemente de un grupo alifático C_{1-4} opcionalmente sustituido, -OR^{6}, -SR^{6}, -COR^{6}, -SO_{2}R^{6}, -N(R^{6})_{2}, -N(R^{6})N(R^{6})_{2}, -CN, -NO_{2}, -CON(R^{6})_{2}, o -CO_{2}R^{6}; y
R^{a} se selecciona de halógeno, -OR, -C(=O)R, -CO_{2}R, -COCOR, -NO_{2}, -CN, -S(O)R, -SO_{2}R, -SR, -N(R^{4})_{2}, -CON(R^{4})_{2}, -SO_{2}N(R^{4})_{2}, -OC(=O)R, -N(R^{4})COR, -N(R^{4})CO_{2} (grupo alifático C_{1-6} opcionalmente sustituido), -N(R^{4})N
(R^{4})_{2}, -C=NN(R^{4})_{2}, -C=N-OR, -N(R^{4})CON(R^{4})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}N(R^{4})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}R, -OC(=O)N(R^{4})_{2}, o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de grupo alifático C_{1-6}, arilo C_{6-10}, un anillo de heteroarilo que tiene 5-10 átomos de anillo, o un anillo de heterociclilo que tiene 5-10 átomos de anillo;
siempre que cuando Z^{2} es nitrógeno y G se selecciona de imidazol-2-ilo, tiazol-2-ilo, oxazol-2-ilo, tetrazol-5-ilo, 1,2,4-triazol-5-ilo, 1,2,4-tiadiazol-S-ilo, (1,2,4-oxadiazol)-5-ilo, 1,2,4-triazol-3-ilo, 1,3,4-tiadiazol-2-ilo, 1,3,4-oxadiazol-2-ilo o 4,5-dihidrooxazol-2-ilo, al menos uno de R^{x}, R^{y}, R^{2} y R^{2'} es distinto de hidrógeno, grupo alifático C_{1-4} o haloalquilo C_{1-4}, o al menos uno de R^{x}, R^{y} y R^{a} es distinto de halógeno, grupo alifático C_{1-4}, haloalquilo C_{1-4}, alcoxilo C_{1-4}, CO o NO_{2}.
23. Compuesto según la reivindicación 22, en la que dicho compuesto tiene una o más características seleccionadas del grupo que consiste en:
(a) el anillo C es un anillo opcionalmente sustituido seleccionado de fenilo o piridinilo, en el que cuando el anillo C y dos sustituyentes adyacentes en el mismo forman un sistema de anillos bicíclico, el sistema de anillos bicíclico se selecciona de un anillo de naftilo, quinolinilo o isoquinolinilo y R^{1} es halógeno, un grupo alifático C_{1-6} opcionalmente sustituido, fenilo, -COR^{6}, -OR^{6}, -CN, -SO_{2}R^{6}, -SO_{2}NH_{2}, -N(R^{6})_{2}, -CO_{2}R^{6}, -CONH_{2}, -NHCOR^{6}, -OC(O)NH_{2}, o -NHSO_{2}R^{6}; o el anillo D es un anillo opcionalmente sustituido seleccionado de anillo de fenilo, piridinilo, piperidinilo, piperazinilo, pirrolidinilo, tienilo, azepanilo, morfolinilo, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilo, 1,2,3,4-tetrahidroquinolinilo, 2,3-dihidro-1H-isoindolilo, 2,3-dihidro-1H-indolilo, isoquinolinilo, quinolinilo o naftilo;
(b) R^{x} es hidrógeno o grupo alifático C_{1-4} y R^{y} es T-R^{3}, o R^{x} y R^{y} se toman junto con sus átomos que intervienen para formar un anillo de 5-7 miembros insaturado o parcialmente insaturado opcionalmente sustituido que tiene 0-2 nitrógenos de anillo; y
(c) R^{2'} es hidrógeno y R^{2} es hidrógeno o un grupo sustituido o no sustituido seleccionado de arilo, heteroarilo, o un grupo alifático C_{1-6}, o R^{2} y R^{2'} se toman junto con sus átomos que intervienen para formar un anillo benzo, pirido, pirimido o carbocíclico parcialmente insaturado de 6 miembros sustituido o no sustituido.
24. Compuesto según la reivindicación 23, en la que:
(a) el anillo C es un anillo opcionalmente sustituido seleccionado de fenilo o piridinilo, en el que cuando el anillo C y dos sustituyentes adyacentes en el mismo forman un sistema de anillos bicíclico, el sistema de anillos bicíclico se selecciona de un anillo de naftilo, quinolinilo o isoquinolinilo y R^{1} es halógeno, un grupo alifático C_{1-6} opcionalmente sustituido, fenilo, -COR^{6}, -OR^{6}, -CN, -SO_{2}R^{6}, -SO_{2}NH_{2}, -N(R^{6})_{2}, -CO_{2}R^{6}, -CONH_{2}, -NHCOR^{6}, -OC(O)NH_{2}, o -NHSO_{2}R^{6}; o el anillo D es un anillo opcionalmente sustituido seleccionado de anillo de fenilo, piridinilo, piperidinilo, piperazinilo, pirrolidinilo, tienilo, azepanilo, morfolinilo, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilo, 1,2,3,4-tetrahidroquinolinilo, 2,3-dihidro-1H-isoindolilo, 2,3-dihidro-1H-indolilo, isoquinolinilo, quinolinilo o naftilo;
(b) R^{x} es hidrógeno o grupo alifático C_{1-4} y R^{y} es T-R^{3}, o R^{x} y R^{y} se toman junto con sus átomos que intervienen para formar un anillo de 5-7 miembros insaturado o parcialmente insaturado opcionalmente sustituido que tiene 0-2 nitrógenos de anillo; y
(c) R^{2'} es hidrógeno y R^{2} es hidrógeno o un grupo sustituido o no sustituido seleccionado de arilo, heteroarilo, o un grupo alifático C_{1-6}, o R^{2} y R^{2'} se toman junto con sus átomos que intervienen para formar un anillo benzo, pirido, pirimido o carbocíclico parcialmente insaturado de 6 miembros sustituido o no sustituido.
25. Compuesto según la reivindicación 23, en la que dicho compuesto tiene una o más características seleccionadas del grupo que consiste en:
(a) el anillo C es un anillo opcionalmente sustituido seleccionado de fenilo o piridinilo, en el que cuando el anillo C y dos sustituyentes adyacentes en el mismo forman un sistema de anillos bicíclico, el sistema de anillos bicíclico es un anillo de naftilo, y R^{1} es halógeno, un grupo haloalifático C_{1-6}, un grupo alifático C_{1-6}, fenilo, o -CN; o el anillo D es un anillo opcionalmente sustituido seleccionado de fenilo, piridinilo, piperidinilo, piperazinilo, pirrolidinilo, morfolinilo, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilo, 1,2,3,4-tetrahidroquinolinilo, 2,3-dihidro-1H-isoindolilo, 2,3-dihidro-1H-indolilo, isoquinolinilo, quinolinilo o naftilo;
(b) R^{x} es hidrógeno o metilo y R^{y} es -R, N(R^{4})_{2}, o -OR, o R^{x} y R^{y} se toman junto con sus átomos que intervienen para formar un anillo carbocíclico de 5-7 miembros insaturado o parcialmente insaturado opcionalmente sustituido con -R, halógeno, -OR, -C(=O)R, -CO_{2}R, -COCOR, -NO_{2}, -CN, -S(O)R, -SO_{2}R, -SR, -N(R^{4})_{2}, -CON(R^{4})_{2}, -SO_{2}N(R^{4})_{2},
-OC(=O)R, -N(R^{4})COR, -N(R^{4})CO_{2} (grupo alifático C_{1-6} opcionalmente sustituido), -N(R^{4})N(R^{4})_{2}, -C=NN(R^{4})_{2},
-C=N-OR, -N(R^{4})CON(R^{4})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}N(R^{4})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}R, o -OC(=O)N(R^{4})_{2};
(c) R^{2'} es hidrógeno y R^{2} es hidrógeno o un grupo sustituido o no sustituido seleccionado de arilo, o un grupo alifático C_{1-6}, o R^{2} y R^{2'} se toman junto con sus átomos que intervienen para formar un anillo benzo, pirido, pirimido o carbociclo de 6 miembros parcialmente insaturado sustituido o no sustituido; y
(d) el anillo D está sustituido por oxo o R^{5}, en el que cada R^{5} se selecciona independientemente de halógeno, -CN, -NO_{2}, -N(R^{4})_{2}, grupo alifático C_{1-6} opcionalmente sustituido, -OR, -C(O)R, -CO_{2}R, -CONH(R^{4}), -N(R^{4})COR, -SO_{2}N(R^{4})_{2}, o -N(R^{4})SO_{2}R.
26. Compuesto según la reivindicación 25, en el que:
(a) el anillo C es un anillo opcionalmente sustituido seleccionado de fenilo o piridinilo, en el que cuando el anillo C y dos sustituyentes adyacentes en el mismo forman un sistema de anillos bicíclico, el sistema de anillos bicíclico es un anillo de naftilo, y R^{1} es halógeno, un grupo haloalifático C_{1-6}, un grupo alifático C_{1-6}, fenilo, o -CN; o el anillo D es un anillo opcionalmente sustituido seleccionado de fenilo, piridinilo, piperidinilo, piperazinilo, pirrolidinilo, morfolinilo, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilo, 1,2,3,4-tetrahidroquinolinilo, 2,3-dihidro-1H-isoindolilo, 2,3-dihidro-1H-indolilo, isoquinolinilo, quinolinilo o naftilo;
(b) R^{x} es hidrógeno o metilo y R^{y} es -R, N(R^{4})_{2}, o -OR, o R^{x} y R^{y} se toman junto con sus átomos que intervienen para formar un anillo carbocíclico de 5-7 miembros insaturado o parcialmente insaturado opcionalmente sustituido con -R, halógeno, -OR, -C(=O)R, -CO_{2}R, -COCOR, -NO_{2}, -CN, -S(O)R, -SO_{2}R, -SR, -N(R^{4})_{2}, -CON(R^{4})_{2}, -SO_{2}N(R^{4})_{2},
-OC(=O)R, -N(R^{4})COR, -N(R^{4})CO_{2} (grupo alifático C_{1-6} opcionalmente sustituido), -N(R^{4})N(R^{4})_{2}, -C=NN(R^{4})_{2},
-C=N-OR, -N(R^{4})CON(R^{4})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}N(R^{4})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}R, o -OC(=O)N(R^{4})_{2};
(c) R^{2'} es hidrógeno y R^{2} es hidrógeno o un grupo sustituido o no sustituido seleccionado de arilo, o un grupo alifático C_{1-6}, o R^{2} y R^{2'} se toman junto con sus átomos que intervienen para formar un anillo benzo, pirido, pirimido o carbociclo de 6 miembros parcialmente insaturado sustituido o no sustituido; y
(d) el anillo D está sustituido por oxo o R^{5}, en el que cada R^{5} se selecciona independientemente de halógeno, -CN, -NO_{2}, -N(R^{4})_{2}, grupo alifático C_{1-6} opcionalmente sustituido, -OR, -C(O)R, -CO_{2}R, -CONH(R^{4}), -N(R^{4})COR, -SO_{2}N(R^{4})_{2}, o -N(R^{4})SO_{2}R.
27. Compuesto según la reivindicación 25, en el que dicho compuesto tiene una o más características seleccionadas del grupo que consiste en:
(a) R^{x} es hidrógeno o metilo y R^{y} es metilo, metoximetilo, etilo, ciclopropilo, isopropilo, t-butilo, alquilo o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de 2-piridilo, 4-piridilo, piperidinilo, o fenilo, o R^{x} y R^{y} se toman junto con sus átomos que intervienen para formar un anillo carbocíclico de 6 miembros insaturado o parcialmente insaturado opcionalmente sustituido con halógeno, CN, oxo, alquilo C_{1-6}, alcoxilo C_{1-6}, (alquil C_{1-6})carbonilo, (alquil C_{1-6})sulfonilo, mono o dialquilamino, mono o dialquilaminocarbonilo, mono o dialquilaminocarboniloxilo o heteroarilo de 5-6 miembros;
(b) el anillo C es un anillo opcionalmente sustituido seleccionado de fenilo o piridinilo, en el que cuando el anillo C y dos sustituyentes adyacentes en el mismo forman un sistema de anillos bicíclico, el sistema de anillos bicíclico es un anillo de naftilo, y R^{1} es halógeno, un grupo alifático C_{1-4} opcionalmente sustituido con halógeno, o -CN; o el anillo D es un anillo opcionalmente sustituido seleccionado de fenilo, piridinilo, piperidinilo, piperazinilo, pirrolidinilo, morfolinilo, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilo, 1,2,3,4-tetrahidroquinolinilo, isoquinolinilo, quinolinilo o naftilo;
(c) R^{2} y R^{2'} se toman junto con sus átomos que intervienen para formar un anillo benzo, pirido, pirimido o carbocíclico parcialmente insaturado de 6 miembros opcionalmente sustituido con halógeno, -N(R^{4})_{2}, alquilo C_{1-4}, haloalquilo C_{1-4}, -NO_{2}, -O(alquilo C_{1-4}), -CO_{2}(alquilo C_{1-4}), -CN, -SO_{2}(alquilo C_{1-4}), -SO_{2}NH_{2}, -OC(O)NH_{2}, -NH_{2}SO_{2}(alquilo C_{1-4}), -NHC(O)(alquilo C_{1-4}), -C(O)NH_{2}, o -CO(alquilo C_{1-4}), en el que el (alquilo C_{1-4}) es un grupo alquilo lineal, ramificado o cíclico; y
(d) el anillo D está sustituido por oxo o R^{5}, en el que cada R^{5} se selecciona independientemente de -Cl, -F, -CN, -CF_{3}, -NH_{2}, -NH (grupo alifático C_{1-4}), -N (grupo alifático C_{1-4})_{2}, -O (grupo alifático C_{1-4}), grupo alifático C_{1-4}, y -CO_{2} (grupo alifático C_{1-4}).
28. Compuesto según la reivindicación 27, en el que:
(a) R^{x} es hidrógeno o metilo y R^{y} es metilo, metoximetilo, etilo, ciclopropilo, isopropilo, t-butilo, alquilo o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de 2-piridilo, 4-piridilo, piperidinilo, o fenilo, o R^{x} y R^{y} se toman junto con sus átomos que intervienen para formar un anillo carbocíclico de 6 miembros insaturado o parcialmente insaturado opcionalmente sustituido con halógeno, CN, oxo, alquilo C_{1-6}, alcoxilo C_{1-6}, (alquil C_{1-6})carbonilo, (alquil C_{1-6})sulfonilo, mono o dialquilamino, mono o dialquilaminocarbonilo, mono o dialquilaminocarboniloxilo o heteroarilo de 5-6 miembros;
(b) el anillo C es un anillo opcionalmente sustituido seleccionado de fenilo o piridinilo, en el que cuando el anillo C y dos sustituyentes adyacentes en el mismo forman un sistema de anillos bicíclico, el sistema de anillos bicíclico es un anillo de naftilo, y R^{1} es halógeno, un grupo alifático C_{1-4} opcionalmente sustituido con halógeno, o -CN; o el anillo D es un anillo opcionalmente sustituido seleccionado de fenilo, piridinilo, piperidinilo, piperazinilo, pirrolidinilo, morfolinilo, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilo, 1,2,3,4-tetrahidroquinolinilo, isoquinolinilo, quinolinilo o naftilo;
(c) R^{2} y R^{2'} se toman junto con sus átomos que intervienen para formar un anillo benzo, pirido, pirimido o carbocíclico parcialmente insaturado de 6 miembros opcionalmente sustituido con halógeno, -N(R^{4})_{2}, alquilo C_{1-4}, haloalquilo C_{1-4}, -NO_{2}, -O(alquilo C_{1-4}), -CO_{2}(alquilo C_{1-4}), -CN, -SO_{2}(alquilo C_{1-4}), -SO_{2}NH_{2}, -OC(O)NH_{2}, -NH_{2}SO_{2}(alquilo C_{1-4}), -NHC(O)(alquilo C_{1-4}), -C(O)NH_{2}, o -CO(alquilo C_{1-4}), en el que el (alquilo C_{1-4}) es un grupo alquilo lineal, ramificado o cíclico; y
(d) el anillo D está sustituido por oxo o R^{5}, en el que cada R^{5} se selecciona independientemente de -Cl, -F, -CN, -CF_{3}, -NH_{2}, -NH (grupo alifático C_{1-4}), -N (grupo alifático C_{1-4})_{2}, -O (grupo alifático C_{1-4}), grupo alifático C_{1-4}, y -CO_{2} (grupo alifático C_{1-4}).
29. Compuesto según la reivindicación 28, en el que dicho compuesto se selecciona de los siguientes compuestos:
TABLA 4 
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118 
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