BRPI0814035A2 - derivados de 7-alquinil-1,8-naftiridonas, o respectivo preparo e a respectiva aplicação em terapêutica - Google Patents

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BRPI0814035A2
BRPI0814035A2 BRPI0814035-9A BRPI0814035A BRPI0814035A2 BR PI0814035 A2 BRPI0814035 A2 BR PI0814035A2 BR PI0814035 A BRPI0814035 A BR PI0814035A BR PI0814035 A2 BRPI0814035 A2 BR PI0814035A2
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BR
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naphthyridine
carboxamide
methyl
amino
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BRPI0814035-9A
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Antoine ALAM
Sandrine BISCARRAT
Isabelle Blanc
Françoise Bono
Olivier DUCLOS
Gary McCort
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Sanofi-Aventis
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Abstract

DERIVADOS DE 7-ALQUINIL-1,8-NAFTIRIDONAS, O RESPECTIVO PREPARO E A RESPECTIVA APLICAÇÃO EM TERAPÊUTICA A presente invenção refere-se aos derivados de 7-alquinil- 1,8-naftiridonas de fórmula geral (I): na qual R1 , R2, R3 e R4 são tais como definidos na descrição. Processo de preparo e aplicação em terapêutica.

Description

Relatório Descritivo da Patente de lnvenção para "DERIVADOS - DE 7-ALQUINIL-1,8-NAFTIRIDONAS, O RESPECTIVO PREPARO E A RESPECTIVA APLICAÇÃO EM TERAPÉUTICA". A presente invenção refere-se a derivados de 7-alquinil-1,8- naf- 5 tiridonas, ao respectivo preparo e à respectiva aplicação em terapêutica. A presente invenção tern por objeto compostos correspondentes à fórmula (I):
O O I I I H"R4 0 ho ml^>"N " Jjl" "NH, R,/ "R2 R3 (I) na qual: R1 e R2 ,10 (1) representam independentemente um do outro: . seja um átomo de hidrogênio;
A . seja um grupo alquila em C1-C7, um grupo -CO-alquila em C1- C7 ou um grupo cicloalquila em C3-C8, no qual esses grupos alquila e ciclo- alquila são eventualmente substituídos por um ou vários grupos escolhidos 0 15 dentre os átomos de halogênio e os grupos hidróxi e alcóxi; . seja um grupo fenila eventualmente substituído por um ou vá- rios grupos escolhidos dentre os átomos de halogênio, os grupos alquilas em C1-C4, alcóxi em C1-C4, hidróxi, -halogenoalcóxi, -halogenoalquila, -CN, - NRR', no qual R e R'as tais como definidos abaixo; 20 . seja um grupo heteroarila, eventualmente substituído em posi- ções quaisquer, compreendido sobre um átomo de n itrogênio desse heteroa- rila, por um ou vários grupos escolhidos dentre os átomos de halogênio, os grupos alquila C1-C4 e os grupos -NRR' no(s) qual(is) R e R' são tais como definidos abaixo; 25 (2) ou R1 e R2 formam juntos com o átomo de carbono que os porta:
. seja um grupo cic|oa|qui|a em C4-C8; - seja um grupo heteroclclico saturado de 4 a 8 cadeias, com- preendendo um heteroátomo escolhido dentre os átomos N, O e S: e esse grupo heterocíclico que pode ser fundido com um grupo fenila; 5 & representa: . seja um grupo alquila em C1-C7 linear ou ramificado ou um grupo alquila em C3-C7, dos quais pelo menos 3 átomos de carbono as ci- clizados, esse grupo alquila sendo eventualmente substituído por um ou vá- rios grupos escolhidos dentre os átomos de halogênio e os grupos hidróxi, 0 10 alcóxi, -NRR', - halogenoalquila e -SO2-(C1-C4) alquil, no qual R e R' são tais como definidos a seguir; - seja um grupo -(CH2)n- heterocíclico, no qual n = 0, 1, 2 ou 3 e no qual o grupo heterocíclico compreende entre 4 e 8 cadeias e compreende pelo menos um heteroátomo escolhido dentre os átomos N, O e S, no qual 15 esse grupo heterocíclico é eventualmente substituído por um grupo oxo;
~ . seja um grupo -(CH2)n- heteroarila, no qual n = 0, 1, 2 ou 3, e no qual o grupo heteroarila compreende 5 ou 6 cadeias e compreende urn - ou vários heteroátomos escolhidos dentre o nitrogênio, o oxigênio e o enxo- fre;
0 20 .R,± representa um átomo de hidrogênio, um grupo alquila em C1- C4 ou um grupo alquila em C1-C4; R e R' representam independentemente um do outro um átomo de hidrogênio, um grupo alquila em C1-C4. Os compostos de fórmula (I) podem comportar um ou vários á- 25 tomos de carbono assimétricos.
Eles podem, portanto, existir sob a forma de enantiômeros ou de diastereoisômeros.
Esses enantiômeros, diastereoisô- meros, assim como sua mistura, compreendida sua mistura racêmica, fazem parte da invenção.
Os compostos de fórmula (I) podem existir no estado de bases 30 ou salificados por ácidos ou bases, notadamente ácidos ou bases farmaceu- ticamente aceitáveis.
Esses sais de adição fazem parte da invenção.
Esses sais são vantajosamente preparados com ácidos ou bases farmaceutica-
mente aceitáveis, mas os sais de outros ácidos ou de bases úteis, por e- xemplo, para a purificação ou o isolamento dos compostos de fórmula (I) fazem também parte da invenção.
Os compostos, de acordo com a invenção, podem também exis- 5 tir sob a forma de hidratos ou de solvatos, a saber sob a forma de associa- ções ou de combinações com uma ou várias moléculas d'água ou com um solvente.
Esses hidratos e solvatos fazem também parte da invenção.
No âmbito da presente invenção, e salvo menção diferente no texto, entende-se por: 0 10 - um grupo alquila: um grupo alifático saturado que compreende de 1 a 7 átomos de carbono (vantajosamente de 1 a 4 átomos de carbono) e sendo linear, ou, quando a cadeia alquila compreende pelo menos 3 átomos de carbono, podendo ser linear ou ramificado ou parcialmente ciclizado.
A título de exemplos, podem-se citar os grupos metila, etila, propila, isopropila, 15 butila, iso-butila, terc-butila, metileno-ciclopropila, metileno-ciclo-hexila, penti- - la, 2,2-dimetil propila, hexila, heptila, etc; - um grupo cicloalquila: um grupo alquila cÍclico compreendendo de 3 a 8 átomos de carbono e do qual todos os átomos de carbonos são en- gajados no ciclo.
Podem-se citar os grupos ciclopropila, ciclobutila, ciclopen-
0 20 tila, ciclo-hexila e ciclo-heptila; - um grupo alcóxi: um grupo -O-alquila, no qual o grupo alquila é tal como definido acima; - um átomo de halogênio: um flúor, um cloro, um bromo ou um iodo; 25 - um grupo halogenoalquila: um grupo alquila do qual um ou vá- rios átomos de hidrogênio foi(foram) substituído(s) por um átomo de halogê- nio; a título de exemplo, pode-se citar -CF3, - um grupo halogenoalcóxi: um grupo alcóxi do qual um ou vá- rios átomos de hidrogênio foi(foram) substituído(s) por um átomo de halogê- 30 nio;a título de exemplo, pode-se citar -OCF3: - um grupo arila: um grupo aromático monocíclico, tal como um grupo fenila;
- um grupo heteroarila: um grupo aromático que compreende 5 ou 6 cadeias e que compreende um ou vários heteroátomos escolhidos den- tre o nitrogênio, o oxigênio e o enxofre.
Podem-se citar, por exemplo, os grupos piridinila, furanila, tienila, pirimidila, pirazinila e tiazolila; e 5 - um grupo heterocíclico: um grupo alquila cÍclico, compreen- dendo entre 4 e 8 cadeias e compreendendo um ou vários heteroátomos escolhidos dentre o nitrogênio, o oxigênio e o enxofre.
Podem-se citar, por exemplo, os grupos piperidinila, pirrolidinila, oxetanila, tetra-hidrofuraniia, tetra-hidropiranila e tetra-hidro tienila. 0 10 Dentre os compostos de fórmula (I), objetos da invenção, pode-
se citar um subgrupo de compostos que se define conforme a seguir: R1 e R2
(3) representam independentemente um do outro: . seja um átomo de hidrogênio; 15 . seja um grupo alquila em C1-C7, um grupo-CO-alquila em Cl-
" C7 ou um grupo cicloalquila em C3-C8, no qual esses grupos alquila e ciclo- alquila são eventualmente substituldo s por um ou vários grupos escolhidos " dentre os átomos de átorno de halogênio e os grupos hidróxi e alcóxi;
. seja um grupo fenila eventualmente substituído por um ou vá-
0 20 rios grupos escolhidos dentre os átomos de halogênio, os grupos alquilas em C1-C4, alcóxi em C1-C4, hidróxi, -O CF3 , -CF3, -CN, -NRR', no qual R e R'
são tais como definidos abaixo; . seja um grupo heteroarila eventualmente substituído em posi- ções quaisquer, compreendido sobre um átomo de nitrogênio desse heteroa- 25 rila, por um ou vários grupos escolhidos dentre os átomos de halogênio, os grupos alquilas em C1-C4 e os grupos -NRR' nos quais R e R' são tais como definidos abaixo;
(4) ou Ri e R2 formam juntos, com o átomo de carbono que os porta: 30 . seja um grupo cicloalquila em C4-C8; - seja um grupo heterocíclico saturado de 4 a 8 cadeias, com- preendendo um heteroátomo escolhido dentre os átomos N, O e S,
e esse grupo heterociclico que pode ser fundido com um grupo fenila; R3 representa: . seja um grupo alquila em C1-C7, linear ou ramificado, ou um 5 grupo alquila em C3-C7 dos quais pelo menos 3 átomos de carbono são ci- clizados, esse grupo alquila sendo eventualmente substituído por um ou vá- rios grupos escolhidos dentre os átomos de halogênio e os grupos hidróxi, alcóxi, -NRR', -CF,, e -SO2-(C1-C4) alquila, no qual R e R' são tais definidos a seguir; 0 10 . seja um grupo -(CH2)n-heterocÍc|ico, no qual n = 0, 1, 2, ou 3 e no qual o grupo heterocíclico compreende 4 e 8 cadeias e compreende pelo menos um heteroátomo escolhido dentre os átomos N, O e S, no qual esse grupo heterocíclico é eventualmente substituído por um grupo oxo; . seja um grupo -(CH2)n-heteroari|a, no qual n = 0,1, 2 ou 3 e no 15 qual o gmpo heteroarila compreende 5 ou 6 cadeias e compreende um ou
" vários heteroátomos escolhidos dentre o nitrogênio, o oxigênio e o enxofre; m representa um átomo de hidrogênio, um grupo alquila em C1-C4 ou um grupo alcóxi em C1-C4; R e R' representam independentemente um do outro um átomo 20 de hidrogênio, um grupo alquila em C1-C4. 0 Dentre os compostos de fórmula (I), objetos da invenção, pode- se citar um subgrupo de compostos que se define conforme a seguir: R1 e R2 (1) representam independentemente um do outro: 25 . seja um átomo de hidrogênio; . seja um grupo alquila em C1-C7, um grupo -CO-alquila em C1- C7 ou um grupo cjc|oa|qui|a em C3-C8, no qual esse grupo alquila é eventu- almente substituído por um ou vários grupos escolhidos dentre os grupos hidróxi e alcóxi; 30 . seja um grupo fenila eventualmente substituído por um ou vá- rios grupos alcóxi em C1-C4; . seja um grupo heteroarila;
(2) ou R1 e R2 formam juntos, com o átomo de carbono que os porta: . seja um grupo cjc|oa|qui|a em C4-C8; . seja um grupo heteroclclico saturado de 4 a 8 cadeias, com- 5 preendendo um heteroátomo escolhido dentre os átomos N, O e S; e esse grupo heterocíclico podendo ser fundido com um grupo fenila; e/ou Eh representa: . seja um grupo alquila em C1-C7, linear ou ramificado, ou um 0 10 grupo alquila em C3-C7 do qual pelo menos 3 átomos de carbono são cicli- zados, esse grupo alquila sendo eventualmente substituido por um ou vários grupos escolhidos dentre os grupos hidróxi, alcóxi, -NRR', halogenoalquila e -SO2-(C1-C4) alquila, no qual R e R' são tais como definidos a seguir; - seja um grupo -(CF|2)n - heterocíciico, no qual n = 0, 1, 2 ou 3 e 15 no qual o grupo heterocíclico compreende entre 4 e 8 cadeias e compreende " pelo menos um heteroátomo escolhido dentre os átomos N e O, no qual es- se grupo heterocíclico é eventualmente substituído por um grupo oxo; - seja um grupo -(CH2)n - heteroarila, no qual n = 0 ou 1 e no qual o grupo heteroarila compreende 5 ou 6 cadeias e compreende um ou 0 20 vários heteroátomos de nitrogênio; e/ou R4 representa um grupo alquila em C1-C4 ou um grupo alcóxi em C1-C4; e/ou 25 R e R' representam, cada um, um grupo alquila em C1-C4, linear ou ramificado.
Dentre os compostos de fórmula (I), objetos da invenção, pode- se citar um outro subgrupo de comp,ostos que se define conforme a seguir: R1 e R2 30 (1) representam independentemente um do outro: , seja um átomo de hidrogênio; . seja um grupo alquila em C1-C7, um grupo -CO-alquila em Cl-
C7 ou um grupo cicloalquila em C3-C8, no qual esse grupo alquila é eventu-
- almente substituído por um ou vários grupos escolhidos dentre os grupos hidróxi e alcóxi; . seja um grupo fenila eventualmente substituído por um ou vá- 5 rios grupos alcóxi em C1-C4; ou . seja um grupo heteroarila; (2) ou R1 e R2 formam juntos, com o átomo de carbono que os porta: . seja um grupo cicloalquila em C4-C8; 0 10 . seja um grupo heterocíclico saturado de 4 a 8 cadeias, com-
preendendo um heteroátomo de oxigênio; e esse grupo heterocíclico que pode ser fundido com um grupo fenila; e/ou R3 representa: 15 - seja um grupo alquila em C1-C7, linear ou ramificado, ou um " grupo alquila em C3-C7 do qual pelo menos 3 átomos de carbono são cicli- zados, esse grupo alquila sendo eventualmente substituído por um ou vários ^ grupos escolhidos dentre os grupos hidróxi, alcóxi, -NRR', halogenoalquila e -SO2-(C1-C4) alquila, no qual R e R' são tais como definidos a seguir;
0 20 . seja um grupo -(CH2)n- heterocíclico, no qual n = 0, 1, 2 ou 3 e no qual o grupo heterociclico compreende entre 4 e 8 cadeias e compreende pelo menos um heteroátomo escolhido dentre os átomos N, O, no qual esse grupo heterocíclico é eventualmente substituido por um grupo oxo; . seja um grupo -(CH2)n-heteroarj|a, no qual n = 0 ou 1 e no qual 25 o grupo heteroarila compreende 5 ou 6 cadeias e compreende um ou vários heteroátomos de nitrogênio; e/ou R4 representa um grupo alquila em C1-C4 ou um grupo alcóxi em C1-C4; 30 e/ou R e R' representam, cada um, um grupo alquila em C1-C4, linear ou ramificado.
Dentre os compostos de fórmula (I), objetos da invenção, pode-
« se citar um terceiro subgrupo de compostos que se define conforme a se- guir: n
R1 e R2 5 (1) representam independentemente um do outro:
. seja um átomo de hidrogênio; . seja um grupo alquila em C1-C7, ou um grupo cicloalquila em C3-C8, no qual esse grupo alquila é eventualmente substituído por um ou vários grupos escolhidos dentre os grupos hidróxi e alcóxi; 0 10 . seja um grupo fenila eventualmente substituído por um ou vá-
rios grupos alcóxi em C1-C4; . seja um grupo heteroarila; (2) ou R1 e R2 formam juntos com o átomo de carbono que os porta um grupo cicloalquila em C4-C8; 15 e/ou:
Eh representa: .seja um grupo alquila em C1-C7, linear ou ramificado ou um - grupo alquila em C3-C7 do qual pelo menos 3 átomos de carbono são cicli- zados, esse grupo alquila sendo eventualmente substituído por um ou vários
0 20 grupos escolhidos dentre os grupos hidróxi, alcóxi, halogenoalquüa e -SO2- (C1-C4) alquila; . seja um grupo -(CH2)n- heterocíclico, no qual n = 0, 1, 2 ou 3 e no qual o grupo heterocíclico compreende entre 4 e 8 cadeias e compreende pelo menos um heteroátomo escolhido dentre os átomos N, O, no qual esse 25 grupo heterocíclico é eventualmente substituído por um grupo oxo; . seja um grupo -(CH2)n-heteroari|a, no qual n = 0 ou 1 e no qual o grupo heteroarila compreende 5 ou 6 cadeias e compreende um ou vários heteroátomos de nitrogênio;
e/ou 30 R4 representa um grupo alquila em C1-C4; e/ou R e R' representam, cada um, um grupo alquila em C1-C4, linear ou ramificado. Dentre os compostos de fórmula (I) objetos da invenção, pode- se citar um subgrupo de compostos para os quais R, e R2
W (1) representam independentemente uma do outro: 5 . seja um átomo de hidrogênio; . seja um grupo alquila em C1-C7, um grupo -CO-alquila em C1- C7 ou um grupo cicloalquila em C3-C8, no qual esse grupo alquila é eventu- almente substituido por um ou vários grupos escolhidos dentre os grupos hidróxi e alcóxi; 0 10 . seja um grupo fenila eventualmente substituído por um ou vá- rios grupos alcóxi em C1-C4; . seja um grupo heteroarila; (2) ou R1 e r2 juntos, com o átomo de carbono que os porta: . seja um grupo cicloalquila em C4-C8; 15 . seja um grupo heterocíclico saturado de 4 a 8 cadeias compre- - endendo um heteroátomo escolhido dentre os átomos N, O e S: e esse grupo heterociclico que pode ser fundido com um grupo fenila. Mais particularmente, dentre os compostos de fórmula (I), obje- 0 20 tos da invenção, pode-se citar um subgrupo de compostos para os quais & e/ou R2 representam um grupo piridinila, tienila, tiazolila ou pirazinila ou imi- dazolila. Mais particularmente, dentre os compostos de fórmula (I), obje- tos da invenção, pode-se citar um subgrupo de compostos para os quais R1 25 e/ou R2 formam juntos, com o átomo de carbono que os porta um heterocí- clico escolhido dentre um grupo tetra-hidrofuranila ou tetra-hidropiranila, es- se grupo heterocíclico podendo ser fundido com um grupo fenila. Dentre os compostos de fórmula (I), objetos da invenção, pode- se citar um subgrupo de compostos, para os quais R3 representa: 30 . seja um grupo alquila em C1-C7, linear ou ramificado ou um grupo alquila em C3-C7 do qual pelo menos 3 átomos de carbono são cicli- zados, esse grupo alquila sendo eventualmente substituído por um ou vários grupos escolhidos dentre os grupos hidróxi, alcóxi, -NRR', halogenoalquila e · -SO2-(C1-C4)a|qui|a, no qual R e R' são tais como definidos a seguir; . . seja um grupo -(CH2)n- heterocíclico, no qual n = 0, 1, 2 ou 3 e no qual o grupo heterocíclico compreende entre 4 e 8 cadeias e compreende 5 pelo menos um heteroátomo escolhido dentre os átomos N e O, no qual es- se grupo heterocíchco é eventualmente substituído por uní grupo oxo; . seja um grupo -(CH2)n- heteroarila, no qual n = 0 ou 1 e no qual o grupo heteroarila compreende 5 ou 6 cadeias e compreende um ou vários heteroátomos de nitrogênio. D 10 Mais particularmente, dentre os compostos de fórmula (1), obje- tos da invenção, pode-se citar um subgrupo de compostos para os quais R3 representa um grupo alquila em C3-C7 do qual pelo menos 3 átomos de carbono são ciclizados, escolhido dentre os grupos ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila e metileno-ciclopropila. 15 Mais particularmente, dentre os compostos de fórmula (I), obje- " tos da invenção, pode-se citar um subgrupo de compostos para os quais R3 representa um grupo -(CH2)n- heterocíclico, no qual n = 0, 1, 2 ou 3, no qual m o grupo heterocíciico é escolhido dentre os grupos tetra-hidropiranila, tetra- hidrofuranila ou pirrolidinila.
0 20 Mais particularmente, dentre os compostos de fórmula (I), objeto da invenção, pode-se citar um subgrupo de compostos para os quais R3 re- presenta um grupo -(CH2)n- heteroarila, no qual n = 1 e no qual o grupo hete- roarila representa um grupo piridinila. Dentre os compostos de fórmula (I), objetos da invenção, pode- 25 se citar um subgrupo de compostos para os quais R4 representa um grupo alquila em C1-C4 ou um grupo alcóxi em C1-C4; Dentre os compostos de fórmula (I)" objetos da invenção, pode- se citar um subgrupo de compostos para os quais R e R' representam, cada um, um grupo alquila em C1-C4, linear ou ramificado. 30 Dentre os compostos, objetos da invenção, podem-se notada- mente citar os seguintes compostos: 2-amino-1-etil -7-(3-hidróxi -3-metübutil-1-in-1-il) -N-metil- 4-oxo-
1,4- di-hidro -1 ,8-naftiridina -3-carboxamida (,+,)- 2-amino-1-etil -7-[(1-hidróxiciclopentil) etinil]- N- metil-4-oxo- 1,4- di-hidro -1 ,8-naftiridina -3-carboxamida . (±)- 2-amino-1-etil -7-{(3-hidroxibut-1-in-1-il)- N- metil-4-oxo- 1 ,4- 5 di-hidro -1,8-naftiridina -3-carboxamida (")- 2-amino-1-etil -7-[(3-h idróxi 3-metilpent-1-in-1-il)- N- metil-4- oxo- 1,4- di-hidro -1,8-naftiridina -3-carboxamida (±)- 2-amino-1-etil -7-[(3-hidróxi -4-metóxi - 3-metilbut-1-in-1-il)- N- metil-4-oxo- 1,4- di-hidro -1 ,8-naftiridina -3-carboxamida 0 10 (9- 2-amino-1 -7-[(3-ciclopentil -3-hidroxiprop-1-in-1-il)- l-etil- N-
rnetil-4-oxo- 1,4- di-hidro -1 ,8-naftiridina -3-carboxamida (+)- 2-amino-7-l(3-cic]opentiÍ -3-hidroxiprop-1-in-1-il)- l-etil- N- metil-4-oxo- 1,4- di-hidro -1,8-naftiridina -3-carboxamida 2-amino-1-etil -7-[(1-hidroxiciclobutii) etinil- N- metil-4-oxo- 1,4- 15 di-hidro -1 ,8-naftiridina -3-carboxamida (±)- 2-amino -7-(3,4-di-hidróxi -3-metilbut-1-in-1-il)- l-etil- N- me- til-4-oxo- 1,4- di-hidro -1,8-naftiridina -3-carboxamida 2-amino-1-etil -7-[(3-h idróxi -4-metóxi-3- (metoximetil) but-1-in-1- il]- N- metil-4-oxo- 1,4- di-hidro -1,8-naftiridina -3-carboxamida
0 20 (:9- 2-amino-1-(cic|opropi|meti|)-7 - (3-hidróxi -4-metóxi -3- metilbut-1-in-1-il)- N- metil-4-oxo- 1,4- di-hidro -1,8-naftiridina -3-carboxamida (±)- 2-amino-1-eti! -7-(3-hidróxi -3-feni|but-1-in-1-j|)-N-metj| -4- oxo -1 ,4- di-hidro -1,8-naftiridina -3-carboxamida (1±)- 2-amino-1- etil-7-[3-hidróxi -3-(3-tienil) but-1-in-1-il] -N-metil - 25 4-oxo- 1,4-di-hidro -1,8 -naftiridina -3-carboxamida (±)- 2-amino-1- etil-7-[3-hidróxi -3-(3-metoxifenil) but-1-in-1-il]-N- metil -4-oxo- 1,4-di-hidro -1,8- naftiridina -3-carboxamida (±)- 2-amino-1- etil -7- [3-hidróxi -3-(4- metoxifenil) but-1-in-1-il]- N- metil -4-oxo- 1,4-di-hidro -1 ,8- naftiridina -3-carboxamida 30 (1±)- 2-amino-7- (3-hidróxi -4-metóxi -3-metilbut-1-in-1-il) -1-(3- metoxipropil)-N- metil -4-oxo- 1,4-di-hidro -1,8- naftiridina -3-carboxamida (±)- 2-amino-1- ciclopentil -7-(3-hidróxi -4-metóxi -3- metilbut-l-
in-l-il) -N- metil -4-oxo- 1,4-di-hidro -1 ,8- naftiridina -3-carboxamida (±)- 2-amino-7-(3-hidróxi A-metóxi -3- metilbut-1-in-1-il) -l- isopropil -N- metil -4-oxo- 1,4-d i-hidro -1,8- naftiridina -3-carboxamida (±)- 2-amino-1-7-(3-hidróxi -4-metóxi -3- metilbut-1-in-1-il) -1- 5 isobutil -N- metil -4-oxo- 1,4-di-hidro -1 ,8- naftiridina -3-carboxamida - 2-amino-7- (3-hidróxi -3-metilbut-1-in-1-il) -1- (3-metoxipropil) - N- metil -4-oxo- 1,4-di-hidro -1 ,8- naftirid ina -3-carboxam ida (+)- 2-amino-1- etil-7- (3-hidróxi -4-metóxi -3- fenilbut-1-in-1-il) - N- metil -4-oxo- 1,4-di-hidro -1 ,8- naftiridina -3-carboxam ida 0 10 (±)- 2-amino-1-(tetra-hidropiran-4-il) -7- (3-hidróxi A-metóxi -3-
metilbut-1-in-1-il) -N- metil -4-oxo- 1,4-di-hidro -1 ,8- naftiridina -3- carboxamida (±)- 2-amino-1- ciclo-hexil -7- (3-hidróxi -4-metóxi -3- metilbut-1- in-1-il) -N- metil -4-oxo- 1,4-di-hidro -1,8- naftiridina -3-carboxamida 15 (")- 2-amino-1- etil-7-[3-hidróxi -3-(1 ,3-tiazol-2-il) but-l-in-l-il] -N-
- metil -4-oxo- 1,4-di-hidro -1,8- naftiridina -3-carboxamida (±)- 2-amino-1- etil-7- [3-hidróxi -3-(metoximetil) pent-1-in-1-il]-N- metil -4-oxo-1 ,4- di-hidro -1,8-naftiridina -3-carboxamida, (±)- 2-amino-7-(3-hidróxi A-metóxi -3-metilbut -1-in-1-il) -N-metil
0 20 -4-oxo-1-[3-(2-oxopirrolidin -l-il) propil] -1 ,4-di-hidro -1,8-naftiridina -3- carboxamida (±)- 2-amino-7- (3-hidróxi -4-metóxi -3- metilbut-1-in-1-il) -N-metil -4-oxo-1-propil -1 ,4-di-hidro -1,8 naftiridina -3-carboxamida (±)- 2-amino-7- (3-hidróxi -4-metóxi -3-metilbut-1-in -l-il) -N- metil 25 -4-oxo -1-(2,2,2-trifluoroetil) -1 ,-di-hidro -1,8- naftiridina -3-carboxamida (±)- 2-amino-7- (3-hidróxi -3-metilbutil -1-in-1-il) -N-metil -4-oxo - 1-(tetra-hidrofuran-2-ilmetil) -1 ,4-di-hidro -1 ,8- naftiridina -3-carboxamida (±)- 2-amino-7- (3-h idróxi -4- metóxi -3-metilbutil -1-in-1-il) -N- metil -4-oxo -1-(piridin-2-ilmetil) -1,4-di-hidro -1 ,8-naftiridina -3-carboxamida 30 (±)- 2-amino-1-etil -7- (3-hidróxi -3-pirazin -2-ilbut-1-in-1-il)- N- metil -4-oxo -1,4-di-hidro -1,8- naftiridina -3-carboxamida (±)- 2-amino-7- (3-ciclopropil -3-hidróxi -4-metoxibut-1-in-1-il) -1-
etil -N-metil -4-oxo-1 ,4- di-hidro -1 ,8- naftiridina -3-carboxamida (±)- 2-amino-1- etil -7- [3-hidróxi -3-(2-tienil) but-l-in-l-il] -N-metil . -4-oxo -1,4-di-hidro -1 ,8 - naftirid ina -3-carboxamida (+)- 2-amino-1- etil -7- [3-hidróxi -3- (2- metoxifenil) but-l-in-l-il] - 5 N- metil -4-oxo -1,4-di-hidro -1,8- naftiridina -3-carboxamida (±)- 2-amino-1- ciclopentil -7- (3,4-di- hidróxi -3- metilbutil -1-in-1- il) -N- metil - 4-oxo -1 ,4- d i-hidro -1,8 -naftiridina -3-carboxamida (±)- 2-amino-7- (4-etóxi -3-hidróxi -3- metilbut -1-in-1-il) -l-etil- N- metil -4-oxo- 1,4-di-hidro -1,8- naftiridina -3-carboxamida 0 10 (±)- 2-amino-1- (trans-4-hidroxiciclo-hexil) -7- (3-hidróxi -4-metóxi
-3- metilbutil-l-in -l-il) -N-metil -4-oxo -1 ,4- di-hidro -1 ,8- naftiridina -3- carboxamida (±)- 2-amino-7- (3-hidróxi -4-metóxi -3-metilbut-1-in-1-il) -N-metil -1-[3- (metilsulfonil) propil] -4-oxo -1,4-di-hidro -1,8 - naftiridina -3- 15 carboxamida (-)- 2-amino -1- (ciclopropilmetil) -7-(3-hidróxi A-metóxi -3- metil- but -1-in-1-il) -N-metil -4-oxo -1,4-di-h idro -1,8- naftiridina -3-carboxamida (") -2-amino -1- (ciclopropilmetil) -7-(3-hidróxi -4-metóxi -3- me- tilbut -1-in-1-il) -N-metil -4-oxo -1,4-di-hidro -1,8- naftiridina -3-carboxamida
0 20 (")-2-amino -7- (3,4-di-hidróxi 3- metilbutil -1-in-1-il) -1- etil -N- metil -4-oxo -1 ,4-di-hidro -1,8 - naftiridina -3-carboxamida (-)-2-amino-7- (3,4-di-hidróxi 3- metilbutil -1-in-1-il) -1- etil -N- metil -4-oxo -1 ,4-di-hidro -1,8 - naftiridina -3-carboxarriida (-)-2-amino -l-etil -7- (3-hidróxi -3-fenilbut -1-in-1-il) -N- metil -4- 25 oxo -1,4 -di-hidro -1,8-naftiridina -3-carboxamida (")-2-amino -l-etil -7- (3-hidróxi -3-fenilbut -1-in-1-il) -N- metil -4- oxo -1 ,4 -di-hidro -1,8-naftiridina -3-carboxamida (-)-2-amino -7- (3-hidróxi -4-metóxi -3-metilbut-1-n -l-il) -1-(3- metoxipropil) -N-metil-4-oxo -1,4-d i-hidro -1,8-naftiridina -3-carboxamida 30 (+)-2-amino-7- (3-hidróxi -4-metóxi -3- metilbut -1-in-1-il) -1-(3- metoxipropil) -N- metil -4-oxo -1,4-di-hidro -1,8- naftiridina -3-carboxamida (-)-2-amino-1- ciclopentil -7- (3-hidróxi -4-metóxi -3- metilbut -1-
in-l-il) -N- metil -4-oxo -1 ,4-di-hidro -1,8- naftirid ina -3-carboxamida (")-2-amino-7- 1- ciclopentil -7- (3-hidróxi -4-metóxi -3- metilbutil -1-in-1-il) -N- metil -4-oxo -1 ,4-di-hidro -1,8- naftiridina -3-carboxamida . (-)-2-amino -7- (3-hidróxi -4-metóxi -3- metilbutil -1-in-1-il) -1- 5 isopropil) -N- metil -4-oxo -1,4-di-hidro -1,8- naftirid ina -3-carboxamida (")-2-amino-7- (3-hidróxi -4-metóxi -3- metilbutil -1-in-1-il) -l- isopropil) -N- metil -4-oxo -1 ,4-di-hidro -1,8- naftiridina -3-carboxamida (-)-2-amino -1-ciclo-hexil -7- (3-h idróxi -4-met6xi -3- metilbut -1- in-1-il) -N- metil -4-oxo -1,4-di-hidro -1 ,8- naftiridina -3-carboxamida D 10 (+)-2-amino-'7- I-ciclo-hexil -7- (3-hidróxi -4-metóxi -3- metilbut -
1-in-1-il) -N- metil -4-oxo -1 ,4-di-hidro -1 ,8- naftiridina -3-carboxamida (-)-2-amino -l-etil -7- (3-hidróxi -4-metóxi -3- metilbut -1-in-1-il) - N- metil -4-oxo -1 ,4-di-hidro -1,8- naftiridina -3-carboxamida (+)-2-amino-1-etil -7- (3-hidróxi -4-metóxi -3- metilbut -1-in-1-il) - 15 N- metil -4-oxo -1 ,4-di-hidro -1,8- naftiridina -3-carboxam ida (-)-2-amino -7- (3-h idróxi -4-n"ietóxi -3- metilbut -1-in-1-il) -N- me- til -4-oxo -l-propil -1 ,4-di-hidro -1 ,8- naftiridina -3-carboxamida (")-2-amino-7- (3-hidróxi -4-metóxi -3- metilbut -1-in-1-il) -N- metil -4-oxo -I-propil -1,4-di-hidro -1,8- naftiridina -3-carboxamida
0 20 (-)-2-amino -7- (3-hidróxi -4-metóxi -3- metilbut -1-in-1-il) -N- me- til -4-oxo -1-(2,2,2-trifluoroetil) -1,4-di-h idro -1,8- naftiridina -3-carboxamida (")-2-amino-7- (3-hidróxi -4-metóxi -3- metilbutil -1-in-1-il) -N- metil -4-oxo -1-(2,2,2-trifluoroetil) -1 ,4-di-hidro -1,8- naftiridina -3- carboxamida 25 (+)-2-amino-1-etil-7- [3-hidróxi -3-(metoximetil) pent-l-in-l-il] -N- metil -4-oxo -1,4-di-hidro -1 ,8- naftiridina -3-carboxam ida (-)-2-amino -1-etil-7- [3-hidróxi -3-(metoximetil) pent-l-in-l -il] -N- metil -4-oxo -1,4-di-hidro -1,8- naftiridina -3-carboxamida (")-2-amino- 1-etil-7- [3-hidróxi -3-(tienil) but-1-in-1-il] -N- metil - 30 4-oxo -1,4-di-hidro -1,8- naftiridina -3-carboxamida (-)-2-amino -1-etil-7- [3-hidróxi -3-(tienil) but-1-in-1-il] -N- metil -4- oxo -1 ,4-di-hidro -1 ,8- naftirid ina -3-carboxamida
De acordo com a invenção, os compostos de fórmula (I) podem ser preparados conforme o processo apresentado no esquema 1. Figura 1 NC~CO¥ lRrNH2 O CONHR, ~C OS| ~ ,CO,H ,~A < (V) X "K-N%J"X . I X " "N^NH , X "jl"N<A7H > F CN Base p (ll) (lll) R3 QV) R3 0 X = Cl, Br ?H O ) O O '°j |X nm""' i =C íirc""
N NH
I I "X N" r NH? R{" P2 (VIll) Pd R3 i Ra (Vl) " (Vll)
O O H O ,7 ÇÇl NH:"' 6 R3 R ,/"R, (1) 0 Segundo a figura 1, um ácido 2,6-di-halogeno nicotínico de fór- 5 mula (ll) na qual os grupos X representam dos átomos de halogênio (de pre- ferência, o cloro ou o bromo), e que é seja comercial, seja preparado segun- do os métodos conhecidos do técnico no assunto, é monossubstituído à po- sição 2 por uma amina de fórmula R3-NH2 (na qual R3 é tal como definido anteriormente em relação com os compostos de fórmula (I) objetos da in- lO venção, a uma temperatura compreendida entre 20 °C e 150 °C, em um sol- vente prótico, tal como um álcool ou a água, e, eventualmente, em tubo chumbado. Obtém-se um derivado 2-amino nicotínico de fórmula (lll), que se transforma em fluoreto de ácido de fórmula (lV) por ação do fluoreto cianurila à temperatura ambiente, em presença de uma base tal como a trietilamina 15 ou a piridina e em um solvente inerte, tal como o diclorometano, confirme descrito por G. OLAH e outros em Synthesis (1973), 487, ou por outros mé-
todos conhecidos do técnico no assunto, tais como aquelas descritas por <
- MUKAIYAMA e TANAKA em Chem.
Lett. (1976), 303 ou por ISHIKAWA e SASAKI em Chem.
Lett. (1976), 1407. Os fluoretos de acilas de fórmula (IV), muito reagentes, mas estáveis, são colocados em seguida em reação com 5 um ciano acetamida N-substituído de fórmula N) em presença de uma base forte, tal como o hidreto de sódio em um solvente aprótico, tal como a dime- tilformamida.
Caso se empreguem dois equivalentes de hidreto de sódio, após uma noite à temperatura ambiente, obtém-se uma f3-ceto-ciano acetamida 0 10 de fórmula (Vl), que é em seguida ciclizada em amino-piridino [2,3-b] piridi-
nona de fórmula (Vll), seja por aquecimento a uma temperatura compreen- dida entre 90 e 125 °C em um solvente polar, tal como o n-butanol, o dimetil sulfóxido ou a dimetilformamida (método A), seja tratando-se à temperatura ambiente com uma base forte, tal como o terc-butilato de potássio em um 15 solvente aprótico, de preferência, o tetra-hidrofurano (método B)- Quando se empregam dois equivalentes de hidreto de sódio na etapa de condensação do derivado (lV) com um derivado N), depois se in- troduz um terceiro equivalente de NaH após uma agitação entre 10 e 16 ho- ras à temperatura ambiente, o composto (Vl) desprotonado formado se cicli-
0 20 za in situ a essa mesma temperatura com bons rendimentos para fornecer diretamente o amino-piridina [2,3-b] piridona de fórmula (Vll) (método C). As n-alquil ciano acetamidas de fórmula N) são preparadas, fa- zendo-se reagir o ácido ciano acético com cIoroformiato de alquila (tal como etila ou isobutila) em presença de uma base tal como a trietilamina, a uma 25 temperatura inferior ou igual a O °C, depois se faz reagir o intermediário ani- drido misto formado comum excesso de amina de fórmula R4-NH2 (na qual R4 é tal como definido anteriormente em relação com os compostos de fór- mula (I) objetos da invenção). Para a obtenção de uma piridina [2,3-b] piridinona de fórmula (I), 30 objeto da presente invenção, o intermediário halogenado de fórmula (Vll) é acoplado segundo os métodos do Técnico com um derivado apropriado de álcool propargílico R1 R2 CH (OH) CCH) de fórmula N|||) na qual R, e R,
são tais como definidos para o composto de fórmula (1). Por exemplo, o in- termediário (Vll) é engajado em uma reação de acoplamento de Sonogashi- ra com o alcino apropriado de fórmula (Vlll) em presença de PdC|2(PPh3)2 de iodeto de cobre de trietilamina e de dimetilformamida, a uma temperatura 5 compreendida entre 80 °C e 120 °C. Essa reação pode ser realizada em um tubo chumbado e sob micro-ondas.
Se necessário, no decorrer das etapas reacionais apresentadas no esquema 1, o grupo hidroxila ou certas funções reagentes situadas sobre os grupos R1, R2 e R3 podem ser protegidas temporariamente por grupamen- 0 lO tos protetores conhecidos do técnico no assunto e tais como descritos em "Protective Groups in Organic Synthesis", Green e outros, 2 Edução (John Wiley & Sons, lnc., New York).
Na figura 1, os compostos de partida e os reagentes, quando seu modo de preparo não é descrito, estão disponíveis no comércio ou des- 15 critos na literatura, ou podem ser preparados, segundo métodos que são aí - descritas ou que são conhecidas do técnico no assunto. A invenção, segundo um outro de seus aspectos, tem também por objeto os compostos de fórmula (VIl) definidos na figura 1. Esses com- postos são úteis como intermediários de sÍntese dos compostos de fórmula 20 (1). 0 Os exemplos seguintes ilustram o preparo de certos compostos, de acordo com a invenção. Esses exemplos não são limitativos e apenas ilustram a presente invenção. Os números dos compostos exemplificados remetem àqueles dados na tabela a seguir, que ilustra as estruturas quími- 25 cas e as propriedades na tabela abaixo que ilustra as estruturas quimicas e propriedades físicas de alguns compostos, de acordo com a invenção.
Sào utilizadas as seguintes abreviaturas e fórmulas brutas: Cul iodeto de cobre CH2C|2 diclorometano 30 CLHP cromatografia líquida de alta performance CL/SM cromatografia líquida lespectrometria de massa DMF dimetilformamida
DMSO dimetil sulfóxido Et3N trietilamina " h hora(s) " HCl ácido clorídrico 5 MHZ Mega Hertz MeOH metanol MgSO4 sulfato de magnésio NaCl cloreto de sódio NH4C| cloreto de amônio 0 10 NH4OH hidróxido de amônio NaHCO3 hidrogenocarbonato de sódio Na2SO4 sulfato de sódio ppm parte por milhão THF tetra-hidrofurano 15 EXEMPLO 1: 2-amino -l-etil -7-(3-hidróxi -3- metilbut-1-in-1-il) -N- metil -4- - oxo -1,4-di-hidro -1,8 - naftiridina -3-carboxamida (composto n° 2)
1.1: ácido 2-(aminoetil) -6- cloronicotinico Agita-se à temperatura ambiente durante 72 horas uma solução de 18,0 g (84,4 mmols) de ácido 2,6-dicloronicotínico em 180 ml de uma $0- 0 20 lução de etil amina a 70 °/) na água. O excesso de amina é, então, evapora- do sob pressão reduzida, depois se adiciona uma solução aquosa de ácido acético a 10 °/) até a precipitação do produto. O sólido bege é seco, enxa- guado com água fria e seco na estufa, São obtidos 10,5 g do produto espe- rado. Ponto de fusão: 158-160 °C. Rendimento = 62 °/). 25 1.2: fluoreto de ácido 2-(aminoetii) -6- cloronicotÍnico A uma suspensão de 5,0 g (24,8 mmols) de ácido 2-(aminoetil) - 6- cIoronicotínico em 125 ml de diclorometano, são acrescentados 2 ml (24,8 mmols) de piridina e 4,2 ml (49,8 mmols) e 2,,6-trifluoro-triazina. Agita-se a mistura durante 3 horas à temperatura ambiente, depois se filtra. O sólido é 30 enxaguado com 50 ml de diclorometano e o filtrado é Iavado dLlas vezes com 60 ml de água gelada. Seca-se a fase orgânica sobre Na2SO4 e evapo- ra-se o solvente sob pressão reduzida. São obtidos 5,01 g de produto sob a forma de um óleo laranja. Rendimento = 99 °/).
- 1.3: N-metilciano acetamida A uma solução resfriada a -30 °C de 10,0 g (116,38 mmols) de ácido ciano acético a 99 °/0 e 16,3 ml (116,9 mmols) de trietilamina em 100 5 ml de THF anidro, são acrescentados gota a gota 12,28 ml (128,44 mmols) de cIorofomato de etila, depois se agita a -30 °C durante 1 hora e meia, Adi- cionam-se em seguida gota a gota 300 ml de metanol saturado em metilami- na gasosa, depois se agita à temperatura ambiente, durante uma noite. Eva- poram-se os soIventes sob pressão reduzida e purifica-se o produto por fil- 0 10 tragem sobre sÍlica-gel, purificando-se por uma mistura diclorometano : me- tanol (95:5). São obtidos 10,0 g de produto sob a forma de um sólido bege. Ponto de fusão = 99 °C. Rendimento = 87 °/,. Método A (pontos 1.4 e 1.5 a seguir).
1.4: 3-[6-cIoro -2-(etiiamino) -3-piridinil] -2-ciano -3-hidróxi -N- 15 metil -2-propenamida A uma solução resfriada a 0-5 °C de 9,80 g (100 mmols) de N- metilciano acetamida em 100 ml de dimetilformamida anidra, são acrescen- tados por pequenas quantidades 3,98 g (100 mmols) de hidreto de sódio a 60 °/) no óleo mineral. Após o fim da liberação de hidrogênio, agita-se a mis- 0 20 tura durante 10 minutos à temperatura ambiente, depois se resfria-a de novo a 0-5 °C. Adiciona-se uma solução de 10,09 g (49,8 mmols) de fluoreto de ácido 2-(aminoetil) -6- cloronicotínico em 60 ml de dimetilformamida e agita- se o meio à temperatura ambiente durante uma noite. Adicionam-se 2,85 ml (49,8 mmols) de ácido acético e evaporam-se os voláteis sob pressão redu- 25 zida. O residuo é retomado na água e o produto é extraído duas vezes corn uma mistura diclorometano : metanol (95:5), depois uma vez com uma mis- tura acetato de etila : THF (2:1). As fases orgânicas combinadas são secas sobre MgSO4 depois os solventes são evaporados sob pressão reduzida. São obtidos 19,0 de produto utilizado tal qual na etapa seguinte. 30 1.5: 2-amino -7-cIoro -l-etil -N-metil -4-oxo -1 ,4-di-hidro -1 ,8- naf- tiridina -3-carboxamida Aquece-se durante 48 horas a 110 °C uma solução de 19,0 g do produto bruto obtido no final da etapa 7.4 (49,8 mmols) em 600 ml de n- butanol. Evapora-se o solvente sob pressão reduzida e tritura-se o sólido obtido em metanol. O sólido é em seguida seco na estufa. São obtidos 7,9 g do produto esperado sob a forma de sóIido amarelo pálido. Ponto de fusão: 5 283-286 °C. Rendimento = 57 °/,. Método C (ponto 1.6 a seguir ao invés de 1.4 e 1.5)
1.6: 2-amino -7-cloro -l-etil -N-metil -4-oxo -1 ,4-di-hidro -1,8- naf- tiridina -3-carboxamida A uma solução resfriada a 0-5 °C de 0,483 g (4,93 mmols) de N- 0 10 metilciano acetamida em 7 ml de dimetilformamida anidro, são acrescenta- dos por pequenas quantidades 0,394 g (9,95 mmols) de hidreto de sódio a 60 °/) no óleo mineral. Prossegue-se a agitação a essa temperatLlra durante dez minutos, depois se adiciona uma solução de 1,0 g (4,93 mmols) de fluo- reto de ácido 2-(aminoetil) -6-cloronicotinico em 5 ml de dimetilformamida. 15 Agita-se o meio durante 1 noite à temperatura ambiente, depois são acres- - centados por pequenas quantidades 0,197 g (4,93 mmofs) de hidreto de só- dio a 60 °/0. Prossegue-se a agitação a essa temperatura durante 10 minu- tos, depois se adicionam 0,56 ml (9,78 mmols) de ácido acético. São acres- centados em seguida 60 ml de água e seca-se o sóIido que se enxágua com 0 20 água, depois se seca na estufa. São obtidos 1,30 g do produto esperado. Ponto de fusão: 283-284 °C. MH" = 281. Rendimento = 94 °/). 'H RMN (DMSO-d6, 40OMHz): ô 11,75 (s, " 1H, muito expandi- do); 11,00 (q, 1H, expandido); 8,45 (d, IH); 8,10 (s, 1H expandido); 7,40 (d, IH); 4,40 (q, 2H); 2,80 (d, 3H); 1,25 (t, 3H). 25 1.7: 2-amino -l-etil -7- (3-metil -3- trimetHsilanilóxi -but-1-in-1-il) - N-metil -4-oxo -1,4-d i-hidro -1 ,8- naftiridina -3-carboxamida Em um gargalo triplo de 2 I, são introduzidos sucessivamente 40,7 g de 2-amino-7-cloro l-etil -N-metil -oxo -1,4-di-hidro -1,8- naftiridina -3- carboxamida (0,145 mol) e 56,2 ml de [(1,1-dimetil -2- propinil)- 30 óxi]trimetilsilano (0,290 moles) em uma mistura de 365 ml de dimetilforma- mida e 365 ml de trietilamina. Faz-se borbulhar o argônio durante 15 minutos na mistura reacional, depois são acrescentados sucessivamente 0,983 g de
Cul (5,16 mmols) e 5,1 g de bis(trifenilfosfina) paládio (Il) diclorídeo (7,2 . mmols). A mistura reacional é aquecida durante 15 horas a 90 °C, depois concentrada sob vácuo reduzido. O resíduo é retomado em 500 ml de uma mistura acetato de etila / NaHCO3aq (VN = 1/1) e filtrado sobre um tampão 5 de celite com enxaguamento ao acetato de etila. A fase aquosa é extralda ao diclorometano (3 x 50 ml), depois as fases orgânicas são reunidas, secas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas sob vácuo. O bruto de rea- ção é purificado por cromatografia sobre coluna de sÍlica (purificação com um gradiente diclorometano : acetato de etila, 80 : 20 a 50 : 50, depois um 0 10 gradiente diclorometano : metanol, 95 : 5 a 90 : 10) para dar 36,2 g de pro- duto esperado (rendimento = 62,3 °/), assim como 7,4 g de produto desililado descrito na etapa seguinte (rendimento = 15,5 °/0).
1.8: 2-amino -l-etil -7- (3-hidróxi -3- metilbut-1-in-1-il) -N-metil -4- oxo -1 ,4-di-hidro -1 ,8- naftiridina -3-carboxamida 15 Dissolvem-se 15 g de 2-amino -l-etil -7- (3- metil -3- trimetilsila- - nilóxi -but-1-in-1-il) -N-metil -4-oxo -1 ,4-di-hidro -1 ,8- naftiridina -3- carboxamida (37,4 mmols) em 815 ml de tetra-hidrofurano. Resfria-se a so- lução a 0 °C, depois são acrescentados 13,0 g de fluoreto de tetrabutilamô- nio, tri-hidrato (41,2 mmols). Agita-se a mistura reacional durante 15 minutos 0 20 à temperatura ambiente. Evapora-se a seco e retoma-se o resíduo em uma mistura acetato de etila / tetra-hidrofurano / água. A fase aquosa é extraída ao diclorometano, depois as fases orgânicas são agrupadas, secas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas sob vácuo. São obtidos 15 g de produto bruto que são soIubilizados a quente em 1 I de metanol, depois são 25 acrescentados 6,75 g de carvão ativado e agita-se a mistura a 70 °C, duran- te 5 horas. Filtra-se sobre celite e após evaporação sob vácuo, são obtidos 11,9 g de produto esperado sob a forma de um sólido branco Ponto de fusão = 255 °C. MH" = 329. Rendimento = 82,9 °/, 'H RMN (DMSO-d6, 40OMHZ, ô em ppm): l5 11,75 (s, " 1H, muito 30 expandido); 11,00 (q, 1H, expandido); 8,40 (d, IH); 8,00 (s, 1H, expandido); 7,40 (d, IH); 5,62 (s, 1H, expandido); 4,4 (q, 2H); 2,75 (d, 3H); 1,45 (s, 6H); 1,20 (t, 3H).
."m EXEMPLO 2: (±)- 2-amino-1-etil -7-[(3-hidroxitetrahidrofuran -3-il) etinil]- N- metil-4-oxo- 1,4- di-hidro -1,8-naftiridina -3-carboxamida (composto n° 7)
2.1: (") -3-etiniltetra-hidro -3-furanol Uma solução de 3-oxo tetra-hidrofurano (4,97 mmols; preparo 5 descrito em Tetrahedron 1991, 47, 6975-6982) em 20 ml de tetra-hidrofurano é acrescentada a 20 ml de uma solução comercial de brometo de etil mag- nésio 0,5 M no tetra-hidrofurano (10 mmols, Aldrich) previamente resfriada a 0 °C. Agita-se em seguida durante 4 horas à temperatura ambiente e acres- centa-se uma soIução de NH4Claq saturada. Extrai-se ao acetato de etila, 0 10 depois as fases orgânicas são reunidas, lavadas com uma solução de Na- çgq saturada, secas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas sob vá- cuo. Após purificação por cromatografia sobre coluna de silica, são obtidos 319 mg (2,79 mmols) de (±)-3-etiniltetra-hidro -3- furanol sob a forma de um óleo amarelo com um rendimento de 57 °/0. 15 2.2: (±)- 2-amino-1-etil -7-[(3-hidroxitetrahidrofuran -3-il) etinil]- N- - metil-4-oxo- 1,4- di-hidro -1 ,8-naftiridina -3-carboxamida Eni um tubo para micro-ondas de 10 ml, coloca-se uma suspen- . são de 0,3 g (2,24 mmols) de 2-amino-7-cloro -l-etil- N-metil -4-oxo- 1,4-di- hidro- [1,8] naftiridina -3-carboxamida em 17 ml de uma mistura dimetilfor- 0 20 mamidal trietilamina (VN; 2/1). Faz-se .borbulhar argônio nessa suspensão durante 10 minutos, depois são acrescentados sucessivamente 0,319 g (2,79 mmols) de (±)-3- etiniltetra-hidro -3-furanol, 0,043 g de Cul (0,23 mmols) e 0,079 g de bis (trifenilfosfina) paládio (ll) diclorídeo (0,11 mmols). Coloca-se o tubo chumbado no forno de micro-ondas (aparelho 25 CEM, modelo Discover) e a mistura é aquecida sob pressão a 90 °C, durante 60 minutos (P = 100 W), depois resfriado e evaporado a seco. Retoma-se com o acetato de etila e a fase orgânica é lavada sucessivamente com NaHCO3,q depois NaC|,q saturadas, seca sobre sulfato de sódio; filtrada e concentrada sob vácuo- O residuo obtido é purificado por cromatografia so- 30 bre sÍlica (purificação com um gradiente diclorometano : metanol, 98 : 2 a 95 : 5). São obtidos 0,412 g do produto esperado sob a forma de um sólido a- marelo claro.
Ponto de fusão = 253 °C. MH" = 357. Rendimento = 52 °/). 'H RMN (DMSO-d6, 40OMHz, ô em ppm): ô 11.75 (s, " 1H, muito expandido); 11.00 (q, 1H, expandido); 8.45 (d, IH); 8.00 (s, 1H, expandido); " 7.4 (d, IH); 5.6 (d, IH); 4.55-4.30 (m, 3H); 3.95-3.80 (m, 4H); 2.8 (d, 3H); I 5 2.20 (m, IH); 1.9-1.35 (m, 8H): 1.25 (t, 3H). EXEMPLO 3: (±)- 2-amino-1-etil -7-[(3-hidróxi -4-metóxi -3- metilbut-l- in-l-il) - N- metil-4-oxo- 1,4- di-hidro -1,8-naftiridina -3-carboxamida (Composto n° 8)
3.1: Preparo do (") -1-metóxi-2- metil -3-butin-2-ol 0 10 Em um gargalo triplo sob argônio, derramam-se 1400 ml; (0,7 mol) de uma solução comercial de cloreto (ou brometo) de etinil magnésio 0,5 M no tetra-hidrofurano. Resfria-se a 2 °C com um banho de gelo e acres- centa-se lentamente a solução de 30 g (0,327 mol) de metoxi acetona em 600 ml de tetra-hidrofurano (exotérmica). Agita-se durante 1 hora a 2 °C, de- 15 pois se derrama sobre uma mistura gelo / NH4C|aq saturada. Extrai-se ao - éter, depois as fases orgânicas são reunidas, secas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas sob vácuo limitado. Obtém-se o produto esperado . sob a forma de um óleo marron de 38 g (rendimento bruto quantitativo) que é utilizado sem purificação posterior na etapa seguinte.
0 20 3.2: (,+)- 2-amino-1-etil -7-(3-hidróxi -4-metóxi -3- metilbut-l- in-l- il) - N- metil-4-oxo- 1,4- di-h idro -1 ,8-naftiridina -3-carboxamida Em um tubo para micro-ondas de 80 ml, coloca-se uma suspen- são de 3 g (10,69 mmols) de 2-amino-7-cloro -1-etil-N-metil -4-oxo -1,4 -di- hidro- [1,8] naftiridina -3-carboxamida em 20 ml de uma mistura DMF/Et3N 25 (VN; 1/1)- Faz-se borbulhar o argônio nessa suspensão durante 10 minutos, depois são acrescentados sucessivamente 1,83 g de (±) -l-metóxi -2-metil - 3-butin-2-oi (16,03 mmols), 0,081 g de Cul (0,43 mmol) e 0,375 g de bis(trifenilfosfina) paládio (ll) diclorídeo (0,53 mmol). Coloca-se o tubo chumbado no forno de micro-ondas (aparelho 30 CEM, modelo Discover) e a mistura é aquecida sob pressão a 90 °C, durante 60 minutos (P = 100 \N), depois resfriado e evaporado a seco. O resíduo é retomado em uma mistura acetato de etila / THF, depois lavada com uma solução aquosa HCl 0,1 N. A fase orgânica é seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada sob vácuo. O resíduo obtido é purificado por cromatografia sobre sÍlica (de- pósito sóIido; purificação com um gradiente ciclo-hexano : acetato de etila, 5 30 : 70 a 20 : 80). São obtidos 2,49 do produto esperado sob a forma de um sólido amarelo claro. O produto pode ser cristalizado no etanol, para dar cristais bran-
COS Ponto de fusão = 211 °C. MH" = 358. Rendimento = 65 °/0. 0 10 'H RMN (1JMSO-d6, 40OMHZ, õ em ppm): ô 11,75 (s, " 1H, muito expandido); 11,00 (q, 1H, expandido); 8,45 (d, IH): 8,00 (s, 1H, expandido); 7,4 (d, IH); 5,8 (s, IH); 4,4 (q, 2H); 3,5-3,3 (m+s, 5H); 2,8 (d, 3H); 1,45 (s, 3H); 1,2 (t, 3H). EXEMPLO 4: (±)-2-amino-7- (3- ciclopentil -7- (3-hidróxi -prop -1-in-1-il) -1- 15 etil -N-metil -4-oxo -1,4-di-hidro -1 ,8- naftiridina -3-carboxamida (composto n° - 10)
4.1: (+) -l-ciclopentilprop -2-in-1-ol Uma soIução de 0,87 ml de ciclopentanocarboxaldeído (8,15 mmols; Aldrich) em 10 ml de tetra-hidrofurano é acrescentada a 18 ml de 0 20 uma solução comercial de brometo de etinil magnésio 0,5 M no tetra- hidrofurano (10 mmols, Aldrich) previamente resfriada a 0 °C, Agita-se em seguida durante 2 horas à temperatura ambiente e é acrescentada uma so- lução de NH4C|,q saturada, secas sobre sulfato de sódio, filtradas e concen- tradas sob vácuo. São obtidos 0,931 g de (")-ciclopentilprop-2-in-1-ol sob a 25 forma de um óleo marron claro com um rendimento de 92 °/,.
4.2: (±)-2-amino-7- (3- ciclopentil -7- (3-hidróxi -prop -1-in-1-il) -l- etil -N-metil -4-oxo -1 ,4-di-hidro -1 ,8- naftiridina -3-carboxamida Em um tubo para micro-ondas de 10 ml, coloca-se uma suspen- são de 1 g (3,56 mmols) de 2-amino -7-cloro- l-etil -N-metil -4-oxo- 1,4-di- 30 hidro [1,8] naftiridina -3-carboxamida em 25 ml de uma mistura dimetilfor- mamida / trietilamina (VN; 2.5 / 1). Faz-se borbulhar o argônio nessa sus- pensão durante 10 minutos, depois são acrescentados sucessivamente
.N ' 0,931 g (7,5 mmols) de ® -1-ciclopentilprop-2-in-1-ol, 0,068 g de Cul (0,36 - - mol) e 0,125 g de bis(trifeniifosfina) paládio (ll) diclorídeo (0,18 mmol). Coloca-se o tubo chumbado no forno de micro-ondas (aparelho CEM, modelo Discover) e a mistura é aquecida sob pressão a 80 °C, durante 5 17 minutos (P = 50 W). Evapora-se a seco, depois se retoma com o acetato de etila. A fase orgânica é Iavada sucessivamente com NaHCO3aq saturadas, seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada sob vácuo. O resíduo ob- tido é purificado por cromatografia sobre sílica (purificação com um gradiente didorometano : metanol, 98 :2 a 95 : 5). São obtidos 0,73 g do produto espe- 0 10 rado sob a forma de um sólido amarelo pálido.
Ponto de fusão = 253 °C. MH" = 369. Rendimento = 56 °/,. 'H RMN (DMSO-d6, 40OMHz, ô em ppm): i5 11,75 (s, < 1H, muito expandido); 11,00 (q, 1H, expandido); 8,45 (d, 1 H); 8,00 (s, 1H, expandido), 7,45 (d, IH); 6,05 (s, IH); 4,4 (q, 2H); 3,95-3,80 (m, 4H); 2,8 (d, 3H); 2,35- 15 2,10 (m, 2H); 1,45 (s, 3H): 1,25 (t, 3H). - EXEMPLO 5: (")-2-amino-7- (3-hidróxi -4-metóxi -3-metilbut -1-in-1-il) -N- metil -4-oxo -1- (piridin -2-ilmetil) -1 ,4-di-hidro -1 ,8- naftirid ina -3-carboxamida (composto n° 47)
5.1.: ácido 6-cloro-2-[(piridin -2-ilmetil) amino] nicotínico 0 20 Em um tubo chumbado de 80 ml, contendo 0 ml de terc-butanol, colocam-se 4 g de ácido 2,6-dicloronicotínico (20,83 mmols, Aldrich) e 10,74 ml de 2-(aminometil) piridina (104,17 mmols)- Aquece-se a 100 °C durante uma noite e evapora-se a seco. Retoma-se o reslduo na água e acidifica-se, derramando-se uma solução aquosa de ácido acético a 10 °/). lsola-se o 25 precipitado por filtragem e após secagem na estufa sob vácuo reduzido, são obtidos 4,35 g de produto esperado sob a forma de pó amarelo (rendimento = 79 °/0).
5.2: fluoreto de 6-cloro-2- [(piridin -2-ilmetil) amino] nicotinoíla A uma suspensão de 4,3g de ácido 6-cloro-2- [(piridin-2-ilmetil) 30 amino] nicotínico (16,31 mmols) em 90 ml de diclorometano, são acrescen- tados sucessivamente 2,27 ml de trietilamina (16,31 mmols) e 1,65 ml de 2,4,6 - trifluorotriazina (19,57 mmols). Agita-se a mistura durante 1 hora à temperatura ambiente, depois se acrescenta uma mistura diclorometano / água gelada. A do é lavada 3 vezes com NaHCO3aq gelada, depois seca so- bre Na2SO4, filtrada e concentrada sob vácuo. São obtidos 3,97 g de produto esperado sob a forma de um sólido laranja. Rendimento = 92 °/). 5 5.3: 2-amino -7- cIoro -N-metil -4-oxo -1- (piridin-2- ilmetil) -1 ,4- di-hidro -1 ,8- naftiridina -3-carboxamida A uma solução resfriada a 0-5 °C de 1,31 g (13,36 mmols) de N- metilciano - acetamida (preparado segundo 1.3) em 20 ml de dimetilforma- mida anidro, são acrescentados por frações 1,12 g (28,06 mmols) de hidreto 0 10 de sódio a 60 °/) no óleo mineral. Prossegue-se a agitação a essa temperatu- ra durante dez minutos, depois se adiciona uma solução de 3,55 g (4,93 mmols) de fluoreto de 6-cloro -2-[(piridin-2-ilmetil) amino ] nicotinoíla em 20 ml de dimetilformamida. Agita-se o meio durante 1 noite à temperatura am- biente, depois são acrescentados por frações 0,561 g (14,03 mmols) de hi- 15 dreto de sódio a 60 °6. Prossegue-se a agitação a essa temperatura durante · 1 hora minutos, depois se derrama a mistura reacional sobre gelo e acidifica- se até pH 5-6 com uma soIução aquosa de ácido acético a 10 °/). Isola-se o
Q precipitado por filtragern e após secagem na estufa, são obtidos 3,98 g do produto esperado sob a forma de um sólido bege. MH" = 344. Rendimento = 20 87 °/), 0 'H RMN (DMSO-d6, 40OMHz, i5 em ppm): ô 9,20 (s, " 1H, muito expandido); 8,85 (s, IH); 8,30 (m, IH); 8,10-7,85 (m, 2H, expandido); 7,80 (d, IH); 7,75 (s, 1H, expandido): 6,90 (d, IH); 4,90 (s, 2H); 2,95 (s, 3H).
5.4: cloridrato de (±)-2-amino-7- (3-hidróxi -4- metóxi -3-metilbut - 25 1-in-1-il) -N-metil -4-oxo -1-(piridin-2-ilmetil) -1,4-di-hidro -1,8- naftiridina -3- carboxamida Em um tubo para micro-ondas de 80 ml, coloca-se uma suspen- são de 1 g de 2-amino -7-cloro -N-metil -4-oxo -1-(piridin -2-ilmetil) -1,4-di- hidro -1,8 -naftiridina -3-carboxamida (2,92 mmols) em uma mistura de 20 ml 30 de dimetilformamida e 5,7 ml de trietilamina. Faz-se borbulhar o argônio nessa suspensão, depois são acrescentados sucessivamente 0,498 g de (±) -l-metóxi -2-metil -3-butin-2-oi (±) (4,36 mmols), 0,055 g de Cul (0,29 mmol)
e 0,102 g de bis(trifenilfosfina) paládio (ll) diclorideo (0,15 mmol). Coloca-se o tubo chumbado no forno de micro-ondas (aparelho - CEM, modelo Discover) e a mistura é aquecida sob pressão a 80 °C, durante "" 5 minutos (P = lOOW), depois resfriado e evaporado a sec. O resíduo é re- 5 tomado no acetato de etila e na água. A fase aquosa é extraída ao acetato de etila (3 vezes), depois a fases orgânicas são reunidas, secas sobre sulfa- to de sódio, filtradas e concentradas sob vácuo. O resíduo obtido é purificado por cromatografia sobre sÍlica (de- pósito solido; purificação gradiente CH2Cl2,/ MeOH / NH4OHaq, 98 / 2/ 0,2 a 0 10 95/ 5/ 0,5). Após trituração no éter, são obtidos 0,425 g de produto esperado sob a forma de um sólido amarelo. Ponto de fusão = 169 °C. MH" = 422. Rendimento = 35 °/,. 'H RMN (DMSO-d6, 40OMHz, ô em ppm): ô 11,65 (s, " 1H, muito expandido); 11,00 (q, 1H, expand ido); 8,50-8,35 (m, 2H); 8,00 (s, 1H, expan- 15 dido); 7,75 (ddd, IH); 7,45-7,20 (m, 3H); 5,80 (s, 2H, expandido); 5,70 (s, - IH); 3,45-3,25 (m+s, 5H); 2,80 (d, 3H); 1,40 (s, 3H)- EXEMPLO 6: (±)-2-amino- l-etil -7- (3-hidróxi -3-pirazin -2-il but -1-in-1-il) -N- metil -4-oxo -1 ,4-di-hidro -1,8- naftiridina -3-carboxamida (composto n° 48)
6.1: (±)-2-pirazin-2-ilbut-3-in-2-oi 0 20 Uma solução de cloreto de etinilmagnésio 0,5M em tetra- hidrofurano (31,90 mmols, Aldrich) é diluída com 50mL de tetra-hidrofurano, e então resfriada até O°C. Depois, adiciona-se em várias frações, 3g de 1- pirazin-2-iletanona (24,56 mmols, Lancaster) e agita-se, a O°C, durante 4 horas. Resfria-se novamente em banho de gelo e adiciona-se lentamente 25 uma solução de NH4Claq. Extrai-se, duas vezes, com acetato de etila, as fa- ses orgânicas e junta-se as mesmas, seca-se com sulfato de sódio, filtra-se e concentra-se sob vácuo. O reslduo oleoso obtido é purificado por cromato- grafia de sÍlica (eluição com um gradiente de ciclo-hexano: acetato de etila, 70:30 a 50:50) e obtém-se 2,9g de um produto sob a forma de um óleo ama- 30 relo (rendimento = 80%),
6.2: (±)-2-amino-1-etil-7-(3-hidróxi-3-pirazin-2-i|but-1-in-1-i|)-N-metil-47oxo- 1,4-di-hidro-1 ,8-naftiridina-3-carboxamida
Em um tubo para micro-ondas de 10 ml, coloca-se uma suspen- . são de 1 g (3,56 mmols) de 2-amino -7-cloro -l-etil -N-metil -4-oxo -1,4-di- hidro -[1,8] naftiridina -3-carboxamida em 25 ml de uma mistura DMF/Et3N " (VN; 2,5/1). 5 Faz-se borbulhar o argônio nessa suspensão durante 10 minu- tos, depois são acrescentados sucessivamente 0,792 g de (+)-2-pirazin-2- ilbut- 3-in-2-ol (5,34 mmols), 0,068 g de Culk (0,36 mmols) e 0,125 g de bis (trifenilfosfina) palád io (ll) diclorídeo (0,18 mmols). Coloca-se o tubo chumbado no forno de micro-ondas (aparelho 0 10 CEM, modelo Discover) e a mistura é aquecida sob pressão a 80 °C, durante 2 x 45 minutos (P = 50 W). Após retomo à temperatura ambiente, evapora- se a seco, depois retoma-se com o acetato de etila. A fase orgânica é lavada sucessivamente com NaHCO3aq, depois NaCf,q saturadas, seca sobre sulfa- to de sódio; filtrada e concentrada sob vácuo. O resíduo obtido é purificado 15 por cromatografia sobre sílica (eluição com um gradiente de diclorometano: - Metanol, 100:0 a 98:2) Obtém-se 0,2g de um produto sob a forma de um sóIido marrom. Efetua-se nova purificação por cromatografia de coluna de . sÍlica (purificação com um gradiente ciclo-hexano : acetato de etila, 20 : 80 a 0 : 100) e são obtidos finalmente 0,068 g de produto esperado sob a forma 0 20 de um sólido amarelo. Ponto de fusão = 271 °C. MH" = 393. Rendimento = 4,9 °/0. 'H RMN (DMSO-d6, 40OMHz, ô em ppm): 15 11,75 (s, " 1H, muito expandido); 11,00 (q, 1H, expandido); 9,0 (s, IH); 8,65 (m, IH); 8,40 (d, IH); 8,00 (s, 1H, expandido); 7,40 (d, IH); 6,85 (s, IH); 4,4 (q, 2H); 2,75 (d, 3H); 25 1,80 (s, 3H); 1,20 (t, 3H). EXEMPLO 7: (±) -2-amino -7- (3-ciclopropil -3-hidróxi -4- metoxibut-1-in-1-il) -1- etil -N-metil -4-oxo -1,4-di-hidro -1 ,8 - naftiridina -3-carboxamida (compos- to n° 50)
7.1: (±) -2- ciclopropil -1- metoxibut-3-in-2-oi 30 7,1 .1: N-metóxi -N-metil -2-metoxiacetamida A uma soIução de cloridrato de N-metil-O- metil - hidroxilamina em 250 ml de diclorometano resfriada a 0 °C, são acrescentados 35,96 ml de trietilamina (258 mmols), depois uma solução de 14 g de cloreto de meto- xiacetila (Aldrich, 129 mmols) em 250 ml de diclorometano. Agita-se durante 3 horas, deixando-se subir à temperatura ambiente. Acrescenta-se uma so- lução de HC|,q 1N, depois a fase orgânica e lavada com água, seca sobre 5 sulfato de sódio, filtrada e concentrada sob vácuo. Obtêm-se 13,14 g de pro- duto esperado, sob a forma de um óleo que é utilizada sem purificação pos- terior (rendimento bruto = 76 °/0).
7.1.2: l-metóxi -4- (trimetilsilil) but -3-in-2-ona Uma solução de 14,75 ml de trimetilsilüacetileno (103,62 mmols) 0 10 em 250 ml de tetra-hidrofurano é resfriada a -70 °C, depois são acrescenta- dos 64,76 ml de uma solução de n-BLILi 1,6 M (103,62 mmols) no hexano. Agita-se durante 25 minutos a - 70 °C, depois é acrescentada rapidamente uma solução de 13,14 g de N-metóxi -N- metil -2-metoxiacetamida (98,69 mmols) em 250 ml de tetra-hidrofurano. Quando da adição, a temperatura 15 sobre até - 50 °C, depois se retira o banho frio e agita-se durante 2 horas à · temperatura ambiente. Acrescenta-se uma solução de HC|,q 1N, depois e extrai 4 vezes ao acetato de etila. As fases orgânicas são reunidas, secas - sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas sob vácuo. São obtidos 13,4 g de l-metóxi- 4-(trimetilsilil) but-3-in-2-ona sob a forma de um óleo marron 0 20 claro que se utiliza sem purificação posterior (rendimento bruto = 80 °/0).
7.1.3: (Zi) -2- ciclopropil -1- metóxi -4-(trimetilsilil) but-3-in-2-oi A uma solução de 3 g de 1-metóxi-4- (trimetilsilil) but-3-in-2-ona (17,62 mmols) em 160 ml de éter, são acrescentados 52,85 ml de brometo de ciclopropil magnésio 0,5 M (26, 43 mmols, Aldrich). Agita-se à temperatu- 25 ra ambiente durante uma noite, depois se resfria a mistura com um banho água / gelo e acrescenta-se uma solução de NH4C|aq e o acetato de etila. Extrai-se 3 vezes ao acetato de etila, depois as fases orgânicas são reuni- das, secas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas sob vácuo. O re- sÍduo oleoso é purificado por cromatografia sobre coluna de sÍlica, purifican- 30 do-se com um gradiente ciclo - hexano: acetato de etila, 100 : 0 a 80 : 20 para se obter 1,9 g de (±) -2- ciclopropil -1- metóxi -4-(trimetilsilil) but-3-in-2- oi sob a forma de óleo com um rendimento de 51 °/,.
7.1.4: (±) -2- ciclopropil -1- metoxibut-3-in-2-oi A uma solução de 1,67 g (±) -2- ciclopropil -1- metóxi -4- (trimetilsilil) but-3-in-2-oi (7,86 mmols) no metanol, são acrescentados 10,9 mg de carbonato de potássio (0,08 mmol) e agita-se durante uma noite à 5 temperatura ambiente. Evapora-se o metanol e retoma-se com uma mistura acetato de etila / água. Extrai-se 3 vezes ao acetato de etila, depois as fases orgânicas são reunidas, secas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentra- das sob vácuo. São obtidos 0,434 g de (+) -2- ciclopropil -1- metoxibut-3-in- 2-ol sob a forma de óIeo utilizado sem purificação posterior (rendimento bru- 0 10 to = 40 °/0).
7.2: (±) -2-amino -7- (3-ciclopropil -3-hidróxi -4- metoxibut-l-in-l- il) -1- etil -N-metil -4-oxo -1 ,4-di-hidro -1,8 - naftiridina -3-carboxamida Em um tubo para micro-ondas de 10 ml, coloca-se uma suspen- são de 0,47 g (1,68 mmols) de 2-aniino -7-cloro-1- etil -N- metil - 4-oxo -1,4 - 15 di-hidro -[1,8] naftiridina -3-carboxamida em uma mistura de 8,4 ml de dime- - tilformamida e 3 m de trietilamina. Faz-se borbulhar argônio nessa suspen- são durante 10 minutos, depois são acrescentados sucessivamente 0,433 g " de (") -2-ciclopropil -1- metoxibut-3-in-2-oi (3,09 mmols), 0,032 g de Cul (0,17 mmols) e 0,059 g de bis (trifenilfosfina) paládio (ll) diclorídeo (0,08 0 20 mmols). Coloca-se o tubo chumbado no forno de micro-ondas (aparelho CEM, modelo Discover) e a mistura é aquecida sob pressão a 80 °C, durante 30 minutos (P = 50 W), depois resfriada e evaporada a seco. Retoma-se com o acetato de etila e a fase orgânica é lavada sucessivamente com 25 NaHCO3aq saturadas, seca sobre sulfato de sódio; filtrada e concentrada sob vácuo. O resíduo obtido é purificado por cromatografia sobre sÍlica, purifi- cando-se com um gradiente diclorometano : metanol, 100 : 0 a 97 : 3. Após trituração no éter e filtragem, são obtidos 0,316 g do produto esperado sob a forma de um sólido amarelo claro. 30 Ponto de fusão = 208 °C MH" = 385. Rendimento = 49 °/,. 'H RMN (DMSO-d6, 40OMHZ, ô em ppm): 6 11,75 (s, < 1H, muito expandido); 11,00 (q, 1H, expandido); 8,45 (d, IH); 8,00 (s, 1H, expandido);
7,40 (d, IH); 5,60 (s, IH); 4,4 (q, 2H); 3,50 (s, 2H); 3,40 (s, 3H); 2,75 (d, 3H); - 1,20 (t, 3H); 0,6-0,3 (m, 4H). " EXEMPLO 8: (±) -2-amino -l-ciclopentil -7- (3,4-di-hidróxi -3-metilbut -1-in-1- . il) -N-metil -4-oxo -1,4-di-hidro -1 ,8 - naftirid ina -3-carboxamida (composto n° 5 53)
8.1: (") -2-metilbut-3-ino-1,2- diol Uma solução comercial de cloreto de etil magnésio 0,5 M no te- tra-hidrofurano é diluida com 200 ml de tetra-hidrofurano, depois resfriada a 0 °C. Acrescenta-se em seguida uma solução de hidróxi acetona em 200 ml 0 10 de tetra-hidrofurano e agita-se à temperatura ambiente durante 3 horas.
Resfria-se a mistura reacional, depois se acrescenta uma solução de NH4C|aq. Extrai-se 3 vezes ao acetato de etila, depois as fases orgânicas são reunidas, secas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas sob vácuo (aproximadamente 20 MPa (200 mbar)). São obtidos finalmente 20 g de pro- 15 duto esperado sob a forma de um óleo marron que é utilizada sem purifica- " ção posterior (rendimento bruto quantitativo).
8.2: ácido 2-(aminociclopentil) -6-cIoron icotín ico Em um tubo chumbado contendo 40 ml de terc-butanol, colo- cam-se 15 g de ácido 2,6-dicloronicotínico (70,31 mmols, Aldrich) e 34,7 ml 0 20 de ciclopentilamina (351,56 mmols). Aquece-se a 100 °C, durante uma noite e evapora-se a seco. Retoma-se o residuo na água e acidifica-se derraman- do uma solução aquosa de ácido acético a 10 °/), depois se extrai ao cloro- fórmio. As fases orgânicas são reunidas, secas sobre sulfato de sódio, filtra- das e concentradas sob vácuo. O resíduo sólido é triturado em uma mistura 25 éter / pentano para dar 5 g de produto esperado sob a forma de um sólido branco partido (rendimento = 29,5 °/0).
8.3: fluoreto de ácido 2-(aminociclopentil) -6-cloronicotínico A uma suspensão de 1,0 g (4,15 mmols) de ácido 2- (aminociclopentil) -6- cloronicotínico em 12 ml de diclorometano, são acres- 30 centados 0,34 ml (4,15 mmols) de piridina e 0,53 ml (6,23 mmols) de 2,4,6- trifluoro-triazina. Agita-se a mistura durante 2 horas à temperatura ambiente, depois se dilui com diclorometano. A fase orgânica é lavada 2 vezes com uma solução de NaHCO3aq gelada, depois seca sobre Na2SO4, filtrada e - concentrada sob pressão reduzida. Obtém-se 1 g de produto sob a forma de óleo marron que é engajado imediatamente na etapa seguinte. Rendimento " bruto quantitativo. 5 Método A (pontos 8.4 a seguir)
8.4: 3-[6-cloro -2-(ciclopentilamino) -3-piridinil] -2-ciano -3- hidró- xi -N- metil -2- propenamida + 2-amino -7-cloro -l-ciclopentil -N-metil -4-oxo - 1,4-di-hidro -1,8 naftiridina -3-carboxamida A uma solução resfriada a 0-5 °C de 0,427 g (4,36 mmols) de N- 0 10 metilciano - acetamida (preparo descrito em 1.3) em 10 ml de DMF anidro, são acrescentados por pequenas quantidades 0,349 g (8,72 mmols) de hi- dreto de sódio a 60 °/0 no óIeo mineral. Após o fim da liberação de hidrogê- nio, agita-se a místura durante 10 minutos à temperatura ambiente, depois eia é resfriada de novo a 0-5 °C. Adiciona-se então uma solução de 1,0 g 15 (4,15 mmols) de fluoreto de ácido 2- (aminociclopentil) -6-cloronicotínico em - 10 ml de DMF e agita-se o meio à temperatura comum durante 1 hora. Adi- cionam-se 0,174 mg (4,35 mmols) de hidreto de sódio a 60 °/) no óleo mine- ral e agita-se à temperatura ambiente durante uma noite. Derrama-se a mis- tura reacional sobre uma mistura gelo /HC|,q 0,1 N e isola-se o precipitado 0 20 por filtragem. Após enxaguamento com água e secagem na estufa, obtém-se um sólido esverdeado de 1,2 g constituído de uma mistura 2/1 de 3-[6-cloro - 2-(ciclopentilamino) -3-piridinil] -2-ciano -3- hidróxi -N- metil -2- propenamida e de 2-amino -7-cloro -l-cicbpentil -N-metil -4-oxo -1,4-di-hidro -1,8 naftiridi- na -3-carboxamida 25 Método B (ponto 8.5 a seguir)
8.5: 2-amino -7-cloro -l-ciclopentil -N-metil -4-oxo -1,4-di-hidro - 1,8 - naftiridina -3-carboxamida A uma solução de 1,2 g da mistura descrita em 8.4 (3,74 mmols) em 40 ml de tetra-hidrofurano anidro, acrescenta-se uma solução comercial 30 de terc-butilato de potássio 1,0 M no tetra-hidrofurano (7,48 mmols; Aldrich). Agita-se durante 15 minutos à temperatura ambiente, depois se acrescenta uma solução aquosa de HC|,q O,1N e extrai-se 2 vezes ao acetato de etila.
· -4
33
As fases orgânicas são secas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentra- . - das sob vácuo.
Após trituração no éter e secagem na estufa, são obtidos " 0,53 g de produto esperado sob a forma de um sólido amarelo (rendimento = 44 °/0). Ponto de fusão = 256 - 258 °C.
MH" = 321. 5 8.6: (") -2-amino -l-ciclopentil -7- (3,4-di- hidróxi -3- metübut-l- in-l-il) -N-metil -4-oxo -1,4-di-hidro -1,8 naftiridina -3-carboxamida Em um gargalo triplo de 500 ml, são introduzidos sucessivamen- te 15 g de 2-amino -7-cloro -1-ciclopentil -N-metil -4-oxo - 1,4-di-hidro -[1,8] naftiridina -3-carboxamida (53,44 mmols) e 11,11 g de (±) -2- metilbut-3-ino - D 10 1,2-diol (83,39 mmols) em uma mistura de 267 ml de dimetilformamida e 104 ml de trietilamina.
Faz-se borbulhar argônio durante 15 minutos na mistura reacional, depois são acrescentados sucessivamente 1,02 g de Cul (5,3 mmols) e 1,87 g de bis(trifenilfosfina) paládio (ll) dicloreto (2,67 mmols). A mistura reacional é aquecida durante 30 minutos a 100 °C, depois concen- 15 trada sob vácuo reduzido.
O resíduo é retomado em uma mistura clorofórmio
- / água e filtra-se o insolúvel.
São obtidos 20 g de um sóIido que se purifica por cromatografia sobre sÍlica (depósito sólido, após solubilização em uma . mistura tetra-hidrofurano / metanol, depois purificação com um gradiente diclorometano / metanol, 99 : 1 a 80 : 20), para dar 7,5 g de produto espera-
0 20 do sob a forma de um sólido bege.
Ponto de fusão = 210.5 °C- MH" = 385. Rendimento = 42 °/,. 'H RMN (DMSO-d6, 40OMHz, 15 em ppm): õ 11,6 (s, " 1H, muito expandido); 11,05 (q, 1H, expandido); 8,40 (d, IH); 7,35 (d, IH); 5,5 (s, IH); 5,15 (m, IH); 5,0 (t, IH); 3,45 (m, 2H); 2,80 (d, 3H); 2,3-2,1 (m, 4H); 2,05-1,8 25 (m, 2H); 1,75-1,5 (m, 2H); 1,4 (s, 3H). A tabela 1 que se segue ilustra as estruturas químicas e os pro- cessos físicos de alguns compostos de fórmula (I), de acordo com a inven- ção.
Nessa tabela: - o asterisco "*" indica, no caso em que R1 e R2 formam juntos 30 um ciclo (heterociclo ou cicloalquila), o carbono de ligação desse ciclo ao carbono adjacente da ligação acetilênica; - Me e ET representam respectivamente grupos metila e etila;
- na coluna "sal", "-" representa um composto sob a forma de base livre, enquanto que "HCI" representa um composto sob a forma de cIO- ridrato; - a coIuna PF indica o ponto de fusão, em °C, do composto, e 5 - na coluna CL/SM, são indicados sucessivamente, o método analitico de cromatografia liquida de alta performance utilizado (A, B ou C) e detalhada abaixo, o tempo de retenção do composto expresso em minutos, e o pico MH" identificado por espectrometria de massa. . Método A: 0 10 CoIuna : Kromasil, 50 x 2,1 mm, 3,5 µm
Solvente A: H2O / ACN / TFA (1000 / 30 / 0.5); solvente B : ACN / TFA (1000 / 0,5); vazão = 0,5 mljmin.
Gradiente: 100/0 (0 min) to 0/100 (12 min) to 0/100 (15 minutos) Detecção: 220 nM 15 lonização: ESl+
. . Método B: Coluna: Gemini, 50 x 3 mm, 3 µm . Solvente A: H2O + 0.1 °/) HCO2H; solvente B: ACN + 0,1 °/, HCO2H: vazão = 1 mL/min
0 20 Gradiente: 95/5 (0 min) a 0/100 (5,5 min) a 0/100 (7,5 min) Detecção: 220 nM lonização: ESl+ Método C: Coluna : Kromasil, 5- x 2,1 mm, 3,5 µm 25 Solvente A: CH3CO2NH4 5 mM; solvente B: ACN; vazão = 0,5 nmmr Gradiente: 100/0(0 min)a 0/100(13 min)a 0/100(16 min) Detecção: 220 nM lonização: ESl+ 30 - na coluna CL quiral, são indicados sucessivamente para os compostos opticamente puros (pureza enantiométrica " 95 °/0), o método analítico de cromatografia liquida de alta performance utilizado (D ou E) e detalhada abaixo, o tempo de retenção do composto expresso em minutos. . método D: - - Coluna: Chiralpak AD-H, 250 x 4,6 mm, 5 µM Solvente A: 2-propanol / TFA (1000 / 1); solvente B: heptano /2 - 5 propanol (1000/30) lsocrático: 50 °/) A + 50 °/) B Vazão: 0,8 mljmin Detecção: 220 nM . Método E: 0 10 Coluna: Chiralpak AD-H, 250 x 4,6 mm, 5 µM
SoIvente A: 2-propanol / TFA (1000 / 1); solvente B: heptano / 2- propanol (1000 / 30) lsocrático: 20 °/, A + 80 °/) B Vazão: 0,8 mL/min 15 Detecção: 220 nM - na coluna quiralidade, "/ " representa um composto aquiral, (+,) representa um composto sob a forma de mistura racêmica, (-) representa um . composto sob a forma de enantiômero levógiro opticamente puro (pureza enantiométrica " 95 °/0) e (+) representa um composto sob a forma do enan-
O 20 tiômeros dextrógiro opticamente puro (pureza enantiomérica > 95 °/0). No caso de um composto opticamente puro, o valor do poder rotatório medido a 20 °C é indicado com entre parênteses, a concentração c do composto e o solvente utilizado.
Para serem obtidos os enantiômeros opticamente puros, a mis- 25 tura racêmica correspondente é submetida a uma cromatografia preparatória sobre fase estacionária quiral (coIuna Chiralpak AD-H, 250 x 21 mm, 5 mm), utilizando como fase móvel: . seja co2/2- propanol (70 °/0 / 30 °/0), com uma vazão de 60 mljmin sob uma pressão de 10 MPa (100 bar); 30 . seja uma mistura iso-hexano / etanol (70 / 30) com 0,3 °/) de TFA e uma vazão de 120 mljmin.
Após purificação e evaporação, isola-se cada enantiômero, cuja yr 36
V pureza química e cuja pureza enantiomérica são determinadas pelos méto- dos analíticos conhecidos do Técnico.
Tabela 1
O O >, : ,| ! HjR4 HO qll ' "N N^ NH, R3 R1/"R2 (I) 0 l N° ) Rl i R2 I R3 |R4iSa|t|I MS LCl |lc I Qui-j ral Mp |Quiralidade| |')Hj ' Et jMê) - I 5\0) - )278j / I 301 I ) 2 |Mel Me ) Me )Mê) - i ::3) ) - I 256 I / i '; (j ) " )"") ll )::) "' i 0 l4)H: Me ) Et )Mêj - I :Í: l - I 230 | (±) i 5 )Mêj Et I Et |Me| - i :4:: ) - I 250 I (±) ^,. I6I ( )j : " :""|"|:::) " )'") ' l'l (2 l " ;"")"|:::i " |'"I "' I 8 I M" I t OMe :, Et |Me| i , - i, 359 5:5, ) - l 211 l (±)
I N° I Rl R2 l R3 i R4 I Salt : hcs/ iLc,Suj-| Mp jQuiralidade J* .
I9I , C OJ I Et iMei - I S: I - I 275 i / !'°1'| Ô i " |""|"|:::| " |'"I (±)
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I LCl |LC Qui-| Mp jQuiralidade I n° I Rl l r2 R3 |R4)Sa|t| MS I ral f |20|Me| Cj " |""|"|:::| " |'"I (') j21j M"j toM, Pi""|"i:::i " |"°1 (")
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I N° | Rl i R2 I R3 )R4|Sa|t|i MS LCl !|LC Qui) ral Mp jQuirahdade .
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i N° I Rl I R2 I R3 I R4 I Salt | gc; |LC ,,jui- I Mp jQuirdidade " )"|""|tOMe )t1Yí|""|"i:::| " |'"I "' l"i"'| tOMe I ÍJ |"'|):'i:| " |'"i (') 0 " "' <M, CF? "" " S: " "u (') j44jM) toM" ) L)> |m)hc) :2:: i " i 232 I (±) " )"j""; tOMe i \ j"'i'"'| :::i " |"'80| (") ~gN i .
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C " CC Et Me - 7,2 419 - 246,5 (±)
I N° ) Rl I R2 i R3 I R4 I Salt I Ss/ I lc, a:'i" I Mp jQuiralidade . |50|Me| :t ) Et IIIci Me - :G I - |208| (±) |51|Me| s \ I Et jMj - I 7S2 I - |207,5! (±) \ / I I I I 397 i 0 f'l "" Çr°"" I " I "" - ';' 421 - 223 I (±) i":""| "LH i ô i""l"li " |"°s'| "' )"|""1 toE, ) " |""|"|S',) " 1"°| (')
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LCl LC Qui" Mp Qúiralidade N° Rl R2 R3 R4 Salt MS ral - A D , (") [Ol]D=+5,1° '° "" toH Et Me - 4,8 345 12 1 ' (c = 1; DMSO) |"|"'|toH "' Me -
A 4,8 D , (-) [ol]d=-4,2° 345 9$1 (c = 0,90; DMSO) A (") I"N"| L? " Me - 7,6 391 e 13,7 , lot]D= -6,4° (c= 0,1; DMSO) 0 A (+) |"|""I G " Me - 7,6 E , [a]D= +6,7° 391 24,7 (c = 1; DMSO) j64) Me ! t,M, ) A (-) Me - 6,1 E [c(]d = -5,0° 403 14,1 " (c= 1; DMSO) > MeO " |,,},j t,M, i Me -
A 6,1 403
E 18p2
I I ,
I (+) I [CL]d=+4,9° (C = 1; I DMSO) MeO 0 |66|Mei t,M, ilí "' I " I £°, E 11;1
I i , I Md !")-3,6o I (C = 0,27; I DMSO) I " "" t,,,, t1i ""I - i £: E 1556
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I (C= 1; DMSO) i":""| toM, I j, "" I " I E', E 30$9
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I , |[ot]D L+Í5, 3q I (C = 0,81; I DMSO)
I N° I Rl i R2 I R3 |R4|Salt| M% Lf. a}ui"| Mp jQuMidade "" j'°i/ <M, |¢1 |""|): 'Ê2 i - |[[!à!° I DMSO) l"l") <m, i çj je - ,4, E 1973 l
I , jkb 22, 5o I (C=0,99; I DMSO) |"|"")toM, i " )""1 " i E: (") E i |[a]D = -5,1° 5,4 I " I (C = 1; 0 I MeOH) |"|"'|tOMe I " j""| " I £'9 E I m jkb !)"Í5, 4o 6r7 I I (C= 1; I MeOH)
A e I , | kb 24, y " "" tOMe I Q|""|" |:;: 12?0 I I (" = 0,85; I DMSO) " " I "' t,M, ) rjj"" " :1,' E 31}1
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I _ |[a]D !+!2,9o I (c=0,98; I dmso) (") e , |[QqD = -2,4° 11,2 | (c = 1; 0 ;"i""| toM, |CF? |""|")::'l ! dmso) l"i""| toM, |CF? )""|"|::'3 e 31,5 " kb 22,6° | (c= 1.01; dms'o) l"!"j toM, | " j""| " I :i, (+) e , [ct]D =+6,5° 12,4 (c= 1,01; DMSO) (-) I"i"| toM, ) " i""| " |::'| E 21,0 , KJd =-8,7° (C = 0,90; DMSO) (") |'°| "" I ¢ I " |""|"|:'1; E 15,5 , Md = +1,9° (C = 0,40; DMSO)
N° I R1 R2 R3 R4 Salt LCl MS LCral Qui- Mp Quiralidade íí A E , (-) KJd = -1,8° 81 I Me Et Me - 7,3 25 9 (C = 1; 397 ' DMSO)
Os compostos, de acordo com a invenção, constituíram o objeto de testes farmacológicas, permitindo determinar seu efeito inibidor da enzi- ma VEGFR-3. Medida da atividade tirosina quinase do VEGFR-3 por ELISA
0 5 A atividade enzimática de VEGFR-3 é avaliada sobre um teste ELISA por medida da intensidade de fosforilação do substrato poli Glu-Tyr.
O efeito dos produtos é quantificado pela concentração que diminui a atividade total da enzima de 50 °/) (lC50). Para a determinação das lC50, o produto é diluído em DMSO corn uma faixa de concentração que se afere de 3 a 1000 10 nM.
Na véspera da manipulação, 125 µ1 do substrato poli Glu-Tyr (250 µg/ml em PBS lx sem Ca2" nem Mg2", nem sódio bicarbonato), são depositadas " em cada poço de uma placa ELISA (por exemplo, uma placa ELISA do kit
. SUGMA Protein Tyrosine Kinase Assay, Ref.
PTK-1O1). A placa é em segui- da recoberta por um adesivo e incubada durante uma noite a 37°C.
No dia 15 seguinte, os poços são esvaziados por retorno, lavados por acréscimo de 0 300 µ1 de solução tampão (PBS + 0.05 °/) Tween 20) e secos por uma nova incubação da placa durante 2 h oras a 37 °C.
Uma mistura reacional de 90 µ1 é depositado sobre cada poço.
Essa mistura contém o tampão quinase 1X adicionado de 30 µM de ATP e do inibidor à concentração desejada.
Em se- 20 guida, 20 µ1 de VEGFR-3-TK (Cell signaling, Ref. 7790), previamente diluída no tampão quinase sem ATP, serão adicionados (com exceção dos poços controle negativo nos quais 20 µ1 de tampão sem enzima serão acrescenta- dos)- As placas são em seguida incubadas sob agitação suave à temperatu- ra ambiente durante 30 minutos.
Após 3 enxaguamentos com a solução 25 tampão (300 µ1 / poço por lavagem), 100 µ1 de anticorpo antifosfotirosina - HRP (1 / 30 000). São acrescentados a cada poço e de novo as placas são incubadas durante 30 minutos à temperatura ambiente sob agitação suave.
Após 3 lavagens em soIução tampão (300 µ1 / poço por lavagem), a fosfori-
lação do substrato é revelada pela adição de 100 µ1 por poço de substrato
- OPD, 1 pastilha OPD e 1 pastilha ureia em 20 ml de água (preparo extempo- " râneo e protegido da luz). Após incubação de 7 minutos à temperatura am- biente e ao abrigo da luz a reação é parada por acréscimo de 100 µ1 H2 Mg- 5 SO4 a 1,25 M (2,5N) por poço e pela absorbância é Iida a 492 nm.
A ativida- de total é avaliada pela diferença de densidade óptica obtida sobre amostras incubadas em presença (estimulada) e na ausência (não-estimulada) de VEGFR-3. Os compostos, de acordo com a invenção, apresentam Cl50 in- 0 10 feriores a 10 µM, na maior parte inferiores a 1 µM.
A título de exemplos, as
CI50 de alguns compostos da tabela 1 são indicadas na tabela 2 abaixo.
TABELA 2 N° do composto (tabela 1) Cl50 (nM 2 23 3 46 11 37 12 21 16 257 2 6 37 34 0 46 40 47 65 60 43 62 14 70 5 72 23 80 2 81 38 Aparece, portanto, que os compostos, de acordo com a inven- ção, têm uma atividade inibidora da enzima VEGFR-3-; eles podem, portan- 15 to, ser utilizados para o preparo de medicamentos, em particular de medi- camentos inibidores de VEGFR-3.
Assim, segundo um outro de seus aspectos, a invenção tem por
- objeto medicamentos que compreendem um composto de fórmula (j), ou um " sal de adição deste a um ácido ou uma base farmaceuticamente aceitável, ou ainda um hidrato ou um soIvato, assim como um enantiômero ou um dias- 5 tereoisômero aí compreendida sua mistura do composto de fórmula (I). Um outro aspecto da invenção compreende uma associação en- tre pelo menos um composto, de acordo com a invenção, e pelo menos um agente de quimioterapia.
Com efeito, os compostos da presente invenção podem ser utili- 0 10 zados sozinhos ou em mistura com pelo menos uma agente de quimiotera-
pia que pode ser escolhido dentre: . os agentes alquilantes, . os agentes intercalantes, . os agentes antimicrotúbulos; 15 . os agentes antimitóticos; . os agentes antimetabólitos; . os agentes antiproliferativos; . os agentes antibióticos; . os agentes imunomoduladores;
0 20 . os agentes anti-inflamatórios; . os inibidores de quinases; . os agentes antiangiogênicos; . os agentes antivasculares; . os hormônios estrogênicos e androgênicos 25 e as profármacos dos agentes ou derivados mencionados acima.
Também é possÍvel combinar os compostos, de acordo com a invenção, com um tratamento por radiações.
As combinações dos compostos da invenção com os agentes de quimioterapia citados acima e/ou as radiações são um outro objeto da pre- 30 sente invenção.
Os agentes de quimioterapia citados acima e/ou as radiações podem ser administrados simultaneamente, separadamente ou sequencial-
mente. O tratamento será adaptado pelo prático em função do doente a tra- . tar.
. Esses medicamentos encontram seu uso em terapêutica, nota- " damente no tratamento e/ou na prevenção: 5 - dos cânceres e de suas metástases, tais como glioblastomas, mielomas múltiplos, sÍndromes mieolodisplásicas, sarcomas de Kaposi, an- giossarcomas cutâneos, tumores sólidos, linfomas, melanomas, cânceres do seio, cânceres colorretais, cânceres dos pulmões compreendidos os cânce- res não com pequenas células, cânceres do pâncreas, cânceres da próstata, 0 10 cânceres renais, cânceres do cérebro e do pescoço, câncer do fígado, cân- ceres dos ovários, cânceres do aparelho respiratório e torácico, outros tumo- res expressando VEGFR-3- ou implicando um processo de angiogênese ou de linfangiogênese; - doenças proliferativas não oncológicas e angiogêneses patoló- 15 gicas ligadas ao VEGFR-3, tais como: artroses, restenoses, psoríase, he- - mangiomas, linfangiomas, glaucomas, glomerulonefrites, nefropatias diabéti- cas, nefrosclerose, síndromes microangiopáticas trombóticas, cirroses do fígado, ateroscleroses, rejeições de enxerto de órgão, doenças do olho, im- plicando um processo de angiogênese ou de linfangiogênese, tais como reti- 0 20 nopatia diabética ou a degenerescência macular; - ou ainda no tratamento e na prevenção da inflamação (crônica ou não), da infecção pelos micro-organismos e doenças autoimunes, tal co- mo a poliartrite reumatoide; - ou ainda no tratamento de doenças raras, tais como a linfangio- 25 leiomiomatose. De acordo com um outro de seus aspectos, a presente invenção se refere às composições farmacêuticas compreendendo, como princípio ativo, um composto, de acordo com a invenção. Essas composições farma- cêuticas contêm uma dose eficaz de pelo menos um composto, de acordo 30 com a invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável, um hidrato ou sol- vato desse composto, assim como pelo menos um excipiente farmaceutica- mente aceitável.
Esses excipientes são escolhidos segundo a forma farmacêutica - e o modo de administração desejado, dentre os excipientes habituais que são conhecidos do técnico no assunto. Nas composições farmacêuticas da presente invenção para a 5 administração oral, sublingual, subcutânea, intramuscular, intravenosa, tópi- ca, local, intratraqueal, intranasal, transdérmica ou retal, o princípio ativo de fórmula (1) acima, ou seu sal, solvato ou hidrato eventual, pode ser adminis- trado sob a forma unitária de administração, em mistura com excipientes farmacêuticos clássicos, nos animais e nos seres humanos para o tratamen- 0 10 to ou a prevenção dos distúrbios ou doenças acima.
As formas unitárias de administração apropriadas compreendem as formas por via oral, tais corno os comprimidos, as cápsulas moles ou du- ras, os pós, os grânulos e as soluções ou suspensões orais, as formas de adm inistração sublingual, bucal, intratraqueal, intraocular, intranasal, por ina- 15 lação, as formas de administração tópica, transdérmica, subcutânea, intra- - muscular ou intravenosa, as formas de administração retal e os implantes. Para a aplicação tópica, podem-se utilizar os compostos, de acordo com a invenção, em cremes, géis, pomadas ou loções. A título de exemplo, uma forma unitária de administração de um 0 20 composto, de acordo com a invenção, sob a forma de comprimido pode compreender os seguintes componentes: Composto, de acordo com a invenção 50,0 mg Manitol 223,75 mg Croscaramelose sódica 6,0 mg 25 Amido de milho 15,0 mg Hidroxipropikmetilcelulose 2,25 mg Estearato de magnésio 3,0 mg A presente invenção, segundo um outro de seus aspectos, se refere também um método de tratamento das patologias acima indicadas 30 que compreende a administração, em um paciente, de uma dose eficaz de um composto, de acordo com a invenção, ou um de seus sais farmaceuti- camente aceitáveis ou hidratos ou solvatos.

Claims (21)

  1. REIVINDICAÇÕES l.Composto correspondente à fórmula (I):
    O O I I I H"R4 HO J^ " "N " NH, R,^R, R' (I) na qual: 0 Ei e r? 5 (1) representam independentemente um do outro: . seja um átomo de hidrogênio; . seja um grupo alquila em C1-C7, um grupo -CO-alquila em C1- C7 ou um grupo cicloalquila em C3-C8, no qual esses grupos alquila e ciclo- alquila são eventualmente substituídos por um ou vários grupos escoihidos -10 dentre os átomos de halogênio e os grupos hidróxi e alcóxi; . seja um grupo fenila eventualmente substituído por um ou vá- . rios grupos escolhidos dentre os átomos de halogên io, os grupos alquilas em C1-C4, alcóxi em C1-C4, hidróxi, halogenoalcóxi, halogenoalquila, -CN, - NRR', no qual R e R' são tais como definidos abaixo; 0 15 . seja um grupo heteroarila, eventualmente substituído em posi- ções quaisquer, compreendido sobre um átomo de nitrogênio desse heteroa- rila, por um ou vários grupos escolhidos dentre os átomos de halogênio, os grupos alquilas em C1-C4 e os grupos -NRR' no(s) qual(is) R e R' são tais como definidos abaixo; 20 (2) ou R1 e R2 formam juntos com o átomo de carbono que os porta: - seja um grupo cicloalquila em C4-C8; - seja um grupo heterocíclico saturado de 4 a 8 cadeias, com- preendendo um heteroátomo escolhido dentre os átomos N, O e S; 25 e esse grupo heterocíc|jco que pode ser fundido com um grupo fenila; E3 representa:
    . seja um grupo alquila em C1-C7 linear ou ramificado ou um - grupo alquila em C3-C7, dos quais pelo menos 3 átomos de carbono são ciclizados, esse grupo alquila sendo eventualmente substituído por um ou vários grupos escolhidos dentre os átomos de halogênio e os grupos hidróxi, 5 alcóxi, -NRR', - halogenoalquila e -SO2-(C1-C4) alquila, no qual R e R' são tais como definidos a seguir; - seja um grupo -(CH2)n- heterocíclico, no qual n = 0, 1, 2 ou 3 e no qual o grupo heterociclico compreende entre 4 e 8 cadeias e compreende pelo menos um heteroátomo escolhido dentre os átomos N, O e S, no qual 0 10 esse grupo heterocíclico é eventualmente substituido por um grupo oxo; . seja um grupo -(CH2)n- heteroarila, no qual n = 0, 1, 2 ou 3, e no qual o grupo heteroarila compreende 5 ou 6 cadeias e compreende um ou vários heteroátomos escolhidos dentre o nitrogênio, o oxigênio e o enxo- fre; 15 & representa um átomo de hidrogênio, um grupo alquila em Cl- - C4 ou um grupo alquila em C1-C4; R e R' representam independentemente um do outro um átomo de hidrogênio, um grupo alquila em C1-C4 no estado de base ou de sal de adição a um ácido, assim como seus enanti- 0 20 ômeros, diastereoisômeros, assim como sua mistura.
  2. 2. Composto de fórmula (j), de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de R1 e R2 (1) representam independentemente um do outro: 25 . seja um átomo de hidrogênio; . seja um grupo alquila em C1-C7, um grupo -CO-alquila em C1- C7 ou um grupo cicloalquila em C3-C8, no qual esse grupo alquila ou um grupo cjc]oa|quila em C3-C8, no qual esse grupo alquila é eventualmente substituído por um ou vários grupos escolhidos dentre os grupos hidróxi e 30 alcóxi; . seja um grupo fenila eventualmente substituído por um ou vá- rios grupos escolhidos dentre os alcóxi em C1-C4; . seja um grupo hetero-
    arila'; (2) ou R1 e R2 formam juntos com o átomo de carbono que os porta: - seja um grupo cic|oa|qui|a em C4-C8; 5 - seja um grupo heterocíclico saturado de 4 a 8 cadeias, com- preendendo um heteroátomo escolhido dentre os átomos N, O e S; e esse grupo heterocíclico que pode ser fundido com um grupo fenila; !!h representa: . seja um grupo alquila em C1-C7 Iinear ou ramificado ou um 0 10 grupo alquila em C3-C7, dos quais pelo menos 3 átomos de carbono são ciclizados, esse grupo alquila sendo eventualmente substituído por um ou vários grupos escolhidos dentre os grupos hidróxi, alcóxi, -NRR', - halogeno- alquila e -SO2-(C1-C4) alquila, no qual R e R' são tais como definidos a se- guir; 15 - seja um grupo -(CH2)n- heterocíclico, no qual n = 0, 1, 2 ou 3 e - no qual o grupo heterocíclico compreende entre 4 e 8 cadeias e compreende pelo menos um heteroátomo escolhido dentre os átomos N, O e S, no qual esse grupo heterocíclico é eventualmente substituído por um grupo oxo; . seja um grupo -(CH2)n- heteroarila, no qual n = 0, ou 1, e no 0 20 qual o grupo heteroarila compreende 5 ou 6 cadeias e compreende um ou vários heteroátomos de nitrogênio; R4 representa um átomo de hidrogênio, um grupo alquila em C1- C4 ou um grupo alquila em C1-C4; R e R' representam, cada um, um grupo alquila em C1-C4, linear 25 ou ramificado no estado de base ou de sal de adição a um ácido, assim co- mo seus enantiômeros, diastereoisômeros, assim como sua mistura-
  3. 3. Composto de fórmula (I), de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de: E1 e R2 30 (1) representam independentemente um do outro: . seja um átomo de hidrogênio; . seja um grupo alquila em C1-C7, um grupo -CO-alquila em Cl-
    C7 ou um grupo cicloalquila em C3-C8, no qual esse grupo alquila é eventu-
    - almente substituldo por um ou vários grupos escolhidos dentre os grupos hidróxi e alcóxi; . seja urn grupo fenila eventualmente substituído por um ou vá- 5 rios grupos escolhidos dentre os alcóxi em C1-C4; . seja um grupo hetero- arila; (2) ou R1 e R2 formam juntos com o átomo de carbono que os porta: - seja um grupo cicloalquila em C4-C8; 0 10 - seja um grupo heterocíclico saturado de 4 a 8 cadeias, com-
    preendendo um heteroátomo de oxigênio; e esse grupo heterocíclico que pode ser fundido com um grupo fenila; E3 representa: . seja um grupo alquila em C1-C7 linear ou ramificado ou um 15 gmpo alquila em C3-C7, dos quais pelo menos 3 átomos de carbono são
    - ciclizados, esse grupo alquila sendo eventualmente substituído por um ou vários grupos escolhidos dentre os grupos hidróxi, alcóxi, -NRR', - halogeno- alquila e -SO2-(C1-C4) alquila, no qual R e R' são tais como definidos a se- guir;
    0 20 - seja um grupo -(CH2)n- heterocíclico, no qual n = 0, 1, 2 ou 3 e no qual o grupo heterocíclico compreende entre 4 e 8 cadeias e compreende pelo menos um heteroátomo escolhido dentre os átomos N, O, no qual esse grupo heterocíclico é eventualmente substituído por um grupo oxo; . seja um grupo -(CH2)n- heteroarila, no qual n = 0, ou 1, e no 25 qual o grupo heteroarila compreende 5 ou 6 cadeias e compreende um ou vários heteroátomos de nitrogênio; R4 representa um grupo alquila em C1-C4 ou um grupo alquila em C1-C4; R e R' representam, cada um, um grupo alquila em C1-C4, linear 30 ou ramificado no estado de base ou de sal de adição a um ácido, assim como seus enanti- ômeros, diastereoisômeros, assim como sua mistura.
    # 5
  4. 4. Composto de fórmula (I), de acordo com a reivindicação 1, . caracterizado pelo fato de: . R1 e R2 (1) representam independentemente um do outro: 5 . seja um átomo de hidrogênio; . seja um grupo alquila em C1-C7, um grupo ciclo-alquila em C3- C8, no qual esse grupo alquila é eventualmente substituído por um ou vários grupos escolhidos dentre os grupos hidróxi e alcóxi; . seja um grupo fenila eventualmente substituído por um ou vá- 0 10 rios grupos em C1-C4; . seja um grupo heteroarila; (2) ou R1 e R2 formam juntos com o átomo de carbono que os porta um grupo cicloalquila em C4-C8; E3 representa: 15 . seja um grupo alquila em C1-C7 linear ou ramificado ou um - grupo alquila em C3-C7, dos quais pelo menos 3 átomos de carbono são ciclizados, esse grupo alquila sendo eventualmente substituído por um ou vários grupos escolhidos dentre os grupos hidróxi, alcóxi, halogenoalquila e - SO2-(C1-C4) a|quj|a; 0 20 . seja um grupo -(CH2)n- heterocíclico, no qual n = 0, 1, 2 ou 3 e no qual o grupo heterocíclico compreende entre 4 e 8 cadeias e compreende pelo menos um heteroátomo escolhido dentre os átomos N, O e S, no qual esse grupo heterocíclico é eventualmente substituido por um grupo oxo; . seja um grupo -(CH2)n- heteroarila, no qual n = 0, ou 1, e no 25 qual o grupo heteroarila compreende 5 ou 6 cadeias e compreende um ou vários heteroátomos de nitrogênio; R4 representa um átomo alquila em C1-C4; R e R' representam, cada um, um grupo alquila em C1-C4, linear ou ramificado no estado de base ou de sal de adição a um ácido, assim co- 30 mo seus enantiômeros, diastereoisômeros, assim como sua mistura.
  5. 5. Composto de fórmula (I), de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de R1 e R2 :
    (1) representam independentemente um do outro: - ,d . seja um átomo de hidrogênio; - . seja um grupo alquila em C1-C7, um grupo -CO-alquila ou um . grupo cicloalquila em C3-C8, no qual esse grupo alquila é eventualmente 5 substituído por um ou vários grupos escolhidos dentre os grupos hidróxi e alcóxi; . seja um grupo fenila eventualmente substituido por um ou vá- rios grupos em C1-C4; . seja um grupo heteroarila; 0' 10 (2) ou R1 e R2 formam juntos com o átomo de carbono que os porta: . seja um grupo cic|oa|qui|a em C4-C8; . seja um grupo heterocíclico, saturado de 4 a 8 cadeias, com- preendendo um heteroátomo escolhido dentre os átomos N, O e S; e esse 15 grupo heterocíclico saturado de 4 a 8 cadeias, compreendendo um heteroá- - tomo escolhido dentre os átomos N, O e S, e esse grupo heterociclico podendo ser fundido com um grupo fenila; no estado de base ou de sal de adição a um ácido, assim como seus enanti- O, 20 ômeros, diastereoisômeros, assim como sua mistura.
  6. 6. Composto de fórmula (I), de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de R3 representa: . seja um grupo alquila em C1-C7, linear ou ramificado, ou um grupo alquila em C3-C7, do qual pelo menos 3 átomos de carbono são cicli- 25 zados, esse grupo alquila sendo eventualmente substituído por um ou vários grupos escolhidos dentre os grupos hidróxi, alcóxi, -NRR' e halogenoalquila, no qual R e R' são tais como definidos a seguir; . seja um grupo -(CH2)n- heterocíclico, no qual n = 0, 1, 2 ou 3 e no qual o grupo heterocíclico compreende entre 4 e 8 cadeias e compreende 30 pelo menos um heteroátomo escolhido dentre os átomos N e O, no qual es- se grupo heterocíclico é eventualmente substituído por um grupo oxo; . . seja um grupo -(CH2)n- heteroarila, no qual n = 0, ou 1, e no qual o grupo heteroarila compreende 5 ou 6 cadeias e compreende um ou
    - vários heteroátomos de nitrogênio; no estado de base ou de sal de adição a um ácido, assim como . seus enantiômeros, diastereoisômeros, assim como sua mistura. 5
  7. 7. Composto de fórmula (I), de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de R4 representar um grupo alquila em C1-C4 ou um grupo alcóxi em C1-C4; no estado de base ou de sal de adição a um ácido, assim como seus enantiômeros, diastereoisômeros, assim como sua mistu- ra. 0 10
  8. 8. Composto de fórmula (I), de acordo com a reivindicação 1,
    caracterizado pelo fato de R e R' representem um grupo alquila C1-C4 linear ou ramificado, no estado de base ou de sal de adição a um ácido, assim como seus enanti- ômeros, diastereoisômeros, assim como sua mistura. 15
  9. 9. Composto de fórmula (I), de acordo com a reivindicação 1,
    · caracterizado pelo fato de ser escolhido dentre: - 2-amino-1-etil -7-(3-hidróxi -3-metilbutil-1-in-1-il) -N-metil- 4- oxo- 1,4- di-hidro -1,8-naftiridina -3-carboxamida (±)- 2-amino-1-etil -7-[(1-hidróxiciclopentil) etinil]- N- metil-4-oxo-
    0 20 1,4- di-hidro -1,8-naftiridina A-carboxamida (±1)- 2-amino-1-etil -7-[(3-hid roxibut-1-in-1-il)- N- metil-4-oxo- 1,4- di-h idro -1 ,8-naftiridina -3-carboxamida (±)- 2-amino-1-etil -7-[(3-hidróxi 3-metilpent-1-in-1-il)- N- metil-4- oxo- 1,4- di-hidro -1,8-naftiridina -3-carboxamida 25 (±)- 2-amino-1-etil -7-[(3-hidróxi -4-metóxi - 3-metilbut-1-in-1-il)- N- metil-4-oxo- 1,4- di-hidro -1,8-naftiridina -3-carboxamida (±)- 2-amino-1-etil -7-[(3-ciclopentil -3-hidroxiprop-1-in-1-il)- l-etil- N- metil-4-oxo- 1,4- di-hidro -1 ,8-naftiridina -3-carboxamida (±)- 2-amino-7-[(3-ciclopentil -3-hidroxiprop-1-in-1-il)- l-etil- N- 30 metil-4-oxo- 1,4- di-hidro -1,8-naftiridina -3-carboxamida 2-amino-1-etil -7-[(1-hidroxiciclobutil) etinil- N- metil-4-oxo- 1,4- di-hidro -1,8-naftiridina -3-carboxamida
    (±)- 2-amino-7-(3,4-di-hidróxi -3-metilbut-1-in-1-il)- l-etil- N- me- . . til-4-oxo- 1,4- di-hidro -1 ,8-naftiridina -3-carboxamida . 2-am ino-l-etil -7-[(3-hidróxi -4-metóxi-3- (metoximetil) but-l-in-l- " il]- N- metil-4-oxo- 1,4- di-hidro -1,8-naftirid ina -3-carboxamida 5 (±)- 2-amino-1-(ciclopropilmetil)-7 - (3-hidróxi -4-metóxi -3- metilbut-1-in-1-il)- N- metil-4-oxo- 1,4- di-hidro -1,8-naftiridina -3-carboxamida (±)- 2-amino-1-etil -7-(3-hidróxi -3-fenilbut-1-in-1-il)-N-metil -4- oxo -1 ,4- di-hidro -1,8-naftiridina -3-carboxamida (+)- 2-amino-1- etil-7-[3-hidróxi -3-(3-tienil) but-1-in-1-il] -N-metil - 0 10 4-oxo- 1,4-di-hidro -1,8 -naftiridina -3-carboxam ida
    (±)- 2-amino-1- etil-7-[3-hidróxi -3-(3-metoxifen il) but-1-in-1-iI]-N- metil -4-oxo- 1,4-di-hidro -1,8- naftiridina -3-carboxamida (±)- 2-amino-1- etil -7- [3-h idróxi -3-(4- metoxifenil) but-1-in-1-il]- N- metil -4-oxo- 1,4-di-hidro -1,8- naftiridina -3-carboxamida 15 (±)- 2-amino-7- (3-hidróxi -4-metóxi -3-metilbut-1-in-1-il) -1 -(3-
    - metoxipropil)-N- metil -4-oxo- 1,4-di-hidro -1,8- naftiridina -3-carboxamida (±)- 2-amino-1- ciclopentil -7-(3-hidróxi -4-metóxi -3- metilbut-1- in-1-il) -N- metil -4-oxo- 1,4-di-hidro -1,8- naftiridina -3-carboxamida (±)- 2-amino-7-(3-h idróxi A-metóxi -3- metilbut-1-in-1-il) -1-
    0 20 isopropil -N- metil -4-oxo- 1,4-di-hidro -1 ,8- naftiridina -3-carboxamida (,+,)- 2-amino-1-7-(3-hidróxi A-metóxi -3- metilbut-1-in-1-il) -l- isobutil -N- metil -4-oxo- 1,4-di-hidro -1,8- naftiridina -3-carboxamida - 2-amino-7- (3-hidróxi -3-metilbut-1-in-1-il) -1- (3-metoxipropil) - N- metil -4-oxo- 1,4-di-hidro -1,8- naftiridina -3-carboxamida 25 (±)- 2-amino-1- etil-7- (3-hidróxi A-metóxi -3- fenilbut-1-in-1-il) - N- metil -4-oxo- 1,4-di-hidro -1,8- naftiridina -3-carboxam ida (±)- 2-amino-1-(tetra-hidropiran -il) -7- (3-hidróxi -4-metóxi -3- metilbut-1-in-1-il) -N- metil -4-oxo- 1,4-di-hidro -1,8- naftiridina -3- carboxamida 30 (±)- 2-amino-1- ciclo-hexil -7- (3-hidróxi -4-metóxi -3- metilbut-1- in-1-il) -N- metil -4-oxo- 1,4-di-hidro -1,8- naftiridina -3-carboxamida (±)- 2-amino-1- etil-7-[3-hidróxi -3-(1 ,3-tiazol-2-il) but-l-in-l-il] -N-
    metil -4-oxo- 1 ,4-di-hidro -1,8- naftiridina -3-carboxamida (±)- 2-amino-1- etil-7- [3-hidróxi -3-(metoximetil) pent-1-in-1-il]-N- metil -4-oxo-1,4- di-hidro -1,8-naftiridina -3-carboxamida. . (±)- 2-amino-7-(3-hidróxi -4-metóxi -3-metilbutil -1-in-1-il) -N-metil 5 -4-oxo-1-[3-(2-oxopirrolidin -I-il) propil] -1 ,4-di-hidro -1 ,8-naftirid ina -3- carboxamida (")- 2-amino-7- (3-hidróxi A-metóxi -3- metilbut-1-in-1-il) -N-metil -4-oxo-1-propil -1,4-di-hidro -1 ,8 naftiridina -3-carboxamida (±)- 2-amino-7- (3-hidróxi -4-metóxi -3-metilbut-1-in -l-il) -N- metil 0 10 -4-oxo -1-(2,2,2-trifluoroetil) -1 ,-di-hidro -1 ,8- naftiridina -3-carboxamida ê)- 2-amino-7- (3-hidróxi -3-metilbutil -1-in-1-il) -N-metil -4-oxo - 1-(tetra-hidrofuran-2-ilmetil) -1 ,4-di-hidro -1 ,8- naftiridina -3-carboxamida (9- 2-amino-7- (3-hidróxi -4- metóxi -3-metilbutil -1-in-1-il) -N- metil -4-oxo -1-(piridin-2-ilmetil) -1,4-di-hidro -1 ,8-naftiridina -3-carboxamida 15 (±)- 2-amino-1-etil -7- (3-hidróxi -3-pirazin -2-iibut-1-in-1-il)- N-
    - metil -4-oxo -1 ,4-di-hidro -1 ,8- naftiridina -3-carboxamida (±)- 2-amino-7- (3-cic!opropil -3-hidróxi -4-metoxibut-1-in-1-il) -l- etil -N-metil -4-oxo-1,4- di-hidro -1 ,8- naftiridina -3-carboxamida (,+,)- 2-amino-1- etil -7- [3-hidróxi -3-(2-tienil) but-1-in-1-il] -N-metil
    0 20 -4-oxo -1 ,4-di-hidro -1 ,8 - naftiridina -3-carboxamida (±)- 2-amino-1- etil -7- [3-hidróxi -3- (2- metoxifenil) but-1-in-1-il] - N- metil -4-oxo -1 ,4-di-hidro -1 ,8- naftiridina -3-carboxamida (±)- 2-amino-1- ciclopentil -7- (3,4-di- hidróxi -3- metilbutil -1-in-1- il) -N- metil - 4-oxo -1 ,4- di-hidro -1 ,8 -naftiridina -3-carboxamida 25 (±)- 2-amino-7- (4-etóxi -3-hidróxi -3- metilbut -1-in-1-il) -I-etil- N- metil -4-oxo- 1,4-di-hidro -1 ,8- naftiridina -3-carboxam ida (±)- 2-amino-1- (trans-4-hidroxiciclo-hexil) -7- (3-hidróxi A-metóxi -3- metilbut-l-in -l-il) -N-metil -4-oxo -1,4- di-hidro -1 ,8- naftiridina -3- carboxamida 30 (±)- 2-amino-7- (3-hidróxi -4-metóxi -3-metilbut-1-in-1-il) -N-metil -1-[3- (metilsulfonil) propil] -4-oxo -1,4-di-hidro -1,8 - naftiridina -3- carboxamida
    (-)- 2-amino -1- (ciclopropilmetil) -7-(3dhidróxi -4-metóxi -3- metil- .' but -1-in-1-il) -N-metil -4-oxo -1 ,4-di-hidro -1,8- naftiridina -3-carboxamida (+) -2-amino -1- (ciclopropilmetil) -7-(3-hidróxi -4-metóxi -3- me- " tilbut -1-in-1-il) -N-metil -4-oxo -1 ,4-di-hidro -1 ,8- naftiridina -3-carboxamida
    5 (")-2-amino -7- (3,4-di-hidróxi 3- metilbut -1-in-1-il) -1- etil -N- metil -4-oxo -1 ,4-di-hidro -1,8 - naftiridina -3-carboxamida (-)-2-amino-7- (3,4-di-hidróxi 3- metilbut -1-in-1-il) -1- etil -N-metil -4-oxo -1,4-di-h idro -1 ,8 - naftiridina -3-carboxamida (-)-2-amino -l-etil -7- (3-hidróxi -3-fenilbut -1-in-1-il) -N- metil -4- 0 10 oxo -1,4 -di-hidro -1,8-naftiridina -3-carboxamida
    (+)-2-amino -l-etil -7- (3-hidróxi -3-fenilbut -1-in-1-il) -N- metil -4- oxo -1 ,4 -di-hidro -1,8-naftiridina -3-carboxamida (-)-2-amino -7- (3-hidróxi -4-metóxi -3-metilbut-1-n -l-il) -1-(3- metoxipropil) -N-metil-4-oxo -1,4-di-hidro -1,8-naftiridina -3-carboxamida 15 (")-2-amino-7- (3-hidróxi A-metóxi -3- metilbutil -1-in-1-il) -1-(3-
    - metoxipropil) -N- metil -4-oxo -1,4-di-hidro -1 ,8- naftiridina -3-carboxamida (-)-2-amino-1- ciclopentil -7- (3-hidróxi -4-metóxi -3- metilbutil -1- in-1-il) -N- metil -4-oxo -1,4-di-hidro -1,8- naftiridina -3-carboxamida (")-2-amino-7- 1- ciclopentil -7- (3-hidróxi -4-metóxi -3- metilbut -
    0 20 1-in-1-il) -N- metil -4-oxo -1,4-di-hidro -1,8- naftiridina -3-carboxamida (-)-2-amino -7- (3-hidróxi -4-metóxi -3- metilbut -1-in-1-il) -l- isopropil) -N- metil -4-oxo -1 ,4-di-hidro -1 ,8- naftiridina -3-carboxamida (")-2-amino-7- (3-hidróxi -4-metóxi -3- metilbutil -1-in-1-il) -l- isopropi!) -N- metil -4-oxo -1 ,4-d i-hidro -1 ,8- naftirid ina -3-carboxamida 25 (-)-2-amino -1-ciclo-hexil -7- (3-hidróxi A-metóxi -3- metilbut -1- in-1-il) -N- metil -4-oxo -1,4-di-hidro -1,8- naftiridina -3-carboxamida (+)-2-amino-7- l-ciclo-hexil -7- (3-hidróxi -4-metóxi -3- metilbut - 1-in-1-il) -N- metil -4-oxo -1,4-di-hidro -1 ,8- naftiridina -3-carboxamida (-)-2-amino -l-etil -7- (3-hidróxi A-metóxi -3- metilbut -1-in-1-il) - 30 N- metil -4-oxo -1,4-di-hidro -1,8- naftiridina -3-carboxamida (")-2-amino-1-etil -7- (3-hidróxi -4-metóxi -3- metilbut -1-in-1-il) - N- metil -4-oxo -1 ,4-di-hidro -1 ,8- naftiridina -3-carboxamida
    (-)-2-amino -7- (3-hidróxi A-metóxi -3- metilbutil -1-in-1-il) -N- - metil -4-oxo -l-propil -1 ,4-di-hidro -1,& naftiridina -3-carboxam ida . (+)-2-amino-7- (3-hidróxi -4-metóxi -3- metilbut -1-in-1-il) -N- metil ' -4-oxo -l-propil -1 ,4-di-hidro -1 ,8- naftirid ina -3-carboxamida 5 (-)-2-amino -7- (3-hidróxi -4-metóxi -3- metilbut -1-in-1-il) -N- me- til A-oxo -1-(2,2,2-trifluoroetil) -1,4-di-hidro -1,8- naftiridina -3-carboxam ida (+)-2-amino-7- (3-hidróxi A-metóxi -3- metilbut -1-in-1-il) -N- metil -4-oxo -1-(2,2,2-trifluoroetil) -1 ,4-di-hidro -1,8- naftiridina -3-carboxamida 'k (+)-2-amino-1-etil-7- [3-hidróxi -3-(metoximetil) pent-1-in-1-il] -N- 10 metil -4-oxo -1 ,4-di-hidro -1,8- naftiridina -3-carboxamida (-)-2-amino -1-etil-7- [3-hidróxi -3-(metoximeti!) pent-14n-1-il] -N- metil -4-oxo -1 ,4-di-hidro -1 ,8- naftiridina -3-carboxamida (+)-2-amino- 1-etil-7- [3-hidróxi -3-(tienil) but-1-in-1-il] -N- metil - 4-oxo -1 ,4-di-hidro -1 ,8- naftiridina -3-carboxamida 15 (-)-2-amino -1-etil-7- j3-hidróxi -3-(tienil) but-1-in-1-il] -N- metil -4- . oxo -1,4-di-hidro -1,8- naftiridina -3-carboxamida
  10. 10. Composto de fórmula (Vll): +
    O O 0p X^N~N ÁN H )HR' R3 (VIl) na qual X é um átomo de halogênio e R3 e R4 são tais como definidos em um das reivindicações precedentes. 20
  11. 11. Processo de preparo de um composto de fórmula (I), como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizado pelo fato de se fazer reagir um composto de fórmula (Vll)
    O O I ~ I NHR, X" "N"g "N^ NH2
    I R3 (Vll) na qual X é um átomo de halogênio e R3 e R4 São tais como definidos em uma das reivindicações precedentes com um composto de fórmula (Vlll) 0 mj R1 /"R2 na qual R1 e R2 são tais como definidos em uma das reivindicações prece- 5 dentes.
  12. 12. Medicamento, caracterizado pelo fato de compreender um
    W composto de fórmula (I), como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 9, ou um sal de adição desse composto a um ácido farmaceuticamente " aceitável, ou ainda um enantiômero, um diastereoisômero ou sua mistura do 10 composto de fórmula (I).
  13. 13. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de com- O preender um composto de fórmula (I), como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 9, ou um sal farmaceuticamente aceitável, ou um enanti- ômero, um diastereoisômero, sua mistura desse composto, assim como pelo 15 menos um excipiente farmaceuticamente aceitáve!.
  14. 14. Associação de pelo menos um composto de fórmula (I), co- mo definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 9, com pelo menos um agente de quimioterapia, escolhido dentre: . os agentes alquilantes, 20 . os agentes intercalantes, . os agentes antimicrotúbulos; . os agentes antimitóticos; . os agentes antimetabólitos;
    . os agentes antiproliferativos; . os agentes antibióticos; . . os agentes imunomoduladores; . os agentes anti-inflamatórios; 5 . os inibidores de quinases; . os agentes antiangiogênicos; . os agentes antivasculares; . os hormônios estrogênicos e androgênicos
  15. 15. Utilização de um composto de fórmula (I), como definido em 0 10 qualquer uma das reivindicações 1 a 9, para o preparo de um medicamento destinado ao tratamento de qualquer doença na qual o VEGFR-3 é implica- do.
  16. 16. Utilização de um composto de fórmula (1), como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 9, para o preparo de um medicamento 15 destinado ao tratamento e/ou à prevenção dos cânceres e de suas metásta- . ses.
  17. 17. Utilização de um composto de fórmula (I), de acordo com a ~ reivindicação 16, para o preparo de um medicamento destinado ao tratamen- to e/ou à prevenção dos glioblastomas, mielomas múltiplos, sÍndromes mieo- 0 20 lodisplásicas, sarcomas de Kaposi, angiossarcomas cutãneos, tumores sóli- dos, linfomas, melanomas, cânceres do seio, cânceres colorretais, cânceres dos pulmões compreendidos os cânceres não com pequenas células, cânce- res do pâncreas, cânceres da próstata, cânceres renais, cânceres do cére- bro e do pescoço, câncer do fígado, cânceres dos ovários, cânceres do apa- 25 relho respiratório e torácico, outros tumores expressando VEGFR-3- ou im- plicando um processo de angiogênese ou de linfangiogênese.
  18. 18. Utilização de um composto de fórmula (I), de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, para o preparo de um medicamento destinado ao tratamento e/ou na prevenção das doenças proliferativas não 30 oncológicos e das angiogêneses patológicas Iigadas ao VEGFR-3.
  19. 19. Utilização de um composto de fómula (j), de como definido em reivindicação 18 para o preparo de um medicamento destinado ao trata-
    mento e/ou na prevenção das doenças dentre artroses, restenoses, psoría- . - se, hemangiomas, linfangiomas, glaucomas, glomerulonefrites, nefropatias d iabéticas, nefrosclerose, sÍndromes microangiopáticas trombóticas, cirroses " do fígado, ateroscleroses, rejeições de enxerto de órgão, doenças do olho, 5 implicando um processo de angiogênese ou de linfangiogênese.
  20. 20. Utilização de um composto de fórmula (I), como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 9, para o preparo de um medicamento destinado ao tratamento e/ou à prevenção da inflamação crônica ou não, da infecção pelos micro-organ ismos e doenças autoimunes, tal como a poliartri- 0 10 te reumatoide.
  21. 21. Utilização de um composto de fórmula (I), como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 9, para o preparo de um medicamento destinado ao tratamento e/ou à prevenção de doenças raras, tais como a linfangioleiomiomatose.
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