BRPI0613020A2 - derivados de pirido[2,3-d] pirimidina, composiÇço farmacÊutica, medicamento, utilizaÇço e processo de preparaÇço - Google Patents

Abstract

DERIVADOS DE PIRIDO[2,3-D] PIRIMIDINA, COMPOSIÇçO FARMACÊUTICA, MEDICAMENTO, UTILIZAÇçO E PROCESS0 DE PREPARAÇçO. A presente invenção refere-se a derivados de pirirido[2,3-d] pirimidina, o respectivo preparo e a respectiva aplicação em terapêutica. Esses compostos são potencialmente úteis para tratar os distúrbios da proliferação celular.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "DERIVADOSDE PIRIDO[2,3-D] PIRIMIDINA, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, MEDI-CAMENTO, UTILIZAÇÃO E PROCESSO DE PREPARAÇÃO".

A presente invenção refere-se a derivados de pirido[2,3-d] piri-midina, o respectivo preparo, a respectiva aplicação em terapêutica.

Compostos derivados de pirido[2,3-d]pirimidina são descritosnos pedidos de patentes WO 01/55 147 e WO 03/000 011 e nas patentesEP-B-790 997 e US 5 733 913. Esses compostos são potencialmente úteispara tratar as alterações da proliferação celular.

Assim, e de acordo com um primeiro aspecto, a presente inven-ção tem por objeto compostos correspondentes à fórmula (I):

na qual:

- Ri é selecionado em um grupo constituído por (CrC6) alquila,(CrC6) alquila - (C3-C7) cicloalquila, CH2COR3, fenila, ou fenila substituídapor hidróxi e/ou halogênio e/ou (CrC6)alquila;

- R3 representa um grupo hidroxila, (CrC4) alcóxi, amino, (CrC4)alquilamino, di(CrC4) alquilamino;

- An representa um radical escolhido dentre:

no qual X representa O, ou S, Y representa CH2 ou NH, e R2 é selecionadono grupo constituído por H, (CrC6) alquila, ou (CH2)nN R4 R5, e R2 é(CH2)nN R4 R5;

- R4 e R5 representam, cada um, independentemente um do ou-tro um substituinte escolhido dentre H, (CrC4) alquila, (C1-C6) alquila- (C3-C7) cicloalquila, (C3-C7) cicloalquila, c(=NH)NH2, SO2 (CrC6)alquila, R5 podetambém representar um grupo CO-(CrC4) alquila, CO- (C3-C7)cicloalquila, CO-arila, SO2 -arila, terc-butoxicarbonila ou benziloxicarbonila;

- ou R4 e R5 juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual sãoligados constituem um radical azetidinila, pirrolidinila, piperidinila, piperazinilaou morfolinila, esse radical sendo não substituído ou substituído uma ou vá-rias vezes por um grupo (CrC6) alquila, (CrC4) alquil-OH, COO (CrC6)alquila;

- Ar2 representa um grupo fenila não substituído ou substituídode 1 a 5 vezes por substituintes semelhantes ou diferentes escolhidos dentre

um átomo de hidrogênio, um grupo (CrC4) alquila, trifluoro metila ou (CrC4)alcóxi;

- n representa 1, 2 ou 3.

De acordo com uma variante preferida, os compostos de fórmula(I) têm um substituinte An representando um radical escolhido dentre:

no qual R2 é CH3 ou (CH2)nNR4R5, e R2 é CH2NR4R5, no qual R4 e R5 sãoindependentemente selecionados dentre H e (CrC6) alquila, Y representaCH2OuNH.

Os produtos, de acordo com a invenção, têm vantajosamenteum substituinte Ar2 representando um radical:

na qual cada R6, R7 é independentemente selecionado no grupo constituídopor H, CH3, OCH3, F, Cl, Br. R6 e r7 são vantajosamente em posição 2 e 6.

Os produtos, de acordo com a invenção, têm vantajosamenteum substituinte Ar2 escolhido dentre fenila, 2-metoxifenila, 2,6-diclorofenila,3,5-dimetoxifenila, 3,4-dimetoxifenila, 2,6-dibromofenila, 2-bromo-6- cloro-fenila, 2,4-diclorofenila, 3,5-diclorofenila, 2,6-dimetilafenila, e 2,6-difluorofenila.

De acordo com uma variante preferida, os compostos de fórmula(I) têm um substituinte Ar1 representando um radical escolhido dentre:

Um composto mais partícula preferido, de acordo com a invenção, é:

(N-[2-(2,1,3-benzo tiadiazol -5-ilamino) -6-(2,6-diclorofenil) pirido [2,3-d] pi-rimidin -7-il]- N'-(1,1-dimetiletil)-uréia).

Os compostos dos exemplos que seguem são um objeto da pre-sente invenção.

Um composto, de acordo com a invenção, pode (I) estar sob aforma não quiral, ou racêmica, ou enriquecida em um estereoisômero, ouenriquecida em um enantiômero; (II) ser eventualmente salifiçado, e (III) sereventualmente hidratado ou solvatado.

Os compostos de fórmula (I) podem comportar um ou vários á-tomos de carbono assimétrico. Podem, portanto, existir sob a forma de enan-tiômeros ou de diastereoisômeros. Esses enantiômeros, diastereoisômeros,assim como suas misturas, aí compreendidas as misturas racêmicas, fazemparte da invenção.

Os compostos de fórmula (I) podem existir no estado de basesou de sais de adição a ácidos. Quando compostos de fórmula (I) comportamfunções ácidos livres, por exemplo carboxílico, sulfônico, fosfórico, essasfunções ácidas podem ser salificados com o auxílio de bases para formar saide adição. Esses sais de adição fazem parte da invenção.

Os sais de adição a ácidos ou a bases são vantajosamente pre-parados com, respectivamente, ácidos ou bases farmaceuticamente aceitá-veis, mas os sais de outros ácidos ou de bases úteis, por exemplo, para apurificação ou o isolamento dos compostos de fórmula (I) fazem tambémparte da invenção.

Os compostos de fórmula (I) podem também existir sob a formade hidratos ou de solvatos, a saber sob a forma de associações ou de com-binações com uma ou várias moléculas de água ou com um solvente. Esseshidratos e solvatos fazem também parte da invenção.

No âmbito da presente invenção, entende-se por:

- um átomo de halogênio: um flúor, um cloro, um bromo ou um iodo;

- um grupo alquila: um grupo alifático saturado, linear ou ramifi-cado. A título de exemplo, podem-se citar os grupos metila, etila, n-propila,n-butila, n-pentila, n-hexila, n-heptila, 1-metiletila, 1-metilpropila, 2-metilpropila, 1,1-dimetiletila, 1-metilbutila, 2-metilbutila, 3-metilbutila, 1,1-dimetilpropila, 1,2-dimetilpropila, 2,2-dimetilpropila, 1-metilpentila, 2-metil-pentila, 3-metilpentila, 4-metilpentila, 1,1-dimetilbutila, 1,2-dimetilbutila, 1,3-dimetilbutila, 2,2-dimetilbutila, 2,3-dimetilbutila, 3,3-dimetilbutila, 1,1,2-trimetil- propila, 1,2,2-trimetilpropila, 1 -etil, 1 -metilpropila, 1-etil,2-metilpropila,1-etilbutila, 2-etilbutila, 1-metilhexila, 2-metilhexila, 3-metilhexila, 4-metilhexila, 5-metilhexila, 1,1-dimetilpentila, 1,2-dimetilpentila, 1,3-dimetil-pentila, 1,4-dimetilpentila, 2,2-dimetilpentila, 2,3-dimetilpentila, 2,4-dimetil-pentila, 3,3-dimetilpentila, 3,4-dimetilpentila, 4,4-dimetilpentila, 1,1,2-trimetil-butila, 1,13-trimetilbutila, 1,2,2-trimetilbutila, 1,2,3-trimetilbutila, 1,3,3- trimetil-butila, 2,2,3-trimetilbutila, 2,3,3-trimetilbutila, 1,1,2,2-tetrametil propila, 1-etil-pentila, 2-etilpentila, 3-etilpentila, 1 -etil, 1-metilbutila, 1 -etil,2-metilbutila, 1-etil,3-metilbutila, 2-etil,1-metilbutila, 2-etil,2-metilbutila, 2-etil,3-metilbutila, 1-propilbutila, 1 -(1 -metiletil) butila, 1-(1-metiletil),2-metilpropila;

- um grupo cicloalquila: ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, cicloheptila, biciclo[2.2.1]heptila, ciclooctila, biciclo[2.2.2]octila, bici-clo[3.2.1] octila, adamantila.

Os compostos de fórmula (I) são preparados por reação entreum composto de fórmula (II):

<formula>formula see original document page 6</formula>

na qual Ri e Ar2 são tais como definidos para (I), e a uma amina de fórmulaArSNH2 (III), na qual Ar'i representa An, tal como definido para (I) ou umprecursor de Ar1; se for o caso, transforma-se o grupo Ar'i do composto as-sim obtido em um grupo Ar1.

De acordo com a invenção, podem-se preparar os compostos defórmula (I), de acordo com um processo caracterizado pelo fato de se fazerreagir:

(I) um composto de fórmula:

<formula>formula see original document page 6</formula>

na qual Ri0 é um grupo de partida tal como: (a) halogênio, em particular Clou Br, ou (b) alquil -S(0)m- com m = 0,1, ou 2; Rn é NHC(O)-NH-R1; e

(II) uma amina de fórmula Ar^ NH2(III) na qual Ar^ representaAr1 tal como definido para (I) ou um precursor de Ar1; se for o caso, se trans-forma o grupo Ar^ do composto assim obtido em um grupo Ar1.

Quando R10 é halogênio ou alquil-S(0)m-com m = 2, a reação éfeita em um solvente, de preferência polar:

(I) por exemplo, o tetrahidrofurano, o dimetilssulfóxido ou o eta-nol, eventualmente em presença de um traço de ácido, tal como o ácido clo-rídrico; ou

(II) no dimetilssulfóxido em presença de uma base forte tal comotBuOK;

a uma temperatura compreendida entre a temperatura ambiente e a tempe-ratura de refluxo do solvente.

Quando R10 é alquil-S(0)m- com m = 0 ou 1, pode-se efetuar areação com Ar^NH2 (III) no estado fundido, de preferência a uma temperatu-ra próxima de 200 0C, sem catalisador.

Se for o caso, as funções aminas presentes no grupo Ar^ docomposto (III) são previamente salificadas ou protegidos.

Os compostos de fórmula (III) são preparados segundo o modooperacional descrito na patente européia 790 997 e a patente US 5 733 913,conforme descrito no Esquema 1 a seguir:

ESQUEMA 1

<formula>formula see original document page 7</formula>

mCPBA: ácido meta-cloroperbenzóico.

As aminas de fórmula (III) Ar11NH2 são conhecidas ou prepara-das por métodos conhecidas a partir dos derivados nitrados Ar11 NO2 (IV)correspondentes, por redução seja (I) em meio ácido em presença de ummetal tal como o ferro ou o zinco em pó, seja (II) pelo hidrogênio em presen-ça de um catalisador, tal como o Pd/C. Ar' representa Ar ou um precursor de Ar.

Os compostos de fórmula (IV) são conhecidos ou preparadosmétodos conhecidos.

Os compostos, de acordo com a invenção, são obtidos sob aforma racêmica; pode-se em seguida preparar os isômeros opticamente pu-ros, utilizando métodos de desdobramento conhecidos do técnico, tal como acristalização por formação de sais com agentes quirais. Podem-se tambémpreparar compostos, de acordo com a invenção, sob a forma opticamentepura, utilizando métodos de síntese assimétrica ou estereoespecífico, a utili-zação de técnicas cromatográficas utilizando uma fase quiral. Por outro lado,os produtos da invenção podem ser separados via a formação de diastereoi-sômeros, sua separação, depois a decomposição do diastereoisômero far-macologicamente útil em seu produto ativo enantiomericamente puro. Técni-cos enzimáticas podem também ser empregadas. Técnicas de separaçãosuplementares conhecidas podem ser utilizados. Elas incluem aquelas divul-gadas em Enantiomers, Racemates, and Resolutions, John Wiley and Sons,New York (1981).

Os compostos, de acordo com a invenção, podem também serpreparados sob a forma enriquecida em um estereoisômero desde o preparodos intermediários de síntese. Assim, o desdobramento dos enantiômerosdas aminas de fórmula (III) ou precursores nitrados (IV) pode ser realizadopor um dos métodos pré-citados.

Os exemplos seguintes descrevem o preparo de certos interme-diários e de compostos, de acordo com a invenção. Esses exemplos não sãoIimitativos e apenas ilustram a presente invenção.

Nos exemplos, são utilizadas as seguintes abreviaturas:

Boc: terc-butoxicarbonila

BOP: benzotriazol-1-iloxitris (dimetilamino) fosfôniohexafluoro-fosfato.

THF: tetrahidrofuranoTA: temperatura ambiente

TFA: ácido trifluoro acéticoDCM: diclorometanoDMSO: dirrietilsulfóxidoDMF: dimetilformamidaMeOH: metanol

DCCI: diciclohexilcarbodiimidaDIPEA: diisopropiletil aminaKHSO4/K2SO4: solução a 5 % de KHSO4 / K2S04

Os espectros de ressonância magnética nucleares (RMN) dopróton são registrados a 200 ou 250 MHz no DMSO-d6, salvo indicação con-trário. O sinal DMSO-de está em 2,5 ppm e serve de referência. Para a inter-pretação dos espectros, são utilizadas as seguintes abreviaturas: s: singular,d: dobro, t: triplo, m: maciço, mt: múltiplo, se: singular ampliado, dd: dobro dedobro, qd: quádruplo; qt: quíntuplo.

F: ponto de Fusão (em graus Celsius), tal como medido sobreum aparelho Büchi B545 com um gradiente de temperatura de 1 0C por mi-nuto.MH+: Espectro de Massa. Os compostos são analisados por a-coplamento HPLC -UV-MS (cromatografia líquida - detecção UV - espec-trometria de massa). O aparelho utilizado, comercializado por Agilent, écomposto de um cromatógrafo HP1100 equipado com um detector com bar-ras de diodos Agilent e de um espectrômetro de massa quadripolar MSDQuad.

As condições analíticas são as seguintes:Coluna: Symmetry C18 (50 x 2,1 mm; 3,5 |jm)Purificador A: H2OO + TFA 0,005 % com pH 3,15Purificador B: ch3CN + TFA 0,005 %

Gradiente:

Tempo (min) % B

0 0

10 90

15 90

16 0

20 0

Temperatura da coluna : 30 0CVazão: 0,4 mL/ minDetecção:: = 210 nm

Tr: tempo de retençãoV: volumePreparo de um composto de fórmula (II)• Preparo 1

N-(t-butil)-N'-[6-(2,6- dicloro fenil) -2-(metil sulfonil) pirido [2,3-d]pirimidin -7-il]uréia

<formula>formula see original document page 9</formula>

1.1 4-amino -2-(metil tio) pirimidina -5-carboxilato de etila.

A uma suspensão de 50,7 g de 4-cloro -2-(metil tio) pirimidin -5-carboxilato de etila em 4 00 ml de EtOH, são acrescentados em 20 minutos,e mantendo-e a temperatura a cerca de 20 0C, 140 ml de uma soluçãoNH4OH a 20 %. Após 20 horas de agitação à temperatura ambiente, o meioreacional é concentrado sob vácuo quase a seco, depois o resíduo é reto-mado em 350 ml de água, agitado durante 20 minutos, filtrado, lavado com 3x 60 ml de água, depois é secado sob vácuo em presença de P2O5. Obtém-se um sólido branco, F = 134-135 C, m = 39,9 g

1.2 [4-amino -2-(metiltio) pirimidin-5-il] metanol

A 39,68 de éster obtido na etapa precedente dissolvidos em 1litro de THF são acrescentados em 45 minutos 210 ml de uma solução 1Mem LiAIH4 no THF, mantendo a temperatura inferior a 30 0C. Agita-se aindadurante 1 hora, depois abaixa-se a temperatura a 5 0C e são acrescentadossucessivamente gota a gota 9 ml de água, 6,5 ml de soda 5N, depois 32 mlde água. Após 10 minutos de agitação, o sólido é filtrado, depois enxaguadono THF. O filtrado é concentrado sob vácuo a seco, depois o resíduo é dis-solvido de novo em 600 mL de tolueno em ebulição, filtra-se rapidamente aquente para eliminar um pouco de insolúvel e deixa-se resfriar o filtrado du-rante uma noite. Os cristais brancos obtidos são filtrados, lavados com umpouco de tolueno, depois éter e secados, F = 124-127 0C, m = 23,9 g.

1.3 4-Amino -2- (metiltio) pirimidina -5- carbaldeído

A uma suspensão de 23,8 g do álcool obtido na etapa preceden-te em 1600 ml de clorofórmio,. são acrescentados em 2 minutos 79,5 g deMn O2 ativo e agita-se durante uma noite à temperatura ambiente; o sólido éfiltrado, lavado por 3 x 75 ml CH Cl3 e o filtrado concentrado sob vácuo aseco; o resíduo sólido branco é retomado no éter, filtrado, secado, F = 184-186 0C, m =21,05 g.

1.4 6-(2,6-diclorofenil) -2-(metiltio) pirido [2,3-d] pirimidin-7-amina

A 21 gás do aldeído obtido na etapa precedente, dissolvido em240 ml de DMF e resfriados a 5 0C são acrescentados em 5 minutos 5,47 gde NaH 60 %, depois em 20 minutos, por pequenas frações, 29,05 g de 2,6-diclorofenil acetonitrila. A agitação é prosseguida durante 30 minutos a 5 0C,depois durante uma noite à temperatura ambiente. O meio reacional é resfri-ado a 5°C e são acrescentados 65 ml de uma solução saturada em NH4CI,depois 500 ml de uma mistura água / gelo; forma-se um precipitado verme-lho que é filtrado, lavado 2 vezes com água, secado no máximo, lavado cométer, por 100 ml de clorofórmio, depois com éter de novo; após secagem,são obtidos um sólido bege, F = 250-253 0C, m = 29,92 g.

As fases éter e clorofórmio de lavagem são concentrados a se-co, retoma=se em um pouco de clorofórmio ao qual se acrescenta éter: ob-tém-se ums egundo jato de 3,15 g, m total = 33,07 g.

1.5 N-(t-butil)-N'-[6-(2,6-diclorofenil)-2-(metil tio) pirido [2,3-d]pirimidin-7-il]uréia.

<formula>formula see original document page 11</formula>

A 29,9 g da amina obtida acima em solução em 300 ml de DMF,são acrescentados em, 10 minutos e mantendo-se a temperatura inferior a25°C, 4,6 de NaH a 60 %; agita-se ainda 20 minutos, depois se acrescentaem 20 minutos 12,2 ml de isocionato de terciobutila, depois se agita duranteuma noite. O meio reacional é derramado lentamente sobre 800 ml de umamistura água/ gelo + 100 ml de HCI 6N; o precipitado formado é filtrado, la-vado com água, secado, depois agitado durante 1 hora em 300 ml de éter,depois filtrado, lavado com éter e secado. Obtém-se um sólido bege, F =195-196 0C (dec.),m = 26,5 g.

1.6 N-(t-butil)-N'-[6-(2,6-diclorofenil) -2-(metilsulfonil) pirido [2,3-d]pirimidin-7-il] uréia

<formula>formula see original document page 11</formula>

A 21,95 g de uréia obtida acima em solução em 300 ml de cloro-fórmio, são acrescentados em 25 minutos, e mantendo-se a temperaturainferior a 25 0C, 27 g de ácido metacloro perbenzóico (77 %). Forma-se umprecipitado. Após 2 horas o meio reacional é diluído por 1 litro de dicloro-metano e acrescenta-se Na2SO4, depois 14 g de Ca(OH)2. Após 30 minutosde agitação o sólido é filtrado, lavado com dicloro metano, depois o filtrado éconcentrado a seco. O resíduo é triturado em 80 ml de éter a quente; deixa-se resfriar, depois o sólido branco é filtrado, lavado com o ;éter e secado, F= 138-140 0C, m = 20,5 g.

Do mesmo modo que para o composto descrito no preparado 1,podem-se preparar os seguintes cdfs, m = 20,5 g.Do mesmo modo que para o composto descrito no preparado 1,

podem-se preparar os seguintes compostos de fórmula geral (II):

TABELA 1

<table>table see original document page 12</column></row><table><table>table see original document page 13</column></row><table><table>table see original document page 14</column></row><table><table>table see original document page 15</column></row><table>

Preparo dos compostos de fórmula (III)

Os números dos preparados utilizados remetem aos númerosdos compostos da tabela 2 a seguir.

Preparados 17 e 18

Produto comercial

Preparado 19

Preparado segundo J. Hetero. Chem. 1986, 23, 1645-1649 eisolado sob a forma de cloridrato.

Preparado 20

Preparadosegundo J. Chem. Soe. 1928, 121

Preparado 21

<formula>formula see original document page 15</formula>

A 1,12 g de 5-nitro-benzo[b] furano-2-carboxilato de etila em 50ml de THF, são acrescentados 2,27 g de NaBH4 por pequenas partes emuma duração de 8 horas, depois se agita durante 40 horas. 5 ml de metanol,depois 5 ml de água são acrescentados. O meio reacional é extraído porAcOEt1 a fase orgânica é lavada com água, por uma solução de KHSO4/K2SO4 5 % pela água, depois por uma solução saturada em NaCI. Após se-cagem e concentração sob pressão reduzida, coletam-se 0,74 g do produtoesperado sob a forma sólida.

21.2

<formula>formula see original document page 15</formula>

730 mg do produto obtido na etapa 21.1 são dissolvidos em 9 mlde DCM e mantidos a 5 0C. 1 ml de trietilamina é acrsecentado a 5 0C, de-pois em 15 minutos, 536 mg de cloreto de metanos sulfonila são acrescen-tados. A temperatura é mantida a 5 0C durante 15 minutos, depois o meioreacional é deixado subir à temperatura ambiente durante 55 minutos. Omeio reacional é em seguida diluído por DCM e água. A fase orgânica é de-cantada, lavada com água, por uma solução saturada em NaCI, secada eevaporada sob pressão reduzida. São obtidos 0,98 g de óleo, compreenden-do uma mistura de mesilato (produto esperado) e de cloreto (produto desubstituição do CH2OH em posição 2 do benzo[b]furano por um CH2CI).

21.3

<formula>formula see original document page 16</formula>

0,97 g do produto obtido na etapa 21.2 em 10 ml de DMF, sãotratados poe 1,05 g de dietilamina durante 18 horas. O meio reacional é ex-traído por AcOEt, a fase orgânica é lavada com água, por uma solução satu-rada em NaCI1 secada, depois os solventes são evaporados sob pressãoreduzida. São obtidos 0,93 g de óleo.

21,4

A 1,16 g de produto obtido na etapa 21.3 em 40 ml de THF, sãoacrescentados 4,48 g de Zn em pó, depois, a -5 0C, 5 ml de ácido acético,em período de 25 minutos. Após 1h15 de reação, o sólido residual é elimi-nado do meio reacional por filtragem, o sólido é lavado por um pouco deTHF, as fases orgânicas são reunidas, diluídas por AcOEt e água, depoiselevadas com pH = 9, por NaOH 10N. Após decantação, a fase orgânica éisolada e lavada por uma solução de Na2CO3, a 15 %, pela água, por umasolução saturada em NaCI, secada e evaporada. São obtidos 900 mg deóleo.

Preparado 22

22.1<formula>formula see original document page 17</formula>

A 1,64 g de 2-cloro metil -5-nitro-benzoxazol (preparado segun-do Synth. Communications 1989, 19, 2921-2924) em 25 ml de DMF1 são a-crescentados 1,26 g de nitreto de sódio e agita-se durante uma noite à tem-peratura ambiente. O meio reacional é derramado sobre 150 ml de AcOEt elavado duas vezes com água gelada, depois com uma solução saturada emNaCI. A fase orgânica é secada e concentrada sob pressão reduzida. Cole-tam-se 1,42 g de óleo escuro

22.2

<formula>formula see original document page 17</formula>

A 1,40 g do produto obtido na etapa 22.1 em 30 ml; de AcOEt,são acrescentados 2,84 g de trifenilfosfina em 10 minutos, depois, após 10minutos, 1,16 ml de água são acrescentados em 2 minutos. Após 24 horassob agitação a 60 0C, depois resfriado, o meio reacional é diluído por AcOEt,a fase orgânica é lavada com água, depois por uma solução saturada emNaCI. A fase orgânica é secada e concentrada sob pressão reduzida. O re-síduo é retomado em Et2O e é extraído duas vezes por HCI IN. As fasesácidas são reunidas, colocadas em contato com AcOEt e levadas com pH =10 por NaOH 10N. Após decantação, a fase orgânica ;e lavada com água,depois com uma solução saturada em NaCI. A fase orgânica é secada econcentrada sob pressão reduzida para fornecer 468 mg do produto espera-do sob a fôrma de óleo.

22.3

O produto obtido na etapa 22.2 é disolvido em 10 ml de DCM,depois se acrescenta 0,4 equivalente de trietilamina, depois 1,1 equivalentede BOC2O. Após 5 horas, o meio reacional é diluído por CH2CI2, depois élavado por, sucessivamente, uma solução a 5 % KHSO4 / K2S04, água, umasolução saturada em NaCI. O bruto é secado e evaporado sob pressão re-duzida para a obtenção de 388 mg de produto esperado.

22.4

<formula>formula see original document page 18</formula>

O produto obtido na etapa 19.3 é reduzido quantitativamente porZn/AcOH para a obtenção de um óleo, segundo o método descrito no Prepa-rado 18.4.

Preparado 23 23.1

Preparado segundo J. Hetero. Chem. 1973, 10, 755.

23.2

Redução do produto obtido na etapa 23.1 por Sn/HBr na águasegundo Chem, Abstr. 1950, 4474.

Preparado 24

Preparado segundo J. Hetero. Chem. 1079, 7, 1019-1027.

Preparado 25

Preparado segundo Boll. Sei. Fac. Chim. Ind. Bologna 1964 vol.22 páginas 33-37

Preparado 26

Preparado segundo o modo operacional descrito no pedido depatente W092/05164.

Os compostos de fórmula (III) são caracterizados na seguintetabela 2:

TABELA 2

Preparos dos compostos de fórmula (III).

<table>table see original document page 18</column></row><table><table>table see original document page 19</column></row><table><table>table see original document page 20</column></row><table>

Os números dos compostos exemplificados remetem àquelesdados na Tabela 3 a seguir que ilustra as estruturas químicas e as proprie-dades físicas de alguns compostos de acordo com a invenção. Quando elescontêm um carbono assimétrico, esses compostos são obtidos sob a formaracêmica.

EXEMPLO 1: (Composto N0 1) N-[2-(2,1,3-benzotiadiazol -5-ilamino) -6-(2,6-dicloro enil) pirido [2,3-d]pirimidin-7-il]-N'-(1,1-dimetiletil)-uréia

A 3,32 g (20 mmols) da amina do preparado 17 da tabela 2 em45 ml de DMSO, são acrescentados 3,21 g (28,6 mmols) de t-BuOK em 15minutos, depois se adicionam em 20 minutos 7,71 g (16,5 mmols) da uréiado preparado 1 da tabela 1. 1g de t-BuOK é acrescentado após 2 horas, de-pois 1g de t-BuOK é ainda acrescentado após 2 horas. Após 6 horas de rea-ção, o meio reacional é diluído pela água gelada, depois extraído por AcOEt.

A fase orgânica é lavada 2 vezes pela água, uma vez por uma solução satu-rada em NaCI, secada, concentrada sob pressão reduzida. O bruto é tritura-do em uma mistura Et2O/ heptano, o precipitado é filtrado, depois cromato-grafado sobre sílica-gel, purificando-se com CH CI3ZAcOEt 88/12 (v/v). Sãoobtidos 5 g de produto esperado. MH+ = 539.

EXEMPLO 2 (Composto N0 2) N-[2-(2,1,3-benzotiadiazol -4-ilamino) -6-(2,6-dicloro fenil) pirido [2,3-d]pirimidin-7-il]-N'-(1,1 -dimetiletil)-uréia

O composto 2 é preparado do mesmo modo que o composto 1,na partida da amina do preparado 18 da tabela 2.

EXEMPLO 3: (composto N0 3) N-[6-(2,6-diclorofenil) -2-[(1,3-dihidro-2,2-dióxido -2,1- benzisotiazol-5-il) amino] pirido [2,3-d]pirimidin-7-il]-N'-(1,1-dimetiletil)-uréia

Uma mistura de 437 mg da amina do preparado 19 da tabela 2sob a forma de cloridrato e de 750 mg da uréia do preparado 1 da tabela 1,são aquecidos em 15 ml de etanol, durante 5 horas. O meio reacional é eva-porado a seco, depois retomado em 50 ml de CHCI3 e 20 ml de uma soluçãosaturada em NaHCO3. A fase orgânica é decantada, lavada com água, de-pois por uma solução saturada em NaCI. A fase orgânica é secada e evapo-rada sob pressão reduzida. O resíduo é purificado por cromatografia brilhocom um gradiente de 0 a 20 % (v/v) de AcOEt no clorofórmio. São obtidos275 mg de um sólido amarelo. MH+: 572.

EXEMPLO 4: (Composto N0 4) N-[6-(2,6-diclorofenil) -2-[(2- metil -6- benzo-xazolil) amino] pirido [2,3-d]pirimidin-7-il]-N'-(1,1-dimetiletil)-uréia

210 mg da amina do preparado 20 da tabela 2 e 562 mg da uréiado preparado 1 da tabela 1, são aquecidos durante 8 horas a 45 0C em 20ml de etanol contendo 0,02 ml de HCI concentrado. Após concentração sobpressão reduzida, o resíduo é cromatografado sobre sílica-gel, purificando-se com CH CI3ZMeOH: 98/2 (v/v). 300 mg de produto sob a forma de um só-lido amarelo são isolados. MH+: 536

EXEMPLO 5: (Composto N0 5) N-[6-(2,6-diclorofenil) -2-[[2-[(dietilamino) me-til]-5- benzofuranil] amino] pirido [2,3-d]pirimidin-7-il]-N'-(1,1 -dimetiletil)-uréiaO composto 5 é preparado do mesmo modo que o composto 4,na partida da amina 21.4 do preparado 21 da tabela 2.

EXEMPLO 6: (Composto N0 6) [[5-[ N-[[6-(2,6-diclorofenil) -7-[[[(1,1- dimetil-etil)amino] carbonil] amino] pirido [2,3-d]pirimidin-2-il] -2-benzoxazolil] metil] -carbamato de 1,1-dimetiletila

O composto 6 é preparado do mesmo modo que o composto 4,na partida da amina 22.4 do preparado 22 da tabela 2.EXEMPLO 7: (Composto N0 7) N-[2-[[2-(aminometil) -5- benzoxazolil] amino]-6- (2,6- diclorofenil) pirido [2,3-d]pirimidin-7-il]-N'-(1,1 -dimetiletil)-uréia

190 mg do composto 6 são tratados durante 1 hora por 3 ml deTFA em 2 ml de DCM. Após concentração sob pressão reduzida, o resíduo éretomado em uma mistura DCM ;/ água, depois o pH é levado a 9 por acrés-cimo de uma solução de Na2CO3, a 15 %. Após decantação, a fase orgânicaé lavada pela água, depois por uma solução saturada em NaCI, secada, econcentrada sob pressão reduzida. O bruto é purificado por cromatografiabrilho sobre sílica-gel, purificando-se 0 a 10 % (v/V) metanol no DCM. 100mg de sólido amarelo são isolados. MH+: 551.

EXEMPLO 8: (Composto N0 8) N-[6-(2,6-diclorofenil)-2- (imidazo [1,2-a] piri-din-6-ilamino) pirido[2,3-d] pirimidin-7-il]-N'(1,1-dimetiletil) - uréia

O composto 8 é preparado do mesmo modo que o composto 4,na partida da amina 23.2 do preparado 23 da tabela 2.

EXEMPLO 9: (Composto N0 9) N-[6-(2,6-diclorofenil)-2- (imidazo[1,2,4]triazolo [1,5-a] piridin-6-ilamino) pirido[2,3-d] pirimidin-7-il] -N'(1,1-dimetil etil) - uréia

O composto 9 é preparado do mesmo modo que o composto 4,na partida da amina do preparo 24 da tabela 2.

EXEMPLO 10: (Composto N0 10) N-[2-(2,1,3-benzoxadiazol -5-ilamino) -6-(2,6-diclorofenil) pirido[2,3-d] pirimidin-7-il] -N'-(1,1-dimetiletil)-uréia

A uma mistura de 0,468 g do produto do preparado 1 e 0,202 gda amina (III) do preparado 25 da tabela 2, em 6 ml de DMSO, 0,168 g detBuOK são acrescentados em 25 mn, depois ainda 0,168 g em 1 hora. Após2 horas de agitação o meio reacional é extraído pelo acetato de etila que élavado sucessivamente pela água e uma solução saturada de NaCI. Apóssecagem sobre Na2SO4, e evaporação do acetato de etila, o produto bruto épurificado por cromatografia brilho sobre sílica-gel com um gradiente de 0 a8 % (v/v) de acetato de etila no dicloro metano. É obtido um pó bege, m =0,22 g. MH+ = 523.

EXEMPLO 11: (Composto N0 11) N-[2-(1,3-di-hidro -2,2-dióxido -2,1,3-benzotiadiazol -5-ilamino) -6-(2,6-diclorofenil) pirido[2,3-d] pirimidin-7-il] -N'-(1,1-dimetiletil)-uréia

O composto 11 é preparado do mesmo modo que o composto 4,na partida da amina do preparado 26 da tabela 2.

EXEMPLOS 12-21: (Compostos N0 12-21)

Os compostos 12-21 são preparados do mesmo modo que ocomposto 1, na partida da amina (III) do preparo 17 da tabela 2 e de umauréia apropriada selecionada dentre os produtos de fórmula (II) dos preparosda tabela 1.

EXEMPLO 12: (Composto N0 12) N-[2-(2,1,3-benzotiadiazol -5-ilamino) -6-(2-diclorobromo -6-clorofenil) pirido [2,3-d]pirimidin-7-il]-N'-(1,1-dimetiletil)-uréia

EXEMPLO 13: (Composto N0 13) N-[2-(2,1,3-benzotiadiazol -5-ilamino) -6-(2,6-diclorofenil) pirido [2,3-d]pirimidin-7-il]-N'-(1,1-dimetiletil)-uréia

EXEMPLO 14: (Composto N0 14) N-[2-(2,1,3-benzotiadiazol -5-ilamino) -6-(2,6-dibromofenil) pirido [2,3-d]pirimidin-7-il]-N'-(1,1 -dimetiletil)-uréia

EXEMPLO 15 (Composto N0 15) N-[2-(2,1,3-benzotiadiazol -5-ilamino).-6-(2,6-dibromofenil) pirido [2,3-d]pirimidin-7-il]-N'-etil-uréia

EXEMPLO 16: (Composto N0 16) N-[2-(2,1,3-benzotiadiazol -5-ilamino) -6-(2,6-diclorofenil) pirido [2,3-d]pirimidin-7-il]-N'-fenil-uréia

EXEMPLO 17: (Composto N0 17) N-[2-(2,1,3-benzotiadiazol -5-ilamino) -6-(3,5-dimetoxi fenil) pirido [2,3-d]pirimidin-7-il]-N'-(1,1 -dimetil etil) -uréia

EXEMPLO 18: (Composto N0 18) N-[2-(2,1,3-benzotiadiazol -5-ilamino) -6-fenilpirido [2,3-d]pirimidin-7-il]-N'-(1,1-dimetiletil) -uréia

EXEMPLO 19: (Composto N0 19) N-[2-(2,1,3-benzotiadiazol -5-ilamino) -6-(2,6-dimetilfenil) pirido [2,3-d]pirimidin-7-il]-N'-(1,1-dimetiletil) -uréia

EXEMPLO 20 (Composto N0 20) N-[2-(2,1,3-benzotiadiazol -5-ilamino) -6-(2,6-difluorofenil) pirido [2,3-d]pirimidin-7-il]-N'-(1,1-dimetiletil) -uréia

EXEMPLO 21: (Composto N0 21) N-[2-(2,1,3-benzotiadiazol -5-ilamino) -6-(2,6-diclorofenil) pirido [2,3-d]pirimidin-7-il]-N'-(1 -metiletil) -uréia

As tabelas 3 e 4 seguintes, ilustram as estruturas químicas e aspropriedades físicas de alguns exemplos, de acordo com a invenção. Nes-sas tabelas, Me, Et, iPr e tBu representam respectivamente os grupos meti-la, etila, isopropila e terc-butila, e BoC (ou BOC) representa o grupo terc-butoxicarbonila.

TABELA 3

<table>table see original document page 24</column></row><table><table>table see original document page 25</column></row><table>

TABELA 4

<table>table see original document page 25</column></row><table><table>table see original document page 26</column></row><table>

Os compostos, de acordo com a invenção, constituíram o objetode testes farmacológicos, permitindo determinar sua atividade anticancerí-gena.

Os compostos de fórmula (I), segundo a presente invenção, fo-ram testados in vitro sobre um painel de linhagens tumorais de origem hu-mana provenientes:

- de câncer do seio: MDA-MB231 (American Type culture collec-tion, Rockville, Maryland, USA, ATCC-HTB26), MDA-A1 ou MDA-ADR (ditalinhagem multifármaco resistente MDR e descrita por E.Collomb et al., emCytometryl 12(1): 15-25, 1991), e MCF7 (ATCC-HTB22);

- de câncer da próstata: DU145 (ATCC-HTB81) e PC3 (ATCC-HTB81) e PC3 (ATCC-CRL1435);

- de câncer do cólon: HCT116 (ATCC-CCL247) e HCT15(ATCC-CCL225),

- de câncer do pulmão: H460 (descrita por Carmichael em Cân-cer Research 47 (4): 936-942, 1987 e liberado pelo National Câncer Institute,Frederick Câncer Reserarch and Development Center, Frederick, Maryland,USA);

- de glioblastoma: SF268 (descrita por Westphal dans Biochemi-cal & Biophysical Research Communications 132 (1): 284-289, 1985 e libe-rado pelo National Câncer Institute, Frederick Câncer Research and Deve-lopment Center, Frederick, Maryland, USA),

- de leucemia: CMLT1 (descrita por Kuryama et al. em Blood, 74:1989, 1381 - 1387, por Soda et al. Dans british journal of haematology,59:1985,671-679 et pardrexler, dans Ieukemia research, 18:1994,919-927 etdélivré par Ia société DSMZ(Deustsche Sammlung Von Mikroorganismenund Zellkuturen GmbH) Mascheroder Weg 1b, 38124 Braunschweig, Ger-many), K-562(décrite par Lozzio et al., J NatICancer Inst 50:535 (1973), parLozzio et., Blood 45:321 (1975), et délivré par DSMZ n9 ACC 10), KG-1 a(décrite par Koeffer et al., Blod 56:265 ?(1980), etdélivré par DSMZ nQACC421), et Kasumi-1(décrite par Asou et al., Blood 77:2031(1991), et délivr'[epar DSMZ n9 ACC 220).

A proliferação e a viabilidade celular foram determinadas emum teste utilizando o 3-(4,5-dimetiltiazol-2-il) -5-(3-carboximetoxifenil) -2-(4-sulfo- fenil) -2H- tetrazólio (MTS),segundo Fujishita T et al., Oncology, 200364 (4), 399-406. Nesse teste, mede-se a capacidade mitocondrial das célu-las vivas a transformar o MTS em um composto colorido após 72 horas deincubação de um composto de fórmula (I), de acordo com a invenção. Asconcentrações em composto, de acordo com a invenção, que levam a 50 %de perda de proliferação e de viabilidade celular (50CI) estão compreendidasentre 1 nM e 10 |jM, segundo a linhagem tumoral e o composto testado. Porexemplo, o composto N0 1 apresenta uma CI50 de 40 nM sobre a linhagemK-562, uma CI50 de 50nM sobre a linhagem KG-Ia e uma CI50 de 40 nMsobre a linhagem Kasumi-1. Sobre a linhagem K-562, o composto N0 5 apre-senta uma CI50 de 5nM, o composto N0 9 apresenta uma CI50 de 19 nM, ocomposto N0 13 apresenta uma CI50 de 74 nM. Sobre a linhagem SF268, ocomposto N0 7 apresenta uma CI50 de 43 nM.

Assim, segundo a presente invenção, aparece que os compos-tos de fórmula (I) acarretam uma perda de proliferação e de viabilidade dascélulas tumorais. Aparece, portanto, que os compostos, de acordo com ainvenção, têm uma atividade anticancerígena e uma atividade no tratamentodas outras doenças proliferativas, tais como a psoríasé, a restenose, a arte-rosclerose, a AIDS, por exemplo, assim como as doenças provocadas pelaproliferação das células do músculo liso vascular e na poliartrite reumatóide.

Assim, segundo um outro de seus aspectos, a invenção tem porobjeto medicamentos que compreendem um composto de fórmula (I), ou umsal de adição deste a um ácido farmaceuticamente aceitáveis ou ainda umhidrato ou um solvato do composto de fórmula (I).

Esses medicamentos encontram seu uso em terapêutica, nota-damente no tratamento ou na prevenção das doenças causadas ou exacer-badas pela proliferação das células e, em particular, das células tumorais.Um produto, de acordo com a invenção, poderá ser utilizado para a fabrica-ção de um medicamento útil para tratar um estado patológico, em particularum câncer.

Como inibidor da proliferação das células tumorais, esses com-postos são úteis na prevenção e no tratamento das leucemias, dos tumoressólidos ao mesmo tempo primárias e metastáticas, dos carcinomas e cânce-res, em particular: câncer do seio; do pulmão; câncer do intestino grosso,câncer do cólon e do reto; câncer das vias respiratórias, da orofaringe; cân-cer do esôfago; câncer do fígado; câncer do estômago, câncer das vias bilia-res, câncer da vesícula biliar, câncer do Pâncreas; cânceres das vias uriná-rias aí incluído o rim, urotélio e bexiga; cânceres do trato genital feminino aíincluído o câncer do útero, do colo do útero, dos ovários, cloriocarcinoma etrofoblastoma; cânceres do trato genital masculino aí incluído o câncer dapróstata, das vesículas seminais, dos testículos, tumores das células germi-nais; cânceres das glândulas endócrinas aí incluído o câncer da tireóide, dahipófise, das glândulas supra-renais; cânceres da pele aí incluídos hemangi-omas, melanomas, sarcomas, incluindo o sarcoma de Kaposi; tumores docérebro, dos nervos, dos olhos, das meninges, incluindo astrocitomas, glio-mas, glioblastomas, retinoblastomas, neurinomas, neuroblastomas, schwan-nomas, meningiomas; tumores malignos hematopoiéticos; Ieucemias (AcuteLymphocytic Leukemia (ALL), Acute Myeloid Leukemia (AML), Chronic Mye-loid Leukemia (CML), Chronic Iymphocytic Ieukemia (CLL) cloromas, plas-mocitomas, Ieucemias das células T ou B, Iinfomas não hodgkinianos ouhodgkinianos, mielomas, hemopatias malignas diversas.

De acordo com um outro de seus aspectos, a presente invençãose refere às composições farmacêuticas, compreendendo, como princípioativo, um composto, de acordo com a invenção. Essas composições farma-cêuticas contêm uma dose eficaz de pelo menos um composto, de acordocom a invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitáveis, um hidrato ou sol-vato desse composto, assim como pelo menos um excipiente farmaceutica-mente aceitável. Uma composição farmacêutica pode também conter, alémdisso, um outro princípio ativo anticancerígeno.

Esses excipientes são escolhidos segundo a forma farmacêuticae o modo de administração desejado, dentre os excipientes habituais quesão conhecidos do técnico.

Nas composições farmacêuticas da presente invenção para ad-ministração oral, sublingual, subcutânea, intramuscular, intravenosa, tópica,local, intratraqueal, intranasal, transdérmica e retal, o princípio ativo de fór-mula (I) acima, ou seu sal, solvato ou hidrato eventual, pode ser administra-do sob a forma unitária de administração, em mistura com excipientes far-macêuticos clássicos, nos animais e nos seres humanos para a profilaxia ouo tratamento dos distúrbios ou doenças acima.

As formas unitárias de administração apropriadas compreendemas formas por via oral, tais como os comprimidos, as cápsulas moles ou du-ras, os pós, os grânulos e as soluções ou suspensões orais, as formas deadministração sublingual, bucal, intratraqueal, intraocular, intranasal, por ina-lação, as formas de administração tópica, transdérmica, subcutânea, intra-muscular ou intravenosa, as formas de administração retal e os implantes.Para a aplicação tópica, podem-se utilizar os compostos, de acordo com ainvenção em cremes, géis, pomadas ou loções.

A título de exemplo, uma forma unitária de administração de umcomposto, de acordo com a invenção, sob a forma de comprimido podecompreender os seguintes componentes:

<table>table see original document page 30</column></row><table>

Os compostos de fórmula (I) acima podem ser utilizados em do-ses diárias de 0,002 a 2000 mg por quilograma de peso corporal do mamífe-ro a tratar, de preferência em doses diárias de 0,1 a 300 mg/kg. No ser hu-mano, a dose pode variar de preferência de 0,02 a 10000 mg por dia, maisparticularmente de 1 a 3000 mg, segunda idade do indivíduo a tratar ou dotipo de tratamento: profilático ou terapêutico.

Pode haver casos particulares em que as dosagens mais eleva-das ou menores são apropriadas; essas dosagens não saem do âmbito dainvenção. Segundo a prática habitual, a dosagem apropriada a cada pacien-te é determinada pelo médico , segundo o modo de administração, o peso ea resposta desse paciente.

A presente invenção, de acordo com um outro de seus aspectos,se refere também um método de tratamento das patologias acima indicadasque compreende a administração, em um paciente, de uma dose eficaz deum composto, de acordo com a invenção, ou um de seus sais farmaceuti-camente aceitáveis ou hidratos ou solvatos.De acordo com a presente invenção, o(s) composto(s) de fórmu-la (I) podem ser administrados em associação com um (ou vários) princí-pio(s) ativo(s) anticancerígenos, em particular compostos antitumorais, taiscomo os agentes alquilantes, tais como os alquilsulfonatos (bussulfan, a da-carbazina, a procarbazina, as mostardas (a clormetina, melfalan, clorambu-cil), ciclofosfamida, ifosfamida; as nitrouréias, tais como a carmustiona, alo-mustina, a semustina, a estreptozocina; os alcalóides antineoplásicos, taiscomo a vincristina, a vinblastina; os taxanos, tal como o paclitaxel ou o taxo-tero; os antibióticos antineoplásicos, tais como a actinomicina; os agentesintercalantes, os antimetabólitos antineoplásicos, os antagonistas dos fola-tos, o metotrexato; os inibidores da síntese das purinas; os análogos da pu-rina, tais como a mercaptopurina, 6-tioguanina; os inibidores da síntese daspirimidinas, os inibidores de aromatase, a capecitabina, os análogos da piri-midina, tais como o fluorouracil, gemcitabina, citarabina e cistosina arabino-sida; o brequimar; os inibidores de topoisomerases, tais como a camptoteci-na ou a etoposida; os agonistas e antagonistas hormonais anticancerígenos,incluindo o tamoxifeno; os inibidores de quinase, o imatinib; os inibidores defatores de aumento; os antiinflamatórios, tais como o pentosano polissulfato,os corticosteróides, a prednisona, a dexametasona; os antipoisomerases,tais como a etoposida, as antraciclinas, incluindo a doxorubicina, a bleomici-na, a mitomicina e a metramicina; os complexos metálicos anticancerígenos,os complexos da platina, da cisplatina, a carboplatina, a oxaplatina; o interfe-ron alfa, a trifeniltiofosforamida, a altretamina; os agentes antiangiogênicos;a talidomida; os adjuvantes de imunoterapia; as vacinas.

De acordo com a presente invenção, os compostos de fórmula(I) podem também ser administrados em associação com um ou vários ou-tros princípios ativos úteis em uma das patologias indicadas acima, por e-xemplo um agente antiemético, antidor, antiinflamatório, anticaquexia.

Também é possível associar aos compostos da presente inven-ção um tratamento por radiações. Esses tratamentos podem ser administra-dos simultaneamente, separadamentem, seqüencialmente. O tratamentoserá adaptado pelo prático em função do doente a tratar.

Claims (11)

1. Composto apresentando a fórmula:<formula>formula see original document page 32</formula>caracterizado pelo fato de que Ar2 e Ri são, respectivamente:-2,6-diclorofenil e terc-butil; ou-2-bromo-6-clorofenil e terc-butil; ou-2,6-diclorofenil e etil; ou-2,6-dibromofenil e terc-butil; ou-2,6-dibromofenil e etil; ou-2,6-diclorofenil e fenil; ou-3.5-dimetóxifenil e terc-butil; oufenil e terc-butil; ou-2.6-dimetilfenil e terc-butil; ou-2,6-difluorfenil e terc-butil; ou-2,6-diclorofenil e isopropril.

2. Composto, caracterizado pelo fato de apresenta a fórmula

3. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracteriza-do pelo fato de que esta• sob a forma não quiral, ou racêmica, ou enriquecida em um este-reoisômero, ou enriquecida em um enantiômero;• opcionalmente hidratado ou solvatado.opcionalmente salificado; e

4. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de quecompreende um composto, como definido em qualquer uma das reivindica-ções 1 a 3, e também pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável.

5. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 4,caracterizada pelo fato de que compreende ainda pelo menos um outro prin-cípio ativo anticancerígeno.

6. Medicamento, caracterizado pelo fato de que compreende umcomposto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 3, ou umsal de adição desse composto com um ácido farmaceuticamente aceitável,ou ainda um hidrato ou um solvato de tal composto.

7. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 3, caracterizado pelo fato de ser usado como um agente anticancerígeno.

8. Utilização de um composto, como definido em qualquer umadas reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de ser na preparação de ummedicamento destinado ao tratamento e à prevenção de doenças causadasou exacerbadas pela proliferação das células.

9. Utilização, de acordo com a reivindicação 8, caracterizadopelo fato de que é na prevenção e tratamento das leucemias, dos tumoressólidos primários e metastáticos, dos carcinomas e cânceres.

10. Processo de preparação de um composto, como definido nareivindicação 1, caracterizado pelo fato de que um composto de fórmula (II):é reagido com um amina da fórmula

11. Processo de preparação de um composto, como definido nareivindicação 1, caracterizado pelo fato de que se reage: <formula>formula see original document page 33</formula>na qual Ri e Ar2 são tais como definidos na reivindicação 1,(i) um composto de fórmula (llb):<formula>formula see original document page 34</formula>na qual• R10 é um grupo de partida tal como: (a) halogênio, em particularCl ou Br, ou (b) alquil -S(O)m- na qual m = 0,1 ou 2; e• R11 é NHC(O)-NH-Ri; e(ii) a amina de fórmulaem que(a) quando Ri0 é halogênio ou alquil-S(0)m- com m = 2, a reaçãoé feita em um solvente, de preferência polar, a uma temperatura compreen-dida entre a temperatura ambiente e a temperatura de refluxo do solvente;(b) quando Ri0 é alquil -S(O)m- com m = O ou 1, a reação é feitacom 2 no estado fundido;onde apropriado, a função amina do composto de fórmula-2é previamente salificada ou protegida.