BRPI0814690B1 - Forma cristalina b, composto, processo para a produção da forma cristalina b, agente para a proteção de plantas, e, método para o combate de crescimento de plantas indesejadas - Google Patents

Forma cristalina b, composto, processo para a produção da forma cristalina b, agente para a proteção de plantas, e, método para o combate de crescimento de plantas indesejadas Download PDF

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Abstract

FORMA CRISTALINA B, COMPOSTO, PROCESSO PARA A PRODUÇÃO DA FORMA CRISTALINA B, AGENTE PARA A PROTEÇÃO DE PLANTAS, E, MÉTODO PARA O COMBATE DE CRESCIMENTO DE PLANTAS INDESEJADAS. A presente invenção refere-se a uma nova forma cristalina da 3-(difluorometil)-1-metil-N -(3', 4', 5'-trifluoro [1, 1'-bifenil]-2-il)-1H- pirazol-4-carboxamida. A invenção também se refere a processos para a produção desta forma cristalina e de formulações para proteção de plantas que contenham a forma cristalina da 3-(Difluorometil)-1-metil-N 3', 4', 5'-trifluor [1, 1'-bifenil]-2-il)-1H-pirazol-4- carboxamida.

Description

CAMPO DA INVENÇÃO
[001] A presente invenção refere-se a uma nova forma cristalina de 3-(difluorometil)-1-metil-N -(3', 4', 5'-trifluoro [1, 1'-bifenil]-2-il)-1H-pirazol- 4-carboxamida. A invenção também se refere a um processo para a produção desta forma cristalina e de formulações para proteção de plantas que contenham esta forma cristalina de 3-(dfluoroetil)-1-metil-N -(3', 4', 5'- trifluoro [1, 1'-bifenil]-2-il)-1H-pirazol-4-carboxamida.
FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO
[002] A 3-(difluorometil)-1-metil-N -(3’, 4’, 5’-trifluoro [1, 1’- bifenil]-2-il)-1H-pirazol-4-carboxamida é representada pela seguinte fórmula:
Figure img0001
[003] A 3-(difluorometil)-1-metil-N -(3’, 4’, 5’-trifluoro [1, 1’- bifenil]-2-il)-1H-pirazol-4-carboxamida e um procedimento geral para a sua produção é conhecido pela WO 2006/087343. Este procedimento fornece o composto como um sólido amorfo.
[004] A 3-(difluorometil)-1-metil-N -(3’, 4’, 5’-trifluoro [1, 1’- bifenil]-2-il)-1H-pirazol-4-carboxamida também é divulgada na WO 2007/017416.
[005] Para a produção de substâncias ativas em escala industrial porém também para a formulação de substâncias ativas, em muitos casos o conhecimento sobre a possível existência de modificações cristalinas (também descritas como formas cristalinas ou polimorfas) ou de solvatos da substância ativa em questão e o conhecimento das propriedades específicas de tais modificações e dos métodos para a sua preparação são de importância decisiva. Uma faixa de substâncias ativas pode existir em diversas modificações cristalinas diferentes porém em modificações amorfas. O polimorfismo é o termo usado nestes casos. Uma fase polimorfa é uma fase sólida, cristalina de um composto que é caracterizado por outros elementos polimorfos do composto de interesse por uma compactação específica, uniforme e por um arranjo das moléculas no sólido. Apesar de esforços em andamento em grupos de pesquisa de topo ao redor do mundo, a possível existência ou as propriedades de modificações cristalinas para um ativo não é previsível e desse modo não podem ser previstas.
[006] Diferentes modificações de uma e da mesma substância ativa podem ter diferentes propriedades. Estas incluem solubilidade, pressão de vapor, taxa de dissolução, estabilidade em relação a uma variação de fase em uma modificação diferente, estabilidade durante a moagem, estabilidade em suspensão, propriedades ópticas e mecânicas, higroscopicidade, forma e tamanho do cristal, filtrabilidade, densidade, ponto de fusão, estabilidade em relação à decomposição, cor e às vezes até mesmo reatividade química ou atividade biológica. SUMÁRIO DA INVENÇÃO
[007] As próprias tentativas do Requerente para converter a 3- (difluorometil)-1-metil-N -(3’, 4’, 5’-trifluoro [1, 1’-bifenil]-2-il)-1H-pirazol-4- carboxamida em um sólido cristalino por cristalização em um primeiro resultado em produtos amorfos ou em uma modificação cristalina aqui a seguir denominada forma A, que podia ser manipulado com dificuldade e cuja estabilidade da formulação e a estabilidade contra a transformação de fase foi descontrolada e insatisfatória.
[008] Foi agora descoberto surpreendentemente que por processos adequados uma modificação cristalina, estável anteriormente desconhecida de 3- (difluorometil)-1-metil-N -(3’, 4’, 5’-trifluoro [1, 1’-bifenil]-2-il)-1H-pirazol-4- carboxamida que não apresenta as desvantagens do composto amorfo ou da forma cristalina A é obtida com alta pureza. Esta nova modificação é descrita aqui a seguir como forma B.
[009] Além disso, a forma cristalina B da invenção é mais fácil de se manipular do que a 3-(difluorometil)-1-metil-N -(3’, 4’, 5’-trifluoro [1, 1’- bifenil]-2-il)-1H-pirazol-4-carboxamida amorfa anteriormente conhecida e a sua forma cristalina A, primeiramente durante a sua forma B de produção específica é obtida na forma de cristais ou de cristalitos isolados. Comparada com o composto amorfo, à forma cristalina A ou às misturas de quaisquer das formas, a forma B pura apresenta maior estabilidade em relação à conversão em uma outra modificação. O termo “forma B pura” devia ser entendido como significando que a proporção da modificação em questão, baseada na quantidade total de 3- (difluorometil)-1-metil-N -(3’, 4’, 5’-trifluoro [1, 1’-bifenil]-2-il)-1H-pirazol-4- carboxamida, é de pelo menos 90 % em peso e em particular de pelo menos 95 % em peso.
[0010] Consequentemente, um primeiro objetivo da presente invenção refere-se à forma cristalina B de 3-(difluorometil)-1-metil-N -(3’, 4’, 5’-trifluoro [1, 1’-bifenil]-2-il)-1H-pirazol-4-carboxamida. Além disso um objetivo é uma 3- (difluorometil)-1-metil-N -(3’, 4’, 5’-trifluoro [1, 1’-bifenil]-2-il)-1H-pirazol-4- carboxamida com pelo menos 90 % em peso consistindo da forma cristalina B. BREVE DESCRIÇÃO DAS ILUSTRAÇÕES USADAS PARA ESCLARECER A INVENÇÃO
[0011] Figura 1: é um difratograma para raio X em pó da forma cristalina B.
[0012] Figura 2: é uma estrutura em raio X do cristal isolado da forma cristalina B.
[0013] Figura 3: é um espectro Infravermelho FT da forma cristalina B.
[0014] Figura 4: é um termograma de Calorimetria Diferencial de Varredura (DSC) da forma cristalina B.
[0015] Figura 5: é um difratograma para raio X em pó da forma cristalina A.
[0016] Figura 6: é uma estrutura em raio X do cristal isolado da forma cristalina A.
[0017] Figura 7: é um espectro Infravermelho FT da forma cristalina A.
[0018] Figuras 8, 9 e 10: termogramas de Calorimetria Diferencial de Varredura (DSC) da forma cristalina A com taxas de aquecimento 2, 5 e 10° C/minuto, respectivamente.
[0019] Figuras 11 e 12: são termogramas de Calorimetria Diferencial de Varredura (DSC) da 3-(difluorometil)-1-metil-N -(3’, 4’, 5’-trifluoro [1, 1’-bifenil]-2-il)-1H-pirazol-4-carboxamida amorfa com taxas de aquecimento 2 e 10° C/minuto, respectivamente.
[0020] Figura 13: é uma imagem em microscopia no estágio a quente da conversão da 3-(difluorometil)-1-metil-N -(3’, 4’, 5’-trifluoro [1, 1’- bifenil]-2-il)-1H-pirazol-4-carboxamida amorfa em suas formas cristalinas A e B (taxa de aquecimento 5° C/minuto).
[0021] Figura 14: é um difratograma para raio X em pó de uma mistura das formas cristalinas A e B.
[0022] Figura 15. são micrográficos de testes de formulação com a forma cristalina A (formulação I) e com a forma cristalina B (formulação II). DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
FORMA CRISTALINA B
[0023] A nova forma cristalina B de acordo com a invenção pode ser identificada por difratometria em raios X no pó na base de seu diagrama de difração. Desse modo, um diagrama de difração de raios X em pó (Figura 1) registrado usando radiação Cu-Kα (1,54178 Â) a 25° C apresenta pelo menos 4, muitas vezes pelo menos 6, em particular pelo menos 8 e especialmente todas as reflexões cotadas na tabela a seguir como valores de 2θ ou como espaçamentos interplanares d: Tabela 1. Valores de 2θ ou de espaçamentos d de um difratograma em raio X da forma cristalina B.
Figure img0002
[0024] A forma cristalina B tem um hábito do cristal como agulha. Os parâmetros da célula unitária e a estrutura do cristal podiam ser determinados por uma medida da estrutura única de cristal.
[0025] A forma cristalina B exibe um sistema monoclínico de cristal com grupo de espaço Pbca. Os dados cristalográficos (medidos a (- 173)° C) e os parâmetros mais importantes estão resumidos na Tabela 2. Uma imagem da unidade assimétrica e uma vista de compactação são também representadas na Figura 2. Tabela 2: Dados Cristalográficos e parâmetros da forma cristalina B
Figure img0003
Figure img0004
a, b, c = Eixos da célula unitária α, β, Y = Ângulos da célula unitária Z = Número de moléculas na célula unitária
[0026] Além disso, como apresentado na Figura 3, a forma cristalina B também exibe um espectro no Infravermelho (IV) que tem picos característicos em torno de 1639 e 3256 cm-1. Estes picos são de vibração de estiramento de carbonila e de vibração de estiramento de N-H, respectivamente.
[0027] Além disso, como apresentado na Figura 4, a forma cristalina B apresenta um termograma com uma endoterma de fusão característica na região de 149 e 160° C. O ponto de fusão, determinado como o início da endoterma de fusão em uma medida de Calorimetria Diferencial de Varredura (Figura 4), tipicamente se situa na faixa de desde aproximadamente 155° C até 158° C, em particular na faixa de 156 a 157° C. Os valores cotados neste caso referem-se aos valores determinados por Calorimetria Diferencial de Varredura, DSC, (cuba de alumínio aberta, taxa de aquecimento 2 K/minuto). O calor de fusão para a forma cristalina B está na faixa de 90 J/g.
[0028] Devia ser observado que no caso das formas em estado sólido da 3-(difluorometil)-1-metil-N -(3’, 4’, 5’-trifluoro [1, 1’-bifenil]-2-il)-1H- pirazol-4-carboxamida, uma medida por DSC e especialmente uma medida tradicional de ponto de fusão não devia ser usada sozinha na identificação da forma do estado sólido que resultou ou na modificação do cristal. Em outras palavras, dependendo da taxa de aquecimento e de outros parâmetros de medição assim como da técnica de detecção dos dados da medis, o ponto de fusão e as medidas por DSC da forma amorfa e da forma cristalina A podem ser mal interpretadas, levando a uma identificação errônea da forma B.
[0029] A produção da forma cristalina B da 3-(difluorometil)-1-metil- N -(3’, 4’, 5’-trifluoro [1, 1’-bifenil]-2-il)-1H-pirazol-4-carboxamida de acordo com esta invenção é efetuada por cristalização de uma solução de 3- (difluorometil)-1-metil-N -(3’, 4’, 5’-trifluoro [1, 1’-bifenil]-2-il)-1H-pirazol- 4-carboxamida em um solvente orgânico. Os solventes adequados para a cristalização da forma B são álcoois como metanol, etanol e 2-propanol, ácido acético, éteres cíclicos como tetrahidrofurano, solventes apróticos como acetonitrila, nitrometano, sulfóxido de dimetila, metil etil cetona, dietil cetona e metil isobutil cetona, assim como solventes aromáticos como piridina, 1, 2- diclorobenzeno e tolueno.
[0030] Para isto, em uma primeira etapa i) uma solução de 3- (difluorometil)-1-metil-N -(3’, 4’, 5’-trifluoro [1, 1’-bifenil]-2-il)-1H-pirazol- 4-carboxamida em um dos solventes orgânicos citados acima e então em uma segunda etapa ii) é efetuada a cristalização do composto.
[0031] A concentração da 3-(difluorometil)-1-metil-N -(3’, 4’, 5’- trifluoro [1, 1’-bifenil]-2-il)-1H-pirazol-4-carboxamida na solução usada para a cristalização depende naturalmente da natureza do solvente e da temperatura da solução e frequentemente está na faixa de desde 100 até 800 g/l. As condições adequadas podem ser determinadas pela pessoa perita na técnica por experimentos de rotina.
[0032] De preferência a solução usada para a cristalização contém a 3-(difluorometil)-1-metil-N -(3’, 4’, 5’-trifluoro [1, 1’-bifenil]-2-il)-1H- pirazol-4-carboxamida em uma pureza de pelo menos 85 %, frequentemente pelo menos 90 %, em particular pelo menos 95 %, isto é, o teor de impurezas orgânicas que não sejam solventes orgânicos não é mais do que 15 % em peso, frequentemente não mais do que 10 % em peso e em particular não mais do que 5 % em peso, baseado na 3-(difluorometil)-1-metil-N -(3’, 4’, 5’- trifluoro [1, 1’-bifenil]-2-il)-1H-pirazol-4-carboxamida dissolvida.
[0033] A solução usada para a cristalização é de preferência essencialmente livre de solventes sem ser aqueles citados acima. Neste contexto, “essencialmente livre” significa que a concentração de outros solventes na solução que contém 3-(difluorometil)-1-metil-N -(3', 4', 5'-tri- fluoro [1, 1'-bifenil]-2-il)-1H-pirazol-4-carboxamida não excede 10 % em peso, frequentemente 5 % em peso, baseado na quantidade total de solvente.
[0034] A solução de 3-(difluorometil)-1-metil-N -(3’, 4’, 5’-trifluoro [1, 1’-bifenil]-2-il)-1H-pirazol-4-carboxamida pode, por exemplo, ser preparada pelos processos a seguir: (1) Dissolução da 3-(difluorometil)-1-metil-N -(3’, 4’, 5’- trifluoro [1, 1’-bifenil]-2-il)-1H-pirazol-4-carboxamida, de preferência em uma forma diferente da forma cristalina B, em um dos solventes orgânicos citados acima ou (2) Preparação da 3-(difluorometil)-1-metil-N -(3’, 4’, 5’- trifluoro [1, 1’-bifenil]-2-il)-1H-pirazol-4-carboxamida por uma reação química e transferência da mistura da reação, se necessário depois da remoção dos reagentes e/ou dos produtos colaterais, em um solvente orgânico adequado de acordo com a invenção.
[0035] Para a preparação de uma solução pode ser usada essencialmente qualquer forma conhecida de 3-(difluorometil)-1-metil-N -(3’, 4’, 5’-trifluoro [1, 1’-bifenil]-2-il)-1H-pirazol-4-carboxamida. De preferência será usada uma 3-(difluorometil)-1-metil-N -(3’, 4’, 5’-trifluoro [1, 1’- bifenil]-2-il)-1H-pirazol-4-carboxamida amorfa ou uma mistura de diferentes modificações cristalinas ou uma mistura de 3-(difluorometil)-1-metil-N -(3’, 4’, 5’-trifluoro [1, 1’-bifenil]-2-il)-1H-pirazol-4-carboxamida amorfa e cristalina.
[0036] A dissolução de 3-(difluorometil)-1-metil-N -(3’, 4’, 5’- trifluoro [1, 1’-bifenil]-2-il)-1H-pirazol-4-carboxamida é usualmente efetuada a temperaturas na faixa de desde 20 até 130° C. Em uma modalidade preferida da invenção, a dissolução de 3-(difluorometil)-1-metil-N -(3’, 4’, 5’- trifluoro [1, 1’-bifenil]-2-il)-1H-pirazol-4-carboxamida é efetuada à temperatura elevada, em particular a 50° C pelo menos e naturalmente a temperatura usada para dissolução não irá exceder o ponto de ebulição do solvente. A dissolução é frequentemente efetuada a temperaturas na faixa de desde 50 até 130° C.
[0037] A solução de 3-(difluorometil)-1-metil-N -(3’, 4’, 5’-trifluoro [1, 1’-bifenil]-2-il)-1H-pirazol-4-carboxamida também pode ser preparada pela transferência de uma mistura de reação obtida por uma reação química, que contém o composto, se necessário depois da remoção dos reagentes e/ou dos produtos colaterais, em um solvente orgânico adequado de acordo com a invenção. Isto pode ser efetuado de uma maneira tal que a reação seja realizada em um solvente orgânico ou em uma mistura de solventes que consiste pelo menos parcialmente, de preferência de pelo menos 50 % em peso, de um solvente adequado para a cristalização e, se necessário, é realizado um processamento durante o qual os reagentes em excesso e quaisquer catalisadores presentes e quaisquer solventes inadequados presentes são removidos. A preparação de uma solução de 3-(difluorometil)-1-metil-N - (3’, 4’, 5’-trifluoro [1, 1’-bifenil]-2-il)-1H-pirazol-4-carboxamida por reação química de um precursor adequado deste composto pode ser efetuada por analogia aos métodos que estão descritos no estado da técnica citado no início, ao qual é feita referência completa neste caso.
[0038] A cristalização da forma B da 3-(difluorometil)-1-metil-N -(3’, 4’, 5’-trifluoro [1, 1’-bifenil]-2-il)-1H-pirazol-4-carboxamida pode ser efetuada como a seguir, por exemplo - pelo resfriamento da solução que contém o composto dissolvido, - pela adição de um solvente de solubilidade decrescente em relação à solução que contém a 3-(difluorometil)-1-metil-N -(3’, 4’, 5’- trifluoro [1, 1’-bifenil]-2-il)-1H-pirazol-4-carboxamida dissolvida, em particular pela adição de um solvente orgânico não polar ou pela adição de água, - pela concentração lenta de uma solução saturada que contém 3-(difluorometil)-1-metil-N -(3’, 4’, 5’-trifluoro [1, 1’-bifenil]-2-il)-1H- pirazol-4-carboxamida dissolvida e evaporação do solvente à pressão ambiente ou reduzida (de 1013 até 200 mbar), a solução sendo supersaturada durante pelo menos 10 minutos, de preferência 30 minutos, antes do início da cristalização ou - por uma combinação das medidas citadas acima.
[0039] A cristalização é como regra realizada até pelo menos 80 % em peso, de preferência pelo menos 90 % em peso, da 3-(difluorometil)-1- metil-N -(3’, 4’, 5’-trifluoro [1, 1’-bifenil]-2-il)-1H-pirazol-4-carboxamida usada se separe por cristalização.
[0040] Em uma cristalização por resfriamento a temperatura inicial está tipicamente entre 50° C e 130° C, de preferência entre 80° C e 110° C e especialmente entre 75° C e 90° C. A temperatura inicial pode não ser mais alta do que o ponto de ebulição do solvente. A temperatura final está entre 70° C e (- 20)° C, de preferência desde 60° C até 0° C e especialmente de 0° C até 30° C. A taxa de resfriamento está entre 20° C/hora e 0,1° C/hora, de preferência desde 15° C/hora até 2° C/hora e especialmente desde 10° C/hora até 5° C/hora.
[0041] A cristalização da forma B pode ser promovida ou acelerada semeando com sementes de cristais de forma B, por exemplo pela adição de sementes de cristais da forma B antes ou durante a cristalização.
[0042] Se as sementes de cristais forem adicionadas durante a cristalização, a quantidade das mesmas é tipicamente de 0,001 até 10 % em peso, frequentemente de desde 0,005 até 5 % em peso, em particular de 0,01 até 1 % em peso e especialmente de 0,05 até 0,5 % em peso, baseado na carboxamida dissolvida.
[0043] Se a cristalização for realizada na presença de sementes de cristais de forma B, estas são de preferência adicionadas somente quando atingida uma temperatura em que a concentração de saturação da 3- (difluorometil)-1-metil-N -(3’, 4’, 5’-trifluoro [1, 1’-bifenil]-2-il)-1H-pirazol- 4-carboxamida no solvente em questão, isto é, a ou abaixo daquela temperatura em que a quantidade dissolvida de 3-(difluorometil)-1-metil-N - (3’, 4’, 5’-trifluoro [1, 1’-bifenil]-2-il)-1H-pirazol-4-carboxamida formar uma solução saturada no solvente em questão. A pessoa perita na técnica pode determinar a dependência da temperatura da concentração de saturação em um solvente em experimentos de rotina.
[0044] Alternativamente, a cristalização também pode ser efetuada por adição de um solvente não polar ou pela adição de água, por exemplo desde 5 até 100 % em volume, em particular de 20 a 80 % em volume e especialmente de 30 a 60 % em volume, baseado no volume do solvente orgânico polar ou da mistura de solventes usada para a dissolução de 3- (difluorometil)-1-metil-N -(3’, 4’, 5’-tri-fluor [1, 1’-bifenil]-2-il)-1H-pirazol- 4-carboxamida. A adição do solvente não polar ou a adição de água são de preferência efetuadas durante um período de tempo prolongado, por exemplo, durante um período de tempo de 30 minutos até 3 horas, em particular durante um período de tempo de 40 minutos até 2,5 horas. Frequentemente isto será feito de uma maneira tal que o solvente não polar ou a água seja adicionado até o início compreensível da cristalização e a mistura assim obtida é então deixada por algum tempo, durante o qual se processa a cristalização da forma B. Se necessário, a mistura pode então ser resfriada até se completar a cristalização.
[0045] Em particular, pode ser combinada a adição do solvente não polar ou a adição de água e a adição de sementes de cristais.
[0046] A adição do solvente não polar pode ser efetuada na forma de um solvente não polar puro ou na forma de uma mistura de um solvente não polar com um solvente usado para a dissolução. Exemplos de solventes não polares são hidrocarbonetos alifáticos e cicloalifáticos de preferência com 5 a 10 átomos de carbono tais como pentano, hexano, ciclopentano, ciclohexano, isohexano, heptano, cicloheptano, octano, decano ou misturas dos mesmos.
[0047] O isolamento da forma B do produto de cristalização, isto é, a separação da forma B o licor mãe, é efetuado por técnicas habituais para a separação de componentes sólidos de líquidos, por exemplo, por filtração, centrifugação ou por decantação. Como regra, o sólido isolado será lavado, por exemplo com o solvente usado para a cristalização, com água ou com uma mistura do solvente orgânico usada para a cristalização com água. A lavagem pode ser efetuada em uma ou mais etapas, a lavagem com água sendo usada frequentemente na última etapa de lavagem. A lavagem é tipicamente efetuada a temperaturas abaixo de 30° C, frequentemente abaixo de 25° C e em particular abaixo de 20° C, para manter a perda de produto valioso tão baixa quanto possível. A seguir, a forma cristalina B obtida pode ser seca e então fornecida para processamento adicional. Frequentemente, entretanto, a substância ativa úmida obtida depois da lavagem, em particular uma substância ativa úmida com água, será fornecida diretamente para processamento adicional.
[0048] Além da cristalização de uma solução, a forma B da 3- (difluorometil)-1-metil-N -(3’, 4’, 5’-trifluoro [1, 1’-bifenil]-2-il)-1H-pirazol- 4-carboxamida também pode ser conseguida puramente por aquecimento do composto amorfo, de sua forma cristalina A, de misturas destas duas formas assim como de misturas da forma B com qualquer uma ou com todas as formas conhecidas anteriormente.
[0049] Este processo é realizado a uma temperatura de desde 80o C até 154o C, de preferência de 100o C até 140o C e especialmente de 105o C até 120o C, durante pelo menos 30 minutos, de preferência de aproximadamente 1 hora. A pressão da reação pode ser de desde aproximadamente a pressão normal (1013 mbar) até 5 mbar. De preferência, usa-se uma pressão de 1013 mbar até 200 mbar, especialmente de 800 mbar até 400 mbar. Neste caso, a transformação de fase ocorre principalmente por sublimação que é favorecida por pressões mais baixas.
[0050] Por meio da cristalização de acordo com a invenção, a forma cristalina B é obtida com um teor de carboxamida como regra de pelo menos 90 % em peso, frequentemente de 94 % em peso, em particular de pelo menos 96 % em peso. O teor da forma B, baseado na quantidade total de 3- (difluorometil)-1-metil-N -(3’, 4’, 5’-trifluoro [1, 1’-bifenil]-2-il)-1H-pirazol- 4-carboxamida, é tipicamente de pelo menos 90 % e frequentemente de pelo menos 96 %.
[0051] A preparação de 3-(difluorometil)-1-metil-N -(3’, 4’, 5’- trifluoro [1, 1’-bifenil]-2-il)-1H-pirazol-4-carboxamida bruta para a produção da forma cristalina B pode ser efetuada pelos processos descritos na WO 2006/087343.
[0052] O material de partida usada para preparar a forma cristalina B pode ser qualquer forma de 3-(difluorometil)-1-metil-N -(3’, 4’, 5’-trifluoro [1, 1’-bifenil]-2-il)-1H-pirazol-4-carboxamida, inclusive a forma amorfa, a forma cristalina A e a forma cristalina B.
[0053] Em associação com o estudo e a descoberta sobre a cristalização da forma B, a 3-(difluorometil)-1-metil-N -(3’, 4’, 5’-trifluoro [1, 1’-bifenil]-2-il)-1H-pirazol-4-carboxamida amorfa e a sua forma cristalina A foram caracterizadas em detalhe. Diferentemente a forma cristalina B, a forma A e a 3-(difluorometil)-1-metil-N -(3’, 4’, 5’-trifluoro [1, 1’-bifenil]-2- il)-1H-pirazol-4-carboxamida amorfa não podem ser formuladas de maneira estável. FORMA A
[0054] A forma cristalina A da 3-(difluorometil)-1-metil-N -(3’, 4’, 5’-trifluoro [1, 1’-bifenil]-2-il)-1H-pirazol-4-carboxamida pode ser identificada por difratometria em raios X no pó na base de seus diagrama de difração (Figura 5). Desse modo, um diagrama de difração em raios X no pó gravado usando radiação Cu-Kα (1,54178 Â) a 25° C apresenta pelo menos 3, frequentemente pelo menos 5 e especialmente todas as reflexões cotadas na tabela a seguir como valores de 2θ ou como espaçamentos interplanares d: Tabela 3.
[0055] Valores de 2θ ou de espaçamento-d de um difratograma em raios X da forma cristalina A.
Figure img0005
[0056] A forma cristalina A tem um hábito do cristal como bloco. Os parâmetros unitários da célula e a estrutura do cristal podiam ser determinados por uma medida da estrutura simples do cristal. A Forma A exibe um sistema monoclínico de cristal com o grupo de espaçamento P2(1)/c. Os dados cristalográficos (medidos a (-173)o C) e os parâmetros mais importantes estão resumidos na Tabela 4. Uma imagem da unidade assimétrica e uma vista da compactação também estão representadas na Figura 6. Tabela 4: Dados cristalográficos e parâmetros da forma cristalina A
Figure img0006
Figure img0007
a, b, c = Eixos da célula unitária α, β, Y = Ângulos da célula unitária Z = Número de moléculas na célula unitária
[0057] Além disso, como apresentado na Figura 7, a forma A também exibe um espectro no Infra Vermelho (IR) que tem picos característicos em torno de 1659, 3138 e 3426 cm-1. Estes picos são vibração de estiramento da carbonila (1659 cm-1) e vibração de estiramento de N-H (3138 e 3426 cm-1), respectivamente.
[0058] A medida do ponto de fusão da forma A é complicada e muito facilmente resulta incorretamente como o valor do ponto de fusão da forma cristalina B. Isto é devido ao fato de que durante um processo de fusão dos cristais de formato de bloco da forma A, ocorre a transformação de fase e em uma medida de DSC (Calorimetria Diferencial de Varredura) a endoterma de fusão da forma A é facilmente mascarada pela exoterma relacionada à transformação de fase e à cristalização da forma B recém-identificada. A taxa de aquecimento é um parâmetro crucial em tais sistemas e são obtidos traços de DSC amplamente diferentes a diferentes taxas de aquecimento (ver as figuras 8 , 9 e 10). Com uma taxa de aquecimento muito baixa (2o C/minuto) a fusão e a transformação de fase da forma A para a forma B não podem ser detectadas e essencialmente é representado somente o pico de fusão da forma B. com taxas de aquecimentos mais rápidas (ver as figuras 9 e 10) a endoterma de fusão da forma A se torna visível e pode ser observada claramente na Figura 10 com uma taxa de aquecimento de 10o C/minuto. Na Figura 10, a fusão da forma A é seguida diretamente pela cristalização da forma B e finalmente a fusão da forma B. Outros fatores experimentais que influenciam a qualidade da medida da forma A por DSC incluem massa da amostra, tamanho da partícula, as presença de impurezas, o formato das partículas cristalinas e a presença de núcleos ou de sementes de vários elementos polimorfos (ver também J. Bernstein, Polymorfism in Molecular Crystals, IUCR Monographs of crystallography, Oxford University Press, 2002, pp. 104-111).
[0059] A forma A apresenta um termograma com um pico de fusão característico na região de 138 e 145° C. O pico máximo tipicamente está na faixa de desde 142 até 144° C. O ponto de fusão, determinado como o início do pico de fusão, tipicamente encontra-se na faixa de desde aproximadamente 142° C até 144° C. Os valores cotados neste caso referem-se a valores determinados por calorimetria diferencial (Calorimetria Diferencial de Varredura: DSC, cuba de alumínio aberta, taxa de aquecimento 10 K/min).
[0060] A forma cristalina A da 3-(difluorometil)-1-metil-N -(3’, 4’, 5’-trifluoro [1, 1’-bifenil]-2-il)-1H-pirazol-4-carboxamida pode ser preparada por cristalizações rápidas por evaporação em solventes como diclorometano, tolueno e monoclorobenzeno ou por cristalizações rápidas por resfriamentos com os mesmos solventes.
[0061] O material de partida usado para preparar a forma A pode ser qualquer forma da 3-(difluorometil)-1-metil-N -(3’, 4’, 5’-trifluoro [1, 1’- bifenil]-2-il)-1H-pirazol-4-carboxamida, inclusive a forma amorfa, a forma cristalina A e a forma cristalina B.
CARBOXAMIDA AMORFA
[0062] A forma amorfa da 3-(difluorometil)-1-metil-N -(3’, 4’, 5’- trifluoro [1, 1’-bifenil]-2-il)-1H-pirazol-4-carboxamida pode ser caracterizada, por exemplo, por difração de raios X em pó. Em um difratograma em raios X do pó a forma amorfa fornece apenas um sinal de fundamento sem sinais significativos típicos para o material cristalino.
[0063] Em um outro aspecto, a forma amorfa se converte à temperatura ambiente lentamente à forma cristalina A ou tipicamente às misturas da forma A e da forma B. A conversão pode não ser facilmente controlada, porém a conversão pode ser dirigida à forma B por uso de temperaturas de armazenagem elevadas. A transformação de fase pode ser observada, por exemplo, em uma medição com DSC ou sob um microscópio em estágio quente.
[0064] A forma amorfa da 3-(difluorometil)-1-metil-N -(3’, 4’, 5’- trifluoro [1, 1’-bifenil]-2-il)-1H-pirazol-4-carboxamida pode ser preparada por precipitação ou por evaporação de um material impuro (com pureza menor do que 70 %) ou por fusão de qualquer uma de suas formas cristalinas e resfriamento da massa fundida até a temperatura ambiente. Durante o aquecimento a forma amorfa cristaliza-se para a forma A ou forma B ou a misturas destas duas formas. A conversão pode ser acelerada por aquecimento ou por alto teor de umidade ou por contato direto com solventes.
[0065] Em uma medida típica de ponto de fusão a conversão da forma amorfa para uma das formas cristalinas A ou B ou para uma mistura destas duas formas, ocorre entre 95 e 130 graus (ver Figuras 10 e 11). Similarmente à medida em DSC da forma cristalina A a medida por DSC da forma amorfa é altamente dependente dos parâmetros de medida. A uma taxa de aquecimento típica para uma medida do ponto de fusão (10° C/minuto, ver a Figura 11) o máximo do pico para o processo de cristalização é, por exemplo, em torno de 115° C. Em uma medida visual ou automática de ponto de fusão este ponto pode ser mal interpretado como um ponto de fusão. O risco para a interpretação errônea é fortemente promovido pelo fato de que a forma amorfa da 3-(difluorometil)-1-metil-N -(3’, 4’, 5’-trifluoro [1, 1’-bifenil]-2- il)-1H-pirazol-4-carboxamida se sublima facilmente a esta temperatura fornecendo uma fusão como um efeito visual.
[0066] Esta descrição, juntamente com a descrição do comportamento térmico da forma cristalina A demonstra que os métodos térmicos e as medidas do ponto de fusão não podem ser usadas para apresentar decisivamente a modificação realmente presente à temperatura ambiente. Quando forem usados métodos na caracterização das formas no estado sólido da 3-(difluorometil)-1-metil-N -(3’, 4’, 5’-trifluoro [1, 1’-bifenil]-2-il)-1H- pirazol-4-carboxamida é crucial usar também o método comparativo (por, difração no pó ou espectrometria FT IR).
[0067] A forma amorfa da 3-(difluorometil)-1-metil-N -(3’, 4’, 5’- trifluoro [1, 1’-bifenil]-2-il)-1H-pirazol-4-carboxamida também pode ser obtida por cristalização da solução, especialmente se estiverem presentes impurezas.
[0068] O material de partida usado para preparar a forma amorfa pode ser qualquer forma da 3-(difluorometil)-1-metil-N -(3’, 4’, 5’-trifluoro [1, 1’- bifenil]-2-il)-1H-pirazol-4-carboxamida, inclusive a forma cristalina A e a forma cristalina B assim como a própria forma amorfa. MISTURAS DA FORMA A E DA FORMA B COM CARBOXAMIDA AMORFA
[0069] A forma cristalina B às vezes aparece em mistura com a forma A (Figura 14). No entanto, as ditas misturas são desfavoráveis para fins de formulação. Por utilização de semeadura com cristais da forma B, pode-ser significativamente promover a formação da forma B, por exemplo, em tolueno.
UMA DESCRIÇÃO DETALHADA DAS FIGURAS
[0070] As ilustrações e os exemplos a seguir servem para ilustrar a invenção e não deviam ser considerados como limitativos.
[0071] A Figura 1 apresenta um diagrama de difração de raios X em pó característico da forma cristalina B. O diagrama de difração em raios X da forma B foi gravado com um difratômetro Bruker-AXS Co. D-5000 em geometria de reflexão na faixa de desde 2θ = 2o - 40o com uma amplitude da etapa de 0,02o usando radiação Cu-Kα (1,54178 Â) a 25o C.
[0072] A Figura 2 apresenta uma imagem da estrutura simples do cristal da forma B. unidade assimétrica é representada no lado esquerdo e a compactação do cristal no lado direito. Os dados de difração em raios X para a forma cristalina B foram coletados no acelerador de moléculas SLS (Villingen, Suíça) at the PX beamline. A estrutura foi resolvida utilizando métodos diretos, refinados e expandidos usando-se técnicas de Fourier com o pacote de programas para computador SHELX (G. M. Sheldrick, SHELX-97, Universidade de Goettingen, 1997).
[0073] A Figura 3 apresenta um espectro de FT IR da forma cristalina B. A amostra foi preparada como pelotas de KBr e o espectro foi gravado em um espectrômetro FT IR (por exemplo, Nicolet Magna) no modo de transmissão (T = 25o C; 32 varreduras; resolução 4 cm-1).
[0074] A Figura 4 apresenta um traço de DSC da forma B com o máximo da endoterma de fusão em torno de 157o C medida usando um Mettler Co. Mettler Toledo DSC 25 com uma taxa de aquecimento de 10o C/minuto na faixa de desde 30o C até 200o C. O peso da amostra era de 5 a 10 mg.
[0075] A Figura 5 apresenta um diagrama de difração de raios X em pó da forma cristalina A. O Diagrama de difração em raios X da forma A foi gravado com um difratômetro Bruker-AXS Co. D-5000 em geometria de reflexão na faixa de desde 2θ = 2o-40o com uma largura da etapa de 0.02o que usa radiação de Cu-Kα (1,54178 Â) a 25o C.
[0076] A Figura 6 apresenta uma imagem da estrutura do cristal simples da forma B. A unidade assimétrica é representada no lado esquerdo e a compactação do cristal no lado direito. Os dados de difração em raios X para a forma cristalina B foram coletados em um Detector Bruker AXS CCD, que usa radiação de grafite monocromada de Cu-Kα (1,54178 Â). A estrutura foi resolvida utilizando métodos diretos, refinados e expandidos usando-se técnicas de Fourier com o pacote de programas para computador SHELX (G. M. Sheldrick, SHELX-97, Universidade de Goettingen, 1997).
[0077] A Figura 7 um espectro FT IR da forma cristalina B. A amostra foi preparada como pelotas de KBr e o espectro foi gravado em um espectrômetro FT IR (por exemplo, Nicolet Magna) no modo de transmissão (T = 25o C; 32 varreduras; resolução 4 cm-1).
[0078] As Figuras 8, 9 e 10 apresentam dois traços da forma A de DSC significativamente diferentes.
[0079] A Figura 8 é uma medida com uma taxa de aquecimento de 2o C/minuto e apresenta uma fusão apenas em torno de 156o C. Neste diagrama a fusão da forma A é realmente mascarada com a cristalização simultânea da forma B. A fusão da forma A pode, no entanto, ser detectada já na medida de 5o C/minuto (Figura 9) e muito bem na medida de 10o C/minuto (Figura 10). Esta última apresenta a endoterma de fusão da forma A em torno de 145o C, o que é seguido pela exoterma de cristalização instantânea para a forma B e finalmente com a de fusão da forma B. Os traços de DSC foram medidos com um DSC 25 Mettler Toledo da Mettler Co. com taxas de aquecimentos de 2, 5 e 10 K/minuto na faixa de desde 30o C até 200o C. O peso da amostra era de 5 até 10 mg.
[0080] As Figures 11 e 12 apresentam termogramas de DSC da 3- (difluorometil)-1-metil-N -(3’, 4’, 5’-trifluoro [1, 1’-bifenil]-2-il)-1H-pirazol- 4-carboxamida amorfa com taxas de aquecimento de 2K/minuto e 10K/minuto, respectivamente. A Figura 11 primeiro apresenta a exoterma de cristalização do composto amorfo para a forma cristalina A, a forma B ou misturas destas duas formas em torno de 100-120°C. Não pode ser observado o pico de fusão da forma A, ao passo que o pico de fusão da forma B está presente. Devido à possível transformação de fase da forma cristalina A para a forma B e os efeitos de mascaração a taxas de aquecimentos lentas (ver descrição das Figuras 7 e 8) nenhuma conclusão referente à forma cristalina presente é possível baseado somente nesta medida. Na Figura 12 (taxa de aquecimento de 12K/minuto) pode ser observada a cristalização da forma amorfa. Depois disso a DSC é similar àquela da forma A com uma taxa de aquecimento de 10K/minuto, fornecendo primeiro a fusão da forma A, seguida pela cristalização da forma B e então fusão da forma B. Os traços de DSC foram medidos com um DSC 25 Mettler Toledo da Mettler Co. com uma taxa de aquecimento de 10 K/minuto na faixa de desde 25o C até 140o C. O peso da amostra era de 5 to 10 mg.
[0081] A Figura 13 apresenta um diagrama de difração de raios X em pó de uma mistura de formas cristalinas A e B. O diagrama de difração em raios X da mistura das formas A e B foi gravado com um difratômetro Bruker-AXS Co. D-5000 em geometria de reflexão na faixa de desde 2θ = 2o- 40o com uma amplidão da etapa de 0,02o usando radiação de Cu-Kα (1,54178 Â) a 25°C.
[0082] A Figura 14 apresenta uma imagem de microscopia em estágio quente de um experimento de aquecimento da 3-(difluorometil)-1- metil-N -(3’, 4’, 5’-trifluoro [1, 1’-bifenil]-2-il)-1H-pirazol-4-carboxamida amorfa. Este experimento de aquecimento foi realizado em um filme amorfo (partes em preto na imagem) com uma taxa de aquecimento de 5 oC/minuto. Na ocasião da foto a temperatura era de 115°C. A cristalização simultânea da forma amorfa para forma A e forma B pode ser observada claramente. A medida foi realizada em um estágio quente de Mettler.
[0083] A Figura 15 apresenta fotografias microscópicas de testes de formulação com a forma A (formulação I) e com a forma B (formulação II).
[0084] A presente invenção é ainda ilustrada pelos exemplos a seguir. Exemplo 1 Preparação da forma cristalina B de 3-(difluorometil)-1-metil-N -(3’, 4’, 5’- trifluoro [1, 1’-bifenil]-2-il)-1H-pirazol-4-carboxamida por cristalização de uma mistura da reação:
[0085] 9,55 kg de 3', 4', 5'-trifluoro [1, 1'-bifenil]-2-il-amina (I) foram dissolvidos em 51,4 kg de tolueno e foram adicionados 6 kg de piridina. A mistura foi agitada a 45° C e 8,3 kg de cloreto de 3-(difluorometil)-1-metil- 1H-pirazol-4-carbonila (II) foram dosados durante uma hora. Devido à natureza exotérmica da reação, a temperatura se elevou até 55° C. Seguiu-se uma pós reação por agitação durante 1 hora a 55° C. Seguiram-se três extrações a 85° C com 16 litros de ácido clorídrico (5 %), 14 litros de bicarbonato de sódio (8 %) e 14 litros de água deionizada. A solução transparente em tolueno resultante foi resfriada de 85° C com uma taxa de 10° C por hora até 0° C. Em torno de 75° C, foi observada a primeira turbidez e a 75° C e 73° C, respectivamente, a batelada foi semeada com 10 g de 3- (difluorometil)-1-metil-N -(3', 4', 5'-trifluoro [1, 1'-bifenil]-2-il)-1H-pirazol-4- carboxamida (III) cada (> 98 % de forma B). A suspensão resultante foi filtrada a 0° C sobre um filtro do processo e a torta do filtro foi lavada com 10 kg de tolueno a 0° C. Depois de secagem no gabinete de secagem a 80° C e 20 mbar durante 12 horas, foram isolados 13,5 kg de 3-(difluorometil)-1- metil-N -(3', 4', 5'-trifluoro [1, 1'-bifenil]-2-il)-1H-pirazol-4-carboxamida (III) de pureza > 99,5 % (GC, HPLC, RMN). Usando difratometria no pó (PXRD) e espectrometria em infra vermelho (FT-IR) no estado sólido com Transformada de Fourier foi provado que o material consiste de até > 98 % da forma B. Exemplo 2 Preparação de forma cristalina B por cristalização com um solvente orgânico com resfriamento:
[0086] 615 g de 3-(difluorometil)-1-metil-N -(3’, 4’, 5’-trifluoro [1, 1’-bifenil]-2-il)-1H-pirazol-4-carboxamida foram dissolvidos a 85° C em 2,5 litros de tolueno em ebulição em um recipiente para teste. A solução foi resfriada de 85° C até 25° C com uma taxa de aquecimento de 1° C por hora. Não foi aplicada agitação. Os cristais como agulhas longas (comprimento do cristal de até 1-2 cm) foram separados por decantação. Uma estrutura de cristal simples por medida em raios X demonstrou que a modificação do cristal era a forma B. Exemplo 3 Preparação da forma B por cristalização com um solvente orgânico por evaporação:
[0087] Uma solução saturada de aproximadamente 1 g de 3- (difluorometil)-1-metil-N -(3’, 4’, 5’-trifluoro [1, 1’-bifenil]-2-il)-1H-pirazol- 4-carboxamida (pureza > 95 %) em metanol foi preparada em um recipiente para teste próximo do ponto de ebulição do solvente. o recipiente para teste foi colocado à temperatura ambiente com uma tampa perfurada sobre o mesmo, o que permitia que solvente evaporasse lentamente. Desta maneira, a 3-(difluorometil)-1-metil-N -(3’, 4’, 5’-trifluoro [1, 1’-bifenil]-2-il)-1H- pirazol-4-carboxamida foi obtida dentro de 2 semanas na forma de cristais, que foram isolados e analisados por difratometria em raios X no pó (PXRD) e Calorimetria Diferencial de Varredura (DSC). Na base das reflexões características, a forma B foi identificada. O mesmo experimento, que resulta como forma B, podia ser repetido também em etanol, 2-propanol, ácido acético, tetrahidrofurano, acetonitrila, nitrometano, sulfóxido de dimetila, metil etil cetona, metil isobutil cetona, piridina, e tolueno. Exemplo 4 Preparação da forma B por cristalização com um solvente orgânico por evaporação:
[0088] 1 g da forma A foi dissolvido em 20 ml de acetofenona a 100° C em um frasco de fundo redondo. O solvente foi evaporado por aplicação de um fluxo de nitrogênio sobre a superfície da solução. Depois que todo o solvente evaporou, a amostra cristalina foi analisada como sendo a forma B por difratometria no pó (XRD). O mesmo experimento também podia ser realizado com 1, 2-diclorobenzeno e dietil cetona. Exemplo 5 Preparação da forma B pura por aquecimento:
[0089] 2 kg de 3-(difluorometil)-1-metil-N -(3’, 4’, 5’-trifluoro [1, 1’- bifenil]-2-il)-1H-pirazol-4-carboxamida, que de acordo com a difratometria em raios X no pó continha > 10 % da forma A, foram aquecidos em uma estufa a 115° C sob 800 mbar durante 16 horas. O sólido que resultou foi analisado (por PXRD e DSC) e era > 98 % da forma B pura. Exemplo 6 Preparação da forma B pura por aquecimento:
[0090] 1 g da forma A pura foi aquecido em uma estufa a 110° C sob pressão normal durante 24 horas. O sólido que resultou foi analisado (por difração em raios X e DSC) e era > 98 % da forma B pura. Exemplo Comparativo 7 Preparação da forma A por cristalização com tolueno e monoclorobenzeno sob pressão reduzida (não de acordo com a invenção):
[0091] 5 g de 3-(difluorometil)-1-metil-N -(3’, 4’, 5’-trifluoro [1, 1’- bifenil]-2-il)-1H-pirazol-4-carboxamida (pureza > 95 %) foram dissolvidos em 50 ml de monoclorobenzeno em um frasco de fundo redondo a 100° C. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida por um evaporador rotativo padronizado de laboratório a 70° C. depois que todo o solvente foi evaporado o sólido que resultou foi analisado por Difratometria em raios X no pó (XRD).
[0092] Na base das reflexões características, a forma A cristalina foi identificada. Exemplo Comparativo 8 Preparação da forma A por cristalização com diclorometano (não de acordo com a invenção):
[0093] 200 mg da forma A foram dissolvidos em 3 ml de diclorometano em torno de 35° C em um pequeno tubo de vidro. O solvente foi deixado evaporar sob pressão normal a 30° C. O experimento resultou como cristais semelhantes a blocos que foram confirmados como sendo a forma A por medida nos raios X do cristal simples. Exemplo Comparativo 9 Preparação de carboxamida amorfa:
[0094] Uma amostra de 1 g da forma cristalina A foi colocada em uma estufa em um frasco de fundo redondo à temperatura de 160° C durante 20 minutos. A massa fundida de 3-(difluorometil)-1-metil-N -(3’, 4’, 5’- trifluoro [1, 1’-bifenil]-2-il)-1H-pirazol-4-carboxamida foi então levada até a temperatura ambiente e deixada esfriar. Resultou um material como filme amorfo que não fornece padrão de difração em uma medida de difração no pó. Experimentos Comparativos que fornecerem as misturas das formas A e B Exemplo Comparativo 10:
[0095] Uma solução saturada de aproximadamente 300 mg de 3- (difluorometil)-1-metil-N -(3’, 4’, 5’-trifluoro [1, 1’-bifenil]-2-il)-1H-pirazol- 4-carboxamida (pureza > 95 %) em dietil éter foi preparada à temperatura ambiente. O solvente foi deixado evaporar a 30° C de um tubo de vidro aberto. O material cristalino que resultou foi analisado por difratometria em raios X no pó e era uma mistura das formas A e B (ver a Figura 10 para a XRD característica). Exemplo Comparativo 11:
[0096] Um experimento similar ao Exemplo 10 foi realizado com tolueno. A evaporação do solvente levou vários dias, depois do que foi analisada a amostra cristalina sólida. De acordo com difratometria em raios X no pó esta continha uma mistura das formas A e B. Exemplo 12 e 13 Exemplos de suspensão que fornecem a estabilidade da forma B:
[0097] A forma em questão ou as misturas das diferentes formas de 3- (difluorometil)-1-metil-N -(3’, 4’, 5’-trifluoro [1, 1’-bifenil]-2-il)-1H-pirazol- 4-carboxamida foram suspensas em água a 30° C. A mistura foi mantida a esta temperatura e agitada com um agitador magnético.
[0098] Exemplo 12: Depois de 1 dia sob estas condições a forma amorfa tinha se convertido (baseado na análise XRD) na forma B.
[0099] Exemplo 13: Depois de 2 dias sob estas condições forma cristalina A tinha se convertido (baseado na análise XRD) na forma B. Exemplos 14 e 15
[00100] Exemplos de formulação que provam a estabilidade da forma cristalina B:
[00101] A estabilidade das formas cristalinas foi testada por formulação da forma A ou da forma B de acordo com os exemplos 1 e 2 e análise da estabilidade da formulação na forma de sedimentação, crescimento do tamanho da partícula e variação na modificação cristalina. Exemplo 14
[00102] Formulação SC que contém a forma cristalina A da 3- (difluorometil)-1-metil-N -(3’, 4’, 5’-trifluoro [1, 1’-bifenil]-2-il)-1H-pirazol- 4-carboxamida: Foi preparada uma formulação SC I que tem as composições representadas na Tabela 5. Tabela 5: Composição da formulação SC I
Figure img0008
[00103] A quantidade de água restante é colocada em um recipiente adequado. O ingrediente ativo, o agente umedecedor, o agente dispersante, o conservante, o agente anti congelante são misturados com água. Àquela preparação é adicionado o ingrediente ativo e parte do agente anti espumante. A mistura é então moída em um moinho de bolas (como um do tipo Dyno- Mill da Bachofen, Suíça) com suficiente carga de bolas para garantir uma eficiência de moagem eficaz. Um dispositivo de resfriamento é conectado ao moinho de bolas para garantir um resfriamento apropriado pelo dispositivo durante o procedimento de moagem. A moagem é interrompida quando foi obtida a distribuição desejada do tamanho da partícula (medido com Malvern Mastersizer 2000). À composição é adicionada a quantidade restante de agente anti espumante assim como o espessante sob agitação para garantir uma distribuição homogênea do componente. Exemplo 15
[00104] Formulação SC que contém a forma cristalina B da 3- (difluorometil)-1-metil-N -(3’, 4’, 5’-trifluoro [1, 1’-bifenil]-2-il)-1H-pirazol- 4-carboxamida: Foi preparada uma formulação SC similar como descrito no Exemplo 14 porém usando-se a forma B (formulação II). Tabela 6: Composição da formulação SC II
Figure img0009
Avaliação das formulações:
[00105] As formulações obtidas foram avaliadas para a sua estabilidade durante armazenagem a 40° C durante uma semana. Foram então tiradas fotos microscópicas da formulação antes e depois da armazenagem a 40° C para exemplificar a variação no tamanho da partícula. A estabilidade da dispersão foi avaliada usando-se uma diluição de 2 % da formulação em água em um cilindro cônico. O volume de sedimentação é registrado depois de 2 horas de repouso. O sedimento foi coletado e analisado usando-se DSC e difratometria de difração no pó caracterizado o sedimento sólido (fornecendo desse modo uma prova da quantidade de sedimento e da modificação cristalina presente na sedimentação). Os resultados na tabela 7 assim como na Figura 15 demonstram claramente que a formulação do Exemplo 14 com a forma A era instável e apresentava significativamente mais sedimentação e crescimento no tamanho do cristalito comparado com a formulação do Exemplo 15 com a forma B.
[00106] Além disso podia ser demonstrado por medidas de DSC e PXRD que a forma A formulada que tinha sofrido transformação de fase tinha se convertido completamente em cristais semelhantes a agulhas da forma B. A conversão da forma A para a forma B levou à cristalização completa do ingrediente ativo na formulação. Isto na prática seria muito desfavorável e causaria o bloqueio do bocal durante a aplicação e uma distribuição não homogênea do ingrediente ativo na formulação.
[00107] A formulação do Exemplo 15 com a forma B como material de partida, ao contrário, era estável em termos de sedimentação, do tamanho da partícula assim como da modificação cristalina. Tabela 7: Análise da formulação
Figure img0010
1) % em peso/peso da partícula abaixo de 2 μm 2) tamanho máximo da partícula
COMPOSIÇÕES FUNGICIDAS E USO DA FORMA CRISTALINA B
[00108] Exatamente como a 3-(difluorometil)-1-metil-N -(3’, 4’, 5’- trifluoro [1, 1’-bifenil]-2-il)-1H-pirazol-4-carboxamida amorfa e a sua forma cristalina A, a forma B é adequada como um fungicida. No entanto, esta é superior isto no que se refere à sua manipulação e especialmente às propriedades de formulação. A invenção desse modo também se refere a agentes de proteção de plantas que contêm a forma cristalina B juntamente com auxiliares de formulação usuais para a formulação de agentes de proteção de plantas, em particular agentes de proteção de plantas na forma de concentrados de suspensão aquosa (os chamados SC’s) ou concentrados de suspensão não aquosa (os chamados OD’s) e agentes de proteção de plantas na forma de pós (os chamados WP’s) e grânulos (os chamados WG’s) dispersáveis em água.
[00109] A invenção também se refere a um processo para combater crescimento indesejável de plantas, que é caracterizado pelo fato de que a forma cristalina B, de preferência como uma preparação substância ativa adequada, é usada em plantas, em seu habitat e/ou nas sementes.
[00110] A forma B de 3-(difluorometil)-1-metil-N -(3’, 4’, 5’-trifluoro [1, 1’-bifenil]-2-il)-1H-pirazol-4-carboxamida exibe excelente atividade contra um amplo espectro de fungos fitopatogênicos, em particular da classe dos Ascomicetos, Deuteromicetos, Basidiomicetos e Peronosporomicetos (syn. Oomicetos) e Fungi imperfecti. Alguns deles são sistemicamente ativos e podem ser usados em proteção de plantações como fungicidas para folhas, como fungicidas para tratamento de sementes e como fungicidas para o solo.
[00111] A Forma B é particularmente importante para o controle de um grande número de fungos sobre várias plantações, tais como de trigo, de centeio, de cevada, de triticale, de aveia, de arroz, de milho, de gramíneas, de bananas, de algodão, de soja, de café, de cana de açúcar, de videiras, de frutas e de plantas ornamentais e de vegetais, tais como de pepinos, de feijões, de tomates, de batatas e de cucurbitáceas e também sobre as sementes destas plantas. Também pode ser usada em plantações que sejam tolerantes contra ataque por insetos ou fungos ou aplicações de herbicida devido a métodos de cultivo, inclusive de engenharia genética. Além disso, eles são adequados para o controle de espécies de Botryosphaeria, de espécies de Cilindrocarpon, de Eutypa lata, de Neonectria liriodendri e de Stereum hirsutum, que atacam, entre outros, a madeira ou as raízes de videiras.
[00112] A Forma B da 3-(difluorometil)-1-metil-N -(3’, 4’, 5’-trifluoro [1, 1’-bifenil]-2-il)-1H-pirazol-4-carboxamida é adequada para o controle de espécies de Alternaria sobre vegetais, semente de colza, beterraba de açúcar, frutas, arroz, soja e batatas (por exemplo, A. solani ou A. alternata) e tomatos (por exemplo, A. solani ou A. alternata) e Alternaria ssp. (ear black) em trigo.
[00113] A Forma B da 3-(difluorometil)-1-metil-N -(3’, 4’, 5’-trifluoro [1, 1’-bifenil]-2-il)-1H-pirazol-4-carboxamida é adequada para o controle de espécies de Aphanomyces sobre beterraba de açúcar e vegetais.
[00114] A Forma B da 3-(difluorometil)-1-metil-N -(3’, 4’, 5’-trifluoro [1, 1’-bifenil]-2-il)-1H-pirazol-4-carboxamida é adequada para o controle de espécies de Ascochyta em cereais e vegetais, por exemplo, Ascochyta tritici (mancha da folha) no trigo.
[00115] A Forma B da 3-(difluorometil)-1-metil-N -(3’, 4’, 5’-trifluoro [1, 1’-bifenil]-2-il)-1H-pirazol-4-carboxamida é adequada para o controle de espécies de Bipolaris e Drechslera em milho (por exemplo D. Maydis), cereais, arroz e gramados.
[00116] A Forma B da 3-(difluorometil)-1-metil-N -(3’, 4’, 5’-trifluoro [1, 1’-bifenil]-2-il)-1H-pirazol-4-carboxamida é adequada para o controle de Blumeria graminis (míldio em pó) em cereais (por exemplo, trigo ou cevada).
[00117] A Forma B da 3-(difluorometil)-1-metil-N -(3’, 4’, 5’-trifluoro [1, 1’-bifenil]-2-il)-1H-pirazol-4-carboxamida é adequada para o controle de Botrytis cinerea (bolor cinzento) em morangos, vegetais, flores, videiras e trigo (ear mildew).
[00118] A Forma B da 3-(difluorometil)-1-metil-N -(3’, 4’, 5’-trifluoro [1, 1’-bifenil]-2-il)-1H-pirazol-4-carboxamida é adequada para o controle de Bremia lactucae em alface.
[00119] A Forma B da 3-(difluorometil)-1-metil-N -(3’, 4’, 5’-trifluoro [1, 1’-bifenil]-2-il)-1H-pirazol-4-carboxamida é adequada para o controle de espécies de Cercospora em milho, arroz, beterraba de açúcar e, por exemplo, Cercospora sojina (mancha da folha) ou Cercospora kikuchii (mancha da folha) em soja.
[00120] A Forma B da 3-(difluorometil)-1-metil-N -(3’, 4’, 5’-trifluoro [1, 1’-bifenil]-2-il)-1H-pirazol-4-carboxamida é adequada para o controle de Cladosporium herbarum (ear black) em trigo.
[00121] A Forma B da 3-(difluorometil)-1-metil-N -(3’, 4’, 5’-trifluoro [1, 1’-bifenil]-2-il)-1H-pirazol-4-carboxamida é adequada para o controle de espécies de Cochliobolus em milho, cereais (por exemplo, Cochliobolus sativus) e arroz (por exemplo Cochliobolus miyabeanus).
[00122] A Forma B da 3-(difluorometil)-1-metil-N -(3’, 4’, 5’-trifluoro [1, 1’-bifenil]-2-il)-1H-pirazol-4-carboxamida é adequada para o controle de espécies de Colletotricum em algodão e, por exemplo, de Colletotrichum truncatum (Antracnose) em soja.
[00123] A Forma B da 3-(difluorometil)-1-metil-N -(3’, 4’, 5’-trifluoro [1, 1’-bifenil]-2-il)-1H-pirazol-4-carboxamida é adequada para o controle de corynespora cassiicola (mancha da folha) em soja.
[00124] A Forma B da 3-(difluorometil)-1-metil-N -(3’, 4’, 5’-trifluoro [1, 1’-bifenil]-2-il)-1H-pirazol-4-carboxamida é adequada para o controle de Dematophora necatrix (raiz / caule podre) em soja.
[00125] A Forma B da 3-(difluorometil)-1-metil-N -(3’, 4’, 5’-trifluoro [1, 1’-bifenil]-2-il)-1H-pirazol-4-carboxamida é adequada para o controle de Diaporthe phaseolorum (doença do caule) em soja.
[00126] A Forma B da 3-(difluorometil)-1-metil-N -(3’, 4’, 5’-trifluoro [1, 1’-bifenil]-2-il)-1H-pirazol-4-carboxamida é adequada para o controle de espécies de Drechslera, espécies de Pirenophora em milho, cereais, arroz e gramados, em cevada (por exemplo, D. teres) e em trigo (por exemplo, D. tritici-repentis).
[00127] A Forma B da 3-(difluorometil)-1-metil-N -(3’, 4’, 5’-trifluoro [1, 1’-bifenil]-2-il)-1H-pirazol-4-carboxamida é adequada para o controle de Esca em videiras, causada por Phaeoacremonium chlamydosporium, Ph. Aleophilum, e Formitipora punctata (syn. Phellinus punctatus).
[00128] A Forma B da 3-(difluorometil)-1-metil-N -(3’, 4’, 5’-trifluoro [1, 1’-bifenil]-2-il)-1H-pirazol-4-carboxamida é adequada para o controle de Elsinoe ampelina em videiras.
[00129] A Forma B da 3-(difluorometil)-1-metil-N -(3’, 4’, 5’-trifluoro [1, 1’-bifenil]-2-il)-1H-pirazol-4-carboxamida é adequada para o controle de Epicoccum spp. (ear black) em trigo.
[00130] A Forma B da 3-(difluorometil)-1-metil-N -(3’, 4’, 5’-trifluoro [1, 1’-bifenil]-2-il)-1H-pirazol-4-carboxamida é adequada para o controle de espécies de Exserohilum em milho.
[00131] A Forma B da 3-(difluorometil)-1-metil-N -(3’, 4’, 5’-trifluoro [1, 1’-bifenil]-2-il)-1H-pirazol-4-carboxamida é adequada para o controle de Erysiphe cichoracearum e Sphaerotheca fuliginea em pepinos.
[00132] A Forma B da 3-(difluorometil)-1-metil-N -(3’, 4’, 5’-trifluoro [1, 1’-bifenil]-2-il)-1H-pirazol-4-carboxamida é adequada para o controle de espécies de Fusarium e Verticillium em várias plantas: por exemplo, F. graminearum ou F. culmorum (raiz podre) em cereais (por exemplo, trigo ou cevada) ou, por exemplo, F. oxysporum em tomatos e Fusarium solani (doença do caule) em soja.
[00133] A Forma B da 3-(difluorometil)-1-metil-N -(3’, 4’, 5’-trifluoro [1, 1’-bifenil]-2-il)-1H-pirazol-4-carboxamida é adequada para o controle de Gaeumanomyces graminis (raiz preta) em cereais (por exemplo, trigo ou cevada).
[00134] A Forma B da 3-(difluorometil)-1-metil-N -(3’, 4’, 5’-trifluoro [1, 1’-bifenil]-2-il)-1H-pirazol-4-carboxamida é adequada para o controle de espécies de Gibberella em cereais e arroz (por exemplo Gibberella fujikuroi).
[00135] A Forma B da 3-(difluorometil)-1-metil-N -(3’, 4’, 5’-trifluoro [1, 1’-bifenil]-2-il)-1H-pirazol-4-carboxamida é adequada para o controle de Glomerella cingulata em videiras e em outras plantas.
[00136] A Forma B da 3-(difluorometil)-1-metil-N -(3’, 4’, 5’-trifluoro [1, 1’-bifenil]-2-il)-1H-pirazol-4-carboxamida é adequada para o controle de Grainstaining complex em arroz.
[00137] A Forma B da 3-(difluorometil)-1-metil-N -(3’, 4’, 5’-trifluoro [1, 1’-bifenil]-2-il)-1H-pirazol-4-carboxamida é adequada para o controle de Guignardia budwelli em videiras.
[00138] A Forma B da 3-(difluorometil)-1-metil-N -(3’, 4’, 5’-trifluoro [1, 1’-bifenil]-2-il)-1H-pirazol-4-carboxamida é adequada para o controle de espécies de Helminthosporium em milho e arroz.
[00139] A Forma B da 3-(difluorometil)-1-metil-N -(3’, 4’, 5’-trifluoro [1, 1’-bifenil]-2-il)-1H-pirazol-4-carboxamida é adequada para o controle de Isariopsis clavispora em videiras.
[00140] A Forma B da 3-(difluorometil)-1-metil-N -(3’, 4’, 5’-trifluoro [1, 1’-bifenil]-2-il)-1H-pirazol-4-carboxamida é adequada para o controle de Macrophomina phaseolina (raiz / caule podre) em soja.
[00141] A Forma B da 3-(difluorometil)-1-metil-N -(3’, 4’, 5’-trifluoro [1, 1’-bifenil]-2-il)-1H-pirazol-4-carboxamida é adequada para o controle de Michrodochium nivale (snow mold) em cereais (por exemplo, trigo ou cevada).
[00142] A Forma B da 3-(difluorometil)-1-metil-N -(3’, 4’, 5’-trifluoro [1, 1’-bifenil]-2-il)-1H-pirazol-4-carboxamida é adequada para o controle de Microsphaera diffusa (míldio em pó) em soja.
[00143] A Forma B da 3-(difluorometil)-1-metil-N -(3’, 4’, 5’-trifluoro [1, 1’-bifenil]-2-il)-1H-pirazol-4-carboxamida é adequada para o controle de espécies de Mycosphaerella em cereais, bananas e amendoim, tais como, por exemplo, M. graminicola em trigo ou M. fijiensis em bananas.
[00144] A Forma B da 3-(difluorometil)-1-metil-N -(3’, 4’, 5’-trifluoro [1, 1’-bifenil]-2-il)-1H-pirazol-4-carboxamida é adequada para o controle de espécies de Peronospora em repolho (por exemplo, P. brassicae), em plantas de bulbo (por exemplo, P. destructor) e, por exemplo, Peronospora manshurica (míldio peludo) em soja.
[00145] A Forma B da 3-(difluorometil)-1-metil-N -(3’, 4’, 5’-trifluoro [1, 1’-bifenil]-2-il)-1H-pirazol-4-carboxamida é adequada para o controle de Phakopsara pachyrhizi (ferrugem da soja) e Phakopsara meibomiae (soya rust) em soja.
[00146] A Forma B da 3-(difluorometil)-1-metil-N -(3’, 4’, 5’-trifluoro [1, 1’-bifenil]-2-il)-1H-pirazol-4-carboxamida é adequada para o controle de Phialophora gregata (doença do caule) em soja.
[00147] A Forma B da 3-(difluorometil)-1-metil-N -(3’, 4’, 5’-trifluoro [1, 1’-bifenil]-2-il)-1H-pirazol-4-carboxamida é adequada para o controle de espécies de Phomopsis em girassóis, videiras (por exemplo, P. viticola) e soja (por exemplo, Phomopsis phaseoli).
[00148] A Forma B da 3-(difluorometil)-1-metil-N -(3’, 4’, 5’-trifluoro [1, 1’-bifenil]-2-il)-1H-pirazol-4-carboxamida é adequada para o controle de espécies de Phytophthora em várias plantas, por exemplo, P. capsici em pimentões, Phytophthora megasperma (folha / caule podre) em soja, Phytophthora infestans em batatas e em tomatos.
[00149] A Forma B da 3-(difluorometil)-1-metil-N -(3’, 4’, 5’-trifluoro [1, 1’-bifenil]-2-il)-1H-pirazol-4-carboxamida é adequada para o controle de Plasmopara viticola em videiras.
[00150] A Forma B da 3-(difluorometil)-1-metil-N -(3’, 4’, 5’-trifluoro [1, 1’-bifenil]-2-il)-1H-pirazol-4-carboxamida é adequada para o controle de Podosphaera leucotricha em maçãs.
[00151] A Forma B da 3-(difluorometil)-1-metil-N -(3’, 4’, 5’-trifluoro [1, 1’-bifenil]-2-il)-1H-pirazol-4-carboxamida é adequada para o controle de Pseudocercosporella herpotrichoides (eyespot) em cereais (trigo ou cevada).
[00152] A Forma B da 3-(difluorometil)-1-metil-N -(3’, 4’, 5’-trifluoro [1, 1’-bifenil]-2-il)-1H-pirazol-4-carboxamida é adequada para o controle de Pseudoperonospora em várias plantas, por exemplo, P. cubensis em pepinos ou P. humili em lúpulo.
[00153] A Forma B da 3-(difluorometil)-1-metil-N -(3’, 4’, 5’-trifluoro [1, 1’-bifenil]-2-il)-1H-pirazol-4-carboxamida é adequada para o controle de Pseudopezicula tracheiphilai em videiras.
[00154] A Forma B da 3-(difluorometil)-1-metil-N -(3’, 4’, 5’-trifluoro [1, 1’-bifenil]-2-il)-1H-pirazol-4-carboxamida é adequada para o controle de espécies de Puccinia em várias plantas, por exemplo, P. triticina, P. striformins, P. hordei ou P. graminis em cereais (por exemplo, trigo ou cevada), ou em aspargo (por exemplo, P. asparagi).
[00155] A Forma B da 3-(difluorometil)-1-metil-N -(3’, 4’, 5’-trifluoro [1, 1’-bifenil]-2-il)-1H-pirazol-4-carboxamida é adequada para o controle de Piricularia oryzae, Corticium sasakii, Sarocladium oryzae, S. attenuatum, Pirenophora tritici-repentis (mancha da folha) em trigo ou Pirenophora teres (net blotch) em cevada.
[00156] A Forma B da 3-(difluorometil)-1-metil-N -(3’, 4’, 5’-trifluoro [1, 1’-bifenil]-2-il)-1H-pirazol-4-carboxamida é para o controle de Entyloma oryzae em arroz.
[00157] A Forma B da 3-(difluorometil)-1-metil-N -(3’, 4’, 5’-trifluoro [1, 1’-bifenil]-2-il)-1H-pirazol-4-carboxamida é adequada para o controle de Piricularia grisea em gramados e cereais.
[00158] A Forma B da 3-(difluorometil)-1-metil-N -(3’, 4’, 5’-trifluoro [1, 1’-bifenil]-2-il)-1H-pirazol-4-carboxamida é adequada para o controle de Pythium spp. em gramados, arroz, milho, trigo, algodão, semente de colza, girassol, beterraba de açúcar, vegetais e outras plantas (por exemplo, P. ultiumum ou P. aphanidermatum).
[00159] A Forma B da 3-(difluorometil)-1-metil-N -(3’, 4’, 5’-trifluoro [1, 1’-bifenil]-2-il)-1H-pirazol-4-carboxamida é adequada para o controle de Ramularia collo-cigni (Ramularia/ complexo de queimadura de sol/ mancha da folha fisiológica) em cevada.
[00160] A Forma B da 3-(difluorometil)-1-metil-N -(3’, 4’, 5’-trifluoro [1, 1’-bifenil]-2-il)-1H-pirazol-4-carboxamida é adequada para o controle de espécies de Rhizoctonia em algodão, arroz, batatas, gramados, milho, semente de colza, batatas, beterraba de açúcar, vegetais e em várias plantas por exemplo, Rhizoctonia solani (raiz / caule podre) em soja ou Rhizoctonia cerealis (sharp eyspot) em trigo ou cevada.
[00161] A Forma B da 3-(difluorometil)-1-metil-N -(3’, 4’, 5’-trifluoro [1, 1’-bifenil]-2-il)-1H-pirazol-4-carboxamida é adequada para o controle de Rhynchosporium secalis em cevada (mancha da folha), centeio e triticale.
[00162] A Forma B da 3-(difluorometil)-1-metil-N -(3’, 4’, 5’-trifluoro [1, 1’-bifenil]-2-il)-1H-pirazol-4-carboxamida é adequada para o controle de espécies de Sclerotinia em semente de colza e girassóis e, por exemplo, de Sclerotinia sclerotiorum (doença do caule) ou de Sclerotinia rolfsii (doença do caule) em soja.
[00163] A Forma B da 3-(difluorometil)-1-metil-N -(3’, 4’, 5’-trifluoro [1, 1’-bifenil]-2-il)-1H-pirazol-4-carboxamida é adequada para o controle de Septoria glycines (mancha da folha) em soja.
[00164] A Forma B da 3-(difluorometil)-1-metil-N -(3’, 4’, 5’-trifluoro [1, 1’-bifenil]-2-il)-1H-pirazol-4-carboxamida é adequada para o controle de Septoria tritici (septoria da folha) e Stagonospora nodorum em trigo.
[00165] A Forma B da 3-(difluorometil)-1-metil-N -(3’, 4’, 5’-trifluoro [1, 1’-bifenil]-2-il)-1H-pirazol-4-carboxamida é adequada para o controle de Erysiphe (syn. Uncinula) necator em videiras.
[00166] A Forma B da 3-(difluorometil)-1-metil-N -(3’, 4’, 5’-trifluoro [1, 1’-bifenil]-2-il)-1H-pirazol-4-carboxamida é adequada para o controle de espécies de Setospaeria em milho e gramados.
[00167] A Forma B da 3-(difluorometil)-1-metil-N -(3’, 4’, 5’-trifluoro [1, 1’-bifenil]-2-il)-1H-pirazol-4-carboxamida é adequada para o controle de Sphacelotheca reilinia em milho.
[00168] A Forma B da 3-(difluorometil)-1-metil-N -(3’, 4’, 5’-trifluoro [1, 1’-bifenil]-2-il)-1H-pirazol-4-carboxamida é adequada para o controle de Stagonospora nodorum (septoria da espiga) em trigo.
[00169] A Forma B da 3-(difluorometil)-1-metil-N -(3’, 4’, 5’-trifluoro [1, 1’-bifenil]-2-il)-1H-pirazol-4-carboxamida é adequada para o controle de espécies de Thievaliopsis em soja e algodão.
[00170] A Forma B da 3-(difluorometil)-1-metil-N -(3’, 4’, 5’-trifluoro [1, 1’-bifenil]-2-il)-1H-pirazol-4-carboxamida é adequada para o controle de espécies de Tilletia em cereais.
[00171] A Forma B da 3-(difluorometil)-1-metil-N -(3’, 4’, 5’-trifluoro [1, 1’-bifenil]-2-il)-1H-pirazol-4-carboxamida é adequada para o controle de Typhula incarnata (snow rot) em trigo ou cevada.
[00172] A Forma B da 3-(difluorometil)-1-metil-N -(3’, 4’, 5’-trifluoro [1, 1’-bifenil]-2-il)-1H-pirazol-4-carboxamida é adequada para o controle de espécies de Ustilago em cereais, milho (por exemplo, U. maydis) e cana de açúcar.
[00173] A Forma B da 3-(difluorometil)-1-metil-N -(3’, 4’, 5’-trifluoro [1, 1’-bifenil]-2-il)-1H-pirazol-4-carboxamida é adequada para o controle de espécies de Venturia (crosta) em maçãs (por exemplo, V. inaequalis) e peras.
[00174] A Forma B da 3-(difluorometil)-1-metil-N -(3’, 4’, 5’-trifluoro [1, 1’-bifenil]-2-il)-1H-pirazol-4-carboxamida também é adequada para o controle de fungos prejudiciais na proteção de materiais (por exemplo madeira, papel, dispersões de tinta, fibras ou tecidos) e na proteção de produtos armazenados. Na proteção de madeira, é dada atenção especial aos seguintes fungos prejudiciais: Ascomycetes, such as Ophiostoma spp., Ceratocistis spp., Aureobasidium pullulans, Sclerophoma spp., Chaetomium spp., Humicola spp., Petriella spp., Trichurus spp.; Basidiomycetes, tais como Coniophora spp., Coriolus spp., Gloeophyllum spp., Lentinus spp., Pleurotus spp., Poria spp., Serpula spp. e Tyromyces spp., Deuteromycetes, tais como Aspergillus spp., Cladosporium spp., Penicillium spp., Trichoderma spp., Alternaria spp., Paecilomyces spp. e Zygomycetes, such as Mucor spp., adicionalmente na proteção de materiais contra as seguintes leveduras: Candida spp. e Saccharomyces cerevisae.
[00175] A Forma B da 3-(difluorometil)-1-metil-N -(3’, 4’, 5’-trifluoro [1, 1’-bifenil]-2-il)-1H-pirazol-4-carboxamida é empregada para tratamento com fungos ou das plantas, sementes ou materiais a serem protegidos contra ataque por fungos ou do solo com uma quantidade fungicidamente eficaz do composto ativo. A aplicação pode ser tanto antes como depois da infecção dos materiais, das plantas ou das sementes pelos fungos.
[00176] Consequentemente, a invenção também fornece um método para o controle de fungos fitopatogênicos em que os fungos ou os materiais, as plantas, o solo ou a semente a serem protegidos contra o ataque pelos fungos são / é tratado (s) com uma quantidade eficaz da forma B da 3- (difluorometil)-1-metil-N -(3’, 4’, 5’-trifluoro [1, 1’-bifenil]-2-il)-1H-pirazol- 4-carboxamida.
[00177] A invenção além disso fornece uma composição para o controle dos fungos fitopatogênicos, cuja composição compreende a forma B da 3-(difluorometil)-1-metil-N -(3’, 4’, 5’-trifluoro [1, 1’-bifenil]-2-il)-1H- pirazol-4-carboxamida e pelo menos um veículo sólido ou líquido.
[00178] As composições fungicidas de modo geral compreendem entre 0,1 e 95 % em peso, de preferência entre 0,5 e 90 % em peso, de composto ativo.
[00179] Quando empregadas em proteção de plantações, as taxas de aplicação estão, dependendo do efeito desejado, entre 0,01 e 2,0 kg de composto ativo per ha.
[00180] No tratamento de sementes, as quantidades de composto ativo necessárias são geralmente de 1 até 1000 g/100 kg de sementes, de preferência desde 5 até 100 g/100 kg de sementes.
[00181] Quando usadas na proteção de materiais ou de produtos armazenados, as taxas de aplicação de composto ativo dependem da espécie da área de aplicação e do efeito desejado.
[00182] As quantidades tipicamente aplicadas na proteção de materiais são, por exemplo, desde 0,001 g até 2 kg, de preferência desde 0,005 g até 1 kg, de composto ativo por metro cúbico de material tratado.
[00183] A Forma B da 3-(difluorometil)-1-metil-N -(3’, 4’, 5’-trifluoro [1, 1’-bifenil]-2-il)-1H-pirazol-4-carboxamida pode ser convertida em formulações costumeiras, por exemplo em soluções, emulsões, suspensões, pós finos, pós, pastas e grânulos. A forma de aplicação depende da finalidade em particular; em cada caso, ela devia garantir uma distribuição fina e uniforme do composto de acordo com a invenção.
[00184] As formulações são preparadas de uma maneira conhecida, por exemplo por diluição do composto ativo com solventes e/ou veículos, se desejado utilizando emulsificantes e dispersantes. Os solventes / auxiliares adequados para esta finalidade são essencialmente: - água, solventes aromáticos (por exemplo, produtos Solvesso, xileno), parafinas (por exemplo, frações de óleo mineral), álcoois (por exemplo, metanol, butanol, pentanol, álcool benzílico), cetonas (por exemplo, ciclohexanona, gama-butirolactona), pirrolidonas (N-metilpirrolidona, N- octilpirrolidona), acetatos (diacetato de glicol), glicóis, dimetilamidas de ácido graxo, ácidos graxos e ésteres de ácido graxo. Em princípio, também podem ser usadas misturas de solventes. - veículos, tais como minerais naturais moídos (por exemplo, caulins, argilas, talco, giz) e minerais sintéticos moídos (por exemplo, sílica finamente dividida, silicatos); emulsificantes tais como emulsificantes não ionogênicos e aniônicos (por exemplo, éteres de álcool graxo de polioxietileno, alquilsulfonatos e arilsulfonatos) e dispersantes tais como soluções de rejeito de lignossulfito e metilcelulose.
[00185] Adequados para uso como tensoativos são sais de metal alcalino, de metal alcalino-terroso e de amônio de ácido lignossulfônico, ácido naftalenossulfônico, ácido fenolsulfônico, ácido dibutilnaftalenossulfônico, alquilarilsulfonatos, alquil sulfatos, alquilsulfonatos, sulfatos de álcool graxo, ácidos graxos e éteres de glicol de álcool graxo sulfatado, além disso condensados de naftaleno sulfonatado e derivados de naftaleno com formaldeído, condensados de naftaleno ou de ácido naftalenossulfônico com fenol e formaldeído, polioxietileno octilfenil éter, isooctilfenol etoxilado, octilfenol, nonilfenol, alquilfenil poliglicol éteres, tributilfenil poliglicol éter, triestearilfenil poliglicol éter, alquilaril poliéter álcoois, álcool e condensados de álcool graxo e óxido de etileno, óleo de mamona etoxilado, polioxietileno alquil éteres, polioxipropileno etoxilado, poliglicol éter acetal do álcool laurílico, ésteres de sorbitol, soluções de rejeito de lignossulfito e metilcelulose.
[00186] Adequadas para a preparação de soluções diretamente borrifáveis, emulsões, pastas ou dispersões oleosas são as frações de óleo mineral de ponto de ebulição médio a alto, tal como querosene ou óleo diesel, além disso, óleos de alcatrão de carvão mineral e óleos de origem vegetal ou animal, hidrocarbonetos alifáticos, cíclicos e aromáticos, por exemplo, tolueno, xileno, parafina, tetrahidronaftaleno, naftalenos alquilados ou derivados dos mesmos, metanol, etanol, propanol, butanol, ciclohexanol, ciclohexanona, isoforona, solventes fortemente polares, por exemplo, sulfóxido de dimetila, N-metilpirrolidona e água.
[00187] Pós, materiais para espalhar e produtos pulverizáveis podem ser preparados por misturação ou moagem concomitante das substâncias ativas com um veículo sólido.
[00188] Grânulos, por exemplo grânulos revestidos, grânulos impregnados e grânulos homogêneos, podem ser preparados por ligação dos compostos ativos a veículos sólidos. to veículos sólidos. Exemplos de veículos sólidos são terras minerais tais como géis de sílica, silicatos, talco, caulim, attaclay, calcário, cal, gesso, barro, loesse, argila, dolomita, terra diatomácea, sulfato de cálcio, sulfato de magnésio, óxido de magnésio, materiais sintéticos moídos, fertilizantes, tais como, por exemplo, sulfato de amônio, fosfato de amônio, nitrato de amônio, uréias e produtos de origem vegetal, tais como farinha de cereal, farinha de casca de árvore, farinha de madeira e farinha de cascas de nozes, pós de celulose e outros veículos sólidos.
[00189] Em geral, as formulações compreendem desde 0,01 até 95 % em peso, de preferência desde 0,1 até 90 % em peso, do composto ativo. Os compostos ativos são empregados em uma pureza de desde 90 % até 100 %, de preferência desde 95 % até 100 % (de acordo com o espectro de RMN).
[00190] Uma modalidade preferida da invenção refere-se a formulações líquidas da forma B.
[00191] Além da adição à fase sólida de substância ativa, estas têm pelo menos uma fase líquida, em que a 3-(difluorometil)-1-metil-N -(3’, 4’, 5’-trifluoro [1, 1’-bifenil]-2-il)-1H-pirazol-4-carboxamida está presente na forma B na forma de partículas finas dispersas. As fases líquidas possíveis são essencialmente água e aqueles solventes orgânicos nos quais a forma B é apenas fracamente solúvel ou insolúvel, por exemplo, aquelas em que a solubilidade da forma B a 25° C e 1013 mbar não é mais do que 1 % em peso, em particular não mais do que 0,1 % em peso e especialmente não mais do que 0,01 % em peso.
[00192] De acordo com uma primeira modalidade preferida, a fase líquida consiste em água e solventes aquosos, isto é, misturas de solventes que além de água também contenham até 20 % em peso, de preferência, no entanto, não mais do que 10 % em peso, baseado na quantidade total de água e solvente, de um ou mais solventes orgânicos miscíveis com água, por exemplo, éteres miscíveis com água tais como tetrahidrofurano, metil glicol, metil diglicol, alcanóis tal como isopropanol ou polióis tais como glicol, glicerina, dietileno glicol, propileno glicol e similares. Tais formulações também são denominadas a seguir concentrados em suspensão (SCs).
[00193] Tais concentrados em suspensão contêm a 3-(difluorometil)-1- metil-N -(3’, 4’, 5’-trifluoro [1, 1’-bifenil]-2-il)-1H-pirazol-4-carboxamida como a forma B em uma forma particulada finamente dividida, em que as partículas da forma B estão presentes suspensas em uma fase aquosa. O tamanho das partículas da substância ativa, isto é, o tamanho que as partículas da substância ativa não excedem 90 % em peso das partículas de substância ativa, neste caso tipicamente fica abaixo de 30 μm, em particular abaixo de 20 μm. Vantajosamente, nos SCs de acordo com a invenção, pelo menos 40 % em peso e em particular pelo menos 60 % em peso das partículas têm diâmetros abaixo de 2 μm.
[00194] Em tais SCs a quantidade de substância ativa, isto é, a quantidade total de carboxamida e de outras substâncias ativas, se necessário, usualmente fica na faixa de desde 10 até 70 % em peso, em particular na faixa de desde 20 até 50 % em peso, baseada no peso total do concentrado em suspensão.
[00195] Além da substância ativa, os concentrados em suspensão tipicamente contêm substâncias tenso ativas e também, se necessário, agentes antiespumantes, espessantes (= modificadores de reologia), agentes anticongelamento, estabilizadores (biocidas), agentes para o ajuste de pH e agentes antiaglomerantes.
[00196] As substâncias tenso ativas possíveis são as substâncias tenso ativas citadas anteriormente. De preferência os agentes de proteção de plantas aquosos de acordo com a invenção contêm pelo menos um dos tenso ativos citados anteriormente e, se necessário, um ou mais preferivelmente tenso ativos não iônicos, se necessário em combinação com um colóide protetor. Uma quantidade de substâncias tenso ativas será como regra de 1 a 50 % em peso, em particular, de 2 a 30 % em peso, baseado no peso total dos SCs aquosos de acordo com a invenção. De preferência as substâncias tenso ativas incluem pelo menos uma substância tenso ativa aniônica e pelo menos uma substância tenso ativa não iônica e a proporção de substância tenso ativa aniônica para não iônica tipicamente encontra-se na faixa de desde 10:1 até 1:10.
[00197] Em relação à natureza e à quantidade de agentes antiespumantes, espessantes, agentes anticongelamento e biocidas, o mesmo se aplica como dito acima.
[00198] Se necessário, os SCs aquosos de acordo com a invenção podem conter tampões para regular o pH. Exemplos de tampões são sais de metal alcalino de ácidos fracos inorgânicos ou orgânicos, por exemplo ácido fosfórico, ácido bórico, ácido acético, ácido propiônico, ácido cítrico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido oxálico e ácido succínico.
[00199] De acordo com uma primeira modalidade preferida, a fase líquida consiste de solventes orgânicos não aquosos nos quais a solubilidade da forma B da 3-(difluorometil)-1-metil-N -(3’, 4’, 5’-trifluoro [1, 1’-bifenil]- 2-il)-1H-pirazol-4-carboxamida a 25° C e 1013 mbar não é mais do que 1 % em peso, em particular não mais do que 0,1 % em peso e especialmente não mais do que 0,01 % em peso. Estes incluem em particular hidrocarbonetos alifáticos e cicloalifáticos, em particular aqueles de origem vegetal e também C1-C4 alquil ésteres de ácidos graxos saturados ou não saturados ou misturas de ácido graxo, em particular os metil ésteres, por exemplo oleato de metila, estearato de metila e metil éster de óleo de colza, mas também óleos minerais parafínicos e similares. Consequentemente, a presente invenção refere-se também a agentes para proteção de plantas na forma de um concentrado de suspensão não aquosa, que também ser denominado a seguir OD (dispersão em óleo). Tais ODs contêm a forma B da 3-(difluorometil)-1-metil-N -(3’, 4’, 5’-trifluoro [1, 1’-bifenil]-2-il)-1H-pirazol-4-carboxamida em uma forma particulada finamente dividida, em que as partículas de forma B estão presentes suspensas em uma fase não aquosa. O tamanho das partículas de substância ativa, isto é, o tamanho que 90 % em peso das partículas de substância ativa não excedem, neste caso tipicamente está abaixo de 30 μm, em particular abaixo de 20 μm. Vantajosamente, nos concentrados de suspensão não aquosa, pelo menos 40 % em peso e em particular pelo menos 60 % em peso das partículas têm diâmetros abaixo de 2 μm.
[00200] Em tais ODs, a quantidade de substância ativa, isto é, a quantidade total de carboxamida e de outras substâncias ativas se necessário, usualmente fica na faixa de desde 10 até 70 % em peso, em particular na faixa de desde 20 até 50 % em peso, baseado no peso total do concentrado de suspensão não aquosa.
[00201] Além da substância ativa e do veículo líquido, os concentrados de suspensão não aquosa tipicamente contêm substâncias tenso ativas e também se necessário agentes antiespumantes, agentes para modificar a reologia e estabilizadores (biocidas).
[00202] As substâncias tenso ativas possíveis são de preferência os tensoativos aniônicos e não iônicos citados anteriormente. A quantidade de substâncias tenso ativas será como regra 1 a 30 % em peso, em particular 2 a 20 % em peso, baseado no peso total dos SCs não aquosos de acordo com a invenção. De preferência as substâncias tenso ativas incluem pelo menos uma substância tenso ativa aniônica e pelo menos uma substância tenso ativa não iônica e a proporção de substância tenso ativa aniônica para não iônica tipicamente fica na faixa de desde 10:1 até 1:10.
[00203] A forma B da 3-(difluorometil)-1-metil-N -(3’, 4’, 5’-trifluoro [1, 1’-bifenil]-2-il)-1H-pirazol-4-carboxamida de acordo com a invenção também pode ser formulada como agentes sólidos de proteção de plantas. Estes incluem agentes de difusão e de pulverização em pó, mas também pós dispersáveis em água e grânulos, por exemplo grânulos revestidos, impregnados e homogêneos. Tais formulações podem ser produzidas por misturação ou moagem simultânea da forma B da 3-(difluorometil)-1-metil-N -(3’, 4’, 5’-trifluoro [1, 1’-bifenil]-2-il)-1H-pirazol-4-carboxamida com um veículo sólido se necessário outros aditivos, em particular substâncias tenso ativas. Os grânulos podem ser produzido por ligação das substâncias ativas a veículos sólidos. Os veículos sólidos são terras minerais tais como ácidos silícicos, géis de sílica, silicatos, talco, caulim, calcário, cal, giz, barro, loesse, argila, dolomita, terra diatomácea, sulfato de cálcio e de magnésio, óxido de magnésio, plásticos moídos, fertilizantes, tais como, por exemplo, sulfato de amônio, fosfato de amônio, nitrato de amônio, uréias e produtos vegetais, tais como farinha de cereal, farinha de casca de árvore, farinha de madeira e de cascas de nozes, pó de celulose ou outros veículos sólidos. Também podem ser produzidas formulações sólidas por secagem em spray, se necessário na presença de auxiliares de secagem poliméricos ou inorgânicos e, se necessário, na presença de veículos sólidos. Para a produção de formulações sólidas da 3-(difluorometil)-1-metil-N -(3’, 4’, 5’-trifluoro [1, 1’-bifenil]-2- il)-1H-pirazol-4-carboxamida de forma B, são adequados processos de extrusão, granulação em leito fluidizado, granulação em spray e tecnologias comparáveis.
[00204] As substâncias ativas na superfície possíveis são os tenso ativos citados anteriormente e os colóides protetores. A quantidade de substâncias tenso ativas será como regra de 1 a 30 % em peso, em particular de 2 a 20 % em peso, baseado no peso total da formulação sólida de acordo com a invenção.
[00205] Em tais formulações sólidas, a quantidade de substância ativa, isto é, a quantidade total de carboxamida e de outras substâncias ativas se necessário, usualmente fica na faixa de desde 10 até 70 % em peso, em particular na faixa de desde 20 até 50 % em peso, baseado no peso total do concentrado em suspensão não aquosa.
[00206] Os Exemplos de formulações a seguir ilustram a produção de tais preparações: I. Pó dispersável em água:
[00207] 20 partes em peso de forma B são bem misturadas com 3 partes em peso do sal de sódio do ácido diisobutil naftalenossulfônico, 17 partes em peso do sal de sódio de um ácido ligninossulfônico proveniente de uma solução de rejeito de sulfito e 60 partes em peso de sílica gel em pó e moída em um moinho de martelos. Desta maneira, é obtido um pó dispersável em água que contém a forma B. II. Agente de empoamento
[00208] 5 partes em peso de forma B são misturadas com 95 partes em peso de caulim finamente dividido . Desta maneira, é obtido um agente de empoamento que contém 5 % em peso de forma B. III. Concentrado de suspensão não aquosa:
[00209] 20 partes em peso de forma B são misturados intimamente com 2 partes em peso do sal de cálcio do ácido dodecilbenzenossulfônico, 8 partes em peso de poliglicol éter de álcool graxo, 2 partes em peso do sal de sódio de um condensado de ácido fenolsulfônico uréia formaldeído e 68 partes em peso de um óleo mineral parafínico. É obtido um concentrado em suspensão não aquosa estável, de forma B. IV. Concentrado de suspensão não aquosa:
[00210] 20 partes em peso de forma B são moídas a uma suspensão fina de substância ativa em um moinho com agitação com a adição de 10 partes em peso de dispersantes e agentes umedecedores e 70 partes em peso de um óleo mineral parafínico. É obtido um concentrado em suspensão não aquosa estável, de forma B. Por diluição em água, é obtida uma suspensão estável da substância ativa. O teor de substância ativa na formulação é de 20 % em peso. V. Concentrado de suspensão aquosa:
[00211] 10 partes em peso de forma B são formulados como um concentrado em suspensão aquosa em uma solução de 17 partes em peso de um copolímero em bloco de poli (etileno glicol) (propileno glicol), 2 partes em peso de um condensado de ácido fenolsulfônico formaldeído e aproximadamente 1 parte em peso de outros aditivos (espessantes, supressores de espuma) em uma mistura de 7 partes em peso de propileno glicol e 63 partes em peso de água. VI. Concentrado de suspensão aquosa:
[00212] 20 partes em peso de forma B são moídos a uma fina suspensão de substância ativa em um moinho de bolas agitado com a adição de 10 partes em peso de dispersantes e agentes umedecedores e 70 partes em peso de água. Por diluição em água, é obtida uma suspensão estável da substância ativa. O teor de substância ativa na formulação é de 20 % em peso. VII. Grânulos dispersáveis em água e solúveis em água
[00213] 50 partes em peso de forma B são finamente moídas com a adição de 50 partes em peso de dispersantes e de agente umedecedores e formuladas como grânulos dispersáveis em água ou solúveis em água por meio de dispositivos industriais (por exemplo, extrusão, torre de spray, leito fluidizado). Por diluição em água, é obtida uma dispersão estável ou uma solução da substância ativa. A formulação tem um teor de substância ativa de 50 % em peso. VIII. Pó dispersável em água e solúvel em água
[00214] 75 partes em peso de forma B são moídas em um moinho de rotor-estator com a adição de 25 partes em peso de dispersantes e agentes umedecedores e também de sílica gel. Por diluição em água, é obtida uma dispersão estável ou uma solução da substância ativa. O teor de substância ativa na formulação é de 75 % em peso. IX. Formulações de gel:
[00215] 20 partes em peso de forma B, 10 partes em peso de dispersante, 1 parte em peso de agente gelificante e 70 partes em peso de água ou de um solvente orgânico são moídas a uma suspensão fina em um moinho de bolas. Por diluição em água, é obtida uma suspensão estável. O teor de substância ativa de da formulação é de 20 % em peso. X. Grânulos que podem ser utilizados diretamente (GR, FG, GG, MG)
[00216] 0,5 parte em peso de forma B é finamente moída e combinada com 99,5 partes em peso de veículos. Os processos comuns neste caso são extrusão, secagem em spray ou leito fluidizado. Desse modo são obtidos grânulos para aplicação direta com um teor de 0,5 % em peso de substância ativa.
[00217] Suspensões (FS), pós finos (DS), pós dispersáveis em água ou solúveis em água (WS, SS) são usualmente usados para o tratamento de sementes. Estas formulações podem ser aplicadas à semente em forma não diluída ou, de preferência, diluída. A aplicação pode ser realizada antes da semeadura.
[00218] O composto ativo pode ser usado como tal, na forma de suas formulações ou nas formas de uso preparadas partindo do mesmo, por exemplo na forma de soluções que podem ser borrifadas diretamente, pós, suspensões ou dispersões, emulsões, dispersões em óleo, pastas, produtos pulverizáveis, materiais para espalhar ou grânulos, por meio de borrifação, atomização, pulverização, difusão ou derramamento. As formas de uso dependem inteiramente das finalidades pretendidas; a intenção é garantir em cada caso a distribuição mais fina possível do composto ativo de acordo com a invenção.
[00219] As formas aquosas de uso podem ser preparadas partindo de pastas ou de pós umectáveis (pós borrifáveis, dispersões em óleo) pela adição de água. Para preparar emulsões, pastas ou dispersões em óleo, as substâncias, como tal ou dissolvidas em um óleo ou em um solvente, podem ser homogeneizadas em água por meio de um agente umedecedor, de um agente de pegajosidade, de um dispersante ou de um emulsificante. Alternativamente, é possível preparar concentrados compostos de substância ativa, agente umedecedor, agente de pegajosidade, dispersante ou emulsificante e, se apropriado, solvente ou óleo e tais concentrados são adequados para diluição com água.
[00220] As concentrações de composto ativo nas preparações prontas para uso podem ser variadas dentro de faixas relativamente amplas. Em geral, elas são de desde 0,0001 até 10 %, de preferência de 0,01 até 1 %.
[00221] O composto ativo também pode ser usado com sucesso no processo de volume ultra baixo (ULV), pelo qual é possível aplicar formulações que compreendam mais de 95 % em peso de composto ativo ou mesmo aplicar o composto ativo sem aditivos.
[00222] Vários tipos de óleos, agentes umedecedores, adjuvantes, herbicidas, fungicidas, outros pesticidas ou bactericidas podem ser adicionados ao composto ativo, se apropriado não até imediatamente antes do uso (mistura do tanque). Estas composições podem ser misturadas com as composições de acordo com a invenção em uma proporção em peso de desde 1:100 até 100:1, de preferência de 1:10 até 10:1.
[00223] Os seguintes são particularmente adequados como adjuvantes neste contexto: polisiloxanos modificados organicamente, por exemplo, Break Thru S 240®; álcool alcoxilatos, por exemplo, Atplus 245®, Atplus MBA 1303®, Plurafac LF 300® e Lutensol em 30®; polímeros em bloco de EO-PO, por exemplo, Pluronic RPE 2035® e Genapol B®; álcool etoxilatos, por exemplo, Lutensol XP 80® e dioctilsulfossuccinato de sódio, por exemplo Leophen RA®.
[00224] A Forma B da 3-(difluorometil)-1-metil-N -(3’, 4’, 5’-trifluoro [1, 1’-bifenil]-2-il)-1H-pirazol-4-carboxamida na forma de aplicação como fungicida também pode estar presente juntamente com outros compostos ativos, por exemplo, com herbicidas, inseticidas, reguladores de crescimento, fungicidas ou então com fertilizantes. Quando se misturam os compostos ou as composições que compreendem os mesmos com um ou mais outros compostos ativos, em particular fungicidas, em muitos casos é possível, por exemplo, ampliar o espectro de atividade ou evitar o desenvolvimento de resistência. Em muitos casos, são obtidos efeitos sinergísticos.
[00225] A presente invenção também fornece uma combinação da forma B da 3-(difluorometil)-1-metil-N -(3’, 4’, 5’-trifluoro [1, 1’-bifenil]-2- il)-1H-pirazol-4-carboxamida e pelo menos um outro composto ativo fungicida, inseticida, herbicida e/ou regulador do crescimento.
[00226] Entende-se que a lista de fungicidas a seguir juntamente com os quais os compostos de acordo com a invenção podem ser aplicados ilustra as combinações possíveis, porém não para limitação dos mesmos: estrobilurinas azoxistrobina, dimoxistrobina, enestroburina, fluoxastrobina, kresoxim-metil, metominostrobina, picoxistrobina, piraclostrobina, trifloxistrobina, orisastrobina, (2-cloro-5-[1-(3-metilbenziloxiimino) etil] benzil) carbamato de metila, (2-cloro-5-[1-(6-metilpiridin-2-ilmetoxiimino) etil] benzil) carbamato de metila, 2-(orto-(2, 5-dimetilfeniloximetileno) fenil)- 3-metoxiacrilato de metila; carboxamidas - carboxanilidas: benalaxil, benodanil, boscalid, carboxin, mepronil, fenfuram, fenhexamid, flutolanil, furametpir, metalaxil, ofurace, oxadixil, oxicarboxin, pentiopirad, tifluzamida, tiadinil, N-(4'-bromobifenil-2- il)-4-difluorometil-2-metiltiazol-5-carboxamida, N-(4'-trifluorometilbifenil-2- il)-4-difluorometil-2-metiltiazol-5-carboxamida, N-(4'-cloro-3'-fluorobifenil- 2-il)-4-difluorometil-2-metiltiazol-5-carboxamida, N-(3’, 4’-dicloro-4- fluorobifenil-2-il)-3-difluorometil-1-metilpirazol-4-carboxamida, N-(3’, 4’- dicloro-5-flurobifenil-2-il)-3-difluorometil-1-metil pirazol-4-carboxamida, N- (2-cianofenil)-3, 4-dicloroisotiazol-5-carboxamida; - morfolidas de ácido carboxílico: dimethomorf, flumorf; - benzamidas: flumetover, fluopicolide (picobenzamid), zoxamida; - outras carboxamidas: carpropamid, diclocimet, mandipropamid, N-(2-(4-[3-(4-clorofenil) prop-2-inilóxi]-3-metoxienil) etil)- 2-metanossulfonilamino-3-metilbutiramida, N-(2-(4-[3-(4-clorofenil) prop-2- inilóxi]-3-metoxifenil) etil)-2-etanossulfonilamino-3-metilbutiramida; azóis - triazóis: bitertanol, bromuconazol, ciproconazol, difenoconazol, diniconazol, enilconazol, epoxiconazol, fenbuconazol, flusilazol, fluquinconazol, flutriafol, hexaconazol, imibenconazol, ipconazol, metconazol, miclobutanil, penconazol, propiconazol, protioconazol, simeconazol, tebuconazol, tetraconazol, triadimenol, triadimefon, triticonazol; - imidazóis: ciazofamid, imazalil, pefurazoate, procloraz, triflumizol; - benzimidazóis: benomil, carbendazim, fuberidazol, tiabendazol; - outros: etaboxam, etridiazol, himexazol; compostos heterociclila nitrogenados - piridinas: fluazinam, pirifenox, 3-[5-(4-clorofenil)-2,3- dimetilisoxazolidin-3-il]-piridina; - pirimidinas: bupirimato, ciprodinil, ferimzona, fenarimol, mepanipirim, nuarimol, pirimetanil; - piperazinas: triforina; - pirróis: fludioxonil, fenpiclonil; - morfolinas: aldimorf, dodemorf, fenpropimorf, tridemorf; - dicarboximidas: iprodiona, procimidona, vinclozolin; - outros: acibenzolar-S-metil, anilazina, captan, captafol, dazomet, diclomezina, fenoxanil, folpet, fenpropidin, famoxadona, fenamidona, octilinona, probenazol, proquinazid, piroquilon, quinoxifen, triciclazol, 5-cloro-7-(4-metilpiperidin-1-il)-6-(2, 4, 6-trifluorofenil)-[1, 2, 4] triazolo [1, 5-a]pirimidina, 6-(3, 4-diclorofenil)-5-metil-[1, 2, 4] triazolo [1, 5- a] pirimidin-7-ilamina, 6-(4-tert-butilfenil)-5-metil-[1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] pirimidin-7-ilamina, 5-metil-6-(3, 5, 5-trimetilhexil)-[1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] pirimidin-7-ilamina, 5-metil-6-octil-[1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] pirimidin-7- ilamina, 5-etil-6-octil-[1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] pirimidin-2, 7-diamina, 6-etil- 5-octil-[1, 2, 4] triazolo [1, 5-a]pirimidin-7-ilamina, 5-etil-6-octil-[1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] pirimidin-7-ilamina, 5-etil-6-(3, 5, 5-trimetilhexil)-[1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] pirimidin-7-ilamina, 6-octil-5-propil-[1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] pirimidin-7-ilamina, 5-metoximetil-6-octil-[1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] pirimidin- 7-ilamina, 6-octil-5-trifluorometil-[1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] pirimidin-7- ilamina, 5-trifluorometil-6-(3, 5, 5-trimetilhexil)-[1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] pirimidin-7-ilamina, 2-butóxi-6-iodo-3-propulcromen-4-ona, N, N-dimetil-3- (3-bromo-6-fluoro-2-metilindol-1-sulfonil)-[1, 2, 4]triazol-1-sulfonamida; carbamatos e ditiocarbamatos - ditiocarbamatos: ferbam, mancozeb, maneb, metiram, metam, propineb, thiram, zineb, ziram; - carbamatos: diethofencarb, flubenthiavalicarb, iprovalicarb, propamocarb, 3-(4-clorofenil)-3-(2-isopropoxicarbonilamino-3- metilbutirilamino) propionato de metila, N-(1-(1-(4-cianofenil) etanossulfonil) but-2-il) carbamato de 4-fluorofenila; outros fungicidas - guanidinas: dodina, iminoctadina, guazatina; - antibióticos: kasugamicina, polioxinas, estreptomicina, validamicina A; - compostos organometálicos: sais de fentina; - compostos heterociclica contendo enxofre: isoprotiolano, ditianon; - compostos organofosforosos: edifenfos, fosetil, fosetil- alumínio, iprobenfos, pirazofos, tolclofos-metil, ácido fosforoso e sais dos mesmos; - compostos organocloro: tiophanato-metil, clorotalonil, diclofluanid, tolilfluanid, flussulfamida, fthalida, hexaclorobenzeno, pencicuron, quintozeno; - derivados de nitrofenila: binapacril, dinocap, dinobuton; - compostos ativos inorgânicos: mistura de Bordeaux, acetato de cobre, hidróxido de cobre, oxicloreto de cobre, sulfato básico de cobre, enxofre; - outros: espiroxamina, ciflufenamid, cimoxanil, metrafenona.
[00227] Os compostos ativos mencionados acima, sua preparação e sua ação contra fungos prejudiciais são geralmente conhecidos (cf.: http://www.hclrss.demon.co.uk/index.html); eles são comercialmente disponíveis. O compostos citado de acordo com IUPAC, a sua preparação e a sua ação fungicida são similarmente conhecidos [cf. EP-A 226 917; EP-A 10 28 125; EP-A 10 35 122; EP-A 12 01 648; WO 98/46608; WO 99/24413; WO 03/14103; WO 03/053145; WO 03/066609; WO 04/049804 e WO 07/012598].

Claims (12)

1. Forma cristalina B, caracterizada pelo fato de ser de um composto sendo 3-(difluorometil)-1-metil-N -(3’, 4’, 5’-trifluoro [1, 1’- bifenil]-2-il)-1H-pirazol-4-carboxamida, em que em um diagrama de difração de raios X em pó a 25° C e a radiação Cu-Kα apresenta pelo menos 3 das seguintes reflexões, cotadas como valores de 2θ: 6,2 ± 0,2°, 9,2 ± 0,2°, 13,2 ± 0,2°, 14,9 ± 0,2°, 17,7 ± 0,2°, 18,6 ± 0,2°, 23,1 ± 0,2°, 27,6° ± 0,2°, 30,5 ± 0,2°.
2. Forma cristalina B de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de ser de um composto sendo 3-(difluorometil)-1- metil-N -(3’, 4’, 5’-trifluoro [1, 1’-bifenil]-2-il)-1H-pirazol-4-carboxamida, em que compreende faixas de absorção características por Espectroscopia Infravermelho com Transformada de Fourier nos comprimentos de onda 3256 cm-1 e 1639 cm-1.
3. Forma cristalina B de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de ser com um teor da 3-(difluorometil)-1-metil-N - (3’, 4’, 5’-trifluoro [1, 1’-bifenil]-2-il)-1H-pirazol-4-carboxamida de pelo menos 94 % em peso.
4. Composto sendo 3-(difluorometil)-1-metil-N -(3’, 4’, 5’- trifluoro [1, 1’-bifenil]-2-il)-1H-pirazol-4-carboxamida, caracterizado pelo fato de que consiste de pelo menos 90 % em peso de uma forma cristalina B como definida na reivindicação 1.
5. Processo para a produção da forma cristalina B como definido na reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que compreende: i) preparação de uma solução da 3-(difluorometil)-1-metil-N - (3’, 4’, 5’-trifluoro [1, 1’-bifenil]-2-il)-1H-pirazol-4-carboxamida em um solvente orgânico que é selecionado entre metanol, etanol, 2-propanol, éteres cíclicos, ácido acético, solventes apróticos e solventes aromáticos, a 50 até 130° C, ii) resfriamento da solução a uma taxa entre 20° C/hora e 0,1° C/hora até uma temperatura entre 70° C e (-20)° C e ii) separação da forma B do licor mãe.
6. Processo para a produção da forma cristalina B como definido na reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que compreende: i) preparação de uma solução da 3-(difluorometil)-1-metil-N - (3’, 4’, 5’-trifluoro [1, 1’-bifenil]-2-il)-1H-pirazol-4-carboxamida em um solvente orgânico que é selecionado dentre metanol, etanol, 2-propanol, éteres cíclicos, ácido acético, solventes apróticos e solventes aromáticos, a 50 até 130° C, ii) adição de um solvente de solubilidade decrescente para a solução durante um período de desde 40 minutos até 2,5 horas, iii) separação da forma B do licor mãe.
7. Processo para a produção da forma cristalina B como definida na reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que compreende o aquecimento do composto amorfo, sua forma A monoclínica, uma mistura da forma amorfa com a forma A ou misturas da forma B com uma forma amorfa ou com a forma A a 80° C até 154° C, e em que a forma A exibe um espectro no Infra Vermelho (IR) com picos característicos em 1659, 3138 e 3426 cm-1.
8. Agente para a proteção de plantas, caracterizado pelo fato de que contém 3-(difluorometil)-1-metil-N -(3’, 4’, 5’-trifluoro [1, 1’-bifenil]- 2-il)-1H-pirazol-4-carboxamida que consiste de pelo menos 90 % em peso de uma forma cristalina B como definido na reivindicação 1 e um ou mais aditivos normais para a formulação de agentes de proteção de plantas.
9. Agente para a proteção de plantas de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de ser na forma de um concentrado em suspensão aquosa.
10. Agente para a proteção de plantas de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de ser na forma de um concentrado em suspensão não aquosa.
11. Agente para a proteção de plantas de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de ser na forma de um pó ou de grânulos dispersáveis em água.
12. Método para o combate de crescimento de plantas indesejadas, caracterizado pelo fato de que é usado 3-(difluorometil)-1-metil- N -(3’, 4’, 5’-trifluoro [1, 1’-bifenil]-2-il)-1H-pirazol-4-carboxamida que consiste de pelo menos 90 % em peso de uma forma cristalina B como definida na reivindicação 1 ou 2 em plantas, no habitat das mesmas e/ou em sementes.
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