PT2176229E - Nova forma cristalina de 3-(difluorometil)-1-metil-n-(3',4',5'-trifluoro[1,1'-bifenil]-2-il)-1h-pirazole-4-carboxamida - Google Patents

Nova forma cristalina de 3-(difluorometil)-1-metil-n-(3',4',5'-trifluoro[1,1'-bifenil]-2-il)-1h-pirazole-4-carboxamida Download PDF

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Heidi Emilia Saxell
Sebastian Peer Smidt
Jochen Dietz
Cedric Dieleman
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Basf Se
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Description

1
DESCRIÇÃO "NOVA FORMA CRISTALINA DE 3-(DIFLUOROMETIL)-1-METIL-N-(3', 4 ',5'-TRIFLUORO[1,1'-BIFENIL]-2-IL)-1H-PIRAZOLE-4-CARBOXAMIDA"
Campo da invenção A presente invenção refere-se a uma nova forma cristalina de 3-(difluorometil)-1-metil-N-(3',4',5'-trifluoro[1,1'-bifenil]-2-il)-lH-pirazole-4-carboxamida. A invenção também é referente a um processo para a produção desta forma cristalina e formulação para a proteção de plantas, que contém esta forma cristalina de 3-(difluorometil)-1-metil-N-(3' , 4' , 5'-trifluoro[1,1'-bifenil]-2-il)-lH-pirazole-4-carboxamida.
Antecedentes da invenção 3-(difluorometil)-1-metil-N-(3',4',5'-trifluoro[l,l'-bifenil]-2-il)-lH-pirazole-4-carboxamida está representado pela seguinte fórmula:
F
F 2 3-(difluorometil)-1-metil-N-(3',4',5'-trifluoro[l,l'-bifenil]-2-il)-lH-pirazole-4-carboxamida e um procedimento geral para a sua produção é conhecido de WO 2006/087343. Este processo produz o composto como um sólido amorfo. 3-(difluorometil)-1-metil-N-(3 ' , 4 ' , 5'-trifluoro[1,1'-bifenil]-2-il)-lH-pirazole-4-carboxamida é também divulgado em WO 2007/017416.
Para a produção de substâncias ativas à escala industrial, mas também para a formulação de substâncias ativas, em muitos casos, o conhecimento sobre a possível existência de modificações cristalinas (também descritas como formas cristalinas ou polimorfas) ou de solvatos da substância ativa em questão e o conhecimento das propriedades específicas de tais modificações e os métodos de preparação são de importância decisiva. Uma série de substâncias ativas podem existir em várias formas cristalinas diferentes como também modificações amorfas. O polimorfismo é o termo utilizado nestes casos. Um polimorfo é um sólido, uma fase cristalina de um composto que é caracterizada a partir de outros polimorfos do composto de interesse através de um arranjo específico e uniforme das moléculas no sólido. Apesar dos esforços em curso por parte dos grupos de investigação do topo de todo o mundo, a possível existência ou propriedades de modificações cristalinas para uma substância ativa não é previsível e pode então não ser prevista.
Diferentes modificações de uma substância ativa e a mesma substância ativa podem ter propriedades diferentes. Estas incluem solubilidade, pressão de vapor, velocidade de dissolução, a estabilidade contra uma mudança de fase para uma modificação diferente, estabilidade durante moagem, a estabilidade da suspensão, as propriedades ópticas e mecânicas, higroscopia, forma de cristal e tamanho, 3 capacidade de filtragem, densidade,ponto de fusão, estabilidade à decomposição, cor e, por vezes, até a reatividade química e atividade biológica.
Sumário da invenção
Através de tentativas do próprio requerente para converter 3-(difluorometil)-1-metil-N-(3',4',5'-trifluoro[l,l'-bifenil]-2-il)-lH-pirazole-4-carboxamida na forma de um sólido cristalino através de cristalização, a primeira resultou em produtos amorfos ou numa modificação cristalina, a seguir designada como forma A, que apenas podia ser tratada com dificuldade e cuja estabilidade da formulação e estabilidade contra a transformação de fase não foi controlada e não foi satisfatória.
Verificou-se agora, surpreendentemente, através de processos adequados, uma forma cristalina, previamente desconhecida, de estável modificação de 3-(difluorometil)-1-metil-N-(3',4',5'-trifluoro[1,1'-bifenil]-2-il)-1H-pirazole-4-carboxamida, a qual não exibe as desvantagens do composto amorfo, até agora conhecido, ou da forma A cristalina e é obtida com elevada pureza. Este nova modificação é descrita a seguir como forma B.
Além disso, a forma B cristalina da invenção é mais fácil de manusear do que a anteriormente conhecida amorfa de 3-(difluorometil)-1-metil-N-(3',4',5'-trifluoro[1,1'-bifenil]-2-il)-lH-pirazole-4-carboxamida e a sua forma A cristalina, em primeiro lugar, uma vez que durante a sua produção específica da forma B, esta é obtida na forma de pequenos cristais ou cristalitos. Comparado com o composto amorfo, a forma A cristalina, ou misturas de qualquer uma das formas, a forma B pura exibe uma estabilidade aumentada no que se refere à conversão numa outra modificação. 0 4 termo "forma B pura" deve ser entendido como significando que a proporção da modificação em questão, com base na quantidade total de 3-(difluormetil)-1-metil-N-(3', 4', 5'-trifluor [1,1'-bifenil]-2-il)-lH-pirazole-4-carboxamida, é pelo menos 90% em peso e, em particular, pelo menos 95% em peso.
Por conseguinte, um primeiro objeto da presente invenção refere-se à forma B cristalina de 3-(Difluormetil)-1-metil-N-(3', 4', 5'-trifluor[1,1'-bifenil]-2-il)-lH-pirazole-4-carboxamida. É também um objeto a 3-(Difluormetil)-1-metil-N-(3', 4', 5'-trifluor[1, 1'-bifenil]-2-il)-lH-pirazole-4-carboxamida, com pelo menos 90% em peso, onsistindo na forma B cristalina.
Descrição sumária das ilustrações utilizadas para esclarecer a invenção
Figura 1: é um difratograma de raios-X de pó da B forma cristalina.
Figura 2: é uma estrutura cristal única em raios-X da forma B cristalina.
Figura 3: é um espetro FT de infravermelho da forma B cristalina.
Figura 4: é um termograma de Calorimetria Exploratória
Diferencial (CED) da forma B cristalina.
Figura 5: é um difratograma de raios-X de pó da forma A cristalina.
Figura 6: é uma estrutura cristal única em raios-X da forma A cristalina.
Figura 7: é um espetro FT de infravermelho da forma A cristalina.
Figuras 8, 9 e 10: termograma de calorimetria exploratória diferencial (CED) da forma A cristalina com taxas de aquecimento 2, 5 e 10°C/min, respectivamente. 5
Figuras 11 e 12: termogramas de calorimetria exploratória diferencial (CED) de 3-(Difluormetil)-1-metil-N-(3', 4', 5'-trifluor[1, 1'-bifenil]-2-il)-lH-pirazole-4-carboxamida amorfa, com taxas de aquecimento de 2 e 10°C/minuto, respectivamente.
Figura 13: é uma imagem de microscopia de fase quente da conversão de 3-(Difluormetil)-1-metil-N- (3 ', 4', 5'- trifluor[1,1'-bifenil]-2-il)-lH-pirazole-4-carboxamida amorfa nas suas formas A e B cristalinas (taxa de aquecimento de 5°C/min.)
Figura 14: é um difratograma de raios-X de pó da mistura das formas A e B cristalinas.
Figura 15: são micrografias de testes de formulação com forma A cristalina (formulação I) e forma B cristalina (formulação II).
Descrição detalhada da invenção
Forma B cristalina A nova forma B cristalina, de acordo com a invenção pode ser identificada por difração de raios-X de pó na base do seu diagrama de difração. Assim, um diagrama de difração de raios-X de pó (Figura 1) gravado utilizando radiação Cu-Ka (1,54178 Â) a 25°C, apresenta pelo menos 4, frequentemente, pelo menos, 6, em particular pelo menos 8 e, especialmente, todos os reflexos indicados na tabela seguinte como valores 2Θ ou como espaçamentos-d interplanares: 6
Tabela 1. Valores 2Θ e espaçamento-d de um difratograma de raios-X da forma B cristalina. 2Θ D [A] 6,2±0,2 14,2710,07 9,2±0,2 9,6210,07 12,1±0,2 7,3210,07 13,210,2 6,7010,07 14,910,2 5,9210,07 17,010,2 5,2010,07 17,710,2 5,0010,07 18,610,2 4,7610,07 22,010,2 4,0310,07 23,1+0,2 3,8410,07 26,710,2 3,3310,07 27,610,2 3,2310,07 30,510,2 2,9310,07 A forma B cristalina possui um hábito cristalino em forma de agulha. Os parâmetros unitários da célula e a estrutura de cristal podem ser determinados através de uma medição única da estrutura cristalina. A forma B cristalina apresenta um sistema cristalino monoclinico com um grupo de espaçamento PbcA. Os dados cristalográficos (medidos a (-173)°C) e os parâmetros mais importantes encontram-se resumidos na tabela 2. Uma imagem da unidade assimétrica e uma visão do empacotamento são ainda ilustradas na Figura 2 . 7
Tabela 2: Dados cristalográficos e parâmetros da forma B cristalina.
Parâmetro Forma B Cristalina Sistema de Cristal ortorômbico Grupo de espaçamento PbcA a 12,7270(9) Ã b 9, 2220(8) Ã c 28,4050(1) Ã Oí 90 β 90 Y 90 Volume 3333, 8(4) Z 8 Densidade (calculada) 1,519 g/cmJ R1, oRz 0,058, 0,149 Comprimento de onda 1,54178 Ã a, b, c = eixos célula unitária α, β, γ = ângulos célula unitária Z = número de moléculas na célula unitária
Adicionalmente, conforme mostrado na Figura 3, a forma B cristalina também apresenta um espectro de infravermelho (IR) tendo picos caracteristicos de cerca de 1639 e 3256 cm-1. Estes picos correspondem à vibração de estiramento do carbonilo e à vibração de estiramento do N-H, respectivamente.
Além disso, como mostrado na Figura 4, a forma B cristalina mostra um termograma com uma caracteristica de fusão endotérmica na região de 149 e 160°C. 0 ponto de fusão, determinado como sendo o inicio da fusão endotérmica na medição da calorimetria de varrimento diferencial (Figura 4) , encontra-se tipicamente na gama desde cerca de 155°C a 158°C, em particular no intervalo de 156 a 157°C. Os valores aqui citados relacionam-se com valores determinados pela calorimetria de varrimento diferencial, DSC (tina de alumínio aberta, a uma taxa de aquecimento de 2 K/min) . 0 calor de fusão da forma B cristalina situa-se na gama de 90 J/g.
Deve notar-se que, no caso das formas de estado sólido de 3-(Difluormetil)-1-metil-N-(3',4',5'-trifluor[1,1*— bifenil]-2-il)-lH-pirazole-4-carboxamida, uma medição DSC e, especialmente, uma medição tradicional do ponto de fusão não devem ser utilizadas sozinhos na identificação da forma do estado sólido resultante ou modificação de cristal. Nomeadamente, dependendo da velocidade de aquecimento e de outros parâmetros de medição, bem como a técnica de deteção de medição dos dados, o ponto de fusão e as medições de DSC da forma amorfa e da forma A cristalina podem ser mal interpretadas, levando a uma identificação errada da forma B. A produção da forma B cristalina de 3-(Difluormetil)-1-metil-N-(3',4',5'-trifluor [1,1'-bifenil]-2-il)-lH-pirazole-4-carboxamida, de acordo com a presente invenção, é efetuada por cristalização a partir de uma solução de 3-(Difluormetil)-1-metil-N-(3',4',5'-trifluor [1,1'-bifenil]-2-il)-lH-pirazole-4-carboxamida num solvente orgânico adequado. Os solventes adequados para a cristalização da forma B são os álcoois, como o metanol, etanol e 2-propanol, ácido acético, éteres cíclicos, como tetra-hidrofurano, solventes apróticos, tais como acetonitrilo, nitrometano, dimetilsulfóxido, metil-etil-cetona, dietil cetona e metil-isobutil-cetona, assim como, os solventes aromáticos, tais como piridina, 1, 2- diclorobenzeno e tolueno. 9
Para tal, num primeiro passo i), uma solução de 3-(Difluormetil)-1-metil-N-(3',4',5'-trifluor[1,1'-bifenil]-2-il)-lH-pirazole-4-carboxamida, num dos solventes orgânicos atrás referidos, é preparada e em seguida, num segundo passo ii) é efetuada a cristalização do composto. A concentração de ácido 3-(Difluormetil)-1-metil-N-(3',4 ' , 5'-trifluor [1, 1'-bifenil]-2-il)-1 H-pirazole-4- carboxamida na solução utilizada para a cristalização depende, naturalmente, da natureza do solvente e da temperatura da solução e encontra-se, frequentemente, na gama de 100 a 800 g/L. As condições adequadas podem ser determinadas pelo especialista na técnica, através de experiências de rotina.
De preferência, a solução utilizada para a cristalização contém 3-(Difluormetil)-1-metil-N-(3',4',5'-trifluor[1,1'— bifenil]-2-il)-lH-pirazole-4-carboxamida com uma pureza de pelo menos 85 %, frequentemente, pelo menos 90%, em particular, pelo menos 95%, isto é, o teor de impurezas orgânicas que não são solventes orgânicos, não é mais do que 15% em peso, frequentemente, não mais do que 10 % em peso e, em particular, não mais do que 5 % em peso, baseado em 3-(Difluormetil)-1-metil-N-(3',4',5'-trifluor [1, 1'- bifenil]-2-il)-lH-pirazole-4-carboxamida dissolvida. A solução utilizada para a cristalização é de preferência, essencialmente, isenta de outros solventes que não os indicados acima. Neste contexto, "essencialmente isenta" significa que a concentração de outros solventes na solução contendo 3-(Difluormetil)-1-metil-N-(3', 4', 5'-triflúor[1, 1'-bifenil]-2-il)-lH-pirazole-4-carboxamida não excede 10% em peso, muitas vezes 5% em peso, com base na quantidade total de solvente. 10 A solução de 3-(Difluormetil)-1-metil-N-(3',4',5'-trifluor [1, 1'-bifenil]-2-il)-lH-pirazole-4-carboxamida pode, por exemplo, ser preparada através dos seguintes métodos: (1) dissolução de 3-(Difluormetil)-1-metil-N-(3',4',5'- trifluor[1, 1'-bifenil]-2-il)-lH-pirazole-4-carboxamida, de preferência, numa forma diferente da forma B cristalina, num dos solventes orgânicos atrás referidos, ou (2) preparação de 3-(Difluormetil)-1-metil-N-(3',4',5'- trifluor[l, l'-bifenil]-2-il)-lH-pirazole-4-carboxamida através de uma reação quimica e transferência da mistura da reação, se necessário, após a remoção de reagentes e/ou produtos laterais, para um solvente orgânico adequado, de acordo com a invenção.
Para a preparação da solução pode ser utilizada, essencialmente, qualquer forma conhecida de 3-(Difluormetil)-1-metil-N-(3',4',5'-trifluor[1,1'-bifenil]- 2- il)-lH-pirazole-4-carboxamida. Preferencialmente, será utilizado 3-(Difluormetil)-1-metil-N-(3', 4 ', 5 ' - trifluor[1,1'-bifenil]-2-il)-lH-pirazole-4-carboxamida amorfa ou uma mistura de diferentes modificações cristalinas ou uma mistura do composto amorfo e cristalino de 3-(Difluormetil)-1-metil-N-(3',4',5'-trifluor[1,1'— bifenil]-2-il)-lH-pirazole-4-carboxamida. A dissolução de 3-(Difluormetil)-1-metil-N-(3',4',5'-trifluor [1,1'-bifenil]-2-il)-lH-pirazole-4-carboxamida é normalmente efetuada a temperaturas na gama de 20 a 130°C. Numa concretização preferida da invenção, a dissolução de 3- (Difluormetil)-1-metil-N-(3',4',5'-trifluor[1,1'— bifenil]-2-il)-lH-pirazole-4-carboxamida é efetuada a uma temperatura elevada, em particular, pelo menos a 50°C e, naturalmente, a temperatura utilizada para a dissolução não 11 excedará o ponto de ebulição do solvente. A dissolução é, geralmente, efetuada a temperaturas no intervalo de 50 a 130 °C. A solução de 3-(Difluormetil)-1-metil-N-(3',4',5'-trifluor [1, 1'-bifenil]-2-il)-lH-pirazole-4-carboxamida pode também ser preparada através da transferência de uma mistura de reação obtida por uma reação química, que compreende o composto, se necessário, após a remoção de reagentes e/ou produtos secundários, num solvente orgânico adequado, de acordo com a invenção. Tal pode ser efetuado de uma maneira tal que a reação é realizada num solvente orgânico ou mistura de solventes que consiste, pelo menos parcialmente, de preferência, 50% em peso, de um solvente adequado para a cristalização e, se necessário, é realizado um exame durante o qual os reagentes em excesso e quaisquer catalisadores presentes e quaisquer solventes inadequados são removidos. A preparação de uma solução de 3-(Difluormetil)-1-metil-N-(3',4',5'-trifluor[1,1'-bifenil]-2-il)-lH-pirazole-4-carboxamida por reação química de um precursor adequado do presente composto pode ser efetuada por analogia com os métodos que são descritos no estado da técnica acima referido, ao qual é aqui feita uma referência completa. A cristalização da forma B de 3-(Difluormetil)-1-metil-N-(3',4',5'-trifluor[1,1'-bifenil]-2-il)-lH-pirazole-4-carboxamida pode ser efetuada da seguinte forma, por exemplo -Por arrefecimento da solução que contém o composto dissolvido, -Pela adição de um solvente de solubilidade decrescente à solução que contém 3-(Difluormetil)-1-metil-N-(3',4',5'- 12 trifluor [l,l'-bifenil]-2-il)-lH-pirazole-4-carboxamida dissolvida, em particular por adição de um solvente orgânico não-polar ou por adição de água, -Pela concentração lenta de uma solução saturada, que contém 3-(Difluormetil)-1-metil-N-(3',4',5'-trifluor[1,1'-bifenil]-2-il)-lH-pirazole-4-carboxamida dissolvida e a evaporação do solvente à temperatura ambiente ou pressão reduzida (1013-200 mbar), sendo a solução sobressaturada durante pelo menos 10 minutos, preferencialmente, 30 minutos, antes de se iniciar a cristalização, ou -Por uma combinação das referidas medidas. A cristalização é por norma realizada até pelo menos 80% em peso, preferencialmente, pelo menos 90% em peso, da 3-(Difluormetil)-1-metil-N-(3',4',5'-trifluor[l,l'-bifenil]-2-il)-lH-pirazole-4-carboxamida utilizada cristalizar.
Num arrefecimento de cristalização, a temperatura inicial é tipicamente entre 50°C e 130°C, de preferência, entre 80°C e 110°C e, especialmente, entre 75°C e 90°C. A temperatura inicial não pode ser maior do que o ponto de ebulição do solvente. A temperatura final é de entre 70°C e (-20)°C, de preferência, entre 60°C a 0°C e, especialmente, a partir de 0°C a 30°C. A taxa de arrefecimento está entre 20°C/hora e 0,l°C/hora, de preferência, de 15°C/hora a 2°C/hora e, em especial, de 10°C/hora a 5°C/hora. A cristalização da forma B pode ser promovida ou acelerada através da sementeira com cristais-semente da forma B, para por exemplo, a adição de cristais-semente da forma B, antes ou durante a cristalização.
Se os cristais-semente são adicionados durante a cristalização, a quantidade do mesmo é, tipicamente, de 13 0,001 a 10% em peso, frequentemente, 0,005-5% peso, em particular, 0,01 a 1% em peso e, especialmente, 0,05 a 0,5% em peso, com base na carboxamida dissolvida.
Se a cristalização for realizada na presença de cristais-semente da forma B, estes são, de preferência, apenas adicionados a uma temperatura à qual tenha sido atingida a concentração de saturação de 3-(Difluormetil)-1-metil-N-(3',4',5'-trifluor[l,l'-bifenil]-2-il)-lH-pirazole-4-carboxamida no solvente em questão, ou seja, abaixo da temperatura em que a quantidade dissolvida de 3- (Difluormetil)-1-metil-N-(3',4',5'-trifluor[l,l'-bifenil]-2-il)-lH-pirazole-4-carboxamida forma uma solução saturada no solvente em questão. O especialista na técnica pode determinar a dependência da temperatura da concentração de saturação no solvente, em experiências de rotina.
Alternativamente, a cristalização pode também ser efetuada através da adição de um solvente não polar ou através da adição de água, por exemplo, de 5 a 100% em volume, em particular 20 a 80% em volume e, especialmente, de 30 a 60% em volume, baseado no volume do solvente orgânico polar ou da mistura de utilizado para a dissolução de 3-(Difluormetil)-1-metil-N-(3',4',5'-trifluor[1,1'-bifenil]-2-il)-lH-pirazole-4-carboxamida. A adição do solvente não polar ou a adição de água são, preferencialmente, efetuadas durante um período prolongado, por exemplo, ao longo de um período compreendido entre 30 minutos e 3 horas, em particular, ao longo de um período de 40 minutos a 2,5 horas. Muitas vezes, tal será realizado de tal maneira que o solvente não polar ou água é adicionada até ao inicio da cristalização e a mistura assim obtida é então deixada durante um período, durante o qual prossegue a cristalização da forma B. Se necessário, a mistura pode então ser arrefecida para a conclusão da cristalização. 14
Em particular, a adição do solvente não polar ou a adição de água e da adição de cristais-semente podem ser combinadas. A adição do solvente não polar, pode ser efetuada sob a forma de um solvente não polar, puro ou sob a forma de uma mistura de um solvente não polar com um solvente utilizado para a dissolução. Exemplos de solventes não polares são os alifáticos e hidrocarbonetos cicloalifáticos, preferencialmente, com 5 a 10 átomos de carbono, tal como pentano, hexano, ciclopentano, ciclo-hexano, iso-hexano, heptano, ciclo-heptano, octano, decano, ou as suas misturas. O isolamento da forma B a partir do produto de cristalização, isto é, a separação da forma B a partir do licor-mãe, é efetuado por meio de técnicas usuais para a separação de componentes sólidos de líquidos, por exemplo por filtração, centrifugação ou por decantação. Como regra, o sólido isolado será lavado, por exemplo com o solvente utilizado para a cristalização, com água ou com uma mistura do solvente orgânico, utilizado para a cristalização em água. A lavagem pode ser efetuada em uma ou mais etapas, com lavagem com água, sendo muitas vezes utilizada no último passo de lavagem. A lavagem é tipicamente efetuada a temperaturas inferiores a 30°C, muitas vezes abaixo de 25°C e, em particular, abaixo de 20°C, de modo a manter uma baixa perda do produto valioso. Ainda, a forma B cristalina obtida pode ser seca e, em seguida, fornecida para processamento adicional. No entanto, muitas vezes, a substância ativa obtida com humidade após a lavagem, em especial, uma substância ativa com água, será fornecida diretamente para o processamento posterior. 15
Adicionalmente à cristalização a partir de uma solução, a forma B de 3-(Difluormetil)-1-metil-N-(3', 4', 5'-trifluor [1,1'-bifenil]-2-il)-lH-pirazole-4-carboxamida pode também ser conseguida simplesmente por aquecimento do composto amorfo, a sua forma A cristalina e misturas destas duas formas, bem como as misturas da forma B, com qualquer uma ou todas as formas anteriormente conhecidas.
Este processo é realizado a uma temperatura entre 80°C a 154°C, de preferência, entre 100°C a 140°C e, especificamente, a partir de 105°C a 120°C, durante pelo menos 30 minutos, de preferência cerca de 1 hora. A pressão da reação pode ser desde cerca valores normais de pressão (1013 mbar) a 5 mbar. De preferência, uma pressão de 1013 mbar a 200 mbar, especif icamente, a partir de 800 mbar a 400 mbar. Neste caso, a transformação de fase ocorre, principalmente, por meio de sublimação, que é favorecida por pressões mais baixas.
Por meio da cristalização de acordo com a invenção, a forma B cristalina é obtida com um conteúdo de carboxamida, em regra, de pelo menos 90% em peso, normalmente, 94% em peso, em particular, pelo menos, 96% em peso. O conteúdo da forma B, com base na quantidade total de 3-(Difluormetil)-1-metil-N-(3',4',5'-trifluor[1,1'-bifenil]-2-il)-lH-pirazole-4-carboxamida é, tipicamente, de pelo menos 90% e, frequentemente, pelo menos 96%. A preparação de 3-(Difluormetil)-1-metil-N-(3',4',5 ' -trifluor [1, 1'-bifenil]-2-il)-1 H-pirazole-4-carboxamida em bruto, para a produção da forma B cristalina pode ser efetuada através dos métodos descritos no documento WO 2006/087343. 16 0 material de partida utilizado para preparar a forma B cristalina pode ser qualquer forma de 3-(Difluormetil)-1-metil-N-(3', 4',5'-trifluor[1,1'-bifenil]-2-il)-lH-pirazole- 4-carboxamida, incluindo a forma amorfa, forma A cristalina e a forma B cristalina.
No âmbito do estudo e descoberta sobre a cristalização da forma B de 3-(Difluormetil)-1-metil-N-(3' , 4' , 5'-trifluor [1,1'-bifenil]-2-il)-lH-pirazole-4-carboxamida amorfa e a sua forma A cristalina foram caracterizadas em detalhe. Ao contrário da forma B cristalina, a forma A e 3-(Difluormetil)-1-metil-N-(3',4',5'-trifluor [1,1'-bifenil]-2-il)-lH-pirazole-4-carboxamida amorfa não podem ser formuladas de uma forma estável.
Forma A A forma A cristalina de 3-(Difluormetil)-1-metil-N-(3',4',5'-trifluor [1, 1'-bifenil]-2-il)-1 H-pirazole-4- carboxamida pode ser identificada por difração de raios-X de pó, com base no seu diagrama de difração (Figura 5) . Assim, um diagrama de difração de raios-X de pó registado utilizando radiação Cu-Ka (1,54178 Â) a 25°C, mostra pelo menos 3, frequentemente, pelo menos 5 e, especialmente, todas as reflexões citados na tabela seguinte como valores 2Θ ou como espaçamentos-d interplanares:
Tabela 3. Valores 2Θ e espaçamento-d de um difratograma de raios-X da forma A cristalina. 2Θ d [A] 9, 4±0,2 9,38±0,07 10,1±0,2 8,78±0,07 12,2±0,2 7,28±0,07 16,0±0,2 5,52±0,07 17 16,8±0,2 5,2710,07 21,7±0,2 4,1010,07 23,0±0,2 3,8710,07 25,5±0,2 3,4910,07 29, 8±0,2 2,9910,07 32,8±0,2 2,7210,07 A forma A cristalina tem um hábito cristalino em forma de bloco. Os parâmetros da célula unitária e a estrutura de cristal podem ser determinadas através de uma medição da estrutura cristalina única. A forma A apresenta um sistema de cristal monoclinico com um grupo espacial P2(l)/c. Os dados de cristalografia (medidos a (-173)°C) e os parâmetros mais importantes encontram-se resumidos na Tabela 4. A imagem da unidade assimétrica e uma vista do empacotamento são ainda representadas na Figura 6.
Tabela 4: Dados cristalográficos e parâmetros da forma A cristalina.
Parâmetro Forma B Cristalina Sistema de Cristal monoclinico Grupo de espaçamento P2(1)/c a 11, 639(2) Ã b 17, 067(2) Ã c 8,5951(1) Ã Oí 90 β 108, 95 (1)0 Y 90 Volume -1614.8 Â3 Z 4 Densidade (calculada) 1,57 g/cmJ R1, coR" 0,087, 0,184 18
Comprimento de onda 1,54178 A a, b, c = eixos célula unitária α, β, γ = ângulos célula unitária Z = número de moléculas na célula unitária
Além disso, como mostrado na Figura 7, a forma A também apresenta um espectro de infravermelho (IR), com picos caracteristicos de cerca de 1659, 3138 e 3426 cm-1. Estes picos correspondem à vibração de estiramento do carbonilo (1659 cm-1) e as vibrações de estiramento de N-H (3138 e 3426 cm-1), respectivamente. A medição do ponto de fusão da forma A é complicada e muito facilmente resulta incorretamente no valor do ponto de fusão da forma B cristalina. Tal é devido ao facto de, durante um processo de fusão dos cristais em forma de bloco da forma A, uma transformação de fase ocorre e numa medição DSC (calorimetria de varrimento diferencial), o endotérmico de fusão da forma A é facilmente mascarado pela exotermia relacionada com a transformação de fase e cristalização da forma B, recentemente identificada. A taxa de aquecimento é um parâmetro crucial para tais sistemas e os vestígios de DSC muito diferentes são obtidos a diferentes gamas de aquecimento (ver figuras 8, 9 e 10) . Com uma taxa de aquecimento muito baixa (2°C/min), a fusão e a transformação de fase da forma A e da forma B não podem ser detectadas e, essencialmente, apenas o pico de fusão da forma B é apresentado. Com taxas de aquecimento mais rápidas (ver figuras 9 e 10), o pico endotérmico de fusão de forma A torna-se visível e pode ser claramente visto na Figura 10, com uma taxa aquecimento de 10°C/min. Na Figura 10, a fusão da forma A é seguida por cristalização da forma B e, finalmente, a fusão da forma B. Outros factores experimentais que influenciam a qualidade da medição DSC da forma A incluem a massa de amostra, tamanho das partículas, 19 a presença de impurezas, a forma das partículas cristalinas e a presença de núcleos ou sementes de vários polimorfos (ver também J. Bernstein, Polymorphism in Molecular Crystals, IUCR Monographs of crystallography, Oxford University Press, 2002, pp. 104-111). A forma A exibe um termograma com um pico característico de fusão na região de 138 e 145°C. O pico máximo situa-se, tipicamente, na gama de 142-144°C. O ponto de fusão, determinado como sendo o início do pico de fusão situa-se, tipicamente, no intervalo de cerca de 142°C a 144°C. Os valores indicados referem-se aqui aos valores determinados através de calorimetria diferencial (calorimetria de varrimento diferencial: DSC, tina de alumínio aberta, taxa de aquecimento de 10 K/min).
Uma forma cristalina de 3-(Difluormetil)-1-metil-N-(3',4',5'-trifluor [1, 1'-bifenil]-2-il)-1 H-pirazole-4- carboxamida pode ser preparada por cristalização de evaporação rápida a partir de solventes, como diclorometano, tolueno e monoclorobenzeno ou por cristalizações de arrefecimento rápido a partir dos mesmos solventes. O material de partida utilizado para a preparação da forma A pode ser qualquer forma de 3-(Difluormetil)-1-metil-N-(3' , 4' , 5'-trifluor[1,1'-bifenil]-2-il)-lH-pirazole-4-carboxamida, incluindo a forma amorfa, a forma A cristalinae a forma B cristalina.
Carboxamida amorfa A forma amorfa de 3-(Difluormetil)-1-metil-N-(3' , 4',5'-trifluor[l,1'-bifenil]-2-il)-lH-pirazole-4-carboxamida pode ser caracterizada, por exemplo, por difração de raios X de 20 pó. Num difratograma de raios-X de pó, a forma amorfa dá apenas um sinal de fundo, sem sinais significativos típicos de material cristalino.
Em um outro aspeto, a forma amorfa converte-se, à temperatura ambiente, lentamente na forma A cristalina ou, tipicamente, nas misturas da forma A e forma B. A conversão não pode ser facilmente controlada, mas a conversão pode ser dirigida para a Forma B, utilizando temperaturas de armazenamento elevadas. A transformação de fase pode ser vista, por exemplo, numa medição DSC ou sob um microscópio fase quente. A forma amorfa do 3-(Difluormetil)-1-metil-N-(3',4',5'-trifluor[1,1'-bifenil]-2-il)-lH-pirazole-4-carboxamida pode ser preparada por precipitação ou por evaporação de um material impuro (pureza inferior a 70 %) ou por fusão de qualquer uma das suas formas cristalinas e arrefecendo a fusão até à temperatura ambiente. Durante o aquecimento, a forma amorfa cristaliza para formar a forma A ou forma B ou mistura dessas duas formas. A conversão pode ser acelerada por aquecimento ou pelo conteúdo de elevada humidade ou contato direto com solventes.
Numa medição do ponto de fusão típico da conversão de uma forma amorfa para uma das formas cristalinas A ou B ou para uma mistura destas duas formas, tem lugar em entre 95°C a 130°C (ver Figura 10 e 11). Semelhante à medição DSC da forma A cristalina, a medição DSC da forma amorfa é altamente dependente dos parâmetros de medição. Com uma taxa de aquecimento típica para uma medição de ponto de fusão (10°C/min, ver Figura 11), o pico máximo para o processo de cristalização é, por exemplo, cerca de 115°C. Numa medição do ponto de fusão visual ou automática, este ponto pode ser interpretado como um ponto de fusão. O risco 21 de interpretação errada é altamente promovido pelo facto da forma amorfa de 3-(Difluormetil)-1-metil-N-(3',4',5'-trifluor[l,1'-bifenil]-2-il)-lH-pirazole-4-carboxamida sublimar rapidamente a esta temperatura dando um efeito visual da fusão. A descrição, em conjunto com a descrição do comportamento térmico da forma A cristalina demonstra que métodos térmicos e as medições de ponto de fusão não podem ser utilizadas para mostrar, de forma decisiva, a atual presente modificação à temperatura ambiente. Quando os métodos térmicos são utilizados para a caracterização das formas no estado sólido de 3-(Difluormetil)-1-metil-N-(3', 4',5'-trifluor[l,l'-bifenil]-2-il)-lH-pirazole-4-carboxamida é crucial utilizar também um método comparativo (por exemplo, difração de pó ou espectrometria FT IR). A forma amorfa de 3-(Difluormetil)-1-metil-N-(3', 4', 5'-trifluor[1,1'-bifenil]-2-il)-lH-pirazole-4-carboxamida pode também ser obtida através da cristalização da solução, especialmente se estão presentes impurezas. 0 material de partida utilizado para a preparação da forma amorfa pode ser qualquer forma de 3-(Difluormetil)-1-metil-N- (3',4',5'-trifluor[1,1'-bifenil]-2-il)-lH-pirazole-4-carboxamida, incluindo a forma A cristalina e forma B cristalina, bem como a forma amorfa em si.
Misturas da forma A e da forma B com carboxamida amorfa A forma B cristalina, por vezes, aparece na mistura com a forma A (Figura 14). No entanto, estas misturas são desfavoráveis para fins de formulação. Através da utilização de semeadura com cristais da forma B, pode-se 22 promover significativamente a formação da forma B, por exemplo, em tolueno.
Descrição detalhada das figuras
As seguintes figuras e exemplos servem para ilustrar a invenção e não devem ser considerados como limitativos. A Figura 1 mostra um diagrama de difração de raios-X de pó caracteristico da forma B cristalina. 0 diagrama de difração de raios-X da forma B foi registado com um difractómetro Bruker-AXS Co. D-5000, em geometria de reflexão na gama de 2Θ = 2°-40° com uma largura de passo de 0,02°, utilizando radiação Cu-Kcx (1,54178 Â) a 25°C. A Figura 2 mostra um desenho da estrutura do cristal único da forma B. A unidade assimétrica está representada no lado esquerdo e o empacotamento do cristal à direita. Foram coletados os dados de difração de raios-X da forma B cristalina no sincrotron SLS (Villingen, Suiça) na PX beamline. A estrutura foi resolvida através de métodos diretos, refinados e expandidos utilizando técnicas de Fourier com o pacote de software SHELX (GM Sheldrick, SHELX-97, Universidade de Goettingen, 1997). A Figura 3 mostra um espectro de FT-IR da forma B cristalina. A amostra foi preparada como peletes KBr e o espetro foi gravado num espectrómetro FT-IR (Nicolet Magna por exemplo), em modo de transmissão (T=25°C, 32 varreduras; resolução de 4 cm-1) . A Figura 4 mostra um sinal DSC da forma B com o valor máximo do pico endotérmico de fusão a cerca de 157°C, medido utilizando um Mettler Co. Mettler Toledo DSC 25, com 23 uma taxa de aquecimento de 10°C min, na gama desde 30°C a 200°C. O peso da amostra era de 5 a 10 mg. A Figura 5 mostra um diagrama de difração de raios-X de pó da forma A cristalina. O diagrama de difração de raios-X da forma A foi registado com um difractómetro Bruker-AXS Co. D-5000, em geometria de reflexão na gama de 2θ=2°-40°, com uma largura de passo de 0,02°, utilizando radiação Cu-Ka (1,54178 Â) a 25°C. A Figura 6 mostra um desenho da estrutura do cristal único da forma B. A unidade assimétrica está representada no lado esquerdo e o empacotamento do cristal à direita. Foram coletados os dados de difração de raios-X para a forma A cristalina num Bruker AXS CCD Detector, utilizando radiação Cu-Ka de grafite-monocromado (1,54178 Â) . A estrutura foi resolvida utilizando métodos diretos, refinados e expandidos através de técnicas de Fourier com o pacote de software SHELX (G.M. Sheldrick, SHELX-97, Universidade de Goettingen, 1997). A Figura 7 mostra um espectro de FT-IR da forma B cristalina. A amostra foi preparada como peletes de KBr e o espetro foi gravado num espectrómetro FT-IR (Nicolet Magna por exemplo), em modo de transmissão (T=25°C, 32 varreduras; resolução de 4 cm-1) .
As Figuras 8, 9 e 10 mostram dois sinais DSC da forma A significativamente diferentes. A Figura 8 é uma medição com 2°C/minuto de taxa de aquecimento e apresenta apenas um ponto de fusão de cerca de 156°C. Neste diagrama a fusão da forma A é, na verdade, mascarada com a cristalização simultânea da forma B. A fusão da forma A pode, no entanto, já ser detetada a medições de 5°C/min (Figura 9) e muito bem na medição de 10°C/min (Figura 10). O último mostra a cerca de 145°C de endotermia de fusão da forma A, a qual é seguida por cristalização exotérmica instantânea para a forma B e, finalmente, com a endotermia de fusão da forma B. os sinais DSC foram medidos com um Mettler Co. Mettler Toledo DSC 25 com taxas de quecimento de 2, 5 e 10 K/min, na gama de 30° C a 200°C. O peso da amostra foi de 5 a lOmg.
As Figuras 11 e 12 mostram termogramas DSC de 3-(Difluormetil)-1-metil-N-(3',4',5'-trifluor [l,l'-bifenil]-2-il)-lH-pirazole-4-carboxamida amorfa, com taxas de aquecimento de 2K/min e lOK/min, respectivamente. A Figura 11 mostra primeiro a cristalização exotérmica do composto amorfo para a forma A cristalina, forma B ou suas misturas destas duas formas, a cerca de 100-120°C. O pico de fusão da forma A não pode ser visto, enquanto que o pico de fusão da forma B está presente. Devido à possível transformação de fase a partir da forma A cristalina para a forma B e o efeito de mascaramento a taxas de aquecimento lentas (ver descrição das figuras 7 e 8) não é possível uma conclusão sobre a forma cristalina presente, com base apenas nessa medição. Na Figura 12 (taxa de aquecimento de 12K/min) pode ser visto a cristalização da forma amorfa. Depois disso, o DSC é semelhante à da forma A, com uma taxa de aquecimento de lOK/min, dando uma primeira fusão da forma A, seguida por cristalização da forma B e, em seguida, fusão da forma B. Os sinais DSC foram medidos com um Mettler Co. Mettler Toledo DSC 25, com uma taxa de aquecimento de lOK/min, na gama desde 25°C a 140°C. O peso da amostra foi de 5 a 10 mg. A Figura 13 mostra um diagrama de difração de raios-X de pó de uma mistura das formas cristalinas A e B. O diagrama de difração de raios-X da mistura das formas A e B foi registado com um difractómetro Bruker-AXS Co. D-5000 em 25 geometria de reflexão, na gama de 2Θ = 2°-40° com uma largura de passo de 0,02°, utilizando radiação Cu-Ka (1,54178 Â) a 25°C. A Figura 14 mostra uma imagem de microscopia de fase quente de uma experiência de aquecimento de 3-(Difluormetil)-1-metil-N-(3',4',5'-trifluor[l,l'-bifenil]-2-il)-lH-pirazole-4-carboxamida amorfa. Esta experiência de aquecimento foi realizada num filme amorfo (partes pretas na figura) com uma taxa de aquecimento de 5°C/min. Na altura da imagem a temperatura foi de 115°C. A cristalização simultânea da forma amorfa para a forma A e forma B, pode ser claramente vista. A medição foi realizada num Mettler de fase quente. A Figura 15 mostra micrografias de testes de formulação com a forma A (formulação I) e na forma B (formulação II). A presente invenção é ainda ilustrada pelos exemplos seguintes.
Exemplo 1
Preparação da forma B cristalina através da cristalização de_3-(Difluormetil)-1-metil-N-(31,41,51-trifluor[!,!'- bifenil]-2-il)-lH-pirazole-4-carboxamida a partir de uma mistura de reação: 9,55 kg de 3 ' ,4 ',5 '-trifluoro[1,1'-bifenil]-2-il-amina (I) foram dissolvidos em 51,4 kg de tolueno e 6 kg de piridina foram adicionados. A mistura foi agitada a 45°C e 8,3 kg de cloreto de 3-(difluorometil)-l-metil-lH-pirazole-4-carbonilo (II) foram doseados durante uma hora. Devido à natureza exotérmica da reação, a temperatura subiu para 55°C. Seguiu-se a pós-reação, por agitação durante 1 hora a 55°C. Foram realizadas 3 extrações a 85°C com 16 litros de 26 ácido clorídrico (5%), 14 litros de carbonato de hidrogénio e de sódio (8%) e 14 litros de água desionizada. A solução límpida resultante em tolueno foi arrefecida a partir de 85°C, com uma taxa de 10°C por hora a 0°C. A cerca de 75°C, foi observada a primeira turvação e a 75°C e 73°C, respectivamente, o lote foi semeado com 10 g de 3-(difluorometil)-1-metil-N-(3',4',5'-trifluoro[1,1'-bifenil]-2-il)-lH-pirazole-4-carboxamida (III) (> 98 % na forma B). A lama resultante foi filtrada a 0°C num processo de filtração e o bolo de filtração foi lavado com 10 kg de tolueno a 0°C. Após a secagem na estufa de secagem a 80°C e 20 mbar, durante 12 horas, foi isolado 13,5 kg de 3-(difluorometil)-1-metil-N-(3',4',5'-trifluoro[1,1'— bifenil]-2-il)-lH-pirazole-4-carboxamida (III) de pureza > 99,5 % (GC, HPLC, RMN) . Utilizando difratómetria (PXRD) espectrometria de infravermelhos de estado sólido (FT-IR) Fourier-Transform, foi comprovado que o material consiste em > 98 % da forma B.
Exemplo 2
Preparação da forma B cristalina por cristalização a partir de um solvente orgânico com arrefecimento: 615 g de 3-(difluorometil)-1-metil-N-(3',4',5'-trifluoro [l,l'-bifenil]-2-il)-lH-pirazole-4-carboxamida foram dissolvidos a 85°C em 2,5 L de tolueno em ebulição num recipiente de ensaio. A solução foi arrefecida abaixo de 85 C a 25°C com uma taxa de aquecimento de 1°C por hora. Não foi aplicada agitação. Os cristais em forma de longa agulha (comprimento de cristal de 1-2 cm) foram separados por decantação. Uma única medição da estrutura de raios-X dos cristais demonstrou que a modificação cristalina era a forma B. 27
Exemplo 3
Preparação da forma B por cristalização a partir de um solvente orgânico por evaporação:
Uma solução saturada de cerca de 1 g de 3-(difluorometil)-1-metil-N-(3', 4', 5'-trifluoro [1, 1'-bifenil]-2-il)-1H- pirazole-4-carboxamida (pureza>95 %) em metanol foi preparada num recipiente de ensaio perto do ponto de ebulição do solvente. 0 recipiente de ensaio foi colocado à temperatura ambiente com uma tampa perfurada, permitindo ao solvente evaporar lentamente. Deste modo, 3-(difluorometil)-1-metil-N-(3', 4', 5'-trifluoro [1, 1'- bifenil]-2-il)-lH-pirazole-4-carboxamida foi obtida dentro de 2 semanas, sob a forma de cristais, os quais foram isolados e analisados por difração de raios-X de pó (XRD) e calorimetria de varrimento diferencial (DSC). Na base dos caracteristicos reflexos, forma B foi identificada. A mesma experiência, resultando na forma B, pode também ser repetida em etanol, 2-propanol, ácido acético, tetra-hidrofurano, acetonitrilo, nitrometano, dimetil-sulfóxido, metiletil-cetona, metil-isobutil-cetona, piridina e tolueno.
Exemplo 4
Preparação da forma B por cristalização a partir de um solvente orgânico por evaporação: 1 g da forma A foi dissolvida em 20 mL de acetofenona a 100°C num balão de fundo redondo. O solvente foi evaporado através da aplicação de um fluxo de azoto sobre a superfície da solução. Depois de todo o solvente ter sido evaporado a amostra cristalina foi analisada relativamente 28 à presença da forma B por difratometria de pó (XRD) . O mesmo ensaio pode também ser realizado com 1,2-diclorobenzeno e dietil cetona.
Exemplo 5
Preparação da forma pura B por aquecimento: 2 kg 3-(difluorometil)-1-metil-N-(3', 4', 5'-trifluoro [1, 1'-bifenil]-2-il)-lH-pirazole-4-carboxamida, que de acordo com a difração de raios-X de pó continha >10% da forma A, foi aquecida num forno a 115°C sob 800mbar durante 16 horas. O sólido resultante foi analisado (por PXRD e DSC), como sendo a forma B com um pureza >98%.
Exemplo 6
Preparação da forma pura B por aquecimento: 1 g da forma A pura foi aquecida num forno a 110 °C sob pressão normal durante 24 horas. O sólido resultante foi analisado (por difração de raios X e DSC) e constatou-se que é a forma B com um pureza >98%.
Exemplo Comparativo 7
Preparação da forma A por cristalização a partir de tolueno e monoclorobenzeno sob pressão reduzida (não de acordo a invenção): 5 g de 3-(difluorometil)-1-metil-N-(3' , 4', 5'-trifluoro [1, 1'-bifenil]-2-il)-lH-pirazole-4-carboxamida (pureza> 95%) foi dissolvido em 50 mL de monoclorobenzeno num balão de fundo redondo a 100°C. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida por um evaporador rotativo comum de 29 laboratório a 70°C. Depois de todo o solvente ter sido evaporado, o sólido resultante foi analisado por difratometria de raios-X de pó (DRX) . Com base nos caracteristicos reflexos da forma A cristalina foi identificada.
Exemplo Comparativo 8
Preparação da forma A por cristalização a partir de diclorometano (não de acordo com a invenção): 200 mg da forma A foi dissolvido em 3 mL de diclorometano, a cerca de 35 °C num tubo de vidro pequeno. O solvente evaporado sob pressão normal a 30°C. O ensaio resultou em cristais de forma de bloco, que foi confirmado como sendo a forma A, através de uma única medição de raios-X dos cristais.
Exemplo Comparativo 9
Preparação de carboxamida amorfa:
Uma amostra de 1 g da forma A cristalina foi colocada num forno, num balão de fundo redondo, à temperatura de 160°C, durante 20 minutos. 3-(difluorometil)-1-metil-N-(3', 4', 5'-trifluoro [1, 1'-bifenil]-2-il)-lH-pirazole-4-carboxamida fundida foi então levada até à temperatura ambiente e deixou-se arrefecer. Obteve-se um filme amorfo como material resultante, não originando um padrão de difração na medição de difração de pó. 30
Experiências Comparativas originando como misturas das formas A e B
Exemplo Comparativo 10:
Uma solução saturada de cerca de 300 mg de 3-(difluorometil)-1-metil-N-(3', 4', 5'-trifluoro [1, 1'-
bifenil]-2-il)-lH-pirazole-4-carboxamida (pureza>95 %) em éter dietilico foi preparada à temperatura ambiente. O solvente foi evaporado a 30°C, num tubo de vidro aberto. O material cristalino resultante foi analisado por difratometria de raios- -X de pó, constatando-se ser uma mistura das forma A e B (ver a Figura 10 para a caracteristica de XRD).
Exemplo Comparativo 11:
Uma experiência idêntica ao Exemplo 10 foi realizada a partir de tolueno. A evaporação do solvente levou vários dias, após a qual uma amostra de sólido cristalino foi analisada. De acordo com a difração de raios-X de pó, a amostra continha uma mistura das forma A e B.
Exemplo 12 e 13
Exemplos de pasta que comprovam a estabilidade da forma B: A forma em questão ou misturas de diferentes formas de 3-(difluorometil)-1-metil-N-(3', 4', 5'-trifluoro [1,1'— bifenil]-2-il)-lH-pirazole-4-carboxamida foram suspensas em água a 30°C. A mistura foi mantida a esta temperatura e com agitação, com um agitador magnético. 31
Exemplo 12: Após 1 dia, sob estas condições, a forma amorfa tinha sido convertida (com base na análise de XRD) na forma B.
Exemplo 13: Depois de 2 dias, sob estas condições a forma A cristalina tinha sido convertida (com base na análise de XRD) na forma B.
Exemplos 14 e 15
Exemplos de formulações que comprovam a estabilidade da forma B cristalina: A estabilidade das formas cristalinas foi testada através da formulação da forma A ou da forma B, de acordo com os exemplos 1 e 2 e analisando a estabilidade da formulação sob a forma de sedimentação, de crescimento do tamanho de partícula e alterações na modificação cristalina.
Exemplo 14
Formulação SC contendo a forma A cristalina de 3-(difluorometil)-1-metil-N-(3' , 4', 5'-trifluoro [1,1'- bifenil]-2-il)-lH-pirazole-4-carboxamida:
Foi preparada uma formulação I SC tendo as composições mostradas na Tabela 5.
Tabela 5: Composição da formulação I SC
Componente Nome Quantidade % (p/p) Ingrediente Ativo Forma A cristalina 15 Dispersante 1 copolimero em bloco EO-PO 3 Agente molhante Condensado 4 32 formaldeido ácido sulfónico naftaleno, sal Na Espessante Goma xantana 2 Agente anticongelante Propilenoglicol 2 Agente anti-espuma Anti-espumante típico à base de silício, tal como Silfoam de Wacker 0,5 Conservante Isotiazolin-3-ona substituída CM O Solvente água 73, 8 A quantidade restante de água é colocada num recipiente adequado. 0 ingrediente ativo, o agente molhante, o agente dispersante, o conservante, o agente anti-congelamento são misturados à água. A essa preparação é adicionado o ingrediente ativo e parte do agente anti-espuma. A mistura é então triturada num moinho de esferas (tal como, um moinho do tipo Dyno-Mill de Bachofen, Suiça) com carregamento de esferas suficiente para assegurar uma moagem eficaz. Um dispositivo de arrefecimento está ligado ao moinho de esferas para garantir um arrefecimento adequado do dispositivo durante o processo de moagem. A moagem é parada quando a distribuição do tamanho de particula desejada é obtida (medida com Malvern Mastersizer 2000). Para a composição é adicionada quantidade restante de anti-espuma, bem como o agente espessante, com agitação para assegurar uma distribuição homogénea do componente. 33
Exemplo 15
Formulação SC contendo a forma B cristalina de 3-(difluorometil)-1-metil-N-(3',41,51-trifluoro[1,1'-bifenil]-2-il)-lH-pirazole-4-carboxamida:
Uma formulação SC semelhante foi preparada, tal como descrito no Exemplo 14, mas utilizando na forma B (formulação II).
Tabela 6: Composição da formulação II SC
Componente Nome Quantidade % (p/p) Ingrediente Ativo Forma B cristalina 15 Dispersante 1 copolimero em bloco EO-PO 3 Agente molhante Condensado formaldeido ácido sulfónico naftaleno 4 Espessante Goma xantana 2 Agente anticongelante Propilenoglicol 2 Agente anti-espuma Anti-espumante tipico à base de silício, tal como Silfoam de Wacker LO O Conservante Isotiazolin-3-ona substituída 0,2 Solvente água 73, 8 34
Avaliação das formulações:
As formulações obtidas foram avaliadas quanto à sua estabilidade após armazenamento a 40°C durante uma semana. Imagens de microscópico da formulação foram tiradas antes e depois da armazenagem a 40 °C de modo a exemplificar a alteração no tamanho das partículas. A estabilidade da dispersão foi medida utilizando uma diluição de 2% da formulação em água, num cilindro cónico. O volume de sedimentação é registado após 2 horas de repouso. Os sedimentos foram coletados e analisados utilizando DSC e difratometria de difração de pó, para caracterizar o sedimento sólido (dando assim evidência da quantidade de sedimentos e modificação cristalina presente na sedimentação) . Os resultados na tabela 7, bem como na figura 15 demonstram claramente que a formulação do Exemplo 14 com a forma A foi instável e tive, significativamente, mais sedimentação e crescimento no tamanho de cristalito, em comparação com a formulação do Exemplo 15 com a forma B.
Além disso, pode ser mostrado por DSC e medições PXRD que a forma A formulada passou por uma fase de transformação, que a converteu totalmente em cristais em forma de agulha da forma B. A conversão da forma A para a forma B levou a uma completa cristalização do ingrediente ativo na formulação. Tal, na prática, pode ser muito desfavorável e provocar o bloqueio do bocal durante a aplicação e distribuição não homogénea do ingrediente ativo na formulação. A formulação do Exemplo 15 com a forma B como material de partida foi, pelo contrário, estável em termos de sedimentação, tamanho de partícula, bem como a modificação cristalina. 35
Tabela 7: Análise da formulação
Estabilidade da dispersão após armazenamento Formulação Exemplo 14 Formulação Exemplo 15 Estabilidade Dispersão (2%, 2h em repouso) Vestígios de sedimento Vestígios de sedimento Distribuição de Tamanho de Partícula (Malvern) < 2 ym1} 61,3 % 54,06 % 100% < 96,8 ym 65,23 ym Distribuição de Tamanho de Partícula após armazenamento Estabilidade Dispersão (2%, 2h em repouso) 0,4 mL sedimento Vestígios de sedimento Distribuição de Tamanho de Partícula (Malvern) < 2 ym11 30,86 % 52,21 % 100% < 440,1 ym 67,45 ym 1) % p/p partículas abaixo de 2ym 2) tamanho de partícula máximo
Composições fungicidas e utilização da forma B cristalina
Tal como 3-(difluorometil)-1-metil-N-(3', 4', 5'-trifluoro [1, 1'-bifenil]-2-il)-lH-pirazole-4-carboxamida amorfa e a sua forma A cristalina, a forma B é adequada como um fungicida. No entanto, é superior no que se refere ao seu manuseamento e, especialmente, as propriedades de formulação. Assim, a invenção também se relaciona com agentes de proteção de plantas que contêm a forma B cristalina em conjunto com os auxiliares de formulação habituais, para a formulação de agentes de proteção de plantas, em especial, agentes de proteção de plantas na forma de concentrados em suspensão aquosa (designados por SC's) ou um concentrado em suspensão não aquosa (designado 36 por OD's), e os agentes de proteção de plantas sob a forma de pó (designados por WP's) e os grânulos (designados por WG's) dispersáveis em água. A invenção refere-se também a um processo para combater o crescimento indesejado de plantas, o qual é caracterizado pelo facto da forma B cristalina, de preferência como uma preparação de substância ativa adequada, ser utilizada em plantas, seu habitat e/ou sementes. A Forma B de 3-(difluorometil)-1-metil-N-(3', 4', 5'-trifluoro [1, 1'-bifenil]-2-il)-lH-pirazole-4-carboxamida exibe uma atividade excelente contra um largo espetro de fungos fito-patogénicos, em particular da classe dos Ascomicetos, Deuteromicetos, Basidiomicetos e Peronosporomycetes (Oomycetes) e fungos conidiais. Alguns deles são sistemicamente ativos e podem ser utilizados na proteção das culturas como fungicidas foliares, como fungicidas para o tratamento de sementes e como fungicidas do solo. A Forma B é particularmente importante para o controlo de um grande número de fungos em diversas plantas de cultura, como o trigo, o centeio, a cevada, o triticale, a aveia, o arroz, o milho, grama, bananas, algodão, soja, café, cana de açúcar, videiras, frutas e plantas ornamentais e vegetais, tais como pepinos, feijões, tomates, batatas e abóboras, bem como nas sementes destas plantas. Também podem ser utilizados em culturas que são tolerantes contra o ataque por insetos ou fungos ou aplicações de herbicidas devido ao melhoramento, incluindo métodos de engenharia genética. Além disso, são adequados para controlar espécies de Botryosphaeria, espécies de Cylindrocarpon, Eutypa lata, Neonectria liriodendri e Stereum hirsutum, que atacam, inter alia, madeira ou as raízes das videiras. 37 A Forma B de 3-(difluorometil)-metil-N-(3', 4', 5'-trifluoro [1, 1'-bifenil]-2-il)-lH-pirazole-4-carboxamida é adequada para o controlo de espécies de Alternaria em vegetais, colza, beterraba, frutas, arroz, soja e em batatas (por exemplo, A. solani ou A. alternata) e tomate (por exemplo, A. solani ou A. alternata) e Alternaria spp. (ear preto) no trigo. A Forma B de 3-(difluorometil)-1-metil-N-(3', 4', 5'-trifluoro [1, 1'-bifenil]-2-il)-lH-pirazole-4-carboxamida é adequada para o controlo de espécies Aphanomyces na beterraba sacarina e vegetais. A Forma B de 3-(difluorometil)-1-metil-N-(3', 4', 5'-trifluoro [1, 1'-bifenil]-2-il)-lH-pirazole-4-carboxamida é adequada para o controlo de espécies Ascochyta em cereais e vegetais, por exemplo, Ascochyta tritici (manchas nas folhas) no trigo. A Forma B de 3-(difluorometil)-1-metil-N-(3', 4', 5'-trifluoro [1, 1'-bifenil]-2-il)-lH-pirazole-4-carboxamida é adequada para o controlo de espécies Bipolaris e Drechslera no milho (por exemplo, D. maydis) , cereais, arroz e relvados. A Forma B de 3-(difluorometil)-1-metil-N-(3', 4', 5'-trifluoro [1, 1'-bifenil]-2-il)-lH-pirazole-4-carboxamida é adequada para controlar Blumeria graminis (oidio) em cereais (por exemplo, trigo ou cevada). A Forma B de 3-(difluorometil)-1-metil-N-(3', 4', 5'-trifluoro [1, 1'-bifenil]-2-il)-lH-pirazole-4-carboxamida é adequada para controlar Botrytis cinerea (podridão 38 cinzenta) em morangos, legumes, flores, videiras e trigo (mildio). A Forma B de 3-(difluorometil)-1-metil-N-(3', 4', 5'- trifluoro [1, 1'-bifenil]-2-il)-lH-pirazole-4-carboxamida é adequada para controlar Bremia lactucae na alface. A Forma B de 3-(difluorometil)-1-metil-N-(3', 4', 5'- trifluoro [1, 1'-bifenil]-2-il)-lH-pirazole-4-carboxamida é adequada para o controlo de espécies Cercospora em milho, arroz, beterraba sacarina e, por exemplo, Cercospora sojina (manchas nas folhas)ou Cercospora kikuchii (manchas nas folhas) em soja. A Forma B de 3-(difluorometil)-1-metil-N-(3', 4', 5'- trifluoro [1, 1'-bifenil]-2-il)-lH-pirazole-4-carboxamida é adequada para controlar Cladosporium herbarum (ear black) em trigo. A Forma B de 3-(difluorometil)-1-metil-N-(3', 4', 5'- trifluoro [1, 1'-bifenil]-2-il)-lH-pirazole-4-carboxamida é adequada para o controlo de espécies Cochliobolus em milho, cereais (por exemplo, Cochliobolus sativus) e arroz (por exemplo Cochliobolus Miya-beanus). A Forma B de 3-(difluorometil)-1-metil-N-(3', 4', 5'- trifluoro [1, 1'-bifenil]-2-il)-lH-pirazole-4-carboxamida é adequada para o controlo de espécies Colletotricum em algodão e, por exemplo, Colletotrichum truncatum (antracnose) na soja. A Forma B de 3-(difluorometil)-1-metil-N-(3', 4', 5'- trifluoro [1, 1'-bifenil]-2-il)-lH-pirazole-4-carboxamida é 39 adequada para controlar Corynespora cassiicola (manchas nas folhas) em soja. A Forma B de 3-(difluorometil)-1-metil-N-(3', 4', 5'-trifluoro [1, 1'-bifenil]-2-il)-lH-pirazole-4-carboxamida é adequada para controlar Dematophora necatrix (podridão raíz/caule) em soja. A Forma B de 3-(difluorometil)-1-metil-N-(3', 4', 5'-trifluoro [1, 1'-bifenil]-2-il)-lH-pirazole-4-carboxamida é adequada para controlar Diaporthe phaseolorum (doença do caule) em soja. A Forma B de 3-(difluorometil)-1-metil-N-(3', 4', 5'-trifluoro [1, 1'-bifenil]-2-il)-lH-pirazole-4-carboxamida é adequada para o controlo de espécies Drechslera, espécies Pyrenophora em milho, cereais, arroz e relvados, na cevada (por exemplo, D. teres) e no trigo (por exemplo, D. tritici-repentis) . A Forma B de 3-(difluorometil)-1-metil-N-(3', 4', 5'-trifluoro [1, 1'-bifenil]-2-il)-lH-pirazole-4-carboxamida é adequada para controlar a Esca em videiras, causada pela Phaeoacremonium chlamydosporium, Ph. Aleophilum e Formitipora punctata (Phellinus punctatus) . A Forma B de 3-(difluorometil)-1-metil-N-(3', 4', 5'-trifluoro [1, 1'-bifenil]-2-il)-lH-pirazole-4-carboxamida é adequada para controlar Elsinoe ampelina em videiras. A Forma B de 3-(difluorometil)-1-metil-N-(3', 4', 5'-trifluoro[l, 1'-bifenil]-2-il)-lH-pirazole-4-carboxamida é adequada para controlar Epicoccum spp. (ear black) em trigo. 40 A Forma B de 3-(difluorometil)-1-metil-N-(3' , 4', 5'-trifluoro [1, 1'-bifenil]-2-il)-lH-pirazole-4-carboxamida é adequada para o controlo de espécies Exserohilum em milho. A Forma B de 3-(difluorometil)-1-metil-N-(3', 4', 5'-trifluoro [1, 1'-bifenil]-2-il)-lH-pirazole-4-carboxamida é adequada para controlar Erysiphe cichoracearum e Sphaerotheca fuliginea em pepinos. A Forma B de 3-(difluorometil)-1-metil-N-(3', 4', 5'-trifluoro [1, 1'-bifenil]-2-il)-lH-pirazole-4-carboxamida é adequada para o controlo de espécies de Fusarium e Verticillium em várias plantas: por exemplo, F. graminearum ou F. culmorum (podridão da raiz) em cereais (por exemplo, trigo ou cevada) ou, por exemplo, F. oxysporum em tomates e Fusarium solani (doença do caule) em soja. A Forma B de 3-(difluorometil)-1-metil-N-(3', 4', 5'-trifluoro [1, 1'-bifenil]-2-il)-lH-pirazole-4-carboxamida é adequada para controlar Gaeumanomyces graminis (raiz preto) em cereais (por exemplo, trigo ou cevada). A Forma B de 3-(difluorometil)-1-metil-N-(3', 4', 5'-trifluoro [1, 1'-bifenil]-2-il)-lH-pirazole-4-carboxamida é adequada para o controlo de espécies Gibberella em cereais e arroz (por exemplo Gibberella fujikuroi). A Forma B de 3-(difluorometil)-1-metil-N-(3', 4', 5'-trifluoro [1, 1'-bifenil]-2-il)-lH-pirazole-4-carboxamida é adequada para o controlo de Glomerella cingulata nas videiras e outras plantas. 41 A Forma B de 3-(difluorometil)-1-metil-N-(3', 4', 5'- trifluoro [1, 1'-bifenil]-2-il)-lH-pirazole-4-carboxamida é adequada para controlar complexo Grainstaining no arroz. A Forma B de 3-(difluorometil)-1-metil-N-(3', 4', 5'- trifluoro [1, 1'-bifenil]-2-il)-lH-pirazole-4-carboxamida é adequada para controlar a Guignardia budwelli em videiras. A Forma B de 3-(difluorometil)-1-metil-N-(3', 4', 5'- trifluoro [1, 1'-bifenil]-2-il)-lH-pirazole-4-carboxamida é adequada para o controlo de espécies de Helminthosporium em milho e arroz. A Forma B de 3-(difluorometil)-1-metil-N-(3', 4', 5'- trifluoro [1, 1'-bifenil]-2-il)-lH-pirazole-4-carboxamida é adequada para controlar Isariopsis clavispora em videiras. A Forma B de 3-(difluorometil)-1-metil-N-(3', 4', 5'- trifluoro [1, 1'-bifenil]-2-il)-lH-pirazole-4-carboxamida é adequada para controlar Macrophomina phaseolina (podridão rais/caule) em soja. A Forma B de 3-(difluorometil)-1-metil-N-(3', 4', 5'- trifluoro [1, 1'-bifenil]-2-il)-lH-pirazole-4-carboxamida é adequada para controlar Michrodochium nivale (bolor de neve) em cereais (por exemplo, trigo ou cevada). A Forma B de 3-(difluorometil)-1-metil-N-(3', 4', 5'- trifluoro [1, 1'-bifenil]-2-il)-lH-pirazole-4-carboxamida é adequada para controlar Microsphaera diffusa (oidio) em soj a. A Forma B de 3-(difluorometil)-1-metil-N-(3', 4', 5'- trifluoro [1, 1'-bifenil]-2-il)-lH-pirazole-4-carboxamida é 42 adequada para o controlo de espécies Mycosphaerella em cereais, bananas e amendoins, tais como, por exemplo, em trigo ou M. fijiensis em bananas. A Forma B de 3-(difluorometil)-1-metil-N-(3', 4', 5'- trifluoro [1, 1'-bifenil]-2-il)-lH-pirazole-4-carboxamida é adequada para o controlo de espécies Peronospora em couve (por exemplo, P. brassicae) , plantas bulbosas (por exemplo, P. destructor) e, por exemplo, Peronospora manshurica (mildio) em soja. A Forma B de 3-(difluorometil)-1-metil-N-(3', 4', 5'- trifluoro [1, 1'-bifenil]-2-il)-lH-pirazole-4-carboxamida é adequada para controlar Phakopsara pachyrhizi (ferrugem da soja) e Phakopsara meibomiae (ferrugem da soja) em soja. A Forma B de 3-(difluorometil)-1-metil-N-(3', 4', 5'- trifluoro [1, 1'-bifenil]-2-il)-lH-pirazole-4-carboxamida é adequada para controlar Phialophora gregata (doença do caule) em soja. A Forma B de 3-(difluorometil)-1-metil-N-(3', 4', 5'- trifluoro [1, 1'-bifenil]-2-il)-lH-pirazole-4-carboxamida é adequada para o controlo de espécies Phomopsis em girassóis, videiras (por exemplo, P. vitícola) e soja (por exemplo, Phomopsis phaseoli). A Forma B de 3-(difluorometil)-1-metil-N-(3', 4', 5'- trifluoro [1, 1'-bifenil]-2-il)-lH-pirazole-4-carboxamida é adequada para o controlo de espécies de Phytophthora em diversas plantas, por exemplo, P. capsici em pimentos, Phytophthora megasperma (podridão folha/caule) em soja, Phytophthora infestans em batata e tomate. 43 A Forma B de 3-(difluorometil)-1-metil-N-(3' , 4', 5'-trifluoro [1, 1'-bifenil]-2-il)-lH-pirazole-4-carboxamida é adequada para o controlo de Plasmopara vitícola em videiras. A Forma B de 3-(difluorometil)-1-metil-N-(3' , 4', 5'-trifluoro [1, 1'-bifenil]-2-il)-lH-pirazole-4-carboxamida é adequada para controlar a Podosphaera leucotricha em maçãs. A Forma B de 3-(difluorometil)-1-metil-N-(3', 4', 5'-trifluoro [1, 1'-bifenil]-2-il)-lH-pirazole-4-carboxamida é adequada para controlar a Pseudocercosporella herpotrichoides (acama) em cereais (trigo ou cevada). A Forma B de 3-(difluorometil)-1-metil-N-(3' , 4', 5'-trifluoro [1, 1'-bifenil]-2-il)-lH-pirazole-4-carboxamida é adequada para controlar Pseudoperonospora em diversas plantas, por exemplo, P. cubensis em pepino ou P. humili em lúpulo. A Forma B de 3-(difluorometil)-1-metil-N- (3', 4', 5'-trifluoro [1, 1'-bifenil]-2-il)-lH-pirazole-4-carboxamida é adequada para controlar Pseudopezicula tracheiphilai em videiras. A Forma B de 3-(difluorometil)-1-metil-N-(3', 4', 5'-trifluoro [1, 1'-bifenil]-2-il)-lH-pirazole-4-carboxamida é adequada para o controlo de espécies Puccinia em diversas plantas, por exemplo, P. triticina, P. striformins, P. hordei ou P. graminis em cereais (por exemplo, trigo ou cevada), ou em espargos (por exemplo, P. asparagi). A Forma B de 3-(difluorometil)-1-metil-N-(3', 4', 5'-trifluoro [1, 1'-bifenil]-2-il)-lH-pirazole-4-carboxamida é 44 adequada para o controlo de Pyricularia oryzae, Corticium sasakii, Sarocladium oryzae, S. attenuatum, Pyrenophora triticirepentis (manchas nas folhas) de trigo ou de Pyrenophora teres (mancha-reticular) na cevada. A Forma B de 3-(difluorometil)-1-metil-N-(3', 4', 5'-trifluoro [1, 1'-bifenil]-2-il)-lH-pirazole-4-carboxamida é para controlar Entyloma oryzae no arroz. A Forma B de 3-(difluorometil)-1-metil-N-(3', 4', 5'-trifluoro [1, 1'-bifenil]-2-il)-lH-pirazole-4-carboxamida é adequada para controlar Pyricularia grisea em relvados e cereais. A Forma B de 3-(difluorometil)-1-metil-N-(3', 4', 5'-trifluoro [1, 1'-bifenil]-2-il)-lH-pirazole-4-carboxamida é adequada para o controlo de Pythium spp. em relvados, arroz, milho, trigo, algodão, colza, girassol, beterraba sacarina, legumes e outras plantas (por exemplo, P. ultiumum ou P. aphanidermatum) . A Forma B de 3-(difluorometil)-1-metil-N-(3', 4', 5'-trifluoro [1, 1'-bifenil]-2-il)-lH-pirazole-4-carboxamida é adequada para controlar Ramularia collo-cygni (manchas nas folhas complexo/fisiológico Ramularia/queimadura) na cevada. A Forma B de 3-(difluorometil)-1-metil-N- (3', 4', 5'-trifluoro [1, 1'-bifenil]-2-il)-lH-pirazole-4-carboxamida é adequada para o controlo de espécies de Rhizoctonia em algodão, arroz, batatas, relvados, milho, colza, batata, beterraba sacarina, legumes e em várias plantas, por exemplo, Rhizoctonia solani (podridão raiz/caule) na soja ou Rhizoctonia cerealis (eyspot sharp) no trigo ou cevada. 45 A Forma B de 3-(difluorometil)-1-metil-N-(3', 4', 5'-trifluoro [1, 1'-bifenil]-2-il)-lH-pirazole-4-carboxamida é adequada para controlar Rhynchosporium secalis na cevada (manchas foliares), centeio e triticale. A Forma B de 3-(difluorometil)-1-metil-N-(3' , 4', 5'-trifluoro [1, 1'-bifenil]-2-il)-lH-pirazole-4-carboxamida é adequada para o controlo de espécies Sclerotinia em colza e girassol e, por exemplo, Sclerotinia sclerotiorum (doença do caule) ou Sclerotinia rolfsii (doença do caule) em soja. A Forma B de 3-(difluorometil)-1-metil-N-(3' , 4', 5'-trifluoro [1, 1'-bifenil]-2-il)-lH-pirazole-4-carboxamida é adequada para controlar a Septoria glycines (mancha nas folhas) em soja. A Forma B de 3-(difluorometil)-1-metil-N-(3', 4', 5'-trifluoro [1, 1'-bifenil]-2-il)-lH-pirazole-4-carboxamida é adequada para controlar a Septoria tritici (septoriose da folha) e Stagonospora nodorum em trigo. A Forma B de 3-(difluorometil)-1-metil-N-(3', 4', 5'-trifluoro [1, 1'-bifenil]-2-il)-lH-pirazole-4-carboxamida é adequada para controlar Erysiphe (Uncinula) necator em videiras. A Forma B de 3-(difluorometil)-1-metil-N-(3', 4', 5'-trifluoro [1, 1'-bifenil]-2-il)-lH-pirazole-4-carboxamida é adequada para o controlo de espécies Setospaeria em milho e relvados. A Forma B de 3-(difluorometil)-1-metil-N-(3', 4', 5'-trifluoro [1, 1'-bifenil]-2-il)-lH-pirazole-4-carboxamida é adequada para controlar Sphacelotheca reilinia no milho. A Forma B de 3-(difluorometil)-1-metil-N-(3', 4', 5'- 46 trifluoro[l, 1'-bifenil]-2-il)-lH-pirazole-4-carboxamida é adequada para controlar Stagonospora nodorum (septoriose) no trigo. A Forma B de 3-(difluorometil)-1-metil-N-(3', 4', 5'-trifluoro [1, 1'-bifenil]-2-il)-lH-pirazole-4-carboxamida é adequada para o controlo de espécies Thievaliopsis em soja e algodão. A Forma B de 3-(difluorometil)-1-metil-N-(3' , 4', 5'-trifluoro [1, 1'-bifenil]-2-il)-lH-pirazole-4-carboxamida é adequada para o controlo de espécies de Tilletia em cereais. A Forma B de 3-(difluorometil)-1-metil-N-(3', 4', 5'-trifluoro [1, 1'-bifenil]-2-il)-lH-pirazole-4-carboxamida é adequada para controlar Typhula incarnata (podridão após neve) de trigo ou cevada. A Forma B de 3-(difluorometil)-1-metil-N-(3' , 4', 5'-trifluoro [1, 1'-bifenil]-2-il)-lH-pirazole-4-carboxamida é adequada para o controlo de espécies Ustilago em cereais, milho (por exemplo, U. maydis) e cana de açúcar. A Forma B de 3-(difluorometil)-1-metil-N-(3', 4', 5'-trifluoro [1, 1'-bifenil]-2-il)-lH-pirazole-4-carboxamida é adequada para o controlo de espécies Venturia (sarna) em maçãs (por exemplo, V. inaequalis) e pêras. A Forma B de 3-(difluorometil)-1-metil-N-(3', 4', 5'-trifluoro [1, 1'-bifenil]-2-il)-lH-pirazole-4-carboxamida também é adequada para o controlo de fungos nocivos na proteção de materiais (por exemplo, madeira, papel, dispersões de tinta, fibras ou tecidos) e na proteção dos 47 produtos armazenados. Na proteção de madeira, é dada especial atenção aos seguintes fungos prejudiciais: Ascomycetes, como Ophiostoma spp.r Ceratocystis spp., Aureobasidium pullulans, Sclerophoma spp., Chaetomium spp, Humicola spp., Petriella spp., Trichurus spp., Basidiomycetes, como por exemplo, Coniophora spp., Coriolus spp., Gloeophyllum spp., Lentinus spp., Pleurotus spp., Poria spp., Serpula spp. e Tyromyces spp., Deuteromycetes, tal como Aspergillus spp., Cladosporium spp., Penicillium spp., Trichoderma spp., Alternaria spp., Paecilomyces spp. e zigomicetos, tais como Mucor spp, adicionalmente, na proteção de materiais, as seguintes leveduras: Candida spp. e Saccharomyces cerevisiae. A Forma B de 3-(difluorometil)-1-metil-N-(3', 4', 5'-trifluoro [1, 1'-bifenil]-2-il)-lH-pirazole-4-carboxamida é empregue por tratamento dos fungos ou das plantas, sementes ou materiais a serem protegidos contra o ataque de fungos, ou o solo com uma quantidade do composto ativo fungicida eficaz. A aplicação pode ser realizada quer antes e depois da infeção dos materiais, plantas ou sementes pelos fungos.
Por conseguinte, a invenção proporciona ainda um método para controlar fungos fitopatogénicos, em que os fungos ou os materiais, plantas, solo ou as sementes a serem protegidos contra o ataque de fungos são/é tratados com uma quantidade eficaz da forma B de 3-(difluoro-àmethyl)-1-metil-N-(3', 4', 5'-trifluoro [1, 1'-bifenil]-2-il)-1H-pirazole-4-carboxamida. A invenção proporciona ainda uma composição para o controlo de fungos fitopatogénicos, cuja composição compreende a forma B de 3-(difluorometil)-1-metil-N-(3', 4', 5'- 48 trifluoro [1, 1'-bifenil]-2-il)-lH-pirazole-4-carboxamida e pelo menos um veiculo sólido ou liquido.
As composições fungicidas compreendem, geralmente, entre 0,1 e 95 %, em peso, de preferência entre 0,5 e 90%, em peso, do composto ativo.
Quando empregues na proteção das culturas, as taxas de aplicação são, dependendo do tipo de efeito desejado, entre 0,01 e 2,0 kg de substância ativa por hectar.
No tratamento das sementes, a quantidade de composto ativo necessária é geralmente de 1 a 1000 g/100 kg de semente, de preferência de 5 a 100 g/100 kg de semente.
Quando utilizado na proteção de materiais ou produtos armazenados, as taxas de aplicação de composto ativo dependerão do tipo de área de aplicação e do efeito desejado. Os valores tipicamente aplicados na proteção de materiais são, por exemplo, desde 0,001 g a 2 kg, de preferência entre 0,005 g a 1 kg, de substância ativa por metro cúbico de material tratado. A Forma B de 3-(difluorometil)-1-metil-N-(3', 4', 5'-trifluoro [1, 1'-bifenil]-2-il)-lH-pirazole-4-carboxamida pode ser convertida em formulações usuais, por exemplo, soluções, emulsões, suspensões, poeiras, pós, pastas e grânulos. A forma de aplicação depende da finalidade especifica, em cada caso, deve garantir uma fina e uniforme distribuição do composto de acordo com a invenção.
As formulações são preparadas de um modo conhecido, por exemplo, estendendo o composto ativo com solventes e/ou transportadores, se desejado utilizando emulsionantes e 49 dispersantes. Os solventes/auxiliares adequados para este fim são, essencialmente, os seguintes: -Água, solventes aromáticos (por exemplo, produtos Solvesso, xileno), parafinas (por exemplo, frações de óleos minerais), álcoois (por exemplo, metanol, butanol, pentanol, álcool benzilico), cetonas (por exemplo, ciclohexanona, gammabutirolactona), pirrolidonas (N-metilpirrolidona, N-octilpirrolidona), acetatos (diacetato de glicol), glicóis, ácidos gordos dimetilamidas, ácidos gordos e ésteres de ácidos gordos. Em principio, podem também ser utilizadas misturas de solventes. -Veiculos, como a minerais naturais do solo (por exemplo, caulim, argila, talco, giz) e minerais sintéticos do solo (por exemplo, silica finamente dividida, silicatos), emulsionantes, tais como emulsionantes não-iónicos e aniónicos (por exemplo, éteres de polioxietileno-álcool gordo, alquilsulfonatos e arilsulfonatos) e dispersantes, tais como os licores de residuos lignosulfite e metilcelulose.
Adequados para o uso como agentes tensioativos são, metal alcalino, metal alcalino-terroso e sais de amónio de ácido lignosulfónico, ácido naftalenossulfónico, ácido fenolsulfónico, ácido dibutilnaftalenosulfónico, alquilarilsulfonatos, alquilsulfatos, alquilsulfonatos, sulfatos de álcoois gordos, ácidos gordos e álcoois gordos de éteres de glicol sulfatados, além disso, condensados de naftaleno sulfonados e derivados de naftaleno com formaldeido, condensados de naftaleno ou de ácido naftalenosulfónico, fenol e formaldeido, éter de polioxietileno octilfenilo, isooctilfenol etoxilado, octilfenol, nonilfenol, éteres de alquilfenilo poliglicol, éteres de tributilfenil poliglicólico, éter poliglicólico de tristearilfenil, álcoois de poliéter alquilarilo, álcool 50 e condensados óxido de etileno de álcool gordo , óleo de rícino etoxilado, éteres alquilo polioxietileno, polioxipropileno etoxilado, éter acetal de álcool lauril poliglicólico, ésteres de sorbitol, licores residuais lignosulfite e metilcelulose.
Apropriado para a preparação de soluções diretamente pulverizáveis, emulsões, pastas ou dispersões em óleo são frações de óleo mineral de médio e alto ponto de ebulição, como querosene ou óleo diesel, ainda, óleos de alcatrão de carvão e os óleos de origem vegetal ou de origem animal, alifáticos, hidrocarbonetos ciclicos e aromáticos, por exemplo tolueno, xileno, parafina, tetrahidronaftaleno, naftalenos alquilados ou seus derivados, metanol, etanol, propanol, butanol, ciclohexanol, ciclohexanona, isoforona, solventes fortemente polares, por exemplo dimetil-sulfóxido, N-metilpirrolidona e água.
Os pós, materiais para dispersão e produtos polvilháveis podem ser preparados através da mistura ou moendo concomitantemente as substâncias ativas com um veiculo sólido.
Os grânulos, por exemplo grânulos revestidos, grânulos impregnados e grânulos homogéneos, podem ser preparados ligando os compostos ativos a veiculos sólidos. Exemplos de veiculos sólidos são terras minerais, tais como géis de silica, silicatos, talco, caulim, attaclay, pedra calcária, cal, giz, fuste, loesse, argila, dolomite, terra de diatomáceas, sulfato de cálcio, sulfato de magnésio, óxido de magnésio, materiais sintéticos do solo, fertilizantes, tais como, por exemplo, sulfato de amónio, fosfato de amónio, nitrato de amónio, ureias e produtos de origem vegetal, tais como farinha de cereais, farinha de casca de 51 árvore, farinha de madeira e farinha de casca de noz, pó de celulose e outros veiculos sólidos.
Em geral, as formulações compreendem 0,01-95 %, em peso, de preferência de 0,1 a 90%, em peso, do composto ativo. As substâncias ativas são empregues numa pureza de 90% a 100%, de preferência 95% até 100% (de acordo com espectro de RMN) .
Uma forma de realização preferida da invenção refere-se a formulações liquidas de forma B. Adicionalmente à substância ativa na fase sólida, estas têm, pelo menos, uma fase liquida, em que 3-(difluorometil)-1-metil-N-(3', 4', 5'-trifluoro[l,l'-bifenil]-2-il)-lH-pirazole-4-carboxamida está presente na forma B, sob a forma de partículas finas dispersas. Possíveis fases liquidas são, essencialmente, de água e os solventes orgânicos em que a forma B é apenas ligeiramente solúvel ou insolúvel, por exemplo, aqueles em que a solubilidade da Forma B, a 25°C e 1013 mbar não é mais do que 1%, em peso, em particular, não superior a 0,1 1%, em peso e, especialmente, não mais do que 0,01% em peso.
De acordo com uma primeira forma de realização preferida, a fase líquida consiste em água e em solventes aquosos, ou seja, misturas de solventes que, além de água também contêm até 20 % em peso, de preferência, porém não mais do que 10% em peso, com base na quantidade total de água e solvente, de um ou mais solventes orgânicos miscíveis com água, por exemplo éteres miscíveis com água, tal como tetrahidro-furano, metil-glicol, diglicol de metilo, alcanóis, tais como isopropanol ou polióis, tais como glicol, glicerina, dietileno glicol, propileno glicol e semelhantes. Estas formulações são também referidos abaixo como concentrados em suspensão (SCs). 52
Tais concentrados em suspensão contêm 3-(difluorometil)-1-metil-N-(3', 4', 5'-trifluoro [1, 1'-bifenil]-2-il)-1H-pirazole-4-carboxamida sob a forma, numa forma de partículas finamente divididas, em que as partículas de forma B são apresentadas suspensas numa fase aquosa. 0 tamanho das partículas da substância ativa, ou seja, o tamanho, em que 90% em peso das partículas de substância ativa, que não exceda, aqui tipicamente encontra-se abaixo de 30 ym, em particular inferior a 20 ym. Vantajosamente, nas SCs, de acordo com a invenção, pelo menos 40% em peso e em particular pelo menos 60% em peso das partículas têm diâmetros abaixo de 2 ym.
Em tais SCs a quantidade de substância ativa, ou seja, a quantidade total de carboxamida e de outras substâncias ativas se necessário, encontra-se geralmente na gama de 10 a 70% em peso, em particular na gama de 20 a 50% em peso, com base no peso total do concentrado em suspensão.
Para além da substância ativa, os concentrados em suspensão aquosa normalmente contêm substâncias tensioativas e também se necessários agentes anti-espuma, espessantes (=modificadores de reologia), agentes anti-congelantes, estabilizantes (biocidas), agentes para ajuste do pH e agentes anti-aglutinantes.
Possíveis ativas substâncias de superfície são as substâncias tensoativas anteriormente nomeadas. De preferência, os agentes aquosos de proteção de plantas, de acordo com a invenção, contêm pelo menos um dos tensioativos aniónicos anteriormente nomeados e, se necessário, um ou mais surfatantes não-iónicos, se necessário em combinação com um coloide protetor. A quantidade de substâncias tensioativas, em regra, será de 1 a 50% em peso, em particular 2 a 30% em peso, com base no 53 peso total da SCs aquosas, de acordo com a invenção. De preferência, as substâncias ativas de superficie incluem, pelo menos, uma substância ativas de superficie aniónica e pelo menos uma substância tensioativo não iónica, e a proporção substância ativa de superficie não-iónica e aniónica, encontra-se normalmente na gama de 10:01-01:10.
Relativamente à natureza e à quantidade dos agentes anti-espuma, espessantes, agentes anti-congelantes e biocidas, o mesmo se aplica conforme o referido anteriormente.
Se necessário, as SCs aquosas de acordo com a invenção podem conter tampões para a regulação do pH. Exemplos de tampões são os sais de metais alcalinos de ácidos inorgânicos ou orgânicos fracos, tais como, por exemplo, ácido fosfórico, ácido bórico, ácido acético, ácido propiónico, ácido cítrico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido oxálico e ácido succínico.
De acordo com uma primeira forma de realização preferida, a fase líquida consiste em solventes orgânicos não aquosos, em que a solubilidade da forma B de 3-(difluorometil)-1-metil-N-(3', 4', 5'-trifluoro [1, 1'-bifenil]-2-il)-1H-pirazole-4-carboxamida a 25°C e 1013 mbar não é mais do que 1% em peso, em particular não superior a 0,1% em peso e, especialmente não mais de 0,01% em peso. Estes incluem, em particular hidrocarbonetos alifáticos e cicloalifáticos e óleos, em particular, aqueles de origem vegetal e também ésteres de alquilo C1-C4 de ácidos gordos saturados ou insaturados ou misturas de ácidos gordos, em particular os ésteres metílicos, por exemplo, oleato de metilo, estearato de metilo e éster metílico de óleo de colza, mas também óleos minerais parafínicos e semelhantes. Por conseguinte, a presente invenção também se relaciona com agentes de proteção de plantas, na forma de um concentrado em 54 suspensão não-aquosa, que também será referida abaixo como OD (dispersão de óleo) . Tais ODs contêm a forma B de 3-(difluorometil)-1-metil-N-(3', 4', 5'-trifluoro [1, 1'-bifenil]-2-il)-lH-pirazole-4-carboxamida na forma de partículas finamente divididas, em que as partículas da forma B estão atualmente suspensas numa fase não aquosa. 0 tamanho das particulas da substância ativa, isto é, o tamanho que 90% em peso das particulas de substância ativa não excede, situa-se tipicamente abaixo de 30 pm, em particular inferior a 20 pm. Vantajosamente, nos concentrados em suspensão não aquosa, pelo menos 40% em peso e, em particular, pelo menos 60% em peso das particulas têm um diâmetro inferior a 2 pm.
Em tais ODs, a quantidade de substância ativa, ou seja, a quantidade total de carboxamida e de outras substâncias ativas, se necessário, encontra-se geralmente na gama de 10 a 70 % em peso, em particular, na gama de 20 a 50 % em peso, com base no peso total do concentrado em suspensão não aquoso.
Para além da substância ativa e do veiculo líquido, os concentrados em suspensão não aquosa contêm tipicamente substâncias tensoativos, e também, se necessário, agentes anti-espuma, agentes para modificar a reologia e estabilizadores (biocidas).
Possíveis substâncias tensoativas são, preferencialmente, os surfatantes aniónicos e não-iónico anteriormente referidos. A quantidade de substâncias ativas de superfície varia, em regra, de 1 para 30% em peso, em particular 2 a 20% em peso, com base no peso total dos SCs não aquosos de acordo com a invenção. De preferência, as substâncias ativas de superfície incluem, pelo menos, uma substância de ativa de superfície aniónica e pelo menos uma substância 55 ativa de superfície não iónica, e a proporção da substância ativa de superfície aniónica para a não-iónica, encontra-se tipicamente na gama de 10:01-1:10. A Forma B de 3-(difluorometil)-1-metil-N-(3', 4', 5'-trifluoro [1, 1'-bifenil]-2-il)-lH-pirazole-4-carboxamida, de acordo com a invenção também pode ser formulada como agente sólido de proteção de plantas. Estes incluem pó, agentes de dispersão e de polvilhar e também pós dispersíveis em água e grânulos, por exemplo, revestidos, impregnados e grânulos homogéneos. Tais formulações podem ser produzidas por mistura ou moagem simultânea da forma B de 3-(difluorometil)-1-metil-N-(3', 4', 5'-trifluoro [1, 1'-bifenil]-2-il)-1 H-pirazole-4-carboxamida com um veículo sólido e, se necessário outros aditivos, em especial as substâncias ativas de superfície. Os grânulos podem ser produzidos por ligação das substâncias ativas a veículos sólidos. Os veículos sólidos são minerais de solo, tais como ácidos silícicos, géis de sílica, silicatos, talco, caulino, calcário, cal, giz, fuste, loesse, argila, dolomite, terra de diatomáceas, sulfato de cálcio e de magnésio, óxido de magnésio, plásticos de terra, fertilizantes, tais como sulfato de amónio, fosfato de amónio, nitrato de amónio, ureias e produtos vegetais, tais como farinha de cereais, casca de árvore, madeira e farinha de casca de noz, pó de celulose ou outros veículos sólidos. As formulações sólidas podem também ser produzidas por secagem por pulverização, se for necessário, na presença de auxiliares de secagem poliméricos ou inorgânicos e, se necessário, na presença de veículos sólidos. Para a produção de formulações sólidas de 3-(difluorometil)-1-metil-N-(3', 4', 5'-trifluoro[1, 1'-bifenil]-2-il)-1H-pirazole-4-carboxamida da forma B, são adequados processos de extrusão, granulação em leito fluidizado, granulação por pulverizador e tenologias comparáveis. 56
Possíveis substâncias ativas de superfície são os surfatantes, previamente refreidos, e colóides protetores. A quantidade das substâncias ativas de superfície é, em regra, de 1 para 30% em peso, em particular 2 a 20% em peso, com base no peso total da formulação sólida de acordo com a invenção.
Em tais formulações sólidas, a quantidade da substância ativa, ou seja, a quantidade total de carboxamida e de outras substâncias ativas se necessário, encontra-se geralmente na gama de 10 a 70% em peso, em particular na gama de 20 a 50% em peso, baseada no peso total do concentrado em suspensão não aquosa.
Os exemplos seguintes de formulação ilustram a produção de tais preparações: I. Pó dispersível em água: 20 partes em peso da forma B são bem misturadas com 3 partes em peso do sal de sódio do ácido diisobuti- inaftalenosulfónico, 17 partes em peso do sal de sódio de um ácido ligninsulfónico de um liquor residual de sulfito e 60 partes em peso de gel de sílica em pó e moído num moinho de martelos. Desta forma, é obtido um pó dispersível em água que contém a forma B. II. Agente de polvilhar 5 partes em peso da forma B são misturados com 95 partes em peso de caulino finamente dividido. Deste modo, é obtido um agente de polvilhar que contém 5% em peso da forma B. III. Concentrado em suspensão não aquosa 20 partes em peso da forma B são misturadas intimamente com 2 partes em peso do sal de cálcio do ácido de dodecilbenzeno, 8 partes em peso de éter poliglicólico de 57 álcool gordo, 2 partes por peso do condensado de ureia-formaldeído do sal de sódio de um ácido fenolsulfónico e 68 partes em peso de um óleo mineral parafínico. É obtido um concentrado em suspensão estável, não aquosa da forma B. IV. Concentrado em suspensão não aquosa 20 partes em peso da forma B são moidos para se obter uma suspensão fina da substância ativa, num moinho de esferas agitador, com a adição de 10 partes em peso de dispersantes e agentes molhantes e 70 partes em peso de um óleo mineral parafinico. É obtido um concentrado estável em suspensão não aquosa da forma B. Por diluição com água, uma suspensão estável da substância ativa é obtida. O teor de substância ativa na formulação é de 20 % em peso. V. Concentrado em suspensão aquosa: 10 partes em peso da forma B são formuladas como um concentrado em suspensão aquosa numa solução de 17 partes por peso de um copolímero em bloco poli(etileno-glicol) (propileno glicol) , 2 partes em peso de um condensado de formaldeido de ácido fenolsulfónico e cerca de 1 parte, em peso, de outros aditivos (agentes espessantes, supressores de espuma) numa mistura de 7 partes em peso de propilenoglicol e 63 partes por peso de água. VI. Concentrado em suspensão aquosa: 20 partes em peso da forma B são moidos para obter uma suspensão fina da substância ativa, num moinho de esferas agitador com a adição de 10 partes em peso de dispersantes e agentes molhantes e 70 partes em peso de água. É obtida, por diluição com água, numa suspensão estável da substância ativa. O teor de substância ativa na formulação é de 20% em peso. 58 VII. Grânulos dispersáveis em água e solúveis em água 50 partes em peso da forma B são finamente moídos com a adição de 50 partes em peso de dispersantes e agentes molhantes e formulados na forma de grânulos dispersíveis em água ou solúveis em água, por meio de dispositivos industriais (por exemplo, extrusão, torre de pulverização, leito fluidizado) . É obtida por diluição com água, uma solução ou dispersão estável da substância ativa. A formulação tem um conteúdo de 50% em peso de substância ativa. VIII. Pó dispersável em água e solúvel em água 7 5 partes em peso da forma B são moídas num moinho de rotor-estator, com a adição de 25 partes em peso de dispersantes e agentes molhantes e também sílica gel. É obtida por diluição com água, uma solução ou dispersão estável da substância ativa. O teor da formulação da substância ativa é de 75% em peso. IX. Formulações de gel: 20 partes em peso da forma B, 10 partes em peso de dispersante, 1 parte em peso de agente gelificante e 70 partes em peso de água ou um solvente orgânico são moídos para obter uma suspensão fina num moinho de bolas. É obtida uma suspensão estável numa diluição em água. 0 teor da formulação de substância ativa é de 20 % em peso. X. Grânulos diretamente utilizáveis (GR, FG, GG, MG) 0,5 partes em peso da forma B são finamente moídos e combinadas com 99,5 partes em peso de veículos. Os processos comuns são a extrusão, secagem por atomização ou leito fluidizado. São obtidos grânulos para aplicação direta com um conteúdo de 0,5 % em peso de substância ativa. 59
As suspensões (FS), pó (DS), pós dispersíveis em água e solúveis em água (WS, SS), são normalmente utilizados para o tratamento de sementes. Estas formulações podem ser aplicadas à semente na forma diluída ou não diluída, de preferência, na forma dluída. A aplicação pode ser efetuada antes da sementeira. 0 composto ativo pode ser utilizado como tal, na forma das suas formulações ou na forma de preparado do mesmo, por exemplo na forma de soluções diretamente pulverizáveis, pós, suspensões ou dispersões, emulsões, dispersões de óleo, pastas, produtos polvilháveis, materiais para espalhamento ou granulados, por meio de pulverização, atomização, polvilhação, espalhamento ou vazamento. As formas de uso dependem inteiramente dos fins previstos; a intenção é garantir, em cada caso, a melhor possível distribuição do composto ativo, de acordo com a invenção.
Formas de utilização aquosas podem ser preparadas a partir de pastas ou pós molháveis (pós pulverizáveis , dispersões de óleo) por adição de água. Para preparar emulsões, pastas ou dispersões oleosas, as substâncias, tal como, ou dissolvidas num óleo ou solvente, podem ser homogeneizadas em água, por meio de um agente molhante, agente de pegajosidade, dispersante ou emulsionante. Em alternativa, é possível preparar concentrados compostos pela substância ativa, com agente molhante, agente de pegajosidade, dispersante ou emulsionante e, se apropriado, um solvente ou óleo, e tais concentrados são apropriados para diluição com água.
As concentrações de compostos ativos nas preparações prontas-a-usar podem ser variadas dentro de relativamente amplos intervalos. Em geral, eles são de 0,0001-10%, preferivelmente, de 0,01 a 1%. 60 O composto ativo pode também ser utilizado com êxito no processo de volume ultra-baixo (ULV), através do qual é possível aplicar formulações contendo mais de 95 % em peso do composto ativo, ou mesmo aplicar o composto ativo sem aditivos.
Podem ser adicionados vários tipos de óleos, molhantes, adjuvantes, herbicidas, fungicidas, outros pesticidas, ou bactericidas ao composto ativo, se necessário, não apenas imediatamente antes da utilização (mistura em tanque). Estas composições podem ser misturadas com as composições, de acordo com a invenção, numa proporção em peso de 1:100 a 100:1, preferencialmente 1:10 a 10:01.
Os seguintes, são particularmente adequados como adjuvantes, neste contexto: polissiloxanos modificados organicamente, por exemplo Break Thru S 240®; alcoxilatos de álcool, por exemplo Atplus 245®, Atplus MBA 1303®, Plurafac LF 300® e Lutensol ON 30®, polímeros de bloco EO-PO, por exemplo Pluronic RPE 2035® e Genapol B®, álcoois etoxilados, por exemplo Lutensol XP 80®, e dioctilsulfosuccinato de sódio, por exemplo Leophen AR®. A forma B de 3-(difluorometil)-1-metil-N-(3', 4', 5'-trifluoro [1, 1'-bifenil]-2-il)-lH-pirazole-4-carboxamida na forma de aplicação como fungicida, também podem estar presente em conjunto com outros compostos ativos, por exemplo, com herbicidas, inseticidas, fungicidas, reguladores de crescimento ou com qualquer outros fertilizantes. Quando é feita a mistura dos compostos ou das composições que compreendem um ou mais outros compostos ativos, em particular fungicidas, é possível, em muitos casos, por exemplo, para alargar o espetro de atividade ou para evitar o desenvolvimento de resistência. Em muitos casos, são obtidos efeitos sinérgicos. 61 A presente invenção proporciona ainda uma combinação da forma B de 3-(difluorometil)-1-metil-N-(3',4',5'-trifluoro [1,1'-bifenil]-2-il)-lH-pirazole-4-carboxamida e pelo menos um outro fungicida, inseticida, herbicida e/ou composto ativo de regulação de crescimento. A seguinte lista de fungicidas, com os guais os compostos de acordo com a invenção podem ser aplicados em conjunto, destina-se a ilustrar as combinações possíveis, mas não para se limitar a eles:
Estrobilurinas dimoxistrobina, kresoxim-metilo, piraclostrobina, enestroburina, metominostrobina, trifloxistrobina, azoxistrobina, fluoxastrobina, picoxistrobina, orisastrobina, metil(2-cloro-5-[1-(3- metilbenziloxiimino)etil]benzi1)carbamato, metil(2-cloro-5-[1-(6-metilpiridina-2-ilmetoxiimino)etil] benzil)carbamato, metilo de 2-(orto-(2, 5-dimetil- feniloximetileno)fenil)-3-metoxiacrilato;
Carboxamidas -Carboxanilidas: benalaxilo, benodanil, boscalide, carboxin, mepronil, fenfuram, fenexamida, flutolanil, furametpyr,metalaxil, ofurace, oxadixil, oxicarboxina, penthiopyrad, thifluzamide, tiadinil, N-(4'-bromobifenil-2-il)-4-difluorometil-2-metiltiazole-5-carboxamida, N- (4 ' - trifluorometilbifeni-2-il)-4-difluorometil-2-metiltiazole-5-carboxamida, N-(4'-cloro-3'-fluorobifenil-2-il)-4- difluoro-metil-2-metiltiazole-5-carboxamida, N- (3',4 ' - dicloro-4-fluorobifenil-2-il)-3-difluorometil-1-metilpirazoleo-4-carboxamida; N-(3',4'-dicloro-5- flurobifnil-2-il)-3-difluorometil-l-metil-pirazole-4- 62 carboxamida, N-(2-cianofenil)-3,4-dicloroisotiazol-5- carboxamida; -ácidos carboxílicos morfolidos: dimetomorfe, flumorph; -Benzamidas: flumetover, fluopicolida (picobenzamid), zoxamide; -Outras carboxamidas: carpropamid, diclocymet, mandipropamida, N-(2-(4-[ 3-(4-cloro-fenil)-prop-2-iniloxi ]-3-metoxifenil)etil)-2-metanossulfonilamino-3-metil-butiramida, N-(2-(4-[ 3-(4-clorofenil)-prop-2-iniloxi]-3- metoxifenil)etil)-2-etanossulfonilamino-3-metilbutiramida;
Azóis -Triazoles: bitertanol, bromuconazole, ciproconazole, difenoconazole, diniconazole, enilconazolo, epoxiconazol, fenbuconazole, flusilazole, fluquinconazole, flutriafol, hexaconazole, imibenconazole, ipconazol, metconazole, miclobutanil, penconazole, propiconazole, protioconazol, simeconazole, tebuconazole, tetraconazole, triadimenol, triadimefon, triticonazole; -Imidazólicos: ciazofamide, imazalil, pefurazoate, prochloraz, triflumizole; -Benzimidazóis: benomyl, carbendazim, fuberidazole, tiabendazol; -Outros: etaboxame, etridiazole, himexazole; compostos heterociclicos azotados -piridinas: fluazinam, pirifenox, 3-[ 5-(4-clorofenil)-2, 3-dimethylisoxazolidin-3-il]-piridina; -Pirimidinas: bupirimato, ciprodinilo, ferimzone, fenarimol, mepanipirim, nuarimol, pirimetanilo; -Piperazinas: triforine; -Pirróis: fludioxonilo, fenpiclonil; 63 -Morfolinas: aldimorph, dodemorfe, fenpropimorph, tridemorfe; -Dicarboximidas: iprodione, procimidone, vinclozolina; -Outros: acibenzolar-S-metilo, anilazina, captan, captafol, dazomet, diclomezine, fenoxanil, folpet, fenpropidin, famoxadona, fenamidona, octhilinone, probenazole, proquinazide, piroquilon, quinoxifeno, tricyclazole, 5-cloro-7-(4-metil-piperidin-l-il)-6-(2,4,6-trifluorofenil)-[1,2,4] triazolo [ 1,5 — a] pirimidina, 6-(3, 4-diclorofenil)- 5- metil-[1,2,4]triazolo [1,5-a]-pirimidina-7-ilamina, 6—(4— terc-butilfenil)-5-metil-[1, 2,4] triazolo [1, 5-a] pirimidina-7-ilamina, 5-metil-6-(3,5,5-trimetil)-[1,2,4] triazolo [1, 5-a] pirimidina-7-ilamina, 5-metil-6-octil-[1, 2, 4] triazolo[ 1,5-a] pirimidina-7-ilamina, 5-etil-6- octil-[l, 2, 4 ]triazolo[1, 5-a] pirimidina-2, 7-diamina, 6- etil-5-octil-[1,2,4]triazolo[1,5-a] pirimidina-7-ilamina, 5-etil-6-octil-[1,2,4]triazolo[1,5-a] pirimidina-7-ilamina, 5-etil-6-(3, 5, 5-trimetil) - [ 1, 2, 4 ] triazolo [1, 5-a] pirimidina-7-ilamina, 6-octil-5-propil-[1, 2, 4] triazolo[1, 5-a] pirimidina-7-ilamina, 5-metoxi-metil-6- octil-[l, 2, 4]triazolo[1,5-a]-pirimidin-7-ilamina, 6- octil-5-trifluoro-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidina-7-ilamina, 5-trifluoro-metil-6-(3, 5, 5-trimetil-hexil)-[1, 2, 4] triazolo[ 1, 5-a] pirimidina-7-ilamina, 2-butoxi-6- iodo-3-propylchromen-4-ona, N,N-dimetil-3-(3-bromo-6-flúor-2-metilindole-l-sulfonil)-[1, 2, 4] triazol-l-sulfonamida;
Carbamatos e ditiocarbamatos -Ditiocarbamatos: ferbame, mancozeb, maneb, metiram, metam, propineb, tiram, zineb, ziram; -Carbamatos: dietofencarbe, flubenthiavalicarb, iprovalicarbe, propamocarbe, propionato de metil 3—(4— clorofenil)-3-(2-isopropoxicarbonilamino-3- 64 etilbutirilamino), 4-fluorofenilo N-(1-(1-(4- cianofenil)etanossulfonil) but-2-il)carbamato;
Outros fungicidas: -Guanidinas: dodine, iminoctadine, guazatina; -Antibióticos: kasugamicina, polyoxins, estreptomicina, validamicina A; -Compostos organometálicos: sais de fentina; -Compostos heterociclicos contendo enxofre: isoprotiolana, ditianona; -Compostos organofosforados: edifenfos,fosetil, fosetil-alumínio, iprobenfos, pirazofos, tolclofos-metilo, ácido fosfórico e os seus sais; -Compostos organoclorados: tiofanato-metilo, clorotalonil, diclofluanida, tolilfluanida, flusulfamide, ftalida, hexaclorobenzeno, pencycuron, quintozene; -Derivados nitrofenil: binapacril, dinocap, dinobuton; -Compostos ativos inorgânicos: calda bordalesa, acetato de cobre, hidróxido de cobre, oxicloreto de cobre, básicos sulfato de cobre, o enxofre; -Outros: espiroxamina ciflufenamida, cymoxanil, metrafenona.
Os compostos ativos acima mencionados, a sua preparação e a sua ação contra fungos nocivos são geralmente conhecidos (cf.: http://www.hclrss.demon.co.uk/index.html); estão comercialmente disponíveis. Os compostos designados de acordo com a IUPAC, a sua preparação e a sua ação fungicida são também conhecidos [cf. EP-A 226 917, EP-A 10 28 125; EP-A 10 35 122, EP-A 12 01 648, WO 98/46608, WO 99/24413, WO 03/14103, WO 03/053145, WO 03/066609, WO 04/049804 e WO 07/012598].
Lisboa, 07 de Novembro de 2013

Claims (12)

1 REIVINDICAÇÕES 1. Uma forma B cristalina de 3-(Difluormetil)-1-metil-N- (3', 4', 5'-trifluor[1,1'-bifenil]-2-il)-lH-pirazole- 4-carboxamida, em que um diagrama de difração de raios-X de pó a 25°C e radiação Cu-Ka exibe, pelo menos, três das seguintes reflexões, designado como valores 2Θ: 6,2+0,2o, 9,210,2°, 13,2+0,2°, 14,9+0,2°, 17,710,2°, 18,610,2°, 23,110,2°, 27,6+0,2°, 30,510,2°.
2. Uma forma B cristalina de 3-(Difluormetil)-1-metil-N-(3 ' ,4',5'-trifluor[1,1'-bifenil]-2-il)-lH-pirazole-4-carboxamida como reivindicado na reivindicação 1, caracterizado por compreender bandas de absorção caracteristicas de Fourier Trans de Espectroscopia de Infravermelho a comprimentos de onda de 3256 cm-1 e 163 9 cm-1.
3. A forma B cristalina tal como foi reivindicado na reivindicação 1, com um teor de 3-(Difluormetil)-1-metil-N-(3',4',5'-trifluor[1,1'-bifenil]-2-il)-lH-pirazole-4-carboxamida de, pelo menos, 94% em peso.
4 . 3-(Difluormetil)-1-metil-N-(3',4',5'-trifluor[1,1'-bifenil]-2-il)-lH-pirazole-4-carboxamida consiste em, pelo menos, 90% em peso da forma B cristalina, tal como foi reivindicado na reivindicação 1.
5. Um processo para a produção da forma B cristalina, tal como foi reivindicado na reivindicação 1 ou 2, que compreende: i) preparação de uma solução de 3-(Difluormetil)-1-metil-N-(3',4',5'-trifluor[1,1'-bifenil]-2-il)-1H- 2 pirazole-4-carboxamida num solvente orgânico, o qual é selecionado de entre metanol, etanol, 2-propanol, éteres cíclicos, ácido acético, solventes apróticos e solventes aromáticos, a 50°C até 130°C, ii) arrefecimento da solução a uma taxa de entre 20°C/hora e de 0,l°C/hora até uma temperatura entre 7 0°C e (-20)°C, e iii) separação da forma B a partir do licor-mãe.
6. Um processo para a produção da forma B cristalina, tal como foi reivindicado na reivindicação 1 ou 2, que compreende i) preparação de uma solução de 3-(Difluormetil)-1-metil-N-(3',4',5'-trifluor[1,1'-bifenil]-2-il)-1H-pirazole-4-carboxamida num solvente orgânico, o qual é selecionado de entre metanol, etanol, 2-propanol, éteres cíclicos, ácido acético, solventes apróticos e solventes aromáticos, a 50°C até 130°C, ii) adição de um solvente de solubilidade mais reduzida à solução ao longo de um período de 40 minutos a 2,5 horas, iii ) separação da forma B a partir do licor-mãe.
7. Um processo para a produção da forma B cristalina tal como foi reivindicado na reivindicação 1 ou 2, que compreende o aquecimento do composto amorfo, da sua forma A cristalina, uma mistura da forma amorfa com a forma A ou misturas da forma B com a forma amorfa ou forma A, a 80°C - 154°C, em que a forma A cristalina é caracterizado por um sistema de cristal monoclínico com grupo espacial P2(l)/C.
8. Um agente de proteção de plantas que contém 3-(Difluormetil)-1-metil-N-(3',4',5'-trifluor[l,l'-bifenil]-2-il)-lH-pirazole-4-carboxamida, o qual 3 consiste em pelo menos 90% em peso da forma B cristalina B, tal como foi reivindicado na reivindicação 1 e um ou mais aditivos normais para a formulação de agentes de proteção de plantas.
9. 0 agente de proteção de plantas como é reivindicado na reivindicação 8, sob a forma de um concentrado em suspensão aquosa.
10. O agente de proteção de plantas como é reivindicado na reivindicação 8, sob a forma de um concentrado em suspensão não aquosa.
11. O agente de proteção de plantas como é reivindicado na reivindicação 8, sob a forma de um pó ou de grânulos dispersiveis em água.
12. Um método para combater o crescimento de plantas indesejáveis , em que 3-(Difluormetil)-1-metil-N- (3',4',5'-trifluor[1,1'-bifenil]-2-il)-lH-pirazole-4-carboxamida consiste em, pelo menos, 90% em peso da forma B cristalina, tal como foi reivindicado na reivindicação 1 ou 2, é utilizado em plantas, no seu habitat e/ou sobre as sementes. Lisboa, 07 de Novembro de 2013
PT87859591T 2007-07-12 2008-07-07 Nova forma cristalina de 3-(difluorometil)-1-metil-n-(3',4',5'-trifluoro[1,1'-bifenil]-2-il)-1h-pirazole-4-carboxamida PT2176229E (pt)

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