BRPI0816904B1

BRPI0816904B1 - Forma cristalna b da forma sólida do sal de bis-hcl, composição farmacêutica, e, uso de uma forma sólida

Info

Publication number: BRPI0816904B1
Application number: BRPI0816904-7A
Authority: BR
Inventors: Shripad Bhagwat; Wei Lai; Stephan D. Parant; Melanie J. Roe; Alan Schwartz; Valeriya N. Smolenskaya
Original assignee: Ambit Biosciences Corporation
Priority date: 2007-09-19
Filing date: 2008-09-19
Publication date: 2021-08-10
Also published as: IL203926A; TWI437988B; WO2009038757A3; KR20150104231A; ES2573292T3; CY1117583T1; EP2201018B1; TW200920360A; HUE027982T2; ES2573292T9; US9585892B2; US8883783B2; BRPI0816904B8; KR20100061734A; WO2009038757A2; CA2696776A1; CN101868465A; BRPI0816904A2; JP5462168B2; KR101572701B1

Abstract

formas sólida, amorfa e cristalina, composição farmacêutica, e uso de uma forma cristalina revela-se formas sólidas compreendendo n-(5-tert-butil-isoxazol-3-il)-n'-{4-[7-(2-morfolin-4-il-etóxi)imidazol[2,1-b][1,3]benzotiazol-2-il]fenil}uréia, composições compreendendo as formas sólidas, métodos de preparar as formas sólidas e métodos e métodos de uso das mesmas para o tratamento de várias doenças e/ou desordens

Description

[0001] Este pedido reivindica prioridade relativamente ao Pedido de Patente Provisional dos E.U.A. n° 60/994.635, depositado em 19 de setembro 2007, cujo teor é incorporado aqui integralmente por referência.

1 .Campo

[0002] Proporciona-se aqui formas sólidas compreendendo N-(5-t-butil-isoxazol-3- il)-N'-{4-[7-(2-morfolin-4-il-etóxi)imidazo[2,1-b][1,3]benzotiazol-2-il]fenil}uréia, composições compreendendo as formas sólidas, métodos de preparar as formas sólidas e métodos de seu uso para o tratamento de vários doenças e/ou desordens.

2 .Fundamentos

[0003] Há uma necessidade de novos compostos inibidores de quinase, por exemplo, considerando desvantagens associadas com terapias existentes, como Gleevec®. Compostos inibidores de quinase estão sendo explorados correntemente para o tratamento de doenças, como cânceres.

[0004] A identificação e seleção de uma forma sólida de um composto farmacêutico é complexa, dado que uma alteração na forma sólida pode afetar uma variedade de propriedades físicas e químicas, que podem proporcionar benefícios ou desvantagens no processamento, formulação, estabilidade e biodisponibilidade, entre outras características farmacêuticas importantes. Sólidos farmacêuticos potenciais incluem sólidos cristalinos e sólidos amorfos. Sólidos amorfos são caracterizados por uma falta de ordem estrutural de longo alcance, enquanto que sólidos cristalinos são caracterizados por periodicidade estrutural. A classe desejada de sólido farmacêutico depende da aplicação específica; sólidos amorfos são selecionados, por vezes, com base, p. ex., em um perfil de dissolução incrementado, enquanto que sólidos cristalinos podem ser desejáveis no que se refere a propriedades, como, p. ex., estabilidade física ou química (ver, p. ex., S. R. Vippagunta et al., Adv. Drug. Deliv. Rev., (2001) 48:3-26; L. Yu, Adv. Drug. Deliv. Rev., (2001) 48:27-42).

[0005] Quer cristalinas ou amorfas, formas sólidas potenciais de um composto farmacêutico incluem sólidos de componente simples e de componentes múltiplos. Sólidos de componente simples consistem essencialmente do composto farmacêutico na ausência de outros compostos. Variedade entre materiais cristalinos de componente simples pode originar-se potencialmente do fenômeno do polimorfismo, sendo que existem disposições tridimensionais múltiplas para um composto farmacêutico particular (ver, p. ex., S. R. Byrn et al., Solid State Chemistry of Drugs, (1999) SSCI, West Lafayette). A importância de descobrir polimórficos foi enfatizada com o caso do Ritonavir, um inibidor de HIV protease que foi formulado como cápsulas de gelatina mole. Cerca de dois anos após o produto ter sido lançado, a precipitação não-prevista de um polimórfico novo, menos solúvel, na formulação necessitava da retirada do produto do mercado até se desenvolver uma formulação mais consistente (ver S. R. Chemburkar et al, Org. Process Res. Dev., (2000) 4:413-417).

[0006] Diversidade adicional entre formas sólidas potenciais de um composto farmacêutico pode originar-se da possibilidade de sólidos de componentes múltiplos. Sólidos cristalinos compreendendo duas ou mais espécies iônicas são denominados sais (ver, p. ex., Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties. Selection and Use. P. H. Stahl e C. G. Wermuth, Eds., (2002), Wiley, Weinheim). Tipos adicionais de sólidos de componentes múltiplos que podem oferecer potencialmente outros incrementos de propriedades para um composto farmacêutico ou sal do mesmo incluem, p. ex., hidratos, solvatos, cocristais e clatratos, entre outros (ver, p. ex., S. R. Byrn et al., Solid State Chemistry of Drugs, (1999) SSCI, West Lafayette). Além disso, formas cristalinas de componentes múltiplos podem ser potencialmente sucetíveis a polimorfismo, sendo que uma dada composição de múltiplos componentes pode existir em mais de uma disposição cristalina tridimensional. A descoberta de formas sólidas é de grande importância no desenvolvimento de um composto farmacêutico seguro, efetivo, estável e comercializável.

[0007] Proporciona-se aqui concretizações que tratam da necessidade de formas sólidas do composto denominado quimicamente N-(5-t-butil-isoxazol-3-il)-N'-{4-[7-(2- morfolin-4-il-etóxi)imidazo[2,1-b][1,3]benzotiazol-2-il]fenil}uréia ("Composto B1"). Composto B1 foi revelado na Publicação de Pedido de Patente dos E.U.A. n° 2007/0232604, publicada em 4 de outubro de 2007. Proporciona-se aqui concretizações em que determinadas formas sólidas inéditas incluem propriedades físicas vantajosas particulares que as tornam úteis, p. ex., para a fabricação, processamento, formulação e/ou armazenamento, embora também apresentando propriedades biológicas particularmente vantajosas, como biodisponibilidade e atividade biológica.

3.Sumário

[0008] Concretizações proporcionam aqui formas sólidas compreendendo o composto denominado quimicamente N-(5-t-butil-isoxazol-3-il)-N'-{4-[7-(2-morfolin-4- il-etóxi)imidazo[2,1-6][1,3]benzotiazol-2-il]fenil}uréia ("Composto B1"). Nomes químicos alternativos que podem ser usados para descrever Composto B1 incluem, por exemplo: {[5-(t-butil)isoxazol-3-il]amino}-N-{4-[7-(2-morfolin-4-il-etóxi)(4-hidroimidazolo[2,1-b]benzotiazol-2-il)]fenil}carboxamida; N-(5-t-butil-isoxazol-3-il)-N'- {4-[7-(2-morfolin-4-il-etóxi)imidazo[2,1-b][1,3]benzotiazol-2-il]fenil}uréia; {[5-(t- butil)isoxazol-3-il]amino}-N-{4-[7-(2-morfolin-4-il-etóxi)(4-hidroimidazo[2,1- b]benzotiazol-2-il)]fenil}carboxamida; e 1-(5-t-Butil-isoxazol-3-il)-3-{4-[7-(2-morfolin-4- il-etóxi)-benzo[d]imidazo[2,1-6]tiazol-2-il]-fenil}uréia.

[0009] O Composto B1 pode ser sintetizado ou obtido de acordo com qualquer método perceptível por aqueles com prática na técnica, com base nos ensinamentos aqui contidos, incluindo os métodos descritos nos Exemplos abaixo. Composto B1 também pode ser preparado de acordo com os métodos descritos no Pedido de Patente Provisional dos E.U.A. n° 60/743.543, depositado em 17 de março de 2006, Pedido de Patente dos E.U.A. n° 11/724,992, depositado em 16 de março de 2007, e Publicação de Pedido de Patente dos E.U.A. n° 2007/0232604, publicada em 4 de outubro de 2007, sendo que o teor integral de cada um é incorporado aqui por referência. Em sua forma de base livre, Composto B1 apresenta a seguinte estrutura (I):

[0010] Em determinadas concretizações, as formas sólidas são formas cristalinas de componente simples da base livre do Composto B1. Em determinadas concretizações, as formas sólidas são formas cristalinas de componentes múltiplos, incluindo, mas sem limitação, sais, cocristais e/ou solvatos, incluindo hidratos, compreendendo Composto B1. Em outras concretizações, as formas sólidas são formas amorfas de componente simples da base livre do Composto B1. Em outras concretizações, as formas sólidas são formas amorfas de componentes múltiplos, incluindo, mas sem limitação, sais do Composto B1. Sem desejar limitar-se a qualquer teoria particular, acredita-se que as capacidades de armazenamento, compressibilidade, densidade volumétrica ou propriedades de dissolução de determinadas formas sólidas aqui descritas sejam benéficas para a fabricação, formulação e biodisponibilidade do Composto B1.

[0011] Em particular concretizações, formas sólidas aqui proporcionadas incluem formas sólidas compreendendo Composto B1 incluindo, mas sem limitação, formas sólidas particulares compreendendo a base livre do Composto B1 e também formas sólidas compreendendo sais do Composto B1, como sais de HCl, sais de HBr, sais de sulfato, sais de mesilato, sais de esilato, sais de edisilato, sais de besilato, sais de tosilato, sais de napsilato. Em particular concretizações, sais de HCl compreendendo Composto B1 incluem sais de mono-HCl e sais de bis-HCl do Composto B1. Em determinadas concretizações, formas sólidas aqui proporcionadas incluem polimórficos, solvatos (incluindo hidratos) e cocristais compreendendo Composto B1 e/ou sais do mesmo. Determinadas concretizações proporcionam aqui métodos de preparar, isolar e/ou caracterizar as formas sólidas aqui proporcionadas.

[0012] As formas sólidas aqui proporcionadas são uteis como ingredientes farmacêuticos ativos para a preparação de formulações para uso em animais ou humanos. Assim, concretizações compreendem aqui o uso destas formas sólidas como um produto de droga final. Determinadas concretizações proporcionam formas sólidas úteis na preparação de formas de dosagem final com propriedades aperfeiçoadas, p. ex., propriedades de fluxo de pó, propriedades de compactação, propriedades de formação de tablete, propriedades de estabilidade, e propriedades de compatibilidade do excipiente, entre outras, que são necessárias para a fabricação, processamento, formulação e/ou armazenamento de produtos de droga finais. Determinadas concretizações proporcionam aqui composições farmacêuticas compreendendo μ m forma cristalina de componente simples, uma forma cristalina de componentes múltiplos, uma forma amorfa de componente simples e/ou uma forma amorfa de componentes múltiplos compreendendo Composto B1 e um diluente, excipiente ou veículo farmaceuticamente aceitável. As formas sólidas e os produtos de droga finais aqui proporcionados são uteis, por exemplo, para o tratamento, prevenção ou controle de doenças e desordens aqui proporcionadas.

[0013] Determinadas concretizações proporcionam aqui métodos de usar as formas sólidas aqui proporcionadas ou composições farmacêuticas compreendendo as formas sólidas aqui proporcionadas para o tratamento, prevenção ou controle de doenças e desordens incluindo, embora sem limitação, doenças ou desordens que são moduladas ou, de outra forma, afetadas por proteínas quinases (doenças relacionadas com PK [protein kinases]) ou um ou mais sintomas ou causas das mesmas. Determinadas concretizações proporcionam aqui métodos para o tratamento, prevenção ou controle de doenças ou desordens incluindo, mas sem limitação, cânceres, doenças de proliferação não-maligna, aterosclerose, restenose após angioplastia vascular, desordens fibroproliferativas, doenças inflamatórias ou desordens relacionadas com disfunção imune, doenças infecciosas, e/ou doenças ou desordens que podem ser tratadas, prevenidas ou controladas por meio de modulação da atividade, ligação ou distribuição sub-celular de quinases, sendo que referidos métodos compreendem administrar a um sujeito, p. ex., um humano, que necessita de referido tratamento, prevenção ou controle de uma quantidade terapeuticamente e profilaticamente efetiva de uma forma sólida aqui proporcionada. Referidas doenças ou desordens são descritas adicionalmente aqui.

4.Breve descrição dos desenhos

[0014] FIG. 1 proporciona um espectro de ressonância magnética nuclear (RMN) do 1H representativo da Forma A da base livre do Composto B1.

[0015] FIG. 2 proporciona um padrão de difração para raios X em pó (XRPD, X- ray powder diffraction) representativo da Forma A da base livre do Composto B1.

[0016] FIG. 3 proporciona um termograma de calorimetria por varredura diferencial (DSC, differential scanning calorimetry) representativo da Forma A da base livre do Composto B1.

[0017] FIG. 4 proporciona um termograma de análise gravimétrica térmica (TGA, thermal gravimetric analysis) representativo da Forma A da base livre do Composto B1.

[0018] FIG. 5 proporciona um padrão de XRPD representativo da Forma B da base livre do Composto B1.

[0019] FIG. 6 proporciona um padrão de XRPD representativo de um solvato de metanol da base livre do Composto B1.

[0020] FIG. 7 proporciona um espectro de RMN 1H representativo de um solvato de metanol da base livre do Composto B1.

[0021] FIG. 8 proporciona padrões de XRPD representativos da Forma A do sal de cloridrato do Composto B1.

[0022] FIG. 9 proporciona um termograma de DSC representativo da Forma A do sal de cloridrato do Composto B1.

[0023] FIG. 10 proporciona um termograma de TGA representativo da Forma A do sal de cloridrato do Composto B1.

[0024] FIG. 11 proporciona um espectro de RMN 1H representativo da Forma A do sal de cloridrato do Composto B1.

[0025] FIG. 12 proporciona um perfil de sorção dinâmica de vapor (DVS, dynamic vapor sorption) representativo da Forma A do sal de cloridrato do Composto B1.

[0026] FIG. 13a e FIG. 13b proporcionam padrões de XRPD representativos da Forma B do sal de cloridrato do Composto B1.

[0027] FIG. 14 proporciona um termograma de DSC representativo da Forma B do sal de cloridrato do Composto B1.

[0028] FIG. 15 proporciona outro termograma de DSC representativo da Forma B do sal de cloridrato do Composto B1.

[0029] FIG. 16 proporciona um termograma de TGA representativo da Forma B do sal de cloridrato do Composto B1.

[0030] FIG. 17 proporciona um espectro de RMN 1H representativo da Forma B do sal de cloridrato do Composto B1.

[0031] FIG. 18 proporciona um perfil de DVS representativo da Forma B do sal de cloridrato do Composto B1.

[0032] FIG. 19 proporciona um gráfico elipsóide térmico representativo derivado de uma solução de estrutura de XRD cristalina simples da Forma B do sal de cloridrato do Composto B1 obtido de dados coletados a 150 ± 1 K. Átomos são representados por elipsóides térmicas anisotrópicas com 50 % de probabilidade.

[0033] FIG. 20 proporciona um diagrama de empacotamento cristalino representativo derivado de uma solução de estrutura de XRD cristalina simples da Forma B do sal de cloridrato do Composto B1 obtido de dados coletados a 150 ± 1 K. O diagrama compreende uma vista de uma célula unitária descendo pelo eixo cristalográfico b.

[0034] FIG. 21 proporciona um padrão de XRPD simulado representativo derivado de uma solução de estrutura de XRD cristalina simples da Forma B do sal de cloridrato do Composto B1 obtido de dados coletados a 150 ± 1 K.

[0035] FIG. 22 proporciona um padrão de XRPD representativo da Forma C do sal de cloridrato do Composto B1.

[0036] FIG. 23 proporciona um padrão de XRPD representativo da Forma D do sal de cloridrato do Composto B1.

[0037] FIG. 24 proporciona um termograma de DSC representativo da Forma D do sal de cloridrato do Composto B1.

[0038] FIG. 25 proporciona um termograma de TGA representativo da Forma D do sal de cloridrato do Composto B1.

[0039] FIG. 26 proporciona um padrão de XRPD representativo da Forma E do sal de cloridrato do Composto B1.

[0040] FIG. 27 proporciona um termograma de DSC representativo da Forma E do sal de cloridrato do Composto B1.

[0041] FIG. 28 proporciona um termograma de TGA representativo da Forma E do sal de cloridrato do Composto B1.

[0042] FIG. 29 proporciona um padrão de XRPD representativo da Forma F do sal de cloridrato do Composto B1.

[0043] FIG. 30 proporciona um termograma de DSC representativo da Forma F do sal de cloridrato do Composto B1.

[0044] FIG. 31 proporciona um termograma de TGA representativo da Forma F do sal de cloridrato do Composto B1.

[0045] FIG. 32 proporciona um padrão de XRPD representativo da Forma G do sal de cloridrato do Composto B1.

[0046] FIG. 33 proporciona um termograma de DSC representativo da Forma G do sal de cloridrato do Composto B1.

[0047] FIG. 34 proporciona um termograma de TGA representativo da Forma G do sal de cloridrato do Composto B1.

[0048] FIG. 35 proporciona um padrão de XRPD representativo da Forma H do sal de cloridrato do Composto B1.

[0049] FIG. 36 proporciona um termograma de DSC representativo da Forma H do sal de cloridrato do Composto B1.

[0050] FIG. 37 proporciona um termograma de TGA representativo da Forma H do sal de cloridrato do Composto B1.

[0051] FIG. 38 proporciona um padrão de XRPD representativo da Forma I do sal de cloridrato do Composto B1. .

[0052] FIG. 39 proporciona um padrão de XRPD representativo da Forma J do sal de cloridrato do Composto B1.

[0053] FIG. 40 proporciona um padrão de XRPD representativo da Forma K do sal de cloridrato do Composto B1.

[0054] FIG. 41 proporciona um padrão de XRPD representativo da Forma L do sal de cloridrato do Composto B1.

[0055] FIG. 42 proporciona um padrão de XRPD representativo da Forma M do sal de cloridrato do Composto B1.

[0056] FIG. 43 proporciona um padrão de XRPD representativo da Forma N do sal de cloridrato do Composto B1.

[0057] FIG. 44 proporciona um padrão de XRPD representativo da Forma O do sal de cloridrato do Composto B1.

[0058] FIG. 45 proporciona um padrão de XRPD representativo de uma forma amorfa do sal de cloridrato do Composto B1.

[0059] FIG. 46 proporciona um termograma de DSC modulado representativo de uma forma amorfa do sal de cloridrato do Composto B1.

[0060] FIG. 47 proporciona um padrão de XRPD representativo da Forma A do sal de bromidrato do Composto B1.

[0061] FIG. 48 proporciona um espectro de RMN 1H representativo da Forma A do sal de bromidrato do Composto B1.

[0062] FIG. 49 proporciona padrões de XRPD representativos da Forma A (parte de baixo), Forma B (meio) e Forma C (parte de cima) de sais de sulfato do Composto B1.

[0063] FIG. 50 proporciona um espectro de RMN 1H representativo da Forma C do sal de sulfato do Composto B1.

[0064] FIG. 51 proporciona padrões de XRPD representativos da Forma A (parte de baixo) e Forma B (parte de cima) de sais de mesilato do Composto B1.

[0065] FIG. 52 proporciona um espectro de RMN 1H representativo da Forma A do sal de mesilato do Composto B1.

[0066] FIG. 53 proporciona um espectro de RMN 1H representativo da Forma B do sal de mesilato do Composto B1.

[0067] FIG. 54 proporciona padrões de XRPD representativos da Forma A (parte de cima), Forma B (meio) e Forma C (parte de baixo) de sais de esilato do Composto B1. .

[0068] FIG. 55 proporciona um espectro de RMN 1H representativo da Forma B do sal de esilato do Composto B1.

[0069] FIG. 56 proporciona um padrão de XRPD representativo da Forma A do sal de edisilato do Composto B1.

[0070] FIG. 57 proporciona um espectro de RMN 1H representativo da Forma A do sal de edisilato do Composto B1.

[0071] FIG. 58 proporciona padrões de XRPD representativos da Forma A (parte de cima) e Forma B (parte de baixo) de sais de besilato do Composto B1.

[0072] FIG. 59 proporciona um espectro de RMN 1H representativo da Forma A do sal de besilato do Composto B1.

[0073] FIG. 60 proporciona um espectro de RMN 1H representativo da Forma B do sal de besilato do Composto B1.

[0074] FIG. 61 proporciona padrões de XRPD representativos da Forma A (parte de cima), Forma B (meio) e Forma C (parte de baixo) de sais de tosilato do Composto B1.

[0075] FIG. 62 proporciona um espectro de RMN 1H representativo da Forma B do sal de tosilato do Composto B1.

[0076] FIG. 63 proporciona padrões de XRPD representativos da Forma A (parte de cima) e Forma B (parte de baixo) de sais de napsilato do Composto B1.

[0077] FIG. 64 proporciona um espectro de RMN 1H representativo da Forma A do sal de napsilato do Composto B1.

[0078] FIG. 65 proporciona um espectro de RMN 1H representativo da Forma B do sal de napsilato do Composto B1.

[0079] FIG. 66a e FIG. 66b proporcionam um esquema sintético para o Composto B1.

5. Descrição detalhada

[0080] 5.1 Definições

[0081] Como usado aqui e exceto se especificado de outra forma, o termo "Composto B1" significa o composto que é denominado quimicamente N-(5-t-butil- isoxazol-3-il)-N'-{4-[7-(2-morfolin-4-il-etóxi)imidazo[2,1-b][1,3]benzotiazol-2- il]fenil}uréia, ilustrado como estrutura (I) acima; adicionalmente, exceto se especificado de outra forma, o termo "Composto B1" inclui formas ionizadas do composto ilustrado como estrutura (I) acima, que sofreram formação de sal, de tal forma que a molécula é protonada em uma ou mais posições atômicas. Na medida em que há uma discrepância entre um nome químico de um composto e uma estrutura química ilustrada de um composto aqui proporcionado, a estrutura química deve controlar.

[0082] Sais particulares aqui descritos incluem "sais de cloridrato" ou "sais de HCl" do Composto B1. Um sal de cloridrato ou sal de HCl do Composto B1 é um sal de adição de ácido formado reagindo-se o Composto B1 com ácido clorídrico. Sais particulares aqui descritos incluem "sais de bromidrato" ou "sais de HBr" do Composto B1. Um sal de bromidrato ou sal de HBr do Composto B1 é um sal de adição de ácido formado reagindo-se o Composto B1 com ácido bromídrico. Sais particulares descritos aqui incluem "sais de sulfato" do Composto B1. Um sal de sulfato do Composto B1 é um sal de adição de ácido formado reagindo-se o Composto B1 com ácido sulfúrico. Sais particulares aqui descritos incluem "sais de mesilato" do Composto B1. Um sal de mesilato do Composto B1 é um sal de adição de ácido formado reagindo-se o Composto B1 com ácido metanossulfônico. Sais particulares aqui descritos incluem "sais de esilato" do Composto B1. Um sal de esilato do Composto B1 é um sal de adição de ácido formado reagindo-se o Composto B1 com ácido etanossulfônico. Sais particulares aqui descritos incluem "sais de edisilato" do Composto B1. Um sal de edisilato do Composto B1 é um sal de adição de ácido formado reagindo-se o Composto B1 com ácido 1,2-etanodissulfônico. Sais particulares aqui descritos incluem "sais de besilato" do Composto B1. Um sal de besilato do Composto B1 é um sal de adição de ácido formado reagindo-se o Composto B1 com ácido benzenossulfônico. Sais particulares aqui descritos incluem "sais de tosilato" do Composto B1. Um sal de tosilato do Composto B1 é um sal de adição de ácido formado reagindo-se o Composto B1 com ácido toluenossulfônico. Sais particulares aqui descritos incluem "sais de napsilato" do Composto B1. Um sal de napsilato do Composto B1 é um sal de adição de ácido formado reagindo-se o Composto B1 com ácido naftaleno-2-sulfônico.

[0083] Como usado aqui e exceto se especificado de outra forma, o termo "sais farmaceuticamente aceitáveis"refere-se a sais preparados de um dos ácidos farmaceuticamente aceitáveis a seguir: ácido clorídrico; ácido bromídrico; ácido sulfúrico; ácido metanossulfônico; ácido etanossulfônico; ácido etano-1,2-dissulfônico; ácido benzenossulfônico; ácido p-toluenossulfônico; ácido naftaleno-2-sulfônico; ácido adípico; ácido fumárico; ácido glicólico; ácido hipúrico; ácido maleico; ácido fosfórico; e ácido DL-tartárico. Sais de adição de ácido podem ser obtidos, p. ex., contactando a forma neutra do Composto B1 com uma quantidade suficiente do ácido desejado, p. ex., quer puro ou em um solvente vantajoso. Como usado aqui e exceto se especificado de outra forma, o termo "misturar" e termos relacionados, quando usado em conexão com síntese de sal, compreende uma ampla variedade de métodos por meio dos quais alguém pode contactar um ácido e uma base para formar um sal. Como sólidos, sais podem existir em modificações cristalinas ou amorfas, ou misturas dos mesmos. Exemplos de métodos para preparar e analisar referidos sais são fornecidos, p. ex., no Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use, P. H. Stahl e C. G. Wermuth, Eds., (2002), Wiley, Weinheim. Ver também A.T.M. Serajuddin, Adv. Drug Deliv. Rev. (2007) 59: 603-16; P.L. Gould, Int. J. Pharm. (1986) 33: 201-17.

[0084] Como usado aqui e exceto se especificado de outra forma, os termos "forma sólida"e termos relacionados referem-se a uma forma física que não se encontra predominantemente em um estado líquido ou gasoso. Como usado aqui e exceto se especificado de outra forma, o termo "forma sólida"e termos relacionados, quando usada aqui para referir ao Composto B1 referem-se a uma forma física compreendendo Composto B1 que não se encontra predominantemente em um estado líquido ou em um estado gasoso. Formas sólidas podem ser cristalinas, amorfas ou misturas das mesmas. Em concretizações particulares, formas sólidas podem ser cristais líquidos. Uma forma sólida "de componente simples" compreendendo Composto B1 consiste substancialmente do Composto B1. Uma forma sólida "de múltiplos componentes" compreendendo Composto B1 compreende uma quantidade significativa de uma ou mais espécies adicionais, como íons e/ou moléculas, na forma sólida. Por exemplo, em concretizações particulares, uma forma sólida cristalina de múltiplos componentes compreendendo Composto B1 compreende adicionalmente uma ou mais espécies ligadas de forma não-covalente em posições regulares no retículo cristalino.

[0085] Como usado aqui e exceto se especificado de outra forma, o termo "cristalino" e termos relacionados usados aqui, quando usado para descrever uma substância, modificação, material, componente ou produto, exceto se especificado de outra forma, significa que a substância, modificação, material, componente ou produto é substancialmente cristalino conforme determinado por meio de difração de raios-X. Ver, p. ex., Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21aedição, Lippincott, Williams e Wilkins, Baltimore, MD (2005); The United States Pharmacopeia, 23aed., 1843-1844 (1995).

[0086] Como usado aqui e exceto se especificado de outra forma, o termo "formas cristalinas" e termos relacionados aqui referem-se a formas sólidas que são cristalinas. Formas cristalinas incluem formas cristalinas de componente simples e formas cristalinas de componentes múltiplos, e incluem, embora sem limitação, polimórficos, solvatos, hidratos, e outros complexos emoleculares, e também sais, solvatos de sais, hidratos de sais, outros complexos moleculares de sais, e polimórficos dos mesmos. Em determinadas concretizações, uma forma cristalina de uma substância pode ser substancialmente livre de formas amorfas e/ou outras formas cristalinas. Em determinadas concretizações, uma forma cristalina de uma substância pode conter menos de cerca de 1 %, 2 %, 3 %, 4 %, 5 %, 6 %, 7 %, 8 %, 9 %, 10 %, 15 %, 20 %, 25 %, 30 %, 35 %, 40 %, 45 % ou 50 % de uma ou mais formas amorfas e/ou outras formas cristalinas numa base em peso. Em determinadas concretizações, uma forma cristalina de uma substância pode ser fisicamente e/ou quimicamente pura. Em determinadas concretizações, uma forma cristalina de uma substância pode ser cerca de 99 %, 98 %, 97 %, 96 %, 95 %, 94 %, 93 %, 92 %, 91 % ou 90 % fisicamente e/ou quimicamente pura. Formas cristalinas de uma substância podem ser obtidas por meio de vários métodos, como é de conhecimento na técnica.

[0087] Como usado aqui e exceto se especificado de outra forma, os termos "polimórficos", "formas polimórficas"e termos relacionados aqui, referem-se a duas ou mais formas cristalinas que consistem substancialmente da mesma molécula, moléculas ou íons. Como formas cristalinas diferentes, polimórficos diferentes podem apresentar propriedades físicas diferente, polimórficos diferentes podem apresentar propriedades físicas diferentes, como, por exemplo, temperaturas de fusão, calores de fusão, solubilidades, taxas de dissolução e/ou espectros vibracionais, como um resultado da disposição ou conformação das moléculas e/ou íons no retículo cristalino. As diferenças de propriedades físicas podem afetar parâmetros farmacêuticos, como estabilidade ao armazenamento, compressibilidade e densidade (importante na formulação e fabricação do produto), e taxa de dissolução (um fator importante na biodisponibilidade). Diferenças em termos de estabilidade podem resultar de alterações na reatividade química (p. ex., oxidação diferencial, de tal forma que uma forma de dosagem se descolore mais rapidamente quando constituída de um polimórfico do que quando constituída de outro polimórfico) ou alterações mecânicas (p. ex., tabletes se despedaçam sob armazenamento à medida que um polimórfico cineticamente favorecido se converte a um polimórfico mais estável termodinamicamente) ou ambos (p. ex., tabletes de um polimórfico são mais suscetíveis à degradação sob umidade elevada). Como um resultado das diferenças de solubilidade/dissolução, no caso extremo, algumas transições de estado sólido podem resultar em falta de potência ou, no outro extremo, toxicicidade. Adicionalmente, as propriedades físicas podem ser importantes no processamento (por exemplo, um polimórfico poderia, com maior probabilidade, formar solvatos, ou poderia ser difícil de filtrar e lavar para remover impurezas, e a distribuição dos tamanhos e formas das partículas poderia ser diferente entre polimórficos).

[0088] Como usado aqui e exceto se especificado de outra forma, o termo "solvato" e "solvatado", referem-se a uma forma cristalina de uma substância que contém solvente. O termo "hidrato" e "hidratado" referem-se a um solvato em que o solvente compreende água. "Polimórficos de solvatos" refere-se à existência de mais de uma forma cristalina para uma composição de solvato particular. De maneira análoga, "polimórficos de hidratos" referem-se à existência de mais de uma forma cristalina para uma composição de hidrato particular. O termo "solvato dessolvatado", como usado aqui, refere-se a uma forma cristalina de uma substância que pode ser preparada por meio de remoção do solvente de um solvato.

[0089] Como usado aqui e exceto se especificado de outra forma, o termo "amorfo", "forma amorfa", e termos relacionados usados aqui, significam que a substância, componente ou produto em questão não é substancialmente cristalina conforme determinado por meio de difração de raios-X. Em particular, o termo "forma amorfa" descreve uma forma sólida desordenada, i.e., uma forma sólida que carece de ordem cristalina de longo alcance. Em determinadas concretizações, uma forma amorfa de uma substância pode ser substancialmente livre de outras formas amorfas e/ou formas cristalinas. Em outras concretizações, uma forma amorfa de uma substância pode conter menos de cerca de 1 %, 2 %, 3 %, 4 %, 5 %, 10 %, 15 %, 20 %, 25 %, 30 %, 35 %, 40 %, 45 % ou 50 % de uma ou mais outras formas amorfas e/ou formas cristalinas numa base em peso. Em determinadas concretizações, uma forma amorfa de uma substância pode ser fisicamente e/ou quimicamente pura. Em determinadas concretizações, uma forma amorfa de uma substância pode ser cerca de 99 %, 98 %, 97 %, 96 %, 95 %, 94 %, 93 %, 92 %, 91 % ou 90 % fisicamente e/ou quimicamente pura. Formas amorfas de uma substância podem ser obtidas por meio de vários métodos, como é de conhecimento na técnica.

[0090] Técnicas para caracterizar formas cristalinas e formas amorfas incluem, embora sem limitação, análise termogravimétrica (TGA, thermal gravimetric analysis), calorimetria por varredura diferencial (DSC, differential scanning calorimetry), difratometria de raios-X em pó (XRPD, X-ray powder diffractometry), difratometria de raios-X de cristal simples, espectroscopia vibracional, p. ex., espectroscopia no infravermelho (IR) e espectroscopia de Raman, espectroscopia de ressonância magnética nuclear (RMN) de estado solido e solução, microscopia óptica, microscopia óptica de estágio quente, eeletromicrografia por varredura (SEM, scanning electron micrographs), cristalografia de elétrons e análise quantitativa, análise de tamanho de partículas (PSA, particle size analysis), análise de área de superfície, medições de solubilidade, medições de dissolução, análise elementar e análise de Karl Fischer. Parâmetros característicos de células unitárias podem ser determinados usando uma ou mais técnicas, como, mas sem limitação, difração de raios-X e difração de nêutrons, incluindo difração de cristal simples e difração de pó. Técnicas úteis para analisar dados de difração de pó incluem refino do perfil, como refino de Rietveld, que pode ser usado, p. ex., para analisar picos de difração associados com uma fase simples em uma amostra compreendendo mais de uma fase sólida. Outros métodos úteis para analisar dados de difração de dados incluem indexação de células unitárias, que permite que alguém com prática na técnica possa determinar parâmetros de células unitárias de uma amostra compreendendo pó cristalino.

[0091] Como usado aqui e exceto se especificado de outra forma, os termos "cerca de" e "aproximadamente", quando usados em conexão com um valor numérico ou uma faixa de valores que é fornecida para caracterizar uma forma sólida particular, p. ex., uma temperatura específica ou faixa de temperaturas, como, por exemplo, aquela que descreve uma temperatura de fusão, desidratação, dessolvatação ou temperatura de transição do vidrado; uma alteração de massa, como, por exemplo, uma alteração de massa como uma função da temperatura ou umidade; um teor de água ou solvente, em termos de, por exemplo, massa ou um percentual; ou uma posição de pico, como, por exemplo, em análise por IR [n.t.: infravermelho] ou espectroscopia de Raman ou XRPD; indicam que o valor ou faixa de valores pode desviar-se numa extensão considerada razoável para alguém com prática na técnica, embora ainda descrevendo a forma sólida particular. Por exemplo, em concretizações particulares, os termos "cerca de" e "aproximadamente", quando usados neste contexto, indicam que o valor numérico ou faixa de valores pode variar dentro de 25 %, 20 %, 15 %, 10 %, 9 %, 8 %, 7 %, 6 %, 5 %, 4 %, 3 %, 2 %, 1,5 %, 1 %, 0,5 %, ou 0,25 % do valor indicado ou faixa de valores. Como usado aqui, um til (i.e., "~") que precede um valor numérico ou faixa de valores indicam "cerca de" ou "aproximadamente."

[0092] Como usado aqui e exceto se especificado de outra forma, uma amostra compreendendo uma forma cristalina ou forma amorfa particular que é "substancialmente pura", p. ex., substancialmente livre de outras formas sólidas e/ou de outros compostos químicos, contém, em concretizações particulares, menos de cerca de 25 %, 20 %, 15 %, 10 %, 9 %, 8 %, 7 %, 6 %, 5 %, 4 %, 3 %, 2 %, 1 %, 0,75 %, 0,5 %, 0,25 % ou 0,1 % em peso de uma ou mais outras formas sólidas e/ou de outros compostos químicos.

[0093] Como usado aqui e exceto se especificado de outra forma, uma amostra ou composição que é "substancialmente livre" de uma ou mais outras formas sólidas e/ou outros compostos químicos significa que a composição contém, em concretizações particulares, menos de cerca de 25 %, 20 %, 15 %, 10 %, 9 %, 8 %, 7 %, 6 %, 5 %, 4 %, 3 %, 2 %, 1 %, 0,75 %, 0,5 %, 0,25 % ou 0,1 % em peso de uma ou mais outras formas sólidas e/ou outros compostos químicos.

[0094] Como usado aqui, e exceto se especificado de outra forma, os termos "tratar", "tratando" e "tratamento" referem-se à erradicação ou melhoramento de uma doença ou desordem, ou de um ou mais sintomas associados com a doença ou desordem. Em determinadas concretizações, os termos referem-se à minimização da disseminação ou piora da doença ou desordem resultante da administração de um ou mais agentes profiláticos ou terapêuticos a um sujeito com uma doença ou desordem do tipo referido. Em algumas concretizações, os termos referem-se à administração de um composto aqui proporcionado, com ou sem outro agente ativo adicional, após o início de sintomas da doença particular.

[0095] Como usado aqui, e exceto se especificado de outra forma, os termos "prevenir", "prevenindo" e "prevenção"referem-se à prevenção do início, recorrência ou disseminação de uma doença ou desordem, ou de um ou mais sintomas da mesma. Em determinadas concretizações, os termos referem-se ao tratamento com, ou administração de, um composto aqui proporcionado, com ou sem outro composto ativo adicional, antes do início de sintomas, particularmente a pacientes em risco de doença ou desordens aqui proporcionadas. Os termos compreendem a inibição ou redução de um sintoma da doença particular. Pacientes com histórico familiar de uma doença em particular são candidatos para regimes preventivos em determinadas concretizações. Adicionalmente, pacientes que apresentam uma história de sintomas recorrentes também são candidatos potenciais para a prevenção. Com relação a isto, o termo "prevenção"pode ser usado intercambiavelmente com o termo "tratamento profilático".

[0096] Como usado aqui, e exceto se especificado de outra forma, os termos "controlar", "controlando" e "controle" referem-se à prevenção ou diminuição da progressão, disseminação ou piora de uma doença ou desordem, ou de um ou mais sintomas da mesma. Frequentemente, os efeitos benéficos que um sujeito deriva de um agente profilático e/ou terapêuticos não resultam numa cura da doença ou desordem. Com relação a isto, o termo "controlar" compreende tratar um paciente que sofreu da doença particular numa tentativa para prevenir ou minimizar a recorrência da doença.

[0097] Como usado aqui, e exceto se especificado de outra forma, uma "quantidade terapeuticamente efetiva" de um composto é uma quantidade suficiente para proporcionar um benefício terapêutico no tratamento ou controle de uma doença ou desordem, ou para retardar ou minimizar um ou mais sintomas associados com a doença ou desordem. Uma quantidade terapeuticamente efetiva de um composto significa uma quantidade de agente terapêutico, sozinho ou em combinação com outras terapias, que proporciona um benefício terapêutico no tratamento ou controle da doença ou desordem. O termo "quantidade terapeuticamente efetiva" pode compreender uma quantidade que melhora a terapia global, reduz ou evita sintomas ou causas de doença ou desordem, ou incrementa a eficácia terapêutica de outro agente terapêutico.

[0098] Como usado aqui, e exceto se especificado de outra forma, uma "quantidade profilaticamente efetiva" de um composto é uma quantidade suficiente para prevenir uma doença ou desordem, ou prevenir sua recorrência. Uma quantidade profilaticamente efetiva de um composto significa uma quantidade de agente terapêutico, sozinho ou em combinação com outros agentes, que proporciona um benefício terapêutico na prevenção da doença. O termo "quantidade profilaticamente efetiva" pode compreender uma quantidade que melhora a eficácia profilática de outro agente profilático.

[0099] O termo "composição"como usado aqui destina-se a abranger um produto compreendendo os ingredientes especificados (e nas quantidades especificadas, se indicado), e também qualquer produto que resulta, diretamente ou indiretamente, da combinação dos ingredientes especificados nas quantidades especificadas. Por "farmaceuticamente aceitável"compreende-se que o diluente, excipiente ou veículo precisa ser compatível com os outros ingredientes da formulação e não prejudiciais ao seu recipiente.

[0100] O termo "indivíduo" é definido aqui como incluindo animais, como mamíferos, incluindo, mas sem limitação, primatas (p. ex., humanos), vacas, ovelhas, cabras, cavalos, cães, gatos, coelhos, ratos, camundongos e análogos. Em concretizações específicas, o indivíduo é um humano.

[0101] Adicionalmente a formas sólidas compreendendo Composto B1 aqui proporcionado encontram-se formas sólidas compreendendo prodrogas do Composto B1.

[0102] Formas sólidas aqui proporcionadas também podem compreender proporções não-naturais de isótopos atômicos em um ou mais dos átomos no Composto B1. Por exemplo, o composto pode ser radiomarcado com isótopos radioativos, como por exemplo, trítio (3H), iodo-125 (125I) enxofre-35 (35S), ou carbono-14 (14C). Compostos radiomarcados são úteis como agentes terapêuticos, p. ex., agentes terapêuticos para o câncer, reagentes de pesquisa, p. ex., reagentes de ensaio de ligação, e agentes diagnósticos, p. ex., agentes para formação de imagem in vivo. Todas as variações isotópicas do Composto B1, quer radioativas ou não, destinam-se a ser compreendidas pelo escopo das concretizações aqui proporcionadas.

[0103] 5.2 Formas sólidas compreendendo composto B1

[0104] Determinadas concretizações proporcionam aqui formas sólidas de componente simples ou de componentes múltiplos compreendendo Composto B1 que apresenta a estrutura química mostrada acima como estrutura (I).

[0105] Composto B1 pode ser sintetizado ou obtido de acordo com qualquer método perceptível por aqueles com prática na técnica com base nos ensinamentos aqui apresentados, incluindo os métodos descritos nos Exemplos abaixo. Composto B1 também pode ser preparado de acordo com os métodos descritos no Pedido de Patente Provisional dos E.U.A. n° 60/743.543, depositado em 17 de março de 2006, Pedido de Patente dos E.U.A. n° 11/724.992, depositado em 16 de março de 2007, e Publicação de Pedido de Patente dos E.U.A. n° 2007/0232604, publicada em 4 de outubro de 2007, sendo que o teor integral de cada uma é incorporada aqui por referência. Nesta forma de base livre, o Composto B1 apresenta a estrutura química mostrada acima como estrutura (I).

[0106] Formas sólidas compreendendo Composto B1 incluem formas de componente simples e de componentes múltiplos, incluindo formas cristalinas e formas amorfas, e incluindo, mas sem limitação, polimórficos, sais, solvatos, hidratos, cocristais e clatratos. Concretizações particulares proporcionam aqui formas sólidas amorfas de componente simples da base livre do Composto B1. Concretizações particulares proporcionam aqui formas sólidas cristalinas de componente simples da base livre do Composto B1. Concretizações particulares proporcionam aqui formas amorfas de componentes múltiplos compreendendo Composto B1. Concretizações particulares proporcionam aqui formas sólidas cristalinas de componentes múltiplos compreendendo Composto B1. As formas sólidas de componentes múltiplos compreendendo Composto B1 podem ser neutras ou complexos iônicos, ou podem compreender componentes tanto neutros e iônicos, juntamente com a forma sólida. Formas sólidas de componentes múltiplos aqui proporcionadas incluem formas sólidas que podem ser descritas pelos termos sal, cocristal, hidrato, solvato, clatrato e/ou polimórfico, e incluem formas sólidas que podem ser descritas por um ou mais destes termos.

[0107] Formas sólidas compreendendo Composto B1 podem ser preparadas por meio dos métodos aqui descritos, incluindo os métodos descritos nos Exemplos abaixo, ou por meio de técnicas conhecidas na técnica, incluindo aquecimento, resfriar, secagem por congelamento, liofilização, resfriamento brusco da massa fundida, evaporação rápida de solvente, evaporação lenta de solvente, recristalização de solvente, adição de antissolvente, recristalização de solvente, cristalização da fusão, dessolvatação, recristalização em espaços confinados, como, p. ex., em nanoporos ou capilares, recristalização sobre superfícies ou modelos, como, p. ex., em polímeros, recristalização na presença de aditivos, como, p. ex., contra-moléculas de cocristal, dessolvatação, desidratação, resfriamento rápido, resfriamento lento, exposição a solvente e/ou água, secagem, incluindo, p. ex., secagem com vácuo, difusão de vapor, sublimação, trituração (incluindo, p. ex., crio-trituração e trituração com gotejamento de solvente), precipitação induzida com microondas, precipitação induzida com sonificação, precipitação induzida com laser e precipitação de um fluido supercrítico. O tamanho das partículas das formas sólidas resultantes, que pode variar, (p. ex., de dimensões de nanômetros a dimensões de milímetros), podem ser controladas, p. ex., variando condições de cristalização, como, p. ex., a taxa de cristalização e/ou o sistema de solvente de cristalização, ou por meio de técnicas de redução de tamanhos de partículas, p. ex., desbaste, moagem, micronização ou sonificação.

[0108] Embora não desejando ater-nos a qualquer teoria em particular, determinadas formas sólidas são caracterizadas por propriedades físicas, p. ex., estabilidade, solubilidade e taxa de dissolução, apropriadas para formas de dosagem clínicas e terapêuticas. Além disso, embora não desejando ater-nos a qualquer teoria particular, determinadas formas sólidas são caracterizadas por propriedades físicas (p. ex., densidade, compressibilidade, dureza, morfologia, clivagem, adesividade, solubilidade, absorção de água, propriedades elétricas, comportamento térmico, reatividade de estado sólido, estabilidade física, e estabilidade química) afetando processos particulares (p. ex., rendimento, filtração, lavagem, secagem, moagem, misturação, formação de tablete, capacidade de fluxo, dissolução, formulação, e liofilização) que tornam determinadas formas sólidas vantajosas para a fabricação de uma forma de dosagem sólida. Referidas propriedades podem ser determinadas usando-se técnicas químicas analíticas particulares, incluindo técnicas analíticas de estado sólido (p. ex., difração de raios-X, microscopia, espectroscopia e análise térmica), como descrito aqui e conhecido na técnica.

[0109] Determinadas concretizações proporcionam aqui composições compreendendo uma ou mais das formas sólidas. Determinadas concretizações proporcionam composições de uma ou mais formas sólidas em combinação com outros ingredientes ativos. Determinadas concretizações proporcionam métodos de usar estas composições no tratamento, prevenção ou controle de doenças e desordens incluindo, mas sem limitação, as doenças e desordens aqui proporcionadas.

[0110] Com relação às formas sólidas aqui apresentadas que compreendem um sal de HCl do Composto B1 a terminologia a seguir aplica-se, exceto se especificado de outra forma. Um "sal de mono-cloridrato" ou "sal de mono-HCl" do Composto B1 é um sal de cloridrato que contém cerca de um equivalente molar de íon cloreto por mol do Composto B1. Um "sal de bis-cloridrato", "sal de bis-HCl", "sal de di-cloridrato", ou "sal de di-HCl" do Composto B1 é um sal de cloridrato que contém cerca de dois equivalentes molares de íon cloreto por mol do Composto B1. Em concretizações particulares, "cerca de 2 equivalentes molares de HCl" e "aproximadamente 2 equivalentes molares de HCl" indicam aproximadamente 1,5, 1,6, 1,7, 1,8, 1,9, 2,0, 2,1, 2,2, 2,3, 2,4 ou 2,5 equivalentes molares de HCl por mol do Composto B1.

[0111] 5.2.1 Forma A da base livre do Composto B1

[0112] Determinadas concretizações proporcionam aqui a Forma A forma cristalina da base livre do Composto B1. Em determinadas concretizações, a Forma A da base livre do Composto B1 pode ser obtida de vários solventes, incluindo, mas sem limitação, sistemas de solventes compreendendo dimetilformamida (DMF), éter de dietila, água, e misturas de dois ou mais dos mesmos. Um espectro de RMN 1H em solução representativo da Forma cristalina A da base livre do Composto B1 é proporcionada na FIG. 1. Um padrão de XRPD representativo da Forma A da base livre do Composto B1 é proporcionado na FIG. 2. A Forma A da base livre do Composto B1 é caracterizado por picos de XRPD localizados, em concretizações particulares, em uma, duas, três, quatro, cinco, seis, sete, oito, nove, dez, onze ou doze das posições aproximadas a seguir: 3,58, 10,79, 15,95, 16,33, 18,06, 18,79, 19,9, 21,45, 23,53, 24,19, 25,61, 27,44 graus 2θ. Em determinadas concretizações, a Forma A da base livre do Composto B1 é caracterizado por um padrão de XRPD que se equipara ao padrão apresentado na FIG. 2.

[0113] Características térmicas representativas da Forma A da base livre do Composto B1 são mostradas na FIG. 3 e FIG. 4. Um termograma de DSC representativo, apresentado na FIG. 3, compreende um evento endotérmico com uma temperatura de início a cerca de 265°C. Um termograma de TGA representativo, apresentado na FIG. 4, compreende uma perda de massa de cerca de 1 % da massa total da amostra mediante aquecimento desde a temperatura ambiente a cerca de 220°C. Os dados térmicos indicam que a Forma A da base livre do Composto B1 não contém quantidades substanciais de água ou outro solvente no retículo cristalino.

[0114] 5.2.2 Forma B da base livre do Composto B1

[0115] Determinadas concretizações proporcionam aqui a Forma cristalina B da base livre do Composto B1. Em determinadas concretizações, a Forma B da base livre do Composto B1 pode ser obtida de diversos solventes, incluindo, mas sem limitação, sistemas de solventes compreendendo metanol, hexanos, tetraidrofurano, água, e misturas de dois ou mais dos mesmos. Em determinadas concretizações, a Forma B pode ser obtida por meio de cristalização de solvente, água ou misturas de solvente/água incluindo, mas sem limitação, solventes orgânicos comuns de laboratório. Em determinadas concretizações, a Forma B contém água e/ou solvente de cristalização no retículo cristalino. Em determinadas concretizações, a Forma B é cristalizada da solução na presença de aditivos, incluindo, mas sem limitação, ácido hipúrico e ácido maleico. Um padrão de XRPD representativo da Forma B da base livre do Composto B1 é proporcionado na FIG. 5. A Forma B da base livre do Composto B1 é caracterizado por picos de XRPD localizados, em concretizações particulares, em uma, duas, três, quatro, cinco, seis, sete, oito, nove, dez ou onze das seguintes posições aproximadas: 5,0, 11,34, 12,8, 14,7, 15,71, 17,99, 20,31, 22,18, 24,02, 25,47, 26,09 graus 2θ. Em determinadas concretizações, a Forma B da base livre do Composto B1 é caracterizado por um padrão de XRPD que se equipara ao padrão apresentado na FIG. 5.

[0116] 5.2.3 Solvato de metanol compreendendo Composto B1

[0117] Determinadas concretizações proporcionam aqui um solvato de metanol cristalino compreendendo a base livre do Composto B1. Em determinadas concretizações, este solvato de metanol da base livre do Composto B1 pode ser obtido de diversos solventes, incluindo, mas sem limitação, sistemas de solventes compreendendo metanol, éter, ou combinações do mesmo. Em determinadas concretizações, este solvato de metanol compreendendo a base livre do Composto B1 pode ser obtido por meio de cristalização de solvente, água ou misturas de solvente/água incluindo, mas sem limitação, solventes orgânicos comuns de laboratório. Em determinadas concretizações, este solvato de metanol da base livre do Composto B1 é cristalizada de solução na presença de um aditivo, incluindo, mas sem limitação, ácido fumárico. Um padrão de XRPD representativo deste solvato de metanol da base livre do Composto B1 é proporcionado na FIG. 6. Um espectro de RMN 1H em solução representativo deste solvato de metanol da base livre do Composto B1 é proporcionado na FIG. 7. Este solvato de metanol da base livre do Composto B1 é caracterizado por picos de XRPD localizados, em concretizações particulares, a uma, duas, três, quatro, cinco, seis, sete, oito, nove, dez, onze, doze, treze ou quatorze das seguintes posições aproximadas: 4,52, 5,28, 10,89, 11,31, 11,72, 12,97, 15,91, 16,12, 17,61, 19,9, 22,15, 23,22, 24,22, 26,44 graus 2θ. Em determinadas concretizações, este solvato de metanol da base livre do Composto B1 é caracterizado por um padrão de XRPD que se equipara ao padrão apresentado na FIG. 6.

[0118] 5.2.4 Forma A do sal de HCl do Composto B1

[0119] Determinadas concretizações proporcionam aqui a Forma cristalina A do sal de HCl do Composto B1. Em determinadas concretizações, a Forma A do sal de HCl do Composto B1 pode ser obtida reagindo-se o Composto B1 com HCl em uma variedade de sistemas de solventes, incluindo, mas sem limitação, sistemas de solventes compreendendo tetraidrofurano. Em determinadas concretizações, o HCl pode ser carregado na reação como um gás ou como uma solução, p. ex., uma solução aquosa concentrada, uma solução em éter, ou uma solução em dioxano. Em determinadas concretizações, a Forma cristalina A do sal de HCl do Composto B1 pode ser preparada por meio de cristalização a partir de uma variedade de sistemas de solventes, incluindo, mas sem limitação, sistemas de solventes compreendendo tetraidrofurano, trifluoroetanol, 2-butanona, 1,4-dioxano, nitrometano, e misturas de dois ou mais dos mesmos. Em determinadas concretizações, a Forma A do sal de HCl do Composto B1 pode ser obtida por meio de cristalização de solvente, água ou misturas de solvente/água incluindo, mas sem limitação, solventes orgânicos comuns de laboratório.

[0120] Em determinadas concretizações, o teor de cloreto do sal é determinado analisando-se uma amostra da Forma A quando ao teor de cloreto, p. ex., por meio de realização de análise elementar, titulação de cloreto, e/ou cromatografia de íon. Em determinadas concretizações, a Forma A apresenta um teor de cloreto correspondendo a entre cerca de 0,5 à cerca de 1,0, de cerca de 1,0 à cerca de 1,5, de cerca de 1,5 à cerca de 2,0, ou de cerca de 2,0 à cerca de 2,5 equivalentes molares de HCl por mol do Composto B1. Em determinadas concretizações, a Forma A apresenta um teor de cloreto correspondente a cerca de 2 equivalentes molares de HCl por mol do Composto B1. Em determinadas concretizações, a Forma A é um sal de bis-HCl do Composto B1.

[0121] Um padrão de XRPD representativo da Forma A do sal de HCl do Composto B1 é proporcionado na FIG. 8. Em determinadas concretizações, a Forma A do sal de HCl do Composto B1 é caracterizado por picos de XRPD localizados em uma, duas, três, quatro, cinco, seis, sete, oito, nove, dez ou mais das seguintes posições aproximadas: 2,34, 3,86, 6,46, 7,77, 8,5, 8,74, 9,85, 1 1,41, 13,56, 14,98, 16,02, 16,68, 17,54, 18,03, 18,75, 19,62, 21,14, 21,77, 22,77, 23,32, 24,33, 25,3, 26,2, 27,68 graus 2θ. Em determinadas concretizações, a Forma A do sal de HCl do Composto B1 é caracterizado por picos de XRPD localizados em uma, duas, três, quatro, cinco, seis ou sete das seguintes posições aproximadas: 2,34, 3,86, 6,46, 9,85, 16,68, 17,54, 26,2 graus 2θ. Em determinadas concretizações, a Forma A do sal de HCl do Composto B1 é caracterizado por um padrão de XRPD que se equipara ao padrão apresentado na FIG. 8,

[0122] Características térmicas representativas da Forma A do sal de HCl do Composto B1 são mostradas na FIG. 9 e FIG. 10. Um termograma de DSC representativo, apresentado na FIG. 9, compreende múltiplos eventos térmicos amplos com máximos em aproximadamente 77, 143 e 190°C, seguido de eventos térmicos com máximos em cerca de 242 e 272°C. Em determinadas concretizações, a Forma A é caracterizado por um termograma de DSC compreendendo um ou mais eventos térmicos com os seguintes máximos de temperatura aproximados: 77, 143, 190, 242 e 272°C. A termograma de TGA representativo, apresentado na FIG. 10, compreende uma perda de massa entre cerca de 5 % e cerca de 6 % da massa total da amostra por meio de aquecimento desde a temperatura ambiente a cerca de 95°C. Em determinadas concretizações, esta perda de massa observada compreende a perda de solvente THF, como indicado, p. ex., por meio de análise envolvendo gravimetria térmica equipada com análise de gás residual por espectroscopia no infravermelho (TG-IR, infrared spectroscopy off-gas analysis). Em determinadas concretizações, a Forma A do sal de HCl do Composto B1 contém THF no retículo cristalino. Em determinadas concretizações, a quantidade de THF na Forma A é entre cerca de 0,1 e 2,0 equivalentes molares de THF por mol do sal de HCl do Composto B1. Em uma concretização, Forma A contém cerca de 0,6 equivalentes molares de THF por mol do sal de HCl do Composto B1.

[0123] Em determinadas concretizações, o perfil químico de uma amostra da Forma A do sal de HCl do Composto B1 pode ser caracterizado por meio de análise de RMN em solução. Um espectro de RMN 1H representativo de uma amostra da Forma A dissolvida em DMSO-d6 é proporcionado como FIG. 11.

[0124] Em determinadas concretizações, a Forma A do sal de HCl do Composto B1 pode ser caracterizada por meio de análise de sorção e/ou dessorção de umidade isotérmica. Por exemplo, em uma concretização, uma perda de massa de cerca de 3,9 % acompanhada de uma equilibração inicial a cerca de 5 % de umidade relativa; isto foi seguido de um ganho de massa total de cerca de 16,7 % quando a umidade foi incrementada de 5 % a 95 % de umidade relativa; e isto foi seguido de uma perda de massa total de cerca de 16,7 % quando a umidade foi diminuída de cerca de 95 % a cerca de 5 % de umidade relativa. Em determinadas concretizações, o material resultante é caracterizado como Forma D do sal de HCl do Composto B1 como descrito aqui. Uma curva de sorção/dessorção dinâmica de vapor representativa para a Forma A do sal de HCl do Composto B1 é apresentada na FIG. 12.

[0125] Em determinadas concretizações, a Forma A do sal de HCl do Composto B1 pode ser caracterizada por seu comportamento ao armazenamento em condições de estresse. Por exemplo, em uma concretização, quando estressada a 75 % de umidade relativa, à temperatura ambiente, durante 4 dias, uma amostra da Forma A apresenta um ganho de peso de entre cerca de 3 % e 4 %, e o material resultante apresenta um padrão de XRPD correspondendo à Forma D do sal de HCl do Composto B1 aqui descrita. Em outra concretização, quando armazenada a 40°C durante 4 dias, uma amostra da Forma A apresenta uma perda de peso entre cerca de 2 % e 4 %, e o material resultante apresenta um padrão de XRPD correspondente a uma mistura da Forma A e Forma E do sal de HCl do Composto B1 como descrito aqui.

[0126] 5.2.5 Forma B do sal de HCl do Composto B1

[0127] Determinadas concretizações proporcionam aqui a Forma cristalina B do sal de HCl do Composto B1. Em determinadas concretizações, a Forma B do sal de HCl do Composto B1 pode ser obtida reagindo-se o Composto B1 com HCl. Em determinadas concretizações, a Forma B pode ser obtida reagindo-se o Composto B1 com HCl em diversos sistemas de solventes, incluindo, mas sem limitação, sistemas de solventes compreendendo um álcool (p. ex., metanol) um hidrocarboneto (p. ex., benzeno) e/ou um ou mais outros solventes (p. ex., éter e/ou dioxano). Em determinadas concretizações, no preparo da Forma B do sal de HCl do Composto B1, HCl pode ser reagido como uma solução, p. ex., uma solução aquosa concentrada, ou como um gás. Em determinadas concretizações, a Forma cristalina B do sal de HCl do Composto B1 pode ser preparada por meio de cristalização a partir de solvente, água ou misturas de solvente/água incluindo, mas sem limitação, metanol, etanol, água, acetona, acetonitrila, 2-butanona, diclorometano, p-dioxano, acetato de etila, isopropanol, cloreto de metileno, nitrometano, tetraidrofurano, trifluorotolueno, e misturas de dois ou mais solventes dos mesmos. Por exemplo, em uma concretização, a Forma B é obtida por meio de precipitação de uma solução compreendendo metanol. Em outra concretização, a Forma B é preparada por meio de precipitação via evaporação e/ou resfriar de uma solução compreendendo metanol. Em outra concretização, a Forma B é obtida por meio de pasta fluida em um sistema de solvente compreendendo etanol. Em outra concretização, a Forma B é obtida por meio de pasta fluida em um sistema de solvente compreendendo um mistura a 1:24 de etanol:água a 60°C. Em determinadas concretizações, a Forma B do sal de HCl do Composto B1 pode ser obtida por meio de cristalização de solvente, água ou misturas de solvente/água incluindo, mas sem limitação, solventes orgânicos comuns de laboratório. Em determinadas concretizações, a Forma B é obtida por meio de métodos de cristalização incluindo, mas sem limitação, precipitação, pasta fluida à temperatura ambiente, pasta fluida a temperatura elevada, pasta fluida a temperatura sub-ambiente, evaporação, evaporação lenta, evaporação rápida e/ou concentração.

[0128] Em determinadas concretizações, o teor de cloreto do sal de HCL da Forma B é determinado por meio de análise de uma amostra da Forma B quanto ao teor de cloreto, p. ex., por meio de realização de análise elementar, titulação de cloreto, e/ou cromatografia de íon. Em determinadas concretizações, a Forma B apresenta teor de cloreto correspondendo a cerca de 1,5 a cerca de 2,0 ou cerca de 2,0 a cerca de 2,5 equivalentes molares de HCl por mol do Composto B1. Em determinadas concretizações, a Forma B tem um teor de cloreto correspondente a cerca de 2 equivalentes molares de HCl por mol do Composto B1. Em determinadas concretizações, a Forma B é um sal de bis-HCl do Composto B1. Em determinadas concretizações, a Forma B tem um teor de cloreto de 11,22 % ± 1 % íon cloreto numa base em massa.

[0129] Em determinadas concretizações, um cristal simples da Forma B do sal de HCl do Composto B1 é obtida por meio de um processo compreendendo uma ou mais das seguintes etapas: dissolver uma amostra do sal de HCl do Composto B1 em metanol; filtração através um filtro de nylon de 0,2 mm para um frasco de vidro; cobrir o frasco com folha de alumínio com buracos-de-agulha; e deixar à temperatura ambiente para evaporar; e remover um cristal simples para análise.

[0130] Em determinadas concretizações, a Forma B do sal de HCl do Composto B1 é obtida por meio de um processo compreendendo as etapas de: (1) misturar a base livre do Composto B1 com aproximadamente 2 equivalentes molares de HCl; e (2) obter a Forma B do sal de HCl do Composto B1. Em determinadas concretizações, a Forma B do sal de HCl do Composto B1 é obtida por meio de um processo compreendendo as etapas de: (1) misturar a base livre do Composto B1 com aproximadamente 2,5 equivalentes molares de HCl; e (2) obter a Forma B do sal de HCl do Composto B1. Em determinadas concretizações, a Forma B do sal de HCl do Composto B1 é obtida por meio de um processo compreendendo as etapas de: (1) misturar a base livre do Composto B1 com aproximadamente 2 equivalentes molares de HCl; e (2) obter a Forma B do sal de HCl do Composto B1 com um rendimento igual ou maior que cerca de 70 % do rendimento máximo teórico da Forma B do sal de HCl do Composto B1 com base nas quantidades de materiais de partida. Em determinadas concretizações, a Forma B do sal de HCl do Composto B1 é obtida por meio de um processo compreendendo as etapas de: (1) misturar a base livre do Composto B1 com aproximadamente 2,5 equivalentes molares de HCl; e (2) obter a Forma B do sal de HCl do Composto B1 com um rendimento igual ou maior que cerca de 70 % do rendimento máximo teórico da Forma B do sal de HCl do Composto B1 com base nas quantidades de materiais de partida. Em determinadas concretizações, referido rendimento é de cerca de 75 %, cerca de 80 %, cerca de 85 %, cerca de 90 %, cerca de 95 %, cerca de 96 %, cerca de 97 %, cerca de 98 %, cerca de 99 % ou cerca de 100 % do rendimento máximo teórico da Forma B do sal de HCl do Composto B1 com base nas quantidades de materiais de partida.

[0131] Em determinadas concretizações, a Forma B do sal de HCl do Composto B1 é obtida por meio de um processo compreendendo as etapas de: (1) contactar a Forma B do sal de HCl do Composto B1 com um solvente; e (2) isolar a Forma B do sal de HCl do Composto B1. Em determinadas concretizações, a Forma B do sal de HCl do Composto B1 é purificada via métodos de purificação à base de solvente, incluindo pasta fluida de solvente. Em concretizações particulares, a purificação via pasta fluida de solvente reduz ou remove uma ou mais impurezas químicas e/ou impurezas físicas (p. ex., uma ou mais outras formas cristalinas e/ou formas amorfas).

[0132] Em determinadas concretizações, a Forma B do sal de HCl do Composto B1 é obtida por meio de um processo compreendendo as etapas de: (1) dissolver a Forma B do sal de HCl do Composto B1; e (2) recristalizar a Forma B do sal de HCl do Composto B1. Em determinadas concretizações, a Forma B do sal de HCl do Composto B1 é purificada via recristalização. Em concretizações particulares, referida purificação via recristalização reduz ou remove um ou mais impurezas químicas e/ou impurezas físicas (p. ex., uma ou mais outras formas cristalinas e/ou formas amorfas).

[0133] Em determinadas concretizações, a Forma B do sal de HCl do Composto B1 é substancialmente pura. Em determinadas concretizações, a Forma B do sal de HCl do Composto B1 é substancialmente livre de impurezas químicas. Em determinadas concretizações, a Forma B do sal de HCl do Composto B1 é substancialmente livre de impurezas físicas, p. ex., uma ou mais outras formas cristalinas e/ou formas amorfas. Em determinadas concretizações, a Forma B do sal de HCl do Composto B1 é substancialmente livre da base livre do Composto B1. Em determinadas concretizações, a Forma B do sal de HCl do Composto B1 é substancialmente livre das outras formas cristalinas compreendendo Composto B1.

[0134] Padrões de XRPD representativos da Forma B do sal de HCl do Composto B1 são proporcionados na FIG. 13a e FIG. 13b. Em determinadas concretizações, a Forma B do sal de HCl do Composto B1 é caracterizado por picos de XRPD localizados em uma, duas, três, quatro, cinco, seis, sete, oito, nove, dez ou mais das seguintes posições aproximadas: 6,98, 9,18, 10,7, 11,48, 13,04, 13,26, 15,14, 15,78, 17,32, 18,48, 18,8, 19,64, 20,42, 20,82, 22,16, 22,62, 23,1, 23,72, 24,38, 26,16, 27,08, 27,6, 28,52, 28,96, 29,24, 30,78, 32,34, 33,14, 34,04, 35,02, 35,92, 37,64, 38,62 graus 2θ. Em determinadas concretizações, a Forma B do sal de HCl do Composto B1 é caracterizado por picos de XRPD localizados em uma, duas, três, quatro, cinco, seis, sete, oito, nove, dez ou mais das seguintes posições aproximadas: 6,98, 10,7, 13,04, 13,26, 15,78, 18,48, 18,8, 20,42, 20,82, 22,16, 22,62, 23,72, 24,38, 26,16, 27,08, 27,6 graus 2θ. Em determinadas concretizações, a Forma B do sal de HCl do Composto B1 é caracterizado por picos de XRPD localizados em uma ou ambas as seguintes posições aproximadas: 6,98, 20,82 graus 2θ. Em determinadas concretizações, a Forma B do sal de HCl do Composto B1 é caracterizado por um padrão de XRPD que se equipara a um padrão apresentado na FIG. 13a ou FIG. 13b.

[0135] Características térmicas representativas da Forma B do sal de HCl do Composto B1 são mostradas na FIG. 14, FIG. 15 e FIG. 16. Um termograma de DSC representativo, apresentado na FIG. 14, compreende eventos térmicos amplos, pouco profundos com máximos em aproximadamente 58 e 178°C, seguido de um evento endotérmico com um início de aproximadamente 260°C. Outro termograma representativo, apresentado na FIG. 15, compreende uma endotermia com um máximo em cerca de 64°C e uma endotermia com início em cerca de 260°C. Em determinadas concretizações, a Forma B é caracterizada por um termograma de DSC compreendendo um ou mais eventos térmicos entre cerca de a temperatura ambiente e cerca de 200°C, seguido de um evento endotérmico com um início de aproximadamente 260°C. Em determinadas concretizações, a Forma B é caracterizado por um termograma de DSC compreendendo uma endotermia com uma temperatura de início de cerca de 260°C. Um termograma de TGA representativo, apresentado na FIG. 16, compreende uma perda de massa de cerca de 1 % da massa total da amostra por meio de aquecimento desde a temperatura ambiente a cerca de 200°C. Em determinadas concretizações, a perda de massa após o aquecimento da Forma B da temperatura ambiente a cerca de 200°C é cerca de 3 % ou menos, cerca de 2 % ou menos, cerca de 1 % ou menos, ou cerca de 0,5 % ou menos da massa total da amostra. Em determinadas concretizações, a perda de massa previamente indicada compreende uma perda de solvente, como, p. ex., uma perda de água. Em determinadas concretizações, o material da Forma B se decompõe acima de cerca de 200°C. Em determinadas concretizações, amostras da Forma B compreendem solvente, p. ex., água e/ou álcool. Em determinadas concretizações, amostras da Forma B são substancialmente livres solvente, p. ex., água e/ou álcool. Assim, em determinadas concretizações Forma B é não-solvatada, e em determinadas concretizações Forma B é anidra.

[0136] Em determinadas concretizações, o perfil químico de uma amostra da Forma B do sal de HCl do Composto B1 pode ser caracterizado por meio de análise de RMN em solução. Um espectro de RMN 1H representativo de uma amostra da Forma B dissolvida em DMSO-d6 é fornecido como FIG. 17.

[0137] Em determinadas concretizações, a Forma B do sal de HCl do Composto B1 pode ser caracterizado por meio de análise de sorção e/ou dessorção de umidade isotérmica. Por exemplo, em uma concretização, uma perda de massa de cerca de 0,6 % acompanhada de uma equilibração inicial a cerca de 5 % de umidade relativa; isto foi seguido de um ganho de massa total de cerca de 3,6 %, correspondendo a cerca de 1,2 equivalente molar de água, quando a umidade foi aumentada de 5 % a 95 % de umidade relativa; e isto foi seguido de uma perda de massa total de cerca de 3,6 % quando a umidade foi diminuída de cerca de 95 % a cerca de 5 % de umidade relativa. Em determinadas concretizações, o material resultante é caracterizado como Forma B do sal de HCl do Composto B1 indicando a estabilidade da Forma B na presença de umidade. Uma curva representativa de sorção/dessorção dinâmica de vapor para a Forma B do sal de HCl do Composto B1 é apresentada na FIG. 18.

[0138] Em determinadas concretizações, a Forma B do sal de HCl do Composto B1 pode ser caracterizado por seu comportamento ao armazenamento em condições de estresse. Por exemplo, em determinadas concretizações, quando estressada a cerca de 75 % de umidade relativa aproximadamente a temperatura ambiente durante períodos de cerca de 2 e 4 dias, amostras da Forma B não apresentaram qualquer alteração substancial de peso, e as amostras resultantes apresentaram um padrão de XRPD correspondente à Forma B. Assim, em determinadas concretizações, a Forma B é fisicamente estável a cerca de 75 % de umidade relativa aproximadamente a temperatura ambiente.

[0139] Em determinadas concretizações, a Forma B do sal de HCl do Composto B1 pode ser caracterizada por determinados parâmetros cristalográficos que podem ser obtidos, p. ex., de parâmetros de difração de raios-X de cristal simples, entre outras técnicas. Por exemplo, em determinadas concretizações, a Forma B do sal de HCl do Composto B1 cristaliza em um grupo de espaço monoclínico primitivo. Em determinadas concretizações, o grupo espacial é P21/n. Em determinadas concretizações, a Forma B do sal de HCl do Composto B1 apresentando uma fórmula química de C29H34Cl2N6O4S e apresentando um peso de fórmula de 633,60, apresenta parâmetros de células unitárias consistente com os seguintes valores aproximados, quando medido a cerca de 150 K: a = 15,6089 A; b — 11,9443 A; c = 16,9448 A; α = Y - 90°; β - 101,249°; V = 3098,5 A3; Z = 4. Em determinadas concretizações, a densidade calculada da Forma B é de aproximadamente dcalc = 1,358 g cm-3a cerca de 150 K.

[0140] Em determinadas concretizações, a Forma B do sal de HCl do Composto B1 pode ser representada pelo gráfico elipsóide térmico ilustrado na FIG. 19. Em determinadas concretizações, o empacotamento cristalino da Forma B pode ser representado pelo empacotamento cristalino ilustrado na FIG. 20. Em determinadas concretizações, a Forma B do sal de HCl do Composto B1 apresenta um padrão de XRPD que se equipara ao padrão de XRPD simulado apresentado na FIG. 21, que foi simulado usando dados de XRD de cristal simples coletados a cerca de 150 K. Alguém versado na técnica será capaz de reconhecer que as localizações de picos precisas de um padrão de XRPD, incluindo um padrão de XRPD simulado, podem desviar-se até certo ponto dependendo de, p. ex., a temperatura em que os dados de difração de raios-X foram obtidos. Em concretizações particulares, um padrão de XRPD simulado para a Forma B do sal de HCl do Composto B1 com base em dados de XRD de cristal simples coletados a cerca de 150 K, compreende picos de XRPD localizados em uma, duas, três, quatro, cinco, seis, sete, oito, nove, dez ou mais das seguintes posições aproximadas: 7,05, 9,1, 9,4, 10,65, 12,95, 13,35, 15,05, 15,55, 15,75, 15,9, 17,15, 18,55, 18,7, 18,9, 20,5, 21,25, 22,3, 22,65, 22,75, 22,9, 23,35, 24,0, 24,4, 24,75, 26,65, 27,3, 27,65, 28,0, 28,3, 29,05, 29,65 graus 2θ.

[0141] 5.2.6 Forma C do sal de HCl do Composto B1

[0142] Determinadas concretizações proporcionam aqui a Forma cristalina do sal de HCl do Composto B1. Em determinadas concretizações, a Forma C do sal de HCl do Composto B1 pode ser obtida por meio de evaporação lenta de uma solução aquosa compreendendo o sal de HCl do Composto B1. Em determinadas concretizações, a Forma C pode ser obtida por meio de cristalização de solvente, água ou misturas de solvente/água incluindo, mas sem limitação, solventes orgânicos comuns de laboratório.

[0143] Em determinadas concretizações, o teor de cloreto da Forma C sal de HCl é determinado por meio de análise de uma amostra da Forma C quanto ao teor de cloreto, p. ex., por meio de realização de análise elementar, titulação de cloreto, e/ou cromatografia de íon. Em determinadas concretizações, a Forma C tem um teor de cloreto correspondente a entre cerca de 0,5 a cerca de 1,0, cerca de 1,0 a cerca de 1,5, cerca de 1,5 a cerca de 2,0, ou cerca de 2,0 a cerca de 2,5 equivalentes molares de HCl por mol do Composto B1. Em determinadas concretizações, a Forma C tem um teor de cloreto correspondente a cerca de 2 equivalentes molares de HCl por mol do Composto B1. Em determinadas concretizações, a Forma C é um sal de bis-HCl do Composto B1.

[0144] Um padrão de XRPD representativo da Forma C do sal de HCl do Composto B1 é fornecido na FIG. 22. Em determinadas concretizações, a Forma C do sal de HCl do Composto B1 é caracterizado por picos de XRPD localizados em uma, duas, três, quatro, cinco, seis, sete, oito, nove, dez ou mais das seguintes posições aproximadas: 4,69, 5,14, 6,46, 8,05, 10,44, 12,52, 13,59, 15,22, 15,53, 15,91, 16,54, 16,99, 17,37, 17,78, 20,59, 21,07, 22,1 1, 22,7, 23,63, 24,33, 24,6, 26,68, 28,24, 28,79 graus 2θ. Em determinadas concretizações, a Forma C do sal de HCl do Composto B1 é caracterizado por picos de XRPD localizados em uma, duas, três, quatro, cinco ou seis das seguintes posições aproximadas: 4,69, 12,52, 13,59, 16,54, 20,59, 23,63 graus 2θ. Em determinadas concretizações, a Forma C do sal de HCl do Composto B1 é caracterizado por um padrão de XRPD que se equipara ao padrão apresentado na FIG. 22.

[0145] 5.2.7 Forma D do sal de HCl do Composto B1

[0146] Determinadas concretizações proporcionam aqui a Forma cristalina D do sal de HCl do Composto B1. Em determinadas concretizações, a Forma D do sal de HCl do Composto B1 pode ser obtida liquefazendo-se o sal de HCl do Composto B1 em um ou mais solventes, incluindo, mas sem limitação, acetona, acetonitrila, acetato de etila e trifluorotolueno. Em determinadas concretizações, a Forma D pode ser preparada por meio de exposição da Forma A do sal de HCl do Composto B1 a alta umidade, p. ex., como descrito aqui. Em determinadas concretizações, a Forma D pode ser obtida por meio de cristalização de solvente, água ou misturas de solvente/água incluindo, mas sem limitação, solventes orgânicos comuns de laboratório.

[0147] Em determinadas concretizações, o teor de cloreto da Forma D sal de HCl é determinado por meio de análise de uma amostra da Forma D quanto ao teor de cloreto, p. ex., por meio de realização de análise elementar, titulação de cloreto, e/ou cromatografia de íon. Em determinadas concretizações, a Forma D tem um teor de cloreto correspondendo entre cerca de 0,5 a cerca de 1,0, cerca de 1,0 a cerca de 1,5, cerca de 1,5 a cerca de 2,0, ou cerca de 2,0 a cerca de 2,5 equivalentes molares de HCl por mol do Composto B1. Em determinadas concretizações, a Forma D tem um teor de cloreto corresponde a cerca de 2 equivalentes molares de HCl por mol do Composto B1. Em determinadas concretizações, a Forma D é um sal de bis-HCl do Composto B1.

[0148] Um padrão de XRPD representativo da Forma D do sal de HCl do Composto B1 é fornecido na FIG. 23. Em determinadas concretizações, a Forma D do sal de HCl do Composto B1 é caracterizado por picos de XRPD localizados em uma, duas, três, quatro, cinco, seis, sete, oito, nove, dez ou mais das seguintes posições aproximadas: 3,65, 7,36, 8,67, 10,13, 11,1, 12,55, 15,64, 16,5, 17,33, 18,62, 20,31, 22,08, 23,39, 25,16, 25,71, 26,78 graus 2θ. Em determinadas concretizações, a Forma D do sal de HCl do Composto B1 é caracterizada por picos de XRPD localizados em uma, duas, três, quatro, cinco, seis, sete, oito, nove, dez ou mais das seguintes posições aproximadas: 3,65, 7,36, 10,13, 12,55, 15,64, 17,33, 18,62, 20,31, 22,08, 25,71, 26,78 graus 2θ. Em determinadas concretizações, a Forma D do sal de HCl do Composto B1 é caracterizado por um padrão de XRPD que se equipara ao padrão apresentado na FIG. 23.

[0149] Características térmicas representativas da Forma D do sal de HCl do Composto B1 são mostradas na FIG. 24 e FIG. 25. Um termograma de DSC representativo, apresentado na FIG. 24, compreende eventos térmicos com máximos em aproximadamente 62, 228 e 268°C. Em determinadas concretizações, a Forma D é caracterizada por um termograma de DSC compreendendo um ou mais eventos térmicos com os seguintes máximos de temperatura aproximados: 62, 228 e 268°C. A termograma de TGA representativo, apresentado na FIG. 25, compreende uma perda de massa de cerca de 4,1 % da massa total da amostra por meio de aquecimento desde a temperatura ambiente a cerca de 100°C. Em determinadas concretizações, a perda de massa previamente indicada compreende uma perda de solvente, como, p. ex., uma perda de água. Em determinadas concretizações, a Forma D é um solvato, como, p. ex., um hidrato. Em determinadas concretizações, a Forma D compreende aproximadamente 0,1, 0,2, 0,3, 0,4, 0,5, 1,0, 1,5, 2,0, 2,5 ou 3,0 equivalentes molares de solvente, como, p. ex., água, por mol de sal de HCl do Composto B1.

[0150] Em determinadas concretizações, a Forma D do sal de HCl do Composto B1 pode ser caracterizada por seu comportamento ao armazenamento em condições de estresse. Por exemplo, em determinadas concretizações, quando uma amostra da Forma D é estressada a 80°C durante 3 dias, o material resultante apresenta um padrão de XRPD correspondente à Forma D. Assim, em determinadas concretizações, a Forma D é fisicamente estável a 80°C.

[0151] 5.2.8 Forma E do sal de HCl do Composto B1

[0152] Determinadas concretizações proporcionam aqui a Forma E forma cristalina do sal de HCl do Composto B1. Em determinadas concretizações, a Forma E do sal de HCl do Composto B1 pode ser obtida liquefazendo-se o sal de HCl do Composto B1 em um ou mais solventes, incluindo, mas sem limitação, diclorometano. Em determinadas concretizações, a Forma E pode ser obtida por meio de cristalização de solvente, água ou misturas de solvente/água incluindo, mas sem limitação, solventes orgânicos comuns de laboratório.

[0153] Em determinadas concretizações, o teor de cloreto do sal de HCl da Forma E é determinado por meio de análise de uma amostra da Forma E quanto ao teor de cloreto, p. ex., por meio de realização de análise elementar, titulação de cloreto, e/ou cromatografia de íon. Em determinadas concretizações, a Forma E tem um teor de cloreto correspondendo entre cerca de 0,5 a cerca de 1,0, cerca de 1,0 a cerca de 1,5, cerca de 1,5 a cerca de 2,0, ou cerca de 2,0 a cerca de 2,5 equivalentes molares de HCl por mol de Composto B1. Em determinadas concretizações, a Forma E tem um teor de cloreto correspondente a cerca de 2 equivalentes molares de HCl por mol do Composto B1. Em determinadas concretizações, a Forma E é um sal de bis-HCl do Composto B1.

[0154] Um padrão de XRPD representativo da Forma E do sal de HCl do Composto B1 é fornecido na FIG. 26. Em determinadas concretizações, a Forma E do sal de HCl do Composto B1 é caracterizada por picos de XRPD localizados em uma, duas, três, quatro, cinco, seis, sete, oito, nove, dez ou mais das seguintes posições aproximadas: 3,1, 4,1, 6,08, 7,84, 8,81, 9,96, 12,55, 13,63, 15,67, 16,99, 17,85, 19,0, 20,14, 20,62, 22,56, 24,78, 25,95, 27,75 graus 2θ. Em determinadas concretizações, a Forma E do sal de HCl do Composto B1 é caracterizada por picos de XRPD localizados em uma, duas, três, quatro, cinco, seis, sete, oito, nove, dez ou mais das seguintes posições aproximadas: 4,1, 6,08, 9,96, 13,63, 16,99, 17,85, 19,0, 22,56, 24,78, 25,95, 27,75 graus 2θ. Em determinadas concretizações, a Forma E do sal de HCl do Composto B1 é caracterizada por um pico de XRPD localizado aproximadamente a 6,08 graus 2θ. Em determinadas concretizações, a Forma E do sal de HCl do Composto B1 é caracterizada por um padrão de XRPD que se equipara ao padrão apresentado na FIG. 26.

[0155] Características térmicas representativas da Forma E do sal de HCl do Composto B1 são mostradas na FIG. 27 e FIG. 28. Um termograma de DSC representativo, apresentado na FIG. 27, compreende eventos térmicos com máximos em aproximadamente 82, 240 e 269°C. Em determinadas concretizações, a Forma E é caracterizada por um termograma de DSC compreendendo um ou mais eventos térmicos com os seguintes máximos de temperatura aproximados: 82, 240 e 269°C. Um termograma de TGA representativo, apresentado na FIG. 28, compreende uma perda de massa de cerca de 2,6 % da massa total da amostra por meio de aquecimento desde a temperatura ambiente a cerca de 85°C. Em determinadas concretizações, a perda de massa previamente indicada compreende uma perda de solvente, como, p. ex., uma perda de água. Em determinadas concretizações, a Forma E é um solvato, como, p. ex., um hidrato. Em determinadas concretizações, a Forma E compreende aproximadamente 0,1, 0,2, 0,3, 0,4, 0,5, 1,0, 1,5, 2,0, 2,5 ou 3,0 equivalentes molares de solvente, como, p. ex., água e/ou diclorometano, por mol do sal de HCl do Composto B1.

[0156] 5.2.9 Forma F do sal de HCl do Composto B1

[0157] Determinadas concretizações proporcionam aqui a Forma F forma cristalina do sal de HCl do Composto B1. Em determinadas concretizações, a Forma F do sal de HCl do Composto B1 pode ser obtida por meio de cristalização do sal de HCl do Composto B1 em um ou mais solventes, incluindo, mas sem limitação, etanol e água. Em determinadas concretizações, a Forma F é obtida por meio de evaporação rápida de uma solução compreendendo o sal de HCl do Composto B1 em etanol. Em determinadas concretizações, a Forma F é obtida por meio de resfriamento lento de uma solução do sal de HCl do composto B1 em uma solução de 1:4 água:etanol. Em determinadas concretizações, a Forma F pode ser obtida por meio de cristalização de solvente, água ou misturas de solvente/água incluindo, mas sem limitação, solventes orgânicos comuns de laboratório.

[0158] Em determinadas concretizações, o teor de cloreto do sal de HCl da Forma F é determinado por meio de análise de uma amostra da Forma F quanto ao teor de cloreto, p. ex., por meio de realização de análise elementar, titulação de cloreto, e/ou cromatografia de íon. Em determinadas concretizações, a Forma F tem um teor de cloreto correspondendo entre cerca de 0,5 a cerca de 1,0, cerca de 1,0 a cerca de 1,5, cerca de 1,5 a cerca de 2,0, ou cerca de 2,0 a cerca de 2,5 equivalentes molares de HCl por mol do Composto B1. Em determinadas concretizações, a Forma F tem um teor de cloreto correspondente a cerca de 2 equivalentes molares de HCl por mol do Composto B1. Em determinadas concretizações, a Forma F é um sal de bis-HCl do Composto B1.

[0159] Um padrão de XRPD representativo da Forma F do sal de HCl do Composto B1 é fornecido na FIG. 29. Em determinadas concretizações, a Forma F do sal de HCl do Composto B1 é caracterizada por picos de XRPD localizados em uma, duas, três, quatro, cinco, seis, sete, oito, nove, dez ou mais das seguintes posições aproximadas: 2,26, 4,1, 5,24, 7,39, 7,67, 8,29, 9,3, 10,55, 12,45, 13,39, 14,11, 14,7, 15,78, 16,78, 17,23, 17,71, 18,79, 19,83, 21,97, 22,67, 23,39, 23,95, 26,3, 26,58, 27,34, 27,93 graus 2θ. Em determinadas concretizações, a Forma F do sal de HCl do Composto B1 é caracterizada por picos de XRPD localizados em uma, duas, três, quatro, cinco, seis, sete, oito, nove, dez ou mais das seguintes posições aproximadas: 2,26, 4,1, 5,24, 7,39, 7,67, 8,29, 15,78, 16,78, 17,23, 17,71, 18,79, 26,3, 26,58, 27,34 graus 2θ. Em determinadas concretizações, a Forma F do sal de HCl do Composto B1 é caracterizada por um pico de XRPD localizado aproximadamente a 8,29 graus 2θ. Em determinadas concretizações, a Forma F do sal de HCl do Composto B1 é caracterizada por um padrão de XRPD que se equipara ao padrão apresentado na FIG. 29.

[0160] Características térmicas representativas da Forma F do sal de HCl do Composto B1 são mostradas na FIG. 30 e FIG. 31. Um termograma de DSC representativo, apresentado na FIG. 30, compreende eventos térmicos com máximos em aproximadamente 85, 237 e 272°C. Em determinadas concretizações, a Forma F é caracterizada por um termograma de DSC compreendendo um ou mais eventos térmicos com os seguintes máximos de temperatura aproximados: 85, 237 e 272°C. Um termograma de TGA representativo, apresentado na FIG. 31, compreende uma perda de massa de cerca de 4,6 % da massa total da amostra por meio de aquecimento desde a temperatura ambiente a cerca de 110°C. Em determinadas concretizações, a perda de massa previamente indicada compreende uma perda de solvente, como, p. ex., uma perda de água, etanol ou água e etanol. Em determinadas concretizações, a Forma F é um solvato, como, p. ex., um hidrato ou etanol solvato ou etanol/solvato de hidrato misto. Em determinadas concretizações, a Forma F compreende aproximadamente 0,1, 0,2, 0,3, 0,4, 0,5, 1,0, 1,5, 2,0, 2,5 ou 3,0 equivalentes molares de solvente, como, p. ex., etanol e/ou água, por mol of sal de HCl do Composto B1.

[0161] Em determinadas concretizações, a Forma F do sal de HCl do Composto B1 pode ser caracterizada por seu comportamento ao armazenamento em condições de estresse. Por exemplo, em determinadas concretizações, quando uma amostra da Forma F é estressada a 80°C durante 3 dias, o material resultante apresenta um padrão de XRPD é indicativo de um sólido que é substancialmente desordenado, mas que conserva algum teor da Forma F, como indicado por picos menores correspondendo àqueles característicos da Forma F.

[0162] 5.2.10 Forma G do sal de HCl do Composto B1

[0163] Determinadas concretizações proporcionam aqui a Forma cristalina G do sal de HCl do Composto B1. Em determinadas concretizações, a Forma G do sal de HCl do Composto B1 pode ser obtida por meio de cristalização do sal de HCl do Composto B1 em um ou mais solventes, incluindo, mas sem limitação, água, 1,4- dioxano, e água/dioxano misturas. Em determinadas concretizações, a Forma G é obtida liquefazendo-se o sal de HCl do Composto B1 em um sistema de solvente compreendendo uma proporção a 1:9 de água:1,4-dioxano. Em determinadas concretizações, a Forma F pode ser obtida por meio de cristalização de solvente, água ou misturas de solvente/água incluindo, mas sem limitação, solventes orgânicos comuns de laboratório.

[0164] Em determinadas concretizações, o teor de cloreto do sal de HCl da Forma G é determinado por meio de análise de uma amostra da Forma G quanto ao teor de cloreto, p. ex., por meio de realização de análise elementar, titulação de cloreto, e/ou cromatografia de íon. Em determinadas concretizações, a Forma G tem um teor de cloreto correspondendo entre cerca de 0,5 a cerca de 1,0, cerca de 1,0 a cerca de 1,5, cerca de 1,5 a cerca de 2,0, ou cerca de 2,0 a cerca de 2,5 equivalentes molares de HCl por mol do Composto B1. Em determinadas concretizações, a Forma G tem um teor de cloreto correspondente a cerca de 2 equivalentes molares de HCl por mol do Composto B1. Em determinadas concretizações, a Forma G é um sal de bis-HCl do Composto B1.

[0165] Um padrão de XRPD representativo da Forma G do sal de HCl do Composto B1 é fornecido na FIG. 32. Em determinadas concretizações, a Forma G do sal de HCl do Composto B1 é caracterizado por picos de XRPD localizados em uma, duas, três, quatro, cinco, seis, sete, oito, nove, dez ou mais das seguintes posições aproximadas: 4,27, 9,58, 10,61, 12,31, 13,56, 15,01, 16,61, 17,4, 18,23, 19,52, 20,0, 20,42, 21,28, 22,01, 22,63, 23,08, 23,53, 24,33, 24,67, 25,85, 27,27, 30,24, 31,63 graus 2θ. Em determinadas concretizações, a Forma G do sal de HCl do Composto B1 é caracterizada por picos de XRPD localizados em uma, duas, três, quatro, cinco, seis, sete, oito, nove, dez ou mais das seguintes posições aproximadas: 4,27, 12,31, 13,56, 16,61, 18,23, 19,52, 20,0, 20,42, 21,28, 22,01, 22,63, 23,08, 23,53, 24,67, 27,27 graus 2θ. Em determinadas concretizações, a Forma G do sal de HCl do Composto B1 é caracterizada por um pico de XRPD localizado aproximadamente a 21,28 graus 2θ. Em determinadas concretizações, a Forma G do sal de HCl do Composto B1 é caracterizada por um padrão de XRPD que se equipara ao padrão apresentado na FIG. 32.

[0166] Características térmicas representativas da Forma G do sal de HCl do Composto B1 são mostradas na FIG. 33 e FIG. 34. Um termograma de DSC representativo, apresentado na FIG. 33, compreende eventos térmicos com máximos em aproximadamente 67, 115, 241 e 267°C. Em determinadas concretizações, a Forma G é caracterizada por um termograma de DSC compreendendo um ou mais eventos térmicos com os seguintes máximos de temperatura aproximados: 67, 115, 241 e 267°C. Um termograma de TGA representativo, apresentado na FIG. 34, compreende uma perda de massa de cerca de 13,7 % da massa total da amostra por meio de aquecimento desde a temperatura ambiente a cerca de 85°C. Em determinadas concretizações, a perda de massa previamente indicada compreende uma perda de solvente, como, p. ex., uma perda de água, 1,4-dioxano ou água e 1,4- dioxano. Em determinadas concretizações, a Forma G é um solvato, como, p. ex., um hidrato ou 1,4-dioxano solvato ou solvato misto de hidrato/1,4-dioxano. Em determinadas concretizações, a Forma G compreende aproximadamente 0,1, 0,2, 0,3, 0,4, 0,5, 1,0, 1,5, 2,0, 2,5 ou 3,0 equivalentes molares de solvente, como, p. ex., água e/ou 1,4-dioxano, por mol of sal de HCl do Composto B1.

[0167] 5.2.11 Forma H do sal de HCl do Composto B1

[0168] Determinadas concretizações proporcionam aqui a Forma H forma cristalina do sal de HCl do Composto B1. Em determinadas concretizações, a Forma H do sal de HCl do Composto B1 pode ser obtida por meio de cristalização do sal de HCl do Composto B1 em um ou mais solventes, incluindo, mas sem limitação, isopropanol, água, metanol, acetona e misturas de dois ou mais dos mesmos. Em determinadas concretizações, a Forma H é obtida liquefazendo-se o sal de HCl do Composto B1 em um sistema de solvente compreendendo isopropanol e água. Em determinadas concretizações, a Forma H é obtida liquefazendo-se o sal de HCl do Composto B1 em um sistema de solvente compreendendo metanol e acetona. Em determinadas concretizações, a Forma H pode ser obtida por meio de cristalização de solvente, água ou misturas de solvente/água incluindo, mas sem limitação, solventes orgânicos comuns de laboratório.

[0169] Em determinadas concretizações, o teor de cloreto do sal de HCl da Forma H é determinado por meio de análise de uma amostra da Forma H quanto ao teor de cloreto, p. ex., por meio de realização de análise elementar, titulação de cloreto, e/ou cromatografia de íon. Em determinadas concretizações, a Forma H tem um teor de cloreto correspondendo entre cerca de 0,5 a cerca de 1,0, cerca de 1,0 a cerca de 1,5, cerca de 1,5 a cerca de 2,0, ou cerca de 2,0 a cerca de 2,5 equivalentes molares de HCl por mol do Composto B1. Em determinadas concretizações, a Forma H tem um teor de cloreto correspondente a cerca de 2 equivalentes molares de HCl por mol do Composto B1. Em determinadas concretizações, a Forma H é um sal de bis-HCl do Composto B1.

[0170] Um padrão de XRPD representativo da Forma H do sal de HCl do Composto B1 é fornecido na FIG. 35. Em determinadas concretizações, a Forma H do sal de HCl do Composto B1 é caracterizada por picos de XRPD localizados em uma, duas, três, quatro, cinco, seis, sete, oito, nove, dez ou mais das seguintes posições aproximadas: 4,24, 5,66, 8,81, 9,23, 9,85, 11,55, 12,49, 13,28, 14,01, 15,88, 16,23, 16,64, 16,95, 17,2, 17,78, 18,13, 18,72, 19,03, 19,34, 19,76, 20,38, 21,32, 22,39, 23,15, 23,53, 24,12, 24,71, 25,12, 26,06, 26,58, 26,85, 27,58, 28,17, 29,66, 30,55, 32,18, 34,7 graus 2θ. Em determinadas concretizações, a Forma H do sal de HCl do Composto B1 é caracterizada por picos de XRPD localizados em uma, duas, três, quatro, cinco, seis, sete, oito, nove, dez ou mais das seguintes posições aproximadas: 4,24, 5,66, 8,81, 9,23, 11,55, 12,49, 13,28, 14,01, 15,88, 16,23, 16,95, 17,78, 18,72, 19,03, 19,34, 19,76, 21,32, 23,53, 24,12, 24,71, 25,12, 26,06, 26,58, 26,85, 27,58, 29,66 graus 2θ. Em determinadas concretizações, a Forma H do sal de HCl do Composto B1 é caracterizada por picos de XRPD localizados em uma, duas, três, quatro, cinco ou seis das seguintes posições aproximadas: 5,66, 8,81, 9,23, 14,01, 24,12, 29,66 graus 2θ. Em determinadas concretizações, a Forma H do sal de HCl do Composto B1 é caracterizada por um padrão de XRPD que se equipara ao padrão apresentado na FIG. 35.

[0171] Características térmicas representativas da Forma H do sal de HCl do Composto B1 são mostradas na FIG. 36 e FIG. 37. Um termograma de DSC representativo, apresentado na FIG. 36, compreende eventos térmicos com máximos em aproximadamente 86, 178, 248 e 273°C. Em determinadas concretizações, a Forma H é caracterizada por um termograma de DSC compreendendo um ou mais eventos térmicos com os seguintes máximos de temperatura aproximados: 86, 178, 248 e 273°C. Um termograma de TGA representativo, apresentado na FIG. 37, compreende uma perda de massa de cerca de 2,7 % da massa total da amostra por meio de aquecimento desde a temperatura ambiente a cerca de 150°C. Em determinadas concretizações, a perda de massa previamente indicada compreende uma perda de solvente, como, p. ex., uma perda de isopropanol, água, metanol, acetona ou misturas de dois ou mais dos mesmos. Em determinadas concretizações, a Forma H é um solvato, como, p. ex., um hidrato ou solvato ou solvato/hidrato misto. Em determinadas concretizações, a Forma H compreende aproximadamente 0,1, 0,2, 0,3, 0,4, 0,5, 1,0, 1,5, 2,0, 2,5 ou 3,0 equivalentes molares de solvente, como, p. ex., ispropanol, água, metanol, acetona, por mol of sal de HCl do Composto B1.

[0172] 5.2.12 Forma I do sal de HCl do Composto B1

[0173] Determinadas concretizações proporcionam aqui a Forma I forma cristalina do sal de HCl do Composto B1. Em determinadas concretizações, a Forma I do sal de HCl do Composto B1 pode ser obtida por meio de precipitação de uma solução compreendendo o sal de HCl do Composto B1 em metanol, acetato de etila ou uma mistura dos mesmos. Em determinadas concretizações, a Forma I pode ser obtida por meio de cristalização de solvente, água ou misturas de solvente/água incluindo, mas sem limitação, solventes orgânicos comuns de laboratório.

[0174] Em determinadas concretizações, o teor de cloreto do sal de HCl da Forma I é determinado por meio de análise de uma amostra da Forma I quanto ao teor de cloreto, p. ex., por meio de realização de análise elementar, titulação de cloreto, e/ou cromatografia de íon. Em determinadas concretizações, a Forma I tem um teor de cloreto correspondendo entre cerca de 0,5 a cerca de 1,0, cerca de 1,0 a cerca de 1,5, cerca de 1,5 a cerca de 2,0, ou cerca de 2,0 a cerca de 2,5 equivalentes molares de HCl por mol do Composto B1. Em determinadas concretizações, a Forma I tem um teor de cloreto correspondente a cerca de 2 equivalentes molares de HCl por mol do Composto B1. Em determinadas concretizações, a Forma I é um sal de bis-HCl do Composto B1.

[0175] Um padrão de XRPD representativo da Forma I do sal de HCl do Composto B1 é fornecido na FIG. 38. Em determinadas concretizações, a Forma I do sal de HCl do Composto B1 é caracterizada por picos de XRPD localizados em uma, duas, três, quatro, cinco, seis, sete, oito, nove, dez ou mais das seguintes posições aproximadas: 3,96, 4,82, 5,79, 9,81, 10,29, 11,74, 13,41, 13,72, 14,72, 15,8, 16,21, 17,39, 18,25, 18,88, 19,64, 19,99, 20,92, 21,79, 23,42, 24,53, 25,53, 26,36, 27,06, 27,47, 27,96, 28,89, 29,83, 30,94, 32,43, 35,31, 37,87, 39,4 graus 2θ. Em determinadas concretizações, a Forma I do sal de HCl do Composto B1 é caracterizada por picos de XRPD localizados em uma, duas, três, quatro, cinco, seis, sete, oito, nove, dez ou mais das seguintes posições aproximadas: 3,96, 4,82, 9,81, 10,29, 14,72, 15,8, 16,21, 17,39, 18,25, 19,64, 21,79, 26,36, 27,06 graus 2θ. Em determinadas concretizações, a Forma I do sal de HCl do Composto B1 é caracterizadapor picos de XRPD localizados em uma ou ambas das seguintes posições aproximadas: 9,81, 14,72 graus 2θ, Em determinadas concretizações, a Forma I do sal de HCl do Composto B1 é caracterizada por um padrão de XRPD que se equipara ao padrão apresentado na FIG. 38.

[0176] 5.2.13 Forma J do sal de HCl do Composto B1

[0177] Determinadas concretizações proporcionam aqui a Forma cristalina J do sal de HCl do Composto B1. Em determinadas concretizações, a Forma J do sal de HCl do Composto B1 pode ser obtida por meio de precipitação de uma solução compreendendo o sal de HCl do Composto B1 em metanol, água ou uma mistura dos mesmos. Em determinadas concretizações, a Forma J pode ser obtida por meio de cristalização de solvente, água ou misturas de solvente/água incluindo, mas sem limitação, solventes orgânicos comuns de laboratório. Em concretizações particulares, a Forma J pode ser obtida por meio de evaporação rápida ou resfriamento súbito de uma solução compreendendo metanol e o sal de HCl do Composto B1.

[0178] Em determinadas concretizações, o teor de cloreto do sal de HCl da Forma J é determinado por meio de análise de uma amostra da Forma J quanto ao teor de cloreto, p. ex., por meio de realização de análise elementar, titulação de cloreto, e/ou cromatografia de íon. Em determinadas concretizações, a Forma J tem um teor de cloreto correspondendo entre cerca de 0,5 a cerca de 1,0, cerca de 1,0 a cerca de 1,5, cerca de 1,5 a cerca de 2,0, ou cerca de 2,0 a cerca de 2,5 equivalentes molares de HCl por mol do Composto B1. Em determinadas concretizações, a Forma J tem um teor de cloreto correspondente a cerca de 2 equivalentes molares de HCl por mol do Composto B1. Em determinadas concretizações, a Forma J é um sal de bis-HCl do Composto B1.

[0179] Um padrão de XRPD representativo da Forma J do sal de HCl do Composto B1 é fornecido na FIG. 39. Em determinadas concretizações, a Forma J do sal de HCl do Composto B1 é caracterizada por picos de XRPD localizados em uma, duas, três, quatro, cinco, seis, sete, oito, nove, dez ou mais das seguintes posições aproximadas: 3,71, 4,82, 5,24, 9,36, 11,19, 12,89, 15,55, 16,07, 16,7, 17,6, 19,88, 20,47, 21,68, 22,24, 23,21, 23,83, 24,66, 25,01, 25,81, 26,4, 28,58, 28,89 graus 2θ. Em determinadas concretizações, a Forma J do sal de HCl do Composto B1 é caracterizada por picos de XRPD localizados em uma, duas, três, quatro, cinco, seis, sete ou oito das seguintes posições aproximadas: 4,82, 5,24, 11,19, 12,89, 15,55, 17,6, 20,47, 22,24 graus 2θ, Em determinadas concretizações, a Forma J do sal de HCl do Composto B1 é caracterizada por um padrão de XRPD que se equipara ao padrão apresentado na FIG. 39.

[0180] 5.2.14 Forma K do sal de HCl do Composto B1

[0181] Determinadas concretizações proporcionam aqui a Forma cristalina K do sal de HCl do Composto B1. Em determinadas concretizações, a Forma K do sal de HCl do Composto B1 pode ser obtida por meio de precipitação de uma solução compreendendo o sal de HCl do Composto B1 em 2,2,2,-trifluoroetanol (TFE), p- dioxano, água ou uma mistura de dois ou mais dos mesmos. Em determinadas concretizações, a Forma K pode ser obtida por meio de cristalização de solvente, água ou misturas de solvente/água incluindo, mas sem limitação, solventes orgânicos comuns de laboratório. Em concretizações particulares, a Forma K pode ser obtida por meio de precipitação súbita de uma solução compreendendo TFE, p-dioxano e o sal de HCl do Composto B1.

[0182] Em determinadas concretizações, o teor de cloreto do sal de HCl da Forma K é determinado por meio de análise de uma amostra da Forma K quanto ao teor de cloreto, p. ex., por meio de realização de análise elementar, titulação de cloreto, e/ou cromatografia de íon. Em determinadas concretizações, a Forma K tem um teor de cloreto correspondendo entre cerca de 0,5 a cerca de 1,0, cerca de 1,0 a cerca de 1,5, cerca de 1,5 a cerca de 2,0, ou cerca de 2,0 a cerca de 2,5 equivalentes molares de HCl por mol do Composto B1. Em determinadas concretizações, a Forma K tem um teor de cloreto correspondente a cerca de 2 equivalentes molares de HCl por mol do Composto B1. Em determinadas concretizações, a Forma K é um sal de bis-HCl do Composto B1.

[0183] Um padrão de XRPD representativo da Forma K do sal de HCl do Composto B1 é fornecido na FIG. 40. Em determinadas concretizações, a Forma K do sal de HCl do Composto B1 é caracterizada por picos de XRPD localizados em uma, duas, três, quatro, cinco, seis, sete, oito, nove, dez ou mais das seguintes posições aproximadas: 3,71, 6,86, 7,52, 7,94, 10,36, 15,0, 15,9, 16,52, 17,11, 17,63, 17,84, 18,95, 20,06, 20,89, 22,58, 23,83, 25,95, 26,5, 27,3, 27,71 graus 2θ. Em determinadas concretizações, a Forma K do sal de HCl do Composto B1 é caracterizada por picos de XRPD localizados em uma, duas, três, quatro, cinco, seis, sete, oito, nove, dez ou mais das seguintes posições aproximadas: 3,71, 7,52, 7,94, 10,36, 16,52, 17,11, 17,63, 17,84, 25,95, 27,3, 27,71 graus 2θ. Em determinadas concretizações, a Forma K do sal de HCl do Composto B1 é caracterizado por um pico de XRPD a aproximadamente 7,94 graus 2θ. Em determinadas concretizações, a Forma K do sal de HCl do Composto B1 é caracterizada por um padrão de XRPD que se equipara ao padrão apresentado na FIG. 40.

[0184] 5.2.15 Forma L do sal de HCl do Composto B1

[0185] Determinadas concretizações proporcionam aqui a Forma cristalina L do sal de HCl do Composto B1. Em determinadas concretizações, a Forma L do sal de HCl do Composto B1 pode ser obtida por meio de precipitação de uma solução compreendendo o sal de HCl do Composto B1 em etanol, 2,2,2,-trifluoroetanol (TFE), água ou uma mistura de dois ou mais dos mesmos. Em determinadas concretizações, a Forma L pode ser obtida por meio de cristalização de solvente, água ou misturas de solvente/água incluindo, mas sem limitação, solventes orgânicos comuns de laboratório. Em concretizações particulares, a Forma L pode ser obtida por meio de evaporação lenta de uma solução compreendendo etanol, TFE e o sal de HCl do Composto B1.

[0186] Em determinadas concretizações, o teor de cloreto do sal de HCl da Forma L é determinado por meio de análise de uma amostra da Forma L quanto ao teor de cloreto, p. ex., por meio de realização de análise elementar, titulação de cloreto, e/ou cromatografia de íon. Em determinadas concretizações, a Forma L tem um teor de cloreto correspondendo entre cerca de 0,5 a cerca de 1,0, cerca de 1,0 a cerca de 1,5, cerca de 1,5 a cerca de 2,0, ou cerca de 2,0 a cerca de 2,5 equivalentes molares de HCl por mol do Composto B1. Em determinadas concretizações, a Forma L tem um teor de cloreto correspondente a cerca de 2 equivalentes molares de HCl por mol do Composto B1. Em determinadas concretizações, a Forma L é um sal de bis-HCl do Composto B1.

[0187] Um padrão de XRPD representativo da Forma L do sal de HCl do Composto B1 é fornecido na FIG. 41. Em determinadas concretizações, a Forma L do sal de HCl do Composto B1 é caracterizada por picos de XRPD localizados em uma, duas, três, quatro, cinco, seis, sete, oito, nove, dez ou mais das seguintes posições aproximadas: 4,2, 4,82, 8,46, 9,88, 1 1,5, 12,37, 13,23, 14,76, 15,97, 16,8, 17,77, 18,15, 18,53, 19,05, 19,43, 19,85, 20,47, 21,23, 21,51, 22,45, 23,0, 24,66, 25,32, 26,05, 28,1, 28,51 graus 2θ. Em determinadas concretizações, a Forma L do sal de HCl do Composto B1 é caracterizada por picos de XRPD localizados em uma, duas, três, quatro, cinco, seis, sete, oito, nove, dez ou mais das seguintes posições aproximadas: 4,2, 4,82, 12,37, 13,23, 15,97, 17,77, 18,15, 18,53, 19,05, 19,43, 19,85, 21,51, 24,66, 25,32, 26,05 graus 2θ. Em determinadas concretizações, a Forma L do sal de HCl do Composto B1 é caracterizada por um padrão de XRPD que se equipara ao padrão apresentado na FIG. 41.

[0188] 5.2.16 Forma M do sal de HCl do Composto B1

[0189] Determinadas concretizações proporcionam aqui a Forma M forma cristalina do sal de HCl do Composto B1. Em determinadas concretizações, a Forma M do sal de HCl do Composto B1 pode ser obtida por meio de precipitação de uma solução compreendendo o sal de HCl do Composto B1 em metanol, água ou uma mistura de dois ou mais dos mesmos. Em determinadas concretizações, a Forma M pode ser obtida por meio de cristalização de solvente, água ou misturas de solvente/água incluindo, mas sem limitação, solventes orgânicos comuns de laboratório. Em concretizações particulares, Forma M pode ser obtida por meio de resfriamento súbito de uma solução compreendendo metanol e o sal de HCl do Composto B1.

[0190] Em determinadas concretizações, o teor de cloreto do sal de HCl da Forma M é determinado por meio de análise de uma amostra da Forma M quanto ao teor de cloreto, p. ex., por meio de realização de análise elementar, titulação de cloreto, e/ou cromatografia de íon. Em determinadas concretizações, a Forma M tem um teor de cloreto correspondendo entre cerca de 0,5 a cerca de 1,0, cerca de 1,0 a cerca de 1,5, cerca de 1,5 a cerca de 2,0, ou cerca de 2,0 a cerca de 2,5 equivalentes molares de HCl por mol do Composto B1. Em determinadas concretizações, a Forma M tem um teor de cloreto correspondente de cerca de 2 equivalentes molares de HCl por mol do Composto B1. Em determinadas concretizações, a Forma M é um sal de bis-HCl do Composto B1.

[0191] Um padrão de XRPD representativo da Forma M do sal de HCl do Composto B1 é fornecido na FIG. 42. Em determinadas concretizações, a Forma M do sal de HCl do Composto B1 é caracterizada por picos de XRPD localizados em uma, duas, três, quatro, cinco, seis, sete, oito, nove, dez ou mais das seguintes posições aproximadas: 4,06, 5,2, 8,49, 11,05, 11,4, 12,92, 14,13, 14,96, 16,07, 16,7, 17,74, 19,02, 19,81, 20,96, 22,17, 23,0, 24,39, 25,15, 25,91, 27,06, 28,2, 28,65, 29,41, 29,9, 31,42, 34,65, 35,34 graus 2θ. Em determinadas concretizações, a Forma M do sal de HCl do Composto B1 é caracterizada por picos de XRPD localizados em uma, duas, três, quatro, cinco, seis, sete, oito, nove, dez ou mais das seguintes posições aproximadas: 4,06, 5,2, 11,05, 11,4, 12,92, 16,07, 17,74, 19,81, 22,17, 23,0, 24,39, 25,15, 28,2, 28,65 graus 2θ. Em determinadas concretizações, a Forma M do sal de HCl do Composto B1 é caracterizada por picos de XRPD localizados em uma ou ambas das seguintes posições aproximadas: 28,2, 28,65 graus 2θ. Em determinadas concretizações, a Forma M do sal de HCl do Composto B1 é caracterizadapor um padrão de XRPD que se equipara ao padrão apresentado na FIG. 42.

[0192] 5.2.17 Forma N do sal de HCl do Composto B1

[0193] Determinadas concretizações proporcionam aqui a Forma N forma cristalina do sal de HCl do Composto B1. Em determinadas concretizações, a Forma N do sal de HCl do Composto B1 pode ser obtida por meio de precipitação de uma solução compreendendo o sal de HCl do Composto B1 em etanol, 2,2,2-trifluoroetanol, nitrometano, água, ou uma mistura de dois ou mais dos mesmos. Em determinadas concretizações, a Forma N pode ser obtida por meio de cristalização de solvente, água ou misturas de solvente/água incluindo, mas sem limitação, solventes orgânicos comuns de laboratório. Em concretizações particulares, Forma N pode ser obtida por meio de evaporação lenta de uma solução compreendendo uma proporção a 4:1 de etanol : 2,2,2,-trifluoroetanol e o sal de HCl do Composto B1. Em concretizações particulares, Forma N pode ser obtida por meio de evaporação lenta de uma solução compreendendo uma proporção a 4:1 de nitrometano : 2,2,2,-trifluoroetanol e o sal de HCl do Composto B1. Em concretizações particulares, a Forma N pode ser obtida por meio de precipitação súbita por meio de misturação de THF com uma solução compreendendo 2,2,2,-trifluoroetanol e o sal de HCl do Composto B1. Em concretizações particulares, a Forma N pode ser obtida por meio de difusão de vapor de p-dioxano em uma solução compreendendo 2,2,2,-trifluoroetanol e o sal de HCl do Composto B1.

[0194] Em determinadas concretizações, o teor de cloreto do sal de HCl da Forma N é determinado por meio de análise de uma amostra da Forma N quanto ao teor de cloreto, p. ex., por meio de realização de análise elementar, titulação de cloreto, e/ou cromatografia de íon. Em determinadas concretizações, a Forma N tem um teor de cloreto correspondendo entre cerca de 0,5 a cerca de 1,0, cerca de 1,0 a cerca de 1,5, cerca de 1,5 a cerca de 2,0, ou cerca de 2,0 a cerca de 2,5 equivalentes molares de HCl por mol do Composto B1. Em determinadas concretizações, a Forma N tem um teor de cloreto correspondente a cerca de 2 equivalentes molares de HCl por mol do Composto B1. Em determinadas concretizações, a Forma N é um sal de bis-HCl do Composto B1.

[0195] Um padrão de XRPD representativo da Forma N do sal de HCl do Composto B1 é fornecido na FIG. 43. Em determinadas concretizações, a Forma N do sal de HCl do Composto B1 é caracterizada por picos de XRPD localizados em uma, duas, três, quatro, cinco, seis, sete, oito, nove, dez ou mais das seguintes posições aproximadas: 3,47, 3,92, 4,41, 5,0, 6,66, 6,97, 7,97, 10,6, 11,99, 12,37, 13,27, 14,45, 15,93, 16,49, 18,32, 19,74, 22,24, 23,14, 24,39, 25,88, 26,29, 26,95 graus 2θ. Em determinadas concretizações, a Forma N do sal de HCl do Composto B1 é caracterizada por picos de XRPD localizados em uma, duas, três, quatro, cinco, seis ou sete das seguintes posições aproximadas: 3,47, 3,92, 10,6, 15,93, 18,32, 25,88, 26,29 graus 2θ. Em determinadas concretizações, a Forma N do sal de HCl do Composto B1 é caracterizada por um padrão de XRPD que se equipara ao padrão apresentado na FIG. 43.

[0196] 5.2.18 Forma O do sal de HCl do Composto B1

[0197] Determinadas concretizações proporcionam aqui a Forma cristalina O do sal de HCl do Composto B1. Em determinadas concretizações, a Forma O do sal de HCl do Composto B1 pode ser obtida por meio de precipitação de uma solução compreendendo o sal de HCl do Composto B1 em metanol, água, ou uma mistura dos mesmos. Em determinadas concretizações, a Forma O pode ser obtida por meio de cristalização de solvente, água ou misturas de solvente/água incluindo, mas sem limitação, solventes orgânicos comuns de laboratório. Em concretizações particulares, Forma O pode ser obtida por meio de resfriamento súbito de uma solução compreendendo metanol e o sal de HCl do Composto B1.

[0198] Em determinadas concretizações, o teor de cloreto do sal de HCl da Forma O é determinado por meio de análise de uma amostra da Forma O quanto ao teor de cloreto, p. ex., por meio de realização de análise elementar, titulação de cloreto, e/ou cromatografia de íon. Em determinadas concretizações, a Forma O tem um teor de cloreto correspondendo entre cerca de 0,5 a cerca de 1,0, cerca de 1,0 a cerca de 1,5, cerca de 1,5 a cerca de 2,0, ou cerca de 2,0 a cerca de 2,5 equivalentes molares de HCl por mol do Composto B1. Em determinadas concretizações, a Forma O tem um teor de cloreto correspondente a cerca de 2 equivalentes molares de HCl por mol do Composto B1. Em determinadas concretizações, a Forma O é um sal de bis-HCl do Composto B1.

[0199] Um padrão de XRPD representativo da Forma O do sal de HCl do Composto B1 é fornecido na FIG. 44, Em determinadas concretizações, a Forma O do sal de HCl do Composto B1 é caracterizada por picos de XRPD localizados em uma, duas, três, quatro, cinco, seis, sete, oito, nove, dez ou mais das seguintes posições aproximadas: 2,95, 4,06, 6,41, 8,59, 9,53, 11,05, 11,5, 11,78, 12,89, 14,27, 14,79, 15,21, 16,25, 16,66, 17,46, 18,19, 19,4, 19,88, 20,54, 21,68, 22,17, 24,53, 25,25, 25,67, 27,12, 27,75, 28,68, 29,62, 31,56 graus 2θ. Em determinadas concretizações, a Forma O do sal de HCl do Composto B1 é caracterizada por picos de XRPD localizados em uma, duas, três, quatro, cinco, seis, sete, oito, nove, dez ou mais das seguintes posições aproximadas: 2,95, 4,06, 6,41, 8,59, 9,53, 1 1,05, 12,89, 14,27, 15,21, 16,25, 18,19, 19,88, 21,68, 22,17, 25,25, 25,67, 27,12 graus 2θ. Em determinadas concretizações, a Forma O do sal de HCl do Composto B1 é caracterizada por picos de XRPD localizados em uma, duas, três, quatro ou cinco das seguintes posições aproximadas: 2,95, 8,59, 9,53, 14,27, 15,21 graus 2θ. Em determinadas concretizações, a Forma O do sal de HCl do Composto B1 é caracterizada por um padrão de XRPD que se equipara ao padrão apresentado na FIG. 44,

[0200] 5.2.19 Forma amorfa do sal de HCl do Composto B1

[0201] Determinadas concretizações proporcionam aqui uma forma amorfa compreendendo o sal de HCl do Composto B1. Em determinadas concretizações, uma forma amorfa compreendendo o sal de HCl do Composto B1 pode ser obtida por meio de secagem por congelamento de uma forma cristalina compreendendo o sal de HCl do Composto B1 em um solvente apropriado, como, embora sem limitação, água. Em determinadas concretizações, uma forma amorfa compreendendo o sal de HCl do Composto B1 pode ser obtida por meio de trituração de uma forma cristalina compreendendo o sal de HCl do Composto B1. Em determinadas concretizações, uma forma amorfa compreendendo o sal de HCl do Composto B1 pode ser obtida por meio de precipitação de solvente, água ou misturas de solvente/água incluindo, mas sem limitação, solventes orgânicos comuns de laboratório. Em determinadas concretizações, uma forma amorfa compreendendo o sal de HCl do Composto B1 pode ser obtido liquefazendo-se o sal de HCl do Composto B1 em isopropanol. Em determinadas concretizações, uma forma amorfa compreendendo o sal de HCl do Composto B1 pode ser obtida por meio de evaporação de uma solução compreendendo o sal de HCl do Composto B1 e água.

[0202] Um padrão de XRPD representativo de uma forma amorfa do sal de HCl do Composto B1 é fornecido na FIG. 45, Em determinadas concretizações, uma forma amorfa do sal de HCl do Composto B1 é caracterizada por um padrão de XRPD que se equipara ao padrão apresentado na FIG. 45.

[0203] Em determinadas concretizações, uma forma amorfa do sal de HCl do Composto B1 é caracterizada por seu comportamento em condições de estresse. Em determinadas concretizações, uma forma amorfa do sal de HCl do Composto B1 permanece inalterada, como indicado por XRPD, após exposição a 75 % de umidade relativa à temperatura ambiente durante 3 dias. Em determinadas concretizações, uma forma amorfa do sal de HCl do Composto B1 por meio de exposição a 75 % de umidade relativa à temperatura ambiente durante 3 dias, apresenta um ganho de peso de cerca de 12,3 %, correspondente a cerca de 4,3 equivalentes molares de água. Em determinadas concretizações, uma forma amorfa do sal de HCl do Composto B1 permanece inalterada, como indicado por XRPD, após exposição a 40°C durante 8 dias.

[0204] Um termograma de DSC modulado representativo de uma forma amorfa do sal de HCl do Composto B1 obtido por meio de trituração é apresentado na FIG. 46. Em determinadas concretizações, o termograma de DSC modulado de uma forma amorfa do sal de HCl do Composto B1 não compreende evento observável de transição ao vidrado. Em determinadas concretizações, uma forma amorfa do sal de HCl do Composto B1 é caracterizada por um termograma de DSC modulado que se equipara ao termograma apresentado na FIG. 46.

[0205] 5.2.20 Forma A do sal HBr do Composto B1

[0206] Determinadas concretizações proporcionam aqui a Forma cristalina A de um sal de HBr do Composto B1. Em determinadas concretizações, a Forma A do sal de HBr do Composto B1 pode ser obtida reagindo-se o Composto B1 com HBr em diversos solventes, incluindo, mas sem limitação, metanol, água e misturas dos mesmos. Em determinadas concretizações, o HBr pode ser carregado na reação como uma solução, p. ex., como uma solução aquosa concentrada. Em determinadas concretizações, o HBr é reagido com Composto B1 numa quantidade vantajosa para gerar a estequiometria do sal de HBr da Forma A. Em determinadas concretizações, pelo menos cerca de um equivalente molar de HBr é adicionado por mol do Composto B1. Em determinadas concretizações, pelo menos cerca de dois equivalentes molares de HBr são adicionados por mol do Composto B1. Em determinadas concretizações, cerca de 2,5 equivalentes molares de HBr são adicionados por mol do Composto B1.

[0207] Em determinadas concretizações, a Forma A do sal de HBr do Composto B1 pode ser obtida por meio de precipitação de uma solução compreendendo um sal de HBr do Composto B1 em um sistema de solvente compreendendo um solvente, como, mas sem limitação, metanol, água ou uma mistura dos mesmos. Em determinadas concretizações, a Forma A do sal de HBr do Composto B1 pode ser obtida liquefazendo-se um sal de HBr do Composto B1 em metanol, água ou uma mistura dos mesmos. Em determinadas concretizações, a Forma A do sal de HBr pode ser obtida por meio de cristalização de solvente, água ou misturas de solvente/água incluindo, mas sem limitação, solventes orgânicos comuns de laboratório.

[0208] Um padrão de XRPD representativo da Forma A do sal de HBr do Composto B1 é fornecido na FIG. 47. Em determinadas concretizações, a Forma A do sal de HBr do Composto B1 é caracterizado por picos de XRPD localizados em uma, duas, três, quatro, cinco, seis, sete, oito, nove, dez ou mais das seguintes posições aproximadas: 6,84, 9,16, 9,4, 10,44, 11,34, 12,83, 13,14, 14,91, 15,39, 15,84, 16,47, 16,95, 17,23, 18,34, 19,83, 20,28, 20,66, 21,8, 22,22, 22,53, 23,05, 23,57, 24,15, 25,85, 26,61, 26,96, 27,44, 28,27, 28,72, 29,07, 30,21, 30,9, 32,08, 32,42, 34,36, 35,53, 37,57, 38,82 graus 2θ. Em determinadas concretizações, a Forma A do sal de HBr do Composto B1 é caracterizada por picos de XRPD localizados em uma, duas, três, quatro, cinco, seis, sete, oito, nove, dez ou mais das seguintes posições aproximadas: 6,84, 9,16, 9,4, 10,44, 11,34, 14,91, 18,34, 20,28, 20,66, 22,22, 22,53, 26,96, 27,44, 28,27 graus 2θ. Em determinadas concretizações, a Forma A do sal de HBr do Composto B1 é caracterizada por um padrão de XRPD que se equipara ao padrão apresentado na FIG. 47.

[0209] Em determinadas concretizações, o perfil químico de uma amostra da Forma A do sal de HBr do Composto B1 pode ser caracterizado por meio de análise de RMN em solução. uma espectro de RMN 1H representativo de uma amostra da Forma A dissolvida em DMSO-d6 é fornecido como FIG. 48.

[0210] Em determinadas concretizações, a Forma A do sal de HBr do Composto B1 pode ser caracterizada por seu comportamento ao armazenamento em condições de estresse. Por exemplo, em determinadas concretizações, quando uma amostra da Forma A é mantida a 75 % de umidade relativa durante 4 dias, o material resultante não deliquesce. Em determinadas concretizações, a Forma A do sal de HBr é fisicamente estável com relação à umidade.

[0211] 5.2.21 Forma A do sal de sulfato do Composto B1

[0212] Determinadas concretizações proporcionam aqui a Forma cristalina A de um sal de sulfato do Composto B1. Em determinadas concretizações, a Forma A do sal de sulfato do Composto B1 pode ser obtida reagindo-se o Composto B1 com ácido sulfúrico em diversos solventes, incluindo, mas sem limitação, água, acetonitrila, dioxano e misturas de dois ou mais dos mesmos. Em determinadas concretizações, o ácido sulfúrico é reagido com Composto B1 numa quantidade apropriada para gerar a estequiometria do sal de sulfato da Forma A. Em determinadas concretizações, pelo menos cerca de um equivalente molar de ácido sulfúrico é adicionado por mol do Composto B1. Em determinadas concretizações, pelo menos cerca de dois equivalentes molares de ácido sulfúrico são adicionados por mol do Composto B1.

[0213] Em determinadas concretizações, a Forma A do sal de sulfato do Composto B1 pode ser obtida por meio de precipitação de uma solução compreendendo um sal de sulfato do Composto B1 em um sistema de solvente apropriado, como, mas sem limitação, um sistema de solvente compreendendo água, acetonitrila, dioxano, ou misturas de dois ou mais dos mesmos. Em determinadas concretizações, a Forma A do sal de sulfato do Composto B1 pode ser obtida por meio de precipitação de uma solução compreendendo um sal de sulfato do Composto B1 em um sistema de solvente compreendendo água, acetonitrila e dioxano. Em determinadas concretizações, a Forma A do sal de sulfato do Composto B1 pode ser obtida por meio de cristalização de solvente, água ou misturas de solvente/água incluindo, mas sem limitação, solventes orgânicos comuns de laboratório.

[0214] Um padrão de XRPD representativo da Forma A do sal de sulfato do Composto B1 é fornecido na FIG. 49. Em determinadas concretizações, a Forma A do sal de sulfato do Composto B1 é caracterizada por um padrão de XRPD que se equipara ao padrão da Forma A apresentado na FIG. 49.

[0215] 5.2.22 Forma B do sal de sulfato do Composto B1

[0216] Determinadas concretizações proporcionam aqui a Forma cristalina B de um sal de sulfato do Composto B1. Em determinadas concretizações, a Forma B do sal de sulfato do Composto B1 pode ser obtida reagindo-se o Composto B1 com ácido sulfúrico em diversos solventes, incluindo, mas sem limitação, água. Em determinadas concretizações, o ácido sulfúrico é reagido com Composto B1 numa quantidade apropriada para gerar a estequiometria do sal de sulfato da Forma B. Em determinadas concretizações, pelo menos cerca de um equivalente molar de ácido sulfúrico é adicionado por mol do Composto B1. Em determinadas concretizações, 1,5 equivalente molar de ácido sulfúrico é adicionado por mol do Composto B1. Em determinadas concretizações, pelo menos cerca de dois equivalentes molares de ácido sulfúrico são adicionados por mol do Composto B1.

[0217] Em determinadas concretizações, a Forma B do sal de sulfato do Composto B1 pode ser obtida por meio de precipitação de uma solução compreendendo um sal de sulfato do Composto B1 em um sistema de solvente apropriado, como, mas sem limitação, um sistema de solvente compreendendo água. Em determinadas concretizações, a Forma B do sal de sulfato do Composto B1 pode ser obtida liquefazendo-se um sal de sulfato do Composto B1 em um sistema de solvente compreendendo água, a uma temperatura vantajosa (p. ex., cerca de 60°C), durante um período de tempo apropriado (p. ex., cerca de 30 minutos). Em determinadas concretizações, a Forma B do sal de sulfato do Composto B1 pode ser obtida por meio de cristalização de solvente, água ou misturas de solvente/água incluindo, mas sem limitação, solventes orgânicos comuns de laboratório.

[0218] Um padrão de XRPD representativo da Forma B do sal de sulfato do Composto B1 é fornecido na FIG. 49. Em determinadas concretizações, a Forma B do sal de sulfato do Composto B1 é caracterizada por um padrão de XRPD que se equipara ao padrão da Forma B apresentado na FIG. 49.

[0219] 5.2.23 Forma C do sal de sulfato do Composto B1

[0220] Determinadas concretizações proporcionam aqui a forma cristalina da Forma C de um sal de sulfato do Composto B1. Em determinadas concretizações, a Forma C do sal de sulfato do Composto B1 pode ser obtida reagindo-se o Composto B1 com ácido sulfúrico em diversos solventes, incluindo, mas sem limitação, metanol, acetonitrila, acetona, água, e misturas de dois ou mais dos mesmos. Em determinadas concretizações, o ácido sulfúrico é reagido com Composto B1 numa quantidade apropriada para gerar a estequiometria do sal de sulfato da Forma C. Em determinadas concretizações, pelo menos cerca de um equivalente molar de ácido sulfúrico é adicionado por mol do Composto B1. Em determinadas concretizações, pelo menos cerca de dois equivalentes molares de ácido sulfúrico são adicionados por mol do Composto B1.

[0221] Em determinadas concretizações, a Forma C do sal de sulfato do Composto B1 pode ser obtida por meio de precipitação de uma solução compreendendo um sal de sulfato do Composto B1 em um sistema de solvente apropriado, como, mas sem limitação, um sistema de solvente compreendendo metanol, acetonitrila, acetona, água, ou misturas de dois ou mais dos mesmos. Em determinadas concretizações, a Forma C do sal de sulfato do Composto B1 pode ser obtida liquefazendo-se um sal de sulfato do Composto B1 em um sistema de solvente compreendendo metanol, acetonitrila, acetona, água, ou misturas de dois ou mais dos mesmos. Em determinadas concretizações, a Forma C do sal de sulfato do Composto B1 pode ser obtida por meio de cristalização de solvente, água ou misturas de solvente/água incluindo, mas sem limitação, solventes orgânicos comuns de laboratório.

[0222] Um padrão de XRPD representativo da Forma C do sal de sulfato do Composto B1 é fornecido na FIG. 49. Em determinadas concretizações, a Forma C do sal de sulfato do Composto B1 é caracterizada por picos de XRPD localizados em uma, duas, três, quatro, cinco, seis, sete, oito, nove, dez ou mais das seguintes posições aproximadas: 3,2, 4,79, 5,87, 6,73, 7,81, 8,92, 9,89, 11,48, 12,59, 14,74, 16,19, 23,46, 26,33 graus 2θ. Em determinadas concretizações, a Forma C do sal de sulfato do Composto B1 é caracterizada por picos de XRPD localizados em uma, duas, três, quatro, cinco ou seis das seguintes posições aproximadas: 3,2, 4,79, 9,89, 11,48, 16,19, 26,33 graus 2θ. Em determinadas concretizações, a Forma C do sal de sulfato do Composto B1 é caracterizada por um padrão de XRPD que se equipara ao padrão da Forma C apresentado na FIG. 49.

[0223] Em determinadas concretizações, o perfil químico de uma amostra da Forma C do sal de sulfato do Composto B1 pode ser caracterizado por meio de análise de RMN em solução. Um espectro de RMN 1H representativo de uma amostra da Forma C dissolvida em DMSO-d6 é fornecido como FIG. 50.

[0224] Em determinadas concretizações, a Forma C do sal de sulfato do Composto B1 pode ser caracterizada por seu comportamento ao armazenamento em condições de estresse. Por exemplo, em determinadas concretizações, quando uma amostra da Forma C é mantida a 75 % de umidade relativa durante 7 dias, o material resultante não deliquesce. Em determinadas concretizações, a Forma C do sal de sulfato é fisicamente estável com relação à umidade.

[0225] 5.2.24 Forma A do sal de mesilato do Composto B1

[0226] Determinadas concretizações proporcionam aqui a Forma cristalina A de um sal de mesilato do Composto B1. Em determinadas concretizações, a Forma A do sal de mesilato do Composto B1 pode ser obtida reagindo-se o Composto B1 com ácido metanossulfônico em diversos solventes, incluindo, mas sem limitação, metanol. Em determinadas concretizações, o ácido metanossulfônico é reagido com Composto B1 numa quantidade apropriada para gerar a estequiometria do sal de mesilato da Forma A. Em determinadas concretizações, pelo menos cerca de um equivalente molar de ácido metanossulfônico é adicionado por mol do Composto B1. Em determinadas concretizações, cerca de 1,2 equivalente molar de ácido metanossulfônico é adicionado por mol do Composto B1. Em determinadas concretizações, pelo menos cerca de dois equivalentes molares de ácido metanossulfônico são adicionados por mol do Composto B1.

[0227] Em determinadas concretizações, a Forma A do sal de mesilato do Composto B1 pode ser obtida por meio de precipitação de uma solução compreendendo um sal de mesilato do Composto B1 em um sistema de solvente apropriado, como, mas sem limitação, um sistema de solvente compreendendo metanol. Em determinadas concretizações, a Forma A do sal de mesilato do Composto B1 pode ser obtido por meio de resfriamento súbito de uma solução compreendendo um sal de mesilato do Composto B1 de um sistema de solvente compreendendo metanol. Em determinadas concretizações, a Forma A do sal de mesilato do Composto B1 pode ser obtida por meio de cristalização de solvente, água ou misturas de solvente/água incluindo, mas sem limitação, solventes orgânicos comuns de laboratório.

[0228] Um padrão de XRPD representativo da Forma A do sal de mesilato do Composto B1 é fornecido na FIG. 51. Em determinadas concretizações, a Forma A do sal de mesilato do Composto B1 é caracterizada por picos de XRPD localizados em uma, duas, três ou quatro das seguintes posições aproximadas: 5,28, 7,74, 9,02, 26,2 graus 2θ. Em determinadas concretizações, a Forma A do sal de mesilato do Composto B1 é caracterizada por um padrão de XRPD que se equipara ao padrão da Forma A apresentada na FIG. 51.

[0229] Em determinadas concretizações, o perfil químico de uma amostra da Forma A do sal de mesilato do Composto B1 pode ser caracterizado por meio de análise de RMN em solução. Um espectro de RMN 1H representativo de uma amostra da Forma A dissolvida em DMSO-d6 é fornecido como FIG. 52. Em determinadas concretizações, a Forma A do sal de mesilato do Composto B1 é caracterizada por um espectro de RMN 1H com integração do próton indicativo de uma relação de aproximadamente 1:1 de ácido metanossulfônico:Composto B1.

[0230] Em determinadas concretizações, a Forma A do sal de mesilato do Composto B1 pode ser caracterizada por seu comportamento ao armazenamento em condições de estresse. Por exemplo, em determinadas concretizações, quando uma amostra da Forma A é mantida a 75 % de umidade relativa e à temperatura ambiente durante 5 dias, o material resultante não deliquesce. Em determinadas concretizações, a Forma A do sal de mesilato do Composto B1 é fisicamente estável com relação à umidade.

[0231] 5.2.25 Forma B do sal de mesilato do Composto B1

[0232] Determinadas concretizações proporcionam aqui a Forma cristalina B de um sal de mesilato do Composto B1. Em determinadas concretizações, a Forma B do sal de mesilato do Composto B1 pode ser obtida reagindo-se o Composto B1 com ácido metanossulfônico em diversos solventes, incluindo, mas sem limitação, metanol. Em determinadas concretizações, o ácido metanossulfônico é reagido com Composto B1 numa quantidade apropriada para gerar a estequiometria do sal de mesilato da Forma B. Em determinadas concretizações, pelo menos cerca de um equivalente molar de ácido metanossulfônico é adicionado por mol do Composto B1. Em determinadas concretizações, pelo menos cerca de dois equivalentes molares de ácido metanossulfônico são adicionados por mol do Composto B1. Em determinadas concretizações, cerca de 2,2 equivalentes molares de ácido metanossulfônico são adicionados por mol do Composto B1.

[0233] Em determinadas concretizações, a Forma B do sal de mesilato do Composto B1 pode ser obtida por meio de precipitação de uma solução compreendendo um sal de mesilato do Composto B1 em um sistema de solvente apropriado, como, mas sem limitação, um sistema de solvente compreendendo metanol. Em determinadas concretizações, a Forma B do sal de mesilato do Composto B1 pode ser obtida por meio de resfriamento súbito de uma solução compreendendo um sal de mesilato do Composto B1 a partir de um sistema de solvente compreendendo metanol. Em determinadas concretizações, a Forma B do sal de mesilato do Composto B1 pode ser obtida por meio de cristalização de solvente, água ou misturas de solvente/água incluindo, mas sem limitação, solventes orgânicos comuns de laboratório.

[0234] Um padrão de XRPD representativo da Forma B do sal de mesilato do Composto B1 é fornecido na FIG. 51. Em determinadas concretizações, a Forma B do sal de mesilato do Composto B1 é caracterizada por picos de XRPD localizados em uma, duas, três, quatro, cinco ou seis das seguintes posições aproximadas: 4,69, 5,18, 8,95, 19,34, 21,59, 26,3 graus 2θ. Em determinadas concretizações, a Forma B do sal de mesilato do Composto B1 é caracterizada por um padrão de XRPD que se equipara ao padrão da Forma B apresentado na FIG. 51.

[0235] Em determinadas concretizações, o perfil químico de uma amostra da Forma B do sal de mesilato do Composto B1 pode ser caracterizado por meio de análise de RMN em solução. Um espectro de RMN 1H representativo de uma amostra da Forma B dissolvida em DMSO-d6 é fornecido como FIG. 53. Em determinadas concretizações, a Forma B do sal de mesilato do Composto B1 é caracterizado por meio de espectro de RMN 1H com intregração do próton indicativo de uma relação de aproximadamente 1,5:1 de ácido metanossulfônico: Composto B1.

[0236] Em determinadas concretizações, a Forma B do sal de mesilato do Composto B1 pode ser caracterizada por seu comportamento ao armazenamento em condições de estresse. Por exemplo, em determinadas concretizações, quando uma amostra da Forma B é mantida a 75 % de umidade relativa e à temperatura ambiente durante 4 dias, o material resultante não deliquesce. Em determinadas concretizações, a Forma B do sal de mesilato do Composto B1 é fisicamente estável com relação à umidade.

[0237] 5.2.26 Forma A do sal de esilato do Composto B1

[0238] Determinadas concretizações proporcionam aqui a Forma cristalina A de um sal de esilato do Composto B1. Em determinadas concretizações, a Forma A do sal de esilato do Composto B1 pode ser obtida reagindo-se o Composto B1 com ácido etanossulfônico em diversos solventes, incluindo, mas sem limitação, metanol, éter e misturas dos mesmos. Em determinadas concretizações, o ácido etanossulfônico é reagido com Composto B1 numa quantidade apropriada para gerar a estequiometria do sal de esilato da Forma A. Em determinadas concretizações, pelo menos cerca de um equivalente molar de ácido etanossulfônico é adicionado por mol do Composto B1. Em determinadas concretizações, pelo menos cerca de dois equivalentes molares de ácido etanossulfônico são adicionados por mol do Composto B1.

[0239] Em determinadas concretizações, a Forma A do sal de esilato do Composto B1 pode ser obtida por meio de precipitação, incluindo, p. ex., precipitação súbita, de uma solução compreendendo um sal de esilato do Composto B1 em um sistema de solvente apropriado, como, mas sem limitação, um sistema de solvente compreendendo metanol, éter ou uma mistura dos mesmos. Em determinadas concretizações, a Forma A do sal de esilato do Composto B1 pode ser obtida por meio de cristalização de solvente, água ou misturas de solvente/água incluindo, mas sem limitação, solventes orgânicos comuns de laboratório.

[0240] Um padrão de XRPD representativo da Forma A do sal de esilato do Composto B1 é fornecido na FIG. 54. Em determinadas concretizações, a Forma A do sal de esilato do Composto B1 é caracterizada por um padrão de XRPD que se equipara ao padrão da Forma A apresentado na FIG. 54.

[0241] 5.2.27 Forma B do sal de esilato do Composto B1

[0242] Determinadas concretizações proporcionam aqui a Forma cristalina B de um sal de esilato do Composto B1. Em determinadas concretizações, a Forma B do sal de esilato do Composto B1 pode ser obtida reagindo-se o Composto B1 com ácido etanossulfônico em diversos solventes, incluindo, mas sem limitação, metanol, éter e misturas dos mesmos. Em determinadas concretizações, o ácido etanossulfônico é reagido com Composto B1 numa quantidade apropriada para gerar a estequiometria do sal de esilato da Forma B. Em determinadas concretizações, pelo menos cerca de um equivalente molar de ácido etanossulfônico é adicionado por mol do Composto B1. Em determinadas concretizações, pelo menos cerca de dois equivalentes molares de ácido etanossulfônico são adicionados por mol do Composto B1.

[0243] Em determinadas concretizações, a Forma B do sal de esilato do Composto B1 pode ser obtida por meio de precipitação, incluindo, p. ex., evaporação rápida, de uma solução compreendendo um sal de esilato do Composto B1 em um sistema de solvente apropriado, como, mas sem limitação, um sistema de solvente compreendendo metanol, éter ou uma mistura dos mesmos. Em determinadas concretizações, a Forma B do sal de esilato do Composto B1 pode ser obtida por meio de cristalização de solvente, água ou misturas de solvente/água incluindo, mas sem limitação, solventes orgânicos comuns de laboratório.

[0244] Um padrão de XRPD representativo da Forma B do sal de esilato do Composto B1 é fornecido na FIG. 54. Em determinadas concretizações, a Forma B do sal de esilato do Composto B1 é caracterizada por picos de XRPD localizados em uma, duas, três, quatro, cinco, seis, sete, oito, nove, dez ou mais das seguintes posições aproximadas: 5,38, 6,91, 7,57, 9,16, 9,47, 10,65, 12,94, 13,25, 13,73, 15,05, 15,78, 15,95, 16,36, 17,71, 18,3, 20,07, 22,6, 26,09 graus 2θ. Em determinadas concretizações, a Forma B do sal de esilato do Composto B1 é caracterizada por um padrão de XRPD que se equipara ao padrão da Forma B apresentado na FIG. 54.

[0245] Em determinadas concretizações, o perfil químico de uma amostra da Forma B do sal de esilato do Composto B1 pode ser caracterizado por meio de análise de RMN em solução. Um espectro de RMN 1H representativo de uma amostra da Forma B dissolvida em DMSO-d6 é fornecido como FIG. 55. Em determinadas concretizações, a Forma B do sal de esilato do Composto B1 é caracterizada por um espectro de RMN 1H com intregração do próton indicativo de uma relação de aproximadamente 1:1 de ácido etanossulfônico:Composto B1.

[0246] Em determinadas concretizações, a Forma B do sal de esilato do Composto B1 pode ser caracterizada por seu comportamento ao armazenamento em condições de estresse. Por exemplo, em determinadas concretizações, quando uma amostra da Forma B é mantida a 75 % de umidade relativa e à temperatura ambiente durante 7 dias, o material resultante não deliquesce. Em determinadas concretizações, a Forma B do sal de esilato do Composto B1 é fisicamente estável com relação à umidade.

[0247] 5.2.28 Forma C do sal de esilato do Composto B1

[0248] Determinadas concretizações proporcionam aqui a Forma cristalina de um sal de esilato do Composto B1. Em determinadas concretizações, a Forma C do sal de esilato do Composto B1 pode ser obtida reagindo-se o Composto B1 com ácido etanossulfônico em diversos solventes, incluindo, mas sem limitação, metanol. Em determinadas concretizações, o ácido etanossulfônico é reagido com Composto B1 numa quantidade apropriada para gerar a estequiometria do sal de esilato da Forma C. Em determinadas concretizações, pelo menos cerca de um equivalente molar de ácido etanossulfônico é adicionado por mol do Composto B1. Em determinadas concretizações, pelo menos cerca de dois equivalentes molares de ácido etanossulfônico são adicionados por mol do Composto B1. Em determinadas concretizações, cerca de 2,5 equivalentes molares de ácido etanossulfônico são adicionados por mol do Composto B1.

[0249] Em determinadas concretizações, a Forma C do sal de esilato do Composto B1 pode ser obtida por meio de precipitação, incluindo, p. ex., resfriamento súbito, de uma solução compreendendo um sal de esilato do Composto B1 em um sistema de solvente apropriado, como, mas sem limitação, um sistema de solvente compreendendo metanol. Em determinadas concretizações, a Forma C do sal de esilato do Composto B1 pode ser obtida por meio de cristalização de solvente, água ou misturas de solvente/água incluindo, mas sem limitação, solventes orgânicos comuns de laboratório.

[0250] Um padrão de XRPD representativo da Forma C do sal de esilato do Composto B1 é fornecido na FIG. 54. Em determinadas concretizações, a Forma C do sal de esilato do Composto B1 é caracterizada por um padrão de XRPD que se equipara ao padrão da Forma C apresentado na FIG. 54.

[0251] 5.2.29 Forma A do sal de edisilato do Composto B1

[0252] Determinadas concretizações proporcionam aqui a Forma cristalina A de um sal de edisilato do Composto B1. Em determinadas concretizações, a Forma A do sal de edisilato do Composto B1 pode ser obtida reagindo-se o Composto B1 com ácido 1,2-etanodissulfônico em diversos solventes, incluindo, mas sem limitação, metanol, éter e misturas dos mesmos. Em determinadas concretizações, o ácido 1,2- etanodissulfônico é reagido com Composto B1 numa quantidade apropriada para gerar a estequiometria do sal de edisilato da Forma A. Em determinadas concretizações, pelo menos cerca de um equivalente molar de ácido 1,2- etanodissulfônico é adicionado por mol do Composto B1. Em determinadas concretizações, 1,5 equivalente molar de ácido 1,2-etanodissulfônico é adicionado por mol do Composto B1. Em determinadas concretizações, pelo menos cerca de dois equivalentes molares de ácido 1,2-etanodissulfônico são adicionados por mol do Composto B1.

[0253] Em determinadas concretizações, a Forma A do sal de edisilato do Composto B1 pode ser obtida por meio de precipitação, incluindo, p. ex., resfriamento súbito, de uma solução compreendendo um sal de edisilato do Composto B1 em um sistema de solvente apropriado, como, mas sem limitação, um sistema de solvente compreendendo metanol, éter ou uma mistura dos mesmos. Em determinadas concretizações, a Forma A do sal de edisilato do Composto B1 pode ser obtida por meio de cristalização de solvente, água ou misturas de solvente/água incluindo, mas sem limitação, solventes orgânicos comuns de laboratório.

[0254] Um padrão de XRPD representativo da Forma A do sal de edisilato do Composto B1 é fornecido na FIG. 56. Em determinadas concretizações, a Forma A do sal de edisilato do Composto B1 é caracterizado por picos de XRPD localizados em uma, duas, três, quatro, cinco, seis, sete, oito, nove, dez ou mais das seguintes posições aproximadas: 5,28, 9,09, 10,37, 12,07, 14,15, 15,98, 16,75, 17,85, 19,62, 21,63, 22,11, 25,37, 26,26 graus 2θ. Em determinadas concretizações, a Forma A do sal de edisilato do Composto B1 é caracterizada por picos de XRPD localizados em uma, duas, três, quatro, cinco ou seis das seguintes posições aproximadas: 5,28, 9,09, 14,15, 15,98, 25,37, 26,26 graus 2θ. Em determinadas concretizações, a Forma A do sal de edisilato do Composto B1 é caracterizada por um padrão de XRPD que se equipara ao padrão apresentado na FIG. 56.

[0255] Em determinadas concretizações, o perfil químico de uma amostra da Forma A do sal de edisilato do Composto B1 pode ser caracterizado por meio de análise de RMN em solução. Um espectro de RMN 1H representativo de uma amostra da Forma A dissolvida em DMSO-d6 é fornecido como FIG. 57. Em determinadas concretizações, a Forma A do sal de edisilato do Composto B1 é caracterizada por meio de um espectro de RMN 1H com intregração do próton indicativo de uma relação de aproximadamente 1:1 de ácido etanodissulfônico:Composto B1.

[0256] Em determinadas concretizações, a Forma A do sal de edisilato do Composto B1 pode ser caracterizada por seu comportamento ao armazenamento em condições de estresse. Por exemplo, em determinadas concretizações, quando uma amostra da Forma A é mantida a 75 % de umidade relativa e à temperatura ambiente durante 7 dias, o material resultante não deliquesce. Em determinadas concretizações, a Forma A do sal de edisilato do Composto B1 é fisicamente estável com relação à umidade.

[0257] 5.2.30 Forma A do sal de besilato do Composto B1

[0258] Determinadas concretizações proporcionam aqui a Forma cristalina A de um sal de besilato do Composto B1. Em determinadas concretizações, a Forma A do sal de besilato do Composto B1 pode ser obtida reagindo-se o Composto B1 com ácido benzenossulfônico em diversos solventes, incluindo, mas sem limitação, metanol. Em determinadas concretizações, o ácido benzenossulfônico é reagido com Composto B1 numa quantidade apropriada para gerar a estequiometria do sal de besilato da Forma A. Em determinadas concretizações, pelo menos cerca de um equivalente molar de ácido benzenossulfônico é adicionado por mol do Composto B1. Em determinadas concretizações, um equivalente molar de ácido benzenossulfônico é adicionado por mol do Composto B1. Em determinadas concretizações, pelo menos cerca de dois equivalentes molares de ácido benzenossulfônico são adicionados por mol do Composto B1.

[0259] Em determinadas concretizações, a Forma A do sal de besilato do Composto B1 pode ser obtida por meio de precipitação, incluindo, p. ex., resfriamento súbito, de uma solução compreendendo um sal de besilato do Composto B1 em um sistema de solvente apropriado, como, mas sem limitação, um sistema de solvente compreendendo metanol. Em determinadas concretizações, a Forma A do sal de besilato do Composto B1 pode ser obtida por meio de cristalização de solvente, água ou misturas de solvente/água incluindo, mas sem limitação, solventes orgânicos comuns de laboratório.

[0260] Um padrão de XRPD representativo da Forma A do sal de besilato do Composto B1 é fornecido na FIG. 58. Em determinadas concretizações, a Forma A do sal de besilato do Composto B1 é caracterizado por picos de XRPD localizados em uma, duas, três, quatro, cinco, seis, sete, oito, nove, dez ou mais das seguintes posições aproximadas: 5,04, 7,08, 8,02, 8,43, 10,06, 10,41, 13,49, 15,08, 16,88, 18,82, 21,94, 25,92, 26,44, 27,1, 28,34 graus 2θ. Em determinadas concretizações, a Forma A do sal de besilato do Composto B1 é caracterizada por picos de XRPD localizados em uma, duas, três, quatro, cinco, seis, sete, oito ou nove das seguintes posições aproximadas: 5,04, 8,02, 8,43, 13,49, 15,08, 16,88, 25,92, 26,44, 27,1 graus 2θ. Em determinadas concretizações, a Forma A do sal de besilato do Composto B1 é caracterizada por um padrão de XRPD que se equipara ao padrão da Forma A apresentado na FIG. 58.

[0261] Em determinadas concretizações, o perfil químico de uma amostra da Forma A do sal de besilato do Composto B1 pode ser caracterizado por meio de análise de RMN em solução. Um espectro de RMN 1H representativo de uma amostra da Forma A dissolvida em DMSO-d6 é fornecido como FIG. 59. Em determinadas concretizações, a Forma A do sal de besilato do Composto B1 é caracterizada por um espectro de RMN 1H com intregração do próton indicativo de uma relação de aproximadamente 1:1 de ácido benzenossulfônico:Composto B1.

[0262] Em determinadas concretizações, a Forma A do sal de besilato do Composto B1 pode ser caracterizada por seu comportamento ao armazenamento em condições de estresse. Por exemplo, em determinadas concretizações, quando uma amostra da Forma A é mantida a 75 % de umidade relativa e à temperatura ambiente durante 3 dias, o material resultante não deliquesce. Em determinadas concretizações, a Forma A do sal de besilato do Composto B1 é fisicamente estável com relação à umidade.

[0263] 5.2.31 Forma B do sal de besilato do Composto B1

[0264] Determinadas concretizações proporcionam aqui a Forma cristalina B de um sal de besilato do Composto B1. Em determinadas concretizações, a Forma B do sal de besilato do Composto B1 pode ser obtida reagindo-se o Composto B1 com ácido benzenossulfônico em diversos solventes, incluindo, mas sem limitação, metanol. Em determinadas concretizações, o ácido benzenossulfônico é reagido com Composto B1 numa quantidade apropriada para gerar a estequiometria do sal de besilato da Forma B. Em determinadas concretizações, pelo menos cerca de um equivalente molar de ácido benzenossulfônico é adicionado por mol do Composto B1. Em determinadas concretizações, pelo menos cerca de dois equivalentes molares de ácido benzenossulfônico são adicionados por mol do Composto B1. Em determinadas concretizações, 2,5 equivalentes molares de ácido benzenossulfônico são adicionados por mol do Composto B1.

[0265] Em determinadas concretizações, a Forma B do sal de besilato do Composto B1 pode ser obtida por meio de precipitação, incluindo, p. ex., resfriamento súbito, de uma solução compreendendo um sal de besilato do Composto B1 em um sistema de solvente apropriado, como, mas sem limitação, um sistema de solvente compreendendo metanol. Em determinadas concretizações, a Forma B do sal de besilato do Composto B1 pode ser obtida por meio de cristalização de solvente, água ou misturas de solvente/água incluindo, mas sem limitação, solventes orgânicos comuns de laboratório.

[0266] Um padrão de XRPD representativo da Forma B do sal de besilato do Composto B1 é fornecido na FIG. 58. Em determinadas concretizações, a Forma B do sal de besilato do Composto B1 é caracterizada por picos de XRPD localizados em uma, duas, três, quatro, cinco, seis, sete, oito, nove, dez ou mais das seguintes posições aproximadas: 5,14, 6,25, 8,78, 10,37, 13,21, 13,66, 15,01, 15,22, 16,92, 17,68, 18,62, 18,89, 19,31, 26,61, 27,06, 27,54, 28,51 graus 2θ. Em determinadas concretizações, a Forma B do sal de besilato do Composto B1 é caracterizado por picos de XRPD localizados em uma, duas, três ou quatro das seguintes posições aproximadas: 5,14, 6,25, 16,92, 26,61 graus 2θ. Em determinadas concretizações, a Forma B do sal de besilato do Composto B1 é caracterizada por um padrão de XRPD que se equipara ao padrão da Forma B apresentado na FIG. 58.

[0267] Em determinadas concretizações, o perfil químico de uma amostra da Forma B do sal de besilato do Composto B1 pode ser caracterizado por meio de análise de RMN em solução. Um espectro de RMN 1H representativo de uma amostra da Forma B dissolvida em DMSO-d6 é fornecido como FIG. 60. Em determinadas concretizações, a Forma B do sal de besilato do Composto B1 é caracterizada por um espectro de RMN 1H com intregração do próton indicativo de uma relação de aproximadamente 1,6:1 de ácido benzenossulfônico:Composto B1.

[0268] Em determinadas concretizações, a Forma B do sal de besilato do Composto B1 pode ser caracterizada por seu comportamento ao armazenamento em condições de estresse. Por exemplo, em determinadas concretizações, quando uma amostra da Forma B é mantida a 75 % de umidade relativa e à temperatura ambiente durante 7 dias, o material resultante não deliquesce. Em determinadas concretizações, a Forma B do sal de besilato do Composto B1 é fisicamente estável com relação à umidade.

[0269] 5.2.32 Forma A do sal de tosilato do Composto B1

[0270] Determinadas concretizações proporcionam aqui a Forma cristalina A de um sal de tosilato do Composto B1. Em determinadas concretizações, a Forma A do sal de tosilato do Composto B1 pode ser obtida reagindo-se o Composto B1 com ácido toluenossulfônico em diversos solventes, incluindo, mas sem limitação, metanol. Em determinadas concretizações, o ácido toluenossulfônico é reagido com Composto B1 numa quantidade apropriada para gerar a estequiometria do sal de tosilato da Forma A. Em determinadas concretizações, pelo menos cerca de um equivalente molar de ácido toluenossulfônico é adicionado por mol do Composto B1. Em determinadas concretizações, pelo menos cerca de dois equivalentes molares de ácido toluenossulfônico são adicionados por mol do Composto B1. Em determinadas concretizações, um equivalente molar de ácido toluenossulfônico é adicionado por mol do Composto B1.

[0271] Em determinadas concretizações, a Forma A do sal de tosilato do Composto B1 pode ser obtida por meio de precipitação, incluindo, p. ex., resfriamento súbito, de uma solução compreendendo um sal de tosilato do Composto B1 em um sistema de solvente apropriado, como, mas sem limitação, um sistema de solvente compreendendo metanol. Em determinadas concretizações, a Forma A do sal de tosilato do Composto B1 pode ser obtida por meio de cristalização de solvente, água ou misturas de solvente/água incluindo, mas sem limitação, solventes orgânicos comuns de laboratório.

[0272] Um padrão de XRPD representativo da Forma A do sal de tosilato do Composto B1 é fornecido na FIG. 61. Em determinadas concretizações, a Forma A do sal de tosilato do Composto B1 é caracterizada por um padrão de XRPD que se equipara ao padrão da Forma A apresentado na FIG. 61.

[0273] 5.2.33 Forma B do sal de tosilato do Composto B1

[0274] Determinadas concretizações proporcionam aqui a Forma cristalina B de um sal de tosilato do Composto B1. Em determinadas concretizações, a Forma B do sal de tosilato do Composto B1 pode ser obtida reagindo-se o Composto B1 com ácido toluenossulfônico em diversos solventes, incluindo, mas sem limitação, metanol. Em determinadas concretizações, o ácido toluenossulfônico é reagido com Composto B1 numa quantidade apropriada para gerar a estequiometria do sal de tosilato da Forma B. Em determinadas concretizações, pelo menos cerca de um equivalente molar de ácido toluenossulfônico é adicionado por mol do Composto B1. Em determinadas concretizações, pelo menos cerca de dois equivalentes molares de ácido toluenossulfônico são adicionados por mol do Composto B1. Em determinadas concretizações, 1,5 equivalente molar de ácido toluenossulfônico é adicionado por mol do Composto B1.

[0275] Em determinadas concretizações, a Forma B do sal de tosilato do Composto B1 pode ser obtida por meio de precipitação, incluindo, p. ex., resfriamento súbito, de uma solução compreendendo um sal de tosilato do Composto B1 em um sistema de solvente apropriado, como, mas sem limitação, um sistema de solvente compreendendo metanol. Em determinadas concretizações, a Forma B do sal de tosilato do Composto B1 pode ser obtida por meio de cristalização de solvente, água ou misturas de solvente/água incluindo, mas sem limitação, solventes orgânicos comuns de laboratório.

[0276] Um padrão de XRPD representativo da Forma B do sal de tosilato do Composto B1 é fornecido na FIG. 61. Em determinadas concretizações, a Forma B do sal de tosilato do Composto B1 é caracterizada por picos de XRPD localizados em uma, duas, três, quatro, cinco, seis, sete, oito, nove, dez ou mais das seguintes posições aproximadas: 4,93, 6,77, 7,95, 9,89, 10,79, 12,45, 12,8, 13,77, 14,91, 15,33, 16,75, 21,77, 22,6, 26,02, 26,92 graus 2θ. Em determinadas concretizações, a Forma B do sal de tosilato do Composto B1 é caracterizada por picos de XRPD localizados em uma, duas, três, quatro, cinco ou seis das seguintes posições aproximadas: 4,93, 7,95, 14,91, 16,75, 26,02, 26,92 graus 2θ. Em determinadas concretizações, a Forma B do sal de tosilato do Composto B1 é caracterizada por um padrão de XRPD que se equipara ao padrão da Forma B apresentado na FIG. 61.

[0277] Em determinadas concretizações, o perfil químico de uma amostra da Forma B do sal de tosilato do Composto B1 pode ser caracterizado por meio de análise de RMN em solução. Um espectro de RMN 1H representativo de uma amostra da Forma B dissolvida em DMSO-d6 é fornecido como FIG. 62. Em determinadas concretizações, a Forma B do sal de tosilato do Composto B1 é caracterizado por meio de um espectro de RMN 1H com intregração do próton indicativo de uma relação de aproximadamente 1:1 de ácido toluenossulfônico:Composto B1.

[0278] Em determinadas concretizações, a Forma B do sal de tosilato do Composto B1 pode ser caracterizada por seu comportamento ao armazenamento em condições de estresse. Por exemplo, em determinadas concretizações, quando uma amostra da Forma B é mantida a 75 % de umidade relativa e à temperatura ambiente durante 5 dias, o material resultante não deliquesce. Em determinadas concretizações, a Forma B do sal de tosilato do Composto B1 é fisicamente estável com relação à umidade.

[0279] 5.2.34 Forma C do sal de tosilato do Composto B1

[0280] Determinadas concretizações proporcionam aqui a Forma cristalina de um sal de tosilato do Composto B1. Em determinadas concretizações, a Forma C do sal de tosilato do Composto B1 pode ser obtida reagindo-se o Composto B1 com ácido toluenossulfônico em diversos solventes, incluindo, mas sem limitação, metanol. Em determinadas concretizações, o ácido toluenossulfônico é reagido com Composto B1 numa quantidade apropriada para gerar a estequiometria do sal de tosilato da Forma C. Em determinadas concretizações, pelo menos cerca de um equivalente molar de ácido toluenossulfônico é adicionado por mol do Composto B1. Em determinadas concretizações, pelo menos cerca de dois equivalentes molares de ácido toluenossulfônico são adicionados por mol do Composto B1. Em determinadas concretizações, 2,5 equivalentes molares de ácido toluenossulfônico são adicionados por mol do Composto B1.

[0281] Em determinadas concretizações, a Forma C do sal de tosilato do Composto B1 pode ser obtida por meio de precipitação, incluindo, p. ex., resfriamento súbito, de uma solução compreendendo um sal de tosilato do Composto B1 em um sistema de solvente apropriado, como, mas sem limitação, um sistema de solvente compreendendo metanol. Em determinadas concretizações, a Forma C do sal de tosilato do Composto B1 pode ser obtida por meio de cristalização de solvente, água ou misturas de solvente/água incluindo, mas sem limitação, solventes orgânicos comuns de laboratório.

[0282] Um padrão de XRPD representativo da Forma C do sal de tosilato do Composto B1 é fornecido na FIG. 61. Em determinadas concretizações, a Forma C do sal de tosilato do Composto B1 é caracterizada por um padrão de XRPD que se equipara ao padrão da Forma C apresentado na FIG. 61.

[0283] 5.2.35 Forma A do sal de napsilato do Composto B1

[0284] Determinadas concretizações proporcionam aqui a Forma cristalina A de um sal de napsilato do Composto B1. Em determinadas concretizações, a Forma A do sal de napsilato do Composto B1 pode ser obtida reagindo-se o Composto B1 com ácido naftalenossulfônico em diversos solventes, incluindo, mas sem limitação, metanol. Em determinadas concretizações, o ácido naftaleno-2-sulfônico ACID é reagido com Composto B1 numa quantidade apropriada para gerar a estquiometria do sal de napsilato da Forma A. Em determinadas concretizações, pelo menos cerca de um equivalente molar de ácido naftaleno-2-sulfônico é adicionado por mol do Composto B1. Em determinadas concretizações, pelo menos cerca de dois equivalentes molares de ácido naftaleno-2-sulfônico são adicionados por mol do Composto B1. Em determinadas concretizações, 1,5 equivalente molar de ácido naftaleno-2-sulfônico é adicionado por mol do Composto B1.

[0285] Em determinadas concretizações, a Forma A do sal de napsilato do Composto B1 pode ser obtida por meio de precipitação, incluindo, p. ex., resfriamento súbito, de uma solução compreendendo um sal de napsilato do Composto B1 em um sistema de solvente apropriado, como, mas sem limitação, um sistema de solvente compreendendo metanol. Em determinadas concretizações, a Forma A do sal de napsilato do Composto B1 pode ser obtida por meio de cristalização de solvente, água ou misturas de solvente/água incluindo, mas sem limitação, solventes orgânicos comuns de laboratório.

[0286] Um padrão de XRPD representativo da Forma A do sal de napsilato do Composto B1 é fornecido na FIG. 63. Em determinadas concretizações, a Forma A do sal de napsilato do Composto B1 é caracterizado por picos de XRPD localizados em uma, duas, três, quatro, cinco, seis, sete, oito, nove, dez ou mais das seguintes posições aproximadas: 3,03, 4,76, 5,28, 7,74, 10,34, 11,06, 13,46, 14,39, 15,5, 16,71, 17,2, 17,68, 18,79, 21,87, 24,08, 24,88, 25,71 graus 2θ. Em determinadas concretizações, a Forma A do sal de napsilato do Composto B1 é caracterizada por picos de XRPD localizados em uma, duas, três, quatro ou cinco das seguintes posições aproximadas: 3,03, 4,76, 5,28, 7,74, 25,71 graus 2θ. Em determinadas concretizações, a Forma A do sal de napsilato do Composto B1 é caracterizada por um padrão de XRPD que se equipara ao padrão da Forma A apresentado na FIG. 63.

[0287] Em determinadas concretizações, o perfil químico de uma amostra da Forma A do sal de napsilato do Composto B1 pode ser caracterizado por meio de análise de RMN em solução. Um espectro de RMN 1H representativo de uma amostra da Forma A dissolvida em DMSO-d6 é fornecido como FIG. 64. Em determinadas concretizações, a Forma A do sal de napsilato do Composto B1 é caracterizada por um espectro de RMN 1H com intregração do próton indicativo de uma relação de aproximadamente 1:1 de ácido naftalenossulfônico:Composto B1.

[0288] Em determinadas concretizações, a Forma A do sal de napsilato do Composto B1 pode ser caracterizada por seu comportamento ao armazenamento em condições de estresse. Por exemplo, em determinadas concretizações, quando uma amostra da Forma A é mantida a 75 % de umidade relativa e à temperatura ambiente durante 7 dias, o material resultante não deliquesce. Em determinadas concretizações, a Forma A do sal de napsilato do Composto B1 é fisicamente estável com relação à umidade.

[0289] 5.2.36 Forma B do sal de napsilato do Composto B1

[0290] Determinadas concretizações proporcionam aqui a Forma cristalina B de um sal de napsilato do Composto B1. Em determinadas concretizações, a Forma B do sal de napsilato do Composto B1 pode ser obtida reagindo-se o Composto B1 com ácido naftaleno-2-sulfônico em diversos solventes, incluindo, mas sem limitação, metanol. Em determinadas concretizações, o ácido naftaleno-2-sulfônico é reagido com Composto B1 numa quantidade apropriada para gerar a estequiometria do sal de napsilato da Forma B. Em determinadas concretizações, pelo menos cerca de um equivalente molar de ácido naftaleno-2-sulfônico é adicionado por mol do Composto B1. Em determinadas concretizações, pelo menos cerca de dois equivalentes molares de ácido naftaleno-2-sulfônico são adicionados por mol do Composto B1. Em determinadas concretizações, 2,5 equivalentes molares de ácido naftaleno-2- sulfônico é adicionado por mol do Composto B1.

[0291] Em determinadas concretizações, a Forma B do sal de napsilato do Composto B1 pode ser obtida por meio de precipitação, incluindo, p. ex., resfriamento súbito, de uma solução compreendendo um sal de napsilato do Composto B1 em um sistema de solvente apropriado, como, mas sem limitação, um sistema de solvente compreendendo metanol. Em determinadas concretizações, a Forma B do sal de napsilato do Composto B1 pode ser obtida por meio de cristalização de solvente, água ou misturas de solvente/água incluindo, mas sem limitação, solventes orgânicos comuns de laboratório.

[0292] Um padrão de XRPD representativo da Forma B do sal de napsilato do Composto B1 é fornecido na FIG. 63. Em determinadas concretizações, a Forma B do sal de napsilato do Composto B1 é caracterizada por picos de XRPD localizados em uma, duas, três, quatro ou cinco das seguintes posições aproximadas: 4,76, 7,77, 15,46, 21,94, 25,68 graus 2θ. Em determinadas concretizações, a Forma B do sal de napsilato do Composto B1 é caracterizada por um padrão de XRPD que se equipara ao padrão da Forma B apresentado na FIG. 63.

[0293] Em determinadas concretizações, o perfil químico de uma amostra da Forma B do sal de napsilato do Composto B1 pode ser caracterizado por meio de análise de RMN em solução. Um espectro de RMN 1H representativo de uma amostra da Forma B dissolvida em DMSO-d6 é fornecido como FIG. 65. Em determinadas concretizações, a Forma B do sal de napsilato do Composto B1 é caracterizada por um espectro de RMN 1H com intregração do próton indicativo de uma relação de aproximadamente 2:1 de ácido naftalenossulfônico:Composto B1.

[0294] Em determinadas concretizações, a Forma B do sal de napsilato do Composto B1 pode ser caracterizada por seu comportamento ao armazenamento em condições de estresse. Por exemplo, em determinadas concretizações, quando uma amostra da Forma B é mantida a 75 % de umidade relativa e à temperatura ambiente durante 7 dias, o material resultante não deliquesce. Em determinadas concretizações, a Forma B do sal de napsilato do Composto B1 é fisicamente estável com relação à umidade.

[0295] 5.3 Métodos de uso

[0296] Também se proporciona aqui métodos de usar as formas sólidas compreendendo Composto B1 para o tratamento, prevenção, ou melhoramento de uma doença ou desordem que é mediada ou, de outra forma, afetada via atividade de proteína quinase ou um ou mais sintomas de doenças ou desordens que são mediadas ou, de outra forma, afetadas via atividade de proteína quinase (ver, Krause e Van Etten, N Engl J Med (2005) 353(2): 172-187, Blume-Jensen e Hunter, Nature (2001) 41 1(17): 355-365 e Plowman et al., DN&P, 7:334-339 (1994)). Referidas doenças ou desordens incluem sem limitação:1) carcinomas, incluindo carcinomas mediados com Kit, adenocarcinoma, carcinoma de células escamosas, carcinoma adeno-escamoso, teratocarcinoma, câncer da cabeça e pescoço, cânceres da boca, garganta, esôfago, bronco, faringe, peito, reto, uterino, câncer do cérebro, carcinoma intracranial, glioblastoma incluindo glioblastoma mediado com PDGFR, glioblastoma multiforme incluindo glioblastoma multiforme mediado com PDGFR, neuroblastoma, câncer da laringe, neoplasias endócrinas múltiplas 2A e 2B (MENS 2 A e MENS 2B) incluindo MENS mediada com RET, câncer da tireóide, incluindo carcinoma da esporádico e familiar da tireóide medular, carcinoma da tireóide papilar, carcinoma da paratireóide incluindo qualquer carcinoma da tireóide mediado com RET, câncer da tireóide folicular, câncer da tireóide anaplástico, carcinóide bronquial, carcinoma de linfocitóides, câncer do pulmão, câncer do pulmão de células pequenas incluindo câncer do pulmão de células pequenas mediado com flt-3 e/ou Kit, câncer do estômago/gástrico, câncer gastrintestinal, tumores estromais gastrintestinais (GIST, gastrointestinal stromal tumors) incluindo GIST mediado com Kit e GIST mediado com PDGFRα, câncer colorretal, câncer pancreático, carcinoma de células ilhotas, câncer hepático/fígado, metástases para o fígado, câncer da bexiga, câncer do rim, câncer de células renais incluindo câncer de células renais mediado com PDGFR, cânceres do trato genitourinário, câncer do ovário incluindo câncer do ovário mediado com Kit e/ou câncer do ovário mediado com PDGFR, câncer endometrial incluindo câncer endometrial mediado com CSF-1R, câncer cervical, câncer de mama incluindo câncer de mama mediado com Flt-3 e/ou mediado com PDGFR, câncer da próstata incluindo câncer da próstata mediado com Kit, câncer dos testículos, tumores de células germinativas incluindo tumores de células germinativas mediados com Kit, seminomas incluindo seminomas mediados com Kit, disgerminomas, disgerminomas incluindo disgerminomas mediados com Kit, melanoma incluindo melanoma mediado com PDGFR, metástases para o osso incluindo câncer metastático dos ossos mediado com CSF-1R, cânceres da próstata e outros cânceres, tumores metastáticos incluindo tumores mediados com VEGFR, tumores estromais, tumores neuroendócrinos, angiogênese de tumor incluindo angiogênese de tumor mediado com VEGFR, tumores mesodérmicos mistos, tumores intracranianos mediados com VEGFR2 incluindo glioblastoma multiforme e hemangioblastoma capilar esporádico e associado com síndrome de von Hippel Landau (VHL);2) sarcomas, incluindo sarcomas mediados com PDGFR, osteossarcoma, sarcoma osteogênico, câncer dos ossos, glioma incluindo glioma mediado com PDGFR e/ou mediado com CSF-1R, astrocitoma, tumores vasculares incluindo tumores vasculares mediados com VEGFR, sarcoma de Kaposi, carcinossarcoma, hemangiossarcomas incluindo hemangiossarcomas mediados com VEGFR3, linfangiossarcoma incluindo linfangiossarcoma mediado com VEGFR3, linfangiogênese mediada com VEGFR3;3) mieloma, leucemia, doenças mieloproliferativas, leucemia mielógena aguda (AML, acute myelogenous leukemia) incluindo leucemia mielóide aguda mediada com flt-3 e/ou mediada com KIT e/ou mediada com CSF1R, leucemias mielógenas crônicas (CML, chronic myelogenous leukemias) incluindo leucemia mielóide crônica mediada com Flt-3 e/ou mediada com PDGFR, leucemias mielodisplásticas incluindo leucemia mielodisplásticas mediadas com Flt-3, síndrome mielodisplástica, incluindo síndrome mielodisplástica mediada com Flt-3 e/ou mediada com Kit, síndrome hipereosinofílica idiopática (HES, idiopathic hypereosinophilic syndrome) incluindo HSE mediada com PDGFR, leucemia eosinofílica crônica (CEL, chronic eosinophilic leukemia) incluindo CEL mediada com PDGFR, leucemia mielomonocítica crônica (CMML, chronic myelomonocytic leukemia), leucemia de mastócitos incluindo leucemia de mastócitos mediada com Kit, ou mastocitose sistêmica mastocitose sistêmica mediada com Kit;c) linfoma, doenças linfoproliferativas, leucemia linfoblástica aguda (ALL, acute lymphoblastic leukemia), leucemias linfoblásticas agudas de células B, leucemias linfoblásticas agudas de células T, leucemia de células assassinas naturais (NK, natural killer), linfoma de células B, linfoma de células T, e linfoma de células assassinas naturais (NK, natural killer), sendo que quaisquer destas podem ser mediadas com Flt-3 e/ou mediadas com PDGFR, histiocitose de células de Langerhans incluindo histiocitose de células de Langerhans mediadas com CSF-1R e mediadas com flt-3, tumores de mastócitos e mastocitose;4) Doenças de proliferação não-maligna; aterosclerose incluindo aterosclerose mediada com PDGFR, restenose após angioplastia vascular incluindo restenose mediada com PDGFR, e desordens fibroproliferativas, como bronquiolite obliterativa e mielofibrose idiopática, sendo que ambas podem ser mediadas com PDGFR;5) Doenças inflamatórias ou desordens relacionadas com disfunção imune, imunodeficiência, imunomodulação, doenças autoimunes, rejeição de transplante de tecido, doença do enxerto-versus-hospedeiro, regeneração de feridas, doença do rim, esclerose múltipla, tireoidite, diabetes do tipo 1, sarcoidose, rinite alérgica, doença inflamatória do intestino incluindo doença de Crohn e colite ulcerativa (UC, ulcerative colitis), lúpus eritematoso sistêmico (SLE, systemic lupus erythematosis), artrite, osteoartrite, artrite reumatóide, osteoporose, asma e doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD: chronic obstructive pulmonary disease), incluindo qualquer uma das doenças previamente indicadas que são mediadas com flt-3 e/ou mediadas com CSF- 1R; e6) Doenças infecciosas mediadas, seja via patógenos virais ou bacterianos, e sépsis, incluindo sépsis mediada com KIT.

[0297] Proporciona-se também métodos de modular a atividade, ou distribuição subcelular, de quinases em uma célula, tecido ou organismo inteiro, usando-se os compostos e composições aqui proporcionados, ou derivados farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.

[0298] Quinases de alto interesse, i.e. aquelas que mediam uma ou mais das doenças ou desordens previamente indicadas incluem, embora sem limitação, tirosina quinases de receptor (RTKs, receptor tyrosine kinases) de classe III, como:1) A subfamília do receptor de fator do crescimento derivado de plaquetas (PDGFR, platelet derived growth factor receptor), que inclui PDGFR α, PDGFR β, CSF-1R/FMS, Kit e Flt3;2) A subfamília do fator de crescimento entelial vascular (VEGF, vascular endothelial growth factor), que inclui VEGFR1 (Flt1), VEGFR2 (KDR ou Flk1) e VEGFR3 (Flt4);3) A subfamília do receptor de insulina (IR, insulin receptor) que inclui receptor de fator de crescimento I semelhante à insulina (IGF-IR, insulinlike growth factor I receptor);4) Ret;5) A subfamília de HER (EGFR);6) A subfamília de FGFR;7) A subfamília de HGFR (Met);8) A subfamília da proteína tirosina de AbI;9) A subfamília de Src, que inclui Src, Yes1, Fyn, Lyn, Lck, BIk, Hck, Fgr e Yrk;10) Frk, Btk, Csk, AbI, Fes, Fps, Fak, Jak e Ack, (e suas respectivas sufamílias);

[0299] H) Uma quinase selecionada do grupo que consiste de estéril 20, estéril 11 e estéril 7 derivado da próstata;

[0300] 12) a subfamília de cam quinase (quinases reguladas com calmodulina e quinases relacionadas);

[0301] 13) a subfamília de AGC; e

[0302] 14) a subfamília de CMGC (cdk, map quinase, glicogênio sintetase quinase e elk).

[0303] Terapia de combinação

[0304] Adicionalmente, aqueles com prática na técnica compreenderão que as formas sólidas aqui proporcionadas, incluindo composições farmacêuticas e formulações das mesmas, podem ser usadas numa ampla variedade de terapias de combinação para tratar as condições e doenças descritas acima. Assim, também se considera aqui o uso das formas sólidas aqui proporcionadas em combinação com outros agentes farmacêuticos ativos para o tratamento da doença/condições aqui descritas. Acredita-se que determinadas combinações podem operar sinergicamente no tratamento de tipos particulares de doenças ou desordens, e condições e sintomas associados com referidas doenças ou desordens. As formas sólidas compreendendo composto B1 também podem atuar aliviando efeitos adversos associados com determinados segundos agentes ativos, e vice versa.

[0305] Em uma concretização, referidos agentes farmacêuticos adicionais incluem, embora sem limitação, agentes anticâncer, e agentes antiinflamatórios.

[0306] As formas sólidas ou composições aqui proporcionadas podem ser administradas simultaneamente com, antes de, ou após a administração de um ou mais dos agentes acima.

[0307] Proporciona-se também composições farmacêuticas contendo as formas sólidas, e um ou mais dos agentes acima.

[0308] 5.4 Composições farmacêuticas e vias de administração

[0309] Proporciona-se aqui composições farmacêuticas, que compreendem as formas sólidas compreendendo Composto B1 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, como um ingrediente ativo, em combinação com um ou mais excipientes ou veículos farmaceuticamente aceitáveis. Em uma concretização, a composição farmacêutica compreende pelo menos um excipiente ou veículo não controlador de liberação.

[0310] As formas sólidas compreendendo Composto B1 podem ser administradas sozinhas, ou em combinação com um ou mais outros ingredientes ativos (i.e., outros agentes terapêuticos). As composições farmacêuticas aqui proporcionadas podem ser formuladas em formas de dosagem diversas para administração oral, parenteral, e tópica. As composições farmacêuticas também podem ser formuladas como formas de dosagem de liberação modificada, incluindo liberação retardada, estendida, prolongada, sustentada, pulsada, controlada, acelerada e rápida, objetivada, programada, e formas de dosagem de retenção gástrica. Estas formas de dosagem podem ser preparadas de acordo com técnicas e métodos convencionais conhecidos por aqueles com prática na técnica (ver, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, supra; Modified-Release Drug Deliver Technology, Rathbone et al., Eds., Drugs and the Pharmaceutical Science, Marcel Dekker, Inc.: Nova Iorque, NY, 2003; vol. 126).

[0311] Em uma concretização, as composições farmacêuticas são fornecidas numa forma de dosagem para administração oral. Em outra concretização, as composições farmacêuticas são proporcionadas em uma forma de dosagem para administração parenteral. Em outra concretização adicional, as composições farmacêuticas são proporcionadas em uma forma de dosagem para administração tópica.

[0312] As composições farmacêuticas aqui proporcionadas podem ser proporcionadas em uma forma de dosagem unitária ou em forma de dosagens múltiplas. Uma forma de dosagem unitária, como usado aqui, refere-se a uma unidade fisicamente distinta vantajosa para administração a indivíduos humanos e animais, e embalada individualmente como é de conhecimento na técnica. Cada dose unitária contém uma quantidade predeterminada do(s) ingrediente(s) ativo(s) suficiente para produzir o efeito terapêutico desejado, em associação com os veículos ou excipientes farmacêuticos requeridos. Exemplos de uma forma de dosagem unitária incluem uma ampola, seringa, e cápsulas e tabletes embalados individualmente. Uma forma de dosagem unitária pode ser administrada em frações ou múltiplos das mesmas. Uma forma de dosagem múltipla é uma pluralidade de formas de dosagem unitária idênticas embaladas em um recipiente simples a ser administrado em forma de dosagem unitária segregada. Exemplos de uma forma de dosagem múltipla incluem um frasco, garrafa com tabletes ou cápsulas, ou garrafa de pintas [ca. 0,5 litro] ou galões [ca. 4,5 litros].

[0313] As composições farmacêuticas aqui proporcionadas podem ser administradas de uma só vez ou múltiplas vezes em intervalos de tempo. Compreende-se que a dosagem precisa e a duração do tratamento podem variar de acordo com a idade, peso, e condição do paciente que está sendo tratado, se pode ser determinada empiricamente usando-se protocolos de testes conhecidos ou por meio de extrapolação de dados diagnósticos ou de testes in vivo ou in vitro. Compreende-se adicionalmente que, para cada indivíduo particular, dever-se-ia ajustar regimes de dosagem específicos ao longo do tempo de acordo com a necessidade individual e a avaliação profissional da pessoa que está administrando ou supervisionando a administração das formulações.

A. Administração oral

[0314] As composições farmacêuticas aqui proporcionadas podem ser proporcionadas em formas de dosagem sólidas, semissólidas, ou líquidas para administração oral. Como usado aqui, a administração oral também inclui administração bucal, lingual, e sublingual. Formas de dosagem oral vantajosas incluem, embora sem limitação, tabletes, cápsulas, pílulas, pastilhas, losangos, pastilhas, pílulas revestidas, pellets, goma de mascar acrescida de medicamento, grânulos, pós volumétricos, grânulos ou pós efervescentes ou não-efervescentes, soluções, emulsões, suspensões, soluções, wafers, confeitos granulados, elixires, e xaropes. Adicionalmente ao(s) ingrediente(s) ativo(s), as composições farmacêuticas podem conter um ou mais veículos ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis, incluindo, mas sem limitação, aglutinantes, cargas, diluentes, desintegrantes, agentes umectantes, lubrificantes, deslizantes, agentes corantes, inibidores da migração de corantes, agentes adoçantes, e agentes aromatizantes.

[0315] Cargas e diluentes vantajosos incluem, embora sem limitação, talco, carbonato de cálcio, celulose microcristalina, celulose em pó, dextratos, caulim, manitol, ácido silícico, sorbitol, amido, amido pré-gelatinizado, fosfato de dicálcio, sulfato de cálcio, lactose, sacarose, inositol, cloreto de sódio, amido seco, e açúcar em pó e misturas dos mesmos. Determinados diluentes, como manitol, lactose, sorbitol, sacarose, e inositol, quando presentes em quantidade suficiente, podem conferir propriedades a alguns tabletes comprimidos que permitem a desintegração na boca pelo ato de mascar. Referidos tabletes comprimidos podem ser usados como tabletes mascáveis. A carga e/ou diluente pode estar presente de cerca de 20 a cerca de 99 % em peso nas composições farmacêuticas aqui proporcionadas.

[0316] Aglutinantes ou granuladores conferem coesividade a um tablete para assegurar que o tablete permaneça intacto após a compressão. Aglutinantes ou granuladores vantajosos incluem, embora sem limitação, amidos, como amido de milho, amido de batata, e amido pré-gelatinizado (p. ex., STARCH 1500); gelatina; açúcares, como sacarose, glucose, dextrose, melassos, e lactose; gomas sintéticas e naturais, como acácia, ácido algínico, alginatos, extrato de carregenano, goma panwar, goma ghatti, mucilagem de cascas de isabgol, carboximetilcelulose, metilcelulose, polivinilpirrolidona (PVP), Veegum, arabogalactano de banha, tragacanto em pó, e goma guar; celuloses, como etil celulose, acetato de celulose, cálcio carboximetil celulose, sódio carboximetil celulose, metil celulose, hidroxietilcelulose (HEC), hidroxipropilcelulose (HPC), hidroxipropil metil celulose (HPMC); celuloses microcristalinas, como AVICEL-PH- 101, AVICEL-PH-103, AVICEL RC-581, AVICEL- PH-105 (FMC Corp., Marcus Hook, PA); e misturas dos mesmos. O aglutinante ou granulador pode estar presente de cerca de 0,5 a cerca de 20 % em peso nas composições farmacêuticas aqui proporcionadas.

[0317] Desintegrantes vantajosos incluem, embora sem limitação, agar; bentonita; celuloses, como metilcelulose e carboximetilcelulose; produtos da madeira; esponja natural; resinas de troca de cátion; ácido algínico; gomas, como goma guar e Veegum HV; polpa de cítricos; celulose reticuladas, como croscarmelose; polímeros reticulados, como crospovidona; amidos reticulados; carbonato de cálcio; celulose microcristalina, como glicolato de amido de sódio; polacrilina potássio; amidos, como amido de milho, amido de batata, amido de tapioca, e amido pré-gelatinizado; argilas; aligns; e misturas dos mesmos. A quantidade de um desintegrante nas composições farmacêuticas aqui proporcionadas varia dependendo do tipo de formulação, e é facilmente discernível por parte daqueles com prática ordinária na técnica. As composições farmacêuticas aqui proporcionadas podem conter de cerca de 0,5 a cerca de 15 % ou de cerca de 1 a cerca de 5 % em peso de um desintegrante.

[0318] Lubrificantes vantajosos incluem, embora sem limitação, estearato de cálcio; estearato de magnésio; óleo mineral; óleo mineral claro; glicerina; sorbitol; manitol; glicóis, como beenato de glicerol e polietileno glicol (PEG); ácido esteárico; lauril sulfato de sódio; talco; óleo vegetal hidrogenado, incluindo óleo de amendoim, óleo de semente de algodão, óleo de girassol, óleo de gergelim, óleo de oliva, óleo de milho, e óleo de soja; estearato de zinco; oletato de etila; laureato de etila; agar; amido; licopódio; sílica ou géis de sílica, como AEROSIL® 200 (W.R. Grace Co., Baltimore, MD) e CAB-O-SIL® (Cabot Co. of Boston, MA); e misturas dos mesmos. As composições farmacêuticas aqui proporcionadas podem conter cerca de 0,1 a cerca de 5 % em peso de um lubrificante. Deslizantes vantajosos incluem dióxido de silício coloidal, CAB-O-SIL® (Cabot Co. of Boston, MA), e talco isento de asbesto. Agentes corantes incluem qualquer um dos corantes FD&C solúveis em água aprovados, certificados, e corantes FD&C insolúveis em água suspensos em hidrato de alumina, e lacas coloridas e misturas dos mesmos. Uma laca colorida é a combinação por adsorção de um corante solúvel em água a um óxido hidroso do metal pesado, resultando em uma forma insolúvel do corante. Agentes aromatizantes incluem aromas naturais extraídos de plantas, como frutas, e misturas sintéticas de compostos que produzem uma sensação de sabor agradável, como menta e salicilato de metila. Agentes adoçantes incluem sacarose, lactose, manitol, xaropes, glicerina, e adoçantes artificiais, como sacarina e aspartame. Agentes emulsificantes vantajosos incluem gelatina, acácia, tragacanto, bentonita, e tensoativos, como mono-oleato de polioxietileno de sorbitol (TWEEN® 20), mono-oleato de polioxietileno de sorbitol 80 (TWEEN® 80), e oleato de trietanolamina. Agentes de suspensão e dispersão incluem carboximetilcelulose de sódio, pectina, tragacanto, Veegum, acácia, carbometilcelulose de sódio, hidroxipropil metilcelulose, e polivinilpirrolidona. Conservantes incluem glicerina, metil- e propilparabeno, ácido benzóico, benzoato de sódio e álcool. Agentes umectantes incluem monoestearato de propileno glicol, mono- oleato de sorbitol, monolaurato de dietileno glicol, e lauril éter de polioxietileno. Solventes incluem glicerina, sorbitol, álcool de etila, e xarope. Exemplos de líquidos não-aquosos usados em emulsões incluem óleo mineral e óleo de semente de algodão. Ácidos orgânicos incluem ácido cítrico e tartárico. Fontes de dióxido de carbono incluem bicarbonato de sódio e carbonato de sódio.

[0319] Dever-se-ia compreender que muitos veículos e excipientes podem servir a diversas funções, mesmo na mesma formulação.

[0320] As composições farmacêuticas aqui proporcionadas podem ser proporcionadas como tabletes comprimidos, triturados de tabletes, losangos mascáveis, tabletes de dissolução rápida, tabletes multiplamente comprimidos, ou tabletes de revestimento entérico, tabletes revestidos com açúcar, ou revestidos com película. Tabletes revestidos entericamente são tabletes comprimidos revestidos com substâncias que resistem à ação de ácido estomacal, mas dissolvem ou se desintegram no intestino, desta forma protegendo os ingredientes ativos do ambiente ácido do estômago. Revestimentos entéricos incluem, embora sem limitação, ácidos graxos, gorduras, salicilato de fenila, ceras, shellac [laca natural], shellac amoniada, e ftalatos de acetato de celulose. Tabletes revestidos com açúcar são tabletes comprimidos envolvidos por um revestimento com açúcar, que podem ser benéficos para encobrir odores ou sabores objecionáveis e na proteção de tabletes contra a oxidação. Tabletes revestidos com película são tabletes comprimidos que são cobertos com uma fina camada ou película de um material solúvel em água. Revestimentos com películas incluem, embora sem limitação, hidroxietilcelulose, carboximetilcelulose de sódio, polietileno glicol 4000, e ftalato de acetato de celulose. Revestimento com película confere as mesmas características como revestimento com açúcar. Tabletes multiplamente comprimidos são tabletes comprimidos preparados por meio de mais de um ciclo de compressão, incluindo tabletes estratificados, e tabletes revestidos com prensagem ou revestidos a seco.

[0321] As formas de dosagem em tablete podem ser preparadas a partir do ingrediente ativo em formas em pó, cristalinas, ou granulares, sozinho ou em combinação com um ou mais veículos ou excipientes aqui descritos incluindo aglutinantes, desintegrantes, polímeros de liberação controlada, lubrificantes, diluentes, e/ou corantes. Agentes aromatizantes e adoçantes são particularmente úteis na formação de losangos e tabletes mascáveis.

[0322] As composições farmacêuticas aqui proporcionadas podem ser proporcionadas como cápsulas duras ou moles, que podem ser preparadas em gelatina, metilcelulose, amido, ou alginato de cálcio. A cápsula de gelatina dura, também conhecida como cápsula enchida a seco (DFC, dry-filled capsule), consiste de duas seções, uma que desliza sobre a outra, desta forma encerrando completamente o ingrediente ativo. A cápsula elástica mole (SEC, soft elastic capsule) é uma capa globular mole, como uma capa de gelatina, que é plastificada por meio da adição de glicerina, sorbitol, ou um poliol similar. As capas de gelatina moles podem conter um conservante para impedir o crescimento de microorganismos. Conservantes vantajosos são aqueles descritos aqui, incluindo metil- e propil- parabenos, e ácido sórbico. As formas de dosagem líquidas, semissólidas e sólidas aqui proporcionadas podem ser encapsuladas em uma cápsula. Formas de dosagem líquidas e semissólidas vantajosas incluem soluções e suspensões em carbonato de propileno, óleos vegetais, ou triglicerídeos. Cápsulas contendo referidas soluções podem ser preparadas como descrito nas Patentes dos Estados Unidos nums. 4.328.245; 4.409.239; e 4.410.545. As cápsulas também podem ser revestidas como é de conhecimento por aqueles com prática na técnica para modificar ou sustentar a dissolução do ingrediente ativo.

[0323] As composições farmacêuticas aqui proporcionadas podem ser proporcionadas em formas de dosagem líquida e semissólida, incluindo emulsões, soluções, suspensões, elixires, e xaropes. Uma emulsão é um sistema de duas fases, em que um líquido é dispersado em forma de glóbulos pequenos através de outro líquido, que pode ser óleo-em-água ou água-em-óleo. Emulsões podem incluir um solvente ou líquido não-aquoso farmaceuticamente aceitável, agente emulsificante, e conservante. Suspensões podem incluir um agente de suspensão e conservante farmaceuticamente aceitável. Soluções alcoólicas aquosas podem incluir um acetal farmaceuticamente aceitável, como um acetal de di(alquila inferior) de um aldeído de alquil inferior, p. ex., dietil acetal de acetaldeído; e um solvente miscível em água apresentando um ou mais grupos hidroxila, como propileno glicol e etanol. Elixires são soluções hidroalcoólicas transparentes, adoçadas. Xaropes são soluções aquosas concentradas de um açúcar, por exemplo, sacarose, e também podem conter um conservante. Para uma forma de dosagem líquida, por exemplo, uma solução em um polietileno glicol pode ser diluído com uma quantidade suficiente de um veículo líquido farmaceuticamente aceitável, p. ex., água, a ser medido vantajosamente para a administração.

[0324] Outras formas de dosagem líquida e semissólida úteis incluem, embora sem limitação, aquelas contendo o(s) ingrediente(s) ativo(s) aqui proporcionados, e um mono- ou poli-alquileno glicol dialquilado, incluindo, 1,2-dimetoximetano, diglyme, triglyme, tetraglyme, polietileno glicol-350-dimetil éter, polietileno glicol-550-dimetil éter, polietileno glicol-750-dimetil éter, sendo que 350, 550, e 750 referem-se ao peso molecular médio aproximado do polietileno glicol. Estas formulações podem compreender adicionalmente um ou mais antioxidantes, como hidroxitolueno butilado (BHT, butylated hydroxytoluene), hidroanisol butilado (BHA, butylated hydroxyanisole), galato de propila, vitamina E, hidroquinona, hidroxicumarinas, etanolamina, lecitina, cefalina, ácido ascórbico, ácido málico, sorbitol, ácido fosfórico, bissulfito, metabissulfito de sódio, ácido tiodipropiônico e seus ésteres, e ditiocarbamatos.

[0325] As composições farmacêuticas aqui proporcionadas para administração oral também podem ser proporcionadas em formas de lipossomas, micelas, microesferas, ou nanossistemas. Formas de dosagem micelares podem ser preparadas como descrito na Patente dos Estados Unidos n° 6.350.458.

[0326] As composições farmacêuticas aqui proporcionadas podem ser proporcionadas como pós e grânulos efervescentes ou não-efervescentes, a serem reconstituídos a uma forma de dosagem líquida. Veículos e excipientes farmaceuticamente aceitáveis usados nos pós ou grânulos não-efervescentes podem incluir diluentes, adoçantes, e agentes umectantes. Veículos e excipientes farmaceuticamente aceitáveis usados nos pós ou grânulos efervescentes podem incluir ácidos orgânicos e uma fonte de dióxido de carbono.

[0327] É possível usar agentes corantes e aromatizantes em todas as formas de dosagem acima. As composições farmacêuticas aqui proporcionadas podem ser formuladas como formas de dosagem de liberação imediata ou modificada, incluindo formas de liberação retardada, prolongada, pulsada, controlada, objetivada, e programada.

[0328] As composições farmacêuticas aqui proporcionadas podem ser co- formuladas com outros ingredientes ativos que não prejudicam a ação terapêutica desejada, ou com substâncias que suplementam a ação desejada.

[0329] B. Administração parenteral

[0330] As composições farmacêuticas aqui proporcionadas podem ser administradas parenteralmente por meio de injeção, infusão, ou implante, para administração local ou sistêmica. Administração parenteral, como usado aqui, inclui administração intravenosa, intra-arterial, intraperitoneal, intratecal, intraventricular, intrauretral, intraesternal, intracraniana, intramuscular, intrasinovial, e subcutânea.

[0331] As composições farmacêuticas aqui proporcionadas podem ser formuladas em quaisquer formas de dosagem que são vantajosas para administração parenteral, incluindo soluções, suspensões, emulsões, micelas, lipossomas, microesferas, nanossistemas, e formas sólidas vantajosas para soluções ou suspensões em líquido antes da injeção. Referidas formas de dosagem podem ser preparadas de acordo com métodos convencionais conhecidos por aqueles versados na técnica da ciência farmacêutica (ver, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, supra).

[0332] As composições farmacêuticas destinadas à administração parenteral podem incluir um ou mais veículos e excipientes farmaceuticamente aceitáveis, incluindo, mas sem limitação, veículos aquosos, veículos miscíveis em água, veículos não-aquosos, agentes antimicrobianos ou conservantes contra o crescimento de microorganismos, estabilizadores, incrementadores de solubildade, agentes isotônicos, agentes tamponadores, antioxidantes, anestésicos locais, agentes de suspensão e dispersão, agentes umectantes ou emulsificantes, agentes complexadores, agentes sequestrantes ou quelantes, crioprotetores, lioprotetores, agentes espessantes, agentes ajustadores do pH, e gases inertes.

[0333] Veículos aquosos vantajosos incluem, embora sem limitação, água, solução salina, solução salina fisiológica ou solução salina tamponada com fosfato (PBS, phosphate buffered saline), injeção de cloreto de sódio, injeção de Ringer, injeção de dextrose isotônica, injeção de água estéril, injeção de dextrose e Ringer lactada. Veículos não-aquosos incluem, embora sem limitação, óleos fixos de origem vegetal, óleo de mamona, óleo de milho, óleo de semente de algodão, óleo de oliva, óleo de amendoim, óleo de menta, óleo de açafrão, óleo de gergelim, óleo de soja, óleos vegetais hidrogenados, óleo de soja hidrogenado, e triglicerídeos de cadeia média de óleo de coco, e óleo de semente de palma. Veículos miscíveis em água incluem, embora sem limitação, etanol, 1,3-butanodiol, polietileno glicol líquido (p. ex., polietileno glicol 300 e polietileno glicol 400), propileno glicol, glicerina, N,N-metil-2- pirrolidona, N,N-dimetilacetamida, e sulfóxido de dimetila.

[0334] Agentes antimicrobianos ou conservantes vantajosos incluem, embora sem limitação, fenóis, cresóis, mercúricos, álcool de benzila, clorobutanol, p- hidroxibenzoatos de metila e propila, timerosal, cloreto de benzalcônio (p. ex., cloreto de benzetônio), metil- e propil-parabenos, e ácido sórbico. Agentes isotônicos vantajosos incluem, embora sem limitação, cloreto de sódio, glicerina, e dextrose. Agentes tamponadores vantajosos incluem, embora sem limitação, fosfato e citrato. Antioxidantes vantajosos são aqueles como descrito aqui, incluindo bissulfito e metabissulfito de sódio. Anestésicos locais vantajosos incluem, embora sem limitação, cloridrato de procaína. Agentes de suspensão e dispersão vantajosos são aqueles como descrito aqui, incluindo carboximetilcelulose de sódio, hidroxipropil metilcelulose, e polivinilpirrolidona. Agentes emulsificantes vantajosos incluem aqueles descritos aqui, incluindo monolaurato de polioxietileno sorbitol, mono-oleato de polioxietileno de sorbitol 80, e oleato de trietanolamina. Agentes sequestrantes ou quelantes vantajosos incluem, embora sem limitação EDTA. Agentes ajustadores do pH vantajosos incluem, embora sem limitação, hidróxido de sódio, ácido clorídrico, ácido cítrico, e ácido láctico. Agentes complexadores vantajosos incluem, embora sem limitação, ciclodextrinas, incluindo α-ciclodextrina, β-ciclodextrina, hidroxipropil-β- ciclodextrina, sulfobutiléter-e-ciclodextrina, e sulfobutiléter 7-β-ciclodextrina (CAPTISOL®, CyDex, Lenexa, KS).

[0335] As composições farmacêuticas aqui proporcionadas podem ser formuladas para administração em dosagem simples ou múltipla. As formulações em dosagem simples são embaladas em uma ampola, um frasco, ou uma seringa. As formulações parenterais de dosagem múltipla precisam conter um agente antimicrobiano em concentrações bacteriostáticas ou fungistáticas. Todas as formulações parenterais precisam ser estéreis, como é de conhecimento e praticado na técnica.

[0336] Em uma concretização, as composições farmacêuticas são proporcionadas como soluções estéreis de pronto-emprego. Em outra concretização, as composições farmacêuticas são proporcionadas como produtos solúveis secos estéreis, incluindo pós liofilizados e tabletes hipodérmicos, a serem reconstituídos com um veículo antes do uso. Em outra concretização adicional, as composições farmacêuticas são proporcionadas como suspensões estéreis de pronto emprego. Em outra concretização adicional, as composições farmacêuticas são proporcionadas como produtos insolúveis secos estéreis a serem reconstituídos com um veículo antes do uso. Em outra concretização adicional, as composições farmacêuticas são proporcionadas como emulsões estéreis de pronto emprego.

[0337] As composições farmacêuticas aqui proporcionadas podem ser formuladas como formas de dosagem de liberação imediata ou modificada, incluindo formas de liberação retardada, prolongada, pulsada, controlada, objetivada, e programada.

[0338] As composições farmacêuticas podem ser formuladas como uma suspensão, sólido, semissólido, ou líquido tixotrópico, para administração como um depósito implantado. Em uma concretização, as composições farmacêuticas aqui proporcionadas são dispersadas em uma matriz interna sólida, que é envolvida por uma membrana polimérica exterior que é insolúvel em fluidos corporais, mas que permite que o ingrediente ativo nas composições farmacêuticas se difunda através.

[0339] Matrizes internas vantajosas incluem polimetilmetacrilato, polibutil- metacrilato, cloreto de polivinila plastificado ou não-plastificado, nylon plastificado, polietileno tereftalato plastificado, borracha natural, poliisopreno, poliisobutileno, polibutadieno, polietileno, copolímeros de etileno-acetato de vinila, borrachas de silicone, polidimetilsiloxanos, copolímeros de carbonato de silicone, polímeros hidrofílicos, como hidrogéis de ésteres de ácido acrílico e metacrílico, colágeno, álcool de polivinila reticulado, e acetato de polivinila reticulado parcialmente hidrolisado.

[0340] Membranas poliméricas exteriores vantajosas incluem polietileno, polipropileno, copolímeros de etileno/propileno, copolímeros de etileno/acrilato de etila, copolímeros de etileno/acetato de vinila, borrachas de silicone, polidimetil siloxanos, borracha de neoprene, polietileno clorado, cloreto de polivinila, copolímeros de cloreto de vinila com acetato de vinila, cloreto de vinilideno, etileno e propileno, ionômero polietileno tereftalato, borrachas de butila epicloroidrina, copolímero de etileno/álcool de vinila, terpolímero de etileno/acetato de vinila/álcool de vinila, e copolímero de etileno/viniloxietanol.

[0341] C. Administração tópica

[0342] As composições farmacêuticas aqui proporcionadas podem ser administradas topicamente na pele, orifícios, ou mucosa. A administração tópica, como usado aqui, inclui administração (intra)dérmica, conjuntival, intracorneal, intraocular, oftálmica, auricular, transdérmica, nasal, vaginal, uretral, respiratória, e retal.

[0343] As composições farmacêuticas aqui proporcionadas podem ser formuladas em quaisquer formas de dosagem que são vantajosas para administração tópica para efeito local ou sistêmico, incluindo emulsões, soluções, suspensões, cremes, géis, hidrogéis, ungüentos, pós pulverizáveis, curativos, elixires, loções, suspensões, tinturas, pastas, espumas, películas, aerossóis, irrigações, sprays, supositórios, bandagens, adesivos dérmicos. A formulação tópica das composições farmacêuticas aqui proporcionadas também podem compreender lipossomas, micelas, microesferas, nanossistemas, e misturas dos mesmos.

[0344] Veículos e excipientes farmaceuticamente aceitáveis vantajosos para uso nas formulações tópicas aqui proporcionadas incluem, embora sem limitação, veículos aquosos, veículos miscíveis em água, veículos não-aquosos, agentes antimicrobianos ou conservantes contra o crescimento de microorganismos, estabilizadores, incrementadores de solubildade, agentes isotônicos, agentes tamponadores, antioxidantes, anestésicos locais, agentes de suspensão e de dispersão, agentes umectantes ou emulsificantes, agentes complexadores, agentes sequestrantes ou quelantes, incrementadores de penetração, crioprotetores, lioprotetores, agentes espessantes, e gases inertes.

[0345] As composições farmacêuticas também podem ser administradas topicamente por meio de eletroporação, iontoforese, fonoforese, sonoforese, ou injeção com microagulha ou isenta de agulha, como POWDERJECT™ (Chiron Corp., Emeryville, CA), e BIOJECT™ (Bioject Medical Technologies Inc., Tualatin, OR).

[0346] As composições farmacêuticas aqui proporcionadas podem ser proporcionadas em formas de unguentos, cremes, e géis. Veículos de unguento vantajosos incluem veículos oleaginosos ou de hidrocarboneto, incluindo banha, banha benzoinada, óleo de oliva, óleo de semente de algodão, e outros óleos, petrolato branco; veículos emulsificáveis ou de absorção, como petrolato hidrofílico, sulfato de hidroxiestearina, e lanolina anidra; veículos removíveis em água, como unguento hidrofílico; veículos de unguento solúveis em água, incluindo polietileno glicóis com pesos moleculares variados; veículos de emulsão, quer sejam emulsões água-em-óleo (W/O, water-in-oil) ou emulsões óleo-em-água (O/W, oil-in-water), incluindo álcool de cetila, monoestearato de glicerila, lanolina, e ácido esteárico (ver, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, supra). Estes veículos são emolientes, mas geralmente requerem a adição de antioxidantes e conservantes.

[0347] Base para creme vantajosa pode ser óleo-em-água ou água-em-óleo. Veículos para creme podem ser laváveis com água, e contêm uma fase óleo, um emulsificante, e uma fase aquosa. A fase óleo também é denominada a fase "interna", que se constitui geralmente de petrolato e um álcool graxo, como álcool de cetila ou estearila. A fase aquosa excede usualmente, mas não necessariamente, a fase óleo em volume, e contém geralmente um umectante. O emulsificante em uma formulação de creme pode ser um tensoativo não-iônico, aniônico, catiônico, ou anfótero.

[0348] Géis são sistemas semissólidos, de tipo suspensão. Géis de fase simples contêm macromoléculas orgânicas distribuídas de forma substancialmente uniforme através do veículo líquido. Agentes gelifeicantes vantajosos incluem polímeros de ácido acrílico reticulado, como carbômeros, carboxipolialquilenos, CARBOPOL®; polímeros hidrofílicos, como oxidos de polietileno, copolímeros de polioxietileno- polioxipropileno, e álcool de polivinila; polímeros celulósicos, como hidroxipropil celulose, hidroxietil celulose, hidroxipropil metilcelulose, ftalato de hidroxipropil metilcelulose, e metilcelulose; gomas, como tragacanto e goma xantano; alginato de sódio; e gelatina. Para preparar um gel uniforme, agentes dispersantes, como álcool ou glicerina, podem ser adicionados, ou o agente gelifeicante pode ser dispersado por meio de trituração, misturação mecânica, e/ou agitação.

[0349] As composições farmacêuticas aqui proporcionadas podem ser administradas por via retal, uretral, vaginal, ou perivaginal em formas de supositórios, pessários, algálias, sinapismo ou cataplasma, pastas, pós, curativos, cremes, emplastros, contraceptivos, unguentos, soluções, emulsões, suspensões, tampões, géis, espumas, sprays, ou enemas. Estas formas de dosagem podem ser fabricadas usando processos convencionais como descrito em Remington: The Science and Practice of Pharmacy, supra.

[0350] Supositórios retais, uretrais, e vaginais são corpos sólidos para inserção em orifícios do corpo, que são sólidos a temperaturas ordinárias, mas que se fundem ou amolecem à temperatura corporal para liberar o(s) ingrediente(s) ativo(s) no interior dos orifícios. Veículos farmaceuticamente aceitáveis usados em supositórios retais e vaginais incluem bases ou veículos, como agentes enrijecedores, que produzem um ponto de fusão na proximidade da temperatura do corpo, quando formulados com as composições farmacêuticas aqui proporcionadas; e antioxidantes como descrito aqui, incluindo bissulfito e metabissulfito de sódio. Veículos vantajosos incluem, embora sem limitação, manteiga de cacau (óleo de teobroma), glicerina-gelatina, carbowax (polioxietileno glicol), espermacete, parafina, cera branca e amarela, e misturas apropriadas de mono-, di- e triglicerídeos de ácidos graxos, hidrogéis, como álcool de polivinila, hidroxietil metacrilato, ácido poliacrílico; gelatina glicerinada. É possível usar combinações dos diversos veículos. Supositórios retais e vaginais podem ser preparados por meio do método comprimido ou moldagem. O peso típico de um supositório retal e vaginal é de cerca de 2 a cerca de 3 g.

[0351] As composições farmacêuticas aqui proporcionadas podem ser administradas oftalmicamente em formas de soluções, suspensões, ungüentos, emulsões, soluções formadoras de gel, pós para soluções, géis, insertos oculares, e implantes.

[0352] As composições farmacêuticas aqui proporcionadas podem ser administradas intranasalmente ou por inalação no trato respiratório. As composições farmacêuticas podem ser proporcionadas em forma de um aerossol ou solução para fornecimento usando um recipiente pressurizado, bomba, spray, atomizador, como um atomizador usando electro-hidrodinâmica para produzir um névoa fina, ou nebulizador, sozinho ou em combinação com um propelente vantajoso, como 1,1,1,2- tetrafluoroetano ou 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropano. As composições farmacêuticas também podem ser proporcionadas como um pó seco para insuflação, sozinho ou em combinação com um veículo inerte, como lactose ou fosfolipídeos; e gotas nasais. Para uso intranasal, o pó pode compreender um agente bioadesivo, quitosano ou ciclodextrina.

[0353] Soluções ou suspensões para uso em um recipiente pressurizado, bomba, spray, atomizador, ou nebulizador podem ser formuladas para conter etanol, etanol aquoso, ou um agente alternativo vantajoso para dispersão, solubilização, ou extensão da liberação do ingrediente ativo aqui proporcionado, um propelente como solvente; e/ou um tensoativo, como trioletato de sorbitol, ácido oléico, ou um ácido oligoláctico.

[0354] As composições farmacêuticas aqui proporcionadas podem ser micronizadas a um tamanho vantajoso para fornecimento por meio de inalação, como cerca de 50 micrômetros ou menos, ou cerca de 10 micrômetros ou menos. Partículas destes tamanhos podem ser preparados usando um método de cominuição conhecido por aqueles com prática na técnica, como moagem com jato em espiral, moagem com jato de leito fluido, processamento de fluido supercrítico para formar nanopartículas, homogeneização de alta pressão, ou secagem por pulverização.

[0355] Cápsulas, bolhas e cartuchos para uso em um inalador ou insuflador podem ser formuladas de forma a conter uma mistura em pó das composições farmacêuticas aqui proporcionadas; uma base em pó vantajosa, como lactose ou amido; e um modificador de desempenho, como 1-leucina, manitol, ou estearato de magnésio. A lactose pode ser anidra ou em forma do monoidrato. Outros excipientes ou veículos vantajosos incluem dextrano, glucose, maltose, sorbitol, xilitol, frutose, sacarose, e trealose. As composições farmacêuticas aqui proporcionadas para administração inalada/intranasal podem compreender adicionalmente um aroma vantajoso, como mentol e levomentol, ou adoçantes, como sacarina ou sacarina de sódio.

[0356] As composições farmacêuticas aqui proporcionadas para administração tópica podem ser formuladas para a liberação imediata ou liberação modificada, incluindo liberação retardada, prolongada, pulsada, controlada, objetivada, e programada.

[0357] D. Liberação modificada

[0358] As composições farmacêuticas aqui proporcionadas podem ser formuladas como uma forma de dosagem de liberação modificada. Como usado aqui, o termo "liberação modificada" refere-se a uma forma de dosagem em que a taxa ou o local de liberação do(s) ingrediente(s) ativo(s) é diferente daquela/daquele de uma forma de dosagem imediata quando administrada pela mesma via. Formas de dosagem de liberação modificada incluem formas de dosagem de liberação retardada, estendida, prolongado, prolongada, pulsada, controlada, acelerada e rápida, objetivada, programada, e formas de dosagem de retenção gástrica. As composições farmacêuticas em formas de dosagem de liberação modificada podem ser preparadas usando-se uma variedade de dispositivos e métodos de liberação modificada conhecidos por aqueles com prática na técnica, incluindo, mas sem limitação, dispositivos de liberação controlada de matriz, dispositivos osmóticos de liberação controlada, dispositivos de liberação controlada multiparticulados, resinas de troca de íon, revestimentos entéricos, revestimentos multiestratificados, microesferas, lipossomas, e combinações dos mesmos. A taxa de liberação do(s) ingrediente(s) ativo(s) também pode ser modificada variando-se os tamanhos das partículas e o polimorfismo do(s) ingrediente(s) ativo(s).

[0359] Exemplos de liberação modificada incluem, embora sem limitação, aqueles descritos nas Pats: 3.845.770; 3.916.899; 3.536.809; 3.598.123; 4.008.719; 5.674.533; 5.059.595; 5.591.767; 5.120.548; 5.073.543; 5.639.476; 5.354.556; 5.639.480; 5.733.566; 5.739.108; 5.891.474; 5.922.356; 5.972.891; 5.980.945; 5.993.855; 6.045.830; 6.087.324; 6.113.943; 6.197.350; 6.248.363; 6.264.970; 6.267.981 ; 6.376.461; 6.419.961; 6.589.548; 6.613.358; e 6.699.500.

1. Dispositivos de liberação controlada de matriz

[0360] As composições farmacêuticas aqui proporcionadas em uma forma de dosagem de liberação modificada podem ser fabricadas usando-se um dispositivo de liberação controlada de matriz conhecido por aqueles com prática na técnica (ver, Takada et al em "Encyclopedia of Controlled Drug Delivery", vol. 2, Mathiowitz Ed., Wiley, 1999).

[0361] Em uma concretização, as composições farmacêuticas aqui proporcionadas em uma forma de dosagem de liberação modificada são formuladas usando-se um dispositivo de matriz erodível, que é intumescível em água, erodível, ou polímeros solúveis, incluindo polímeros sintéticos, e polímeros naturalmente ocorrentes e derivados, como polissacarídeos e proteínas.

[0362] Materiais úteis na formação de uma matriz erodível incluem, embora sem limitação, quitina, quitosano, dextrano, e pululano; goma agar, goma arábica, goma caraia, goma de vagem de caroba, goma tragacanto, carragenano, goma ghatti, goma guar, goma xantano, e escleroglucano; amidos, como dextrina e maltodextrina; colóides hidrofílicos, como pectina; fosfatídeos, como lecitina; alginatos; alginato de propileno glicol; gelatina; colágeno; e celulósicos, como etil celulose (EC), metiletil celulose (MEC), carboximetil celulose (CMC), CMEC, hidroxietil celulose (HEC), hidroxipropil celulose (HPC), acetato de celulose (CA), propionato de celulose (CP), butirato de celulose (CB), butirato de acetato de celulose (CAB), CAP, CAT, hidroxipropil metil celulose (HPMC), HPMCP, HPMCAS, trimelitato de hidroxipropil metil acetato de celulose (HPMCAT), e etilidróxi etilcelulose (EHEC); polivinil pirrolidona; álcool de polivinila; acetato de polivinila; ésteres de ácido graxo de glicerol; poliacrilamida; ácido poliacrílico; copolímero de ácido etacrílico ou ácido metacrílico (EUDRAGIT, Rohm America, Inc., Piscataway, NJ); poli(2-hidroxietil-metacrilato); polilactídeos; copolímeros de ácido L-glutâmico e etil-L-glutamato; copolímeros degradáveis de ácido láctico-ácido glicólico; ácido poli-D-(-)-3-hidroxibutírico; e outros derivados de ácido acrílico, como homopolímeross e copolímeros de butilmetacrilato, metilmetacrilato, etilmetacrilato, etilacrilato, (2-dimetilaminoetil)metacrilato, e cloreto de (trimetilaminoetil)metacrilato.

[0363] Em concretizações adicionais, as composições farmacêuticas são formuladas com um dispositivo de matriz não-erodível. O(s) ingrediente(s) ativo(s) é/são dissolvido(s) ou disperso(s) em uma matriz inerte e é/são liberado(s) primariamente por meio de difusão através da matriz inerte uma vez administrado(s). Materiais vantajosos para uso como um dispositivo de matriz não-erodível incluíram, embora sem limitação, plásticos insolúveis, como polietileno, polipropileno, poliisopreno, poliisobutileno, polibutadieno, polimetilmetacrilato, polibutilmetacrilato, polietileno clorado, cloreto de polivinila, copolímeros de metil acrilato-metila metacrilato, copolímeros de etileno-acetato de vinila, copolímeros de etileno/propileno, copolímeros de etileno/acrilato de etila, copolímeros de cloreto de vinila com acetato de vinila, cloreto de vinilideno, etileno e propileno, ionômero polietileno tereftalato, borrachas de butila epicloroidrina, copolímeros de etileno/álcool de vinila, terpolímeros de etileno/acetato de vinila/álcool de vinila, e copolímeros de etileno/viniloxietanol, cloreto de polivinila, nylon plastificado, polietileno tereftalato plastificado, borracha natural, borrachas de silicone, polidimetilsiloxanos, copolímeros de carbonato de silicone, e polímeros hidrofílicos, como etil celulose, acetato de celulose, crospovidona, e acetato de polivinila parcialmente hidrolisado reticulado, e compostos graxos, como cera de carnaúba, cera microcristalina, e triglicerídeos.

[0364] Em um sistema de liberação controlado de matriz, a cinética de liberação desejada pode ser controlada, por exemplo, via os tipos de polímeros empregados, a viscosidade dos polímeros, os tamanhos das partículas dos polímeros e/ou do(s) ingrediente(s) ativo(s), a relação do(s) ingrediente(s) ativo(s) versus os polímeros, e outros excipientes ou veículos nas composições.

[0365] As composições farmacêuticas aqui proporcionadas em uma forma de dosagem de liberação modificada podem ser preparadas por meio de métodos conhecidos por aqueles versados na técnica, incluindo compressão direta, granulação úmida ou seca seguida de compressão, granulação de fusão seguida de compressão.

[0366] 2. Dispositivos osmóticos de liberação controlada

[0367] As composições farmacêuticas aqui proporcionadas em uma forma de dosagem de liberação modificada podem ser fabricadas usando-se um dispositivo osmótico de liberação controlada, incluindo sistema de uma câmara, sistema de duas câmaras, tecnologia de membrana assimétrica (AMT, asymmetric membrane technology), e sistema de núcleo de extrusão (ECS, extruding core system). De uma forma geral, referidos dispositivos apresentam pelo menos dois componentes: (a) o núcleo que contém o(s) ingrediente(s) ativo(s); e (b) uma membrana semipermeável com pelo menos uma abertura de fornecimento, que encapsula o núcleo. A membrana semipermeável controla o influxo de água para o núcleo, de um ambiente aquoso de uso, de modo a ocasionar a liberação da droga por extrusão através do(s) orifício(s) de fornecimento.

[0368] Adicionalmente ao(s) ingrediente(s) ativo(s), o núcleo dos dispositivo osmótico inclui opcionalmente um agente osmótico, que cria uma força impelente para o transporte de água de um ambiente de uso para o núcleo do dispositivo. Uma classe de agentes osmóticos polímeros hidrofílicos intumescíveis em água, que também são referidos como "osmopolímeros"e "hidrogéis", incluindo, mas sem limitação, polímeros de acrílico e vinila hidrofílicos, polissacarídeos, como alginato de cálcio, óxido de polietileno (PEO), polietileno glicol (PEG), polipropileno glicol (PPG), poli(2- hidroxietil metacrilato), ácido poli(acrílico), ácido poli(metacrílico), polivinilpirrolidona (PVP), PVP reticulada, álcool de polivinila (PVA), PVA/PVP copolímeros, copolímeros de PVA/PVP com monômeros hidrofóbicos, como metil metacrilato e acetato de vinila, poliuretanos hidrofílicos contendo grandes blocos de PEO, croscarmelose de sódio, carragenina, hidroxietil celulose (HEC), hidroxipropil celulose (HPC), hidroxipropil metil celulose (HPMC), carboximetil celulose (CMC) e carboxietila, celulose (CEC), alginato de sódio, policarbófilo, gelatina, goma xantano, e glicolato de amido de sódio.

[0369] A outra classe de agentes osmóeticos consiste dos osmógenos, que são capazes de embeber água para afetar um gradiente de pressão osmótica através da barreira do revestimento circundante. Osmógenos vantajosos incluem, embora sem limitação, sais inorgânicos, como sulfato de magnésio, cloreto de magnésio, cloreto de cálcio, cloreto de sódio, cloreto de lítio, sulfato de potássio, fosfatos de potássio, carbonato de sódio, sulfito de sódio, sulfato de lítio, cloreto de potássio, e sulfato de sódio; açúcares, como dextrose, frutose, glucose, inositol, lactose, maltose, manitol, rafinose, sorbitol, sacarose, trealose, e xilitol; ácidos orgânicos, como ácido ascórbico, ácido benzóico, ácido fumárico, ácido cítrico, ácido maleico, ácido sebácico, ácido sórbico, ácido adípico, ácido edético, ácido glutâmico, ácido p-toluenossulfônico, ácido succínico, e ácido tartárico; uréia; e misturas dos mesmos.

[0370] Agentes osmóticos com diferentes taxas de dissolução podem ser empregados para influenciar o quão rapidamente o(s) ingrediente(s) ativo(s) é inicialmente fornecido(s) da forma de dosagem. Por exemplo, açúcares amorfos, como MANNOGEM™ EZ (SPI Pharma, Lewes, DE) podem ser usados para proporcionar fornecimento mais rápido durante o primeiro par de horas para produzir rapidamente o efeito terapêutico desejado, e liberar gradualmente e continuamente a quantidade remanescente para manter o nível desejado de efeito terapêutico ou profilático durante um período de tempo prolongado. Neste caso, o(s) ingrediente(s) ativo(s) é liberado a uma tal taxa para substituir a quantidade do ingrediente ativo metabolizado e excretado.

[0371] O núcleo também pode incluir uma ampla variedade de outros excipientes e veículos como descrito aqui para incrementar o desempenho da forma de dosagem ou para promover a estabilidade ou processamento.

[0372] Materiais úteis na formação de membrana semipermeável incluem graus diversos de acrílicos, vinilas, éteres, poliamidas, poliésteres, e derivados celulósicos que são permeáveis em água e insolúveis em água a pHs fisiologicamente relevantes, ou são suscetíveis a serem tornados insolúveis em água por meio de alteração química, como reticulação. Exemplos de polímeros vantajosos úteis na formação do revestimento, incluem acetato de celulose (CA, em inglês) plastificado, não- plastificado, e reforçado, diacetato de celulose, triacetato de celulose, propionato de CA, nitrato de celulose, butirato de acetato de celulose (CAB), CA carbamato de etila, CAP, CA metil carbamato, succinato de CA, trimelitato de acetato de celulose (CAT), CA dimetilaminoacetato, CA carbonato de etila, CA cloroacetato, CA oxolato de etila, CA sulfonato de metila, CA sulfonato de butila, CA p-tolueno sulfonato, acetato de agar, triacetato de amilose, acetato de beta glucano, triacetato de beta glucano, dimetil acetato de acetaldeído, triacetato de goma de vagem de caroba, acetato de vinila- etileno hidroxilado, EC, PEG, PPG, copolímeros de PEG/PPG, PVP, HEC, HPC, CMC, CMEC, HPMC, HPMCP, HPMCAS, HPMCAT, ácidos poli(acrílico)s e ésteres e ácidos poli-(metacrílicos) e ésteres e copolímeros dos mesmos, amido, dextrano, dextrina, quitosano, colágeno, gelatina, polialquenos, poliéteres, polissulfonas, polietersulfonas, poliestirenos, halogenetos de polivinila, ésteres e éteres de polivinila, ceras naturais, e ceras sintéticas.

[0373] Membrana semipermeável também pode ser uma membrana microporosa hidrofóbica, em que os poros são enchidos substancialmente com um gás e não são umedecidos pelo meio aquoso, mas são permeáveis ao vapor d'água, como revelado na Patente dos Estados Unidos n° 5.798.119. Referida membrana hidrofóbica mas permeável ao vapor d'água constitui-se tipicamente de polímeros hidrofóbicos, como polialquenos, polietileno, polipropileno, politetrafluoroetileno, derivados de ácido poliacrílico, poliéteres, polissulfonas, polietersulfonas, poliestirenos, halogenetos de polivinila, fluoreto de polivinilideno, ésteres e éteres de polivinila, ceras naturais, e ceras sintéticas.

[0374] A(s) abertura(s) de fornecimento na membrana semipermeável pode(m) ser formada(s) após o revestimento por meio de perfuração mecânica ou com laser. Também é possível formar abertura(s) de fornecimento in situ por meio de erosão de um plugue de material solúvel em água por meio de ruptura de uma porção mais fina da membrana sobre uma endentação no núcleo. Adicionalmente, aberturas de fornecimento podem ser formadas durante o processo de revestimento, como no caso de revestimentos de membrana assimétrica do tipo revelado nas Patentes dos Estados Unidos nums. 5.612.059 e 5.698.220.

[0375] A quantidade total do(s) ingrediente(s) ativo(s) liberada e a taxa de liberação pode ser modulada substancialmente via a espessura e porosidade da membrana semipermeável, a composição do núcleo, e o número, tamanho, e posição das aberturas de fornecimento.

[0376] As composições farmacêuticas em uma forma de dosagem osmótica de liberação controlada podem compreender adicionalmente excipientes ou veículos convencionais adicionais como descrito aqui para promover o desempenho ou o processamento da formulação.

[0377] As formas de dosagem osmóticas de liberação controlada podem ser preparadas de acordo com técnicas e métodos convencionais conhecidos por aqueles com prática na técnica {ver, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, supra; Santus e Baker, J. Controlled Release 1995, 35, 1-21; Verma et al., Drug Development and Industrial Pharmacy 2000, 26, 695-708; Verma et al., J. Controlled Release 2002, 79, 7-27).

[0378] Em determinadas concretizações, as composições farmacêuticas aqui proporcionadas são formuladas como forma de dosagem de liberação controlada com AMT [n.t.: tecnologia de membrana assimétrica], o que compreende uma membrana osmótica assimétrica que reveste um núcleo compreendendo o(s) ingrediente(s) ativo(s) e outros excipientes ou veículos farmaceuticamente aceitáveis. Ver, Patente dos Estados Unidos n° 5.612.059 e WO 2002/17918. As formas de dosagem de liberação controlada AMT podem ser preparadas de acordo com técnicas e métodos convencionais conhecidos por aqueles com prática na técnica, incluindo compressão direta, granulação a seco, granulação a úmido, e um método de revestimento por imersão.

[0379] Em determinadas concretizações, as composições farmacêuticas aqui proporcionadas são formuladas como forma de dosagem de liberação controlada com ESC, o que compreende uma membrana osmótica que reveste um núcleo compreendendo o(s) ingrediente(s) ativo(s), uma hidroxietil celulose, e outros excipientes ou veículos farmaceuticamente aceitáveis.

[0380] 3. Dispositivos de liberação controlada multiparticulados

[0381] As composições farmacêuticas aqui proporcionadas em uma forma de dosagem de liberação modificada podem ser fabricadas como um dispositivo de liberação controlada multiparticulado, que compreende uma multiplicidade de partículas, grânulos, ou pellets, compreendendo de cerca de 10 μm a cerca de 3 mm, cerca de 50 μm a cerca de 2,5 mm, ou de cerca de 100 μm a cerca de 1 mm de diâmetro. Referidos multiparticulados podem ser preparados por meio dos processos conhecidos por aqueles com prática na técnica, incluindo granulação a úmido e a seco, extrusão/esferonização, compactação com rolo, congelamento em fusão, e por meio de núcleos de semeadura de revestimento por pulverização. Ver, por exemplo, Multiparticulate Oral Drug Delivery; Marcel Dekker: 1994; e Pharmaceutical Pelletization Technology; Marcel Dekker: 1989.

[0382] Outros excipientes ou veículos como descrito aqui podem ser combinados com as composições farmacêuticas para auxiliar no processamento e na formação dos multiparticulados. As partículas resultantes podem, elas próprias, constituir o dispositivo multiparticulado ou podem ser revestidas por meio de vários materiais formadores de película, como polímeros entéricos, polímeros intumescíveis em água, e solúveis em água. Os multiparticulados podem ser processados adicionalmente como uma cápsula ou um tablete.

[0383] 4. Fornecimento objetivado

[0384] As composições farmacêuticas aqui proporcionadas também podem ser formuladas de forma a serem objetivadas a um tecido particular, receptor, ou outra área do corpo do indivíduo a ser tratado, incluindo sistemas de fornecimento à base de lipossoma, eritrócitos re-selados, sistemas de fornecimento à base de anticorpos. Exemplos incluem, embora sem limitação, Patentes dos Estados Unidos nums. 6.316.652; 6.274.552; 6.271.359; 6.253.872; 6.139.865; 6.131.570; 6.120.751 ; 6.071.495; 6.060.082; 6.048.736; 6.039.975; 6.004.534; 5.985.307; 5.972.366; 5.900.252; 5.840.674; 5.759.542; e 5.709.874.

Incorporação por referência

[0385] Este pedido incorpora por referência, integralmente, o pedido de patente provisional dos E.U.A. depositado no Departamento de Patentes dos E.U.A. em 18 de setembro de 2008, intitulado: METHODS OF ADMINISTERING N-(5-TERT-BUTYL- ISOXAZOL-3-YL)-N'-{4-[7-(2-MORPHOLIN-4-YL-ETHOXY)IMIDAZO[2,1- B][1,3]BENZOTHIAZOL-2-YL]PHENIL}UREA TO TREAT PROLIFERATIVE DISEASE [Métodos de administrar n-(5-t-butil-isoxazol-3-il)-n'-{4-[7-(2-morfolin-4-il- etóxi)imidazo[2,1-b][1,3]benzotiazol-2-il]fenil}uréia para tratar doença proliferativa], que revela, inter alia, composições farmacêuticas compreendendo Composto B1 e métodos de administrar Composto B1.

6. EXEMPLOS

[0386] Os Exemplos a seguir são apresentados a título de ilustração, não de limitação.

[0387] 6.1 Exemplo 1. Síntese de N-(5-t-butil-isoxazol-3-il)- N'-{4-[7-(2-morfolin-4-il-etóxi)imidazo[2,1-b][1,3]benzotiazol-2-il]fenil}uréia ("Composto B1") A. O intermediário 2-amino-1,3-benzotiazol-6-ol foi preparado de acordo com um procedimento da literatura ligeiramente modificado por Lau e Gompf: J. Org. Chem. 1970, 35, 4103-4108. A uma solução agitada de tiouréia (7,6 g, 0,10 mol) em uma mistura de 200 ml de etanol e 9 ml de ácido clorídrico concentrado adicionou-se uma solução de 1,4-benzoquinona (21,6 g, 0,20 mol) em 400 ml de etanol quente. A reação foi agitada durante 24 horas à temperatura ambiente e, então, concentrada à secura. O resíduo foi triturado com acetonitrila quente e o sólido resultante foi filtrado e secado.

[0388] A base livre foi obtida dissolvendo o sal de cloridrato in água, neutralizando com acetato de sódio, e coletando o sólido por meio de filtração. O produto (2- amino- 1,3-benzotiazol-6-ol) foi obtido como um sólido escuro que foi determinado puro por LCMS (M+H = 167) e RMN. Rendimento: 13,0 g (78 %). RMN (DMSO-d6) δ 7,6 (m, 2H), 6,6 (d, 1H).

[0389] B. Para preparar o intermediário 2-(4-nitrofenil)imidazo[2,1- b][1,3]benzotiazol-7-ol, 2-amino-1,3-benzotiazol-6-ol (20,0 g, 0,12 mol) e 2-bromo-4'- nitroacetofenona (29,3 g, 0,12 mol) foram dissolvidos em 600 ml de etanol e aquecidos em refluxo de um dia para o outro. A solução foi então resfriada a 0°C em um banho de água gelada e o produto foi recolhido por meio de filtração com vácuo. Após secagem sob vácuo com P2O5, o intermediário (2-(4-nitrofenil)imidazo[2,1- b][1,3]benzotiazol-7-ol) foi isolado como um sólido amarelo. Rendimento: 17,0 g (46 %) RMN (DMSO-d6) δ 10 (s, 1H), 8,9 (s, 1H), 8,3 (d, 2H), 8,1 (d, 2H), 7,8 (d, 1H), 7,4 (s, 1H), 6,9 (d, 1H).

[0390] C. Para preparar o intermediário de 7-(2-morfolin-4-il-etóxi)-2-(4-nitro- fenil)imidazo[2,1-6][1,3]benzotiazol: 2-(4-nitrofenil)imidazo[2,1-6][1,3]benzotiazol-7-ol, (3,00 g, 9,6 mmol) foi suspenso em 100 ml de DMF seco. A esta mistura adicionou-se carbonato de potássio (4,15 g, 30 mmol, 3 eq), cloridrato de cloroetil morfolina (4,65 g, 25 mmol, 2,5 eq) e opcionalmente iodeto de tetrabutil amônio (7,39 g, 2 mmol). A suspensão foi então aquecida a 90°C durante 5 horas ou até estar completa de acordo com LCMS. A mistura foi resfriada à temperatura ambiente, despejada em 800 ml de água, e deixada descansar durante 1 hora. O precipitado resultante foi recolhido por filtração com vácuo e secado sob vácuo. O intermediário, (7-(2-morfolin-4-il-etóxi)-2- (4-nitro-fenil)imidazo[2,1-b][1,3]benzotiazol) foi levado adiante sem purificação adicional. Rendimento: 3,87 g (95 %) RMN (DMSO-d6) δ 8,97 (s, 1H), 8,30 (d, 2H), 8,0 (d, 2H), 7,9 (d, 1H), 7,7 (s, 1H), 7,2 (d, 1H), 4,1 (t, 2H), 5,6 (m, 4H), 2,7 (t, 2H).

[0391] D. Para preparar o intermediário 7-(2-morfolin-4-il-etóxi)-2-(4-amino- fenil)imidazo[2,1-b][1,3]benzotiazol: A uma suspensão de 7-(2-morfolin-4-il-etóxi)-2- (4-nitro-fenil)imidazo[2,1-b][1,3]benzotiazol (3,87 g, 9,1 mmol) em 100 ml de álcool de isopropila/água (3:1) adicionou-se cloreto de amônio (2,00 g, 36,4 mmol) e pó de ferro (5,04 g, 90,1 mmol). A suspensão foi aquecida em refluxo de um dia para o outro com agitação vigorosa, o completamento da reação foi confirmada por meio de LCMS. A mistura foi filtrada através de Celite, e a torta de filtração foi lavada com álcool de isopropila quente (150 ml). O filtrado foi concentrado a aproximadamente 1/3 do volume original, despejado em bicarbonato de sódio saturado, e extraído 3 vezes com diclorometano. As fases orgânicas combinadas foram secadas sobre MgSO4 e concentradas dando o produto como um sólido laranja contendo uma pequena quantidade (4-6 %) de material de partida. (Rendimento: 2,75 g, 54 %). É possível usar 80 % de etanol/água em lugar de álcool de isopropila/água - sendo que neste caso a reação está virtualmente completa após 3,5 horas e só se observa traços de material de partida no produto obtido. RMN (DMSO-d6) δ 8,4 (s, 1H), 7,8 (d, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,5 (d, 2H), 7,1 (d, 1H), 6,6 (d, 2H), 4,1 (t, 2H), 3,6 (m, 4H), 2,7 (t, 2H).

[0392] E. Uma suspensão de 7-(2-morfolin-4-il-etóxi)-2-(4-amino- fenil)imidazo[2,1-b][1,3]benzotiazol (4,06 g, 10,3 mmol) e 5-t-butilisoxazol-3-isocianato (1,994 g, 12 mmol) em tolueno foi aquecida a 120°C de um dia para o outro. A reação foi extinta por meio de despejamento em uma mistura de cloreto de metileno e água contendo um pouco de metanol e neutralizada com solução aquosa saturada de NaHCO3. A fase aquosa foi extraída duas vezes com cloreto de metileno, os extratos orgânicos combinados foram secados sobre MgSO4 e filtrados. O filtrado foi concentrado a cerca de 20 ml de volume e adicionou-se etil éter resultando na formação de um sólido. O precipitado foi recolhido por meio de filtração, lavado com etil éter, e secado sob vácuo dando a base livre do Composto B1. Rendimento: 2,342 g (41 %) RMN (DMSO-d6) δ 9,6 (br, 1H), 8,9 (br, 1H), 8,61 (s, 1H), 7,86 (d, 1H), 7,76 (d, 2H), 7,69 (d, 1H), 7,51 (d, 2H), 7,18 (dd, 1H), 6,52 (s, 1H), 4,16 (t, 2H), 3,59 (t, 4H), 3,36 (superposição, 4H), 2,72 (t, 2H), 1,30 (s, 9H). RMN (CDCl3) δ 9,3 (br, 1H), 7,84 (m, 4H), 7,59 (d, 2H), 7,49 (d, 1H), 7,22 (d, 1H), 7,03 (dd, 1H), 5,88 (s, 1H), 4,16 (t, 2H), 3,76 (t, 4H), 2,84 (t, 2H), 2,61 (t, 4H), 1,37 (s, 9H).

[0393] 6.2 Exemplo 2. Síntese alternativa de N-(5-t-butil-isoxazol-3-il)-N'-{4-[7-(2-morfolin-4-il-etóxi)imidazo[2,1-b][1,3]benzotiazol-2-il]fenil}uréia ("Composto b1") A. A uma suspensão do intermediário 2-(4-nitrofenil)imidazo[2,1- b][1,3]benzotiazol-7-ol do Exemplo IB (2,24 g, 7,2 mmol) em etanol (40 ml) adicionou- se SnCl2H2O (7,90g, 35 mmol) e isto foi aquecido em refluxo. Adicionou-se HCl concentrado à mistura de reação e o precipitado formou-se gradualmente. A mistura de reação foi aquecida em refluxo durante 20 horas e então deixada resfriar à temperatura ambiente. A solução foi despejada em gelo e neutralizada com NaOH a 10 % e ajustada em aproximadamente pH 6. A fase orgânica foi extraída três vezes com acetato de etila (80 ml x 3). Extratos foram secados sobre MgSO4 e concentrados dando um sólido amarelo. (1,621 g, 80 %). O sólido foi recristalizado de metanol dando um produto puro (1,355 g, 67 %).B. A uma suspensão do intermediário da Etapa 2A (0,563 g, 2 mmol) em tolueno (30 ml) adicionou-se 5-t-butilisoxazol-3-isocianato (0,332g, 2 mmol) e isto foi aquecido em refluxo de um dia para o outro. Análise de LC-MS mostrou a presença do intermediário, mas nenhum traço de 5-t-butilisoxazol-3-isocianato e adicionou-se mais 0,166 g do isocianato. A reação foi novamente aquecida em refluxo de um dia para o outro. O completamento da reação foi verificada por meio de LC-MS. O solvente foi removido e a mistura resultante foi dissolvida em metanol que foi removida dando o segundo intermediário como um sólido.

[0394] A mistura foi dissolvida em CH2Cl2 (150 ml) e lavada com NaHCO3 saturado. A camada orgânica foi secada sobre MgSO4, concentrada, e purificada por meio de cromatografia em sílica-gel por três vezes, usando primeiramente um gradiente de metanol/CH2Cl2, na segunda vez usando um gradiente de hexano/acetato de etila, seguido de um gradiente de metanol/acetato de etila, e uma terceira tempo usando um gradiente de metanol/CH2Cl2.

[0395] C. A uma suspensão do intermediário da Etapa 2B (0,110 g, 0,25 mmol) em THF (5 ml) adicionou-se Ph3P (0,079 g, 0,3 mmol), diisopropilazodicarboxilato (0,06 1 g, 0,3 mmol) e 4-mormorfolinoetanol (0,039 g, 0,3 mmol). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. O completamento da reação foi verificado por LC-MS. O solvente foi removido e o produto final foi purificado usando cromatografia em sílica-gel, com metanol em CH2Cl2 (0,030g, 21 %).

[0396] 6.3 Exemplo 3. Síntese volumétrica de N-(5-t-butil-isoxazol-3-il)-N'-{4-[7-(2-morfolin-4-il-etóxi)imidazo[2,1-b][1,3]benzotiazol-2-il]fenil}uréia ("Composto B1")

[0397] Um esquema de reação em múltiplas etapas que foi usado para preparar quantidades volumétricas do Composto B1 é ilustrado na FIG. 66a e FIG. 66b, e é descrito adicionalmente abaixo.

[0398] Etapa 1: Preparação de 2-amino-6-hidroxibenzotiazol (Intermediário 1). 2- Amino-6-metoxibenzotiazol é reagido com HBr aquoso quente durante cerca de 3 h e, então, a solução transparente é resfriada à temperatura ambiente de um dia para o outro. Os sólidos precipitados são recolhidos, dissolvidos em água quente e o pH é ajustado entre 4,5-5,5. Os sólidos resultantes são recolhidos, secados e recristalizados de Isopropanol. Segundo material de colheita é coletado. Os sólidos são secados a vácuo dando o Intermediário 1.

[0399] Etapa 2: Preparação de 2-(4-Nitrofenil)imidazo [2,1-b]benzotiazol-7- ol(Intermediário 2). 2-Amino-6-hidroxibenzotiazol, 2-Bromo-4-nitroacetofenona e etanol absoluto são adicionados juntos e aquecidos em refluxo durante aproximadamente 24 horas. Adiciona-se iodeto de tetrabutilamônio e a reação é refluxada durante mais 12 horas. A suspensão amarela resultante é resfriada e os sólidos são coletados e lavados com etanol e éter de dietila. Os sólidos são secados sob vácuo dando Intermediário 2.

[0400] Etapa 3: Preparação de 7-(2-Morfolin-4-il-etóxi)-2-(4-nitrofenil)imidazo[2,1- b]benzotiazol (Intermediário 3). Intermediário 2, cloreto de 4-(2-cloroetil)morfolina, carbonato de potássio e iodeto de tetrabutilamônio são adicionados a N,N- dimetilformamida formando uma solução amarela que é aquecida ao longo de 3 horas. A reação é resfriada e os sólidos são recolhidos, liquefeitos em água, filtrados, liquefeitos em acetona, filtrados e lavados com acetona dando sólidos amarelos que são secados sob vácuo dando Intermediário 3.

[0401] Etapa 4: Preparação de 7-(2-morfolin-4-il-etóxi)-2-(4-aminofenil)imidazo[2,1-b]benzotiazol (Intermediário 4). Intermediário 3 é dissolvido em metanol e THF e colocado em um hidrogenador. Níquel de Raney é adicionado e o vaso é pressurizado com hidrogênio e agitado durante >24 h. A mistura de reação é concentrada a uma pasta grossa e diluída com metil t-butil éter. Os sólidos resultantes são filtrados e lavados com metil t-butil éter e secados sob vácuo dando Intermediário 4.

[0402] Etapa 5: Preparação de {[5-(t-butil)isoxazol-3-il]amino}-N-{4-[7-(2-morfolin- 4-il-etóxi)(4-hvdroimidazolo[2,1-b]benzotiazol-2-il)]fenil]carboxamida (Composto B1). 3-Amino-5-t-butil isoxazol em cloreto de metileno é adicionado em um vaso contendo tolueno que é resfriado a aprox. 0°C. Adicionou-se então trifosgênio e a mistura de reação é resfriada abaixo de -15°C. Adicionou-se trietilamina, seguido do Intermediário 4. A mistura é aquecida para remover por destilação o cloreto de metileno e então aquecida acima de 60°C durante mais de 12 horas e resfriada a 50-60°C. Os sólidos resultantes são filtrados, lavados com heptano, liquefeitos com solução de hidróxido de sódio a 4 %, e filtrados. Os sólidos são então lavados com metil t-butil éter, seguido de acetona e secados sob vácuo dando Composto B1.

[0403] 6.4 Exemplo 4. Exemplos de preparação do Composto B1, sal de HCL

[0404] Exemplo A: Para a preparação de um sal de cloridrato do Composto B1, cloridrato de N-(5-t-butil-isoxazol-3-il)-N'-{4-[7-(2-morfolin-4-il-etóxi)imidazo[2,1- b][1,3]benzotiazol-2-il]fenil}uréia, a base livre foi dissolvida em uma mistura de 20 ml de cloreto de metileno e 1 ml de metanol. Uma solução de HCl 1,0 M em éter de etila (1,1 eq.) foi adicionada por gotejamento, seguido da adição de etil éter. O precipitado foi recolhido por meio de filtração ou centrifugação e lavado com éter de etila dando um sal de cloridrato do Composto B1. Rendimento: 2,44 g (98 %) RMN (DMSO-d6) δ 11,0 (br, 1H), 9,68 (s, 1H), 9,26 (s, 1H), 8,66 (s, 1H), 7,93 (d, 1H), 7,78 (m, 3H), 7,53 (d, 2H), 7,26 (dd, 1H), 6,53 (s, 1H), 4,50 (t, 2H), 3,97 (m, 2H), 3,81 (t, 2H), 3,6 (superposição, 4H), 3,23 (m, 2H), 1,30 (s, 9H).

[0405] Exemplo B: Adiciona-se HCl concentrado é adicionado a uma suspensão do Composto B1 em metanol quente formando uma solução que começa a precipitar lentamente. A mistura de reação é refluxada durante 2 h e então agitada de um dia para o outro à temperatura ambiente. O sal de HCl é recolhido e secado sob vácuo.

[0406] Exemplo C: Materiais: {[5-(t-butil)isoxazol-3-il]amino}-N-{4-[7-(2-morfolin-4-il- etóxi)(4-hidroimidazolo[2,1-b]benzotiazol-2-il)]fenil}carboxamida (775 g, 1,38 mol, 1,0 eq); HCl aquoso a 37 % (288 ml, 3,46 mol, 2,5 eq); metanol (MeOH, AR) (40 l). Procedimento: (Etapa 1) Equipar um frasco de 3 bocas e fundo redondo, com volume de 50 l com um agitador mecânico, sonda de termopar, entrada de nitrogênio, tubo de secagem, condensador de refluxo, funil de adição e uma camisa de aquecimento. (Etapa 2) Carregar o frasco com {[5-(t-butil)isoxazol-3-il]amino}-N-{4-[7-(2-morfolin-4-il-etóxi)(4- hidroimidazolo[2,1-b]benzotiazol-2-il)]fenil}carboxamida (775 g) e MeOH, AR (40 l). Aquecer a suspensão branca-suja resultante em refluxo (68°C). Não se formou uma solução transparente. (Etapa 3) Adicionar HCl (aquoso a 37 %) (228 ml) ao longo de 5 minutos a 68°C. A mistura de reação tornou-se uma solução transparente e, então, formou-se um novo precipitado dentro de aproximadamente 3 minutos. Continuar aquecendo sob refluxo durante aproximadamente 5 horas. Deixar a mistura de reação resfriar à temperatura ambiente de um dia para o outro. (Etapa 4) Recolher os sólidos branco-sujos por meio de filtração em um filtro de polipropileno, lavando os sólidos com MeOH, AR (2 x 1 l). (Etapa 5) Combinar os dois lotes de material preparados desta maneira (740 g e 820 g). Liquefazer os sólidos combinados em metanol (30 l) ao longo de 30 minutos em refluxo e resfriar à temperatura ambiente. (Etapa 6) Recolher os sólidos por meio de filtração sobre um filtro de polipropileno, enxaguando com metanol (2 x 1,5 l). (Etapa 7) Secar os sólidos em uma estufa a vácuo (<10 mmHg) a 40°C. Rendimento: 1598 g (84 %), sólido branco-sujo; HPLC: 98,2 % (área); MS: 561,2 (M+1); RMN 1H: de acordo com (300 MHz, DMSO-d6); Análise elementar (EA, Elemental Analysis): Teoria = 54,97 % C; 5,41 % H; 13,26 % N; 5,06 % S; 11,19 % Cl; Efetivo = 54,45 % C; 5,46 % H; 13,09 % N; 4,99 % S; 10,91 % Cl.

[0407] Exemplo D: Em um frasco de 3 bocas e fundo redondo, volume de 50 l, equipado com um agitador mecânico, camisa de aquecimento, condensador e entrada de nitrogênio carregou-se Composto B1 (1052,4 g, 1,877 mol, 1,00 equiv.) e metanol (21 l). O reator foi aquecido e agitado. A uma temperatura interna > 50°C, carregou- se HCl conc. (398,63 ml, 4,693 mol, 2,5 equiv.) ao longo de 5 minutos por meio de um funil de adição. Com a adição, a reação mudou de uma suspensão amarela clara para uma suspensão branca. A temperatura interna foi de 55°C ao término da adição. A reação foi aquecida em refluxo durante 1 hora, depois interrompeu-se o aquecimento e a reação foi deixada resfriar à temperatura ambiente. A reação foi filtrada em duas porções, cada torta de filtração foi lavada com metanol (2 x 1 l), transferida para bandejas e secada em uma estufa a vácuo (45°C) até atingir peso constante. A bandejas secas foram combinadas para produzir 1141,9 g, 96 % de rendimento, pureza de 99,1 % por HPLC, 10,9 % de cloreto por titulação.

[0408] 6.5 Exemplo 5. Métodos e técnicas para síntese e análise de forma sólida

[0409] 6.5.1 Medições de solubilidade

[0410] Uma amostra pesada foi tratada com frações do solvente de teste à temperatura ambiente ou a temperatura elevada. A dissolução completa do material de teste foi determinada por meio de inspeção visual. A solubilidade foi estimada com base no solvente total usado para proporcionar a dissolução completa. A solubilidade efetiva pode ser maior do que o valor calculado devido ao uso de frações de solvente que foram grandes demais ou devidas a uma baixa taxa de dissolução. A solubilidade é expressa como "inferior a" se a dissolução não ocorrer durante o experimento. Se a dissolução completa foi obtida como um resultado de apenas uma adição fracionada, a solubilidade é expressa como "superior a".

[0411] 6.5.2 Seleção da forma cristalina

[0412] Empregou-se técnicas de cristalização cinéticas e também termodinâmicas. Estas técnicas são descritas mais detalhadamente abaixo. Uma vez que amostras sólidas tenham sido colhidas das tentativas de cristalização, elas foram, ou examinadas sob um microscópio para birrefringência e morfologia, ou observadas a olho nu. Registrou-se qualquer forma cristalina, mas, por vezes, o sólido apresentou morfologia desconhecida, devido a pequeno tamanho das partículas. Amostras sólidas foram então analisadas por meio de XRPD, e os padrões cristalinos foram comparados entre si para identificar novas formas cristalinas.

[0413] Precipitação a frio (CP, cold precipitation). Soluções foram preparadas em diversos solventes a temperatura elevada (cerca de 60°C). As soluções foram então filtradas através de um filtro de nylon de 0,2 μm em um anti-solvente à temperatura sub-ambiente. Se não houverem sólidos, ou se a quantidade de sólidos foi julgada pequena demais para análise de XRPD, o frasco foi colocado em um freezer. Os sólidos resultantes foram isolados por meio de filtração e analisados.

[0414] Resfriamento súbito (CC, Crash Cool). Soluções saturadas foram preparadas em diversos solventes a temperaturas elevadas (cerca de 60°C) e filtradas através de um filtro de nylon de 0,2 μm em um frasco enquanto ainda quentes. Frascos foram então colocados em um refrigerador ou um banho de acetona/gelo seco. Os sólidos resultantes foram isolados por meio de filtração e analisados.

[0415] Evaporação rápida (FE, Fast Evaporation). Soluções foram preparadas em diversos solventes e sonificada entre adições fracionadas para contribuir na dissolução. Uma vez que uma mistura alcançou a dissolução completa, conforme avaliado por meio de observação visual, a solução foi filtrada através de um filtro de nylon de 0,2 μM. A solução filtrada foi deixada evaporar à temperatura ambiente em um frasco não tampado. Os sólidos que se formaram foram isolados e analisados.

[0416] Secagem por congelamento (FD, Freeze Dry). Preparou-se solução diluída em água, que foi filtrada através de um filtro de nylon de 0,2 μM, e congelada. A amostra congelada foi liofilizada usando um sistema FTSsystems Flexi-Dry.

[0417] Evaporação rápida (SE, Slow Evaporation). Soluções foram preparadas em diversos solventes e sonificadas entre adições fracionadas para auxiliar na dissolução. Uma vez que uma mistura atingiu dissolução completa, conforme avaliado por meio de observação visual, a solução foi filtrada através de um filtro de nylon de 0,2 μm. A solução filtrada foi deixada evaporar à temperatura ambiente em um frasco coberto com folha de alumínio perfurada com buracos-de-agulha. Os sólidos que se formaram foram isolados e analisados.

[0418] Trituração. Uma amostra sólida foi colocada em um rotor de moagem em aço inoxidável com uma pequena bola de metal. A amostra foi moída a 30 Hz em um moinho de bolas durante um determinado tempo. Os sólidos foram isolados e analisados.

[0419] Resfriamento lento (SC, Slow Cool). Soluções saturadas foram preparadas em diversos solventes a temperaturas elevadas (cerca de 60°C) e filtradas através de um filtro de nylon de 0,2 μM em um frasco aberto enquanto ainda quente. O frasco foi coberto e deixado resfriar lentamente à temperatura ambiente. A presença ou ausência de sólidos foi registrada. Se não houver presença de sólidos, ou se a quantidade de sólidos foi julgada pequena demais para análise de XRPD, o frasco foi colocado em um refrigerador de um dia para o outro. Novamente, a presença ou ausência de sólidos foi registrada e se não houve nenhuma, o frasco foi colocado em um freezer de um dia para o outro. Sólidos que se formaram foram isolados por meio de filtração e deixados secar antes da análise.

[0420] Experimentos com pasta fluida. Soluções foram preparadas por meio de adição de sólidos suficientes a um dado solvente de tal forma que houvesse excesso de sólidos. A mistura foi então agitada em um frasco fechado hermeticamente à temperatura ambiente ou a temperatura elevada. Após um determinado tempo, os sólidos foram isolados por filtração com vácuo.

[0421] Experimentos de estresse. Sólidos foram submetidos a estresse em diferentes ambientes de temperatura ou umidade relativa (RH, relative humidity) durante um período de tempo mensurado. Valores de RH específicos foram obtidos por meio de substituição da amostra no interior de câmaras fechadas hermeticamente contendo soluções saturadas de sal. As soluções de sal foram selecionadas e preparadas de acordo com um procedimento padrão ASTM. Amostras foram analisadas por meio de XRPD imediatamente após a remoção do ambiente de estresse.

[0422] 6.5.3 Seleção do sal

[0423] Condições experimentais incluíram diferentes hospedeiros, solventes, técnicas estequiométricas e de cristalização. Estas técnicas são descritas mais detalhadamente abaixo. Uma vez que amostras sólidas foram colhidas de tentativas de sal, elas foram, ou examinadas sob um microscópio para birrefringência e morfologia, ou observadas a olho nu. Registrou-se qualquer forma cristalina, mas, por vezes, o sólido apresentou morfologia desconhecida, devido ao pequeno tamanho de partículas. Amostras sólidas foram então analisadas por meio de XRPD.

[0424] Precipitação súbita. Uma solução contendo a base livre e um ácido foi preparada a temperatura elevada (cerca de 60°C). A solução foi então filtrada através de um filtro de nylon de 0,2 μm em um anti-solvente à temperatura ambiente. Os sólidos resultantes foram isolados e analisados.

[0425] Resfriamento súbito (CC, Crash Cool). Soluções contendo a base livre e um ácido foram preparadas em diversos solventes a temperatura elevada (cerca de 60°C) e podem ou podem não ter sido filtradas através de um filtro de nylon de 0,2 μm para o interior de um frasco enquanto ainda quentes. Frascos foram então colocados em um refrigerador ou um freezer. Os sólidos resultantes foram isolados por filtração com vácuo e analisados por meio de XRPD.

[0426] Evaporação rápida (FE, Fast Evaporation). Uma solução contendo base livre e um ácido foi preparada e filtrada através de um filtro de nylon de 0,2 μM. A solução filtrada foi deixada evaporar à temperatura ambiente em um frasco não tampado. Os sólidos que se formaram foram isolados e analisados.

[0427] Resfriamento lento. Uma solução da base livre e um ácido foi preparada a temperatura elevada. A mistura foi então deixada resfriar à temperatura ambiente. A presença ou ausência de sólidos foi registrada. Se não houver presença de sólidos, o frasco foi colocado em um refrigerador. A presença ou ausência de sólidos foi registrada e o sólido resultante foi isolado e analisado.

[0428] Pasta fluida. Soluções foram preparadas adicionando-se uma solução acida a uma solução de base livre com presença de excesso de sólidos. A mistura foi então agitada em um frasco fechado hermeticamente à temperatura ambiente ou temperatura elevada durante um determinado tempo. Os sólidos foram isolados e analisados.

[0429] 6.5.4 Técnicas instrumentais

[0430] 6.5.4.1 Calorimetria por varredura diferencial (DSC, Differential Scanning Calorimetry)

[0431] Análises foram realizadas em um calorímetro de varredura diferencial TA Instruments 2920. O instrumento foi calibrado usando índio como o material de referência. A amostra foi colocada em uma bandeja de DSC em alumínio padrão com uma configuração de tampa não-plissada ou uma tampa plissada, e o peso foi registrado precisamente. A célula de amostra foi equilibrada a cerca de 25°C e aquecida sob uma purga de nitrogênio a uma taxa de cerca de 10°C/min, até uma temperatura final de cerca de 300°C. Para determinar a temperatura de transição do vidrado (Tg) do material amorfo, a célula de amostra foi ciclizada várias vezes entre cerca de -40 e cerca de 70°C. A Tg é reportada do ponto de inflexão das transições como o valor médio.

[0432] 6.5.4.2 Sorção/Dessorção dinâmica de vapor (DVS, Dynamic Vapor Sorption/Desorption)

[0433] Dados foram recolhidos em um sistema de balanço de umidade VTI SGA- 100. Para os isotérmicos de sorção, usou-se para análise uma faixa de sorção de cerca de 5 a cerca de 95 % de umidade relativa (RH) e uma faixa de dessorção de cerca de 95 a cerca de 5 % de umidade relativa em incrementos de 10 % de umidade relativa. As amostras não foram secadas antes da análise. Os critérios de equilíbrio usados para análise foram menores que uma alteração de 0,0100 % em peso em 5 minutos com um tempo de equilibração máximo de 3 horas se o critério de peso não fosse atingido. Dados não foram corrigidos para o teor de umidade inicial das amostras.

[0434] 6.5.4.3 Calorimetria modulada de varredura diferencial (MDSC, Modulated Differential Scanning Calorimetry)

[0435] Dados de calorimetria modulada de varredura diferencial foram obtidos em um calorímetro de varredura diferencial TA Instruments 2920 equipado com um sistema de resfriamento refrigerado (RCS, refrigerated cooling system). A amostra foi colocada em uma bandeja de DSC em alumínio, e o peso foi precisamente registrado. A bandeja foi coberta com uma tampa e plissada. Dados de MDSC foram obtidos usando-se uma amplitude de modulação de +/- 0,8°C e um segundo período de 60 segundos com uma taxa de aquecimento subjacente de cerca de 2°C/min de cerca de -30 a cerca de 150°C. A temperatura e a capacidade de calor foram calibradas usando metal índio e safira como os padrões de calibração, respectivamente. A temperatura de transição do vidrado reportada é obtida a partir da inflexão da alteração escalonada no fluxo de calor reversível versus a curva de temperatura.

[0436] 6.5.4.4 Ressonância Magnética Nuclear (RMN)

[0437] Os parâmetros de aquisição de espectros de RMN 1H em fase de solução são impressos em cada espectro. Espectros foram referidos a tetrametilsilano interno a 0,0 ppm.

[0438] 6.5.4.5 Microscopia óptica

[0439] Observações realizadas por meio de microscopia óptica foram coletadas com um microscópio óptico polarizado Wolfe com aumento de 4X. Usou-se polarizadores cruzados (CP, Crossed Polarizers) para observar a birrefringência nas amostras.

[0440] 6.5.4.6 Termogravimetria (TG)

[0441] Análises foram realizadas em um analisador termogravimétrico TA Instruments 2950. Os padrões de calibração foram níquel e Alumel™. Cada amostra foi colocada em uma bandeja de amostra em alumínio e inserida no forno de TG. Amostras foram equilibradas primeiro a cerca de 250°C ou iniciadas diretamente de condições ambientes, depois aquecidas sob um fluxo de nitrogênio a uma taxa de aquecimento de cerca de 10°C/min, até uma temperatura final de cerca de 300 ou cerca de 350°C exceto se especificado de outra forma.

[0442] 6.5.4.7 Termogravimetria no infravermelho (TG-IR, Thermogravimetric Infrared)

[0443] Análises de termogravimetria no infravermelho (TG-IR) foram obtidas em um analisador termogravimétrico (TG) da TA Instruments modelo 2050 interfaceado com um espectrofotômetro Fourier transformador infravermelho (FT-IR) Magna 560® (Thermo Nicolet) equipado com uma fonte de infravermelho (IR) Ever-Glo mid/far, um divisor de feixe de brometo de potássio (KBr), e um detector de sulfato de triglicina deuterado (DTGS, deuterated triglycine sulfate). O instrumento TG foi operado sob um fluxo de hélio a 90 e 10 cm3/min para a purga e o balanço, respectivamente. Cada amostra foi colocada em uma bandeja de amostra em platina, inserida no forno de TG, pesada precisamente com o instrumento, e o forno foi aquecido da temperatura ambiente até cerca de 275 ou cerca de 325°C a uma taxa de cerca de 20°C/min. O instrumento TG foi iniciado primeiro, seguido imediatamente pelo instrumento FT-IR. Cada espectro de IR representa 8 varreduras co-adicionadas coletadas a uma resolução espectral de 4 cm-1. Espectros de IR foram coletados a cada 1 segundo durante 8 minutos. Coletou-se uma varredura de fundo antes do início do experimento. A calibração do comprimento de onda foi realizada usando poliestireno. Os padrões de calibração da TG foram níquel e Alumel™. Voláteis foram identificados a partir de uma busca na biblioteca espectral High Resolution Nicolet TGA Vapor Phase [234578].

[0444] 6.5.4.8 Difração para raios X em pó (XRPD, X-Ray Powder Diffraction)

[0445] Análises de difração para raios X em pó foram realizadas em um difratômetro Inel XRG-3000, equipado com um detector sensível a posição curvado com uma faixa 2θ de 120°. Dados em tempo real foram coletados usando radiação de Cu Kα iniciando aproximadamente a 4°2θ a uma resolução de 0,03 °2θ. A voltagem e a amperagem do tubo foram ajustadas em 40 kV e 30 mA, respectivamente. Padrões são apresentados de 2,5 a 40 °2θ. Amostras foram preparadas para análise por meio de empacotamento das mesmas em capilares de vidro de parede fina. Cada capilar foi montado sobre uma cabeça de goniômetro que é monitorado para permitir rotação do capilar durante a aquisição de dados. A calibração do instrumento foi realizada diariamente usando um padrão de referência de silício.

[0446] Listagens de posições de pico XRPD foram obtidas, seja por meio de inspeção visual de padrões de XRPD ou usando o programa [software] Pattern Match versão 2.3.5 (ver Ivanisevic, I. et al, System and method for matching diffraction patterns [Sistema e método para equiparar padrões de difração] Publicação de Pedido de Patente dos E.U.A. n° 20040103130, maio de 2004). De uma forma geral, espera- se que posições de picos de XRPD variem em cerca de ±0,2 °2θ. A determinação de se um padrão de XRPD se equiparou a um segundo padrão de XRPD foi realizada, seja por meio de inspeção visual dos dois padrões de XRPD ou usando o programa [software] Pattern Match versão 2.3.5. De uma forma geral, como compreendido na técnica, dois padrões de XRPD equiparam-se se os picos característicos do primeiro padrão se localizarem aproximadamente nas mesmas posições que os picos característicos do segundo padrão. Como se compreende na técnica, a determinação de se dois padrões de XRPD podem exigir a consideração de variáveis e parâmetros individuais, como, mas sem limitação, orientação preferida, impurezas de fase, grau de cristalinidade, tamanho de partículas, variação no ajuste do instrumento do difratômetro, variação dos parâmetros de coleta de dados de XRPD, e variação do processamento de dados de XRPD, entre outros.

[0447] 6.5.4.9 Difração de raios-X de cristal simples

[0448] A estrutura cristalina da Forma cristalina B do sal de HCl do Composto B1 foi resolvida por meio de difração de raios-X de cristal simples de acordo com o procedimento descrito abaixo.

[0449] Preparação de amostra. O sal de HCl do Composto B1 foi dissolvido em 10 ml de metanol e filtrado através de um filtro de nylon de 0,2 mm em um frasco de vidro de 20 ml. O frasco foi coberto com folha de alumínio com 7 buracos-de-agulha e deixado no ambiente para evaporar. Observou-se cristais simples antes da evaporação completa.

[0450] Coleta de dados. Uma agulha incolor de C29H34Cl2N6O4S apresentando dimensões aproximadas de 0,35 x 0,13 x 0,04 mm foi isolada e montada sobre um fibra de vidro com orientação randômica. Exames preliminares e coleta de dados foram realizados com radiação Mo Kα (À = 0,71073 A) em um difratômetro Nonius KappaCCD. Refinamentos foram realizados em um computador pessoal LINUX PC usando SHELX97 (ver referência i, infra). Constantes de células e uma matriz de orientação para a coleta de dados foram obtidas de refinamento de menos quadrados usando os ângulos de ajuste de 16934 reflexões na faixa de 2° < θ < 24°. A mosaicidade refinada de DENZO/SCALEPACK foi de 0,70° indicando qualidade moderada do cristal. O grupo espacial foi determinado por meio do programa XPREP (ver referência i, infra). Da presença sistemática das seguintes condições: h0l h+l = 2n , 0k0 k = 2n e do refino subsequente de menos quadrados, o grupo espacial foi determinado como sendo de P2i/n (n° 14). Os dados foram coletados a um valor máximo 2θ de 48,32°, a uma temperatura de 150 ± 1 K.

[0451] Redução de dados. Coletou-se um total de 16934 reflexões, das quais 4937 foram únicas. As molduras foram integradas com DENZO-SMN (ver referência ii, infra). Aplicou-se correções de polarização e Lorentz nos dados. O coeficiente de absorção linear é de 0,316 mm-1para radiação Mo Kα. Aplicou-se uma correção de absorção empírica usando SCALEPACK (ver referência ii, infra). Coeficientes de transmissão compreenderam de 0,889 a 0,988. Calculou-se as médias das intensidades de reflexões equivalentes. O fator de concordância para o cálculo da média foi de 7,6 % com base na intensidade.

[0452] Solução de estrutura e refinamento. A estrutura foi resolvida por meio de métodos diretos usando SIR2004 (ver referência iv, infra). Os átomos remanescentes foram localizados em sínteses de Fourier de diferença em sucessão. Átomos de hidrogênio foram incluídos no refinamento, mas restringidos a permanecer no átomo a que estão ligados. A estrutura foi refinada em menos-quadrados de matriz-plena por meio de minimização da função: ∑w( | Fo 12-1 Fc |2)2, onde o peso w é definido como 1/[o2(Fo2) + (0,0866P)2 +(0,0000P)], em que P = (Fo2 +2Fc2)/3.

[0453] Fatores de difração foram obtidos de "International Tables for Crystallography" [Tabelas Internacionais para Cristalografia] (ver referência v, infra). Das 4937 reflexões usadas nos refinamentos, apenas as reflexões com Fo2> 2α(Fo2) foram usadas para calcular R. Usou-se um total de 3413 reflexões no cálculo. O ciclo final de refinamento incluiu 398 parâmetros de variáveis e convergiu (o maior desvio de parâmetros foi de <0,01 vez seu desvio padrão estimado) com fatores de concordância não-ponderados e ponderados de: R = ∑ |Fo -|/∑ Fo = 0,055 e

[0454] O desvio padrão de uma observação de peso unitário foi de 1,007. O maior pico no Fourier de diferença final apresentou um peso de 0,47 e/A3. O pico negativo mínimo apresentou um peso de -0,48 e/A3.

[0455] Padrão simulado de difração para raios X em pó (XRPD). Um padrão simulado de XRPD foi gerado para radiação de Cu usando PowderCell 2.3 (ver referência vi, infra) e as coordenadas atômicas, grupos espaciais, e parâmetros de células unitárias dos dados de cristal simples.

[0456] ORTEP e Diagramas de empacotamento. Diagramas ORTEP foram preparados usando ORTEP III (ver referência vii, infra). Átomos são representados por elipsóides térmicas anisotrópicas com 50 % de probabilidade. Diagramas de empacotamento foram preparados usando programa [software] de modelagem CAMERON (ver referência viii, infra). A ligação de hidrogênio é representada como linhas tracejadas. Figuras adicionais foram geradas usando Mercury versão 1.4.1. A ligação de hidrogênio é representada por linhas tracejadas.

[0457] Resultados da Estrutura de Cristal Simples da Forma cristalina B do sal de HCl do Composto B1. Os parâmetros de células aproximados monoclínicos e volume calculado aproximado foram determinados como sendo de: a = 15,6089(11) A, b = 11,9443(6) A, c = 16,9448(12) A, a = 90,00, β = 101,249(3)°, Y = 90,00, V= 3098,5(3) A3. Para o sal de di-HCl do Composto B1 o peso da fórmula é de 633,60 g/mol com Z = 4 e uma densidade calculada de 1,358 g cm-3. O grupo espacial foi determinado como sendo P 2i/n (n° 14). Parâmetros de coleta de dados cristalográficos e de dados de cristal encontram-se resumidos na Tabela 1.

[0458] Uma ilustração ORTEP do sal de di-HCl do Composto B1 é mostrada na FIG. 19. A estrutura de cristal simples coincide com a estrutura do Composto B1, ilustrada acima como estrutura (I). A unidade assimétrica mostrada contém uma molécula divalente de Composto B1 e dois ânions cloreto. A formação de sal foi confirmada localizando-se os prótons em N1 e N84 no mapa Fourier. O esquema de rotulação foi atribuído arbitrariamente.

[0459] Preparou-se diagramas de empacotamento, como o diagrama de empacotamento ilustrado na FIG. 20. Átomos de hidrogênio são incluídos nas figuras e a ligação de hidrogênio é representada com linhas tracejadas. A estrutura pode ser descrita como camadas de moléculas de Composto B1 separadas por íons cloreto. Os dois íons cloreto são estreitamente associados com os dois átomos de nitrogênio protonados na molécula de Composto B1. Embora um íon cloreto (C12) esteja interagindo com imidazol fundido e os dois nitrogênio de amida N27 e N29, o outro íon halogeneto não parece apresentar interações adicionais no interior dos raios de van der Waals de seus vizinhos mais próximos.

[0460] Ligeiros desvios na localização de picos entre o padrão simulado de XRPD e padrões de XRPD experimentais referem-se ao fato de que o padrão de pó experimental foi coletado à temperatura ambiente, enquanto que os dados de cristal simples foram coletados a 150 K. Temperaturas baixas são usadas em análise de cristal simples para melhorar a qualidade da estrutura.

[0461] Referências e citações para coleta de dados de XRD de cristal simples: (i) Sheldrick, G. M. SHELX97, A Program for Crystal Structure Refinement, University of Gottingen, Alemanha, 1997; (ii) Otwinowski, Z.; Minor, W. Methods Enzymol. 1997, 276, 307; (iii) Bruker, XPREP em SHELXTL v.6.12, Bruker AXS Inc., Madison, WI, USE, 2002; (iv) Burla, M.C., et al., J. Appl. Cryst. 2005, 38, 381; (v) International Tables for Crystallography, vol. C, Kluwer Academic Publishers: Dordrecht, The Netherlands, 1992, Tabelas 4.2.6.8 e 6.1.1.4; (vi) PowderCell para Windows v.2,3 Kraus, W.; Nolze, G. Federal Institute for Materials Research and Testing, Berlin, Alemanha, EU, 1999; (vii) Johnson, C. K. ORTEPIII, Relato ORNL-6895, Oak Ridge National Laboratory, TN, E.U.A. 1996. ORTEP-3 para Windows v.1.05, Farrugia, LJ., J. Appl. Cryst. 1997, 30, 565; (viii) Watkin, D. J.; et al. CAMERON, Chemical Crystallography Laboratory, University of Oxford, Oxford, 1996.

[0462] 6.6 Exemplo 6. Preparação de formas sólidas compreendendo Composto B1

[0463] 6.6.1 Formas sólidas compreendendo a base livre do Composto B1

[0464] 6.6.1.1 Forma A da base livre do Composto B1

[0465] Forma A da base livre do Composto B1 foi formada por meio de dissolução do Composto B1 bruto (160 g) em dimetilformamida quente (DMF; 1,3 l), seguido de filtração a quente, seguido de agitação a cerca de 15°C para se obter um sólido branco. Outro lote de Composto B1 bruto (118 g) foi dissolvido em DMF quente (0,8 l) seguido de filtração e combinação com o primeiro lote. Os materiais combinados em DMF foram agitados durante 2 horas a cerca de 15°C. Um sólido branco foi removido por filtração, enxaguado duas vezes com dois porções de 500 ml de éter de dietila, e secado ao ar. O sólido resultante foi determinado por meio de XRPD como sendo a Forma cristalina A da base livre do Composto B1. Dados de XRPD para a Forma A da base livre do Composto B1 são fornecidos como FIG. 2.

[0466] 6.6.1.2 Forma B da base livre do Composto B1

[0467] Forma B da base livre do Composto B1 foi formada por meio de evaporação rápida de uma mistura a 1:1 de ácido hipúrico:Composto B1 em um sistema de solvente compreendendo metanol e hexanos. Esta amostra do material da Forma B foi um sólido branco parecendo, por meio de microscopia óptica, como fibras com birrefringência e extinção. A Forma B da base livre do Composto B1 também foi formada por meio de precipitação súbita de uma mistura a 1:1 de ácido maleico:Composto B1 em um sistema de solvente compreendendo metanol, tetraidrofurano e hexanos. Esta amostra do material da Forma B foi um sólido branco parecendo por meio de microscopia óptica como sendo lâminas finas e pequenas com birrefringência e extinção. O material da Forma B foi cristalino conforme observado por meio de XRPD. Dados de XRPD para a Forma B da base livre do Composto B1 são fornecidos como FIG. 5.

[0468] 6.6.1.3 Solvato de metanol da base livre do Composto B1

[0469] Um solvato de metanol da base livre do Composto B1 foi formado por meio de resfriamento súbito de uma mistura a 1:1 de ácido fumárico:Composto B1 em um sistema de solvente compreendendo metanol e éter. O material resultante foi um sólido branco parecendo, por meio de microscopia óptica, como sendo fibras com birrefringência e extinção. Este solvato de metanol da base livre do Composto B1 foi cristalino como observado por meio de XRPD. Dados de XRPD para este solvato de metanol da base livre do Composto B1 é fornecido como FIG. 6.

[0470] aAbreviaturas na Tabela: CC = resfriamento súbito [crash cool], CP =precipitação súbita [crash precipitation], EtOAc = acetato de etila, FE = evaporação rápida [fast evaporation], VD = difusão de vapor [vapor diffusion], IPA = isopropanol, MEK = metil etil cetona (2-butanona), RE = evaporação rotativa [rotary evaporation], RT = t.a.; temperatura ambiente, SC = resfriamento lento [slow cool], SE = evaporação lenta [slow evaporation], THF = tetraidrofurano, TFE = 2,2,2=trifluoroetanol.

[0471] Abreviaturas na Tabela: CC = resfriamento súbito [crash cool], CP = precipitação súbita [crash precipitation], EtOAc = acetato de etila, FE = evaporação rápida [fast evaporation], IPA = isopropanol, MEK = metil etil cetona (2-butanona), RE = evaporação rotativa [rotary evaporation], RT = t.a.; temperatura ambiente, SC = resfriamento lento [slow cool], SE = evaporação lenta [slow evaporation], THF = tetraidrofurano, TFE = 2,2,2=trifluoroetanol.

[0472] Abreviaturas na Tabela: RH = umidade relativa [Relativa Humidity] Estudos de estresse mecânico envolvendo formas cristalinas compreendendo o sal de HCl do Composto B1

[0473] Forma A do sal de HBr do Composto B1 foi formada liquefazendo-se uma mistura a 2,5:1 de ácido bromídrico:Composto B1 em um sistema de solvente de metanol/água, em que a água era um componente menor. A reação foi liquefeita a cerca de 60°C durante cerca de 30 minutos, e a Forma A do sal de HBr foi isolada. O material de HBr da Forma A foi um sólido branco, parecendo, por meio de microscopia óptica, como sendo fibras com birrefringência e extinção. RMN 1H indicou que a estrutura parental do Composto B1 estava intacta. O material se apresentou cristalino conforme observado por meio de XRPD. O sólido branco isolado não deliquesceu ao ser armazenado a 75 % de umidade relativa durante 4 dias. Dados de XRPD e RMN 1H para a Forma A do sal de HBr do Composto B1 são fornecidos como FIG. 47 e FIG. 48.

[0474] 6.6.4 Formas sólidas do sal de sulfato do Composto B1

[0475] A Forma A do sal de sulfato do Composto B1 foi formada por meio de precipitação súbita de uma mistura a 1:1 de ácido sulfúrico:Composto B1 em um sistema de solvente de água/acetonitrila/dioxano. O material de sulfato da Forma A isolado pareceu ser um sólido rosa compreendendo pedaços grossos. O material se apresentou cristalino como observado por meio de XRPD. Dados de XRPD para o sal de sulfato da Forma A do Composto B1 são fornecidos na FIG. 49.

[0476] A Forma B do sal de sulfato do Composto B1 foi formada liquefazendo-se uma mistura a 1,5:1 de ácido sulfúrico: Composto B1 em água. A reação foi liquefeita a cerca de 60°C durante cerca de 30 minutos, e isolou-se a Forma B do sal de sulfato. O material de sulfato da Forma B isolado ocorreu como um sólido branco-sujo compreendendo partículas irregulares com alguma birrefringência. O material era cristalino conforme observado por meio de XRPD. Dados de XRPD para a Forma B do sal de sulfato do Composto B1 são fornecidos na FIG. 49.

[0477] A Forma C do sal de sulfato do Composto B1 foi formada liquefazendo-se uma mistura a 1:1 de ácido sulfúrico:Composto B1 em um sistema de solvente compreendendo metanol, acetonitrila, acetona e água, em que a água era um componente menor. A reação foi liquefeita durante cerca de 17 dias, e isolou-se a Forma C do sal de sulfato. O material de sulfato da Forma C isolado ocorreu como um sólido rosa compreendendo pedaços grossos com alguma birrefringência. O material era cristalino conforme observado por meio de XRPD. RMN 1H indicou que a estrutura parental do Composto B1 estava intacta. O sólido isolado não deliquesceu após armazenamento a 75 % de umidade relativa durante 7 dias. Dados de XRPD e RMN 1H para a Forma C do sal de sulfato do Composto B1 são fornecidos na FIG. 49 e FIG. 50.

[0478] 6.6.5 Formas sólidas do sal de mesilato do Composto B1

[0479] A Forma A do sal de mesilato do Composto B1 foi formada por meio de resfriamento súbito de uma mistura a 1,2:1 de ácido metanossulfônico:Composto B1 em metanol. O material de mesilato da Forma A isolado ocorreu como um sólido branco-sujo compreendendo partículas irregulares com alguma birrefringência e extinção, e pedaços grossos. O material era cristalino conforme observado por meio de XRPD. RMN 1H indicou que a estrutura parental do Composto B1 estava intacta, e a integração de um pico a aproximadamente 2,34 ppm, atribuída a ácido metanossulfônico, indicou aproximadamente 1 equivalente molar de ácido por mol do Composto B1. O sólido isolado não deliquesceu após armazenamento a 75 % de umidade relativa durante 5 dias. Dados de XRPD e RMN 1H para a Forma A do sal de mesilato do Composto B1 são fornecidos na FIG. 51 e FIG. 52.

[0480] A Forma B do sal de mesilato do Composto B1 foi formada por meio de resfriamento súbito de uma mistura a 2,2:1 de ácido metanossulfônico:Composto B1 em metanol. O material de mesilato da Forma B isolado ocorreu como um sólido branco compreendendo pequenas partículas com alguma birrefringência e extinção. O material era cristalino conforme observado por meio de XRPD. RMN 1H indicou que a estrutura parental do Composto B1 estava intacta, e integração de um pico a aproximadamente 2,34 ppm, atribuído ao ácido metanossulfônico, indicou aproximadamente 1,5 equivalente molar de ácido por mol do Composto B1. O sólido isolado não deliquesceu após armazenamento a 75 % de umidade relativa durante 4 dias. Dados de XRPD e RMN 1H para a Forma B do sal de mesilato do Composto B1 são fornecidos na FIG. 51 e FIG. 53.

[0481] 6.6.6 Formas sólidas do sal de esilato do Composto B1

[0482] A Forma A do sal de esilato do Composto B1 foi formada por meio de precipitação súbita de uma mistura a 1:1 de ácido etanossulfônico:Composto B1 em um sistema de solvente de metanol/éter. O material de mesilato da Forma A isolado ocorreu como um sólido branco compreendendo pedaços grossos. O material era cristalino conforme observado por meio de XRPD. Dados de XRPD para a Forma A do sal de esilato do Composto B1 são fornecidos na FIG. 54.

[0483] A Forma B do sal de esilato do Composto B1 foi formada por meio de evaporação rápida de uma mistura a 1:1 de ácido etanossulfônico:Composto B1 em um sistema de solvente de metanol/éter. O material de esilato da Forma B isolado ocorreu como um sólido amarelo claro compreendendo fibras com birrefringência e extinção. O material era cristalino conforme observado por meio de XRPD. RMN 1H indicou que a estrutura parental do Composto B1 estava intacta, e integração de picos em cerca de 1,07 e cerca de 2,41 ppm, atribuído ao ácido etanossulfônico, indicou aproximadamente 1 equivalente molar de ácido por mol do Composto B1. O sólido isolado não deliquesceu após armazenamento a 75 % de umidade relativa durante 7 dias. Dados de XRPD e RMN 1H para a Forma B do sal de esilato do Composto B1 são fornecidos na FIG. 54 e FIG. 55.

[0484] A Forma C do sal de esilato do Composto B1 foi formada por meio de resfriamento súbito de uma mistura a 2,5:1 de ácido etanossulfônico:Composto B1 em um sistema de solvente de metanol. O material de estilato da Forma C isolado ocorreu como um sólido branco compreendendo fibras e pequenas partículas com alguma birrefringência e extinção. O material era cristalino conforme observado por meio de XRPD. Dados de XRPD para a Forma C do sal de esilato do Composto B1 são fornecidos na FIG. 54.

[0485] 6.6.7 Formas sólidas do sal de edisilato do Composto B1

[0486] A Forma A do sal de edisilato do Composto B1 foi formada por meio de resfriamento súbito de uma mistura a 1,5:1 de ácido etanodissulfônico:Composto B1 em um sistema de solvente de metanol/éter. O material de edisilato da Forma A isolado ocorreu como um sólido branco-sujo compreendendo pedaços grossos e partículas irregulares com alguma birrefringência. O material era cristalino conforme observado por meio de XRPD. RMN 1H indicou que a estrutura parental do Composto B1 estava intacta, e integração de um pico a cerca de 2,69 ppm, atribuído ao ácido etanodissulfônico, indicou aproximadamente 1 equivalente molar de ácido por mol do Composto B1. O sólido isolado não deliquesceu após armazenamento a 75 % de umidade relativa durante 7 dias. Dados de XRPD e RMN 1H para a Forma A do sal de edisilato do Composto B1 são fornecidos na FIG. 56 e FIG. 57.

[0487] 6.6.8 Formas sólidas do sal de besilato do Composto B1

[0488] A Forma A do sal de besilato do Composto B1 foi formada por meio de resfriamento súbito de uma mistura a 1:1 de ácido benzenossulfônico:Composto B1 em metanol. O material de besilato da Forma A isolado ocorreu como um sólido branco compreendendo partículas irregulares com alguma birrefringência e extinção. O material era cristalino conforme observado por meio de XRPD. RMN 1H indicou que a estrutura parental do Composto B1 estava intacta, e integração de picos em cerca de 7,3 e cerca de 7,6 ppm, atribuído ao ácido benzenossulfônico, indicou aproximadamente 1 equivalente molar de ácido por mol do Composto B1. O sólido isolado não deliquesceu após armazenamento a 75 % de umidade relativa durante 3 dias. Dados de XRPD e RMN 1H para a Forma A do sal de besilato do Composto B1 são fornecidos na FIG. 58 e FIG. 59

[0489] A Forma B do sal de besilato do Composto B1 foi formada por meio de resfriamento súbito de uma mistura a 2,5:1 de ácido benzenossulfônico:Composto B1 em metanol. O material de besilato da Forma B isolado ocorreu como um sólido branco compreendendo partículas irregulares com alguma birrefringência e extinção. O material era cristalino conforme observado por meio de XRPD. RMN 1H indicou que a estrutura parental do Composto B1 estava intacta, e integração de picos em cerca de 7,3 e 7,6 ppm, atribuído ao ácido benzenossulfônico, indicou aproximadamente 1,6 equivalente molar de ácido por mol do Composto B1. O sólido isolado não deliquesceu após armazenamento a 75 % de umidade relativa durante 7 dias. Dados de XRPD e RMN 1H para a Forma B do sal de besilato do Composto B1 são fornecidos na FIG. 58 e FIG. 60.

[0490] 6.6.9 Formas sólidas do sal de tosilato do Composto B1

[0491] A Forma A do sal de tosilato do Composto B1 foi formada por meio de resfriamento súbito de uma mistura a 1:1 de ácido toluenossulfônico:Composto B1 em metanol. O material de tosilato da Forma A isolado ocorreu como um sólido branco compreendendo pedaços grossos. O material era cristalino conforme observado por meio de XRPD. Dados de XRPD para a Forma A do sal de tosilato do Composto B1 são fornecidos na FIG. 61.

[0492] A Forma B do sal de tosilato do Composto B1 foi formada por meio de resfriamento súbito de uma mistura a 1,5:1 de ácido toluenossulfônico:Composto B1 em metanol. O material de tosilato da Forma B isolado ocorreu como um sólido branco compreendendo partículas irregulares e pedaços grossos. O material era cristalino conforme observado por meio de XRPD. RMN 1H indicou que a estrutura parental do Composto B1 estava intacta, e integração de picos em cerca de 2,29, 7,11 e 7,48 ppm, atribuído ao ácido toluenossulfônico, indicou aproximadamente 1 equivalente molar de ácido por mol do Composto B1. O sólido isolado não deliquesceu após armazenamento a 75 % de umidade relativa durante 5 dias. Dados de XRPD e RMN 1H da Forma B do sal de tosilato do Composto B1 são fornecidos como na FIG. 61 e FIG. 62.

[0493] A Forma C do sal de tosilato do Composto B1 foi formada por meio de resfriamento súbito de uma mistura a 2,5:1 de ácido toluenossulfônico:Composto B1 em metanol. O material de tosilato da Forma C isolado ocorreu como um sólido branco compreendendo partículas irregulares e pedaços grossos. O material era cristalino conforme observado por meio de XRPD. Dados de XRPD para a Forma C do sal de tosilato do Composto B1 são fornecidos na FIG. 61.

[0494] 6.6.10 Formas sólidas do sal de napsilato do Composto B1

[0495] A Forma A do sal de napsilato do Composto B1 foi formada por meio de resfriamento súbito de uma mistura a 1,5:1 de ácido naftaleno-2-sulfônico:Composto B1 em metanol. O material de napsilato da Forma A isolado ocorreu como um sólido branco compreendendo pedaços grossos. O material era cristalino conforme observado por meio de XRPD. RMN 1H indicou que a estrutura parental do Composto B1 estava intacta, e integração de um pico a cerca de 8,14 ppm, atribuído ao ácido naftaleno-2-sulfônico, indicou aproximadamente 1 equivalente molar de ácido por mol do Composto B1. O sólido isolado não deliquesceu após armazenamento a 75 % de umidade relativa durante 7 dias. Dados de XRPD e RMN 1H da Forma A do sal de napsilato do Composto B1 são fornecidos na FIG. 63 e FIG. 64.

[0496] A Forma B do sal de napsilato do Composto B1 foi formada por meio de resfriamento súbito de uma mistura a 2,5:1 de ácido naftaleno-2-sulfônico:Composto B1 em metanol. O material de napsilato da Forma B isolado ocorreu como um sólido branco-sujo compreendendo partículas granuladas. O material era cristalino conforme observado por meio de XRPD. RMN 1H indicou que a estrutura parental do Composto B1 estava intacta, e integração de um pico a cerca de 8,14 ppm, atribuído ao ácido naftaleno-2-sulfônico, indicou aproximadamente 2 equivalentes molares de ácido por mol do Composto B1. O sólido isolado não deliquesceu após armazenamento a 75 % de umidade relativa durante 7 dias. Dados de XRPD e RMN 1H da Forma B do sal de napsilato do Composto B1 são fornecidos na FIG. 63 e FIG. 65.

[0497] Os requerentes incorporam aqui, por referência, os teores integrais de cada um dos documentos citados aqui.

Claims

1. Forma cristalina B da forma sólida do sal de bis-HCl do composto de fórmula (I)

caracterizado pelo fato de que a forma sólida tem um padrão XRPDcompreendendo picos em 6.98, 10.7, 20.82 e 27.6 graus 2θ quando analisado usando radiação de Cu Kα,em que apresenta parâmetros de células unitárias consistentes com os parâmetros de células unitárias a seguir: a = 15,6089 A, b = 11,9443 A, c = 16,9448 A, β = 101,249°, V = 3098,5 A3e Z = 4.

2. Forma sólida de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que apresenta um padrão de XRPD que compreende adicionalmente picos em 15,78, 18,48, 22,62 e 27,08 °2θ quando analisado usando radiação Kα de cobre.

3. Forma sólida de acordo com a reivindicação 2, apresentando um padrão de XRPD, caracterizada pelo fato de que compreende adicionalmente picos em 13,04, 18,8, 24,38 e 26,16 °2θ quando analisado usando radiação Kα de cobre.

4. Forma sólida de acordo com a reivindicação 1 apresentando um padrão de XRPD, caracterizada pelo fato de que compreende picos em 6.98, 10.7, 13.04, 13.26, 15.78, 18.48, 18.8, 20.42, 20.82, 22.16, 22.62, 23.72, 24.38, 26.16, 27.08, 27.6 graus 2θ.

5. Forma sólida de acordo com a reivindicação 1, apresentando um padrão de XRPD, caracterizada pelo fato de que compreende picos em 6.98, 9.18, 10.7, 11.48, 13.04, 13.26, 15.14, 15.78, 17.32, 18.48, 18.8, 19.64, 20.42, 20.82, 22.16, 22.62, 23.1, 23.72, 24.38, 26.16, 27.08, 27.6, 28.52, 28.96, 29.24, 30.78, 32.34, 33.14, 34.04, 35.02, 35.92, 37.64, 38.62 graus 2θ.

6. Forma sólida de acordo com a reivindicação 1, apresentando um termograma de DSC, caracterizada pelo fato de que compreende um evento endotérmico com uma temperatura de início de 260°C.

7. Forma sólida de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que é fisicamente estável a 75 % de umidade relativa aproximadamente à temperatura ambiente.

8. Forma sólida de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2, 3, 4, 5, 6 ou 7, caracterizada pelo fato de que é pura.

9. Forma sólida de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2, 3, 4, 5, 6 ou 7, caracterizada pelo fato de que é livre de impurezas químicas.

10. Forma sólida de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2, 3, 4, 5, 6 ou 7, caracterizada pelo fato de que é livre de impurezas físicas.

11. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende a forma sólida como definida em qualquer uma das reivindicações 1, 2, 3, 4, 5, 6 ou 7.

12. Uso de uma forma sólida como definida em qualquer uma das reivindicações 1,2, 3, 4, 5, 6 ou 7, caracterizado pelo fato de ser para preparação de um medicamento para tratar uma doença, tal como, carcinoma, um sarcoma, leucemia, mieloma, uma doença inflamatória ou uma doença infecciosa.