BRPI0818595B1 - Método de produção de 2'-desóxi-5-azacitina (decitabina) - Google Patents
Método de produção de 2'-desóxi-5-azacitina (decitabina) Download PDFInfo
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Abstract
método de produção de 2'-desóxi-5-azacitina ( decitabina). a presente invenção refere-se a método de produção de 2'-desóxi-5-azacitidina ( decitabina) porporcionando um composto de fórmula (i), em que r é um substituente removível conhecido per se; e r1 é um substituinte removível; proporcionando ainda uma base sililada de fórmula (ii), em que r2 é um grupo de proteção, preferivelmente um trimetilsilil tms- resíduo; reagindo em conjunto o composto da fórmula (i) e o composto da fórmula (ii) em um solvente anidro adequado e na presença de um catalisador adequado; e removendo os substituintes r do composto obtido de forma a obter o composto 2'-desóxi-5-azaciltidina (decitabina), caracterizado pelo fato de que o referido catalisador é selecionado do grupo consistindo em um sal de ácido sulfônico alifático ou em um sal de um ácido inorgânico forte.
Description
[001] A presente invenção refere-se a um método de produção de 2’-desóxi-5-azacitidina (Decitabina) ao reagir com um doador glicó- sido preferivelmente um derivado 1-halogênio, ou um imidato preferivelmente um derivado triclorometila, ou um derivado tio-alquila de um monossacarídio bloqueado com uma base selecionada sililada na presença de um catalisador selecionado.
[002] A Decitabina é um nucleosídeo e um composto farmaceuti- camente ativo conhecido. Da patente US 3.817.980 é conhecida a síntese de nucleosídeos por sililação de uma base de nucleosídeo correspondente e reação de base sililada com um doador glicósido preferivelmente um derivado 1-halogênio de um monossacarídeo bloqueado na presença de um catalisador selecionado. Os catalisadores usados são por exemplo selecionados de SnC14, TiC14, znC12, BF3-eterato, A1C13, e SbC15. A principal desvantagem é que estes catalisadores estão sujeitos à hidrólise dando produtos de hidrólise irritantes como o HC1 e/ou formam óxidos insolúveis (TiO2, SnO2), que são difíceis de remover do produto da reação. Estes catalisadores são difíceis de manusear, especialmente em uma produção a larga escala.
[003] A patente US-A-4 082 911 refere-se a um processo análogo de reação a uma base de nucleosídeos sililada com um derivado protegido de um açúcar e propõe usar como catalisador um éster de trial- quilsilila de um ácido orgânico forte, tal como trimetilsilil- trifluorometanosulfonato. A patente US-A-4 209 613 propõe um melhoramento para o método descrito na patente US-A-4 082 911 ao usar um processo de um único passo em que o éster de trialquilsilila do ácido orgânico forte, tal como trimetilsilil-trifluorometanosulfonato, é formado in situ a partir do ácido livre por reação do ácido livre com um agente de sililação, por exemplo trialquilclorosilano, que está presente na quantidade molar adequada. Os agentes sililados tais como trialqui- lclorosilano, são muito reativos e reagem rapidamente para formar o éster de trialquilsilila do ácido livre presente na mistura de reação.
[004] Verificou-se agora que o derivado 1-halo do monossacarí- deo pode ser reagido com uma 5-azacitosina sililada ou alquilada na presença de um sal como catalisador em que o referido catalisador é selecionado de um grupo consistindo em um sal de um ácido sulfônico alifático tal como sulfonato de trifluorometano, ou um sal de um ácido inorgânico forte tal como um perclorato. Não há necessidade de usar um composto éster como catalisador. Isto simplifica muito a produção de 2’-desóxi-5-azacitina (Decitabina) conforme descrito na presente invenção. Para além disso, usando o catalisador da presente invenção pode ser obtida uma seletividade melhorada a favor do isómero beta (β-is0mero), por exemplo uma seletividade de pelo menos 1:2. A reação da presente invenção pode ser conduzida de forma que cerca de três quartos do rendimento da reação seja o isómero beta e, dependendo de condições particulares da reação, foi obtido uma proporção de isómero alfa para beta de 12:88. Para além disso, de acordo com a presente invenção pode ser obtido um rendimento da reação que é superior a 95%, e regularmente está dentro da gama de 97 a 99%, calculado em relação à quantidade total de anômeros presentes na mistura da reação final em bruto.
[005] O tipo de catalisador tal como usado de acordo com a presente invenção é estável sob condições aquosas, fácil de manusear, não produz produtos de hidrólise irritantes e pode ser removido facilmente. Adicionalmente, a seletividade da reação para obter o anômero desejado, isto é, a proporção dos anômeros alfa/beta, e os rendimentos finais são consideravelmente melhorados.
[006] A presente invenção está definida nas reivindicações. A presente invenção refere-se a um método de produção de 2’-desóxi-5- azacitidina (Decitabina) proporcionando um composto (um derivado de monossacarídeo bloqueado) de fórmula (I):
[007] em que,
[008] R é um substituinte removível (grupo protetor) conhecido per se, preferivelmente alquil(C1-C8)carbonila, ou fenilcarbonila opcionalmente substituída, ou benzilcarbonila opcionalmente substituída;
[009] R1 é um substituinte removível preferivelmente halogênio, preferencialmente cloro, bromo, flúor, preferivelmente cloro, ou um imidato, preferivelmente imidato de triclorometila, ou um derivado tio- alquila, preferivelmente -S-metila;
[0010] proporcionando ainda uma base sililada fórmula (II):
[0011] em que, R2 é um grupo protetor, preferivelmente um trime- tilsilil(TMS) - resíduo;
[0012] reagindo o composto da fórmula (I) e o composto da fórmula (II) juntamente em um solvente anidro adequado e em presença de um catalisador adequado, obtendo-se o composto da fórmula (III):
[0013] e removendo o substituinte R de forma a obter o composto 2’-desóxi-5-azacitidina (Decitabina), caracterizado por o referido catalisador ser selecionado do grupo compreendendo um sal de um ácido sulfônico alifático ou em um sal de um ácido inorgânico forte.
[0014] A presente invenção refere-se também à produção do composto de fórmula (III) usando um catalisador da presente invenção, rendendo uma seletividade desejada, preferivelmente a favor do isó- mero beta (β-is0mero), preferivelmente em uma gama de pelo menos 1:2, e preferivelmente em que cerca de três quartos do rendimento da reação é isómero beta. O beta-glicósido de fórmula (III) é preferido.
[0015] Se o catalisador usado na referida reação for um sal de um ácido sulfônico alifático, o referido catalisador preferivelmente é um sal de ácido metilsulfônico (mesilato) ou um ácido etilsulfônico, ou é um sal de um ácido sulfônico alifático fluorado, tal como um sal do ácido trifluorometano-sulfônico, do ácido pentafluoroetil-sulfônico, ou do ácido heptafluoropropil-sulfônico.
[0016] Se o catalisador usado na referida reação for um sal de um ácido inorgânico forte, o referido catalisador é um sal composto por um cátion conforme aqui definido para os sais de um ácido inorgânico forte e um ânion não-nucleofílico. O referido ânion não-nucleofílico não forma um complexo com o referido cátion em solução. Preferivelmente o referido sal de um ácido inorgânico forte é selecionado do grupo consistindo em: MBPH4, MB(Me)4, MPF6, MBF4, MC1O4, MBrO4, MBrO4, MJO4, M2SO4, MNO3, e M3PO4. (M= cátion de metal; F=flúor; Cl=cloro; Br=bromo; B=boro; Ph=fenila; Me=metila; P=fósforo; J=iodo). Preferidos são MBPh4, MB(Me) 4, MPF6, MBF4, MC1O4, MBrO4, MJO4, os mais preferidos são os sais do ácido perclórico (MC104) e o ácido tetrafluorobórico (MBF4). Os mais preferidos são os sais em que M=lítio.
[0017] Os preferidos destes sais são os sais do ácido metilsulfôni-co (mesilato), os sais do ácido trifluorometanosulfônico, e os sais do ácido perclórico.
[0018] Os sais do ácido sulfônico alifático, os sais do ácido sulfôni- co alifático fluorado e os sais de um ácido inorgânico forte preferidos são os sais alcalinos e os sais alcalinoterrosos, preferivelmente os sais de lítio, sódio, potássio, ou magnésio. Preferidos são os sais de lítio, preferivelmente o ácido metilsulfônico de lítio (mesilato de lítio), trifluo- rometanosulfonato de lítio (LiOTf, triflato de lítio), perclorato de lítio, e tetrafluoroborato de lítio. Também podem ser usados outros sais, por exemplo os sais de escândio, tal como Sc(OTf)3, de zinco tal como Zn(OTf)2, ou de cobre tal como Cu(OTf)2, Contudo, é preferido o sal de lítio e especialmente LiOTf.
[0019] Os solventes preferidos para realizar a reação de acordo com a presente invenção são solventes orgânicos tais como benzeno, tolueno, xilol, ou solventes clorados, por exemplo diclorometano, diclo- roetano, clorofórmio, clorobenzeno, ou acetonitrila e/ou carbonato de propileno e/ou solventes relacionados. Preferidos são o tolueno e solventes clorados. Preferido é o uso de trifluorometanosulfonato de lítio (LiOTf) em um solvente clorado, preferivelmente em diclorometano, dicloroetano, clorofórmio, clorobenzeno e/ou em um solvente aromático como o tolueno ou o xileno. Cada solvente ou mistura de solventes pode dar uma seletividade diferente no que diz respeito ao isómero beta (β-is0mero). Não é problema para o perito na técnica optimizar o catalisador e/ou o solvente ou a mistura de solventes de forma a obter a seletividade a favor de um isómero beta.
[0020] O composto da fórmula (I) é um composto doador glicosi-deo. A preparação do composto de fórmula (I) é conhecida per se.
[0021] O substituinte removível R é preferivelmente alquil(C1-C4)carbonila, ou fenilcarbonil opcionalmente substituído, como fenil- carbonila, tolilcarbonila, xililcarbonil ou benzilcarbonila; preferivelmente acetila ou p-cloro-fenilcarbonila.
[0022] O substituinte removível R1 é preferivelmente halogênio,preferivelmente cloro, bromo, flúor, preferivelmente cloro, ou um imida- to preferivelmente imidato de triclorometila [-NH-(O)C-CC13], ou um derivado tio-alquila, preferivelmente -S-metila.
[0023] O composto de fórmula (II) e a sua preparação são conhecidos. O composto é preferivelmente preparado por reação da base livre com trimetilclorosilano ou com hexametildisilazano.
[0024] Ao reagirem os compostos de fórmulas (I) e (II) conjunta mente, a temperatura de reação geralmente está entre 0°C a cerca de 90°C, preferivelmente máxima da temperatura ambiente, em que os componentes são reagidos em quantidades aproximadamente equimo- lares ou com um excesso de composto de fórmula (II). O catalisador é usado preferivelmente em uma concentração de cerca de 10% em mols a 100% em mols, calculados quanto à presença molar total de dois componentes de reação. Para o versado na técnica não há problema em optimizar as proporções molares dos componentes.
[0025] São usados métodos conhecidos para remover os substi-tuintes R do composto de fórmula (III) de forma a obter o composto 2’- desóxi-5-azacitidina (Decitabina), contendo grupos hidroxila livres. Os substituintes R podem ser removidos preferivelmente, por exemplo, por tratamento em uma solução alcóolica de amônia ou alcoolatos; mas podem ser aplicados outros métodos conhecidos. O exemplo que se segue ilustra a invenção. Exemplo 1 (A) Uma mistura de 5-azacitosina (20 g, 178,4 mols), de sulfato de amônio (2,4 g, 18,16 mmols), e hexametildisilazano (160 g, 991,3 mmols) foi aquecida ao refluxo até se obter uma solução transparente. O excesso de hexametildisilazano foi removido a vácuo a 60°C. (B) 264 g de diclorometano, seguido de trifluorometano sulfonato de lítio (27,84 g, 178,4 mmols) e o "áçucar de cloro" C-137:1- cloro-3,5-di-o-p -clorobenzoil-2-desóxi-a-D-ribofuranose [76,67 g, 178,4 mmols, correspondendo ao composto da fórmula (I)] foram adicionados ao resíduo obtido na etapa (A). (C) A mistura foi agitada por 4 horas à temperatura ambiente (20 a 25°C). A reação produziu 99,2% de anômeros combinados, seletividade alfa/beta 27/73. (D) Em seguida o solvente foi removido a 40°C a vácuo e o resíduo obtido foi dissolvido em 60 g de acetato de etila. A solução foi adicionada gota a gota a uma mistura de 220 g de hidrogéneo carbonato de sódio aquoso (2,5% p-solução), 174 g de acetato de etila, 36 g ciclo-hexano e 70 g acetonitrila a 30°C e a mistura de reação obtida foi resfriada a 0°C e agitada por 3 horas (h). O precipitado da aminotriazina bloqueada foi filtrado, lavado com água e finalmente com uma mistura de acetonitrila e acetato de etila (1:1)
[0026] Rendimento total 79,2 g (87,8%) de anômeros combinados; proporção alfa/beta 31:69. O esquema 1 mostra a reação química. Exemplo 2: o composto correspondente à fórmula (III) conforme obtido no Exemplo 1 é ainda tratado com uma solução alcoólica de amônia de uma forma conhecida de forma que é obtida 2’-desóxi-5-azacitidina (De- citabina) com um rendimento praticamente quantitativo. Esquema 1:
[0027] Rendimento total após o passo de processamento (D) 85,2% de anômeros combinados; proporção alfa/beta 63:37.
[0028] Rendimento da reação após a etapa (C): 99,4% de anôme-ros combinados, seletividade alfa/beta 37:63.
[0029] Rendimento total após a etapa de processamento (D) 85,2% de anômeros combinados; proporção alfa/beta 36:64.
[0030] Rendimento da reação após a etapa (C): 94,5% de anôme-ros combinados, seletividade alfa/beta 59:41.
[0031] Rendimento total após o passo de processamento (D) 47,9% de anômeros combinados; proporção alfa/beta 70:30.
[0032] Rendimento da reação após a etapa (C): 99,2% de anôme-ros combinados, seletividade alfa/beta 40:60.
[0033] Rendimento total após a etapa de processamento (D) 80,7% de anômeros combinados; proporção alfa/beta 40:60.
[0034] Rendimento da reação após a etapa (C): 99,0% de anôme-ros combinados, seletividade alfa/beta 44:56.
[0035] Rendimento total após a etapa de processamento (D) 79,9% de anômeros combinados; proporção alfa/beta 46:54.
[0036] Rendimento da reação após a etapa (C): 96,0% de anôme-ros combinados, seletividade alfa/beta 54:46.
[0037] Rendimento da reação após a etapa (C): 99,4% de anôme- ros combinados, seletividade alfa/beta 27:73.
[0038] Rendimento total após a etapa de processamento (D) 88,7% de anômeros combinados; proporção alfa/beta 31:69.
[0039] Rendimento de reação após a etapa (C): 99,2% de anôme- ros combinados, seletividade alfa/beta 50:50.
[0040] O rendimento total após o passo de processamento (D) 82,5% de anômeros combinados; proporção alfa/beta 52:48. Exemplo 11 (A) Uma mistura de 5-azacitosina (0,5 g, 4,46 mmols, 1 eq.), sulfato de amônio (40 mg, 0,3 mmol, 0,07 eq.) e hexametildisila- zano (4 g, 24,8 mmols, 5,6 eq.) foi aquecida ao refluxo até se obter uma solução transparente. O excesso de hexametildisilazano foi removido a vácuo a 60°C. (B) Em seguida 10 ml de diclorometano, trifuorometano sulfonato de lítio (0,33 g, 2,11 mmols; 0,47 eq.) e o "açúcar de cloro" C- 137:1-Cloro-3,5-di-O-p-clorobenzoil-2-desóxi-alfa-D-ribofuranose [0,73 g, 1,70 mmol, 0,38 eq.; correspondendo ao composto da fórmula (I)] foram adicionados ao resíduo obtido na etapa (A). A mistura foi agita- da por 4 horas à temperatura ambiente (20 a 25°C).
[0041] A reação produziu 99,1% de anômeros combinados al- fa/beta = 16/84.
[0042] Rendimento da reação após a etapa (B); 98,0% de anôme-ros combinados, seletividade alfa/beta 42:58.
[0043] Rendimento da reação após a etapa (B): 88,0% de anôme-ros combinados seletividade alfa/beta 43:57.
[0044] Rendimento da reação após a etapa (B): 89,0% de anôme-ros combinados, seletividade alfa/beta 58:42.
[0045] Rendimento da reação após a etapa (B): 97,6% de anôme-ros combinados, seletividade alfa/beta 39:61.
[0046] Rendimento da reação após a etapa (B): 96,2% de anôme-ros combinados, seletividade alfa/beta 26:74.
[0047] Rendimento da reação após a etapa (B): 96,8% de anôme-ros combinados, seletividade alfa/beta 42:58.
[0048] Rendimento da reação após a etapa (B): 93,3% de anôme-ros combinados, seletividade alfa/beta 27:73. Exemplo 19 (A) Uma mistura de 5-azacitosina (0,5 g, 4,46 mmols, 1 eq.), sulfato de amônio (40 mg, 0,3 mmol, 0,07 eq.), e hexametildisila- zano (4 g, 24,8 mmols, 5,6 eq.) foi aquecida ao refluxo até se obter uma solução transparente. (B) Em seguida 10 ml de 1,2-diclorobenzeno, trifluorometano sulfonato de lítio (0,33 g, 2,11 mmols; 0,47 eq.) e o "açúcar de cloro" C-137: 1-Cloro-3,5-di-O-p-clorobenzoil-2-desóxi-alfa-D- ribofuranose; (1,15 g, 2,68 mmols, 0,60 eq.; correspondendo ao composto da fórmula (I)] foram adicionados ao resíduo obtido a etapa (A). A mistura foi agitada por 4 horas à temperatura ambiente (20 a 25°C).
[0049] Rendimento da reação, 91,2% de anômeros combinados; alfa/beta = 27/73.
[0050] Rendimento da reação após o passo (B): 93,4% de anôme-ros combinados seletividade alfa/beta 27:73. Exemplo 21 (A) Uma mistura de 5-azacitosina (0,5 g, 4,46 mmols, 1 eq.), sulfato de amônio (40 mg, 0,3 mmol, 0,07 eq.), e hexametildisila- zano (4 g, 24,8 mmols, 5,6 eq.) foi aquecida ao refluxo até se obter uma solução transparente. O excesso de hexametildisilazano foi removido a vácuo a 60°C. (B) Em seguida 10 ml de diclorometano, trifluorometano sulfonato de lítio (0,33 g, 2,11 mmols; 0,47 eq.) e o "açúcar de cloro" C- 137: 1-cloro-3,5-di-O-p-clorobenzoil-2-desóxi-alfa-D-ribofuranose; [0,38 g, 0,88 mmol, 0,20 eq.; correspondendo ao composto da fórmula (I)] foram adicionados ao resíduo obtido a etapa (A). A mistura foi agitada por 4 horas à temperatura ambiente (20 a 25°C).
[0051] Rendimento da reação 99,3% de anômeros combinados; alfa/beta = 12/88.
Claims (6)
1. Método de produção de produto 2’-desóxi-5-azacitidina, caracterizado pelo fato de que compreende as etapas de reagir um composto de fórmula (I):
em que, R é um substituinte removível selecionado do grupo consistindo em fenilcarbonila, tolilcarbonila, xililcarbonila, ou acetila ou p-cloro-fenilcarbonila, e R1 é um substituinte removível selecionado do grupo consistindo em halogênio, um imidato, e um derivado tio-alquila; com uma base sililada da fórmula (II);
em que, R2 é um trimetilsilil(TMS)-resíduo; em um solvente anidro e na presença de um catalisador que é o sal de lítio de ácido tri-flúor sulfônico; por meio do qual o composto da fórmula (III) é obtido:
e remover os substituintes R de forma a obter o produto 2’-desóxi-5- azacitidina.
2. Método de de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R é acetila ou p-cloro-fenilcarbonila.
3. Método de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que R1 é selecionado do grupo consistindo em cloro, bromo, flúor, triclorometil imidato e tiometila.
4. Método de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que R1 é cloro.
5. Método de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o o solvente é escolhido do grupo consistindo em solventes orgânicos, solventes clorados, xilol, acetonitrila, e carbonato de propileno.
6. Método de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que o solvente é benzeno, tolueno, ou xileno.
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