BRPI0819259A2 - formulações de pó seco compreendendo derivados do ácido ascórbico. - Google Patents
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Abstract
"formulações de pó seco compreendendo derivados do ácido ascórbico". a presente invenção refere-se a uma formulação farmacêutica de pó seco que compreende um derivado do ácido ascórbico que demonstre um bom desempenho de inalação e inaladores de pó seco que contenham o mesmo .
Description
Relatório Descritivo da Patente de Invenção para FORMULAÇÕES DE PÓ SECO COMPREENDENDO DERIVADOS DO ÁCIDO ASCÓRBICO.
A presente invenção refere-se a formulações farmacêuticas de pó seco para serem usadas em inaladores de pó seco.
Os inaladores são dispositivos bem conhecidos para a administração de produtos medicinais para o trato respiratório. Eles são usados normalmente para o alivio de doenças respiratórias tais como a asma, bronquite, doença pulmonar obstrutiva crônica (CODP), enfisema e rinite, porém a via pulmonar também proporciona um conduto para o suprimento potencial sistêmico de uma variedade de produtos medicinais tais como analgésicos e hormônios. No tratamento de doenças respiratórias, devido a que o fármaco atua de forma direta sobre o órgão objetivado, quantidades muito menores do ingrediente ativo podem ser usadas, minimizando por esse motivo quaisquer efeitos colaterais potenciais.
Com a finalidade de ser capaz de alcançar as vias respiratórias mais baixas, o fármaco necessita ser fornecido em partículas finamente divididas ou em gotículas, com um diâmetro aerodinâmico de menos do que 10 micrômetro (pm), de preferência na faixa a partir de 0,5 até 6 micrometres.
Existem atualmente tres tipos de dispositivos usados para esse suprimento: Inaladores de Pó Seco (os DPI), Inaladores de Dose Medida pressurizados (os pMDI) e os Nebulizadores.
Os nebulizadores geram um aerossol fino a partir de uma solução ou suspensão do fármaco, que é em seguida inalado. Devido aos tempos longos para a administração, os nebulizadores são usados hoje principalmente para uso hospitalar e também para crianças que não possam manipular os inaladores de forma correta.
Os Inaladores de Pó Seco representam uma alternativa com relação aos Inaladores de Dose Medida pressurizados que usam um propelente volátil para a produção de uma nuvem, de aerossol que contém o ingrediente ativo para a inalação.
Um pó finamente dividido para a inalação é leve, tipo poeira, e macio, tem uma capacidade de fluidez fraca e por esse motivo é difícil de ser manuseado e processado, e é notoriamente difícil de ser disperso. Para partículas com um diâmetro de menos do que 10 micrometres, as forças eletrostáticas e as forças de van der Walls em geral mais fortes do que a força de gravidade e por consequência o material é coesivo. Esses pós resistem a fluir sob a gravidade exceto como em aglomerados grandes. Duas maneiras principais para melhorar a manipulação do pó mantendo ao mesmo tempo as capacidades de dispersão podem ser distinguidas: aglomerando as partículas primárias menores em esferas maiores soltas ou adicionando partículas de veículo mais ásperas ás partículas primárias menores (para a formação de uma mistura ordenada). Não obstante disso, alguma forma de dispositivo de desaglomeração contido dentro do inalador de pó seco é necessária para o auxílio na dispersão de tal forma que o aerossol das partículas respiráveis possa ser formado. Existem muitos fatores que influenciam o comportamento do pó, como por exemplo, o tamanho e a distribuição de partículas, formato, cristalinidade, carga eletrostática, composição química e umidade do ambiente. Para lidar com isso, é necessário um controle rigoroso dos materiais de partida e do processo.
Diversas abordagens tem sido sugeridas com o passar dos anos para a melhoria da capacidade de fluidez e da capacidade de dispersão das formulações de pó seco. A eliminação de pontos quentes ricos em energia na superfície do transportador em uma mistura ordenada leva a uma adesão mais baixa e mais uniforme e das forças de coesão, melhorando dessa forma a precisão da dose de partículas finas do fármaco. Essa passivação da superfície é realizada tanto através da utilização de partículas de transporte mais lisas ou através da adição de partículas pequenas de um composto farmaceuticamente inativo (um material de adição) sobre o transportador antes da adição das partículas do fármaco cobre as partículas de transportador modificadas. O transportador (veículo) mais comumente usado até agora é a lactose, podem varias tentativas experimentais tem sido feitas para mudar para outros excipientes tais como o manitol, trealose, aminoacidos e polímeros biodegradáveis.
A dose de Partícula Fina (FDP) de um fármaco, a partir de um inalador de pó seco é uma medida da quantidade do fármaco de tamanho de partícula que possa ser suprida (isto é, com um diâmetro aerodinâmico não maior do que 5 até 10 pm) emitida depois de uma única atuação do DPI. A fração de Partícula Fina (FPF) é a percentagem (%) da dose emitida que a FPF representa. Uma FPF elevada é claramente desejável na medida em que mais da administração do fármaco será capaz de alcançar os pulmões.
O uso de um material aditivo foi primeiro mencionado no Pedido de Patente Publicado PCT N° WO 87/05213 (Chiesi) onde a preparação dos micros grânulos do excipiente (lactose) que continha um lubrificante, tal como o estearato de magnésio ou benzoato de sódio foi descrito. Isso resultou em um fluxo melhorado e um atrito reduzido do pó e por meio disso uma melhora na medição da formulação a partir de um reservatório do tipo do inalador de pó seco.
O uso de um material aditivo para o aumento da Fração de partículas finas (FPF) foi demonstrado por Kassem ((London University Thesis, 1990) na qual o turbilhonamento de partículas do veículo lactose com 1,5% em peso de estearato de magnésio ou de Aerosil 200 (marca comercial) dióxido de silica coloidal foi mostrado como melhorando a FPF do sulfato de salbutamol a partir de um DPI.
O Pedido de Patente Publicado PCT N° WO 96/23485 descreve a preparação de formulações farmacêuticas de pó seco nas quais o excipiente é misturado com um material aditivo que tem propriedades não aderentes e de anti-fricção, que consiste em um ou mais compostos selecionados a partir de aminoacidos, fosfolipídios ou surfatantes. O material aditivo é declarado como estando na forma de partículas que formam uma cobertura descontinuada sobre a superfície da partícula transportadora. A presença do material aditivo é considerada como promovendo a liberação das partículas pequenas do ingrediente ativo a partir das partículas do excipiente quando a atuação do DPI, e que leva a um aumento na fração de partículas finas.
O Pedido de Patente Publicado PCT N° WO 00/53157 descreve formulações farmacêuticas de pó seco nas quais as partículas do veículo são revestidas com partículas de lubrificante em uma concentração muito baixa (0,05% a 0,5% em peso) com a utilização de um misturador. O estearato de magnésio é o único lubrificante especificamente exemplificado no pedido de patente publicado embora seja sugerido que outros lubrificantes tais como o ácido esteárico, lauril sulfato de sódio, estearil fumarato de sódio, álcool de estearil, monopalmitato de sacarose e benzoato de sódio também possam ser adequados dependendo do tipo do veículo e do fármaco usados.
O Pedido de Patente Publicado PCT N° WO 01/05429 descreve partículas de veículo com a superfície alisada obtidas através de pulverização de partículas maiores do que 90 micrometros com água durante a misturação em um misturador intensivo. Um lubrificante, um agente anti-aderente ou um polímero também pode ser revestido sobre o veículo, e é aplicado através da dissolução em uma solução de água/etanol e a subsequente pulverização dobre as partículas do veículo.
O Pedido de Patente Publicado PCT N° WO 2005/104712 descreve uma formulação de pó seco dispersavel que pode ser inalada que compreende:
a. Uma composição de agente ativo em forma de pó que compreende um agente ativo adequado para a administração através de inalação, com DPI a um sujeito; e
b. um veículo em forma de pó que pose ser desassociado que compreende a ciclodextrina do éter de sulfoalquila, em que o veículo está presente em uma quantidade suficiente para auxiliar a liberação do agente ativo a partir do DPI; em que
c. A composição do agente ativo em forma de pó tem um diâmetro médio de partícula de menos do que cerca de 37 microns;
d. o veículo tem um diâmetro médio de partícula entre cerca de 37 e cerca de 420 microns;
e. o agente ativo e a ciclodextrina do éter de sulfoalquila estão em mistura de tal forma que substancialmente todo o fármaco não fica complexado com a ciclodextrina do éter de sulfoalquila; e
f. a composição de agente ativo é dispersa através de todo o veículo.
O pedido de patente descreve em termos gerais uma variedade de classes de compostos/compostos e condições possíveis de serem usados com um veículo em forma de pó que pode ser desassociado que compreende a ciclodextrina do éter de sulfoalquila.
O Pedido de Patente Publicado PCT N° WO 00/028979 descreve o uso de estearato de magnésio em formulação de pó seco para inalação com a finalidade de melhorar a estabilidade de umidade e por mio disso manter a FPF quando a formulação é testada em uma umidade relativa mais alta.
O Pedido de Patente Publicado PCT N° WO 02/043702 demonstra que o uso do estearato de magnésio em formulações de pó seco é adequado para retardar o perfil de dissolução do fármaco.
Apesar do tratamento das partículas do veículo com materiais aditivos tais como o estearato de magnésio, o estearato de magnésio tem a desvantagem de que ele é incompatível com determinados tipos de compostos, por exemplo, compostos que contenham prótons ácidos ou compostos tais como a aspirina, a maioria das vitaminas e a maioria dos sais de alcalóides (Handbook of Pharmaceutical Excipients, 2005). Desse modo, existe a necessidade com relação a maneiras alternativas de aumentar a fração da partícula fina das formulações farmacêuticas de pó seco.
Foi descoberto agora que as formulações farmacêuticas de pó seco que contem determinados derivados do ácido ascórbico demonstram um bom desempenho de inalação como medido através da fração da partícula fina.
Além disso, a escolha do derivado do ácido ascórbico pode influenciar o perfil farmacêutico da formulação, por exemplo, a dissolução do fármaco e a estabilidade química. No tratamento dos distúrbios respiratórios pode ser de vantagem tem um início rápido de ação do fármaco, por exemplo, com a finalidade de prevenir ou de tratar um ataque agudo de asma.
Sendo que a propriedade antioxidante do ácido ascórbico ser bem conhecida uma vez que ele é usado como um preservativo em produtos farmacêuticos e em produtos alimentícios, as formulações de acordo com a invenção tem a vantagem de possuir um alto grau de estabilidade à degradação química.
De acordo com a presente invenção, é provido, por esse motivo, uma formulação de pó seco para ser usada em terapia de inalação que compreende uma substância farmaceuticamente ativa, um excipiente e um aditivo que seja o produto da reação do ácido ascórbico com (i) um C12-C18 ácido graxo, saturado ou não saturado, linear ou ramificado, (ii) um monoéster de C8-C18 alquila ou alquenila de um ácido dibásico, linear ou ramificada, (iii)uma Cio-Ci8 alcanoíla ou alquenoíla, linear ou ramificada de um aminoacido N-substituído, ou (iv) uma Cio-Ci8 alcanoíla ou alquenoíla, linear ou ramificada de um ácido hidróxi N-substituído.
A invenção também proporciona uma formulação de pó seco para ser usada em terapia de inalação que compreende uma substância farmaceuticamente ativa, um excipiente e um aditivo que seja o produto da reação de ácido ascórbico com (i) um Ci2-Ci8 ácido graxo, saturado ou não saturado, linear ou ramificado, (ii) um monoéster de C8-C18 alquila ou alquenila de um ácido dibásico, linear ou ramificada,(iii) (iii)uma Cio-Ci8 alcanoíla ou alquenoíla, linear ou ramificada de um aminoacido N-substituído, ou (iv) uma C10-C18 alcanoíla ou alquenoíla, linear ou ramificada de um ácido hidróxi N-substituído, contanto que o excipiente não seja uma ciclodextrina ou qualquer derivado da mesma (incluindo um éter de sulfoalquila).
A presente invenção também provê 0 uso de um aditivo que seja o produto de reação do ácido ascórbico com (i) um Ci2-Ci8 ácido graxo, saturado ou não saturado, linear ou ramificado, (ii) um monoéster de C8-Ci8 alquila ou alquenila de um ácido dibásico, linear ou ramificada, (iii)uma C10C13 alcanoíla ou alquenoíla, linear ou ramificada de um aminoacido Nsubstituído, ou (iv) uma Ciq-Ci8 alcanoíla ou alquenoíla, linear ou ramificada de um ácido hidróxi N-substituído, em uma formulação de pó seco para uso em terapia de inalação com a finalidade de aumentar a dose de partícula fina.
A presente invenção também ainda proporciona um material de veículo adequado para ser usado em uma formulação farmacêutica de pó seco que compreende um excipiente misturado com um aditivo seja o produto de reação do ácido ascórbico com (i) um C12-C18 ácido graxo, saturado ou não saturado, linear ou ramificado, (ii) um monoéster de Cs-Cis alquila ou alquenila de um ácido dibásico, linear ou ramificada,(iii) (iii)uma Cio-C18 alcanoíla ou alquenoíla, linear ou ramificada de um aminoacido N-substituído, ou (iv) uma C10-C18 alcanoíla ou alquenoíla, linear ou ramificada de um ácido hidróxi N-substituído.
O aditivo usado nas formulações da invenção pode ser o produto da reação de ácido ascórbico com um Ci2-C18, ou Ci4-C18, ou C16-C18, ácido graxo saturado ou não saturado, linear ou ramificado, os exemplos dos quais incluem o dodecanoato de ascorbila (laurato), miristato de ascorbila, palmitato de ascorbila e estearato de ascorbila.
Em uma modalidade da invenção, o aditivo é o palmitato de ascorbila, especialmente o ácido 6-O-palmitoil-L-ascórbico.
Em outra modalidade, o aditivo é o produto de reação de ácido ascórbico com um monoéster de Cs-Cis alquila ou alquenila linear ou ramificada de um ácido dibásico tal como o ácido fumárico, ácido maleico, ácido succínico, ácido malônico ou acuso málico. Os exemplos de tais monoésteres incluem:
Em ainda outra modalidade, o aditivo é o produto da reação do ácido ascórbico com uma C10-C18 alcanoíla ou alquenoíla linear ou ramifica da de um aminoacido N-substituído tal como a leucina. Os exemplos de tais aminoacidos substituídos incluem h3c h3c
COOH (ΙΠ).
Em ainda outra modalidade, o aditivo é o produto da reação do ácido ascórbico com uma Cio-C-ie alcanoíla ou alquenoíla linear ou ramificada de um éster de um ácido hidróxi tal como o ácido lático. Os exemplos de tais ésteres incluem
CH3(CH2)3.,e
OH
Ο
O aditivo pode estar presente em uma quantidade a partir de 0,5 até 15 ou 20, como por exemplo, a partir de 0,5 ou 1 ou 1,5 ou 2 ou 2,5 ou 3 ou 3,5 ou 4 ou 4,5 até 5 ou 6 ou 7 ou 8 ou 9 ou 10 ou 11 ou 12 ou 13 ou 14 ou 15 ou 20, por cento em peso (% em peso) com base no peso total da formulação.
Em uma modalidade da invenção, o aditivo está presente em uma quantidade a partir de 0,5 até menos do que 2% em peso, como por exemplo, a partir de 0,5 até 1 ou 1,5% em peso.
Em outra modalidade, o aditivo está presente em uma quantidade a partir de mais do que 2 até 10% em peso, como por exemplo, a partir de 2,5 até 3 ou 3,5 ou 4 ou 4,5 ou 5 ou 6 ou 7 ou 8 ou 9 ou 10% em peso,
Em uma outra modalidade, o aditivo está presente em uma quantidade a partir de 5 até 10% em peso, especificamente de 10% em pe so.
Sem estar ligado a qualquer teoria específica, acredita-se que o aditivo reduz a força de adesão entre as partículas da substância farmaceuticamente ativa e o excipiente, de tal forma a facilitar a desagregação e a dispersão da substância ativa durante a aeração.
O excipiente irá compreender qualquer material farmacologicamente inerte ou combinação de materiais que sejam aceitáveis para a inalação. Os exemplos de excipientes que podem ser usados incluem sacarídeos tais como a glicose, galactose, D-manose, arabinose, sorbose, lactose, maltose, sacarose ou trealose, e alcoóis de açúcar tais como manitol, maltitol, xilitol, sorbitol, mio-inositol e eritritol. Os solvatos (como por exemplo, os hidratos) desses compostos podem ser usados quando esses existem.
Em uma modalidade da invenção, o excipiente é a lactose ou mono-hidrato de lactose (especificamente mono-hidrato de α-lactose monoou uma mistura do mesmo.
Em outra modalidade da invenção, o excipiente é eritritol.
O excipiente estará presente na formulação da invenção em uma quantidade de pelo menos 70 por cento em peso (% em peso) como, por exemplo, na faixa a partir de 70 ou 80 até 90 ou 95 ou 99% em peso com base no peso total da formulação.
Em uma modalidade da invenção, o excipiente é usado em uma quantidade de 80 ou 81 ou 82 ou 83 ou 84 ou 85 até 86 ou 87 ou 88 ou 89 ou 90 ou 91 ou 92 ou 93 ou 94 ou 95 ou 96 ou 97 ou 98 ou 99% em peso.
As partículas do excipiente terão um diâmetro médio em peso (MMD) igual ou maior do que 20 micrometros (pm) como, por exemplo, um diâmetro médio em peso na faixa a partir de 20 até 150 micrometros (pm).
Existem vários métodos disponíveis pára a medição de tamanho de partículas que podem ser usados para obter diretamente ou depois de recalculo, a distribuição geométrica do tamanho de partícula, ver, por exemplo, Powder sampling and particle size measurement by T. Allen, Elsevier, Holanda, 2003. A dispersão de luz de laser é somente um exemplo de tais métodos.
O diâmetro médio em peso é definido como o diâmetro de partícula no qual 50 por cento em peso das partículas são menores do que esse diâmetro e 50 por cento em peso são maiores.
Com relação ao suprimento das partículas finas do fármaco aos pulmões, o diâmetro aerodinâmico e a dose da partículas finas são as medi das mais relevantes e podem ser medidas com a utilização de um impinger como descrito na United States Pharmacopoeia 30, section <601 > ou na Eur. Pharmacopoeia 5.8 ection 2.9.18.
No que refere-se ao tamanho de partícula dos constituintes da formulação, no entanto, as distribuições do tamanho geométrico das partículas são relevantes e são as mais comumente usadas.
Se desejado, as formulações da presente invenção podem conter duas ou mais faixas de tamanhos de excipientes. Por exemplo, o excipiente pode consistir de dois componentes que tenham distribuições de tamanho de partículas diferentes, um componente fino e um componente mais grosso. O componente fino pode ser do mesmo material como o do componente mais grosso, porém pode de forma alternativa ser de um material diferente. O componente fino pode ser usado em uma quantidade na faixa a partir de 2 até 20 por cento em peso (% em peso) com base no peso total da formulação e pode ter uma MMD igual ou menor do que 20 micrometros (μm), como, por exemplo, na faixa a partir de 0,5 até 20 (pm), especificamente a partir de 0,5 a 20 pm, especificamente a partir de 2 até 10 pm, enquanto que o componente mais grosso pode ter um MMD na faixa a partir de 30 ou 50 até 70, 90 ou 100 micrometros (pm), por exemplo, a partir de 30 até 70 pm.
Como descrito no artigo de revisão intitulado The Influence of Fine Excipiente Particles on the Performance of Carrier-Com base Dry Powder Inhalation Formulations in Pharmaceutical Research, 2006, 23(8), paginas de 1665 até 1674, a inclusão de uma pequena quantidade de excipiente de partícula fina em um sistema de inalação de pó seco com base no veículo é uma técnica bastante pesquisada para o aumento do desempenho da formulação através do aumento da dose de partículas finas.
A substância farmaceuticamente ativa pode ser qualquer molécula terapêutica em forma de pó seco que seja adequada para a administração através da via de inalação. Para a administração através da via de inalação, as partículas da substância ativa terão em geral um MMD igual ou menor do que 5 micrometros (pm), como por exemplo, na faixa a partir de
0,1 ou de 0,5 ou de 1 até 5 μηπ, e especificamente um MMD igual ou menor do que 3 micrometros (μπι), como por exemplo, na faixa a partir de 0,1 ou 0,5 até 1 ou 3 μητ. As partículas da substância ativa no tamanho desejado são preparadas através da micronização, por exemplo, com a utilização de técnicas conhecidas na técnica tais como trituração, ou precipitação controlada, metodologias de fluido super crítico e de secagem por pulverização. Essas técnicas conhecidas estão descritas, por exemplo, nos artigos por Rasenack et al. intitulados Micron-size Drug Particles: Common and Novel Micronization Techniques em Pharmaceutical Development and Technology, (2004), 9(1), paginas de 1 até 13.
Os exemplos de substâncias farmaceuticamente ativas que podem ser incluídas são:
(a) glucocorticoesteroides tais como a budesonida, fluticasona (por exemplo,como propionato éster ou furoato éster), mometasona (por exemplo, como furoato éster), beclometasona (por exemplo, como 17-propionato ou 17,21-dipropionato ésteres), ciclesonida, triamcinolona (por exemplo, como acetonida), flunisolida, zoticasona, flumoxonida, rofleponida, ST 126, loteprednol (por exemplo, como etabonato), etiprednol (por exemplo, copmo dicloroacetato), butixocout (por exemplo, como éster do propionato), prednisolona, prednisona, tipredane, ésteres esteroiides de acordo com as WO 2002/12265, WO 2002/12266 e WO 2002/88167, por exemplo, 6a, 9a-difluoro-17a-[(2-furanilcarbonil)óxi]-1 ip-hidróxi-16ametil-3-oxo-androsta-1,4-dieno-17p-carbotióico ácido S-fluorometil éster, 6a,9a-difluoro-11 β-hidróxi-16a-metil-3-oxo-17a-propionilóxi-androsta1,4-dieno-17p-carbotióico ácido S-(2-oxo-tetra-hidro-furan-3S-il) éster e 6a,9a-difluoro-11 β-hidróxi-l 6a-metil-17a-[(4-metil-1,3-tiazole-5carbonil)óxi]-3-oxo-androsta-1,4-dieno-17p-carbotióico ácido Sfluorometil éster, e ésteres de esteróides de acordo com a DE 4129535;
(b) β2 agonistas de ação prolongada tais como salmeterol, formoterol, bambuterol, carmoterol, indacaterol, GSK 159797, derivados de formanilida por exemplo, 3-(4-{[6-({(2R)-2-[3-(formilamino)-4-hidroxifenil]-2hidroxietil}amino)hexil]óxi}-butil)-benzenossulfonamida como descritos na WO 2002/76933, derivados de benzenossulfonamida por exemplo, 3(4-{[6-({(2R)-2-hidróxi-2-[4-hidróxi-3-(hidróxi-metil)fenil]etil}amino)hexil]óxi}butil)benzenossulfonamida como descritos na WO 2002/88167, compostos de aril anilina como descritos nas WO 2003/042164 e WO 2005/025555 e derivados de indol como descritos na WO 2004/032921; e (c) compostos anticolinérgicos tais como o ipratropio (por exemplo, como brometo), tiotropio (por exemplo, como brometo), oxitropio (por exemplo, como brometo), tolterodina, aclidinidio (por exemplo, como brometo), glicopirronio (por exemplo, como brometo), SVT-40776, CHF 4226 e derivados de quinuclidina como descritos na US 2003/0055080.
A substância farmaceuticamente ativa pode, quando aplicável, estar na forma de um sal, um solvato, ou um solvato de um sal, ou na forma de um derivado, tal como um derivado de éster.
Além disso, a substância farmaceuticamente ativa pode ser capaz de existir em formas de estereoisômeros. Ficará entendido que a invenção engloba o uso de todos os isõmeros geométricos ou óticos (incluindo os atropisômeros, enantiômeros e diastereômeros) da substância farmaceuticamente ativa e as misturas das mesmas incluindo os racematos. Uso de tautômeros e das misturas dos mesmos também formam um aspecto da presente invenção.
As formas enantiomericamente puras são as especificamente desejadas.
Será apreciado que as formulações de pó seco de acordo com a invenção também podem conter outros componentes tais como agentes de mascaramento de paladar, adoçantes, agentes antiestática, ou aumentadores de absorção (como por exemplo, o taurocolato de sódio). Quando esses componentes estão presentes eles em geral estarão presentes em uma quantidade total que não exceda a 10 por cento em peso (% em peso) do peso total da composição.
As formulações de pó seco de acordo com a invenção podem ser preparadas através da misturação conjunta de uma substância farma ceuticamente ativa, um excipiente e um aditivo que seja um produto da reação do ácido ascórbico com (i) um C12-C18 ácido graxo, saturado ou não saturado, linear ou ramificado, (ii) um monoéster de Cs-Cis alquila ou alquenila de um ácido dibásico, linear ou ramificada, (iii)uma C10-C18 alcanoíla ou alquenoíla, linear ou ramificada de um aminoacido N-substituído, ou (iv) uma Cio-C18 alcanoíla ou alquenoíla, linear ou ramificada de um ácido hidróxi Nsubstituído, em um processo de uma etapa única. No entanto, resultados vantajosos são obtidos se for seguido um processo de duas etapas, por meio do qual, em uma primeira etapa, o excipiente e o material aditivo forem misturados em conjunto para a formação de uma mistura e em seguida, em uma segunda etapa, a mistura a partir da primeira etapa seja misturada com a substância farmaceuticamente ativa.
Em uma modalidade da invenção a formulação de pó seco é preparada através de um processo que compreende:
(1) misturando um componente mais grosso do excipiente com um aditivo que seja o produto da reação do ácido ascórbico com (i) um C12C18 ácido graxo, saturado ou não saturado, linear ou ramificado, (ii) um monoéster de C8-C18 alquila ou alquenila de um ácido dibásico, linear ou ramificada, (iii)uma C10-C18 alcanoíla ou alquenoíla, linear ou ramificada de um aminoacido N-substituído, ou (iv) uma C10-C18 alcanoíla ou alquenoíla, linear ou ramificada de um ácido hidróxi N-substituído, para a formação de uma mistura, e (2) misturando a mistura obtida na etapa (1) com uma substância farmaceuticamente ativa e, opcionalmente um componente fino do excipiente.
Qualquer tipo de misturador pode ser usado nos processos de etapa única ou de duas etapas, por exemplo, misturadores de turbilhonamento tais como o misturador Turbula ou o misturador Bohje, misturadores planetários, misturadores intensivos (Fielder, Colette, Bohle) ou misturadores intensivos equipados com dispositivos de geração de calor e/ou de vácuo (Colette, Zanchetta). Os tempos de misturação e as velocidades de misturação escolhidas irão depender com relação a uma variedade de fatores que incluem o tipo de misturador usado e o tamanho da batelada. Os tempos de misturação serão em geral na faixa a partir de 2 minutos até 120 minutos. No processo de duas etapas, o tempo de misturação para a etapa 1 é de preferência mais longo do que o tempo de misturação para a etapa 2. A misturação é realizada de forma adequada sob condições de umidade relativa (RH), que variam a partir de seca até média, isto é, a partir de 0 até 60% de umidade relativa e a temperatura fica de forma adequada na faixa a partir de 0°C até 60°C, de preferência a partir de 5°C até 40°C.
Qualquer inalador de pó adequado (DPI) pode ser usado para o suprimento das formulações de pó seco de acordo com a invenção. O DPI pode ser passivo ou ativado com a respiração, ou ativo em que o pó é disperso através de algum outro mecanismo que não a inalação do paciente, por exemplo, um suprimento interno de ar comprimido. No presente, estão disponíveis tres tipos de inaladores passivos de pó: de dose única, unidade de dose múltipla, ou de doses múltiplas (reservatório). Nos dispositivos de dose única, são providas doses individuais, usualmente em cápsulas e tem que ser carregadas dentro do inalador antes do uso, os exemplos dos quais incluem os dispositivos Spinhaler® (Aventis), Rotahaler® (GlaxoSmithKlina), Aeroliser™ (Novartis), Inhalatou® (Boehringer) e Eclipse (Aventis). Os inaladores de doses múltiplas contem um numero de doses embaladas de forma individual, tanto como múltiplas cápsulas de gelatina ou em blisters, os exemplos dos quais incluem os dispositivos Diskhaler® (GlaxoSmithKlina), Diskus® (GlaxoSmithKlina), Aerohaler® (Boehringer) and Handihaler ® (Boehringer). Nos dispositivos de doses múltiplas, o fármaco é armazenado em um reservatório de pó em volume a partir do qual as doses individuais são medidas, os exemplos dos quais incluem os dispositivos Turbuhaler® (AstraZeneca), Easyhaler® (Ouion), Novolizer® (ASTA Medica), Clickhaler® (Innovata Biomed) and Pulvinal® (Chiesi).
Desse modo, a presente invenção também proporciona um inalador de pó seco, especificamente um inalador de pó seco de unidades múltiplas de dose, que contém uma formulação de pó seco da invenção como descrito anteriormente aqui, neste pedido de patente.
A invenção será em seguida também descrita com referência aos exemplos ilustrativos que se seguem.
Exemplo 1
Preparação de Formulações de Pó Seco:
As formulações de I até IX que contem o fármaco di-propionato de beclometazona (BDP) mostradas na Tabela 1 abaixo foram preparadas de acordo com o procedimento que se segue no qual as Etapas 1 e 2 foram realizadas sob condições de umidade relativamente baixas, isto é, abaixo de 30% de RG. Foram testados oito aditivos diferentes: palmitato de ascorbila obtido a partir de Sigma-Aldrich Company, U.K. (ácido 6-O-palmitoil-Lascorbico, um aditivo de acordo com a invenção), ácido palmítico obtido a partir de Sigma-Aldrich Company, U.K. (aditivo de comparação, monoestearato de gliceril obtido a partir de Faci, Itali (aditivo de comparação), estearato de magnésio obtido a partir de Peter Greven, Alemanha(aditivo de comparação), monoestearato de sacarose e monopalmitato de sacarose obtido a partir de Sisterna, Holanda (aditivos de comparação), octanoato de ascorbila (aditivo de comparação) e dodecanoato de ascorbila (aditivo de acordo com a invenção.
O excipiente usado foi a lactose (monohidrato de lactose de grau de inalação) como comercializado sob a marca comercial de Respitose SV003 by DMV International B.V., Veghel, Holanda.
O tamanho da batelada em cada caso foi de 200 gramas. As composições de batelada são dadas na Tabela 1.
Etapa 1
Dentro de um recipiente de misturação de 1 litro equipado com um misturador intensivo Diosna P1-6 foi carregada metade do excipiente lactose seguido por todo o aditivo e em seguida a metade restante do excipiente de lactose. O conteúdo do recipiente de misturação foi misturado a 500 revoluções por minuto (rpm) durante um minuto. O misturador foi aberto e o pó localizado nas paredes superiores do recipiente de misturação foi raspado. A misturação foi continuada a 1500 rpm durante dois períodos adicionais de sete minutos cada um, com as paredes superiores do recipiente de misturação sendo raspadas entre esses períodos de misturação. Em seguida o misturador foi aberto e se o pó continha qualquer grumo ele foi peneirado com a utilização de uma maquina de peneiração equipada com uma peneira de 1,9 mm (da Retsch GmbH, Alemanha).
Etapa 2
No mesmo misturador como usado na Etapa 1, BDP micronizado tendo um diâmetro médio de massa (MMD) abaixo de 5 pm foi misturado de forma suave junto com a mistura obtida na Etapa 1 com a utilização de uma colher. A mistura resultante foi misturada a 500 rpm durante um minuto.
o misturador foi aberto e o pó na nas paredes superiores do recipiente de misturação foi raspado. A misturação foi continuada durante dois períodos adicionais de 7 minutos cada um a 1500 rpm com a raspagem sendo executada entre os períodos de misturação. A formulação de pó obtida foi cuidadosamente esvaziada para dentro de um recipiente de plástico e armazena15 da sob condições secas (umidade relativa de menos do que cerca de 30%).
Quando da preparação da batelada de referência (Formulação
1), o fármaco foi adicionado no lugar do aditivo da Etapa 1 e a Etapa 2 foi omitida.
Tabela 1
| Formulação | Lactose (% em peso)* | Aditivo (% em peso)* | Dipropionato de beclometasona (% em peso)* |
| I (referencia) | 98 | - | 2,0 |
| II (comparação) | 97,5 | Acido palmítico (0,5) | 2,0 |
| III (comparação) | 97,5 | Monoestearato de gliceril (0.5) | 2,0 |
| IV (invenção) | 97,5 | Palmitato de ascorbila (0,5) | 2,0 |
| V (comparação) | 97,5 | Estearato de magnésio (0,5) | 2,0 |
| VI (comparação) | 97,5 | Monoestearato de sacarose (0,5) | 2,0 |
| Formulação | Lactose (% em peso)* | Aditivo (% em peso)* | Dipropionato de beclometasona (% em peso)* |
| VII (comparação) | 97,5 | Monopalmitato de sacarose (0.5) | 2,0 |
| VIII (comparação) | 97,5 | Octanoato de ascorbila (0,5) | 2,0 |
| IX (invenção) | 97,5 | Dodecanoato de ascorbila (0.5) | 2,0 |
*Todas as percentagens em peso são baseadas no peso total da composição
Exemplo 2
Medição da Fração de Partícula Fina
A avaliação das partículas finas foi analisada com a utilização do Next Generation Impactor. Esse impactor e4sta descrito em farmacopéias tais como a Eur. Pharmacopoeia (seção 5.8 2.9.18, aparelho E) na qual há uma descrição detalhada de como ajustar, operar e calibrar o impactômetro para uso em velocidades de fluxo diferentes.
Um protótipo simples de inalador foi usado que consistia de um canal cilíndrico com formato de L, compreendendo um componente vertical e um componente horizontal. Além disso havia um suporte com orifícios cilíndricos para enchimento com raspagem do pó, porem essa característica não foi usada. O dispositivo foi equipado com uma entrada USP para o Next Generation Impactor. O pó, aproximadamente 5 miligramas (mg) foi transferido para o canal vertical no interior da curva do dispositivo, isto é, a curva do canal com o formato de L. Um pulso de fluxo de ar (ver abaixo) ativou em seguida o fluxo de ar através do dispositivo, entranhando o pó localizado na curva, e a mistura de partículas e ar foi movimentada em seguida através do componente horizontal do canal e para dentro do Next Generation Impactor.
Cada dose de aproximadamente 5 mg foi retirada com um pulso de fluxo de ar de duração de 3,1 segundos em uma velocidade de 77 I por minuto através do dispositivo. As etapas do impactômetro foram em seguida analisadas com relação ao conteúdo do fármaco e a dose de partícula fina foi obtida.
A fração de partícula fina foi calculada como a dose de partícula fina dividida pela quantidade total do fármaco por dose suprida para o NGI. Os resultados estão mostrados na Tabela 2. Fica evidente que a adição do palmitato de ascorbila (ver a Formulação IV de acordo com a invenção) deu lugar a um aumento drástico na fração de partícula fona quando comparado com a formulação de referencia (Formulação I) sem o aditivo, enquanto que vários dos aditivos (ver as Formulações de comparação II, III, VI, VII e VIII) não obtiveram nenhum melhoramento na fração de partícula fina. A adição de estearato de magnésio (que é bastante conhecido a partir da literatura; Formulação V) exibiu somente uma melhoria modesta na fração da partícula fina que foi de menos do que a metade daquela obtida com a utilização do palmitato de ascorbila de acordo com a invenção.
Tabela 2
| Formulação | Aditivo Usado | Fração de partícula fina (%) |
| I (referencia) | - | 3,9 |
| II (comparação) | Acido palmítico | 2,9 |
| III (comparação) | Monoestearato de glicerila | 2,2 |
| IV (invenção) | Palmitato de Ascorbila | 24,8 |
| V (comparação) | Estearato de magnésio | 11,9 |
| VI (comparação) | Monoestearato de sacarose | 2,8 |
| VII (comparação) | Monopalmitato de sacarose | 2,7 |
| VIII (comparação) | Octanoato de ascorbila | 2,5 |
| IX (invenção) | Dodecanoato de ascorbila | 6,6 |
Exemplo 3
Formulações de pó seco de acordo com a invenção que continham 5% em peso de BDP e quantidades diferentes do aditivo de palmitato de ascorbila, como mostrado na Tabela 3, foram preparadas de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 1 acima. Uma nova batelada de referencia (Formulação X) foi preparada da mesma maneira como a da Formulação 1 acima.
Tabela 3
| Formulação | Lactose (% em peso)* | Palmitato de ascorbila (% em peso)* | Dipropionato de beclometasona (% em peso)* |
| X | 95 | - | 5,0 |
| XI | 94,5 | 0,5 | 5,0 |
| XII | 94,0 | 1,0 | 5,0 |
| XIII | 93,0 | 2,0 | 5,0 |
| XIV | 90,0 | 5,0 | 5,0 |
| XV | 85,0 | 10,0 | 5,0 |
| XVI | 80,0 | 15,0 | 5,0 |
| XVII | 75,0 | 20,0 | 5,0 |
*Todas as percentagens em peso são com base no peso total da formulação As frações de particular fina das formulações na Tabela 3 foram medidas de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 2 e foram obti5 dos os valores que se seguem.
Tabela 4
| Formulação | Palmitato de ascorbila (% em peso)* | Fração de partícula fina (%) |
| X | - | 3,6 |
| XI | 0,5 | 15,1 |
| XII | 1,0 | 23,9 |
| XIII | 2,0 | 14,7 |
| XIV | 5,0 | 20,8 |
| XV | 10,0 | 35,8 |
| XVI | 15,0 | 33,9 |
| XVII | 20,0 | 36,1 |
*Todas as percentagens em peso são com base no peso total da formulação
Exemplo 4
Formulações de pó seco de acordo com a invenção que conti10 nham 5% em peso tanto de sulfato de salbutamol (SBS) ou de budesonida (BUD) e 10% do aditivo de palmitato de ascorbila, como mostrado na Tabela
5, foram preparadas de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 1 acima.
Tabela 5
| Formulação | Lactose (% em peso)* | Palmitato de ascorbila (% em peso)* | Substância do fármaco (% em peso)* |
| XVIII | 95,0 | - | SBS (5,0) |
| XIX | 85,0 | 10,0 | SBS (5,0) |
| XX | 95,0 | - | BUD (5,0) |
| XXI | 85,0 | 10,0 | BUD (5,0) |
*Todas as percentagens em peso são com base no peso total da formula5 ção.
As frações de partícula fina das formulações na Tabela 5 foram medidas de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 2. Os resultados obtidos estão mostrados na Tabela 6 abaixo e estão comparados junto com os resultados obtidos para formulações similares contendo BDP (For10 mulações X e XV a partir do Exemplo 3).
Tabela 6
| Formulação | Substância do fármaco | Palmitato de ascorbila (% em peso)* | Fração de partícula fina (%) |
| X | BDP | - | 3,6 |
| XV | BDP | 10,0 | 35,8 |
| XVIII | SBS | - | 25,1 |
| XIX | SBS | 10,0 | 43,5 |
| XX | BUD | - | 20,2 |
| XXI | BUD | 10,0 | 45,9 |
*Todas as percentagens em peso são com base no peso total da formulação
A capacidade lipofílica e a capacidade hidrófila dos fármacos
BDP, SBS e BUD são bastantes diferentes uma da outra. A Budesonida é um fármaco um tanto lipófilo com uma solubilidade em água de 16 gg/ml a
25°C e a BDP é um fármaco bastante lipófilo com uma solubilidade em água de 0,13 gg/ml a 25°C, enquanto que o SBS é um fármaco hidrófilo altamente solúvel em água.
Os resultados na Tabela 6 mostram de forma clara que a adição do palmitato de ascorbila leva a um melhoramento significativo na fração da partícula fina das formulações de pó seco, sem que seja levado em conta o tipo do fármaco presente.
Exemplo 5
Foram preparadas formulações de pó seco através do procedimento descrito no Exemplo 1 acima as quais continham adicionalmente um componente de excipiente fino (partículas de mono-hidrato de lactose micronizado que tinham um MMD de menos do que 5 pm). O mono-hidrato de lactose micronizado foi adicionado ao mesmo tempo como a da substância do fármaco micronizada das formulações. As composições das formulações preparadas estão mostradas na Tabela 7.
Tabela 7
| Formulação | Componente grosso de lactose (% em peso) | Componente de lactose fino (micronizado) (% em peso) | Substância do fármaco BDP (% em peso) | Palmitato de ascorbila (% em peso) |
| XXII | 90,0 | 8,0 | 2,0 | - |
| XXIII | 89,5 | 8,0 | 2,0 | 0,5 |
| XXIV | 80,0 | 8,0 | 2,0 | 10,0 |
As frações de particular fina com relação às tres formulações, quando testadas como descrito no Exemplo 2 acima, são dadas na Tabela 8.
Tabela 8
| Formulação | Substância do fármaco | Palmitato de ascorbila (% em peso) | Fração de partícula fina (%) |
| XXII | BDP | - | 21,4 |
| XXIII | BDP | 0,5 | 38,9 |
| XXIV | BDP | 10,0 | 47,3 |
Exemplo 6
A dissolução rápida da substância ativa do fármaco é um prérequisito para um início rápido da ação com relação aos fármacos para ina lação. Neste exemplo tres formulações diferentes foram testadas com relação a cinética da dissolução com a utilização do beta-agonista sulfato de salbutamol. Todas as formulações foram fabricadas de acordo com o Exemplo 1 acima. A primeira formulação é uma batelada de referência sem aditivo enquanto que as segunda e terceiras formulações continham 10% de palmitato de ascorbila e 10% em peso de estearato de magnésio, respectivamente. As composições totais são dadas na Tabela 9.
Tabela 9
| Formulação | Lactose (% em peso) | SBS (% em peso) | Aditivo (% em peso) |
| XXV | 90,0 | 10,0 | - |
| XIX | 85,0 | 5,0 | Palmitato de ascorbila (10,0) |
| XXVI | 85,0 | 5,0 | Estearato de magnésio (10,0) |
*AP = Palmitato de ascorbila, MgSt = Estearato de magnésio
Para a determinação da velocidade de dissolução, foi usado um sistema de dissolução de fibra ótica medindo a mudança na absorção da radiação UV no meio de dissolução (pDiss Profiler, Pion Inc. MA). Esse sistema consiste em uma unidade de medição ótica, que compreende sondas de amostra in situ, um sistema de detecção de UV/DA (um detector por sonda), uma lâmpada de UV, mais uma estrutura para suporte da amostra. A estrutura para suporte da amostra consiste em fixadores para frascos de 30 ml com um bloco de aquecimento e um dispositivo de agitação magnético, è possível o ajuste do tamanho da abertura da sonda (isto é,o comprimento do trajeto ótico no meio de dissolução), para facilitar as medições em um intervalo de absorção mais largo. Neste experimento ele foi ajustado para 5 mm.
Foi preparada uma solução padrão de SBS. A substância foi dissolvida em um solvente, no qual a solubilidade da substância é significativamente mais alta quando comparada ao meio de dissolução usado. Esses solventes não absorvem a radiação UV no intervalo de comprimento de onda usado para as medições. O sistema foi calibrado através da adição de volumes conhecidos de solução padrão do mesmo tipo do meio usado para o experimento de dissolução (tampão de fosfato pH 7 com 1 mM de dodecil sulfato de sódio). Tipicamente, a proporção em volume entre a solução padrão adicionada e o meio de dissolução durante a calibração não excedeu a 5%.
Antes da medição, todas as sondas foram submersas no meio de dissolução e a absorção de fundo foi medida. O meio foi removido e as sondas foram colocadas em frascos de amostra que continham quantidades pesadas de pó de amostra. A quantidade da formulação foi escolhida de tal forma a dar a mesma quantidade total de SBS. 16 mg por frasco foram usados para as formulações XIX e XXVI e 8 mg por frasco para a formulação XXV. Diretamente depois que a medição de UV foi iniciada, foram adicionados 20 ml de meio de dissolução a cada frasco de amostra. Um agitador magnético estava agitando continuadamente a 300 ± 1 rpm no fundo do frasco da amostra. A dissolução foi traçada até não haver nenhuma mudança na concentração em volume (isto é, quando todas as partículas tinham sido dissolvidas ou quando o limite de solubilidade tinha sido alcançado)
Todas as análises foram executadas em duplicata. A temperatura foi ajustada em 37°C durante o experimento. A faixa de absorção entre 270 e 290 nm foi usada para o calculo das concentrações de SBS. Na medida em que o palmitato de ascorbila tinha uma absorção significativa de sobrepondo com a absorção do SBS, a analise multivariada da absorção de UV na faixa de comprimento de onda total de 220 a 390 nm foi executada com relação a Formulação XIX com a finalidade de conseguir a dissolução do SBS.
Os resultados dos testes de dissolução, expressos como os percentuais de SBS dissolvido depois de 15 segundos e depois de 2 e de 4 minutos são dados na Tabela 10. Será observado que o SBS se dissolve muito rapidamente na Formulação XXV e também um tanto rapidamente na formulação que contem o palmitato de ascorbila, a Formulação XIX. A Formulação XXIV que continha o estearato de magnésio, por outro lado, deu uma dissolução relativamente vagarosa do SBS.
| Formulação | Aditivo* | Aditivo (% em peso) | % de SBS dissolvido depois de 15 segundos* | % de SBS dissolvido depois de 2 minutos* | % de SBS dissolvido depois de 4 minutos* |
| XXV | - | - | 100 | 100 | 100 |
| XIX | Palmitato de asco rbila | 10,0 | 68 | 100 | 100 |
| XXVI | Estearato de magnésio | 10,0 | 35 | 63 | 80 |
* Media de dois testes
Claims (15)
- REIVINDICAÇÕES1. Formulação de pó seco para uso em uma terapia de inalação compreendendo uma substância farmaceuticamente ativa, um excipiente e um aditivo que seja o produto da reação de acido ascórbico com (i) um C12Ci8 ácido graxo saturado ou não saturado, linear ou ramificado, (ii) um monoéster de Ce-C12 alquila ou alquenila linear ou ramificado de um ácido dibásico, (iii) um amino ácido N-substituído de uma C-io-C-ie alcanoíla ou alquenoíla linear ou ramificada, ou (iv) um éster de um ácido hidróxi de C10-C18 alcanoíla ou alquenoíla linear ou ramificada.
- 2. Formulação de pó seco para uso em uma terapia de inalação que compreende uma substância farmaceuticamente ativa, um excipiente e um aditivo que seja o produto da reação de ácido ascórbico com (i) um Ci2C18 ácido graxo saturado ou não saturado, linear ou ramificado, (ii) um monoéster de C8-Ci2 alquila ou alquenila linear ou ramificado de um ácido dibásico, (iii) um amino ácido N-substituído de uma C10-C18 alcanoíla ou alquenoíla linear ou ramificada, ou (iv) um éster de um ácido hidróxi de Ο10-Οι8 alcanoíla ou alquenoíla linear ou ramificada, contanto que o excipiente não seja uma ciclodextrina ou qualquer derivado da mesma.
- 3. Formulação de pó seco de acordo com a reivindicação 1 ou a reivindicação 2, em que o aditivo é o produto da reação do ácido ascórbico com um Ci2-C18 ácido graxo saturado de cadeia linear.
- 4. Formulação e pó seco de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, em que o aditivo é 0 dodecanoato de ascorbila, miristato de ascorbila, palmitato de ascorbila ou estearato de ascorbila.
- 5. Formulação e pó seco de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, em que o aditivo é o palmitato de ascorbila.
- 6. Formulação e pó seco de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, em que o aditivo é está presente em uma quantidade a partir de 0,5 até 10% em peso, com base no peso total da formulação.
- 7. Formulação e pó seco de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, em que o excipiente é glicose, galactose, D manose, arabinose, sorbose, lactose, maltose, sacarose, trealose, manitol, maltitol, xilitol, sorbitol, mio-inositol ou eritritol, ou um solvato de qualquer urn dos mesmos.
- 8. Formulação e pó seco de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, em que o excipiente é o mono-hidrato de lactose.
- 9. Formulação e pó seco de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, em que o excipiente é o eritritol.
- 10. Formulação e pó seco de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, em que a substância farmaceuticamente ativa é um glicocorticoesteróide, um agonista β2 de ação prolongada ou composto um anticolinérgico.
- 11. Uso de um aditivo que seja o produto da reação de um ácido ascórbico com (i) um Ci2-Ci8 ácido graxo saturado ou não saturado, linear ou ramificado, (ii) um monoéster de C8-C12 alquila ou alquenila linear ou ramificado de um ácido di-básico, (iii) um amino ácido N-substituído de uma C10-Ci8 alcanoíla ou alquenoíla linear ou ramificada, ou (iv) um éster de um ácido hidróxi de Cio-Ci8 alcanoíla ou alquenoíla linear ou ramificada em uma formulação de pó seco para uso em terapia de inalação com a finalidade de aumentar a dose de partículas finas.
- 12. Inalador de pó seco que contenha uma formulação de pó seco de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 10.
- 13. Inalador de pó seco de acordo com a reivindicação 12, em que o inalador seja um dispositivo de unidade de dose múltipla.
- 14. Material de veículo adequado para uso em uma formulação farmacêutica de pó seco, que compreende um excipiente misturado dom um aditivo que seja o produto da reação de ácido ascórbico com (i) um Ci2-Ci8 ácido graxo saturado ou não saturado, linear ou ramificado, (ii) um monoéster de C8-Ci2 alquila ou alquenila linear ou ramificado de um ácido di-básico, (iii) um amino ácido N-substituído de uma Cio-Ci8 alcanoíla ou alquenoíla linear ou ramificada, ou (iv) um éster de um ácido hidróxi de C10-C18 alcanoíla ou alquenoíla linear ou ramificada.
- 15. Processo para a preparação de uma formulação de pó seco como definida em qualquer uma das reivindicações de 1 a 10, que compreende em uma primeira etapa a misturação do excipiente e do aditivo para a formação de uma mistura e em seguida, em uma segunda etapa, misturar a mistura obtida na primeira etapa com uma substância farmaceuticamente 5 ativa.
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