BRPI0820171B1 - Compostos de carboxamida, sulfonamida e amina para distúrbiosmetabólicos, composição farmacêutica, e, uso dos mesmos - Google Patents
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Abstract
composto, composição farmacêutica, e, uso dos mesmos. divulgados são compostos de carboxamida, sulfonamida e amina, assim como composições farmacêuticas e métodos de uso. uma forma de realização é um composto tendo a estrutura em que r1, r2, r4, e, t, n e x são como descritos aqui. em certas formas de realização, um composto divulgado aqui ativa a via de ampk, e pode ser usado para tratar distúrbios e condições relacionados ao metabolismo.
Description
[1] Este pedido reivindica o benefício das datas de depósito mais iniciais dos Pedidos de Patente Provisórios U.S. seriais no 60/988.721, depositado em 16 de Novembro de 2007; serial no 60/990.554, depositado em 27 de Novembro de 2007; serial no 60/990.558, depositado em 27 de Novembro de 2007; serial no 60/991.189, depositado em 29 de Novembro de 2007; e serial no 61/013.924, depositado em 14 de Dezembro de 2007, cada um dos quais é por meio deste incorporado aqui por referência em sua totalidade.
[2] A invenção geralmente diz respeito a compostos, composições farmacêuticas e métodos de uso dos compostos e composições que os contenham. A invenção mais particularmente diz respeito a certos compostos de carboxamida, sulfonamida e amina e composições farmacêuticas destes, e a métodos de tratar e prevenir distúrbios metabólicos tais como diabete tipo II, aterosclerose e doença cardiovascular usando certos compostos de carboxamida, sulfonamida e amina.
[3] Adiponectina é um hormônio de proteína exclusivamente expressado em e secretado do tecido adiposo e é a proteína específica de adipose mais abundante. Adiponectina foi implicada na modulação de glicose e metabolismo de lipídeo em tecidos sensíveis à insulina. Níveis de adiponectina circulante diminuídos foram demonstrados em alguns estados resistentes à insulina, tais como obesidade e diabete melito tipo 2 e também em pacientes com aterosclerose coronariana, aterosclerose e hipertensão. Níveis de adiponectina são positivamente correlacionados com sensibilidade à insulina, níveis de HDL (lipoproteína de densidade alta) e eliminação de glicose estimulada por insulina e inversamente correlacionados com níveis de adiposidade e glicose, insulina e triglicerídeo. Medicamentos de tiazolidinodiona, que realçam sensibilidade à insulina através da ativação do receptor-Y ativado por proliferador de peroxissoma, aumentam a produção de adiponectina endógena em seres humanos.
[4] Adiponectina liga seus receptores no fígado e músculo esquelético e deste modo ativa a via de proteína cinase ativada por 5’-AMP (AMPK). Os receptores 1 e 2 de adiponectina são proteínas ligadas à membrana encontradas no músculo esquelético e tecido hepático. Sendo uma enzima de multi-substrato, AMPK regula uma variedade de processos metabólicos, tais como transporte de glicose, glicólise e metabolismo de lipídeo. Ela age como um sensor de homeostase de energia celular e é ativada em resposta a alguns hormônios e contração muscular assim como aos sinais de estresse metabólico intracelular tais como exercício, isquemia, hipoxia e privação de nutrientes. Uma vez ativada, AMPK desvia em vias catabólicas (tais como oxidação de ácido graxo e glicólise) e desvia fora das vias de consumo de ATP (tais como lipogênese). Adiponectina melhora a sensibilidade à insulina estimulando-se diretamente a captação de glicose em adipócitos e músculo e aumentando-se a oxidação de ácido graxo em fígado e músculo, resultando em níveis de ácido graxo circulante reduzidos e teores de triglicerídeo intracelular reduzidos. Além disso, a adiponectina diminui concentração de glicogênio reduzindo-se a atividade de glicogênio sintase. Adiponectina também desempenha um papel protetivo contra inflamação e aterosclerose. Ela suprime a expressão de moléculas de adesão em células endoteliais vasculares e produção de citocina a partir de macrófagos, inibindo assim os processos inflamatórios que ocorrem durante as fases iniciais de aterosclerose. O que é necessário são compostos, composições farmacêuticas e métodos de usá-los para tratar estados de doença associados com níveis de adiponectina circulante, tais como diabete tipo II, aterosclerose e doença cardiovascular.
[5] Divulgados aqui são compostos tendo a fórmula estrutural (I)
ou um sal farmaceuticamente aceitável, pró-medicamento, solvato, hidrato, ou N-óxido deste, em que “B” representa -(arila ou heteroarila)- substituído por w R3 e k R14; E é -C(O)-, -S(O)2- ou uma ligação simples; R1 é H, -(alquila C1-C4) ou -C(O)O-(alquila C1-C4); R2 é -Hca, -Cak-N(R9)-G-R22 ou -(alquila C2-C8)-N(R9)-R24 em que um ou dois carbonos do (alquila C2-C8) são opcionalmente substituídos por -O-, -S- ou -N(R9)- e R24 é -R23, -G-R23, ou -C(O)O-(alquila C1-C6); cada R3 é substituído em um carbono de benzo ou pirido do sistema de anel indicado por “B” e é independentemente selecionado de - (alquila C1-C6), -(haloalquila C1-C6), -(alquila C0-C6)-Ar, -(alquila C0-C6)- Het, -(alquila C0-C6)-Cak, -(alquila C0-C6)-Hca, -(alquila C0-C6)-L-R7, - (alquila C0-C6)-NR8R9, -(alquila C0-C6)-OR10, -(alquila C0-C6)-C(O)R10, - (alquila C0-C6)-S(O)0-2R10, -halogênio, -NO2 e -CN; w é 0, 1, 2 ou 3; cada R14 é substituído em um carbono que não benzo, que não pirido do sistema de anel indicado por “B”, e é independentemente selecionado de -(alquila C1-C6), -(haloalquila C1-C6), -(alquila C0-C6)-Ar, - (alquila C0-C6)-Het, -(alquila C0-C6)-Cak, -(alquila C0-C6)-Hca, -(alquila C0- C6)-L-R7, -(alquila C0-C6)-NR8R9, -(alquila C0-C6)-OR10, -(alquila C0-C6)- C(O)R10, -(alquila C0-C6)-S(O)0-2R10, -halogênio, -NO2 e -CN; k é 0, 1 ou 2; cada R4 é independentemente selecionado de -(alquila C1-C6), -(haloalquila C1-C6), -(alquila C0-C6)-Ar, -(alquila C0-C6)-Het, -(alquila C0- C6)-Cak, -(alquila C0-C6)-Hca, -(alquila C0-C6)-L-R7, -(alquila C0-C6)-NR8R9, -(alquila C0-C6)-OR10, -(alquila C0-C6)-C(O)R10, -(alquila C0-C6)-S(O)0-2R10, - halogênio, -NO2 e -CN, e dois R4 no mesmo carbono opcionalmente combinam para formar oxo; x é 0, 1, 2, 3 ou 4; n é 0, 1, 2 ou 3; T é -(alquila C0-C6)-L-R7, -(alquila C0-C6)-NR8R9, -(alquila C0-C6)-OR10, -(alquila C0-C6)-C(O)R10, -(alquila C0-C6)-S(O)0-2R10 ou 
(R5)y em que Q é -(alquila C0-C3)-, em que cada carbono da -(alquila C0-C3)- é opcional e independentemente substituído com um ou dois R16, ou -S(O)2-; o sistema de anel indicado por “A” é heteroarila, arila, cicloalquila ou heterocicloalquila; cada R5 é independentemente selecionado de -(alquila C1-C6), -(haloalquila C1-C6), -(alquila C0-C6)-Ar, -(alquila C0-C6)-Het, -(alquila C0- C6)-Cak, -(alquila C0-C6)-Hca, -(alquila C0-C6)-L-R7, -(alquila C0-C6)-NR8R9, -(alquila C0-C6)-OR10, -(alquila C0-C6)-C(O)R10, -(alquila C0-C6)-S(O)0-2R10, - halogênio, -NO2 e -CN; e y é 0, 1, 2, 3 ou 4; em que cada L é independentemente selecionado de -NR9C(O)O-, - 99 99 99 OC(O)NR -, -NR C(O)-NR -, -NR C(O)S-, -SC(O)NR -, -NR C(O)-, -C(O)- 99 99 99 9 NR -, -NR C(S)O-, -OC(S)NR -, -NR C(S)-NR -, -NR C(S)S-, -SC(S)NR -, - NR9C(S)-, -C(S)NR9-, -SC(O)NR9-, -NR9C(S)-, -S(O)0-2-, -C(O)O, -OC(O)-, - C(S)O-, -OC(S)-, -C(O)S-, -SC(O)-, -C(S)S-, -SC(S)-, -OC(O)O-, -SC(O)O-, -OC(O)S-, -SC(S)O-, -OC(S)S-, -NR9C(NR2)NR9-, -NR9SO2-, -SO2NR9- e - NR9SO2NR9-, cada R6, R7, R8 e R10 é independentemente selecionado de H, - (alquila C1-C6), -(haloalquila C1-C6), -(alquila C0-C6)-Ar, -(alquila C0-C6)- Het, -(alquila C0-C6)-Cak, -(alquila C0-C6)-Hca, -(alquila C0-C6)-L-(alquila C0-C6), -(alquila C0-C6)-NR9-(alquila C0-C6), -(alquila C0-C6)-O-(alquila C0C6), -(alquila C0-C6)-C(O)-(alquila C0-C6) e -(alquila C0-C6)-S(O)0-2-(alquila C0-C6), cada R9 é independentemente selecionado de -H, -(alquila C1C4) e -C(O)O-(alquila C1-C4), cada G é independentemente -(alquila C0-C3)-, em que cada carbono da -(alquila C0-C3)- é opcional e independentemente substituído com um ou dois R16, ou -S(O)2-, cada R16 é independentemente selecionado de -(alquila C1-C6), -(haloalquila C1-C6), -(alquila C0-C6)-Ar, -(alquila C0-C6)-Het, -(alquila C0- C6)-Cak, -(alquila C0-C6)-Hca, -(alquila C0-C6)-L-R7, -(alquila C0-C6)-NR8R9, -(alquila C0-C6)-OR10, -(alquila C0-C6)-C(O)R10, -(alquila C0-C6)-S(O)0-2R10, - halogênio, -NO2 e -CN, e opcionalmente dois R16 no mesmo carbono combinam para formar oxo, cada R20, R22 e R23 é independentemente Ar ou Het, cada Ar é um arila opcionalmente substituído, cada Het é um heteroarila opcionalmente substituído, cada Cak é um cicloalquila opcionalmente substituído, cada Hca é um heterocicloalquila opcionalmente substituído, e cada alquila é opcionalmente substituído.
[6] Também divulgadas aqui são composições farmacêuticas. Exemplos de tais composições incluem aqueles tendo pelo menos um carregador farmaceuticamente aceitável, diluente ou excipiente; e um composto, sal farmaceuticamente aceitável, pró-medicamento, solvato, hidrato ou N-óxido descrito acima.
[7] Um outro aspecto da presente divulgação inclui métodos para modular o metabolismo em pacientes. Conseqüentemente, também são divulgados métodos para tratar distúrbios metabólicos usando os compostos e composições farmacêuticas agora divulgados.
[8] Um asppecto da^invenção fornece com2postos tendo a fórmula estrutural (I): T ^"N^ R1 R14; E é -C(O)-, -S(O)2- ou uma ligação simples, contanto que quando “B” é fenila, E não é -C(O)-; R1 é H, -(alquila C1-C4) ou -C(O)O-(alquila C1-C4); R2 é -Hca, -Cak-N(R9)-G-R22 ou -(alquila C2-C8)-N(R9)-R24 em que um ou dois carbonos do (alquila C2-C8) são opcionalmente substituídos por -O-, -S- ou -N(R9)- e R24 é -R23, -G-R23, ou -C(O)O-(alquila C1-C6); cada R3 é substituído em um carbono de benzo ou pirido do sistema de anel indicado por “B” e é independentemente selecionado de - (alquila C1-C6), -(haloalquila C1-C6), -(alquila C0-C6)-Ar, -(alquila C0-C6)- Het, -(alquila C0-C6)-Cak, -(alquila C0-C6)-Hca, -(alquila C0-C6)-L-R7, - (alquila C0-C6)-NR8R9, -(alquila C0-C6)-OR10, -(alquila C0-C6)-C(O)R10, - (alquila C0-C6)-S(O)0-2R10, -halogênio, -NO2 e -CN; w é 0, 1, 2 ou 3; cada R14 é substituído em um carbono que não benzo, que não pirido do sistema de anel indicado por “B”, e é independentemente selecionado de -(alquila C1-C6), -(haloalquila C1-C6), -(alquila C0-C6)-Ar, - (alquila C0-C6)-Het, -(alquila C0-C6)-Cak, -(alquila C0-C6)-Hca, -(alquila C0- C6)-L-R7, -(alquila C0-C6)-NR8R9, -(alquila C0-C6)-OR10, -(alquila C0-C6)- C(O)R10, -(alquila C0-C6)-S(O)0-2R10, -halogênio, -NO2 e -CN; k é 0, 1 ou 2; cada R4 é independentemente selecionado de -(alquila C1-C6), -(haloalquila C1-C6), -(alquila C0-C6)-Ar, -(alquila C0-C6)-Het, -(alquila C0- C6)-Cak, -(alquila C0-C6)-Hca, -(alquila C0-C6)-L-R7, -(alquila C0-C6)-NR8R9, -(alquila C0-C6)-OR10, -(alquila C0-C6)-C(O)R10, -(alquila C0-C6)-S(O)0-2R10, - halogênio, -NO2 e -CN, e dois R4 no mesmo carbono opcionalmente combinam para formar oxo; x é 0, 1, 2, 3 ou 4; n é 0, 1, 2 ou 3; T é -(alquila C0-C6)-L-R7, -(alquila C0-C6)-NR8R9, -(alquila C0-C6)-OR10, -(alquila C0-C6)-C(O)R10, -(alquila C0-C6)-S(O)0-2R10 ou
em que Q é -(alquila C0-C3)-, em que cada carbono do -(alquila C0- C3)- é opcional e independentemente substituído com um ou dois R16, ou - S(O)2-; o sistema de anel indicado por “A” é heteroarila, arila, cicloalquila ou heterocicloalquila; cada R5 é independentemente selecionado de -(alquila C1-C6), -(haloalquila C1-C6), -(alquila C0-C6)-Ar, -(alquila C0-C6)-Het, -(alquila C0- C6)-Cak, -(alquila C0-C6)-Hca, -(alquila C0-C6)-L-R7, -(alquila C0-C6)-NR8R9, -(alquila C0-C6)-OR10, -(alquila C0-C6)-C(O)R10, -(alquila C0-C6)-S(O)0-2R10, - (alquila C0-C6)-C(O)R10, -halogênio, -NO2 e -CN; e y é 0, 1, 2, 3 ou 4; em que cada L é independentemente selecionado de -NR9C(O)O-, - 99 99 99 OC(O)NR -, -NR C(O)-NR -, -NR C(O)S-, -SC(O)NR -, -NR C(O)-, -C(O)- 99 99 99 9 NR -, -NR C(S)O-, -OC(S)NR -, -NR C(S)-NR -, -NR C(S)S-, -SC(S)NR -, - NR9C(S)-, -C(S)NR9-, -SC(O)NR9-, -NR9C(S)-, -S(O)0-2-, -C(O)O, -OC(O)-, - C(S)O-, -OC(S)-, -C(O)S-, -SC(O)-, -C(S)S-, -SC(S)-, -OC(O)O-, -SC(O)O-, -OC(O)S-, -SC(S)O-, -OC(S)S-, -NR9C(NR2)NR9-, -NR9SO2-, -SO2NR9- e - NR9SO2NR9-, cada R6, R7, R8 e R10 é independentemente selecionado de H, - (alquila C1-C6), -(haloalquila C1-C6), -(alquila C0-C6)-Ar, -(alquila C0-C6)- Het, -(alquila C0-C6)-Cak, -(alquila C0-C6)-Hca, -(alquila C0-C6)-L-(alquila C0-C6), -(alquila C0-C6)-NR9-(alquila C0-C6), -(alquila C0-C6)-O-(alquila C0C6), -(alquila C0-C6)-C(O)-(alquila C0-C6) e -(alquila C0-C6)-S(O)0-2-(alquila C0-C6), cada R9 é independentemente selecionado de -H, -(alquila C1C4) e -C(O)O-(alquila C1-C4), cada G é independentemente -(alquila C0-C3)-, em que cada carbono do -(alquila C0-C3)- é opcional e independentemente substituído com um ou dois R16, ou -S(O)2-, cada R16 é independentemente selecionado de -(alquila C1-C6), -(haloalquila C1-C6), -(alquila C0-C6)-Ar, -(alquila C0-C6)-Het, -(alquila C0- C6)-Cak, -(alquila C0-C6)-Hca, -(alquila C0-C6)-L-R7, -(alquila C0-C6)-NR8R9, -(alquila C0-C6)-OR10, -(alquila C0-C6)-C(O)R10, -(alquila C0-C6)-S(O)0-2R10, - halogênio, -NO2 e -CN, e opcionalmente dois R16 no mesmo carbono combinam para formar oxo, cada R20, R22 e R23 é independentemente Ar ou Het, cada Ar é um arila opcionalmente substituído, cada Het é um heteroarila opcionalmente substituído, cada Cak é um cicloalquila opcionalmente substituído, cada Hca é um heterocicloalquila opcionalmente substituído, e cada alquila é opcionalmente substituído.
[9] Em certas formas de realização dos compostos agora divulgados da fórmula estrutural (I), o sistema de anel indicado por “B” é
em que X é O ou S, e E é -C(O)-. Em tais certas formas de realização, um R14 pode ser substituído no carbono de furano ou tieno. Em uma tal forma de realização, R14 é selecionado de -(alquila C1-C6), -(haloalquila C1-C6) (por exemplo, trifluorometila), -(alquila C0-C6)-L-R7, -(alquila C0-C6)-NR8R9, - (alquila C0-C6)-OR10, -(alquila C0-C6)-C(O)R10, -(alquila C0-C6)-S(O)0-2R10, - halogênio, -NO2 e -CN, em que cada R7, R8 e R10 é independentemente selecionado de H, -(alquila C1-C6), -(haloalquila C1-C6), -(alquila C0-C6)-L- (alquila C0-C6), -(alquila C0-C6)-NR9(alquila C0-C6), -(alquila C0-C6)-O- (alquila C0-C6), -(alquila C0-C6)-C(O)-(alquila C0-C6), e -(alquila C0-C6)- S(O)0-2-(alquila C0-C6), e em que nenhum alquila ou haloalquila é substituído com um grupo contendo arila, heteroarila, cicloalquila ou heterocicloalquila. Por exemplo, em uma forma de realização, R14 é selecionado de -(alquila C1C3), -(haloalquila C1-C3), -(alquila C0-C3)-L-R7, -(alquila C0-C3)-NR8R9, - (alquila C0-C3)-OR10, -(alquila C0-C3)-C(O)R10, -(alquila C0-C3)-S(O)0-2R10, - halogênio, -NO2 e -CN, em que cada R7, R8 e R10 é independentemente selecionado de H, -(alquila C1-C2), -(haloalquila C1-C2), -(alquila C0-C2)-L- (alquila C0-C2), -(alquila C0-C2)-NR9(alquila C0-C2), -(alquila C0-C2)-O- (alquila C0-C2), -(alquila C0-C2)-C(O)-(alquila C0-C2) e -(alquila C0-C2)- S(O)0-2-(alquila C0-C2), e em que nenhum alquila ou haloalquila é substituído com um grupo contendo arila, heteroarila, cicloalquila ou heterocicloalquila. R14 pode ser, por exemplo, halo (por exemplo, -Cl ou -F), ciano, ou -(alquila C1-C4) não substituído (por exemplo, metila ou etila), -(haloalquila C1-C4) não substituído (por exemplo, trifluorometila). Em outras formas de realização, nenhum R14 é substituído no carbono de furano ou tieno. Em certas formas de realização, R14 é H ou metila; em outros, R14 é halo (por exemplo, Cl). Em outras formas de realização, nenhum R14 é substituído no carbono de furano ou tieno.
[10] Em uma forma de realização, X é O.
[11] Em certas formas de realização dos compostos agora divulgados da fórmula estrutural (I), o sistema de anel indicado por “B” é
E é -C(O)- ou -S(O)2-.
[12]Em certas formas de realização dos compostos agora divulgados da fórmula estrutural (I), o sistema de anel indicado por “B” é
E é uma ligação simples. Em uma forma de realização, k é 0. Em uma outra forma de realização, k é 1 ou 2. Em certas formas de realização, Em cada R14 é independentemente selecionado de -(alquila C1-C6), -(haloalquila C1-C6) (por exemplo, trifluorometila), -(alquila C0-C6)-L-R7, -(alquila C0-C6)-NR8R9, -(alquila C0-C6)-OR10, -(alquila C0-C6)-C(O)R10, -(alquila C0-C6)-S(O)0-2R10, - halogênio, -NO2 e -CN, em que cada R7, R8 e R10 é independentemente selecionado de H, -(alquila C1-C6), -(haloalquila C1-C6), -(alquila C0-C6)-L- (alquila C0-C6), -(alquila C0-C6)-NR9(alquila C0-C6), -(alquila C0-C6)-O- (alquila C0-C6), -(alquila C0-C6)-C(O)-(alquila C0-C6), e -(alquila C0-C6)- S(O)0-2-(alquila C0-C6), e em que nenhum alquila ou haloalquila é substituído com um grupo contendo arila, heteroarila, cicloalquila ou heterocicloalquila. Por exemplo, em uma forma de realização, cada R é independentemente selecionado de -(alquila C1-C3), -(haloalquila C1-C3), -(alquila C0-C3)-L-R7, - (alquila C0-C3)-NR8R9, -(alquila C0-C3)-OR10, -(alquila C0-C3)-C(O)R10, - (alquila C0-C3)-S(O)0-2R10, -halogênio, -NO2 e -CN, em que cada R7, R8 e R10 é independentemente selecionado de H, -(alquila C1-C2), -(haloalquila C1-C2), -(alquila C0-C2)-L-(alquila C0-C2), -(alquila C0-C2)-NR9(alquila C0-C2), - (alquila C0-C2)-O-(alquila C0-C2), -(alquila C0-C2)-C(O)-(alquila C0-C2) e - (alquila C0-C2)-S(O)0-2-(alquila C0-C2), e em que nenhum alquila ou haloalquila é substituído com um grupo contendo arila, heteroarila, cicloalquila ou heterocicloalquila. Cada R14 pode ser, por exemplo, halo (por exemplo, -Cl ou -F), ciano, -(alquila C1-C4) não substituído (por exemplo, metila ou etila) ou -(haloalquila C1-C4) não substituído (por exemplo, trifluorometila).
[13] Em certas formas de realização dos compostos agora divulgados da fórmula estrutural (I), T é
[14] Em tais formas de realização, Q é -S(O)2- ou -(alquila C0-C3)- em que cada carbono do (alquila C0-C3) é opcional e independentemente substituído com um ou dois R16, em que cada R16 é independentemente selecionado de -(alquila C1-C6), -(haloalquila C1-C6), -(alquila C0-C6)-Ar, - (alquila C0-C6)-Het, -(alquila C0-C6)-Cak, -(alquila C0-C6)-Hca, -(alquila C0- C6)-L-R7, -(alquila C0-C6)-NR8R9, -(alquila C0-C6)-OR10, -(alquila C0-C6)- C(O)R10, -(alquila C0-C6)-S(O)0-2R10, -halogênio, -NO2 e -CN, e opcionalmente dois R16 no mesmo carbono combinam para formar oxo. Em certas formas de realização, cada R16 é independentemente selecionado de - (alquila C1-C6), -(haloalquila C1-C6) (por exemplo, trifluorometila), -(alquila C0-C6)-L-R7, -(alquila C0-C6)-NR8R9, -(alquila C0-C6)-OR10, -(alquila C0-C6)- C(O)R10, -(alquila C0-C6)-S(O)0-2R10, -halogênio, -NO2 e -CN, e dois R16 no mesmo carbono opcionalmente combinam para formar um oxo, em que cada R7, R8 e R10 é independentemente selecionado de H, -(alquila C1-C6), - (haloalquila C1-C6), -(alquila C0-C6)-L-(alquila C0-C6), -(alquila C0-C6)- NR9(alquila C0-C6), -(alquila C0-C6)-O-(alquila C0-C6), -(alquila C0-C6)-C(O)- (alquila C0-C6), e -(alquila C0-C6)-S(O)0-2-(alquila C0-C6), e em que nenhum alquila ou haloalquila é substituído com um grupo contendo arila, heteroarila, cicloalquila ou heterocicloalquila. Por exemplo, em compostos particulares, cada R16 é -(alquila C1-C3), -(haloalquila C1-C3), -(alquila C0-C3)-L-R7, - (alquila C0-C3)-NR8R9, -(alquila C0-C3)-OR10, -(alquila C0-C3)-C(O)R10, - (alquila C0-C3)-S(O)0-2R10, -halogênio, -NO2 e -CN, e dois R16 no mesmo carbono opcionalmente combinam para formar um oxo, em que cada R7, R8 e R10 é independentemente selecionado de H, -(alquila C1-C2), -(haloalquila C1-C2), -(alquila C0-C2)-L-(alquila C0-C2), -(alquila C0-C2)-NR9(alquila C0-C2), - (alquila C0-C2)-O-(alquila C0-C2), -(alquila C0-C2)-C(O)-(alquila C0-C2) e - (alquila C0-C2)-S(O)0-2-(alquila C0-C2), e em que nenhum alquila ou haloalquila é substituído com um grupo contendo arila, heteroarila, cicloalquila ou heterocicloalquila. Em certas formas de realização, Q tem no máximo um R16 ou um oxo substituído neste. Q pode ser, por exemplo, um - (alquila C0-C3)- não substituído. Em outras formas de realização, Q é um (alquila C1-C3) tendo como sua única substituição um único grupo oxo. Por exemplo, em certas formas de realização, Q é -CH2-; uma ligação simples; - S(O)2-; -C(O)-; ou -CH(CH3)-.
[15] Em certas formas de realização, a porção
por exemplo, p-(trifluorometil)fenila. Em outras formas de realização, a porção 
em uma tal forma de realização, Q é uma ligação simples.
[16] O número de substituintes no sistema de anel indicado por “A”, y, é 0, 1, 2, 3 ou 4. Por exemplo, em algumas formas de realização, y é 0, 1, 2 ou 3, por exemplo 1. Em uma forma de realização, y não é zero e pelo menos um R5 é halo, ciano, -(haloalquila C1-C4), -O-(haloalquila C1-C4), - (alquila C1-C4), -O-(alquila C1-C4), -C(O)-(alquila C0-C4), -C(O)O-(alquila C0-C4), -C(O)N(alquila C0-C4)(alquila C0-C4), NO2 ou -C(O)-Hca em que o Hca contém um átomo de nitrogênio no anel através do qual ele é ligado ao - C(O)-, e em que nenhum alquila, haloalquila ou heterocicloalquila é substituído por um grupo contendo arila, heteroarila, cicloalquila ou heterocicloalquila.
[17] Em certas formas de realização dos compostos agora divulgados da fórmula estrutural (I), cada R5 é independentemente selecionado de -(alquila C1-C6), -(haloalquila C1-C6) (por exemplo, trifluorometila), -(alquila C0-C6)-L-R7, -(alquila C0-C6)-NR8R9, -(alquila C0- C6)-OR10, -(alquila C0-C6)-C(O)R10, -(alquila C0-C6)-S(O)0-2R10, -halogênio, - NO2 e -CN, em que cada R7, R8 e R10 é independentemente selecionado de H, -(alquila C1-C6), -(haloalquila C1-C6) (por exemplo, trifluorometila), -(alquila C0-C6)-L-(alquila C0-C6), -(alquila C0-C6)-NR9(alquila C0-C6), -(alquila C0- C6)-O-(alquila C0-C6), -(alquila C0-C6)-C(O)-(alquila C0-C6) e -(alquila C0- C6)-S(O)0-2-(alquila C0-C6), e em que nenhum alquila ou haloalquila é substituído com um grupo contendo arila, heteroarila, cicloalquila ou heterocicloalquila. Por exemplo, em uma forma de realização, cada R5 é - (alquila C1-C3), -(haloalquila C1-C3), -(alquila C0-C3)-L-R7, -(alquila C0-C3)- NR8R9, -(alquila C0-C3)-OR10, -(alquila C0-C3)-C(O)R10, -(alquila C0-C3)- S(O)0-2R10, -halogênio, -NO2 e -CN, em que cada R7, R8 e R10 é independentemente selecionado de H, -(alquila C1-C2), -(haloalquila C1-C2), - (alquila C0-C2)-L-(alquila C0-C2), -(alquila C0-C2)-NR9(alquila C0-C2), - (alquila C0-C2)-O-(alquila C0-C2), -(alquila C0-C2)-C(O)-(alquila C0-C2) e - (alquila C0-C2)-S(O)0-2-(alquila C0-C2), e em que nenhum alquila ou haloalquila é substituído com um grupo contendo arila, heteroarila, cicloalquila ou heterocicloalquila.
[18] Em uma forma de realização dos compostos da fórmula estrutural (I), y é 0.
[19] Nos compostos agora divulgados, o sistema de anel indicado por “A” é heteroarila, arila, cicloalquila ou heterocicloalquila. Por exemplo, em uma forma de realização, o sistema de anel indicado por “A” é um arila ou um heteroarila. O sistema de anel indicado por “A” pode ser, por exemplo, um arila monocíclico ou heteroarila. Em uma forma de realização, quando o sistema de anel “A” for arila, Q é um -(alquila C0-C3)- opcionalmente substituído com oxo, e opcionalmente substituído com um ou mais R16. Por exemplo, Q pode ser um -(alquila C1-C3)- tendo sua única substituição um único oxo, ou um -(alquila C0-C3)- não substituído. Por exemplo, em certas formas de realização, Q é -CH2-; uma ligação simples; -S(O)2-; -C(O)-; ou - CH(CH3)-.
[20] Por exemplo, em certas formas de realização dos compostos agora divulgados, o sistema de anel indicado por “A” é um fenila. Em uma forma de realização, y é 1 e R5 é ligado ao fenila para ao Q. Em uma outra forma de realização, y é 1 e R5 é selecionado do grupo que consiste de halo, ciano, -(haloalquila C1-C4), -O-(haloalquila C1-C4), -(alquila C1-C4), -O- (alquila C1-C4), -C(O)-(alquila C0-C4), -C(O)O-(alquila C0-C4), - C(O)N(alquila C0-C4)(alquila C0-C4), NO2 e -C(O)-Hca em que o Hca contém um átomo de nitrogênio no anel através do qual ele é ligado ao -C(O)-, e em que nenhum (alquila C0-C4) ou (alquila C1-C4) é substituído por um grupo contendo arila, heteroarila, cicloalquila ou heterocicloalquila. R5 pode ser, por exemplo, -Cl, -F, ciano, -C(O)CH3, -C(O)OH, -C(O)NH2, trifluorometila, difluorometila, difluorometóxi ou trifluorometóxi. Em uma outra forma de realização, a porção
é um 3,4-dialofenila.
[21] Em uma outra forma de realização dos compostos agora divulgados da fórmula estrutural (I), o sistema de anel indicado por “A” é um heteroarila. Por exemplo, em certas formas de realização, o sistema de anel indicado por “A” é um piridila, um tienila, ou um furanila. Em uma forma de realização, quando o sistema de anel “A” for heteroarila, Q é um -(alquila C0C3)- opcionalmente substituído com oxo, e opcionalmente substituído com um ou mais R16. Por exemplo, Q pode ser um -(alquila C1-C3)- tendo sua única substituição um único oxo, ou um -(alquila C0-C3)- não substituído. Em certas formas de realização, Q é -CH2-; uma ligação simples; -S(O)2-; -C(O)-; ou - CH(CH3)-.
[22] Em uma forma de realização dos compostos agora divulgados, o composto tem a fórmula estrutural (II): em que as variáveis são definidas como descrito acima com referência à fórmula estrutural (I).
[23] Em uma outra forma de realização dos divulgados, o composto tem a fórmula estrutural (III):
compostos agora (III), definidas como descrito acima R2 em que as variáveis são fórmula estrutural (I).
[24] Em uma outra forma de realização dos divulgados, o composto tem a fórmula estrutural (IV):
com referência à compostos agora R2 definidas como em que as variáveis são fórmula estrutural (I).
[25] Em uma outra forma de (IV), descrito acima realização dos com referência à compostos agora divulgados, o composto tem a fórmula estrutural (V):
[26] Em uma outra forma de realização dos compostos agora divulgados, o composto tem a fórmula estrutural (VI):
em que as variáveis são definidas como descrito acima com referência à fórmula estrutural (I).
[27] Em uma outra forma de realização dos compostos agora divulgados, o composto tem a fórmula estrutural (VII):
em que as variáveis são definidas como descrito acima com referência à fórmula estrutural (I).
[28] Em uma outra forma de realização dos compostos agora divulgados, o composto tem a fórmula estrutural (VIII):
em que as variáveis são definidas como descrito acima com referência à fórmula estrutural (I).
[29] Em uma outra forma de realização dos compostos agora divulgados, o composto tem a fórmula estrutural (IX):
em que as variáveis são definidas como descrito acima com referência à fórmula estrutural (I).
[30] Em uma outra forma de realização dos compostos agora divulgados, o composto tem a fórmula estrutural (X):
em que as variáveis são fórmula estrutural (I).
[31] Em uma outra forma de (X), descrito acima com referência à realização dos compostos agora divulgados, o composto tem a fórmula estrutural (XI):
(XI), em que as variáveis são definidas como descrito acima fórmula estrutural (I).
[32] Em uma outra forma de realização dos divulgados, o composto tem a fórmula estrutural (XII): com referência à compostos agora
(XII), em que as variáveis são definidas como descrito acima fórmula estrutural (I).
[33] Em uma outra forma de realização dos divulgados, o composto tem a fórmula estrutural (XIII):
com referência à compostos agora (R4)x (R3)w em que as variáveis são fórmula estrutural (I).
[34] Em uma forma de realização dos compostos agora divulgados, o composto tem a fórmula estrutural (XIV):
em que as variáveis são definidas como descrito acima com referência à fórmula estrutural (I). Em certas formas de realização, um R14 é substituído no carbono do furano. Em outras formas de realização, nenhum R14 é substituído no carbono do furano.
[35] Em uma outra forma de realização dos compostos agora divulgados, o composto tem a fórmula estrutural (XV):
em que as variáveis são definidas como descrito acima com referência à fórmula estrutural (I). Em certas formas de realização, um R14 é substituído no carbono do furano. Em outras formas de realização, nenhum R14 é substituído no carbono do furano.
[36] Em uma forma de realização dos compostos agora divulgados, o composto tem a fórmula estrutural (XVI):
em que as variáveis são definidas como descrito acima com referência à fórmula estrutural (I). Em certas formas de realização, um R14 é substituído no carbono do tieno. Em outras formas de realização, nenhum R14 é substituído no carbono do tieno.
[37] Em uma outra forma de realização dos compostos agora divulgados, o composto tem a fórmula estrutural (XVII):
em que as variáveis são definidas como descrito acima com referência à fórmula estrutural (I). Em certas formas de realização, um R14 é substituído no carbono do tieno. Em outras formas de realização, nenhum R14 é substituído no carbono do tieno.
[38] Os compostos agora divulgados incluem formas S-oxidadas dos compostos de benzotiofeno descritos (por exemplo, com referência às fórmulas estruturais (XVI) e (XVII). S-óxidos incluem, por exemplo, sulfóxidos (-SO-) e sulfonas (-SO2-). Tais compostos podem ser oxidados quimicamente ou em administração a por exemplo um paciente humano, pode ser oxidado biologicamente. Compostos quimicamente oxidados também podem ser biologicamente reduzidos à forma de benzotiofeno.
[39] Em uma forma de realização dos compostos agora divulgados, o composto tem a fórmula estrutural (XVIII):
em que as variáveis são definidas como descrito acima com referência à fórmula estrutural (I).
[40] Em uma outra forma de realização dos compostos agora divulgados, o composto tem a fórmula estrutural (XIX):
em que as variáveis são definidas como descrito acima com referência à fórmula estrutural (I).
[41] Em certas formas de realização dos compostos divulgados com respeito às fórmulas estruturais (I)-(XIX), n é 1 ou 2. Por exemplo, em uma forma de realização, n é 2. Em uma outra forma de realização, n é 1.
[42] Em uma forma de realização dos compostos agora divulgados, o composto tem a fórmula estrutural (XX):
em que as variáveis são definidas como descrito acima com referência à fórmula estrutural (I).
[43] Em uma outra forma de realização dos compostos agora divulgados, o composto tem a fórmula estrutural (XXI): em que as variáveis são definidas como descrito acima com referência à fórmula estrutural (I).
[44] Em uma outra forma de realização dos compostos agora divulgados, o composto tem a fórmula estrutural (XXII):
em que as variáveis são definidas como descrito acima com referência à fórmula estrutural (I).
[45] Em uma outra forma de realização dos compostos agora divulgados, o composto tem a fórmula estrutural (XXIII):
(XXIII), em que as variáveis são definidas como descrito acima com referência à fórmula estrutural (I).
[46] Em uma outra forma de realização dos compostos agora divulgados, o composto tem a fórmula estrutural (XXIV):
(XXIV), em que as variáveis são definidas como descrito acima com referência à fórmula estrutural (I).
[47] Em uma outra forma de realização dos compostos agora divulgados, o composto tem a fórmula estrutural (XXV):
em que as variáveis são definidas como descrito acima com referência à fórmula estrutural (I).
[48] Em uma forma de realização dos compostos agora divulgados, o composto tem a fórmula estrutural (XXVI):
em que as variáveis são definidas como descrito acima com referência à fórmula estrutural (I).
[49] Em uma outra forma de realização dos compostos agora divulgados, o composto tem a fórmula estrutural (XXVII):
em que as variáveis são definidas como descrito acima com referência à fórmula estrutural (I).
[50] Em uma outra forma de realização dos compostos agora divulgados, o composto tem a fórmula estrutural (XXVIII):
em que as variáveis são definidas como descrito acima com referência à fórmula estrutural (I).
[51] Em uma outra forma de realização dos compostos agora divulgados, o composto tem a fórmula estrutural (XXIX):
em que as variáveis são definidas como descrito acima com referência à fórmula estrutural (I).
[52] Em uma outra forma de realização dos compostos agora divulgados, o composto tem a fórmula estrutural (XXX):
em que as variáveis são definidas como descrito acima com referência à fórmula estrutural (I).
[53] Em uma outra forma de realização dos compostos agora divulgados, o composto tem a fórmula estrutural (XXXI):
em que as variáveis são definidas como descrito acima com referência à fórmula estrutural (I).
[54] Em uma forma de realização dos compostos agora divulgados, o composto tem a fórmula estrutural (XXXII): em que as variáveis são definidas como descrito acima com referência à fórmula estrutural (I). Em certas formas de realização, um R14 é substituído no carbono do furano. Em outras formas de realização, nenhum R14 é substituído no carbono do furano.
[55] Em uma outra forma de realização dos compostos agora divulgados, o composto tem a fórmula estrutural (XXXIII):
em que as variáveis são definidas como descrito acima com referência à fórmula estrutural (I). Em certas formas de realização, um R14 é substituído no carbono do furano. Em outras formas de realização, nenhum R14 é substituído no carbono do furano.
[56] Em uma forma de realização dos compostos agora divulgados, o composto tem a fórmula estrutural (XXXIV):
em que as variáveis são definidas como descrito acima com referência à fórmula estrutural (I). Em certas formas de realização, um R14 é substituído no carbono do tieno. Em outras formas de realização, nenhum R14 é substituído no carbono do tieno.
[57] Em uma outra forma de realização dos compostos agora divulgados, o composto tem a fórmula estrutural (XXXV):
em que as variáveis são definidas como descrito acima com referência à fórmula estrutural (I). Em certas formas de realização, um R14 é substituído no carbono do tieno. Em outras formas de realização, nenhum R14 é substituído no carbono do tieno.
[58] Em uma forma de realização dos compostos agora divulgados, o composto tem a fórmula estrutural (XXXVI):
em que as variáveis são definidas como descrito acima com referência à fórmula estrutural (I).
[59] Em uma outra forma de realização dos compostos agora divulgados, o composto tem a fórmula estrutural (XXXVII):
em que as variáveis são definidas como descrito acima com referência à fórmula estrutural (I).
[60] Em certas formas de realização dos compostos agora divulgados de qualquer uma das fórmulas estruturais (I)-(XXXVII), R1 é -H. Em outras formas de realização, R1 é (alquila C1-C4), por exemplo metila, etila, n-propila ou isopropila.
[61] Em certas formas de realização dos compostos agora divulgados de quaisquer fórmulas estruturais (I)-(XXXVII), R2 é -Hca. Em certas formas de realização, R2 é um heterocicloalquila monocíclico opcionalmente substituído. Em uma outra forma de realização, R2 não é um heterocicloalquila oxo-substituído.
[62] Em certos compostos particulares divulgados aqui tendo qualquer uma das fórmulas estruturais (I)-(XXXVII), R2 é -(azetidinila opcionalmente substituído), -(pirrolidinila opcionalmente substituído), - (piperidinila opcionalmente substituído), ou -(azepanila opcionalmente substituído). Por exemplo, R2 pode ser -(piperidinila opcionalmente substituído) ou -(pirrolidinila opcionalmente substituído). Em uma forma de realização, R2 é -(piperidinila opcionalmente substituído). Em uma outra forma de realização, R2 é -(pirrolidinila opcionalmente substituído).
[63] Em formas de realização particulares dos compostos agora divulgados de qualquer uma das fórmulas estruturais (I)-(XXXVII), R2 é - (azetidin-3-ila opcionalmente substituído), -(piperidin-4-ila opcionalmente substituído), -(pirrolidin-3-ila opcionalmente substituído) ou -(azepan-4-ila opcionalmente substituído). Por exemplo, em uma forma de realização, R2 é - (piperidin-4-ila opcionalmente substituído). Em uma outra forma de realização, R2 é -(pirrolidin-3-ila opcionalmente substituído).
[64] Em certas formas de realização dos compostos agora divulgados de qualquer uma das fórmulas estruturais (I)-(XXXVII), as porções de R2 azetidinila, pirrolidinila, piperidinila e azepanila descritas acima são substituídas em suas posições 1. Por exemplo, em uma forma de realização, R2 é substituído em sua posição 1 com -(alquila C0-C3)-Ar ou - (alquila C0-C3)-Het, por exemplo -(alquila C0-C3 não substituído)-Ar ou - (alquila C0-C3 não substituído)-Het. Por exemplo, em uma forma de realização particular, a porção R2 de azetidinila, pirrolidinila, piperidinila ou azepanila é substituída em sua posição 1 com um benzila opcionalmente substituído ou um fenila opcionalmente substituído. Em uma outra forma de realização, a porção R2 de azetidinila, pirrolidinila, piperidinila ou azepanila é substituída em sua posição 1 com um benzila substituído com um grupo de retirada de elétron; ou com um piridinilmetila opcionalmente substituído com um grupo de retirada de elétron. Por exemplo, o benzila ou piridinilmetila pode ser substituído com um grupo de retirada de elétron selecionado do grupo que consiste de halo, ciano, -(fluoroalquila C1-C4), -O-(fluoroalquila C1-C4), -C(O)-(alquila C0-C4), -C(O)O-(alquila C0-C4), -C(O)N(alquila C0- C4)(alquila C0-C4), -S(O)2O-(alquila C0-C4), NO2 e -C(O)-Hca em que o Hca inclui um átomo de nitrogênio ao qual o -C(O)- é ligado, em que nenhum alquila, fluoroalquila ou heterocicloalquila é substituído com um grupo contendo arila, heteroarila, cicloalquila ou heterocicloalquila. Em outras formas de realização, a porção R2 de azetidinila, pirrolidinila, piperidinila ou azepanila é substituída em sua posição 1 com um benzila não substituído ou um fenila não substituído.
[65] Em outras formas de realização dos compostos divulgados aqui tendo qualquer uma das fórmulas estruturais (I)-(XXXVII), a porção R2 de azetidinila, pirrolidinila, piperidinila ou azepanila é substituída em sua posição 1 com um piridinilmetila opcionalmente substituído, um furanilmetila opcionalmente substituído ou um tienilmetila opcionalmente substituído. Por exemplo, a porção R2 de azetidinila, pirrolidinila, piperidinila ou azepanila pode ser substituída com um piridinilmetila não substituído, um furanilmetila não substituído, ou um tienilmetila não substituído.
[66] Em outras formas de realização dos compostos agora divulgados de qualquer uma das fórmulas estruturais (I)-(XXXVII), a porção R2 de azetidinila, pirrolidinila, piperidinila ou azepanila é substituída em sua posição 1 com -C(O)-O(alquila C0-C6), -C(O)-Het, -C(O)-Ar, -S(O)2-Het, - S(O)2-Ar ou -S(O)2-O(alquila C0-C6).
[67] Em certas formas de realização dos compostos de qualquer uma das fórmulas estruturais (I)-(XXXVII), R2 é -Cak-N(R9)-G-R22, como descrito acima. Por exemplo, em uma forma de realização da invenção, R2 tem a estrutura
em que b é 0, 1, 2, 3 ou 4, e cada R21 é independentemente selecionado de - (alquila C1-C6), -(haloalquila C1-C6), -(alquila C0-C6)-Ar, -(alquila C0-C6)- Het, -(alquila C0-C6)-Cak, -(alquila C0-C6)-Hca, -(alquila C0-C6)-L-R7, - (alquila C0-C6)-NR8R9, -(alquila C0-C6)-OR10, -(alquila C0-C6)-C(O)R10, - (alquila C0-C6)-S(O)0-2R10, -halogênio, -NO2 e -CN, e dois R21 no mesmo carbono opcionalmente combinam para formar oxo. Em certas formas de realização dos compostos agora divulgados, cada R21 é independentemente selecionado de -(alquila C1-C6), -(haloalquila C1-C6) (por exemplo, trifluorometila), -(alquila C0-C6)-L-R7, -(alquila C0-C6)-NR8R9, -(alquila C0- C6)-OR10, -(alquila C0-C6)-C(O)R10, -(alquila C0-C6)-S(O)0-2R10, -halogênio, - NO2 e -CN e dois R21 no mesmo carbono opcionalmente combinam para formar oxo, em que cada R7, R8 e R10 é independentemente selecionado de H, -(alquila C1-C6), -(haloalquila C1-C6), -(alquila C0-C6)-L-(alquila C0-C6), - (alquila C0-C6)-NR9(alquila C0-C6), -(alquila C0-C6)-O-(alquila C0-C6), - (alquila C0-C6)-C(O)-(alquila C0-C6) e -(alquila C0-C6)-S(O)0-2-(alquila C0C6), e em que nenhum alquila ou haloalquila é substituído com um grupo contendo arila, heteroarila, cicloalquila ou heterocicloalquila. Por exemplo, em uma forma de realização, cada R21 é -(alquila C1-C3), -(haloalquila C1-C3), -(alquila C0-C3)-L-R7, -(alquila C0-C3)-NR8R9, -(alquila C0-C3)-OR10, - (alquila C0-C3)-C(O)R10, -(alquila C0-C3)-S(O)0-2R10, -halogênio, -NO2 e -CN e dois R21 no mesmo carbono opcionalmente combinam para formar oxo, em que cada R7, R8 e R10 é independentemente selecionado de H, -(alquila C1C2), -(haloalquila C1-C2), -(alquila C0-C2)-L-(alquila C0-C2), -(alquila C0-C2)- NR9(alquila C0-C2), -(alquila C0-C2)-O-(alquila C0-C2), -(alquila C0-C2)-C(O)- (alquila C0-C2) e -(alquila C0-C2)-S(O)0-2-(alquila C0-C2), e em que nenhum alquila ou haloalquila é substituído com um grupo contendo arila, heteroarila, cicloalquila ou heterocicloalquila. Em certas formas de realização, b é 1 ou 2. Em outras formas de realização, b é 0. Em certas formas de realização, R9 é H. Em certas formas de realização, G é uma ligação simples.
[68] Em uma forma de realização dos compostos de qualquer uma das fórmulas estruturais (I)-(XXXVII), R2 tem a estrutura
[69] Em certas formas de realização dos compostos de qualquer uma das fórmulas estruturais (I)-(XXXVII), R2 é -(alquila C2-C8)-N(R9)-R24 em que um ou dois carbonos do (alquila C2-C8) são opcionalmente substituídos por -O- ou -N(R9)- e R24 é -R23, -GR23, ou -C(O)O-(alquila C1C6). Em certas formas de realização, o (alquila C2-C8) é não substituído e nenhum carbono é substituído por -O- ou -N(R9)-. Por exemplo, em uma forma de realização, R2 é -CH2-CH2-CH2-N(R9)-R24 ou -CH2-CH2-CH2-CH2- N(R9)-R24. Em outras formas de realização, o (alquila C2-C8) é substituído e/ou um ou dois carbonos são substituídos por -O- ou -N(R9)-. Por exemplo, em uma forma de realização, R2 é -CH2-CH2-O-CH2-CH2-N(R9)-R24; -CH2- CH(CH3)-N(R9)-R24; ou -CH2-CH2-O-CH2-C(O)-N(R9)-R24. Em certas formas de realização, R9 é H. Em certas formas de realização, R24 é Ar ou Het. Em certas formas de realização, o (alquila C2-C8) é um (alquila C2-C5).
[70] Nos compostos de qualquer uma das fórmulas estruturais (I)- (XXXVII), w é 0, 1, 2 ou 3. Por exemplo, em uma forma de realização, w é 0, 1 ou 2. Em uma outra forma de realização, w é 0. Em outras formas de realização, w é pelo menos 1, e pelo menos um R3 é selecionado do grupo que consiste de halo, ciano, -(fluoroalquila C1-C4), -O-(fluoroalquila C1-C4), - C(O)-(alquila C0-C4), -C(O)O-(alquila C0-C4), -C(O)N(alquila C0-C4)(alquila C0-C4), -S(O)2O-(alquila C0-C4), NO2 e -C(O)-Hca em que o Hca inclui um átomo de nitrogênio ao qual o -C(O)- é ligado, em que nenhum alquila, fluoroalquila ou heterocicloalquila é substituído com um grupo contendo arila, heteroarila, cicloalquila ou heterocicloalquila. Em certas formas de realização, um R3 é substituído no sistema de anel “B” em uma posição meta de anel benzo ou pirido ao oxigênio etéreo alicíclico.
[71] Em certas formas de realização dos compostos de qualquer uma das fórmulas estruturais (I)-(XXXVII), cada R3 é independentemente selecionado de -(alquila C1-C6), -(haloalquila C1-C6) (por exemplo, trifluorometila), -(alquila C0-C6)-L-R7, -(alquila C0-C6)-NR8R9, -(alquila C0- C6)-OR10, -(alquila C0-C6)-C(O)R10, -(alquila C0-C6)-S(O)0-2R10, -halogênio, - NO2 e -CN, em que cada R7, R8 e R10 é independentemente selecionado de H, -(alquila C1-C6), -(haloalquila C1-C6), -(alquila C0-C6)-L-(alquila C0-C6), - (alquila C0-C6)-NR9(alquila C0-C6), -(alquila C0-C6)-O-(alquila C0-C6), - (alquila C0-C6)-C(O)-(alquila C0-C6), e -(alquila C0-C6)-S(O)0-2-(alquila C0C6), e em que nenhum alquila ou haloalquila é substituído com um grupo contendo arila, heteroarila, cicloalquila ou heterocicloalquila. Por exemplo, em uma forma de realização, cada R3 é -(alquila C1-C3), -(haloalquila C1-C3), -(alquila C0-C3)-L-R7, -(alquila C0-C3)-NR8R9, -(alquila C0-C3)-OR10, - (alquila C0-C3)-C(O)R10, -(alquila C0-C3)-S(O)0-2R10, -halogênio, -NO2 e -CN, em que cada R7, R8 e R10 é independentemente selecionado de H, -(alquila C1C2), -(haloalquila C1-C2), -(alquila C0-C2)-L-(alquila C0-C2), -(alquila C0-C2)- NR9(alquila C0-C2), -(alquila C0-C2)-O-(alquila C0-C2), -(alquila C0-C2)-C(O)- (alquila C0-C2) e -(alquila C0-C2)-S(O)0-2-(alquila C0-C2), e em que nenhum alquila ou haloalquila é substituído com um grupo contendo arila, heteroarila, cicloalquila ou heterocicloalquila.
[72] Em certas formas de realização dos compostos de qualquer uma das fórmulas estruturais (I)-(XXXVII), w é pelo menos um, e pelo menos um R3 é -NR8R9. Por exemplo, em uma forma de realização, w é 1. Em tais certas formas de realização, R3 é substituído no sistema de anel “B” em uma posição meta de anel benzo ou pirido ao oxigênio etéreo alicíclico.
[73] Em outras formas de realização dos compostos de qualquer uma das fórmulas estruturais (I)-(XXXVII), w é pelo menos um, e pelo menos um R3 é -(alquila C0-C3)-Y1-(alquila C1-C3)-Y2-(alquila C0-C3), em que cada um de Y1 e Y2 é independentemente L, -O-, -S- ou -NR9-. Por exemplo, em uma forma de realização, w é 1. Em tais certas formas de realização, R3 é substituído no sistema de anel “B” em uma posição meta de anel benzo ou pirido ao oxigênio etéreo alicíclico. Em uma forma de realização particular, R3 é -CH2-N(CH3)-CH2-C(O)-OCH3.
[74] Nos compostos agora divulgados de qualquer uma das fórmulas estruturais (I)-(XXXVII), o número de substituintes no anel de azacicloalquila, x, é 0, 1, 2, 3 ou 4. Em uma forma de realização, x é 0, 1, 2 ou 3. Por exemplo, x pode ser 0, ou pode ser 1 ou 2.
[75] Em certas formas de realização dos compostos agora divulgados de qualquer uma das fórmulas estruturais (I)-(XXXVII), dois R4s combinam para formar um oxo. O oxo pode ser ligado, por exemplo, na posição alfa ao nitrogênio do anel de azacicloalquila. Em outras formas de realização, nenhum dos dois R4s combinam para formar um oxo.
[76] Em certas formas de realização dos compostos agora divulgados de qualquer uma das fórmulas estruturais (I)-(XXXVII), quando x é 4, nem todas as quatro porções R4 são (alquila C1-C6).
[77] Em certas formas de realização dos compostos agora divulgados de qualquer uma das fórmulas estruturais (I)-(XXXVII), cada R4 é independentemente selecionado de -(alquila C1-C6), -(haloalquila C1-C6) (por exemplo, trifluorometila), -(alquila C0-C6)-L-R7, -(alquila C0-C6)-NR8R9, - (alquila C0-C6)-OR10, -(alquila C0-C6)-C(O)R10, -(alquila C0-C6)-S(O)0-2R10, - halogênio, -NO2 e -CN, em que cada R7, R8 e R10 é independentemente selecionado de H, -(alquila C1-C6), -(haloalquila C1-C6), -(alquila C0-C6)-L- (alquila C0-C6), -(alquila C0-C6)-NR9(alquila C0-C6), -(alquila C0-C6)-O- (alquila C0-C6), -(alquila C0-C6)-C(O)-(alquila C0-C6) e -(alquila C0-C6)- S(O)0-2-(alquila C0-C6), e em que nenhum alquila ou haloalquila é substituído com um grupo contendo arila, heteroarila, cicloalquila ou heterocicloalquila. Por exemplo, em uma forma de realização, cada R4 é -(alquila C1-C3), - (haloalquila C1-C3), -(alquila C0-C3)-L-R7, -(alquila C0-C3)-NR8R9, -(alquila C0-C3)-OR10, -(alquila C0-C3)-C(O)R10, -(alquila C0-C3)-S(O)0-2R10, - halogênio, -NO2 e -CN, em que cada R7, R8 e R10 é independentemente selecionado de H, -(alquila C1-C2), -(haloalquila C1-C2), -(alquila C0-C2)-L- (alquila C0-C2), -(alquila C0-C2)-NR9(alquila C0-C2), -(alquila C0-C2)-O- (alquila C0-C2), -(alquila C0-C2)-C(O)-(alquila C0-C2) e -(alquila C0-C2)- S(O)0-2-(alquila C0-C2), e em que nenhum alquila ou haloalquila é substituído com um grupo contendo arila, heteroarila, cicloalquila ou heterocicloalquila.
[78] Em certas formas de realização, os compostos agora divulgados têm a fórmula estrutural (XXXVIII):
em que Q e G são todos independentemente uma ligação, -CH2-, -C(H)(R16)-, -C(R16)2- ou -S(O)2-; v é 0, 1, 2, 3 ou 4; cada R15 é independentemente selecionado de -(alquila C1-C6), -(haloalquila C1-C6), -(alquila C0-C6)-Ar, - (alquila C0-C6)-Het, -(alquila C0-C6)-Cak, -(alquila C0-C6)-Hca, -(alquila C0- C6)-L-R7, -(alquila C0-C6)-NR8R9, -(alquila C0-C6)-OR10, -(alquila C0-C6)- C(O)R10, -(alquila C0-C6)-S(O)0-2R10, -halogênio, -NO2 e -CN, e dois R15 no mesmo carbono opcionalmente combinam para formar oxo; R17 é Het ou Ar, e todas as outras variáveis são definidas como descrito acima com referência às fórmulas estruturais (I)-(XXXVII). Em uma forma de realização, Q é uma ligação simples. Em uma outra forma de realização, Q é -CH2-. Em outras formas de realização, Q é -C(O)- ou -S(O)2-. Em certas formas de realização, G é -CH2-. Em outras formas de realização, G é -C(O)- ou -S(O)2-. Em outras formas de realização, G é -CH(CH3)-. Por exemplo, em uma forma de realização, Q é uma ligação simples e G é -CH2- ou -C(O)-. Como descrito acima, em certas formas de realização, o sistema de anel indicado por “A” é arila ou heteroarila. Em uma forma de realização, o sistema de anel indicado por “A” é substituído com um ou mais grupos de retirada de elétron. Em uma outra forma de realização, R17 é substituído com um ou mais grupos de retirada de elétron. Em certas formas de realização, o sistema de anel indicado por “A”, R17 ou ambos não são substituídos com um grupo contendo arila, heteroarila, cicloalquila ou heterocicloalquila.
[79] Nos compostos agora divulgados da fórmula estrutural (XXXVIII), v é 0, 1, 2, 3 ou 4. Em uma forma de realização, v é 0, 1, 2 ou 3. Por exemplo, v pode ser 0, ou pode ser 1 ou 2.
[80] Em certas formas de realização dos compostos agora divulgados da fórmula estrutural (XXXVIII), dois R15s combinam para formar um oxo. O oxo pode ser ligado, por exemplo, na posição alfa ao nitrogênio do anel de azacicloalquila. Em outras formas de realização, nenhum dos dois R15s combinam para formar um oxo.
[81] Em certas formas de realização dos compostos agora divulgados da fórmula estrutural (XXXVIII), quando v é 4, nem todas as quatro porções R15 são (alquila C1-C6).
[82] Em certas formas de realização dos compostos agora divulgados da fórmula estrutural (XXXVIII), cada R15 é independentemente selecionado de -(alquila C1-C6), -(haloalquila C1-C6) (por exemplo, trifluorometila), -(alquila C0-C6)-L-R7, -(alquila C0-C6)-NR8R9, -(alquila C0- C6)-OR10, -(alquila C0-C6)-C(O)R10, -(alquila C0-C6)-S(O)0-2R10, -halogênio, - NO2 e -CN e dois R15 no mesmo carbono opcionalmente combinam para formar oxo, em que cada R7, R8 e R10 é independentemente selecionado de H, -(alquila C1-C6), -(haloalquila C1-C6), -(alquila C0-C6)-L-(alquila C0-C6), - (alquila C0-C6)-NR9(alquila C0-C6), -(alquila C0-C6)-O-(alquila C0-C6), - (alquila C0-C6)-C(O)-(alquila C0-C6) e -(alquila C0-C6)-S(O)0-2-(alquila C0-C6), e em que nenhum alquila ou haloalquila é substituído com um grupo contendo arila, heteroarila, cicloalquila ou heterocicloalquila. Por exemplo, em uma forma de realização, cada R15 é -(alquila C1-C3), -(haloalquila C1-C3), -(alquila C0-C3)-L-R7, -(alquila C0-C3)-NR8R9, -(alquila C0-C3)-OR10, - (alquila C0-C3)-C(O)R10, -(alquila C0-C3)-S(O)0-2R10, -halogênio, -NO2 e -CN e dois R15 no mesmo carbono opcionalmente combinam para formar oxo, em que cada R7, R8 e R10 é independentemente selecionado de H, -(alquila C1C2), -(haloalquila C1-C2), -(alquila C0-C2)-L-(alquila C0-C2), -(alquila C0-C2)- NR9(alquila C0-C2), -(alquila C0-C2)-O-(alquila C0-C2), -(alquila C0-C2)-C(O)- (alquila C0-C2) e -(alquila C0-C2)-S(O)0-2-(alquila C0-C2), e em que nenhum alquila ou haloalquila é substituído com um grupo contendo arila, heteroarila, cicloalquila ou heterocicloalquila. Em algumas formas de realização, um R15 é -C(O)NR9R7, que pode ser ligado, por exemplo, em uma posição alfa ao nitrogênio da piperidina, ou na posição ligada ao -N(R1)-.
[83] Em certas formas de realização dos compostos agora divulgados da fórmula estrutural (XXXVIII), R17 é um arila ou heteroarila não substituído. Em outras formas de realização, o Ar ou Het de R17 é substituído com 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados de -(alquila C1C6), -(haloalquila C1-C6) (por exemplo, trifluorometila), -(alquila C0-C6)-L- R7, -(alquila C0-C6)-NR8R9, -(alquila C0-C6)-OR10, -(alquila C0-C6)-C(O)R10, - (alquila C0-C6)-S(O)0-2R10, -halogênio, -NO2 e -CN, em que cada R7, R8 e R10 é independentemente selecionado de H, -(alquila C1-C6), -(haloalquila C1-C6), -(alquila C0-C6)-L-(alquila C0-C6), -(alquila C0-C6)-NR9(alquila C0-C6), - (alquila C0-C6)-O-(alquila C0-C6), -(alquila C0-C6)-C(O)-(alquila C0-C6) e - (alquila C0-C6)-S(O)0-2-(alquila C0-C6), e em que nenhum alquila ou haloalquila é substituído com um grupo contendo arila, heteroarila, cicloalquila ou heterocicloalquila. Por exemplo, em uma forma de realização, o Ar ou Het de R17 é substituído com 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados de -(alquila C1-C3), -(haloalquila C1-C3), - (alquila C0-C3)-L-R7, -(alquila C0-C3)-NR8R9, -(alquila C0-C3)-OR10, -(alquila C0-C3)-C(O)R10, -(alquila C0-C3)-S(O)0-2R10, -halogênio, -NO2 e -CN, em que cada R7, R8 e R10 é independentemente selecionado de H, -(alquila C1-C2), - (haloalquila C1-C2), -(alquila C0-C2)-L-(alquila C0-C2), -(alquila C0-C2)- NR9(alquila C0-C2), -(alquila C0-C2)-O-(alquila C0-C2), -(alquila C0-C2)-C(O)- (alquila C0-C2) e -(alquila C0-C2)-S(O)0-2-(alquila C0-C2), e em que nenhum alquila ou haloalquila é substituído com um grupo contendo arila, heteroarila, cicloalquila ou heterocicloalquila. Em certas formas de realização, R17 é substituído com 1, 2 ou 3 substituintes selecionados de halo, ciano, - (haloalquila C1-C4), -O-(haloalquila C1-C4), -(alquila C1-C4), -O-(alquila C1C4), -C(O)-(alquila C0-C4), -C(O)O-(alquila C0-C4), -C(O)N(alquila C0- C4)(alquila C0-C4), NO2 e -C(O)-Hca. R17 pode ser substituído com, por exemplo, um tal substituinte, ou dois tais substituintes.
[84] Em certas formas de realização, os compostos agora divulgados têm a fórmula estrutural (XXXIX): em que R27 é selecionado de H, -(alquila C1-C6), -(haloalquila C1-C6) (por exemplo, trifluorometila), -(alquila C0-C6)-L-(alquila C0-C6), -(alquila C0-C6)- NR9(alquila C0-C6), -(alquila C0-C6)-O-(alquila C0-C6), -(alquila C0-C6)-C(O)- (alquila C0-C6) -(alquila C0-C6)-S(O)0-2-(alquila C0-C6), em que nenhum heterocicloalquila, alquila ou haloalquila é substituído com um grupo contendo arila, heteroarila, cicloalquila ou heterocicloalquila, e R29 é -H, - (alquila C1-C4) ou -CO-O-(alquila C1-C4) em que nenhum (alquila C1-C4) é substituído por um grupo contendo arila, heteroarila, cicloalquila ou heterocicloalquila, ou R27 e R29 juntamente com o nitrogênio ao qual eles estão ligados formam Hca, e todas as outras variáveis são como descrito acima com respeito às fórmulas estruturais (I) e (XXXVIII).
[85] Em certas formas de realização, os compostos agora divulgados têm a fórmula estrutural (XL):
em que R27 é selecionado de H, -(alquila C1-C6), -(haloalquila C1-C6) (por exemplo, trifluorometila), -(alquila C0-C6)-L-(alquila C0-C6), -(alquila C0-C6)- NR9(alquila C0-C6), -(alquila C0-C6)-O-(alquila C0-C6), -(alquila C0-C6)-C(O)- (alquila C0-C6) -(alquila C0-C6)-S(O)0-2-(alquila C0-C6), em que nenhum heterocicloalquila, alquila ou haloalquila é substituído com um grupo contendo arila, heteroarila, cicloalquila ou heterocicloalquila, e R29 é -H, - (alquila C1-C4) ou -CO-O-(alquila C1-C4) em que nenhum (alquila C1-C4) é substituído por um grupo contendo arila, heteroarila, cicloalquila ou heterocicloalquila, ou R27 e R29 juntamente com o nitrogênio ao qual eles estão ligados formam Hca, e todas as outras variáveis são como descrito acima com respeito às fórmulas estruturais (I) e (XXXVIII).
[86] Em certas formas de realização, os compostos agora divulgados têm a fórmula estrutural (XLI):
em que R27 é selecionado de H, -(alquila C1-C6), -(haloalquila C1-C6) (por exemplo, trifluorometila), -(alquila C0-C6)-L-(alquila C0-C6), -(alquila C0-C6)- NR9(alquila C0-C6), -(alquila C0-C6)-O-(alquila C0-C6), -(alquila C0-C6)-C(O)- (alquila C0-C6) -(alquila C0-C6)-S(O)0-2-(alquila C0-C6), em que nenhum heterocicloalquila, alquila ou haloalquila é substituído com um grupo contendo arila, heteroarila, cicloalquila ou heterocicloalquila, e R29 é -H, - (alquila C1-C4) ou -CO-O-(alquila C1-C4) em que nenhum (alquila C1-C4) é substituído por um grupo contendo arila, heteroarila, cicloalquila ou heterocicloalquila, ou R27 e R29 juntamente com o nitrogênio ao qual eles estão ligados formam Hca, e todas as outras variáveis são como descrito acima com respeito às fórmulas estruturais (I) e (XXXVIII).
[87] Em certas formas de realização, os compostos agora divulgados têm a fórmula estrutural (XLII):
em que R27 é selecionado de H, -(alquila C1-C6), -(haloalquila C1-C6) (por exemplo, trifluorometila), -(alquila C0-C6)-L-(alquila C0-C6), -(alquila C0-C6)- NR9(alquila C0-C6), -(alquila C0-C6)-O-(alquila C0-C6), -(alquila C0-C6)-C(O)- (alquila C0-C6) -(alquila C0-C6)-S(O)0-2-(alquila C0-C6), em que nenhum heterocicloalquila, alquila ou haloalquila é substituído com um grupo contendo arila, heteroarila, cicloalquila ou heterocicloalquila, e R29 é -H, - (alquila C1-C4) ou -CO-O-(alquila C1-C4) em que nenhum (alquila C1-C4) é substituído por um grupo contendo arila, heteroarila, cicloalquila ou heterocicloalquila, ou R27 e R29 juntamente com o nitrogênio ao qual eles estão ligados formam Hca, e todas as outras variáveis são como descrito acima com respeito às fórmulas estruturais (I) e (XXXVIII).
[88] Em certas formas de realização, os compostos agora divulgados têm a fórmula estrutural (XLIII):
em que todas as variáveis são como descrito acima com respeito às fórmulas estruturais (I) e (XXXVIII).
[89] Em certas formas de realização, os compostos agora divulgados têm a fórmula estrutural (XLIV):
em que R25 é selecionado de halo, ciano, -(haloalquila C1-C4), -O-(haloalquila C1-C4), -(alquila C1-C4), -O-(alquila C1-C4), -C(O)-(alquila C0-C4), -C(O)O- (alquila C0-C4), -C(O)N(alquila C0-C4)(alquila C0-C4), NO2 e -C(O)-Hca em que o Hca contém um átomo de nitrogênio no anel através do qual ele é ligado ao -C(O)-, em que nenhum alquila ou haloalquila é substituído por um grupo contendo arila, heteroarila, cicloalquila ou heterocicloalquila; e todas as outras variáveis são como descrito acima com respeito às fórmulas estruturais (I) e (XXXVIII). R25 pode ser, por exemplo, -Cl, -F, ciano, -C(O)CH3, - C(O)OH, -C(O)NH2, trifluorometila, difluorometila, difluorometóxi ou trifluorometóxi.
[90] Em certas formas de realização, os compostos agora divulgados têm a fórmula estrutural (XLV):
em que G é -C(O)- ou -S(O)2- e todas as outras variáveis são como descrito acima com respeito às fórmulas estruturais (I) e (XXXVIII).
[91] Em certas formas de realização, os compostos agora divulgados têm a fórmula estrutural (XLVI):
em que R27 é selecionado de H, -(alquila C1-C6), -(haloalquila C1-C6) (por exemplo, trifluorometila), -(alquila C0-C6)-L-(alquila C0-C6), -(alquila C0-C6)- NR9(alquila C0-C6), -(alquila C0-C6)-O-(alquila C0-C6), -(alquila C0-C6)-C(O)- (alquila C0-C6) -(alquila C0-C6)-S(O)0-2-(alquila C0-C6), em que nenhum heterocicloalquila, alquila ou haloalquila é substituído com um grupo contendo arila, heteroarila, cicloalquila ou heterocicloalquila, e R29 é -H, - (alquila C1-C4) ou -CO-O-(alquila C1-C4) em que nenhum (alquila C1-C4) é substituído por um grupo contendo arila, heteroarila, cicloalquila ou heterocicloalquila, ou R27 e R29 juntamente com o nitrogênio ao qual eles estão ligados formam Hca, e todas as outras variáveis são como descrito acima com respeito às fórmulas estruturais (I) e (XXXVIII). Em algumas formas de realização, os compostos da fórmula estrutural (XLVI) estão presentes como misturas racêmicas ou misturas escalênicas. Em outras formas de realização, os compostos da fórmula estrutural (XLVI) estão presentes em uma forma enantiomericamente enriquecida, por exemplo como um estereoisômero substancialmente puro.
[92] Em certas formas de realização, os compostos agora divulgados têm a fórmula estrutural (XLVII):
em que R27 é selecionado de H, -(alquila C1-C6), -(haloalquila C1-C6) (por exemplo, trifluorometila), -(alquila C0-C6)-L-(alquila C0-C6), -(alquila C0-C6)- NR9(alquila C0-C6), -(alquila C0-C6)-O-(alquila C0-C6), -(alquila C0-C6)-C(O)- (alquila C0-C6) -(alquila C0-C6)-S(O)0-2-(alquila C0-C6), em que nenhum heterocicloalquila, alquila ou haloalquila é substituído com um grupo contendo arila, heteroarila, cicloalquila ou heterocicloalquila, e R29 é -H, - (alquila C1-C4) ou -CO-O-(alquila C1-C4) em que nenhum (alquila C1-C4) é substituído por um grupo contendo arila, heteroarila, cicloalquila ou heterocicloalquila, ou R27 e R29 juntamente com o nitrogênio ao qual eles estão ligados formam Hca, e todas as outras variáveis são como descrito acima com respeito às fórmulas estruturais (I) e (XXXVIII). Em algumas formas de realização, os compostos da fórmula estrutural (XLVII) estão presentes como misturas racêmicas ou misturas escalênicas. Em outras formas de realização, os compostos da fórmula estrutural (XLVII) estão presentes em uma forma enantiomericamente enriquecida, por exemplo como um estereoisômero substancialmente puro.
[93] Em certas formas de realização, os compostos agora divulgados têm a fórmula estrutural (XLVIII):
em que G, v, R15 e R17 são definidos como descrito acima com referência à fórmula estrutural (XXXVIII), e todas as outras variáveis são definidas como descrito acima com referência às fórmulas estruturais (I) e (XXXVIII). R5, v, R15, R17, Q, G e o anel indicado por “A” pode ser definido, por exemplo, como descrito com respeito a qualquer uma das fórmulas estruturais (XXXIX)-(XLVII).
[94] Em certas formas de realização, os compostos agora divulgados têm a fórmula estrutural (XLIX):
em que G, v, R15 e R17 são definidos como descrito acima com referência à fórmula estrutural (XXXVIII), e todas as outras variáveis são definidas como descrito acima com referência às fórmulas estruturais (I) e (XXXVIII). R5, v, R15, R17, Q, G e o anel indicado por “A” pode ser definido, por exemplo, como descrito com respeito a qualquer uma das fórmulas estruturais (XXXIX)-(XLVII).
[95] Em certas formas de realização, os compostos agora divulgados têm a fórmula estrutural (L):
em que G, v, R15 e R17 são definidos como descrito acima com referência à fórmula estrutural (XXXVIII), e todas as outras variáveis são definidas como descrito acima com referência às fórmulas estruturais (I) e (XXXVIII). R5, v, R15, R17, Q, G e o anel indicado por “A” pode ser definido, por exemplo, como descrito com respeito a qualquer uma das fórmulas estruturais (XXXIX)-(XLVII).
[96] Em certas formas de realização, os compostos agora divulgados têm a fórmula estrutural (LI):
em que G, v, R15 e R17 são definidos como descrito acima com referência à fórmula estrutural (XXXVIII), e todas as outras variáveis são definidas como descrito acima com referência às fórmulas estruturais (I) e (XXXVIII). R5, v, R15, R17, Q, G e o anel indicado por “A” pode ser definido, por exemplo, como descrito com respeito a qualquer uma das fórmulas estruturais (XXXIX)-(XLVII).
[97] Em certas formas de realização, os compostos agora divulgados têm a fórmula estrutural (LII):
em que G, v, R15 e R17 são definidos como descrito acima com referência à fórmula estrutural (XXXVIII), e todas as outras variáveis são definidas como descrito acima com referência às fórmulas estruturais (I) e (XXXVIII). R5, v, R15, R17, Q, G e o anel indicado por “A” pode ser definido, por exemplo, como descrito com respeito a qualquer uma das fórmulas estruturais (XXXIX)-(XLVII).
[98] Em certas formas de realização, os compostos agora divulgados têm a fórmula estrutural (LIII):
em que G, v, R15 e R17 são definidos como descrito acima com referência à fórmula estrutural (XXXVIII), e todas as outras variáveis são definidas como descrito acima com referência às fórmulas estruturais (I) e (XXXVIII). R5, v, R15, R17, Q, G e o anel indicado por “A” pode ser definido, por exemplo, como descrito com respeito a qualquer uma das fórmulas estruturais (XXXIX)-(XLVII).
[99] Em certas formas de realização, os compostos agora divulgados têm a fórmula estrutural (LIV):
em que G, v, R15 e R17 são definidos como descrito acima com referência à fórmula estrutural (XXXVIII), e todas as outras variáveis são definidas como descrito acima com referência às fórmulas estruturais (I) e (XXXVIII). R5, v, R15, R17, Q, G e o anel indicado por “A” pode ser definido, por exemplo, como descrito com respeito a qualquer uma das fórmulas estruturais (XXXIX)-(XLVII).
[100] Em certas formas de realização, os compostos agora divulgados têm a fórmula estrutural (LV):
em que G, v, R15 e R17 são definidos como descrito acima com referência à fórmula estrutural (XXXVIII), e todas as outras variáveis são definidas como descrito acima com referência às fórmulas estruturais (I) e (XXXVIII). R5, v, R15, R17, Q, G e o anel indicado por “A” pode ser definido, por exemplo, como descrito com respeito a qualquer uma das fórmulas estruturais (XXXIX)-(XLVII).
[101] Em certas formas de realização, os compostos agora divulgados têm a fórmula estrutural (LVI):
em que G, v, R15 e R17 são definidos como descrito acima com referência à fórmula estrutural (XXXVIII), e todas as outras variáveis são definidas como descrito acima com referência às fórmulas estruturais (I) e (XXXVIII). R5, v, R15, R17, Q, G e o anel indicado por “A” pode ser definido, por exemplo, como descrito com respeito a qualquer uma das fórmulas estruturais (XXXIX)-(XLVII).
[102] Em certas formas de realização, os compostos agora divulgados têm a fórmula estrutural (LVII):
em que G, v, R15 e R17 são definidos como descrito acima com referência à fórmula estrutural (XXXVIII), e todas as outras variáveis são definidas como descrito acima com referência às fórmulas estruturais (I) e (XXXVIII). R5, v, R15, R17, Q, G e o anel indicado por “A” pode ser definido, por exemplo, como descrito com respeito a qualquer uma das fórmulas estruturais (XXXIX)-(XLVII).
[103] Em certas formas de realização, os compostos agora divulgados têm a fórmula estrutural (LVIII):
em que G, v, R15 e R17 são definidos como descrito acima com referência à fórmula estrutural (XXXVIII), e todas as outras variáveis são definidas como descrito acima com referência às fórmulas estruturais (I) e (XXXVIII). R5, v, R15, R17, Q, G e o anel indicado por “A” pode ser definido, por exemplo, como descrito com respeito a qualquer uma das fórmulas estruturais (XXXIX)-(XLVII).
[104] Em certas formas de realização, os compostos agora divulgados têm a fórmula estrutural (LIX):
em que G, v, R15 e R17 são definidos como descrito acima com referência à fórmula estrutural (XXXVIII), e todas as outras variáveis são definidas como descrito acima com referência às fórmulas estruturais (I) e (XXXVIII). R5, v, R15, R17, Q, G e o anel indicado por “A” pode ser definido, por exemplo, como descrito com respeito a qualquer uma das fórmulas estruturais (XXXIX)-(XLVII).
[105] Em certas formas de realização, os compostos agora divulgados têm a fórmula estrutural (LX):
em que G, v, R15 e R17 são definidos como descrito acima com referência à fórmula estrutural (XXXVIII), e todas as outras variáveis são definidas como descrito acima com referência às fórmulas estruturais (I) e (XXXVIII). R5, v, R15, R17, Q, G e o anel indicado por “A” pode ser definido, por exemplo, como descrito com respeito a qualquer uma das fórmulas estruturais (XXXIX)-(XLVII). Em certas formas de realização, um R14 é substituído no carbono do furano. R14 pode ser, por exemplo, como descrito acima com referência à fórmula estrutural (I). Por exemplo, em uma forma de realização R14 é halo (por exemplo, -Cl ou -F), ciano -(alquila C1-C4) não substituído (por exemplo, metila ou etila), -(haloalquila C1-C4) não substituído (por exemplo, trifluorometila). Em outras formas de realização, nenhum R14 é substituído no carbono do furano.
[106] Em certas formas de realização, os compostos agora divulgados têm a fórmula estrutural (LXI):
em que G, v, R15 e R17 são definidos como descrito acima com referência à fórmula estrutural (XXXVIII), e todas as outras variáveis são definidas como descrito acima com referência às fórmulas estruturais (I) e (XXXVIII). R5, v, R15, R17, Q, G e o anel indicado por “A” pode ser definido, por exemplo, como descrito com respeito a qualquer uma das fórmulas estruturais (XXXIX)-(XLVII). Em certas formas de realização, um R14 é substituído no carbono do furano. R14 pode ser, por exemplo, como descrito acima com referência à fórmula estrutural (I). Por exemplo, em uma forma de realização R14 é halo (por exemplo, -Cl ou -F), ciano -(alquila C1-C4) não substituído (por exemplo, metila ou etila), -(haloalquila C1-C4) não substituído (por exemplo, trifluorometila). Em outras formas de realização, nenhum R14 é substituído no carbono do furano.
[107] Em certas formas de realização, os compostos agora divulgados têm a fórmula estrutural (LXII):
em que G, v, R15 e R17 são definidos como descrito acima com referência à fórmula estrutural (XXXVIII), e todas as outras variáveis são definidas como descrito acima com referência às fórmulas estruturais (I) e (XXXVIII). R5, v, R15, R17, Q, G e o anel indicado por “A” pode ser definido, por exemplo, como descrito com respeito a qualquer uma das fórmulas estruturais (XXXIX)-(XLVII). Em certas formas de realização, um R14 é substituído no carbono do tieno. R14 pode ser, por exemplo, como descrito acima com referência à fórmula estrutural (I). Por exemplo, em uma forma de realização R14 é halo (por exemplo, -Cl ou -F), ciano -(alquila C1-C4) não substituído (por exemplo, metila ou etila), -(haloalquila C1-C4) não substituído (por exemplo, trifluorometila). Em outras formas de realização, nenhum R14 é substituído no carbono do tieno.
[108] Em certas formas de realização, os compostos agora divulgados têm a fórmula estrutural (LXIII):
em que G, v, R15 e R17 são definidos como descrito acima com referência à fórmula estrutural (XXXVIII), e todas as outras variáveis são definidas como descrito acima com referência às fórmulas estruturais (I) e (XXXVIII). R5, v, R15, R17, Q, G e o anel indicado por “A” pode ser definido, por exemplo, como descrito com respeito a qualquer uma das fórmulas estruturais (XXXIX)-(XLVII). Em certas formas de realização, um R14 é substituído no carbono do tieno. R14 pode ser, por exemplo, como descrito acima com referência à fórmula estrutural (I). Por exemplo, em uma forma de realização R14 é halo (por exemplo, -Cl ou -F), ciano -(alquila C1-C4) não substituído (por exemplo, metila ou etila), -(haloalquila C1-C4) não substituído (por exemplo, trifluorometila). Em outras formas de realização, nenhum R14 é substituído no carbono do tieno.
[109] Em certas formas de realização, os compostos agora divulgados têm a fórmula estrutural (LXIV):
(LXIV) em que Q, G, v, R15 e R17 são definidos como descrito acima com referência à fórmula estrutural (XXXVIII), e todas as outras variáveis são definidas como descrito acima com referência à fórmula estrutural (I). R5, R15, R17, Q, G e o anel indicado por “A” pode ser definido, por exemplo, como descrito com respeito a qualquer uma das fórmulas estruturais (XXXIX)-(XLVII).
[110] Em certas formas de realização, os compostos agora divulgados têm a fórmula estrutural (LXV):
em que Q, G, v, R15 e R17 são definidos como descrito acima com referência à fórmula estrutural (XXXVIII), e todas as outras variáveis são definidas como descrito acima com referência à fórmula estrutural (I). R5, R15, R17, Q, G e o anel indicado por “A” pode ser definido, por exemplo, como descrito com respeito a qualquer uma das fórmulas estruturais (XXXIX)-(XLVII).
[111] Em certas formas de realização dos compostos tendo as fórmulas estruturais (XXXVIII)-(LXV), a porção tem a estrutura
em que G é -CH2-, -CH(CH3)-, -C(O)- ou -S(O)2-. Por exemplo, em uma forma de realização, G é -CH2-. Em uma outra forma de realização, G é - C(O)- ou -S(O)2-.
[112] Em outras formas de realização dos compostos tendo as fórmulas estruturais (XXXVIII)-(LXV), a porção tem a estrutura
em que G é -CH2-, -C(O)- ou -S(O)2-. Em tais formas de realização, os compostos da fórmula estrutural (XLVII) podem estar presentes como misturas racêmicas ou misturas escalênicas, ou em uma forma enantiomericamente enriquecida, por exemplo como um estereoisômero substancialmente puro.
[113] Em outras formas de realização dos compostos tendo as fórmulas estruturais (XXXVIII)-(LXV), a porção tem a estrutura
em que G é -CH2-, -C(O)- ou -S(O)2-.
[114] Em certas formas de realização dos compostos tendo as fórmulas estruturais (XXXVIII)-(LXV), a porção R17 tem a estrutura
em que R27 é selecionado de H, -(alquila C1-C6), -(haloalquila C1-C6) (por exemplo, trifluorometila), -(alquila C0-C6)-L-(alquila C0-C6), -(alquila C0-C6)- NR9(alquila C0-C6), -(alquila C0-C6)-O-(alquila C0-C6), -(alquila C0-C6)-C(O)- (alquila C0-C6) -(alquila C0-C6)-S(O)0-2-(alquila C0-C6), em que nenhum heterocicloalquila, alquila ou haloalquila é substituído com um grupo contendo arila, heteroarila, cicloalquila ou heterocicloalquila, e R29 é -H, - (alquila C1-C4) ou -CO-O-(alquila C1-C4) em que nenhum (alquila C1-C4) é substituído por um grupo contendo arila, heteroarila, cicloalquila ou heterocicloalquila, ou R27 e R29 juntamente com o nitrogênio ao qual eles estão ligados formam Hca.
[115] Em certas formas de realização descrito acima, cada R27 é selecionado de -(alquila C1-C3), -(haloalquila C1-C3), -(alquila C0-C3)-L-R7, - (alquila C0-C3)-NR8R9, -(alquila C0-C3)-OR10, -(alquila C0-C3)-C(O)R10, - (alquila C0-C3)-S(O)0-2R10, -halogênio, -NO2 e -CN e dois R21 no mesmo carbono opcionalmente combinam para formar oxo, em que cada R7, R8 e R10 é independentemente selecionado de H, -(alquila C1-C2), -(haloalquila C1-C2), -(alquila C0-C2)-L-(alquila C0-C2), -(alquila C0-C2)-NR9(alquila C0-C2), - (alquila C0-C2)-O-(alquila C0-C2), -(alquila C0-C2)-C(O)-(alquila C0-C2) e - (alquila C0-C2)-S(O)0-2-(alquila C0-C2), e em que nenhum alquila ou haloalquila é substituído com um grupo contendo arila, heteroarila, cicloalquila ou heterocicloalquila, e cada R29 é H, metila ou etila, ou R27 e R29 juntamente com o nitrogênio ao qual eles estão ligados formam Hca.
[116] Em certas formas de realização dos compostos tendo as fórmulas estruturais (XXXVIII)-(LXV), a porção
é p-(trifluorometil)fenila.
[117] Em uma forma de realização, os compostos agora divulgados em que G, R3 e R17 são como descrito acima com respeito à fórmula estrutural (XXXVIII); R18 é H, -(alquila C1-C6), -(haloalquila C1-C6) (por exemplo, trifluorometila), -(alquila C0-C6)-L-(alquila C0-C6), -(alquila C0-C6)-
NR9(alquila C0-C6), -(alquila C0-C6)-O-(alquila C0-C6), -(alquila C0-C6)-C(O)- (alquila C0-C6) e -(alquila C0-C6)-S(O)0-2-(alquila C0-C6), em que nenhum alquila ou haloalquila é substituído com um grupo contendo arila, heteroarila, cicloalquila ou heterocicloalquila e R19 é -H, -(alquila C1-C4) ou -CO-O- (alquila C1-C4) em que nenhum alquila é substituído por um grupo contendo arila, heteroarila, cicloalquila ou heterocicloalquila, ou R18 e R19 juntamente com o nitrogênio ao qual eles estão ligados formam Hca; e R20 é Ar ou Het. Em certas formas de realização, R18 é H ou (alquila C1-C4), e R19 é -H. Em certas formas de realização, um R14 é substituído no carbono do furano. R14 pode ser, por exemplo, como descrito acima com referência à fórmula estrutural (I). Por exemplo, em uma forma de realização R14 é halo (por exemplo, -Cl ou -F), ciano -(alquila C1-C4) não substituído (por exemplo, metila ou etila), -(haloalquila C1-C4) não substituído (por exemplo, trifluorometila). Em outras formas de realização, nenhum R14 é substituído no carbono do furano.
[118] Em certas formas de realização dos compostos da fórmula estrutural (LXVI), w é 1, e R3 é -NR8R9. Em tais certas formas de realização, R3 é substituído em uma posição meta de anel benzo ou pirido ao oxigênio etéreo alicíclico.
[119] Em outras formas de realização dos compostos da fórmula estrutural (LXVI), w é 1, e R3 é -(alquila C0-C3)-Y1-(alquila C1-C3)-Y2- (alquila C0-C3), em que cada um de Y1 e Y2 é independentemente L, -O-, -S-ou -NR9-. Em tais certas formas de realização, R3 é substituído em uma posição meta de anel benzo ou pirido ao oxigênio etéreo alicíclico.
[120] Em uma outra forma de realização, os compostos agora divulgados têm a fórmula estrutural (LXVII):
em que R3 e R14 são definidos como descrito acima com referência às fórmulas estruturais (I) e (XXXVIII); G e R17 são definidos como descrito acima com referência à fórmula estrutural (XXXVIII); e R18 e R19 são definidos como descrito acima com referência à fórmula estrutural (LXVI).
[121] Em uma outra forma de realização, os compostos agora
em que R3 e R14 são definidos como descrito acima com referência às fórmulas estruturais (I) e (XXXVIII); G e R17 são definidos como descrito acima com referência à fórmula estrutural (XXXVIII); e R18 e R19 são definidos como descrito acima com referência à fórmula estrutural (LXVI).
[122] Em uma outra forma de realização, os compostos agora divulgados têm a fórmula estrutural (LXIX): em que R3 e R14 são definidos como descrito acima com referência às fórmulas estruturais (I) e (XXXVIII); G e R17 são definidos como descrito acima com referência à fórmula estrutural (XXXVIII); e R18 e R19 são definidos como descrito acima com referência à fórmula estrutural (LXVI).
[123] Em uma outra forma de realização, os compostos agora divulgados têm a fórmula estrutural (LXX):
em que Q, R3, R5 e R14 são definidos como descrito acima com referência às fórmulas estruturais (I) e (XXXVIII); e R18 e R19 são definidos como descrito acima com referência à fórmula estrutural (LXVI).
[124] Em uma outra forma de realização, os compostos agora divulgados têm a fórmula estrutural (LXXI):
em que R3, R5 e R14 são definidos como descrito acima com referência às fórmulas estruturais (I) e (XXXVIII); e R18 e R19 são definidos como descrito acima com referência à fórmula estrutural (LXVI).
[125] Em uma outra forma de realização, os compostos agora divulgados têm a fórmula estrutural (LXXII): em que Q, R3, R5 e R14 são definidos como descrito acima com referência às fórmulas estruturais (I) e (XXXVIII); e R18 e R19 são definidos como descrito acima com referência à fórmula estrutural (LXVI).
[126] Em uma outra forma de realização, os compostos agora divulgados têm a fórmula estrutural (LXXIII):
em que R3, R5 e R14 são definidos como descrito acima com referência às fórmulas estruturais (I) e (XXXVIII); e R18 e R19 são definidos como descrito acima com referência à fórmula estrutural (LXVI).
[127] Em uma outra forma de realização, os compostos agora divulgados têm a fórmula estrutural (LXXIV):
em que R3, R5 e R14 são definidos como descrito acima com referência às fórmulas estruturais (I) e (XXXVIII); e R18 e R19 são definidos como descrito acima com referência à fórmula estrutural (LXVI).
[128] Em uma forma de realização, os compostos agora divulgados em que um J é N e o outro é CH; Q é -CH2- ou uma ligação simples; G é CH2 ou C(O); R3 é como descrito acima com respeito às fórmulas estruturais (I) e (XXXVIII) (por exemplo, ausente ou halo); e R11, R12 e R13 são independentemente selecionados de H, halo, ciano, -(haloalquila C1-C4), -O- (haloalquila C1-C4), -(alquila C1-C4), -O-(alquila C1-C4), -C(O)-(alquila C0-
C4), -C(O)O-(alquila C0-C4), -C(O)N(alquila C0-C4)(alquila C0-C4), NO2 e - C(O)-Hca em que o Hca contém um átomo de nitrogênio no anel através do qual ele é ligado ao -C(O)-, em que nenhum alquila, haloalquila ou heterocicloalquila é substituído por um grupo contendo arila, heteroarila, cicloalquila ou heterocicloalquila. Em uma tal forma de realização particular, pelo menos um de R11, R12 e R13 não é H.
[129] Em certas formas de realização, os compostos agora divulgados têm a fórmula estrutural (LXXVI): em que um J é N e o outro é CH; Q é -CH2- ou uma ligação simples; G é CH2 ou C(O); R3 é como descrito acima com respeito às fórmulas estruturais (I) e (XXXVIII) (por exemplo, ausente ou halo); e R11, R12 e R13 são independentemente selecionados de H, halo, ciano, -(haloalquila C1-C4), -O- (haloalquila C1-C4), -(alquila C1-C4), -O-(alquila C1-C4), -C(O)-(alquila C0C4), -C(O)O-(alquila C0-C4), -C(O)N(alquila C0-C4)(alquila C0-C4), NO2 e - C(O)-Hca em que o Hca contém um átomo de nitrogênio no anel através do qual ele é ligado ao -C(O)-, em que nenhum alquila, haloalquila ou heterocicloalquila é substituído por um grupo contendo arila, heteroarila, cicloalquila ou heterocicloalquila. Em uma tal forma de realização particular, pelo menos um de R12 e R13 não é H.
[130] Em certas formas de realização, os compostos agora divulgados têm a fórmula estrutural (LXXVII):
em que um J é N, e o outro é CH; Q é -CH2- ou uma ligação simples; G é CH2 ou C(O); R3 é como descrito acima com respeito às fórmulas estruturais (I) e (XXXVIII) (por exemplo, ausente ou halo); e R12 e R13 são independentemente selecionados de H, halo, ciano, -(haloalquila C1-C4), -O- (haloalquila C1-C4), -(alquila C1-C4), -O-(alquila C1-C4), -C(O)-(alquila C0- C4), -C(O)O-(alquila C0-C4), -C(O)N(alquila C0-C4)(alquila C0-C4), NO2 e - C(O)-Hca em que o Hca contém um átomo de nitrogênio no anel através do qual ele é ligado ao -C(O)-, em que nenhum alquila, haloalquila ou heterocicloalquila é substituído por um grupo contendo arila, heteroarila, cicloalquila ou heterocicloalquila. Em uma tal forma de realização particular, pelo menos um de R11, R12 e R13 não é H.
[131] Em certas formas de realização, os compostos agora divulgados têm a fórmula estrutural (LXXVIII):
em que um J é N, e os outros três são CH; Q é -CH2- ou uma ligação simples; G G é CH2 ou C(O); R3 é como descrito acima com respeito às fórmulas estruturais (I) e (XXXVIII) (por exemplo, ausente ou halo); e R12 e R13 são independentemente selecionados de H, halo, ciano, -(haloalquila C1-C4), -O- (haloalquila C1-C4), -(alquila C1-C4), -O-(alquila C1-C4), -C(O)-(alquila C0C4), -C(O)O-(alquila C0-C4), -C(O)N(alquila C0-C4)(alquila C0-C4), NO2 e - C(O)-Hca em que o Hca contém um átomo de nitrogênio no anel através do qual ele é ligado ao -C(O)-, em que nenhum alquila, haloalquila ou heterocicloalquila é substituído por um grupo contendo arila, heteroarila, cicloalquila ou heterocicloalquila. Em uma tal forma de realização particular, pelo menos um de R12 e R13 não é H.
[132] Em certas formas de realização, os compostos agora divulgados têm a fórmula estrutural (LXXIX):
em que um J é N e o outro é CH; Q é -CH2- ou uma ligação simples G é CH2 ou C(O); R3 é como descrito acima com respeito às fórmulas estruturais (I) e (XXXVIII) (por exemplo, ausente ou halo); e R11, R12 e R13 são independentemente selecionados de H, halo, ciano, -(haloalquila C1-C4), -O- (haloalquila C1-C4), -(alquila C1-C4), -O-(alquila C1-C4), -C(O)-(alquila C0C4), -C(O)O-(alquila C0-C4), -C(O)N(alquila C0-C4)(alquila C0-C4), NO2 e - C(O)-Hca em que o Hca contém um átomo de nitrogênio no anel através do qual ele é ligado ao -C(O)-, em que nenhum alquila, haloalquila ou heterocicloalquila é substituído por um grupo contendo arila, heteroarila, cicloalquila ou heterocicloalquila. Em uma tal forma de realização particular, pelo menos um de R11, R12 e R13 não é H.
[133] Em certas formas de realização, os compostos agora divulgados têm a fórmula estrutural (LXXX):
em que um J é N, e os outros três são CH; Q é -CH2- ou uma ligação simples; G é CH2 ou C(O); R3 é como descrito acima com respeito às fórmulas estruturais (I) e (XXXVIII) (por exemplo, ausente ou halo); e R11, R12 e R13 são independentemente selecionados de H, halo, ciano, -(haloalquila C1-C4), - O-(haloalquila C1-C4), -(alquila C1-C4), -O-(alquila C1-C4), -C(O)-(alquila C0C4), -C(O)O-(alquila C0-C4), -C(O)N(alquila C0-C4)(alquila C0-C4), NO2 e - C(O)-Hca em que o Hca contém um átomo de nitrogênio no anel através do qual ele é ligado ao -C(O)-, em que nenhum alquila, haloalquila ou heterocicloalquila é substituído por um grupo contendo arila, heteroarila, cicloalquila ou heterocicloalquila. Em uma tal forma de realização particular, pelo menos um de R12 e R13 não é H.
[134] Em certas formas de realização, os compostos agora divulgados têm a fórmula estrutural (LXXXI):
(LXXXI), em que um J é N, e o outro é CH; Q é -CH2- ou uma ligação simples; G é CH2 ou C(O); R3 é como descrito acima com respeito às fórmulas estruturais (I) e (XXXVIII) (por exemplo, ausente ou halo); e R12 e R13 são independentemente selecionados de H, halo, ciano, -(haloalquila C1-C4), -O- (haloalquila C1-C4), -(alquila C1-C4), -O-(alquila C1-C4), -C(O)-(alquila C0C4), -C(O)O-(alquila C0-C4), -C(O)N(alquila C0-C4)(alquila C0-C4), NO2 e - C(O)-Hca em que o Hca contém um átomo de nitrogênio no anel através do qual ele é ligado ao -C(O)-, em que nenhum alquila, haloalquila ou heterocicloalquila é substituído por um grupo contendo arila, heteroarila, cicloalquila ou heterocicloalquila. Em uma tal forma de realização particular, pelo menos um de R11, R12 e R13 não é H.
[135] Em certas formas de realização, os compostos agora divulgados têm a fórmula estrutural (LXXXII):
em que um J é N, e os outros três são CH; Q é -CH2- ou uma ligação simples; G é CH2 ou C(O); R3 é como descrito acima com respeito às fórmulas estruturais (I) e (XXXVIII) (por exemplo, ausente ou halo); e R12 e R13 são independentemente selecionados de H, halo, ciano, -(haloalquila C1-C4), -O- (haloalquila C1-C4), -(alquila C1-C4), -O-(alquila C1-C4), -C(O)-(alquila C0- C4), -C(O)O-(alquila C0-C4), -C(O)N(alquila C0-C4)(alquila C0-C4), NO2 e - C(O)-Hca em que o Hca contém um átomo de nitrogênio no anel através do qual ele é ligado ao -C(O)-, em que nenhum alquila, haloalquila ou heterocicloalquila é substituído por um grupo contendo arila, heteroarila, cicloalquila ou heterocicloalquila. Em uma tal forma de realização particular, pelo menos um de R12 e R13 não é H.
[136] Em certas formas de realização, os compostos agora divulgados têm a fórmula estrutural (LXXXIII):
em que Q é -CH2- ou uma ligação simples; G é CH2 ou C(O); R3 é como descrito acima com respeito às fórmulas estruturais (I) e (XXXVIII) (por exemplo, ausente ou halo); R14 é como descrito acima com respeito às fórmulas estruturais (I) e (LX) (por exemplo, ausente, metila ou halo); e R11, R12 e R13 são independentemente selecionados de H, halo, ciano, -(haloalquila C1-C4), -O-(haloalquila C1-C4), -(alquila C1-C4), -O-(alquila C1-C4), -C(O)- (alquila C0-C4), -C(O)O-(alquila C0-C4), -C(O)N(alquila C0-C4)(alquila C0-C4), NO2 e -C(O)-Hca em que o Hca contém um átomo de nitrogênio no anel através do qual ele é ligado ao -C(O)-, em que nenhum alquila, haloalquila ou heterocicloalquila é substituído por um grupo contendo arila, heteroarila, cicloalquila ou heterocicloalquila. Em uma tal forma de realização particular, pelo menos um de R11, R12 e R13 não é H.
[137] Em certas formas de realização, os compostos agora divulgados têm a fórmula estrutural (LXXXIV):
em que Q é -CH2- ou uma ligação simples; G é CH2 ou C(O); R3 é como descrito acima com respeito às fórmulas estruturais (I) e (XXXVIII) (por exemplo, ausente ou halo); R14 é como descrito acima com respeito às fórmulas estruturais (I) e (LXI) (por exemplo, ausente, metila ou halo); e R11, R12 e R13 são independentemente selecionados de H, halo, ciano, -(haloalquila C1-C4), -O-(haloalquila C1-C4), -(alquila C1-C4), -O-(alquila C1-C4), -C(O)- (alquila C0-C4), -C(O)O-(alquila C0-C4), -C(O)N(alquila C0-C4)(alquila C0C4), NO2 e -C(O)-Hca em que o Hca contém um átomo de nitrogênio no anel através do qual ele é ligado ao -C(O)-, em que nenhum alquila, haloalquila ou heterocicloalquila é substituído por um grupo contendo arila, heteroarila, cicloalquila ou heterocicloalquila. Em uma tal forma de realização particular, pelo menos um de R11, R12 e R13 não é H.
[138] Em certas formas de realização, os compostos agora divulgados têm a fórmula estrutural (LXXXV):
em que Q é -CH2- ou uma ligação simples; G é CH2 ou C(O); R3 é como descrito acima com respeito às fórmulas estruturais (I) e (XXXVIII) (por exemplo, ausente ou halo); R14 é como descrito acima com respeito às fórmulas estruturais (I) e (LX) (por exemplo, ausente, metila ou halo); e R12 e R13 são independentemente selecionados de H, halo, ciano, -(haloalquila C1- C4), -O-(haloalquila C1-C4), -(alquila C1-C4), -O-(alquila C1-C4), -C(O)- (alquila C0-C4), -C(O)O-(alquila C0-C4), -C(O)N(alquila C0-C4)(alquila C0- C4), NO2 e -C(O)-Hca em que o Hca contém um átomo de nitrogênio no anel através do qual ele é ligado ao -C(O)-, em que nenhum alquila, haloalquila ou heterocicloalquila é substituído por um grupo contendo arila, heteroarila, cicloalquila ou heterocicloalquila. Em uma tal forma de realização particular, pelo menos um de R12 e R13 não é H.
[139] Em certas formas de realização, os compostos agora divulgados têm a fórmula estrutural (LXXXVI):
em que Q é -CH2- ou uma ligação simples; G é CH2 ou C(O); R3 é como descrito acima com respeito às fórmulas estruturais (I) e (XXXVIII) (por exemplo, ausente ou halo); R14 é como descrito acima com respeito às fórmulas estruturais (I) e (LXI) (por exemplo, ausente, metila ou halo); e R12 e R13 são independentemente selecionados de H, halo, ciano, -(haloalquila C1C4), -O-(haloalquila C1-C4), -(alquila C1-C4), -O-(alquila C1-C4), -C(O)- (alquila C0-C4), -C(O)O-(alquila C0-C4), -C(O)N(alquila C0-C4)(alquila C0C4), NO2 e -C(O)-Hca em que o Hca contém um átomo de nitrogênio no anel através do qual ele é ligado ao -C(O)-, em que nenhum alquila, haloalquila ou heterocicloalquila é substituído por um grupo contendo arila, heteroarila, cicloalquila ou heterocicloalquila. Em uma tal forma de realização particular, pelo menos um de R12 e R13 não é H.
[140] Em certas formas de realização, os compostos agora divulgados têm a fórmula estrutural (LXXXVII):
em que Q é -CH2- ou uma ligação simples; G é CH2 ou C(O); R3 é como descrito acima com respeito às fórmulas estruturais (I) e (XXXVIII) (por exemplo, ausente ou halo); R14 é como descrito acima com respeito às fórmulas estruturais (I) e (LXII) (por exemplo, ausente, metila ou halo); e R11, R12 e R13 são independentemente selecionados de H, halo, ciano, -(haloalquila C1-C4), -O-(haloalquila C1-C4), -(alquila C1-C4), -O-(alquila C1-C4), -C(O)- (alquila C0-C4), -C(O)O-(alquila C0-C4), -C(O)N(alquila C0-C4)(alquila C0C4), NO2 e -C(O)-Hca em que o Hca contém um átomo de nitrogênio no anel através do qual ele é ligado ao -C(O)-, em que nenhum alquila, haloalquila ou heterocicloalquila é substituído por um grupo contendo arila, heteroarila, cicloalquila ou heterocicloalquila. Em uma tal forma de realização particular, pelo menos um de R11, R12 e R13 não é H.
[141] Em certas formas de realização, os compostos agora divulgados têm a fórmula estrutural (LXXXVIII):
em que Q é -CH2- ou uma ligação simples; G é CH2 ou C(O); R3 é como descrito acima com respeito às fórmulas estruturais (I) e (XXXVIII) (por exemplo, ausente ou halo); R14 é como descrito acima com respeito às fórmulas estruturais (I) e (LXIII) (por exemplo, ausente, metila ou halo); e R11, R12 e R13 são independentemente selecionados de H, halo, ciano, - (haloalquila C1-C4), -O-(haloalquila C1-C4), -(alquila C1-C4), -O-(alquila C1C4), -C(O)-(alquila C0-C4), -C(O)O-(alquila C0-C4), -C(O)N(alquila C0- C4)(alquila C0-C4), NO2 e -C(O)-Hca em que o Hca contém um átomo de nitrogênio no anel através do qual ele é ligado ao -C(O)-, em que nenhum alquila, haloalquila ou heterocicloalquila é substituído por um grupo contendo arila, heteroarila, cicloalquila ou heterocicloalquila. Em uma tal forma de realização particular, pelo menos um de R11, R12 e R13 não é H.
[142] Em certas formas de realização, os compostos agora divulgados têm a fórmula estrutural (LXXXIX):
- (LXXXIX), em que Q é -CH2- ou uma ligação simples; G é CH2 ou C(O); R3 é como descrito acima com respeito às fórmulas estruturais (I) e (XXXVIII) (por exemplo, ausente ou halo); R14 é como descrito acima com respeito às fórmulas estruturais (I) e (LXII) (por exemplo, ausente, metila ou halo); e R12 e R13 são independentemente selecionados de H, halo, ciano, -(haloalquila C1C4), -O-(haloalquila C1-C4), -(alquila C1-C4), -O-(alquila C1-C4), -C(O)- (alquila C0-C4), -C(O)O-(alquila C0-C4), -C(O)N(alquila C0-C4)(alquila C0-C4), NO2 e -C(O)-Hca em que o Hca contém um átomo de nitrogênio no anel através do qual ele é ligado ao -C(O)-, em que nenhum alquila, haloalquila ou heterocicloalquila é substituído por um grupo contendo arila, heteroarila, cicloalquila ou heterocicloalquila. Em uma tal forma de realização particular, pelo menos um de R12 e R13 não é H.
[143] Em certas formas de realização, os compostos agora divulgados têm a fórmula estrutural (XC):
em que Q é -CH2- ou uma ligação simples; G é CH2 ou CO; G é CH2 ou C(O); R3 é como descrito acima com respeito às fórmulas estruturais (I) e (XXXVIII) (por exemplo, ausente ou halo); R14 é como descrito acima com respeito às fórmulas estruturais (I) e (LXIII) (por exemplo, ausente, metila ou halo); e R12 e R13 são independentemente selecionados de H, halo, ciano, - (haloalquila C1-C4), -O-(haloalquila C1-C4), -(alquila C1-C4), -O-(alquila C1- C4), -C(O)-(alquila C0-C4), -C(O)O-(alquila C0-C4), -C(O)N(alquila C0- C4)(alquila C0-C4), NO2 e -C(O)-Hca em que o Hca contém um átomo de nitrogênio no anel através do qual ele é ligado ao -C(O)-, em que nenhum alquila, haloalquila ou heterocicloalquila é substituído por um grupo contendo arila, heteroarila, cicloalquila ou heterocicloalquila. Em uma tal forma de realização particular, pelo menos um de R12 e R13 não é H.
[144] Em certas formas de realização, os compostos agora em que Q é -CH2- ou uma ligação simples; G é CH2 ou C(O)
; R3 é como descrito acima com respeito às fórmulas estruturais (I) e (XXXVIII) (por exemplo, ausente ou halo); R14 é como descrito acima com respeito à fórmula estrutural (I) (por exemplo, ausente, metila ou halo); e R11, R12 e R13 são independentemente selecionados de H, halo, ciano, -(haloalquila C1-C4), -O- (haloalquila C1-C4), -(alquila C1-C4), -O-(alquila C1-C4), -C(O)-(alquila C0- C4), -C(O)O-(alquila C0-C4), -C(O)N(alquila C0-C4)(alquila C0-C4), NO2 e - C(O)-Hca em que o Hca contém um átomo de nitrogênio no anel através do qual ele é ligado ao -C(O)-, em que nenhum alquila, haloalquila ou heterocicloalquila é substituído por um grupo contendo arila, heteroarila, cicloalquila ou heterocicloalquila. Em uma tal forma de realização particular, pelo menos um de R11, R12 e R13 não é H.
[145] Em certas formas de realização, os compostos agora divulgados têm a fórmula estrutural (XCII):
em que Q é -CH2- ou uma ligação simples; G é CH2 ou C(O); R3 é como descrito acima com respeito às fórmulas estruturais (I) e (XXXVIII) (por exemplo, ausente ou halo); R14 é como descrito acima com respeito à fórmula estrutural (I) (por exemplo, ausente, metila ou halo); e R11, R12 e R13 são independentemente selecionados de H, halo, ciano, -(haloalquila C1-C4), -O- (haloalquila C1-C4), -(alquila C1-C4), -O-(alquila C1-C4), -C(O)-(alquila C0C4), -C(O)O-(alquila C0-C4), -C(O)N(alquila C0-C4)(alquila C0-C4), NO2 e - C(O)-Hca em que o Hca contém um átomo de nitrogênio no anel através do qual ele é ligado ao -C(O)-, em que nenhum alquila, haloalquila ou heterocicloalquila é substituído por um grupo contendo arila, heteroarila, cicloalquila ou heterocicloalquila. Em uma tal forma de realização particular, pelo menos um de R11, R12 e R13 não é H.
[146] Em certas formas de realização, os compostos agora divulgados têm a fórmula estrutural (XCIII):
descrito acima com respeito às fórmulas estruturais (I) e (XXXVIII) (por exemplo, ausente ou halo); R14 é como descrito acima com respeito à fórmula estrutural (I) (por exemplo, ausente, metila ou halo); e R12 e R13 são independentemente selecionados de H, halo, ciano, -(haloalquila C1-C4), -O- (haloalquila C1-C4), -(alquila C1-C4), -O-(alquila C1-C4), -C(O)-(alquila C0- C4), -C(O)O-(alquila C0-C4), -C(O)N(alquila C0-C4)(alquila C0-C4), NO2 e - C(O)-Hca em que o Hca contém um átomo de nitrogênio no anel através do qual ele é ligado ao -C(O)-, em que nenhum alquila, haloalquila ou heterocicloalquila é substituído por um grupo contendo arila, heteroarila, cicloalquila ou heterocicloalquila. Em uma tal forma de realização particular, pelo menos um de R11, R12 e R13 não é H.
[147] Em certas formas de realização, os compostos agora divulgados têm a fórmula estrutural (XCIV):
em que Q é -CH2- ou uma ligação simples; G é CH2 ou C(O); R3 é como descrito acima com respeito às fórmulas estruturais (I) e (XXXVIII) (por exemplo, ausente ou halo); R14 é como descrito acima com respeito à fórmula estrutural (I) (por exemplo, ausente, metila ou halo); e R12 e R13 são independentemente selecionados de H, halo, ciano, -(haloalquila C1-C4), -O- (haloalquila C1-C4), -(alquila C1-C4), -O-(alquila C1-C4), -C(O)-(alquila C0- C4), -C(O)O-(alquila C0-C4), -C(O)N(alquila C0-C4)(alquila C0-C4), NO2 e - C(O)-Hca em que o Hca contém um átomo de nitrogênio no anel através do qual ele é ligado ao -C(O)-, em que nenhum alquila, haloalquila ou heterocicloalquila é substituído por um grupo contendo arila, heteroarila, cicloalquila ou heterocicloalquila. Em uma tal forma de realização particular, pelo menos um de R11, R12 e R13 não é H.
[148] Exemplos dos compostos de acordo com a fórmula estrutural (I) incluem aqueles listados na Tabela 1. Estes compostos podem ser fabricados de acordo com os esquemas gerais descritos abaixo, por exemplo usando um procedimento análogo àqueles descritos abaixo nos Exemplos. Tabela 1
[149] Para simplificar, porções químicas são definidas e referidas em toda parte principalmente como porções químicas univalentes (por exemplo, alquila, arila, etc.). Não obstante, tais termos também são usados para transportar porções multivalentes correspondentes sob as circunstâncias estruturais apropriadas claras àqueles habilitados na técnica. Por exemplo, enquanto uma porção “alquila” pode referir-se a um radical monovalente (por exemplo CH3-CH2-), em algumas circunstâncias uma porção de ligação bivalente pode ser “alquila,” caso este em que aqueles habilitados na técnica entenderão o alquila como sendo um radical divalente (por exemplo, -CH2- CH2-), que é equivalente ao termo “alquileno.” (Similarmente, em circunstâncias em que uma porção divalente é necessária e é estabelecida como sendo “arila,” aqueles habilitados na técnica entenderão que o termo “arila” refere-se à porção divalente correspondente, arileno). Todos os átomos são entendidos a terem seu número normal de valências para a formação de ligação (isto é, 4 para carbono, 3 para N, 2 para O, e 2, 4, ou 6 para S, dependendo do estado de oxidação do S). Nitrogênios nos compostos agora divulgados podem ser hipervalentes, por exemplo, um N-óxido ou sal de amônio tetrassubstituído. Ocasionalmente uma porção pode ser definida, por exemplo, como (A)a-B-, em que a é 0 ou 1. Em tais exemplos, quando a for 0 a porção é B- e quando a for 1 a porção é A-B-.
[150] Como usado aqui, o termo “alquila” inclui grupos alquila, alquenila e alquinila de um número designado de átomos de carbono, desejavelmente de 1 a cerca de 12 carbonos (isto é, incluídos 1 e 12). O termo “alquila Cm-Cn” significa um grupo alquila tendo de m a n átomos de carbono (isto é, incluído m e n). O termo “alquila Cm-Cn” significa um grupo alquila tendo de m a n átomos de carbono. Por exemplo, “alquila C1-C6” é um grupo alquila tendo de um a seis átomos de carbono. Alquila e grupos alquila podem ser retos ou ramificados e dependendo do contexto, podem ser um radical monovalente ou um radical divalente (isto é, um grupo alquileno). No caso de um alquila ou grupo alquila tendo zero átomos de carbono (isto é, “alquila C0”), o grupo é simplesmente uma única ligação covalente se ele for um radical divalente ou é um átomo de hidrogênio se ele for um radical monovalente. Por exemplo, a porção “-(alquila C0-C6)-Ar” significa conexão de um arila opcionalmente substituído através de uma ligação simples ou uma ponte de alquileno tendo de 1 a 6 carbonos. Exemplos de “alquila” incluem, por exemplo, metila, etila, propila, isopropila, butila, iso-, sec- e terc-butila, pentila, hexila, heptila, 3-etilbutila, 3-hexenila e propargila. Se o número de átomos de carbono não for especificado, o “alquila” ou porção “alquila” objeto tem de 1 a 12 carbonos.
[151] O termo “haloalquila” é um grupo alquila substituído com um ou mais átomos de halogênio, por exemplo F, Cl, Br e I. Um termo mais específico, por exemplo, “fluoroalquila” é um grupo alquila substituído com um ou mais átomos de flúor. Exemplos de “fluoroalquila” incluem fluorometila, difluorometila, trifluorometila, pentafluoroetila, hexafluoroisopropila e semelhantes. Em certas formas de realização dos compostos divulgados aqui, cada haloalquila é um fluoroalquila.
[152] O termo “arila” representa um sistema de anel carbocíclico aromático tendo um único anel (por exemplo, fenila) que é opcionalmente fundido a outros anéis de hidrocarboneto aromático ou anéis de hidrocarboneto não aromático. “Arila” inclui sistemas de anel tendo anéis condensados múltiplos e em que pelo menos um é aromático, (por exemplo, 1,2,3,4-tetraidronaftila, naftila). Exemplos de grupos arila incluem fenila, 1- naftila, 2-naftila, indanila, indenila, diidronaftila, fluorenila, tetralinila, 2,3- diidrobenzofuranila e 6,7,8,9-tetraidro-5H-benzo [a]cicloeptenila. Os grupos arila aqui são não substituídos ou, quando especificados como “opcionalmente substituído”, a menos que estabelecido de outro modo podem ser substituídos em uma ou mais posições substituíveis com vários grupos, como descrito abaixo.
[153] O termo “heteroarila” refere-se a um sistema de anel aromático contendo pelo menos um heteroátomo selecionado de nitrogênio, oxigênio e enxofre em um anel aromático. O heteroarila pode ser fundido a um ou mais anéis cicloalquila ou heterocicloalquila. Exemplos de grupos heteroarila incluem, por exemplo, piridila, pirimidinila, quinolinila, benzotienila, indolila, indolinila, piridazinila, pirazinila, isoindolila, isoquinolila, quinazolinila, quinoxalinila, ftalazinila, imidazolila, isoxazolila, pirazolila, oxazolila, tiazolila, indolizinila, indazolila, benzotiazolila, benzimidazolila, benzofuranila, furanila, tienila, pirrolila, oxadiazolila, tiadiazolila, benzo [1,4]oxazinila, triazolila, tetrazolila, isotiazolila, naftiridinila, isocromanila, cromanila, tetraidroisoquinolinila, isoindolinila, isobenzotetraidrofuranila, isobenzotetraidrotienila, isobenzotienila, benzoxazolila, piridopiridinila, benzotetraidrofuranila, benzotetraidrotienila, purinila, benzodioxolila, triazinila, pteridinila, benzotiazolila, imidazopiridinila, imidazotiazolila, diidrobenzisoxazinila, benzisoxazinila, benzoxazinila, diidrobenzisotiazinila, benzopiranila, benzotiopiranila, cromonila, cromanonila, N-óxido de piridinila, tetraidroquinolinila, diidroquinolinila, diidroquinolinonila, diidroisoquinolinonila, diidrocoumarinila, diidroisocoumarinila, isoindolinonila, benzodioxanila, benzoxazolinonila, N-óxido de pirrolila, N-óxido de pirimidinila, N-óxido de piridazinila, N-óxido de pirazinila, N-óxido de quinolinila, N-óxido de indolila, N-óxido de indolinila, N-óxido de isoquinolila, N-óxido de quinazolinila, N-óxido de quinoxalinila, N-óxido de ftalazinila, N-óxido de imidazolila, N-óxido de isoxazolila, N-óxido de oxazolila, N-óxido de tiazolila, N-óxido de indolizinila, N-óxido de indazolila, N-óxido de benzotiazolila, N-óxido de benzimidazolila, N-óxido de pirrolila, N-óxido de oxadiazolila, N-óxido de tiadiazolila, N-óxido de triazolila, N-óxido de tetrazolila, S-óxido de benzotiopiranila, S,S-dióxido de benzotiopiranila. Grupos heteroarila preferidos incluem piridila, pirimidila, quinolinila, indolila, pirrolila, furanila, tienila e imidazolila, pirazolila, indazolila, tiazolila e benzotiazolila. Em certas formas de realização, cada heteroarila é selecionado de piridila, pirimidinila, piridazinila, pirazinila, imidazolila, isoxazolila, pirazolila, oxazolila, tiazolila, furanila, tienila, pirrolila, oxadiazolila, tiadiazolila, triazolila, tetrazolila, isotiazolila, N-óxido de piridinila, N-óxido de pirrolila, N-óxido de pirimidinila, N-óxido de piridazinila, N-óxido de pirazinila, N-óxido de imidazolila, N-óxido de isoxazolila, N-óxido de oxazolila, N-óxido de tiazolila, N-óxido de pirrolila, N-óxido de oxadiazolila, N-óxido de tiadiazolila, N-óxido de triazolila, e N- óxido de tetrazolila. Grupos heteroarila preferidos incluem piridila, pirimidila, quinolinila, indolila, pirrolila, furanila, tienila, imidazolila, pirazolila, indazolila, tiazolila e benzotiazolila. Os grupos heteroarila aqui são não substituídos ou, quando especificados como “opcionalmente substituídos”, a menos que estabelecido de outro modo podem ser substituídos em uma ou mais posições substituíveis com vários grupos, como descrito abaixo.
[154] O termo “heterocicloalquila” refere-se a um anel não aromático ou sistema de anel contendo pelo menos um heteroátomo que é preferivelmente selecionado de nitrogênio, oxigênio e enxofre, em que o dito heteroátomo é em um anel não aromático. O heterocicloalquila pode ser saturado (isto é, um heterocicloalquila) ou parcialmente insaturado (isto é, um heterocicloalquenila). O anel de heterocicloalquila é opcionalmente fundido a outros anéis de heterocicloalquila e/ou anéis de hidrocarboneto não aromático e/ou anéis de fenila. Em certas formas de realização, os grupos heterocicloalquila têm de 3 a 7 membros em um único anel. Em outras formas de realização, grupos heterocicloalquila têm 5 ou 6 membros em um único anel. Exemplos de grupos heterocicloalquila incluem, por exemplo, azabiciclo [2.2.2]octila (em cada caso também “quinuclidinila” ou um derivado de quinuclidina), azabiciclo [3.2.1]octila, morfolinila, tiomorfolinila, S-óxido de tiomorfolinila, S,S-dióxido de tiomorfolinila, 2-oxazolidonila, piperazinila, homopiperazinila, piperazinonila, pirrolidinila, azepanila, azetidinila, pirrolinila, tetraidropiranila, piperidinila, tetraidrofuranila, tetraidrotienila, 3,4-diidroisoquinolin-2(1H)-ila, isoindolindionila, homopiperidinila, homomorfolinila, homotiomorfolinila, S,S-dióxido de homotiomorfolinila, oxazolidinonila, diidropirazolila, diidropirrolila, diidropirazinila, diidropiridinila, diidropirimidinila, diidrofurila, diidropiranila, imidazolidonila, S-óxido de tetraidrotienila, S,S-dióxido de tetraidrotienila e S-óxido de homotiomorfolinila. Grupos heterocicloalquila especialmente desejáveis incluem morfolinila, 3,4-diidroisoquinolin-2(1H)- ila, tetraidropiranila, piperidinila, aza-biciclo [2.2.2]octila, Y—butirolactonila (isto é, um tetraidrofuranila oxo-substituído), Y—butirolactamila (isto é, um pirrolidina oxo-substituído), pirrolidinila, piperazinila, azepanila, azetidinila, tiomorfolinila, S,S—dióxido de tiomorfolinila, 2—oxazolidonila, imidazolidonila, isoindolindionila, piperazinonila. Os grupos heterocicloalquila aqui são não substituídos ou, quando especificado como “opcionalmente substituídos”, a menos que estabelecido de outro modo podem ser substituídos em uma ou mais posições substituíveis com vários grupos, como descrito abaixo.
[155] O termo “cicloalquila” refere-se a um anel carbocíclico não aromático ou sistema de anel, que pode ser saturado (isto é, um cicloalquila) ou parcialmente insaturado (isto é, um cicloalquenila). O anel de cicloalquila opcionalmente fundido a ou de outro modo ligado (por exemplo, sistemas ligados em ponte) a outros anéis cicloalquila. Grupos cicloalquila preferidos têm de 3 a 7 membros em um único anel. Grupos cicloalquila mais preferidos têm 5 ou 6 membros em um único anel. Exemplos de grupos cicloalquila incluem, por exemplo, cicloexila, ciclopentila, ciclobutila, ciclopropila, tetraidronaftila e biciclo [2.2.1]heptano. Os grupos cicloalquila aqui são não substituídos ou, quando especificado como “opcionalmente substituídos”, podem ser substituídos em uma ou mais posições substituíveis com vários grupos.
[156] O termo “oxa” significa um radical oxigênio divalente em uma cadeia, algumas vezes designado como -O-.
[157] O termo “oxo” significa um oxigênio duplamente ligado, algumas vezes designado como =O ou por exemplo em descrever um carbonila “C(O)” pode ser usado para mostrar um carbono oxo substituído.
[158] O termo “grupo de retirada de elétron” significa um grupo que retira a densidade eletrônica da estrutura à qual ele é ligado do que retiraria um átomo de hidrogênio similarmente ligado. Por exemplo, grupos de retirada de elétron podem ser selecionados do grupo que consiste de halo, ciano, - (fluoroalquila C1-C4), -O-(fluoroalquila C1-C4), -C(O)-(alquila C0-C4), - C(O)O-(alquila C0-C4), -C(O)N(alquila C0-C4)(alquila C0-C4), -S(O)2O- (alquila C0-C4), NO2 e -C(O)-Hca em que o Hca inclui um átomo de nitrogênio ao qual o -C(O)- é ligado, em que nenhum alquila, fluoroalquila ou heterocicloalquila é substituído com um grupo contendo arila, heteroarila, cicloalquila ou heterocicloalquila.
[159] O termo “substituído,” quando usado para modificar um grupo ou radical especificado, significa que um ou mais átomos de hidrogênio do grupo ou radical especificado são todos, independentemente um do outro, substituídos com os mesmos grupos substituintes ou diferentes como definido abaixo.
[160] Grupos substituintes para substituir no lugar de hidrogênios em átomos de carbono saturados no grupo ou radical especificado são, a menos que de outro modo especificado, -R60, halo, -O-M+, = O, -OR70, -SR70, -S-M+, = S, -NR80R80, =NR70, =N-OR70, trialometila, -CF3, -CN, -OCN, - SCN, -NO, -NO2, =N2, -N3, -SO2R70, -SO2O-M+, -SO2OR70, -OSO2R70, - MÇH,Cl^/f+ MÇH,C1P70 PíTAVrYp70\fVK/r+ P/Ciwnp70\ „ OSO2O M , -OSO2OR , -P(O)(O )2(M )2, -P(O)(OR )O M , -P(O)(OR ) 2, rvA\p70 rvQYp70 r'fT<n?70Yp70 rví'Yir>-A4+ rvo\op70 rvc\rw70 -C(O)R , -C(S)R , -C(NR )R , -C(O)O M , -C(O)OR , -C(S)OR , - 80 80 70 80 80 70 70 - + C(O)NR R , -C(NR )NR R , -OC(O)R , -OC(S)R , -OC(O)O M , - MrYMiMP771 MrYÇiMP70' Mp70'r/n1píl0 Mpíí)fYÇiP7í) Mpíí)rn-M+ OC(O)OR , -OC(S)OR , -NR C(O)R , -NR C(S)R , -NR CO2 M , - 70 70 70 70 70 80 80 70 70 70 NR CO2R , -NR C(S)OR , -NR C(O)NR R , -NR C(NR )R e - NR70C(NR70)NR80R80. Cada R60 é independentemente selecionado do grupo que consiste de alquila, heteroalquila, cicloalquila, heterocicloalquila, heterocicloalquilalquila, cicloalquilalquila, arila, arilalquila, heteroarila e heteroarilalquila, cada um de que é opcionalmente substituído com 1, 2, 3, 4 ou 5 grupos selecionados do grupo que consiste de halo, -O-M+, = O, -OR71, - cr>71 C—K4+ — C MP81p81 —MP71 —M dp71 triolnmatibi /"'p /"'M SR , -S M , = S, -NR R , =NR , =N-OR , trialometila, -CF3, -CN, -OCN, -SCN, -NO, -NO2, =N2, -N3, -SO2R71, -SO2O-M+, -SO2OR71, -OSO2R71, - OSO2O-M+, -OSO2OR71, -P(O)(O-)2(M+)2, -P(O)(OR71)O-M+, -P(O)(OR71) 2, rvr>Yp7i rvç\P71 C'ÍMP7^?71 rví'Yir>-A4+ r/cpHP71 r/ç^HP71 -C(O)R , -C(S)R , -C(NR )R , -C(O)O M , -C(O)OR , -C(S)OR , - 81 81 71 81 81 71 71 - + C(O)NR R , -C(NR )NR R , -OC(O)R , -OC(S)R , -OC(O)O M , - r'U"'íTAACVp71 ^^/Ç\cvp71 ATp71^/fA\p71 Mp71^/ç\p71 ATp71^n -A4+ OC(O)OR , -OC(S)OR , -NR C(O)R , -NR C(S)R , -NR CO2 M , - 71 71 71 71 71 81 81 71 71 71 NR CO2R , -NR C(S)OR , -NR C(O)NR R , -NR C(NR )R e - NR71C(NR71)NR81R81. Cada R70 é independentemente hidrogênio ou R60; cada R80 é independentemente R70 ou alternativamente, dois R80's, tomados juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados, formam um heterocicloalquila de 5, 6 ou 7 membros que podem opcionalmente incluir de 1 a 4 dos mesmos heteroátomos adicionais ou diferentes selecionados do grupo que consiste de O, N e S, dos quais N pode ter -H ou substituição em alquila C1-C3; e cada M+ é um contra-íon com uma carga positiva única líquida. Cada R71 é independentemente hidrogênio ou R61, em que R61 é alquila, heteroalquila, cicloalquila, heterocicloalquila, heterocicloalquilalquila, cicloalquilalquila, arila, arilalquila, heteroarila e heteroarilalquila, cada um dos quais é opcionalmente substituído com 1, 2, 3, 4 ou 5 grupos selecionados do grupo que consiste de halo, -O-M+, = O, -OR , cp72 ÇJ—K4+ — C M1?82D82 —MD72 —M CU?72 triolnmatil.! í"'T? C'M -SR , -S M , = S, -NR R , =NR , =N-OR , trialometila, -CF3, -CN, -OCN, -SCN, -NO, -NO2, =N2, -N3, -SO2R71, -SO2O-M+, -SO2OR72, -OSO2R72, - OSO2O-M+, -OSO2OR72, -P(O)(O-)2(M+)2, -P(O)(OR72)O-M+, -P(O)(OR72) 2, fYA\D72 fYC\D72 rYMD72\D72 rYrnCH/I+ TYCHOS fyç\np72 -C(O)R , -C(S)R , -C(NR )R , -C(O)O M , -C(O)OR , -C(S)OR , - 82 82 72 82 82 72 72 - + C(O)NR R , -C(NR )NR R , -OC(O)R , -OC(S)R , -OC(O)O M , - r^rvc^cvp72 ^^/Ç\cvp72 NTD72^/C1W72 NTD72^/QW72 Nrp72^rV-A/r+ OC(O)OR , -OC(S)OR , -NR C(O)R , -NR C(S)R , -NR CO2 M , - heterocicloalquila de 5, 6 ou 7 membros que podem incluir opcionalmente 1, 2, 3 ou 4 dos mesmos heteroátomos adicionais ou diferentes selecionados do grupo que consiste de O, N e S, dos quais N pode ter -H ou substituição em alquila C1-C3. Cada M+ pode ser independentemente, por exemplo, um íon alcalino, tal como K+, Na+, Li+; um íon de amônio, tal como +N(R60)4; ou um íon alcalino terroso, tal como [Ca2+]0,5, [Mg2+]0,5, ou [Ba2+]0,5 (“o subscrito 0,5 significa por exemplo que um dos contra-íons para tais íons alcalinos terrosos divalentes pode ser uma forma ionizada de um composto presentemente divulgado e o outro um contra-íon típico tal como cloreto, ou duas moléculas ionizadas presentemente divulgadas podem servir como contra-íons para tais íons alcalinos terrosos divalentes, ou um composto duplamente ionizado pode servir como o contra-íon para tais íons alcalinos terrosos divalentes”). Como exemplos específicos, -NR80R80 é significado a incluir -NH2, -NH-alquila, N- pirrolidinila, N-piperazinila, 4-metil-piperazin-1-ila e N-morfolinila.
[161] Grupos substituintes para hidrogênios em átomos de carbono insaturados em grupos alceno, alcino, arila e heteroarila “substituídos” são, a menos que de outro modo especificado, -R60, halo, -O-M+, -OR70, -SR70, -S- M+, -NR80R80, trialometila, -CF3, -CN, -OCN, -SCN, -NO, -NO2, -N3, - 70 - + 70 70 - + 70 -2 + SO2R , -SO3 M , -SO3R , -OSO2R , -OSO3 M , -OSO3R , -PO3 (M )2, - 70 - + 70 70 70 70 70 - + P(O)(OR )O M , -P(O)(OR )2, -C(O)R , -C(S)R , -C(NR )R , -CO2 M , 70 70 80 80 70 80 80 70 -CO2R , -C(S)OR , -C(O)NR R , -C(NR )NR R , -OC(O)R , - 70 - + 70 70 70 70 70 70 OC(S)R , -OCO2 M , -OCO2R , -OC(S)OR , -NR C(O)R , -NR C(S)R , 70 - + 70 70 70 70 70 80 80 -NR CO2 M , -NR CO2R , -NR C(S)OR , -NR C(O)NR R , - 70 70 70 70 70 80 80 60 70 80 + NR C(NR )R e -NR C(NR )NR R , onde R , R , R e M são como previamente definidos.
[162] Grupos substituintes para hidrogênios em átomos de nitrogênio em grupos heteroalquila e heterocicloalquila “substituídos” são, a menos que 60 - + 70 70 - + 80 80 de outro modo especificado, -R , -O M , -OR , -SR , -S M , -NR R , trialometila, -CF3, -CN, -NO, -NO2, -S(O)2R70, -S(O)2O-M+, -S(O)2OR70, - 70 - + 70 - + 70 - + OS(O)2R , -OS(O)2O M , -OS(O)2OR , -P(O)(O )2(M )2, -P(O)(OR )OM , 70 70 70 70 70 70 70 70 - P(O)(OR )(OR ), -C(O)R , -C(S)R , -C(NR )R , -C(O)OR , -C(S)OR , 80 80 70 80 80 70 70 70 - C(O)NR R , -C(NR )NR R , -OC(O)R , -OC(S)R , -OC(O)OR , - 70 70 70 70 70 70 70 70 70 OC(S)OR , -NR C(O)R , -NR C(S)R , -NR C(O)OR , -NR C(S)OR , 70 80 80 70 70 70 70 70 80 80 60 70 - NR C(O)NR R , -NR C(NR )R e -NR C(NR )NR R , onde R , R , R80 e M+ são como previamente definidos.
[163] Em certas formas de realização dos compostos divulgados aqui, um grupo que é substituído tem 1, 2, 3, ou 4 substituintes, 1, 2, ou 3 substituintes, 1 ou 2 substituintes, ou 1 substituinte.
[164] Os compostos divulgados aqui também podem ser fornecidos como sais farmaceuticamente aceitáveis. O termo “sais farmaceuticamente aceitáveis” ou “um sal farmaceuticamente aceitável deste” referem-se a sais preparados de ácidos ou bases não tóxicos farmaceuticamente aceitáveis incluindo ácidos e bases inorgânicos e ácidos e bases orgânicos. Se o composto usado na presente invenção for básico, sais podem ser preparados a partir de ácidos não tóxicos farmaceuticamente aceitáveis. Tais sais podem ser, por exemplo, sais de adição de ácido de pelo menos um dos ácidos seguintes: ácido benzenossulfônico, ácido cítrico, ácido a-glucoeptônico, ácido D-glucônico, ácido glicólico, ácido láctico, ácido málico, ácido malônico, ácido mandélico, ácido fosfórico, ácido propanóico, ácido succínico, ácido sulfúrico, ácido tartárico (d, l, ou dl), ácido tósico (ácido toluenossulfônico), ácido valérico, ácido palmítico, ácido pamóico, ácido sebácico, ácido esteárico, ácido láurico, ácido acético, ácido adípico, ácido carbônico, ácido 4-clorobenzenossulfônico, ácido etanodissulfônico, ácido etilsuccínico, ácido fumárico, ácido galactárico (ácido mícico), ácido D- glucurônico, ácido 2-oxo-glutárico, ácido glicerofosfórico, ácido hipúrico, ácido isetiônico (ácido etanolsulfônico), ácido lactobiônico, ácido maléico, ácido 1,5-naftaleno-dissulfônico, ácido 2-naftaleno-sulfônico, ácido piválico, ácido tereftálico, ácido tiociânico, ácido cólico, sulfato de n-dodecila, ácido 3- hidróxi-2-naftóico, ácido 1-hidróxi-2-naftóico, ácido oléico, ácido undecilênico, ácido ascórbico, ácido (+)-canfórico, ácido d-canforsulfônico, ácido dicloroacético, ácido etanossulfônico, ácido fórmico, ácido iodídrico, ácido bromídrico, ácido clorídrico, ácido metanossulfônico, ácido nicotínico, ácido nítrico, ácido orótico, ácido oxálico, ácido pícrico, ácido L- piroglutâmico, sacarina, ácido salicílico, ácido gentísico, e/ou ácido 4- acetamidobenzóico.
[165] Os compostos descritos aqui também podem ser fornecidos na forma de pró-medicamento. “Pró-medicamento” refere-se a um derivado de um composto ativo (medicamento) que requere uma transformação sob as condições de uso, tais como dentro do corpo, para liberar o medicamento ativo. Pró-medicamentos são frequentemente, mas não necessariamente, farmacologicamente inativos até que convertidos no medicamento ativo. Pró- medicamentos são tipicamente obtidos mascarando-se um grupo funcional no medicamento o qual acredita-se que seja em parte necessário para a atividade com um pró-grupo (definido abaixo) para formar uma pró-porção que passa por uma transformação, tal como clivagem, sob as condições específicas de uso para liberar o grupo funcional, e consequentemente o medicamento ativo. A clivagem da pró-porção pode proceder espontaneamente, tal como por via de uma reação de hidrólise, ou ela pode ser catalisada ou induzida por um outro agente, tal como por uma enzima, por luz, por ácido, ou por uma mudança de ou exposição a um parâmetro físico ou ambiental, tal como uma mudança de temperatura. O agente pode ser endógeno às condições de uso, tais como uma enzima presente nas células às quais o pró-medicamento é administrado ou às condições ácidas do estômago, ou ele pode ser fornecido exogenamente. Uma ampla variedade de pró-grupos, assim como as pró- porções resultantes, adequados para mascarar grupos funcionais nos medicamentos ativos para produzir pró-medicamentos são bem conhecidos na técnica. Por exemplo, um grupo funcional hidroxila pode ser mascarado como uma pró-porção sulfonato, éster ou carbonato, que pode ser hidrolisada in vivo para fornecer o grupo hidroxila. Um grupo funcional amino pode ser mascarado como uma pró-porção amida, carbamato, imina, uréia, fosfenila, fosforila ou sulfenila, que pode ser hidrolisada in vivo para fornecer o grupo amino. Um grupo carboxila pode ser mascarado como um éster (incluindo ésteres e tioésteres silílicos), pró-porção amida ou hidrazida, que pode ser hidrolisada in vivo para fornecer o grupo carboxila. Outros exemplos específicos de pró-grupos adequados e suas pró-porções respectivas estarão evidentes àqueles de habilidade na técnica.
[166] Os compostos divulgados aqui também podem ser fornecidos como solvatos, hidratos ou N-óxidos.
[167] Os compostos podem ser avaliados quanto à ligação a um receptor de adiponectina ligado à membrana realizando-se um ensaio de ligação competitivo com adiponectina. Em um tal procedimento, a membrana celular de HEK 293 é revestida em uma placa COSTAR 384, que depois é bloqueada com 1 % de caseína. Adiponectina globular rotulada com poliistidina e um composto candidato é incubada com a membrana em tampão HEPES. Ligandos não ligados são eliminados e o grau de ligação da adiponectina é determinado usando anti-poliistidina conjugada à peroxidase de rábano silvestre. Compostos que competem com adiponectina ligando-se à membrana (isto é, fornecem um sinal reduzido comparado a um controle realizado sem um composto candidato) podem ser escolhidos como acertos e triados ainda usando os ensaios funcionais descritos abaixo para identificar agonistas do receptor de adiponectina.
[168] Um ensaio western em célula pode ser realizado para demonstrar a ativação de AMPK em células do fígado humano por adiponectina globular usando glutationa S-transferase (GST). A atividade de AMPK pode ser medida pela concentração relativa de acetil Co-A carboxilase fosforilada, que é um dos produtos de AMPK. Um aumento em pACC correlaciona-se com um aumento na taxa de oxidação de ácido graxo.
[169] Os compostos das fórmulas estruturais (I)-(XCIV) podem ser administrados, por exemplo, oral, tópica, parenteral, por inalação ou pulverização ou retalmente em formulações unitárias de dosagem contendo um ou mais carregadores, diluentes ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis. O termo parenteral como usado aqui inclui técnicas de injeção ou infusão percutânea, subcutânea, intravascular (por exemplo, intravenosa), intramuscular, ou intratecal e semelhantes.
[170] Composições farmacêuticas podem ser fabricadas usando os compostos agora divulgados. Por exemplo, em uma forma de realização, uma composição farmacêutica inclui um carregador, diluente ou excipiente farmaceuticamente aceitáveis, e composto como descrito acima com referência às fórmulas estruturais (I)-(XCIV).
[171] Nas composições farmacêuticas divulgadas aqui, um ou mais compostos das fórmulas estruturais (I)-(XCIV) podem estar presentes em associação com um ou mais carregadores, diluentes ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis, e, se desejado, outros ingredientes ativos. As composições farmacêuticas contendo compostos das fórmulas estruturais (I)- (XCIV) podem estar em uma forma adequada para o uso oral, por exemplo, como tabletes, pastilhas, pastilhas expectorantes, suspensões aquosas ou oleosas, pós ou grânulos dispersáveis, emulsão, cápsulas duras ou moles, ou xaropes ou elixires.
[172] Composições intencionadas para o uso oral podem ser preparadas de acordo com qualquer método adequado para a fabricação de composições farmacêuticas e tais composições podem conter um ou mais agentes selecionados do grupo que consiste de agentes adoçantes, agentes flavorizantes, agentes corantes e agentes preservantes de modo a fornecer preparações farmaceuticamente elegantes e saborosas. Tabletes contêm o ingrediente ativo em mistura com excipientes farmaceuticamente aceitáveis não tóxicos que são adequados para a fabricação de tabletes. Estes excipientes podem ser por exemplo, diluentes inertes, tais como carbonato de cálcio, carbonato de sódio, lactose, fosfato de cálcio ou fosfato de sódio; agentes granulantes e desintegrantes, por exemplo, amido de milho, ou ácido algínico; agentes de ligação, por exemplo amido, gelatina ou acácia, e agentes lubrificantes, por exemplo estearato de magnésio, ácido esteárico ou talco. Os tabletes podem ser não revestidos ou eles podem ser revestidos por técnicas conhecidas. Em alguns casos tais revestimentos podem ser preparados por técnicas adequadas para retardar a desintegração e absorção no trato gastrointestinal e deste modo fornecem uma ação prolongada durante um período mais longo. Por exemplo, um material de retardo de tempo tal como monoestearato de glicerila ou diestearato de glicerila pode ser utilizado.
[173] Formulações para o uso oral também podem ser apresentadas como cápsulas de gelatina duras, em que o ingrediente ativo é misturado com um diluente sólido inerte, por exemplo, carbonato de cálcio, fosfato de cálcio ou caulim, ou como cápsulas de gelatina moles em que o ingrediente ativo é misturado com água ou um meio oleoso, por exemplo óleo de amendoim, parafina líquida ou óleo de oliva.
[174] Formulações para o uso oral também podem ser apresentadas como pastilhas expectorantes.
[175] Suspensões aquosas contêm os materiais ativos em mistura com excipientes adequados para a fabricação de suspensões aquosas. Tais excipientes podem ser agentes de suspensão, por exemplo carboximetilcelulose sódica, metilcelulose, hidropropilmetilcelulose, alginato de sódio, polivinilpirrolidona, goma de tragacanto e goma acácia; agentes dispersantes ou umectantes tal como um fosfatídeo que ocorre naturalmente, por exemplo, lecitina, ou produtos de condensação de um óxido de alquileno com ácidos graxos, por exemplo estearato de polioxietileno, ou produtos de condensação de óxido de etileno com álcoois alifáticos de cadeia longa, por exemplo heptadecaetilenooxicetanol, ou produtos de condensação de óxido de etileno com ésteres parciais derivados de ácidos graxos e um hexitol tal como monooleato de polioxietileno sorbitol, ou produtos de condensação de óxido de etileno com ésteres parciais derivados de ácidos graxos e anidridos de hexitol, por exemplo monooleato de polietileno sorbitano. As suspensões aquosas também podem conter um ou mais preservantes, por exemplo p- hidroxibenzoato de etila, ou n-propila, um ou mais agentes corantes, um ou mais agentes flavorizantes, e um ou mais agentes adoçantes, tais como sacarose ou sacarina.
[176] Suspensões oleosas podem ser formuladas colocando-se em suspensão os ingredientes ativos em um óleo vegetal, por exemplo óleo de amendoim, óleo de oliva, óleo de gergelim ou óleo de coco, ou em um óleo mineral tal como parafina líquida. As suspensões oleosas podem conter um agente espessante, por exemplo cera virgem, parafina dura ou álcool cetílico. Agentes adoçantes e agentes flavorizantes podem ser adicionados para fornecer preparações orais saborosas. Estas composições podem ser preservadas pela adição de um anti-oxidante tal como ácido ascórbico.
[177] Pós e grânulos dispersáveis adequados para a preparação de uma suspensão aquosa pela adição de água fornecem o ingrediente ativo em mistura com um agente dispersante ou umecante, agente de suspensão e um ou mais preservantes. Agentes dispersantes ou umectantes ou agentes de suspensão adequados são exemplificados por aqueles já mencionados acima. Excipientes adicionais, por exemplo agentes adoçantes, flavorizantes e corantes, também podem estar presentes.
[178] Composições farmacêuticas também podem estar na forma de emulsões óleo-em-água. A fase oleosa pode ser um óleo vegetal ou um óleo mineral ou misturas destes. Agentes emulsificantes adequados pode ser gomas que ocorrem naturalmente, por exemplo goma acácia ou goma de tragacanto, fosfatídeos que ocorrem naturalmente, por exemplo soja, lecitina, e ésteres ou ésteres parciais derivados de ácidos graxos e hexitol, anidridos, por exemplo monooleato de sorbitano, e produtos de condensação dos ditos ésteres parciais com óxido de etileno, por exemplo monooleato de polioxietileno sorbitano. As emulsões também podem conter agentes adoçantes e flavorizantes.
[179] Xaropes e elixires podem ser formulados com agentes adoçantes, por exemplo glicerol, propileno glicol, sorbitol, glicose ou sacarose. Tais formulações também podem conter um demulcente, um preservante, flavorizante, e agentes corantes. As composições farmacêuticas podem estar na forma de uma suspensão aquosa ou oleaginosa injetável estéril. Esta suspensão pode ser formulada de acordo com a técnica conhecida usando aqueles agentes dispersantes ou umectantes e agentes de suspensão adequados que foram mencionados acima. A preparação injetável estéril também pode ser uma solução ou suspensão injetável estéril em um diluente ou solvente parentalmente aceitável não tóxico, por exemplo como uma solução em 1,3-butanodiol. Entre os veículos e solventes aceitáveis que podem ser utilizados são água, solução de Ringer e solução de cloreto de sódio isotônica. Além disso, óleos fixos, estéreis podem ser utilizados como um solvente ou meio de suspensão. Para este propósito qualquer óleo fixo suave pode ser utilizado incluindo mono- ou diglicerídeos sintéticos. Além disso, ácidos graxos tais como ácido oléico encontram uso na preparação de injetáveis.
[180] Compostos das fórmulas estruturais (I)-(XCIV) também podem ser administrados na forma de supositórios, por exemplo, para administração retal do medicamento. Estas composições podem ser preparadas misturando-se o composto com um excipiente não irritante adequado que é sólido em temperaturas usuais mas líquido na temperatura retal e portanto dissolverá no reto para liberar o medicamento. Tais materiais incluem manteiga de cacau e polietileno glicóis.
[181] Compostos da fórmula estrutural (I)-(XCIV) também podem ser administrados parenteralmente em um meio estéril. O medicamento, dependendo do veículo e concentração usados, pode ser colocado em suspensão ou dissolvido no veículo. Vantajosamente, adjuvantes tais como anestésicos locais, preservantes e agentes tamponantes podem ser dissolvidos no veículo.
[182] Os compostos divulgados aqui podem ser feitos usando procedimentos familiares à pessoa de habilidade comum na técnica e como descrito aqui. Por exemplo, compostos das fórmulas estruturais (II)-(VI) podem ser preparados de acordo com o Esquema 1, abaixo, ou esquemas sintéticos análogos:
Esquema 1
[183] Referindo-se ao Esquema 1, brometo 1, por exemplo, é unido com 4-hidroxipiperidina 2 para fornecer 4-hidroxipiperidina substituído por 1 3. Em uma reação separada, Hca-amina 5 protegida é desprotegida e unida com ácido cloropiperidinacarboxílico 4 para fornecer cloropiridina-amida 6, que é depois unido com 3 sob condições de Mitsonobu para produzir 4- (piperidin-4-ilóxi)piridina-amida 7.
[184] Uma pessoa de habilidade comum na técnica pode adaptar a sequência de reação do Esquema 1 para ajustar a molécula alvo desejada. Por exemplo, um brometo de benzila pode ser usado como um material de partida para fornecer compostos em que o sistema de anel “A” é um fenila e Q é metileno. Similarmente, um brometo de (heteroaril)metila pode ser usado como um material de partida para fornecer compostos em que o sistema de anel “A” é um heteroarila. Alternativamente, aminação redutiva de um aldeído de arila ou heteroarila, por exemplo, com o nitrogênio de azacicloalquila 2 também forneceria 3. Em certas situações uma pessoa de habilidade comum na técnica usará reagentes diferentes para efetuar uma ou mais das etapas individuais ou para usar versões protegidas de alguns dos substituintes R1, R2, R3, R4 e R5. Um exemplo da síntese de um composto de acordo com o Esquema 1 é fornecido abaixo no Exemplo 1.
[185] Compostos das fórmulas estruturais (VIII)-(XIII) podem ser preparados de acordo análogos:
[186] Referindo-se ao Esquema 2, cloreto de cloropiridinassulfonila 1, por exemplo, é unido com 4-aminopiperidina protegido por BOC para fornecer sulfonamida 2. Sulfonamida 3 é unido com um piperidinol para formar N-piperidinila sulfonamida 3 protegida, que é desprotegida para produzir N-piperidinila sulfonamida 4. Finalmente, um benzaldeído é redutivamente unido a N-piperidinila sulfonamida 4 para fornecer o produto final. Certamente, em certas situações uma pessoa de habilidade comum na técnica usará reagentes diferentes para afetar uma ou mais das etapas individuais ou para usar versões protegidas de alguns dos substituintes. Também, uma pessoa de habilidade comum na técnica apreciaria que outras vias sintéticas ou sequência de etapas podem ser usadas para fabricar os compostos agora divulgados. Um exemplo da síntese de um composto de acordo com o Esquema 2 é fornecido abaixo no Exemplo 2.
[187] Compostos das fórmulas estruturais (XIV)-(XV) podem ser preparados de acordo com o Esquema 3, abaixo, ou esquemas sintéticos análogos:
Esquema 3
[188] Referindo-se ao Esquema 3, éster de metoxibenzofurano 1, por exemplo, é convertido ao ácido hidroxibenzofurano carboxílico correspondente 2 com tribrometo de boro. Ácido carboxílico 2 é unido com amina de Hca para produzir hidroxibenzofuranamida 3. 4-hidroxipiperidina 4 substituído por 1 é unido com amida 3 para produzir (piperidin-4- ilóxi)benzofuranamida 5.
[189] Uma pessoa de habilidade na técnica pode adaptar a sequência de reação do Esquema 3 para ajustar a molécula alvo desejada. Certamente, em certas situações uma pessoa de habilidade na técnica usará reagentes diferentes para afetar uma ou mais das etapas individuais ou para usar versões protegidas de alguns dos substituintes. Um exemplo da síntese de um composto de acordo com o Esquema 3 é fornecida abaixo no Exemplo 3.
[190] Compostos das fórmulas estruturais (XVI)-(XVII) podem ser preparados de acordo com o Esquema 4, abaixo, ou esquemas sintéticos análogos:
Esquema 4
[191] Referindo-se ao Esquema 4, éster de metoxibenzotiofeno 1, por exemplo, é convertido ao ácido hidroxibenzotiofeno carboxílico 2 correspondente com tribrometo boro. Ácido carboxílico 2 é unido com amina de Hca para produzir hidroxibenzotiofeno amida 3. 4-hidroxipiperidina 4 substituído por 1 é unido com amida 3 para produzir (piperidin-4- ilóxi)benzotiofenoamida 5.
[192] Uma pessoa de habilidade na técnica pode adaptar a sequência de reação do Esquema 4 para ajustar a molécula alvo desejada. Certamente, em certas situações uma pessoa de habilidade na técnica usará reagentes diferentes para afetar uma ou mais das etapas individuais ou para usar versões protegidas de alguns dos substituintes.
[193] Compostos das fórmulas estruturais (XVIII)-(XIX) podem ser preparados de acordo com o Esquema 5, abaixo, ou esquemas sintéticos análogos:
Esquema 5
[194] Referindo-se ao Esquema 5, hidroxidiidroindenona 1, por exemplo, é unido com um 4-hidroxipiperidina substituído por 1 para fornecer (piperidin-4-ilóxi)diidroindenona 2. Uma pessoa de habilidade comum na técnica apreciaria que o grupo 5-hidróxi de 1 pode estar em outras posições no anel aromático, por exemplo na posição 6, para fabricar outros compostos regiosioméricos, por exemplo versões regioisoméricas do composto 5 onde a ligação de éter está na posição 6 em vez da posição 5. Hca-amina (mostrada aqui como um 4-piperidina-amina protegido por BOC) é redutivamente unido a (piperidin-4-ilóxi)diidroindenona 2 para produzir (piperidin-4- ilóxi)diidroindeneamina 3. Outras manipulações podem ser realizadas para fornecer substituições desejadas. Por exemplo, no Esquema 5, (piperidin-4- ilóxi)diidroindeneamina 3 protegido por BOC é desprotegido, depois unido com um brometo de benzila para fornecer o composto 5. Certamente, em certas situações uma pessoa de habilidade comum na técnica usará reagentes diferentes para afetar uma ou mais das etapas individuais ou para usar versões protegidas de alguns dos substituintes. Um exemplo da síntese de um composto de acordo com o Esquema 5 é fornecida abaixo no Exemplo 5.
[195] Compostos adequados para o uso nas composições farmacêuticas agora divulgadas incluem compostos da Tabela 1, acima. Estes compostos podem ser feitos de acordo com os esquemas gerais descritos acima, por exemplo usando um procedimento similar àquele descrito abaixo nos Exemplos.
[196] Embora não intencionando estar ligado pela teoria, os inventores suspeitam que os compostos das fórmulas estruturais (I)-(XCIV) são mímicos de adiponectina que agem como agonistas do receptor de adiponectina, deste modo ativando a via de AMPK. A ativação da via de AMPK tem o efeito de aumentar a captação de glicose, diminuindo a síntese de glicogênio e aumentando a oxidação de ácido graxo, deste modo reduzindo o glicogênio, triglicerídeo intracelular e concentração de ácido graxo e causando um aumento na sensibilidade à insulina. Porque eles ativam a via de AMPK, compostos das fórmulas estruturais (I)-(XCIV) também devem inibir os processos inflamatórios que ocorrem durante as fases iniciais de aterosclerose. Consequentemente, compostos das fórmulas estruturais (I)- (XCIV) podem ser úteis no tratamento de diabete tipo II e no tratamento e prevenção da aterosclerose, doença cardiovascular, obesidade e doença hepática gordurosa não alcoólica.
[197] Consequentemente, um outro aspecto da presente divulgação diz respeito a um método de ativar a via de AMPK. De acordo com este aspecto, um método para ativar a via de AMPK em uma célula inclui contatar a célula com uma quantidade eficaz de um composto, sal farmaceuticamente aceitável, pró-medicamento, solvato, hidrato, N-óxido ou composição descrita acima.
[198] Em uma forma de realização, um método de aumentar a oxidação de ácido graxo em uma célula inclui contatar a célula com uma quantidade eficaz de um composto, sal farmaceuticamente aceitável, pró- medicamento, solvato, hidrato, N-óxido ou composição descrita acima. Acetil Co-A carboxilase (ACC) catalisa a formação de malonil Co-A, um potente inibidor de oxidação de ácido graxo; fosforilação de ACC reduz muito sua atividade catalítica, deste modo reduzindo a concentração de malonil Co-A e aumentando a taxa de oxidação de ácido graxo. Porque os compostos agora divulgados podem aumentara taxa de fosforilação de ACC, eles podem reduzir a inibição de oxidação de ácido graxo e portanto aumentando sua taxa global.
[199] Em uma outra forma de realização, um método de diminuir a concentração de glicogênio em uma célula inclui contatar a célula com uma quantidade eficaz de um composto, sal farmaceuticamente aceitável, pró- medicamento, solvato, hidrato, N-óxido ou composição descrita acima.
[200] Em uma outra forma de realização, um método de aumentar a captação de glicose em uma célula inclui contatar a célula com uma quantidade eficaz de um composto, sal farmaceuticamente aceitável, pró- medicamento, solvato, hidrato, N-óxido ou composição descrita acima.
[201] Em uma outra forma de realização, um método de reduzir níveis de triglicerídeo em um paciente inclui administrar ao paciente uma quantidade eficaz de um composto, sal farmaceuticamente aceitável, pró- medicamento, solvato, hidrato, N-óxido ou composição descrita acima.
[202] Em uma outra forma de realização, um método de aumentar a sensibilidade à insulina de um paciente inclui administrar ao paciente uma quantidade eficaz de um composto, sal farmaceuticamente aceitável, pró- medicamento, solvato, hidrato, N-óxido ou composição descrita acima.
[203] Consequentemente, os compostos e composições divulgados aqui podem ser usados para tratar uma variedade de distúrbios metabólicos. Por exemplo, em uma forma de realização, um método de tratar diabete tipo II em um paciente em necessidade de tal tratamento inclui administrar ao paciente uma quantidade eficaz de um composto, sal farmaceuticamente aceitável, pró-medicamento, solvato, hidrato, N-óxido ou composição descrita acima. Em uma outra forma de realização, um método de tratar ou prevenir aterosclerose ou doença cardiovascular em um paciente inclui administrar ao paciente uma quantidade eficaz de um composto, sal farmaceuticamente aceitável, pró-medicamento, solvato, hidrato, N-óxido ou composição descrita acima.
[204] Como descrito acima, os compostos divulgados aqui podem agir como ativadores da via de AMPK. Consequentemente, em uma outra forma de realização, um método compreende modular a via de AMPK (in vitro ou in vivo) contatando-se uma célula com um composto, sal farmaceuticamente aceitável, pró-medicamento, solvato, hidrato, N-óxido ou composição descrita acima, ou administrar um composto, sal farmaceuticamente aceitável, pró-medicamento, solvato, hidrato, N-óxido ou composição descrita acima a um mamífero (por exemplo, um ser humano) em uma quantidade suficiente para modular a atividade de AMPK e estudar os efeitos deste modo induzidos. Tais métodos são úteis para estudar a via de AMPK e seu papel em mecanismos biológicos e estados de doenças ambos in vitro e in vivo.
[205] Uma outra forma de realização é o uso de um composto, sal farmaceuticamente aceitável, pró-medicamento, solvato, hidrato ou N-óxido ou composição como descrita acima na fabricação de um medicamento para qualquer um dos propósitos terapêuticos descritos acima. Por exemplo, o medicamento pode ser para a redução dos níveis de triglicerídeo em um paciente, o tratamento de diabete tipo II em um paciente, ou o tratamento ou prevenção de aterosclerose ou doença cardiovascular em um paciente.
[206] Os compostos divulgados aqui podem ser ligados ao agentes de rotulagem, por exemplo para o uso na variedade de experimentos explorando sua ligação receptora, eficácia e metabolismo. Consequentemente, um outro aspecto da invenção é um conjugado rotulado compreendendo um composto como divulgado aqui covalentemente ligado a um agente de rotulagem, opcionalmente através de um ligador. Ligador e agentes de rotulagem adequados estarão prontamente evidentes àqueles de habilidade na técnica em consideração à presente divulgação. O agente de rotulagem pode ser, por exemplo, um rótulo por afinidade tal como biotina ou estrepavidina, um hapteno tal como digoxigenina, uma enzima tal como uma peroxidase, ou uma etiqueta fluorofórica ou cromofórica. Qualquer ligador adequado pode ser usado. Por exemplo, em algumas formas de realização, um ligador de etileno glicol, oligo(etileno glicol) ou poli(etileno glicol) é usado. Outros exemplos de ligadores incluem aminoácidos, que podem ser usados sozinhos ou em combinação com outros grupos de ligadores, tais como etileno glicol, oligoetileno glicol ou polietileno glicol. Ligadores adequados incluem, sem limitação, aminoácidos simples, assim como di- e tripeptídios. Em uma forma de realização, o ligador inclui um resíduo de glicina. A pessoa de habilidade na técnica perceberá, certamente, que outros ligadores e agentes de rotulagem podem ser usados. Em outras formas de realização, uma cadeia de alquileno é o ligador. Em outras formas de realização, o ligador tem a estrutura - [(alquila C0-C3)-Ym-]m-, em que cada Ym é -O-, -N(R9)-, ou L, e m está na faixa de 1 a 40. Por exemplo, em certas formas de realização, um conjugado rotulado tem a fórmula estrutural (XCV): (XCV),
em que a porção “LINK” é um ligador e é opcional, e a porção “LABEL” é um agente de rotulagem, e todas as outras variáveis são como descrito acima, por exemplo com respeito à fórmula estrutural (I). Qualquer um dos compostos divulgados com respeito às fórmulas estruturais (I)-(XCIV) pode ser usado no conjugado rotulado da fórmula estrutural (XCV).
[207] Em certas formas de realização, a porção -(LINK)0-1-(LABEL) é ligada ao sistema de anel “B” em uma posição meta do anel benzo ou pirido ao oxigênio etéreo alicíclico. Por exemplo, em uma forma de realização, um conjugado rotulado tem a fórmula estrutural (XCVI):
em que a porção “LINK” é um ligador e é opcional, e a porção “LABEL” é um agente de rotulagem, e todas as outras variáveis são como descrito acima, por exemplo com respeito às fórmulas estruturais (XIV), (XV), (XXXII), (XXXIII), (XXXVIII)-(XLVII), (LX), (LXI), (LXVI)-(LXXIV) e (LXXXIII)- (LXXXVI).
[208] Por exemplo, em uma forma de realização particular, um conjugado rotulado tem a fórmula estrutural (XCVII):
em que todas as variáveis são como descrito acima, por exemplo com respeito às fórmulas estruturais (XIV), (XV), (XXXII), (XXXIII), (XXXVIII)- (XLVII), (LX), (LXI), (LXVI)-(LXXIV) e (LXXXIII)-(LXXXVI).
[209] Os seguintes exemplos são intencionados a ilustrar mais certas formas de realização e não são intencionadas a limitar o escopo da invenção. EXEMPLOS Exemplo 1
[210] (a) Exemplo Sintético: N-(1-(Piridin-4-ilmetil)piperidin-4-il)- 6-(1-(4-(trifluorometil)fenil)-piperidin-4-ilóxi)picolinamida (composto 43). Etapa 1
[211] Uma solução de 1-(piridin-4-ilmetil)piperidin-4-il-carbamato de t-butila (1,80 g, 6,2 mmol) em HCl 4 M/dioxano (15 mL) foi deixada agitar na temperatura ambiente durante 2 h. A mistura de reação resultante depois foi concentrada para fornecer um sólido cristalino branco, que foi triturado com éter, filtrado e seco. MS (m/z): 192 (M+H)+. Etapa 2
[212] O sal de HCl (obtido a partir da etapa 1 acima) foi dissolvido em DMF (15 mL) e transferido a um frasco contendo uma solução de ácido 6- cloropicolínico (1,0 g, 6,3 mmol), e HATU (2,9 g, 7,6 mmol) em DMF (10 mL). N-Metilmorfolina (1,5 mL, 1,38 g, 13,6 mmol) depois foi adicionado e a mistura de reação resultante foi deixada agitar na temperatura ambiente sob atmosfera de N2 durante a noite. A mistura de reação heterogênea depois foi vertida em solução de bicarbonato de sódio saturada (100 mL) e extraída com acetato de etila (3 x 50 mL). As camadas orgânicas combinadas depois foram lavadas com água (2 x 50 mL), salmoura (1 x 50 mL), secas (MgSO4), filtradas e concentradas para fornecer um resíduo marrom, que na trituração com éter etílico forneceu 6-cloro-N-(1-(piridin-4-ilmetil)piperidin-4- il)picolinamida como um sólido cristalino amarelo (1,31 g, 64 %). 1H RMN (CDCl3) δ 8,93 - 8,82 (m, 2H), 8,12 - 8,06 (m, 1H), 7,96 - 7,74 (m, 5H), 7,51 - 7,47 (m, 1H), 4,34 (br s, 2h), 4,26 (br s, 1H), 3,63 - 3,47 (m, 2H), 3,16 - 2,92 (m, 2H), 2,60 - 2,40 (m, 2H), 2,36 - 2,14 (m, 2H). MS (m/z): 331 (M+H)+ confirmado por LC-MS, tr = 3,67 min Etapa 3
[213] A uma solução de 1-(4-(trifluorometil)fenil)-piperidin-4-ol (0,1 g, 0,4 mmol) em DMF anidro, NaH (60 % em óleo mineral, 18 mg, 0,45 mmol) foi adicionado. A mistura foi deixada agitar na temperatura ambiente sob atmosfera de N2 durante 10 min, seguido pela adição de 6-cloro-N-(1- (piridin-4-ilmetil)piperidin-4-il)picolinamida (0,15 g, 0,4 mmol). A mistura de reação resultante depois foi agitada com aquecimento a 105° C durante a noite. Uma quantidade significante de material de partida ainda estava presente e consequentemente, uma quantidade adicional de NaH foi adicionada (82 mg, 2,1 mmol). A mistura de reação foi deixada agitar a 105° C durante um adicional de 8 h, e extinta com solução de bicarbonato de sódio saturada (20 mL). A camada aquosa foi extraída com acetato de etila (3 x 20 mL), e a camada orgânica combinada foi lavada com água (2 x 20 mL) e salmoura (1 x 20 mL), seca (MgSO4), filtrada e concentrada para fornecer um resíduo amarelo. Cromatografia em coluna (100 % de CH2CI2 -> 3 % de MeOH/CH2Cl2) forneceu um sólido amarelo, que na trituração com éter etílico, forneceu N-(1-(piridin-4-ilmetil)piperidin-4-il)-6-(1-(4-(trifluorometil) fenil)piperidin-4-ilóxi)picolinamida como um sólido castanho (54 mg, 25 %). 1H RMN (CD3OD) δ 8,53 (d, J = 4,1 Hz, 2H), 8,28 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,80 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 4,1 Hz, 2H), 7,46 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,05 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 6,96 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 5,43 (br s, 1H), 4,10 - 3,95 (m, 1H), 3,90 (s, 2H), 3,77 - 3,56 (m, 2H), 3,23 - 2,98 (m, 3H), 2,71 - 2,57 (m, 2H), 2,23 - 1,81 (m, 9H). MS (m/z): 540 (M+H)+. (b) Dados analíticos
[214] Os seguintes compostos foram preparados usando métodos análogos àqueles descritos no Exemplo 1 (a) e no Esquema 1.
[215] Composto 1: 1H RMN (CDCl3, 300 MHz) δ 8,54 (m, 2H), 8,20 (m, 1H), 8,14 (m, 1H), 7,77 (m, 1H), 7,50 (m, 2H), 7,29 (m, 3H), 6,89 (m, 2H), 4,65 (m, 1H), 3,99 (m, 1H), 3,63 (m, 2H), 3,52 (s, 2H), 3,35 (m, 2H), 2,83 (m, 2H), 2,23 (m, 2H), 2,03 (m, 6H), 1,66 (m, 2H) ppm; MS (ES) 497,5 (M+H).
[216] Composto 2: 1H RMN (CDCl3, 300 MHz) δ 8,20 (m, 2H), 8,13 (m, 1H), 7,77 (m, 1H), 7,61 (m, 2H), 7,47 (m, 4H), 7,30 (m, 1H), 6,89 (m, 2H), 4,66 (m, 1H), 3,98 (m, 1H), 3,60 (m, 4H), 3,35 (m, 2H), 2,81 (m, 2H), 2,23 (m, 2H), 2,04 (m, 6H), 1,62 (m, 2H) ppm; MS (ES) 521,6 (M+H).
[217] Composto 3: 1H RMN (CDCl3, 300 MHz) δ 8,54 (m, 2H), 8,20 (m, 1H), 8,13 (m, 1H), 7,77 (m, 1H), 7,49 (m, 2H), 7,29 (m, 3H), 6,95 (m, 2H), 4,63 (m, 1H), 3,99 (m, 1H), 3,60 (m, 2H), 3,52 (s, 2H), 3,27 (m, 2H), 2,82 (m, 2H), 2,23 (m, 2H), 2,06 (m, 6H), 1,66 (m, 2H) ppm; MS (ES) 540,5 (M+H).
[218] Composto 4: 1H RMN (CDCl3, 300 MHz) δ 8,20 (m, 1H), 8,12 (m, 1H), 7,77 (m, 1H), 7,61 (m, 2H), 7,47 (m, 4H), 7,30 (m, 1H), 6,95 (m, 2H), 4,63 (m, 1H), 3,99 (m, 1H), 3,58 (m, 4H), 3,27 (m, 2H), 2,80 (m, 2H), 2,31 - 1,88 (m, 8H), 1,64 (m, 2H) ppm; MS (ES) 564,5 (M+H).
[219] Composto 5: 1H RMN (CDCl3, 300 MHz) δ 8,53 (m, 2H), 8,20 (m, 1H), 8,13 (m, 1H), 7,77 (m, 1H), 7,66 (m, 1H), 7,48 (m, 2H), 7,29 (m, 2H), 6,95 (m, 2H), 4,63 (m, 1H), 3,99 (m, 1H), 3,59 (m, 2H), 3,53 (s, 2H), 3,27 (m, 2H), 2,84 (m, 2H), 2,27 - 1,88 (m, 8H), 1,64 (m, 2H) ppm; MS (ES) 540,6 (M+H).
[220] Composto 6: 1H RMN (CDCl3, 300 MHz) δ 8,54 (m, 2H), 8,20 (m, 1H), 8,13 (m, 1H), 7,76 (m, 1H), 7,66 (m, 1H), 7,50 (m, 2H), 7,29 (m, 2H), 6,89 (m, 2H), 4,65 (m, 1H), 3,98 (m, 1H), 3,63 (m, 2H), 3,53 (s, 2H), 3,35 (m, 2H), 2,83 (m, 2H), 2,22 (m, 2H), 2,03 (m, 6H), 1,63 (m, 2H) ppm; MS (ES) 497,6 (M+H).
[221] Composto 7: 1H RMN (CDCl3, 300 MHz) δ 8,20 (m, 1H), 8,13 (m, 1H), 7,99 (m, 2H), 7,76 (m, 1H), 7,50 (m, 2H), 7,40 (m, 2H), 7,30 (m, 1H), 6,89 (m, 2H), 4,66 (m, 1H), 3,99 (m, 1H), 3,91 (s, 3H), 3,63 (m, 2H), 3,56 (s, 2H), 3,33 (m, 2H), 2,83 (m, 2H), 2,21 (m, 2H), 2,04 (m, 6H), 1,64 (m, 2H) ppm; MS (ES) 554,6 (M+H).
[222] Composto 8: 1H RMN (CDCl3, 300 MHz) δ 8,20 (m, 1H), 8,13 (m, 1H), 7,98 (m, 1H), 7,77 (m, 1H), 7,48 (m, 2H), 7,41 (m, 2H), 7,309 (m, 1H), 6,95 (m, 2H), 4,62 (m, 1H), 3,97 (m, 1H), 3,91 (s, 3H), 3,580 (m, 4H), 3,27 (m, 2H), 2,83 (m, 2H), 2,27 - 1,89 (m, 8H), 1,64 (m, 2H) ppm; MS (ES) 597,6 (M+H).
[223] Composto 9: 1H RMN (CDCl3, 300 MHz) δ 8,52 (s, 1H), 7,96 (m, 1H), 7,46 (m, 2H), 6,94 (m, 2H), 6,74 (m, 1H), 5,82 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 5,32 (m, 1H), 4,02 (m, 2H), 3,62 (m, 2H), 3,24 (m, 2H), 2,83 (m, 2H), 2,27 - 1,76 (m, 8H), 1,59 (m, 2H), 1,46 (s, 9H) ppm; MS (ES) 549,5 (M+H).
[224] Composto 10: 1H RMN (CDCl3, 300 MHz) δ 8,54 (m, 3H), 7,96 (m, 1H), 7,47 (m, 2H), 7,28 (m, 2H), 6,95 (m, 2H), 6,75 (m, 1H), 5,85 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 5,32 (m, 1H), 4,01 (m, 1H), 3,62 (m, 2H), 3,52 (s, 2H), 3,24 (m, 2H), 2,83 (m, 2H), 2,27 - 1,76 (m, 8H), 1,59 (m, 2H) ppm; MS (ES) 540,6 (M+H).
[225] Composto 11: 1H RMN (CDCl3, 300 MHz) δ 8,52 (s, 1H), 7,96 (m, 1H), 7,47 (m, 2H), 7,29 (m, 2H), 6,98 (m, 4H), 6,73 (m, 1H), 5,81 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 5,32 (m, 1H), 3,99 (m, 1H), 3,62 (m, 2H), 3,47 (s, 2H), 3,24 (m, 2H), 2,82 (m, 2H), 2,22 - 1,84 (m, 8H), 1,54 (m, 2H) ppm; MS (ES) 557,6 (M+H).
[226] Composto 12: 1H RMN (CDCl3, 300 MHz) δ 8,32 (m, 1H), 8,01 (m, 1H), 7,74 (m, 1H), 7,47 (m, 2H), 6,93 (m, 3H), 4,74 (m, 1H), 3,99 (m, 1H), 3,56 (m, 2H), 3,26 (m, 2H), 2,84 (m, 2H), 2,34 - 1,79 (m, 8H), 1,65 (m, 2H), 1,46 (s, 9H) ppm; MS (ES) 549,6 (M+H).
[227] Composto 13: 1H RMN (CDCl3, 300 MHz) δ 8,54 (m, 2H), 8,34 (m, 1H), 8,00 (m, 1H), 7,72 (m, 1H), 7,48 (m, 2H), 7,27 (m, 2H), 6,93 (m, 3H), 4,74 (m, 1H), 3,99 (m, 1H), 3,58 (m, 2H), 3,52 (s, 2H), 3,27 (m, 2H), 2,83 (m, 2H), 2,31 - 1,78 (m, 8H), 1,66 (m, 2H) ppm; MS (ES) 540,6 (M+H).
[228] Composto 14: 1H RMN (CDCl3, 300 MHz) δ 8,48 (m, 4H), 7,67 (m, 1H), 7,47 (m, 2H), 7,27 (m, 2H), 6,95 (m, 2H), 6,07 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 4,63 (m, 1H), 4,03 (m, 1H), 3,60 (m, 2H), 3,53 (s, 2H), 3,25 (m, 2H), 2,85 (m, 2H), 2,24 (m, 2H), 2,18 - 1,88 (m, 6H), 1,62 (m, 2H) ppm; MS (ES) 540,6 (M+H).
[229] Composto 15: 1H RMN (CDCl3, 300 MHz) δ 7,74 (m, 3H), 7,51 (m, 2H), 6,98 (m, 2H), 6,88 (m, 1H), 5,21 (m, 1H), 4,02 (m, 1H), 3,60 (m, 2H), 3,31 (m, 2H), 2,80 (m, 2H), 2,35 - 1,91 (m, 8H), 1,64 (m, 2H), 1,46 (s, 9H) ppm; MS (ES) 549,3 (M+H).
[230] Composto 16: 1H RMN (CDCl3, 300 MHz) δ 8,44 (m, 2H), 7,66 (m, 1H), 7,48 (m, 2H), 7,28 (m, 2H), 6,98 (m, 4H), 5,97 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 4,63 (m, 1H), 4,01 (m, 1H), 3,60 (m, 2H), 3,48 (s, 2H), 3,25 (m, 2H), 2,83 (m, 2H), 2,22 - 1,91 (m, 8H), 1,56 (m, 2H) ppm; MS (ES) 557,6 (M+H).
[231] Composto 17: 1H RMN (CDCl3, 300 MHz) δ 8,48 (m, 1H), 8,42 (m, 1H), 7,64 (m, 3H), 7,48 (m, 4H), 6,95 (m, 2H), 4,63 (m, 1H), 4,05 (m, 1H), 3,60 (m, 4H), 3,25 (m, 2H), 2,87 (m, 2H), 2,27 (m, 2H), 2,18 - 1,88 (m, 6H), 1,54 (m, 2H) ppm; MS (ES) 564,5 (M+H).
[232] Composto 18: 1H RMN (CDCl3, 300 MHz) δ 8,51 (m, 4H), 7,69 (m, 2H), 7,48 (m, 2H), 7,28 (m, 1H), 6,95 (m, 2H),6,17 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 4,63 (m, 1H), 4,03 (m, 1H), 3,61 (m, 4H), 3,25 (m, 2H), 2,89 (m, 2H), 2,25 (m, 2H), 2,18 - 1,88 (m, 6H), 1,66 (m, 2H) ppm; MS (ES) 540,6 (M+H).
[233] Composto 19: 1H RMN (CD3OD, 300 MHz) δ 7,80 (m, 6H), 7,14 (m, 1H), 7,07 (m, 1H), 5,79 (m, 1H), 4,19 (m, 1H), 3,91 - 3,44 (m, 6H), 3,16 (m, 2H), 2,43 (m, 2H), 2,11 (m, 7H) ppm; MS (ES) 449,7 (M+H).
[234] Composto 20: 1H RMN (CDCl3, 300 MHz) δ 8,53 (m, 2H), 7,70 (m, 3H), 7,49 (m, 2H), 7,28 (m, 2H), 6,97 (m, 2H), 6,89 (m, 1H), 5,22 (m, 1H), 4,01 (m, 1H), 3,61 (m, 2H), 3,52 (s, 2H), 3,30 (m, 2H), 2,81 (m, 2H), 2,31 - 1,94 (m, 8H), 1,63 (m, 2H) ppm; MS (ES) 540,6 (M+H).
[235] Composto 21: 1H RMN (CDCl3, 300 MHz) δ 7,75 (m, 2H), 7,59 (m, 3H), 7,46 (m, 4H), 6,98 (m, 2H), 6,89 (m, 1H), 5,22 (m, 1H), 3,99 (m, 1H), 3,59 (m, 2H), 3,55 (s, 2H), 3,29 (m, 2H), 2,78 (m, 2H), 2,21 (m, 4H), 2,03 (m, 4H), 1,62 (m, 2H) ppm; MS (ES) 564,6 (M+H).
[236] Composto 22: 1H RMN (CDCl3, 300 MHz) δ 7,76 (m, 3H), 7,49 (m, 2H), 7,28 (m, 2H), 6,99 (m, 4H), 6,87 (m, 1H), 5,20 (m, 1H), 4,01 (m, 1H), 3,61 (m, 2H), 3,47 (s, 2H), 3,29 (m, 2H), 2,80 (m, 2H), 2,18 (m, 4H), 2,01 (m, 4H), 1,56 (m, 2H) ppm; MS (ES) 557,6 (M+H).
[237] Composto 23: 1H RMN (CDCl3, 300 MHz) δ 8,20 (m, 2H), 8,13 (m, 1H), 7,92 (m, 1H), 7,50 (m, 2H), 7,31 (m, 1H), 7,01 (m, 2H), 4,65 (m, 2H), 3,71 (m, 1H), 3,64 - 3,22 (m, 7H), 2,21 (m, 3H), 2,01 (m, 3H), 1,46 (s, 9H) ppm; MS (ES) 535,2 (M+H).
[238] Composto 24: 1H RMN (CD3OD, 300 MHz) δ 8,50 (m, 1H), 8,22 (m, 1H), 7,85 (m, 3H), 7,61 (m, 2H), 5,04 (m, 1H), 4,68 (m, 1H), 3,92 (m, 2H), 3,77 - 3,52 (m, 4H), 3,41 (m, 2H), 2,42 (m, 3H), 2,25 (m, 2H) ppm; MS (ES) 435,6 (M+H).
[239] Composto 25: 1H RMN (CDCl3, 300 MHz) δ 8,54 (m, 2H), 8,20 (m, 1H), 8,11 (m, 2H), 7,48 (m, 2H), 7,31 (m, 3H), 6,96 (m, 2H), 4,63 (m, 2H), 3,68 (s, 2H), 3,60 (m, 2H), 3,26 (m, 2H), 2,72 (m, 2H), 2,42 (m, 2H), 2,11 (m, 3H), 1,98 (m, 3H) ppm; MS (ES) 526,6 (M+H).
[240] Composto 44: 1H RMN (CDCl3, 300 MHz) 9,16 (m, 1H), 8,77 (m, 2H), 8,20 (m, 1H), 8,12 (m, 1H), 7,80 (m, 1H), 7,48 (m, 2H), 7,29 (m, 1H), 6,95 (m, 2H), 4,63 (m, 1H), 4,01 (m, 1H), 3,59 (m, 4H), 3,27 (m, 2H), 2,92 (m, 2H), 2,35 (m, 2H), 2,04 (m, 6H), 1,76 (m, 2H) ppm; MS (ES) 541,9 (M+H).
[241] Composto 45: 1H RMN (CDCl3, 300 MHz) 8,52 (m, 1H), 7,98 (m, 2H), 7,43 (m, 4H), 7,28 (m, 2H), 6,95 (m, 2H), 6,76 (m, 1H), 5,83 (m, 1H), 5,32 (m, 1H), 3,93 (m, 5H), 3,59 (m, 4H), 3,24 (m, 2H), 2,84 (m, 2H), 2,04 (m, 8H) ppm; MS (ES) 597,8 (M+H).
[242] Composto 46: 1H RMN (CD3OD, 300 MHz) 8,62 (m, 1H), 8,12 (m, 3H), 7,64 (m, 2H), 7,46 (m, 2H), 7,06 (m, 2H), 6,82 (m, 1H), 5,32 (m, 1H), 4,41 (m, 2H), 4,15 (m, 1H), 3,66 (m, 2H), 3,51 (m, 2H), 3,26 (m, 4H), 2,19 (m, 4H), 1,89 (m, 4H) ppm; MS (ES) 583,6 (M+H).
[243] Composto 47: 1H RMN (CDCl3, 300 MHz) 8,16 (m, 2H), 7,74 (m, 1H), 7,48 (m, 1H), 7,32 (m, 12H), 7,13 (m, 6H), 6,95 (m, 2H), 6,18 (m, 1H), 4,61 (m, 1H), 3,94 (m, 1H), 3,54 (m, 4H), 3,27 (m, 2H), 2,87 (m, 2H), 2,21 (m, 4H), 1,97 (m, 4H), 1,25 (m, 2H) ppm; MS (ES) 529,6 (M+H).
[244] Composto 48: 1H RMN (CD3OD, 300 MHz) 9,09 (m, 1H), 8,50 (m, 1H), 8,20 (m, 1H), 7,95 (m, 1H), 7,82 (m, 5H), 4,59 (m, 1H), 4,20 (m, 1H), 3,81 (m, 8H), 2,47 (m, 2H), 2,21 (m, 8H) ppm; MS (ES) 529,7 (M+H).
[245] Composto 49: 1H RMN (CDCl3, 300 MHz) 8,12 (m, 3H), 7,52 (m, 2H), 7,22 (m, 1H), 6,94 (m, 2H), 5,10 (m, 1H), 4,62 (m, 1H), 3,55 (m, 3H), 3,24 (m, 3H), 2,11 (m, 2H), 1,97 (m, 2H), 1,76 (m, 4H), 1,44 (s, 9H) ppm; MS (ES) 523,5 (M+H).
[246] Composto 50: 1H RMN (CDCl3, 300 MHz) 8,22 (m, 5H), 7,60 (m, 4H), 7,25 (m, 1H), 6,91 (m, 2H), 4,9 (m, 1H), 4,63 (m, 1H), 3,52 (m, 5H), 3,22 (m, 3H), 2,13 (m, 2H), 1,95 (m, 2H), 1,73 (m, 4H) ppm; MS (ES) 514,5 (M+H). (c) Dados do Ensaio
[247] Os compostos 1 a 50 da Tabela 1 foram analisados por sua capacidade para ativar AMPK usando um ensaio imunossorvente ligado a enzima. Os valores de EC50 para a ativação de AMPK para compostos 1 a 50 são apresentadas na Tabela 2 abaixo, em que “A” é menor do que 0,1 μM; “B” é 0,1 a 0,5 μM; “C” é 0,5 a 1 μM; “D” é 1 a 5 μM; “E” é 5 a 10 μM; e “F” é > 10 μM. Tabela 2
Exemplo 2
[248] (a) Exemplo Sintético: N-(1-(4-cianobenzil)piperidin-4-il)-6- (1-(4-(trifluorometil)fenil)piperidin-4-ilóxi)piridina-3-sulfonamida (composto 56). Etapa 1. 4-(6-cloropiridina-3-sulfonamido)piperidina-1- carboxilato de terc-butila
[249] A uma mistura agitada de cloreto de 6-cloropiridina-3- sulfonila (1 g, 4,717 mmol) em diclorometano anidro (5 mL) foi adicionado trietilamina (790 μl, 5,66 mmol), e 4-aminopiperidina-1-carboxilato de terc- butila (945 mg, 4,717 mmol). A mistura foi agitada na temperatura ambiente durante a noite e depois vertida em água. Os sólidos resultantes foram coletados por filtração para produzir 1,7 g (99 %) de 4-(6-cloropiridina-3- sulfonamido)piperidina-1-carboxilato de terc-butila como um sólido branco. 1H-RMN (CDCl3, 300 MHz): δ 9,82 (s, 1H), 8,11 (dd, 1H), 7,43 (d, 1H), 4,62 (d, 1H), 3,91 (m, 2H), 3,36 (m, 1H), 2,80 (m, 2H), 3,97 (m, 1H), 1,81 (m, 2H), 1,40 (s, 9H), 1,18 (m, 2H); LCMS: MS (m/z): 376 (MH+). Etapa 2. 4-(6-(1-(4-(trifluorometil)fenil)piperidin-4- ilóxi)piridina-3-sulfonamido)piperidina-1-carboxilato de terc-butila
[250] A uma solução agitada de 1-(4-(trifluorometil)-fenil)piperidin- 4-ol (1,4 g, 5,71 mmol) em dimetiformamida (10 mL) na temperatura ambiente foi adicionado hidreto de sódio lentamente (0,5 g, 60 %, 12,4 mmol). Depois que a efervescência diminuiu, 4-(6-cloropiridina-3- sulfonamido)piperidina-1-carboxilato de terc-butila (1,03 g, 4,75 mmol) foi adicionado lentamente. A mistura foi agitada na temperatura ambiente durante a noite e depois vertida em água gelada. O resíduo foi purificado por cromatografia cintilante (gel de sílica, 2 % de metanol em cloreto de metileno) para fornecer o composto do título como um sólido amarelo (2,75 g, 99 %). 1H-RMN (CDCl3, 300 MHz): δ 8,64 (s, 1H), 7,97 (dd, 1H), 7,47 (d, 2H), 6,98 (d, 2H), 6,79 (d, 1H), 5,37 (m, 1H), 4,91 (d, 1H), 3,93 (m, 2H), 3,63 (m, 2H), 3,29 (m, 2H), 2,861 (m, 2H), 1,97 (m, 2H), 1,78 (m, 2H), 1,43 (s, 9H), 1,41 (m, 2H); LCMS: MS (m/z): 585 (MH+) Etapa 3. N-(1-(4-cianobenzil)piperidin-4-il)-6-(1-(4- (trifluorometil)-fenil)piperidin-4-ilóxi)piridina-3-sulfonamida
[251] Composto da etapa b, acima, foi dissolvido em HCl 4 N em dioxano, e agitado durante 1 h na temperatura ambiente. A mistura de reação foi concentrada à secura. O resíduo (100 mg, 0,168 mmol) e 4- cianobenzaldeído (33 mg, 0,247 mmol) foram misturados em THF (5 mL) e tratados com triacetoxiboroidreto de sódio (70 mg, 0,328 mmol). A mistura foi agitada na temperatura ambiente sob N2 durante a noite. A mistura de reação foi extinta com NaOH 1 N, e extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura e secas em MgSO4. O produto final foi purificado por cromatografia cintilante (2 % de MeOH/CH2Cl2) para fornecer o composto do título (55 mg, 87 %) como um sólido branco. 1H-RMN (CDCl3, 300 MHz): δ 8,62 (s, 1H), 7,97 (dd, 1H), 7,61 (d, 2H), 7,52 (d, 2H), 7,40 (d, 1H), 6,95 (d, 2H), 6,79 (d, 1H), 5,34 (m, 1H), 4,62 (m, 1H), 3,63 (m, 2H), 3,52 (s, 2H), 3,26 (m, 2H), 2,72 (m, 2H), 2,12 (m, 2H), 1,98 (m, 4H), 1,53 (m, 4H); LCMS: MS (m/z): 600 (MH+). (b) Dados do Ensaio
[252] Os compostos 51 a 60 da Tabela 1 foram analisados por sua capacidade para ativar AMPK usando um ensaio imunossorvente ligado a enzima. Os valores de EC50 para a ativação de AMPK para compostos 51 a 60 são apresentados na Tabela 3 abaixo, em que “A” é menor do que 0,1 μM; “B” é 0,1 a 0,5 μM; “C” é 0,5 a 1 μM; “D” é 1 a 5 μM; “E” é 5 a 50 μM; e “F” é > 50 μM. Tabela 3
Exemplo 3
[253] (a) Exemplo Sintético N-(1-benzilpiperidin-4-il)-5-(1-(4- cianobenzil)-piperidin-4-ilóxi)benzofuran-2-carboxamida (composto 70). Etapa 1. Ácido 5-hidroxibenzofuran-2-carboxílico
[254] Uma solução de éster etílico do ácido 5-metoxibenzofuran-2- carboxílico (5,506 g, 25 mmol) em CH2Cl2 anidro (15 mL) foi esfriada até - 40° C sob atmosfera de N2. BBr3 (1,0 M em CH2CI2, 27 mL) foi adicionado durante 1 h usando funil de gotejamento. A mistura de reação foi deixada aquecer até a temperatura ambiente. Da noite para o dia, a mistura de reação foi esfriada em um banho de gelo e extinta com salmoura (100 mL) e extraída com acetato de etila (3 x 100 mL), seca (Na2SO4) e concentrada. Finalmente seca sob alto vácuo para fornecer 3,11 g (70 %) do produto desejado 2. 1H RMN (DMSO-d6, 300 MHz): δ 13,3 (s, 1H), 7,48 (m, 2H), 7,02 (s, 1H), 6,94 (m, 1H); LCMS (m/z):179 (MH+). Etapa 2. N-(1-Benzilpiperidin-4-il)-5- hidroxibenzofurancarboxamida
[255] A uma mistura agitada de ácido 5-hidroxibenzofuran-2- carboxílico (1,02 g, 5,74 mmol) em dimetilformamida anidro (12 mL) foi adicionado trietilamina (0,96 mL), 1-hidroxibenzotriazol (0,91 g), cloridreto de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (1,33 g) e 1-benzilpiperidin-4- ilamina (1,33 g). A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente durante a noite e depois os solventes foram removidos sob pressão reduzida, vertidos em água, filtrar o sólido e lavou-se com água. O sólido foi purificado por cromatografia em coluna em gel de sílica, eluído com CH2Cl2: MeOH (95:5) para fornecer 0,72 g (36 %) de 3 como um sólido branco. 1H RMN (DMSO-d6, 300 MHz): δ 9,33 (s, 1H), 8,42 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,34 (s, 1H), 7,28 (m, 5H), 6,98 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 6,86 (dd, J = 2,4 e 8,8 Hz, 1H), 3,74 (br s, 1H), 3,44 (s, 2H), 2,80 (d, J = 10,8 Hz, 2H), 1,99 (t, J = 11,1 Hz, 2H), 1,99 (m, 4H), 1,66 (m, 4H); LCMS (m/z): 351 (MH+). Etapa 3. N-(1-benzilpiperidin-4-il)-5-(1-(4-cianobenzil) piperidin-4-ilóxi)benzofuran-2-carboxamida
[256] A uma mistura agitada de N-(1-Benzilpiperidin-4-il)-5- hidroxibenzofurancarboxamida (85 mg, 0,245 mmol) em tolueno anidro (3 mL) na temperatura ambiente foi adicionado azodicarboxilato de diisopropila (0,05 mL, 0,25 mmol), 1-(4-cianobenzil)piperidin-4-ol (53 mg, 0,245 mmol) e trifenilfosfino (64 mg, 0,25 mmol). A reação foi agitada a 80° C sob atmosfera de N2 durante a noite e depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo assim obtido foi purificado por cromatografia em coluna em gel de sílica, eluído com CH2Cl2:MeOH (97:3) para fornecer 50 mg (37 %) de composto 10 como um sólido branco. 1H RMN (DMSO-d6, 300 MHz): δ 8,48 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,50 (d, J = 7,8 Hz, 3H), 7,38 (s, 1H), 7,28 (m, 6H), 7,01 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 4,37 (br s, 1H), 3,76 (br s, 1H), 3,57 (s, 2H), 3,44 (s, 2H), 2,80 (d, J = 10,5 Hz, 2H), 2,65 (br s, 2H), 2,26 (t, J = 9,9 Hz, 2H), 1,99 (m, 4H), 1,66 (m, 6H); LCMS (m/z): 549 (MH+). (b) Dados analíticos
[257] Os seguintes compostos foram preparados usando métodos análogos àqueles descritos no Exemplo 3 (a) e no Esquema 3.
[258] Composto 61: 4-(3-metil-6-(1-(4-(trifluorometil)fenil) piperidin-4-ilóxi)benzofuran-2-carboxamido)-piperidina-1-carboxilato de terc-butila. 1H RMN (CDCl3, 300 MHz) δ 7,46 (m, 2H), 7,27 (m, 1H), 6,98 (m, 4H), 6,38 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 4,55 (m, 1H), 3,98 (m, 1H), 3,61 (m, 2H), 3,25 (m, 2H), 2,84 (m, 2H), 2,58 (s, 3H), 2,25 - 1,92 (m, 8H), 1,56 (m, 2H), 1,46 (s, 9H) ppm; MS (ES) 602,4 (M+H).
[259] Composto 62: 3-metil-N-(piperidin-4-il)-6-(1-(4- (trifluorometil)fenil)piperidin-4-ilóxi)benzofuran-2-carboxamida. 1H RMN (CD3OD, 300 MHz) δ 7,61 (m, 3H), 7,37 (m, 2H), 7,18 (m, 1H), 7,06 (m, 1H), 4,76 (m, 1H), 4,17 (m, 1H), 3,82 - 3,41 (m, 6H), 3,13 (m, 2H), 2,55 (s, 3H), 2,31 - 1,82 (m, 9H) ppm; MS (ES) 502,5 (M+H).
[260] Composto 63: N-(1-(4-fluorobenzil)piperidin-4-il)-3-metil-6- (1-(4-(trifluorometil)fenil)piperidin-4-ilóxi)benzofuran-2-carboxamida. 1H RMN (CDCl3, 300 MHz) δ 7,47 (m, 2H), 7,28 (m, 3H), 6,98 (m, 6H), 6,39 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 4,56 (m, 1H), 3,99 (m, 1H), 3,60 (m, 2H), 3,48 (s, 2H), 3,24 (m, 2H), 2,84 (m, 2H), 2,58 (s, 3H), 2,22 - 1,91 (m, 8H), 1,56 (m, 2H) ppm; MS (ES) 610,6 (M+H).
[261] Composto 64: N-(1-(4-cianobenzil)piperidin-4-il)-3-metil-6- (1-(4-(trifluorometil)fenil)piperidin-4-ilóxi)benzofuran-2-carboxamida. 1H RMN (CDCl3, 300 MHz) δ 7,61 (m, 2H), 7,47 (m, 5H), 6,96 (m, 4H), 6,40 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 4,56 (m, 1H), 4,01 (m, 1H), 3,58 (m, 4H), 3,28 (m, 2H), 2,82 (m, 2H), 2,58 (s, 3H), 2,26 - 1,91 (m, 8H), 1,56 (m, 2H) ppm; MS (ES) 617,6 (M+H).
[262] Composto 65: 3-metil-N-(1-(piridin-4-ilmetil)piperidin-4-il)-6- (1-(4-(trifluorometil)fenil)piperidin-4-ilóxi)benzofuran-2-carboxamida. 1H RMN (CD3OD, 300 MHz) δ 8,49 (m, 2H), 7,54 (m, 1H), 7,46 (m, 4H), 7,14 (m, 1H), 7,06 (m, 2H), 6,99 (m, 1H), 4,66 (m, 1H), 3,93 (m, 1H), 3,65 (m, 4H), 3,25 (m, 2H), 2,95 (m, 2H), 2,53 (s, 3H), 2,28 (m, 2H), 2,13 (m, 2H), 2,02 - 1,69 (m, 6H) ppm; MS (ES) 593,3 (M+H).
[263] Composto 66: N-(1-(3-cianobenzil)piperidin-4-il)-3-metil-6- (1-(4-(trifluorometil)fenil)piperidin-4-ilóxi)benzofuran-2-carboxamida. 1H RMN (CD3OD, 300 MHz) δ 7,81 (m, 1H), 7,72 (m, 2H), 7,56 (m, 2H), 7,47 (m, 2H), 7,05 (m, 4H), 4,67 (m, 1H), 3,93 (m, 1H), 3,87 (s, 2H), 3,66 (m, 2H), 3,26 (m, 2H), 3,12 (m, 2H), 2,54 (m, 5H), 2,18 - 1,74 (m, 8H) ppm; MS (ES) 617,3 (M+H).
[264] Composto 67: N-(1-(2-cianobenzil)piperidin-4-il)-3-metil-6- (1-(4-(trifluorometil)fenil)piperidin-4-ilóxi)benzofuran-2-carboxamida. 1H RMN (CD3OD, 300 MHz) δ 7,72 (m, 1H), 7,62 (m, 2H), 7,53 (m, 1H), 7,45 (m, 3H), 7,14 (m, 1H), 7,04 (m, 2H), 6,98 (m, 1H), 4,66 (m, 1H), 3,91 (m, 1H), 3,73 (s, 2H), 3,64 (m, 2H), 3,25 (m, 2H), 2,94 (m, 2H), 2,53 (s, 3H), 2,29 (m, 2H), 2,11 (m, 2H), 1,90 (m, 4H), 1,74 (m, 2H) ppm; MS (ES) 617,3 (M+H);
[265] Composto 71: Sal de formiato de N-(1-benzilpiperidin-4-il)-5- (1-(4-cianofenil)piperidin-4-ilóxi)benzofuran-2-carboxamida. 1H RMN (DMSO-d6, 300 MHz): δ 9,51 (s, 1H), 8,78 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,47 (m, 7H), 7,33 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,05 (m, 3H), 4,63 (br s, 1H), 4,28 (d, J = 4,8 Hz, 2H), 3,99 (s, 1H), 3,71 (m, 2H), 3,37 (s, 2H), 3,27 (t, J = 8,7 Hz, 3H), 3,10 (m, 2H), 2,00 (m, 4H), 1,84 (m, 2H), 1,66 (m, 2H); LCMS (m/z): 535 (MH+).
[266] Composto 72: N-(1-benzilpiperidin-4-il)-5-(1-(4- clorobenzil)piperidin-4-ilóxi)benzofuran-2-carboxamida. 1H RMN (DMSO- d6, 300 MHz): δ 8,47 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,38 - 7,26 (m, 11H), 7,01 (dd, J = 2,1 e 9,1 Hz, 1H), 4,36 (br s, 1H), 3,73 (br s, 1H), 3,47 (s, 2H), 3,45 (s, 2H), 2,81 ((d, J = 10,2 Hz, 2H), 2,64 (m, 2H), 2,23 (t, J = 9,6 Hz, 2H), 1,96 (m, 4H), 1,71 (m, 6H); LCMS (m/z): 558 (MH+).
[267] Composto 73: N-(1-benzilpiperidin-4-il)-5-(1-(3- (trifluorometil)benzil)piperidin-4-ilóxi)benzofuran-2-carboxamida. 1H RMN (DMSO-d6, 300 MHz): δ 8,47 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,60 (m, 4H), 7,49 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 7,27 (m, 6H), 7,02 (dd, J = 2,4 e 9,0 Hz, 1H), 4,38 (br s, 1H), 3,74 (br s, 1H), 3,59 (s, 2H), 3,46 (s, 2H), 2,82 ((d, J = 10,8 Hz, 2H), 2,66 (m, 2H), 2,27 (t, J = 9,6 Hz, 2H), 1,95 (m, 4H), 1,67 (m, 7H); LCMS (m/z): 592 (MH+).
[268] Composto 74: N-(1-benzilpiperidin-4-il)-5-(1-(3,4- difluorobenzil)piperidin-4-ilóxi)benzofuran-2-carboxamida. 1H RMN (DMSO-d6, 300 MHz): δ 8,49 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,33 (m, 9H), 7,14 (m, 1H), 7,02 (dd, J = 2,4 e 9,0 Hz, 1H), 4,36 (br s, 1H), 3,73 (br s, 1H), 3,47 (s, 2H), 3,44 (s, 2H), 2,80 (d, J = 10,5 Hz, 2H), 2,65 (m, 2H), 2,23 (t, J = 9,0 Hz, 2H), 1,95 (m, 4H), 1,65 (m, 6H); LCMS (m/z): 560 (MH+).
[269] Composto 75: N-(1-benzilpiperidin-4-il)-5-(1-(4- (trifluorometil)fenil)piperidin-4-ilóxi)benzofuran-2-carboxamida. 1H RMN (DMSO-d6, 300 MHz): δ 8,48 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,62 - 7,45 (m, 5H), 7,41 (s, 1H), 7,31 (m, 5H), 7,06 (dd, J = 2,7 e 9,0 Hz, 1H), 4,61 (m, 1H), 3,70 (m, 3H), 3,45 (s, 2H), 3,22 (t, J = 9,9 Hz, 2H), 2,81 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 2,01 (m, 4H), 1,68 (m, 6H); LCMS (m/z): 578 (MH+).
[270] Composto 76: N-(1-(piridin-4-ilmetil)piperidin-4-il)-5-(1-(4- (trifluorometil)fenil)piperidin-4-ilóxi)benzofuran-2-carboxamida. 1H RMN (DMSO-d6, 300 MHz): δ 8,50 (m, 2H), 7,52 (d, J = 9,3 Hz, 2H), 7,47 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,41 (s, 1H), 7,31 (m, 3H), 7,07 (d, J = 8,1 Hz, 3H), 4,61 (m, 1H), 3,76 (m, 1H), 3,67 (m, 2H), 3,50 (s, 2H), 3,22 (t, J = 9,6 Hz, 2H), 2,80 (d, J = 11,1 Hz, 2H), 2,04 (d, J = 10,5 Hz, 4H), 1,71 (m, 6H); LCMS (m/z): 579 (MH+).
[271] Composto 77: 5-(1-(4-clorobenzil)piperidin-4-ilóxi)-N-(1- (piridin-4-ilmetil)piperidin-4-il)benzofuran-2-carboxamida. 1H RMN (DMSO-d6, 300 MHz): δ 8,49 (m, 2H), 7,49 (d, J = 9,3 Hz, 2H), 7,39 - 7,25 (m, 8H), 7,01 (dd, J = 2,4 e 9,0 Hz, 1H), 4,36 (m, 1H), 3,75 (m, 1H), 3,49 (s, 2H), 3,47 (s, 2H), 2,79 (d, J = 11,4 Hz, 2H), 2,64 (m, 2H), 2,22 (t, J = 8,4 Hz, 2H), 2,05 (m, 2H), 1,92 (m, 2H), 1,65 (m, 6H); LCMS (m/z): 559 (MH+).
[272] Composto 78: Sal de trifluoroacetato de N-(1-(piridin-4- ilmetil)piperidin-4-il)-5-(1-(4-(trifluorometóxi)fenil)piperidin-4- ilóxi)benzofuran-2-carboxamida. 1H RMN (DMSO-d6, 300 MHz): δ 9,76 (s, 1H), 8,78 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 7,55 (m, 2H), 7,44 (s, 1H), 7,34 (s, 1H), 7,18 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,08 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,02 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 4,57 (s, 2H), 4,34 (s, 2H), 4,02 (m, 2H), 3,45 (m, 3H), 3,09 (m, 3H), 2,03 (m, 4H), 1,85 - 1,71 (m, 4H); LCMS (m/z): 595 (MH+).
[273] Composto 79: 5-(1-(4-cianobenzil)piperidin-4-ilóxi)-N-(1- (piridin-4-ilmetil)piperidin-4-il)benzofuran-2-carboxamida. 1H RMN (DMSO-d6, 300 MHz): δ 8,49 (m, 2H), 7,49 (d, J = 9,3 Hz, 2H), 7,39 - 7,25 (m, 8H), 7,01 (dd, J = 2,4 e 9,0 Hz, 1H), 4,36 (m, 1H), 3,75 (m, 1H), 3,49 (s, 2H), 3,47 (s, 2H), 2,79 (d, J = 11,4 Hz, 2H), 2,64 (m, 2H), 2,22 (t, J = 8,4 Hz, 2H), 2,05 (m, 2H), 1,92 (m, 2H), 1,65 (m, 6H); LCMS (m/z): 550 (MH+).
[274] Composto 80: Sal de trifluoroacetato de N-(1-benzilpiperidin- 4-il)-5-(1-(4-(trifluorometóxi)fenil)piperidin-4-ilóxi)benzofuran-2- carboxamida. 1H RMN (DMSO-d6, 300 MHz): δ 9,46 (s, 1H), 8,78 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,47 (m, 6H), 7,33 (s, 1H), 7,16 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,06 (dd, J = 2,4 e 8,7 Hz, 1H), 7,01 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 4,57 (s, 2H), 4,28 (d, J = 4,8 Hz, 4H), 3,51 (m, 2H), 3,40 (d, J = 11,1 Hz, 2H), 3,09 (t, J = 9,6 Hz, 3H), 2,02 (m, 3H), 1,79 (m, 4H); LCMS (m/z): 594 (MH+).
[275] Composto 81: 4-(6-(1-(4-(trifluorometóxi)fenil)piperidin-4- ilóxi)benzofuran-2-carboxamido)piperidina-1-carboxilato de terc-butila. 1H RMN (CDCl3, 300 MHz): δ 7,66 (m, 1H), 7,53 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,45 (m, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,10 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,02 (s, 1H), 6,93 (m, 3H), 6,40 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,32 (s, 1H), 4,52 (m, 1H), 4,12 (m, 3H), 3,49 (m, 2H), 3,13 (m, 2H), 2,93 (t, J = 12,0 Hz, 2H), 2,04 (m, 5H), 1,48 (s, 9H); LCMS (m/z): 604 (MH+).
[276] Composto 82: 4-(6-(1-(4-(trifluorometil)fenil)piperidin-4- ilóxi)benzofuran-2-carboxamido)piperidina-1-carboxilato de terc-butila. 1H RMN (DMSO-d6, 300 MHz): δ 8,85 (s, 1H), 8,40 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,46 (m, 3H), 7,26 (s, 1H), 7,07 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,98 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 4,72 (m, 2H), 3,93 (m, 3H), 3,68 (m, 2H), 3,23 (t, J = 9,6 Hz, 2H), 2,81 (br s, 2H), 2,04 (m, 2H), 1,73 (m, 4H), 1,40 (s, 9H); LCMS (m/z): 588 (MH+).
[277] Composto 83: Cloridreto de N-(piperidin-4-il)-6-(1-(4- (trifluorometóxi)fenil)piperidin-4-ilóxi)benzofuran-2-carboxamida. 1H RMN (DMSO-d6, 300 MHz): δ 8,85 (s, 1H), 8,76 (br s, 1H), 8,65 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,56 (m, 3H), 7,22 (m, 2H), 7,13 (s, 1H), 6,99 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 4,71 (m, 2H), 3,55 (m, 2H), 3,30 (d, J = 11,7 Hz, 2H), 3,15 (t, J = 8,7 Hz, 2H), 2,99 (m, 2H), 2,09 (m, 2H), 1,94 (m, 2H), 1,80 (m, 3H); LCMS (m/z): 504 (MH+).
[278] Composto 84: N-(piperidin-4-il)-6-(1-(4-(trifluoro- metil)fenil)piperidin-4-ilóxi)benzofuran-2-carboxamida cloridreto. 1H RMN (DMSO-d6, 300 MHz): δ 8,82 (m, 1H), 8,65 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,49 (m, 2H), 7,27 (s, 1H), 7,08 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 6,99 (dd, J = 1,5 e 8,7 Hz, 1H), 4,71 (m, 1H), 4,04 (m, 1H), 3,66 (m, 2H), 3,27 (m, 3H), 2,99 (m, 2H), 2,05 (m, 2H), 1,93 (m, 2H), 1,77 (m, 4H); LCMS (m/z): 488 (MH+).
[279] Composto 85: 4-(5-(1-(4-(trifluorometil)fenil)piperidin-4- ilóxi)benzofuran-2-carboxamido)piperidina-1-carboxilato de terc-butila. 1H RMN (DMSO-d6, 300 MHz): δ 8,53 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,49 (m, 4H), 7,33 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 8,7 Hz, 3H), 4,61 (m, 1H), 3,93 (m, 3H), 3,67 (m, 2H), 3,22 (m, 3H), 2,81 (br s, 3H), 2,02 (m, 2H), 1,73 (m, 4H), 1,40 (s, 9H); LCMS (m/z): 588 (MH+).
[280] Composto 86: Cloridreto de N-(piperidin-4-il)-5-(1-(4- (trifluorometil)fenil)piperidin-4-ilóxi)benzofuran-2-carboxamida. 1H RMN (DMSO-d6, 300 MHz): δ 8,84 (m, 1H), 8,77 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,70 (m, 1H), 7,49 (m, 3H), 7,34 (s, 1H), 7,08 (d, J = 9,0 Hz, 3H), 4,62 (m, 1H), 4,05 (m, 1H), 3,66 (m, 2H), 3,27 (m, 3H), 2,99 (m, 2H), 1,97 (m, 4H), 1,78 (m, 4H); LCMS (m/z): 488 (MH+).
[281] Composto 87: 1H RMN (DMSO-d6, 300 MHz): δ 8,49 (d, J = 5,1 Hz, 2H), 8,37 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,46 (m, 3H), 7,29 (m, 3H), 7,07 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,98 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,70 (m, 1H), 4,68 (m, 3H), 3,50 (s, 1H), 3,23 (t, J = 9,9 Hz, 2H), 2,79 (t, J = 11,7 Hz, 2H), 2,06 (t, J = 9,3 Hz, 4H), 1,69 (m, 6H); LCMS (m/z): 579 (MH+).
[282] Composto 88: 1H RMN (DMSO-d6, 300 MHz): δ 8,48 (d, J = 5,4 Hz, 2H), 8,36 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,30 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 7,26 (s, 1H), 7,16 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,00 (m, 3H), 4,66 (m, 1H), 3,75 (m, 1H), 3,56 (m, 2H), 3,50 (s, 2H), 3,10 (t, J = 9,0 Hz, 2H), 2,79 (d, J = 11,1 Hz, 2H), 2,06 (t, J = 9,3 Hz, 4H), 1,69 (m, 6H); LCMS (m/z): 595 (MH+).
[283] Composto 89: 1H RMN (DMSO-d6, 300 MHz): δ 8,35 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,56 (m, 3H), 7,43 (s, 1H), 7,26 (s, 1H), 7,16 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,00 (m, 3H), 4,65 (br s, 1H), 3,74 (br s, 1H), 3,55 (s, 2H), 3,50 (m, 2H), 3,10 (t, J = 9,3 Hz, 2H), 2,79 (d, J = 11,1 Hz, 2H), 2,06 (t, J = 10,8 Hz, 4H), 1,74 (m, 4H), 1,63 (m, 2H); LCMS (m/z): 619 (MH+).
[284] Composto 90: 1H RMN (DMSO-d6, 300 MHz): δ 8,36 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,60 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,48 (m, 4H), 7,27 (s, 1H), 7,07 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,97 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 4,70 (br s, 1H), 3,68 (br s, 3H), 3,55 (s, 2H), 3,23 (t, J = 10,2 Hz, 3H), 2,78 (d, J = 11,7 Hz, 2H), 2,06 (t, J = 10,5 Hz, 4H), 1,69 (m, 6H); LCMS (m/z): 603 (MH+).
[285] Composto 91: 1H RMN (DMSO-d6, 300 MHz): δ 8,35 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,60 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,46 (t, J = 9,0 Hz, 3H), 7,30 (m, 3H), 7,09 (m, 4H), 6,97 (dd, J = 2,1 e 8,4 Hz, 1H), 4,70 (m, 1H), 3,67 (m, 3H), 3,43 (s, 2H), 3,26 (m, 2H), 2,79 (d, J = 11,4 Hz, 2H), 2,03 (m, 4H), 1,71 - 1,54 (m, 6H); LCMS (m/z): 596 (MH+).
[286] Composto 92: 1H RMN (DMSO-d6, 300 MHz): δ 8,46 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,74 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,41 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,24 (m, 2H), 7,16 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,99 (m, 3H), 4,66 (m, 1H), 3,77 (m, 1H), 3,57 (s, 2H), 3,52 (m, 2H), 2,09 (t, J = 9,3 Hz, 2H), 2,83 (d, J = 11,7 Hz, 2H), 2,09 (t, J = 9,9 Hz, 4H), 1,73 (m, 6H); LCMS (m/z): 595 (MH+).
[287] Composto 93: 1H RMN (DMSO-d6, 300 MHz): δ 8,46 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,75 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,44 (m, 4H), 7,27 (s, 1H), 7,23 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,98 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 4,70 (m, 1H), 3,71 (m, 3H), 3,57 (s, 2H), 2,23 (t, J = 9,9 Hz, 2H), 2,83 (d, J = 11,4 Hz, 2H), 2,09 (t, J = 9,9 Hz, 4H), 1,69 (m, 6H); LCMS (m/z): 579 (MH+).
[288] Composto 94: 1H RMN (DMSO-d6, 300 MHz): δ 8,36 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,58 (m, 4H), 7,43 (s, 1H), 7,29 (m, 2H), 7,14 (m, 3H), 6,99 (m, 2H), 4,65 (m, 1H), 3,74 (m, 1H), 3,51 (m, 2H), 3,43 (s, 2H), 3,09 (t, J = 10,2 Hz, 2H), 2,79 (d, J = 11,1 Hz, 2H), 1,99 (t, J = 11,1 Hz, 4H), 1,72 (m, 4H), 1,61 (m, 2H); LCMS (m/z): 612 (MH+).
[289] Composto 95: 1H RMN (DMSO-d6, 300 MHz): δ 8,50 (s, 3H), 7,72 (s, 1H), 7,61 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,16 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,00 (t, J = 9,3 Hz, 3H), 4,65 (s, 1H), 3,79 (m, 1H), 3,53 (m, 2H), 3,39 (s, 2H), 3,09 (t, J = 9,3 Hz, 3H), 2,82 (m, 2H), 2,04 (m, 3H), 1,73 (m, 6H); LCMS (m/z): 595 (MH+).
[290] Composto 96: 1H RMN (DMSO-d6, 300 MHz): δ 8,47 (s, 1H), 8,44 (d, J = 4,2 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,43 (s, 1H), 7,33 (dd, J = 4,8 e 7,6 Hz, 2H), 7,26 (s, 1H), 7,07 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,97 (dd, J = 1,8 e 8,5 Hz, 2H), 4,70 (m, 1H), 3,68 (m, 2H), 3,49 (s, 2H), 3,25 (m, 3H), 2,80 (d, J = 11,7 Hz, 2H), 2,03 (t, J = 10,2 Hz, 4H), 1,73 - 1,57 (m, 6H); LCMS (m/z): 579 (MH+).
[291] Composto 97: 1H RMN (DMSO-d6, 300 MHz): δ 8,37 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,69 - 7,54 (m, 4H), 7,44 (m, 2H), 7,26 (s, 1H), 7,16 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 6,99 (m, 3H), 4,65 (m, 2H), 3,76 (m, 1H), 3,63 (s, 2H), 3,54 (m, 2H), 3,09 (t, J = 10,5 Hz, 2H), 2,81 (d, J = 11,1 Hz, 2H), 2,10 (m, 4H), 1,74 (m, 4H), 1,62 (s, 2H); LCMS (m/z): 619 (MH+).
[292] Composto 98: 1H RMN (DMSO-d6, 300 MHz): δ 8,37 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,69 - 7,53 (m, 4H), 7,44 (m, 3H), 7,27 (s, 1H), 7,07 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,96 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,73 (m, 1H), 3,70 (m, 2H), 3,63 (s, 2H), 3,25 (m, 3H), 2,81 (d, J = 11,4 Hz, 2H), 2,10 (m, 4H), 1,73 - 1,59 (m, 6H); LCMS (m/z): 603 (MH+).
[293] Composto 99: 1H RMN (DMSO-d6, 300 MHz): δ 8,34 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 7,61 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,49 (m, 5H), 7,26 (s, 1H), 7,07 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,97 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,70 (m, 1H), 3,68 (m, 3H), 3,55 (s, 2H), 3,23 (t, J = 9,6 Hz, 2H), 2,80 (d, J = 10,5 Hz, 2H), 2,06 (t, J = 10,5 Hz, 4H), 1,74 - 1,61 (m, 6H); LCMS (m/z): 646 (MH+).
[294] Composto 100: 1H RMN (DMSO-d6, 300 MHz): δ 8,50 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 6,9 Hz, 2H), 7,51 (m, 5H), 7,41 (s, 1H), 7,33 (s, 1H), 7,07 (d, J = 8,7 Hz, 3H), 4,61 (m, 1H), 3,70 (m, 3H), 3,55 (s, 2H), 3,22 (t, J = 10,2 Hz, 2H), 2,80 (d, J = 10,5 Hz, 2H), 2,05 (m, 4H), 1,74 - 1,61 (m, 6H); LCMS (m/z): 646 (MH+).
[295] Composto 101: 1H RMN (DMSO-d6, 300 MHz): δ 8,47 (s, 3H), 7,68 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,49 (m, 3H), 7,41 (s, 1H), 7,33 (m, 2H), 7,05 (m, 3H), 4,61 (m, 1H), 3,70 (m, 3H), 3,49 (s, 2H), 3,22 (m, 2H), 2,80 (d, J = 10,8 Hz, 2H), 2,03 (m, 4H), 1,72 - 1,59 (m, 6H); LCMS (m/z): 579 (MH+).
[296] Composto 102: 1H RMN (DMSO-d6, 300 MHz): δ 7,54 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,29 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,07 (d, J = 8,4 Hz, 3H), 4,61 (m, 1H), 4,03 d, J = 10,2 Hz, 2H), 3,68 (m, 2H), 3,22 (t, J = 10,2 Hz, 2H), 2,98 (s, 3H), 2,02 (br s, 2H), 1,68 (m, 5H), 1,40 (s, 9H); LCMS (m/z): 602 (MH+).
[297] Composto 103: 1H RMN (DMSO-d6, 300 MHz): δ 8,91 (s, 1H), 7,55 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,31 (s, 2H), 7,08 (m, 3H), 4,61 (m, 1H), 3,668 (m, 2H), 3,33 (d, J = 11,1 Hz, 2H), 3,23 (t, J = 9,6 Hz, 2H), 3,01 (br s, 5H), 2,05 (m, 4H), 1,83 (m, 2H), 1,71 (m, 3H); LCMS (m/z): 502 (MH+).
[298] Composto 104: 1H RMN (DMSO-d6, 300 MHz): δ 8,48 (d, J = 4,5 Hz, 2H), 7,53 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,30 (s, 3H), 7,24 (s, 1H), 7,06 (m, 3H), 4,61 (m, 1H), 3,66 (m, 2H), 3,50 (s, 2H), 3,22 (t, J = 10,8 Hz, 2H), 3,01 (m, 2H), 2,86 (d, J = 10,5 Hz, 2H), 2,48 (s, 4H), 2,06 (m, 3H), 1,87 (m, 2H), 1,67 (m, 3H); LCMS (m/z): 593 (MH+).
[299] Composto 105: 1H RMN (DMSO-d6, 300 MHz): δ 8,50 (m, 2H), 7,52 (d, J = 9,3 Hz, 2H), 7,47 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,41 (s, 1H), 7,31 (m, 3H), 7,07 (d, J = 8,1 Hz, 3H), 4,61 (m, 1H), 3,76 (m, 1H), 3,67 (m, 2H), 3,50 (s, 2H), 3,22 (t, J = 9,6 Hz, 2H), 2,80 (d, J = 11,1 Hz, 2H), 2,04 (d, J = 10,5 Hz, 4H), 1,71 (m, 6H); LCMS (m/z): 579 (MH+).
[300] Composto 106: 1H RMN (DMSO-d6, 300 MHz): δ 8,89 (m, 2H), 8,45 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 8,15 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,68 (dd, J = 5,1 e 8,2 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,42 (s, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,07 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,98 (dd, J = 1,5 e 8,5 Hz, 1H), 4,70 (m, 1H), 3,78 (m, 1H), 3,68 (d, J = 12,0 Hz, 4H), 3,23 (t, J = 9,9 Hz, 2H), 2,03 (m, 2H), 1,85 (d, J = 10,5 Hz, 2H), 1,65 (m, 6H); LCMS (m/z): 629 (MH+).
[301] Composto 107: 1H RMN (DMSO-d6, 300 MHz): δ 7,77 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,50 (m, 5H), 7,30 (s, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,06 (m, 3H), 4,60 (m, 1H), 3,69 (m, 2H), 3,55 (s, 2H), 3,31 (s, 3H), 3,22 (t, J = 10,2 Hz, 2H), 3,02 (m, 2H), 2,85 (d, J = 9,9 Hz, 2H), 2,02 (m, 3H), 1,87 (m, 2H), 1,68 (m, 4H); LCMS (m/z): 617 (MH+).
[302] Composto 108: 1H RMN (DMSO-d6, 300 MHz): δ 8,89 (m, 2H), 8,45 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 8,15 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,68 (dd, J = 5,1 e 8,2 Hz, 1H), 7,59 (m, 2H), 7,42 (s, 1H), 7,24 (s, 1H), 7,16 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,00 (m, 3H), 4,66 (m, 1H), 3,81 (m, 1H), 3,68 (d, J = 11,7 Hz, 2H), 3,53 (m, 2H), 3,09 (t, J = 9,9 Hz, 2H), 2,05 (m, 3H), 1,85 (d, J = 12,6 Hz, 2H), 1,75 - 1,60 (m, 4H); LCMS (m/z): 645 (MH+).
[303] Composto 109: 1H RMN (DMSO-d6, 300 MHz): δ 8,45 (m, 2H), 7,68 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,30 (m, 3H), 7,06 (m, 3H), 4,60 (m, 1H), 3,67 (m, 2H), 3,49 (s, 2H), 3,31 (s, 3H), 3,22 (m, 4H), 3,01 (m, 2H), 2,88 (d, J = 6,9 Hz, 2H), 2,02 (m, 2H), 1,85 (m, 2H), 1,68 (m, 2H); LCMS (m/z): 593 (MH+).
[304] Composto 110: 1H RMN (DMSO-d6, 300 MHz): δ 7,71 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,64 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,47 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,30 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,24 (s, 1H), 7,06 (m, 3H), 4,61 (m, 1H), 3,67 (m, 2H), 3,52 (s, 2H), 3,31 (s, 3H), 3,22 (t, J = 9,6 Hz, 2H), 3,02 (s, 2H), 2,86 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 2,02 (m, 3H), 1,87 (m, 2H), 1,68 (m, 4H); LCMS (m/z): 617 (MH+).
[305] Composto 111: 1H RMN (DMSO-d6, 300 MHz): δ 7,79 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,66 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,46 (m, 3H), 7,30 (s, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,06 (m, 3H), 4,61 (m, 1H), 3,68 (m, 1H), 3,63 (s, 2H), 3,31 (s, 3H), 3,22 (t, J = 9,9 Hz, 2H), 2,99 (m, 2H), 2,88 (d, J = 9,9 Hz, 2H), 2,13 (m, 2H), 2,04 (m, 2H), 1,81 (m, 2H), 1,67 (m, 4H); LCMS (m/z): 617 (MH+).
[306] Composto 112: 1H RMN (DMSO-d6, 300 MHz): δ 8,66 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 8,42 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 10,2 Hz, 3H), 7,34 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 7,26 (s, 1H), 7,07 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,99 (dd, J = 2,1 e 8,5 Hz, 1H), 4,71 (m, 1H), 4,44 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 4,06 (m, 1H), 3,68 (m, 2H), 3,44 (m, 2H), 3,24 (m, 3H), 2,95 (m, 1H), 2,04 (m, 2H), 1,90 (m, 1H), 1,73 (m, 3H), 1,54 (m, 1H); LCMS (m/z): 593 (MH+).
[307] Composto 113: 1H RMN (DMSO-d6, 300 MHz): δ 8,511 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,50 (m, 3H), 7,39 (s, 1H), 7,26 (s, 1H), 7,02 (dd, J = 2,4 e 8,8 Hz, 1H), 4,38 (m, 1H), 3,93 (d, J = 12,0 Hz, 3H), 3,57 (s, 2H), 2,80 (m, 2H), 2,65 (m, 2H), 2,26 (t, J = 9,6 Hz, 3H), 1,93 (m, 2H), 1,72 (m, 4H), 1,46 (m, 1H), 1,40 (s, 9H); LCMS (m/z): 559 (MH+).
[308] Composto 114: 1H RMN (DMSO-d6, 300 MHz): δ 8,49 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,49 (m, 3H), 7,39 (s, 1H), 7,28 (m, 6H), 7,02 (dd, J = 2,1 e 8,8 Hz, 1H), 4,38 (m, 1H), 3,73 (m, 1H), 3,57 (s, 2H), 3,44 (s, 2H), 2,80 (d, J = 10,2 Hz, 2H), 2,64 (m, 2H), 2,25 (t, J = 9,3 Hz, 2H), 1,95 (m, 4H), 1,66 (m, 6H); LCMS (m/z): 549 (MH+).
[309] Composto 115: 1H RMN (DMSO-d6, 300 MHz): δ 8,66 (d, J = 4,5 Hz, 2H), 8,57 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,49 (m, 4H), 7,35 (m, 3H), 7,07 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,61 (m, 1H), 4,45 (d, J = 13,5 Hz, 1H), 4,08 (m, 1H), 3,65 (m, 1H), 3,45 (d, J = 12,9 Hz, 1H), 3,22 (t, J = 11,4 Hz, 3H), 2,94 (m, 1H), 2,02 (m, 2H), 1,90 (d, J = 11,7 Hz, 1H), 1,79-1,49 (m, 6H); LCMS (m/z): 593 (MH+).
[310] Composto 116: 1H RMN (DMSO-d6, 300 MHz): δ 8,63 (s, 1H), 8,52 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,81 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,49 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,30 (m, 8H), 7,02 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 4,37 (m, 1H), 4,77 (m, 1H), 3,53 (s, 2H), 3,45 (s, 2H), 3,12 (m, 1H), 2,81 (br s, 1H), 2,67 (br s , 2H), 2,25 (br s , 2H), 1,94 (m, 4H), 1,66 (m, 6H); LCMS (m/z): 567 (MH+).
[311] Composto 117: 1H RMN (DMSO-d6, 300 MHz): δ 8,46 (d, J = 4,2 Hz, 1H), 7,74 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,47 (m, 4H), 7,25 (m, 3H), 7,06 (m, 3H), 4,61 (m, 1H), 3,68 (m, 2H), 3,58 (s, 2H), 3,31 (s, 3H), 3,21 (t, J = 9,3 Hz, 2H), 3,04 (br s, 1H), 2,91 (d, J = 10,5 Hz, 2H), 2,08 (m, 4H), 1,87 (m, 2H), 1,68 (m, 4H); LCMS (m/z): 593 (MH+).
[312] Composto 118: 1H RMN (DMSO-d6, 300 MHz): δ 8,65 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 7,54 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,42 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 7,49 (d, J = 8,4 Hz, 4H), 7,30 (d, J = 2,7 Hz, 2H), 7,06 (m, 3H), 4,61 (m, 2H), 3,68 (m, 2H), 3,47 (m, 1H), 3,28 (s, 3H), 3,22 (t, J = 10,5 Hz, 2H), 3,05 (m, 2H), 2,88 (m, 1H), 2,02 (m, 4H), 1,81 (m, 2H), 1,70 (m, 4H); LCMS (m/z): 607 (MH+).
[313] Composto 119: 1H RMN (DMSO-d6, 300 MHz): δ 7,67 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,52 (m, 5H), 7,30 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,06 (m, 3H), 4,61 (m, 1H), 3,68 (m, 2H), 3,55 (s, 2H), 3,29 (s, 3H), 3,22 (t, J = 9,3 Hz, 2H), 3,00 (s, 2H), 2,87 (d, J = 9,9 Hz, 2H), 2,02 (m, 3H), 1,87 (m, 2H), 1,69 (m, 4H); LCMS (m/z): 660 (MH+).
[314] Composto 120: 1H RMN (DMSO-d6, 300 MHz): δ 8,81 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 7,49 (m, 4H), 7,34 (s, 1H), 7,07 (d, J = 8,7 Hz, 3H), 4,62 (m, 1H), 4,41 (m, 1H), 3,65 (m, 2H), 3,52 (m, 2H), 3,37 (m, 1H), 3,22 (t, J = 9,0 Hz, 4H), 2,06 (m, 3H), 1,93 (m, 1H), 1,70 (m, 2H), 1,39 (s, 9H); LCMS (m/z): 574 (MH+).
[315] Composto 121: 1H RMN (DMSO-d6, 300 MHz): δ 9,14 (s, 2H), 9,00 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 7,54 (t, J = 4,8 Hz, 2H), 7,48 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,36 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 4,62 (m, 1H), 4,58 (m, 1H), 3,48 (m, 2H), 3,37 (m, 2H), 3,22 (m, 4H), 2,18 (m, 1H), 2,02 (m, 3H), 1,70 (m, 2H); LCMS (m/z): 474 (MH+).
[316] Composto 122: 1H RMN (DMSO-d6, 300 MHz): δ 8,71 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 8,48 (s, 2H), 7,49 (m, 4H), 7,34 (t, J = 5,7 Hz, 3H), 7,07 (dd, J = 2,4 e 8,8 Hz, 3H), 4,62 (m, 1H), 4,38 (m, 1H), 3,70 (m, 1H), 3,63 (s, 2H), 3,24 (m, 3H), 2,81 (m, 1H), 2,64 (m, 1H), 2,15 (m, 1H), 2,02 (m, 3H), 1,88 (m, 1H), 1,70 (m, 3H); LCMS (m/z): 565 (MH+).
[317] Composto 123: 1H RMN (DMSO-d6, 300 MHz): δ 8,71 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 8,48 (s, 2H), 7,49 (m, 4H), 7,34 (t, J = 5,7 Hz, 3H), 7,07 (dd, J = 2,4 e 8,8 Hz, 3H), 4,62 (m, 1H), 4,38 (m, 1H), 3,70 (m, 1H), 3,63 (s, 2H), 3,24 (m, 3H), 2,81 (m, 1H), 2,64 (m, 1H), 2,15 (m, 1H), 2,02 (m, 3H), 1,88 (m, 1H), 1,70 (m, 3H); LCMS (m/z): 565 (MH+).
[318] Composto 124: 1H RMN (DMSO-d6, 300 MHz): δ 8,85 (s, 1H), 8,68 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 8,46 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,74 (m, 1H), 7,46 (m, 4H), 7,34 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,23 (t, J = 5,4 Hz, 1H), 7,34 (m, 2H), 7,07 (d, J = 9,0 Hz, 3H), 4,62 (m, 1H), 4,38 (m, 1H), 3,72 (s, 2H), 3,65 (m, 1H), 3,22 (t, J = 10,5 Hz, 4H), 2,85 (m, 1H), 2,69 (m, 1H), 2,55 (m, 1H), 2,15 (m, 1H), 2,02 (m, 2H), 1,83 (m, 1H), 1,70 (m, 2H); LCMS (m/z): 565 (MH+).
[319] Composto 125: 1H RMN (DMSO-d6, 300 MHz): δ 8,89 (m, 1H), 8,65 (m, 2H), 7,47 (m, 6H), 7,35 (dd, J = 2,4 e 8,1 Hz, 1H), 7,07 (m, 3H), 4,61 (m, 1H), 4,42 (m, 1H), 3,66 (m, 3H), 3,52 (m, 2H), 3,22 (t, J = 10,2 Hz, 3H), 2,16 (m, 1H), 2,02 (m, 3H), 1,70 (m, 2H); LCMS (m/z): 579 (MH+).
[320] Composto 126: 1H RMN (DMSO-d6, 300 MHz): δ 8,93 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,68 (dd, J = 1,5 e 4,8 Hz, 1H), 8,61 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 8,18 (m, 1H), 7,56 (m, 2H), 7,47 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,35 (m, 2H), 7,07 (m, 3H), 4,61 (m, 1H), 4,27 (q, J = 6,3 Hz, 1H), 3,68 (m, 2H), 3,46 (m, 2H), 3,23 (m, 4H), 2,03 (m, 3H), 1,91 (m, 1H), 1,70 (m, 2H); LCMS (m/z): 615 (MH+).
[321] Composto 127: 1H RMN (DMSO-d6, 300 MHz): δ 8,78 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,34 (m, 5H), 7,02 (dd, J = 2,7 e 8,8 Hz, 1H), 4,38 (m, 2H), 3,52 (m, 1H), 3,47 (s, 2H), 3,39 (m, 1H), 2,21 (m, 2H), 2,64 (m, 2H), 2,23 (t, J = 11,1 Hz, 2H), 2,06 (m, 1H), 1,92 (m, 3H), 1,63 (m, 2H), 1,39 (s, 9H); LCMS (m/z): 554 (MH+).
[322] Composto 128: 1H RMN (DMSO-d6, 300 MHz): δ 9,19 (br s, 2H), 9,02 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 7,65 (t, J = 9,0 Hz, 2H), 7,55 (m, 3H), 7,36 (dd, J = 2,4 e 9,3 Hz, 1H), 7,15 - 7,04 (m, 1H), 4,74 (s, 1H), 4,54 (m, 2H), 4,34 (m, 2H), 3,67 (m, 1H), 3,19 (d, J = 5,7 Hz, 4H), 3,01 (t, J = 11,4 Hz, 2H), 2,18 (m, 3H), 2,02 (m, 3H); LCMS (m/z): 454 (MH+).
[323] Composto 129: 1H RMN (DMSO-d6, 300 MHz): δ 8,67 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 8,46 (s, 2H), 7,49 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,32 (m, 6H), 7,01 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 4,37 (m, 2H), 3,62 (s, 2H), 3,47 (s, 2H), 2,80 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 2,64 (d, J = 5,4 Hz, 3H), 2,22 (t, J = 9,9 Hz, 4H), 1,92 (m, 4H), 1,65 (m, 2H); LCMS (m/z): 545 (MH+).
[324] Composto 130: 1H RMN (DMSO-d6, 300 MHz): δ 8,67 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 8,49 (s, 1H), 7,43 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,33 (m, 6H), 7,01 (dd, J = 2,1 e 9,1 Hz, 1H), 4,36 (m, 2H), 3,61 (s, 2H), 3,47 (s, 2H), 2,77 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 2,63 (m, 2H), 2,46 (m, 3H), 2,19 (m, 3H), 1,91 (m, 2H), 1,82 (m, 1H), 1,64 (m, 2H); LCMS (m/z): 545 (MH+).
[325] Composto 131: LCMS (m/z): 568 (MH+). (c) Dados do Ensaio
[326] Os compostos 61 a 131 da Tabela 1 foram analisados por sua capacidade para ativar AMPK usando um ensaio imunossorvente ligado a enzima. Os valores de EC50 para a ativação de AMPK para compostos 61 a 131 são apresentados na Tabela 4 abaixo, em que “A” é menor do que 0,1 μM; “B” é 0,1 a 0,5 μM; “C” é 0,5 a 1 μM; “D” é 1 a 10 μM; “E” é 10 a 50 μM e “F” é > 50 μM. Tabela 4
Exemplo 4 (a) Dados Analíticos
[327] Os seguintes compostos foram preparados usando métodos análogos àqueles descritos no Exemplo 3 (a) e no Esquema 4.
[328] Composto 137: N-(1-(piridin-4-ilmetil)piperidin-4-il)-5-(1-(4- (trifluorometóxi)fenil)piperidin-4-ilóxi)benzo [b]tiofeno-2-carboxamida. 1H RMN (DMSO-d6, 300 MHz): δ 8,56 (m, 3H), 8,04 (s, 1H), 7,92 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,37 (d, J = 4,5 Hz, 2H), 7,21 (t, J = 8,4 Hz, 3H), 7,08 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 4,72 (m, 1H), 3,80 (m, 1H), 3,59 (m, 2H), 3,57 (s, 2H), 3,17 (t, J = 9,6 Hz, 2H), 2,89 (d, J = 11,4 Hz, 2H), 2,13 (t, J = 9,9 Hz, 4H), 1,85 (m, 4H), 1,69 (m, 2H); LCMS (m/z): 611 (MH+).
[329] Composto 138: N-(1-(piridin-4-ilmetil)piperidin-4-il)-5-(1-(4- (trifluorometil)fenil)piperidin-4-ilóxi)benzo [b]tiofeno-2-carboxamida. 1H RMN (DMSO-d6, 300 MHz): δ 8,50 (m, 3H), 7,97 (s, 1H), 7,86 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 8,4 Hz, 3H), 7,30 (d, J = 5,4 Hz, 2H), 7,13 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 4,69 (m, 1H), 3,67 (m, 3H), 3,50 (s, 2H), 3,24 (t, J = 9,3 Hz, 2H), 2,80 (d, J = 11,7 Hz, 2H), 2,06 (t, J = 9,9 Hz, 4H), 1,83-1,59 (m, 6H); LCMS (m/z): 595 (MH+).
[330] Composto 139: Sal de formiato de N-(1-(piridin-4- ilmetil)piperidin-4-il)-5-(1-(4-clorofenil)piperidin-4-ilóxi)benzo [b]tiofeno-2- carboxamida. 1H RMN (DMSO-d6, 300 MHz): δ 8,50 (m, 3H), 8,13 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,83 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,33 (m, 5H), 7,07 (dd, J = 2,1 e 9,0 Hz, 1H), 4,45 (m, 1H), 3,72 (m, 1H), 3,50 (s, 2H), 3,48 (s, 2H), 2,80 (d, J = 9,9 Hz, 2H), 2,67 (m, 2H), 2,25 (t, J = 9,3 Hz, 2H), 2,07 (t, J = 10,8 Hz, 2H), 1,94 (m, 2H), 1,80 (m, 2H), 1,63 (m, 4H); LCMS (m/z): 575 (MH+).
[331] Composto 140: 1H RMN (DMSO-d6, 300 MHz): δ 8,85 (s, 1H), 8,43 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,79 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,47 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,06 (m, 3H), 4,75 (m, 2H), 3,93 (m, 3H), 3,69 (m, 2H), 3,22 (t, J = 9,3 Hz, 2H), 2,83 (m, 2H), 2,05 (m, 2H), 1,77 (m, 4H), 1,41 (s, 9H); LCMS (m/z): 604 (MH+).
[332] Composto 141: 1H RMN (DMSO-d6, 300 MHz): δ 8,85 (s, 1H), 8,79 (br s, 1H), 7,68 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,79 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,48 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,07 (m, 3H), 4,74 (m, 1H), 4,21 (s, 4H), 4,01 (s, 2H), 3,79 (s, 2H), 3,68 (m, 2H), 3,27 (m, 2H), 3,01 (m, 2H), 1,98 (m, 2H), 1,75 (m, 2H); LCMS (m/z): 504 (MH+).
[333] Composto 142: 1H RMN (DMSO-d6, 300 MHz): δ 8,49 (d, J = 4,8 Hz, 2H), 8,43 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,78 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,47 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,30 ((d, J = 4,8 Hz, 2H), 7,06 (t, J = 8,4 Hz, 3H), 4,72 (m, 1H), 3,69 (m, 3H), 3,50 (s, 2H), 3,22 (t, J = 9,6 Hz, 2H), 2,80 (d, J = 11,1 Hz, 2H), 2,06 (t, J = 9,6 Hz, 4H), 1,82 - 1,58 (m, 6H); LCMS (m/z): 595 (MH+).
[334] Composto 143: 1H RMN (CDCl3, 300 MHz): δ 8,46 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 8,42 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,75 (m, 2H), 7,65 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,41 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,24 (t, J = 6,9 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,03 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 4,72 (m, 1H), 4,71 (m, 2H), 3,58 (s, 2H), 3,22 (t, J = 9,6 Hz, 3H), 2,84 (d, J = 11,4 Hz, 2H), 2,10 (m, 4H), 1,81 - 1,54 (s, 6H); LCMS (m/z): 595 (MH+).
[335] Composto 144: 1H RMN (DMSO-d6, 300 MHz): δ 8,41 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,78 (d, J = 8,1 Hz, 3H), 7,64 (s, 1H), 7,49 (d, J = 8,4 Hz, 4H), 7,06 (m, 3H), 4,75 (m, 1H), 3,69 (m, 1H), 3,56 (s, 2H), 3,23 (t, J = 9,6 Hz, 2H), 2,79 (d, J = 11,4 Hz, 2H), 2,06 (m, 4H), 1,78 (m, 2H), 1,65 (m, 4H); LCMS (m/z): 619 (MH+).
[336] Composto 145: 1H RMN (DMSO-d6, 300 MHz): δ 8,40 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,78 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,72 (m, 2H), 7,65 (d, J = 2,1 Hz, 2H), 7,54 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,47(d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,06 (m, 3H), 4,72 (m, 1H), 3,69 (m, 3H), 3,53 (s, 2H), 3,23 (t, J = 9,6 Hz, 2H), 2,80 (d, J = 10,5 Hz, 2H), 2,06 (m, 4H), 1,78 - 1,57 (m, 6H); LCMS (m/z): 619 (MH+).
[337] Composto 146: 1H RMN (DMSO-d6, 300 MHz): δ 8,41 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,79 (t, J = 4,5 Hz, 2H), 7,66 (m, 2H), 7,55 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,46 (m, 3H), 7,06 (t, J = 8,7 Hz, 3H), 4,73 (m, 1H), 3,69 (m, 2H), 3,64 (s, 2H), 3,22 (m, 3H), 2,81 (d, J = 10,5 Hz, 2H), 2,11 (m, 4H), 1,81 - 1,57 (m, 6H); LCMS (m/z): 619 (MH+).
[338] Composto 147: 1H RMN (DMSO-d6, 300 MHz): δ 8,18 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 9,6 Hz, 2H), 7,47 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,19 (d, J = 2,1 e 8,7 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 4,74 (m, 1H), 3,89 (d, J = 12,6 Hz, 3H), 3,67 (m, 2H), 3,23 (t, J = 10,5 Hz, 3H), 2,89 (s, 2H), 2,06 (m, 2H), 1,82 - 1,70 (m, 4H), 1,48 (m, 1H), 1,40 (s, 9H); LCMS (m/z): 638 (MH+).
[339] Composto 148: 1H RMN (DMSO-d6, 300 MHz): δ 8,84 (s, 1H), 8,70 (s, 1H), 8,47 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 7,76 (m, 1H), 7,48 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,20 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 4,88 (m, 3H), 4,74 (m, 2H), 3,03 (m, 1H), 3,68 (m, 2H), 3,25 (m, 3H), 3,01 (m, 1H), 2,02 (m, 3H), 1,77 (m, 3H); LCMS (m/z): 538 (MH+).
[340] Composto 149: 1H RMN (DMSO-d6, 300 MHz): δ 8,51 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,86 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 8,4 Hz, 3H), 7,13 (dd, J = 2,4 e 9,1 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 4,69 (m, 1H), 3,93 (d, J = 11,4 Hz, 3H), 3,65 (s, 2H), 3,24 (m, 2H), 2,84 (m, 3H), 2,03 (m, 2H), 1,77 (m, 4H), 1,47 (m, 1H), 1,41 (s, 9H); LCMS (m/z): 604 (MH+).
[341] Composto 150: 1H RMN (DMSO-d6, 300 MHz): δ 8,79 (d, J = 7,5 Hz, 3H), 8,06 (s, 1H), 7,87 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,49 (m, 2H), 7,14 (dd, J = 2,4 e 8,4 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 9,3 Hz, 2H), 4,02 (m, 1H), 3,66 (m, 3H), 3,46 (m, 1H), 3,28 (m, 3H), 3,00 (m, 2H), 2,03 (m, 4H), 1,75 (m, 4H); LCMS (m/z): 504 (MH+).
[342] Composto 151: 1H RMN (DMSO-d6, 300 MHz): δ 8,48 (d, J = 5,4 Hz, 2H), 8,15 (d, J = 7,8 Hz, 3H), 7,75 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,48 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,30 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 7,18 (dd, J = 1,8 e 8,8 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 4,74 (m, 1H), 3,70 (m, 3H), 3,50 (s, 2H), 3,22 (t, J = 9,9 Hz, 2H), 2,76 (d, J = 11,7 Hz, 2H), 2,10 (m, 4H), 1,81 (m, 2H), 1,65 (m, 4H); LCMS (m/z): 629 (MH+).
[343] Composto 152: 1H RMN (DMSO-d6, 300 MHz): δ 8,45 (t, J = 4,8 Hz, 2H), 8,14 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,71 (m, 3H), 7,48 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,34 (t, J = 6,6 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 4,73 (m, 1H), 3,70 (m, 3H), 3,49 (s, 2H), 3,22 (t, J = 9,6 Hz, 2H), 2,76 (d, J = 10,5 Hz, 2H), 2,07 (m, 4H), 1,79 (m, 2H), 1,72 - 1,59 (m, 4H); LCMS (m/z): 629 (MH+).
[344] Composto 153: 1H RMN (DMSO-d6, 300 MHz): δ 8,46 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 8,15 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,75 (m, 3H), 7,48 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,41 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,22 (m, 2H), 7,08 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 4,74 (m, 1H), 3,70 (m, 3H), 3,58 (s, 2H), 3,22 (t, J = 9,3 Hz, 2H), 2,80 (d, J = 10,8 Hz, 2H), 2,11 (m, 4H), 1,84 - 1,58 (m, 6H); LCMS (m/z): 629 (MH+).
[345] Composto 154: 1H RMN (DMSO-d6, 300 MHz): δ 8,14 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,76 (m, 4H), 7,48 (t, J = 6,7 Hz, 4H), 7,18 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 4,74 (m, 1H), 3,70 (m, 3H), 3,55 (s, 2H), 3,22 (t, J = 9,0 Hz, 2H), 2,73 (m, 2H), 2,10 (m, 4H), 1,80 (m, 2H), 1,65 (m, 4H); LCMS (m/z): 653 (MH+).
[346] Composto 155: 1H RMN (DMSO-d6, 300 MHz): δ 8,66 (d, J = 3,6 Hz, 2H), 8,22 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 9,9 Hz, 2H), 7,48 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,36 (d, J = 4,8 Hz, 2H), 7,19 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 4,74 (m, 1H), 4,36 (d, J = 12,6 Hz, 2H), 4,07 (m, 1H), 3,70 (m, 2H), 3,45 (d, J = 14,1 Hz, 1H), 3,22 (m, 3H), 3,04 (t, J = 10,8 Hz, 1H), 2,06 (m, 2H), 1,95 (m, 1H), 1,80-1,52 (m, 5H); LCMS (m/z): 643 (MH+). (b) Dados do Ensaio
[347] Os compostos 137 a 141 e 143 a 155 da Tabela 1 foram analisados por sua capacidade para ativar AMPK usando um ensaio imunossorvente ligado a enzima. Os valores de EC50 para a ativação de AMPK para compostos 137 a 141 e 143 a 155 são apresentados na Tabela 5 abaixo, em que “A” é menor do que 0,1 μM; “B” é 0,1 a 0,5 μM; “C” é 0,5 a 1 μM; “D” é 1 a 50 μM e “F” é > 50 μM: Tabela 5
Exemplo 5
[348] (a) Exemplo Sintético 1-(4-fluorobenzil)-N-(5-(1-(4- (trifluorometil)fenil)piperidin-4-ilóxi)-2,3-diidro-1H-inden-1-il)piperidin-4- amina (composto 159). Etapa 1. 5-(1-(4-(trifluorometil)fenil)piperidin-4-ilóxi)-2,3- diidro-1H-inden-1-ona
[349] A uma solução agitada de 5-hidróxi-2,3-diidro-1H-inden-1- ona (0,74 g, 5,0 mmol) em tolueno (30 mL) na temperatura ambiente foi adicionado azodicarboxilato de diisopropila (1,21 g, 6,0 mmol), 1-(4- trifluorometilfenil)piperidin-4-ol (1,47 g, 6,0 mmol), e trifenil fosfino (1,57 g, 6,0 mmol). A mistura foi agitada a 60° C durante a noite e depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia cintilante (gel de sílica, acetato de etila/hexanos = 1/1) para fornecer o composto do título como um sólido amarelo claro (1,49 g, 79 %). 1H-RMN (CDCl3, 300 MHz): δ 7,70 (m, 1H), 7,49 (m, 2H), 6,93 (m, 4H), 4,65 (m, 1H), 3,59 (m, 2H), 3,30 (m, 2H), 3,09 (m, 2H), 2,68 (m, 2H), 2,12 (m, 2H), 1,96 (m, 2H) ppm; MS (ESI): 376,6 (M+1). Etapa 2. 4-(5-(1-(4-(trifluorometil)fenil)piperidin-4-ilóxi)-2,3- diidro-1H-inden-1-ilamino)piperidina-1-carboxilato de terc-butila
[350] 4-aminopiperidina-1-carboxilato de terc-butila (0,48 g, 2,4 mmol) e 5-(1-(4-(trifluorometil)fenil)piperidin-4-ilóxi)-2,3-diidro-1H-inden- 1-ona (0,75 g, 2,0 mmol) foram misturados em isopropóxido de titânio(IV) puro (2,85 g, 10,0 mmol) e agitados na temperatura ambiente durante a noite. Metanol (10 mL) foi adicionado seguido pela adição de boroidreto de sódio (0,12 g, 3,2 mmol). A reação foi agitada na temperatura ambiente durante 3 h e depois extinta adicionando-se hidróxido de sódio aquoso 0,1 N. A mistura resultante foi filtrada através de celite, e o resíduo foi lavado com acetato de etila (2 x 10 mL) e com diclorometano (10 mL). A camada orgânica foi separada e seca em sulfato de sódio. O agente secante foi separado por filtração, e o filtrado concentrado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia cintilante (gel de sílica, acetato de etila/hexanos = 1/4) para fornecer o composto do título como um sólido branco amarelado (0,73 g, 65 %). 1H RMN (CDCl3, 300 MHz) 7,64 (m, 1H), 7,48 (m, 2H), 6,95 (m, 2H), 6,76 (m, 2H), 4,68 (m, 1H), 4,44 (m, 1H), 3,53 (m, 2H), 3,18 (m, 2H), 2,85 (m, 4H), 2,47 (m, 2H), 2,24 - 1,79 (m, 12H), 1,46 (s, 9H) ppm; MS (ES) 560,6 (M+H). Etapa 3. N-(5-(1-(4-(trifluorometil)fenil)piperidin-4-ilóxi)-2,3- diidro-1H-inden-1-il)piperidin-4-amina
[351] Uma mistura de 4-(5-(1-(4-(trifluorometil)fenil)piperidin-4- ilóxi)-2,3-diidro-1H-inden-1-ilamino)piperidina-1-carboxilato de terc-butila (0,73 g, 1,3 mmol) e ácido clorídrico 4 N em dioxano (4 mL) foi agitada na temperatura ambiente durante 1 h. A mistura de reação foi concentrada e lavada com éter dietílico (2x 5 mL) e depois seca sob pressão reduzida para fornecer o composto do título (como o sal de 3^HCl) como um sólido branco amarelado (0,57 g, 97 %). 1H RMN (CD3OD, 300 MHz) 7,73 (m, 2H), 7,58 (m, 3H), 7,07 (s, 1H), 7,01 (m, 1H), 4,93 (m, 1H), 4,78 (m, 1H), 3,65 (m, 6H), 3,20 (m, 5H), 2,62 (m, 1H), 2,35 (m, 6H), 2,08 (m, 5H) ppm; MS (ES) 460,7 (M+H) Etapa 4. 1-(4-fluorobenzil)-N-(5-(1-(4-(trifluorometil) fenil)piperidin-4-ilóxi)-2,3-diidro-1H-inden-1-il)piperidin-4-amina
[352] A uma mistura agitada de N-(5-(1-(4-(trifluorometil)- fenil)piperidin-4-ilóxi)-2,3-diidro-1H-inden-1-il)piperidin-4-amina^3HCl (0,06 g, 0,1 mmol) em dimetilformamida anidro (0,5 mL) na temperatura ambiente foi adicionado 1-bromometil-4-fluorobenzeno (0,02 g, 0,1mmol) e N,N-diisopropiletilamina (0,07 g, 0,5 mmol). A mistura resultante foi agitada na temperatura ambiente durante a noite. Depois deste tempo a mistura foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia cintilante (gel de sílica, cloreto de metileno/metanol/30 % de hidróxido de amônio = 20/1/0,05) para fornecer o composto do título como um sólido branco amarelado (0,05 g, 88 %). 1H RMN (CDCl3, 300 MHz) 7,46 (m, 2H), 7,25 (m, 3H), 6,96 (m, 4H), 6,75 (m, 2H), 4,47 (m, 1H), 4,29 (m, 1H), 3,58 (m, 2H), 3,48 (s, 2H), 3,06 - 2,54 (m, 6H), 2,38 (m, 1H), 2,14 - 1,74 (m, 9H), 1,49 (m, 2H) ppm; MS (ES) 568,6 (M+H). (b) Dados analíticos
[353] Os seguintes compostos foram preparados usando métodos análogos àqueles descritos no Exemplo 5 (a) e no Esquema 5.
[354] Composto 156: 1H RMN (CDCl3, 300 MHz) δ 7,64 (m, 1H), 7,48 (m, 2H), 6,95 (m, 2H), 6,76 (m, 2H), 4,68 (m, 1H), 4,44 (m, 1H), 3,53 (m, 2H), 3,18 (m, 2H), 2,85 (m, 4H), 2,47 (m, 2H), 2,24 - 1,79 (m, 12H), 1,46 (s, 9H) ppm; MS (ES) 558,6 (M+H).
[355] Composto 157: 1H RMN (CD3OD, 300 MHz) δ 7,73 (m, 2H), 7,58 (m, 3H), 7,07 (s, 1H), 7,01 (m, 1H), 4,93 (m, 1H), 4,78 (m, 1H), 3,65 (m, 6H), 3,20 (m, 5H), 2,62 (m, 1H), 2,35 (m, 6H), 2,08 (m, 5H) ppm; MS (ES) 460,7 (M+H).
[356] Composto 158: 1H RMN (CDCl3, 300 MHz) δ 8,53 (m, 2H), 7,62 (m, 1H), 7,46 (m, 2H), 7,28 (m, 2H), 6,91 (m, 2H), 6,78 (m, 2H), 4,68 (m, 1H), 4,43 (m, 1H), 3,52 (m, 4H), 3,17 (m, 2H), 2,84 (m, 4H), 2,46 (m, 2H), 2,22 - 1,76 (m, 12H) ppm; MS (ES) 551,6 (M+H).
[357] Composto 159: 1H RMN (CDCl3, 300 MHz) δ 7,46 (m, 2H), 7,25 (m, 3H), 6,96 (m, 4H), 6,75 (m, 2H), 4,47 (m, 1H), 4,29 (m, 1H), 3,58 (m, 2H), 3,48 (s, 2H), 3,06-2,54 (m, 6H), 2,38 (m, 1H), 2,14 - 1,74 (m, 9H), 1,49 (m, 2H) ppm: MS (ES) 568,6 (M+H).
[358] Composto 160: 1H RMN (CDCl3, 300 MHz) δ 7,60 (m, 2H), 7,45 (m, 4H), 7,22 (m, 1H), 6,93 (m, 2H), 6,76 (m, 2H), 4,47 (m, 1H), 4,30 (m, 1H), 3,58 (m, 4H), 3,23 (m, 2H), 2,99 (m, 1H), 2,79 (m, 6H), 2,39 (m, 1H), 2,16 - 1,73 (m, 9H), 1,51 (m, 2H) ppm; MS (ES) 575,6 (M+H). (c) Dados do Ensaio
[359] Os compostos 156 a 160 da Tabela 1 foram analisados por sua capacidade para ativar AMPK usando um ensaio imunossorvente ligado a enzima. Os valores de EC50 para a ativação de AMPK para compostos 156 a 160 são apresentados na Tabela 6 abaixo, em que “A” é menor do que 0,5 μM; “B” é 0,5 a 1 μM; “C” é 1 a 100 μM; e “D” é > 100 μM: Tabela 6
Claims (24)
1. Composto caracterizado pelo fato de que tem a fórmula estrutural ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, em que
“B” representa -(arila ou heteroarila)- substituído por w R3 e k R14; E é -C(O)-, -S(O)2- ou uma ligação simples, contanto que quando “B” é fenila, E não é -C(O)-; R1 é H, -(alquila C1-C4) ou -C(O)O-(alquila C1-C4); Q e G são cada um independentemente uma ligação, -CH2-, - C(H)(R16)-, -C(R16)2- ou -S(O)2-; v é 0, 1, 2, 3 ou 4; cada R15 é independentemente selecionado de -(alquila C1-C6), -(haloalquila C1-C6), -(alquila C0-C6)-L-R7, -(alquila C0-C6)-NR8R9, -(alquila C0-C6)-OR10, -(alquila C0-C3)-C(O)R10, -(alquila C0-C6)-S(O)0-2R10, - halogênio, -NO2 e -CN, e dois R15 no mesmo carbono opcionalmente combinam para formar oxo; R17 é arila ou heteroarila, opcionalmente substituído com 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados de -(alquila C1-C6), -( haloalquila C1-C6), -(alquila C0-C6)-L-R7, -(alquila C0-C6)-NR8R9, -(alquila C0-C6)-OR10, -(alquila C0-C6)-C(O)R10, -(alquila C0-C6)-S(O)0-2R10, -halogênio, -NO2 e -CN; cada R3 é substituído em um carbono de benzo ou pirido do sistema de anel indicado por “B” e é independentemente selecionado de - (alquila C1-C6), -(haloalquila C1-C6), -(alquila C0-C6)-Ar, -(alquila C0-C6)- Het, -(alquila C0-C6)-Cak, -(alquila C0-C6)-Hca, -(alquila C0-C6)-L-R7, - (alquila C0-C6)-NR8R9, -(alquila C0-C6)-OR10, -(alquila C0-C6)-C(O)R10, - (alquila C0-C6)-S(O)0-2R10, -halogênio, -NO2 e -CN; w é 0, 1, 2 ou 3; cada R14 é substituído em um carbono que não benzo, que não pirido do sistema de anel indicado por “B”, e é independentemente selecionado de -(alquila C1-C6), -(haloalquila C1-C6), -(alquila C0-C6)-Ar, - (alquila C0-C6)-Het, -(alquila C0-C6)-Cak, -(alquila C0-C6)-Hca, -(alquila C0- C6)-L-R7, -(alquila C0-C6)-NR8R9, -(alquila C0-C6)-OR10, -(alquila C0-C6)- C(O)R10, -(alquila C0-C6)-S(O)0-2R10, -halogênio, -NO2 e -CN; k é 0, 1 ou 2; cada R4 é independentemente selecionado de -(alquila C1-C6), -(haloalquila C1-C6), -(alquila C0-C6)-Ar, -(alquila C0-C6)-Het, -(alquila C0- C6)-Cak, -(alquila C0-C6)-Hca, -(alquila C0-C6)-L-R7, -(alquila C0-C6)-NR8R9, -(alquila C0-C6)-OR10, -(alquila C0-C6)-C(O)R10, -(alquila C0-C6)-S(O)0-2R10, - halogênio, -NO2 e -CN, e dois R4 no mesmo carbono opcionalmente combinam para formar oxo; x é 0, 1, 2, 3 ou 4; o sistema de anel indicado por “A” é fenila ou heteroarila monocíclico; cada R5 é independentemente selecionado de -(alquila C1-C6), -(haloalquila C1-C6), -(alquila C0-C6)-Ar, -(alquila C0-C6)-Het, -(alquila C0- C6)-Cak, -(alquila C0-C6)-Hca, -(alquila C0-C6)-L-R7, -(alquila C0-C6)-NR8R9, -(alquila C0-C6)-OR10, -(alquila C0-C6)-C(O)R10, -(alquila C0-C6)-S(O)0-2R10, - (alquila C0-C6)-C(O)R10, -halogênio, -NO2 e -CN; e y é 0, 1, 2, 3 ou 4; em que cada L é independentemente selecionado de -NR9C(O)O-, - 99 99 99 OC(O)NR -, -NR C(O)-NR -, -NR C(O)S-, -SC(O)NR -, -NR C(O)-, -C(O)- 99 99 99 9 NR -, -NR C(S)O-, -OC(S)NR -, -NR C(S)-NR -, -NR C(S)S-, -SC(S)NR -, - NR9C(S)-, -C(S)NR9-, -SC(O)NR9-, -NR9C(S)-, -S(O)0-2-, -C(O)O, -OC(O)-, - C(S)O-, -OC(S)-, -C(O)S-, -SC(O)-, -C(S)S-, -SC(S)-, -OC(O)O-, -SC(O)O-, -OC(O)S-, -SC(S)O-, -OC(S)S-, -NR9C(NR2)NR9-, -NR9SO2-, -SO2NR9- e - NR9SO2NR9-, cada R6, R7, R8 e R10 é independentemente selecionado de H, - (alquila C1-C6), -(haloalquila C1-C6), -(alquila C0-C6)-Ar, -(alquila C0-C6)- Het, -(alquila C0-C6)-Cak, -(alquila C0-C6)-Hca, -(alquila C0-C6)-L-(alquila C0-C6), -(alquila C0-C6)-NR9-(alquila C0-C6), -(alquila C0-C6)-O-(alquila C0-C6), -(alquila C0-C6)-C(O)-(alquila C0-C6) e -(alquila C0-C6)-S(O)0-2-(alquila C0-C6), cada R9 é independentemente selecionado de -H, -(alquila C1C4) e -C(O)O-(alquila C1-C4), cada G é independentemente -(alquila C0-C3)-, em que cada carbono do -(alquila C0-C3)- é opcional e independentemente substituído com um ou dois R16, ou -S(O)2-, cada R16 é independentemente selecionado de -(alquila C1-C6), -(haloalquila C1-C6), -(alquila C0-C6)-Ar, -(alquila C0-C6)-Het, -(alquila C0- C6)-Cak, -(alquila C0-C6)-Hca, -(alquila C0-C6)-L-R7, -(alquila C0-C6)-NR8R9, -(alquila C0-C6)-OR10, -(alquila C0-C6)-C(O)R10, -(alquila C0-C6)-S(O)0-2R10, - halogênio, -NO2 e -CN, e opcionalmente dois de R16 no mesmo carbono combinam para formar oxo, cada R20, R22 e R23 é independentemente Ar ou Het, cada Ar é um arila opcionalmente substituído, cada Het é um heteroarila opcionalmente substituído, cada Cak é um cicloalquila opcionalmente substituído, cada Hca é um heterocicloalquila opcionalmente substituído, e cada alquila é opcionalmente substituído.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o sistema de anel indicado por “B” é
em que X é O ou S, e E é -C(O)-.
3. Composto de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que X é O.
4. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o sistema de anel indicado por “B” é
E é -C(O)- ou -S(O)2-.
5. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o sistema de anel indicado por “B” é
E é uma ligação simples.
6. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 2, 3, e 5, caracterizado pelo fato de que cada R14 é independentemente selecionado de -(alquila C1-C6), -(alquila C1-C6), -(alquila C0-C6)-L-R7, -(alquila C0-C6)-NR8R9, -(alquila C0-C6)-OR10, -(alquila C0-C6)-C(O)R10, -(alquila C0-C6)-S(O)0-2R10, -halogênio, -NO2 e -CN.
7. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 6, caracterizado pelo fato de que Q é -CH2-, uma ligação simples, - C(O)-, -S(O)2- ou -CH(CH3)-.
8. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 7, caracterizado pelo fato de que o sistema de anel indicado por “A” é fenila.
9. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 8, caracterizado pelo fato de y é diferente de zero e pelo menos um R5 é selecionado do grupo que consiste em halo, ciano, -(haloalquila C1-C4), -O- (haloalquila C1-C4), -(alquila C1-C4), -O-(alquila C1-C4), -C(O)-(alquila C0C4), -C(O)O-(alquila C0-C4), -C(O)N(alquila C0-C4)(alquila C0-C4), NO2 ou - C(O)-Hca em que o Hca contém um átomo de nitrogênio no anel através do qual ele é ligado ao -C(O)-.
10. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 9, caracterizado pelo fato de que w é 0.
11. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 10 caracterizado pelo fato de que k é 0.
12. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 11 caracterizado pelo fato de que x é 0.
13. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 12, caracterizado pelo fato de que R1 é H.
14. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 13, caracterizado pelo fato de que n é 1 ou 2.
15. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que w é 0, 1 ou 2; cada R3 é independentemente selecionado de -(alquila C1-C3), -(haloalquila C1-C3), -(alquila C0-C3)-L-R7, -(alquila C0-C3)-NR8R9, -(alquila C0-C3)-OR10, -(alquila C0-C3)-C(O)R10, -(alquila C0-C3)-S(O)0-2R10, - halogênio, -NO2 e -CN; y is 0, 1, 2 ou 3; cada R5 é independentemente selecionado de -(alquila C1-C3), -(haloalquila C1-C3), -(alquila C0-C3)-L-R7, -(alquila C0-C3)-NR8R9, -(alquila C0-C3)-OR10, -(alquila C0-C3)-C(O)R10, -(alquila C0-C3)-S(O)0-2R10, - halogênio, -NO2 e -CN; e Q é uma ligação simples, -CH2-, -C(O)- ou -S(O)2-; x é 0, 1 ou 2; cada R4 é independentemente selecionado de -(alquila C1-C3), -(haloalquila C1-C3), -(alquila C0-C3)-L-R7, -(alquila C0-C3)-NR8R9, -(alquila C0-C3)-OR10, -(alquila C0-C3)-C(O)R10, -(alquila C0-C3)-S(O)0-2R10, - halogênio, -NO2 e -CN, e dois R4 no mesmo carbono opcionalmente combinam para formar oxo; v é 0, 1 ou 2; cada R15 é independentemente selecionado de -(alquila C1-C3), -(haloalquila C1-C3), -(alquila C0-C3)-L-R7, -(alquila C0-C3)-NR8R9, -(alquila C0-C3)-OR10, -(alquila C0-C3)-C(O)R10, -(alquila C0-C3)-S(O)0-2R10, - halogênio, -NO2 e -CN, e dois R15 no mesmo carbono opcionalmente combinam para formar oxo; G é -CH2-, -CH(CH3)-, -C(O)- ou -S(O)2-; e R17 é arila ou heteroarila, opcionalmente substituído com 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados de -(alquila C1-C3), -(haloalquila C1-C3), -(alquila C0-C3)-L-R7, -(alquila C0-C3)-NR8R9, -(alquila C0-C3)-OR10, -(alquila C0-C3)-C(O)R10, -(alquila C0-C3)-S(O)0-2R10, -halogênio, -NO2 e -CN; em que cada R7, R8 e R10 é independentemente selecionado de H, - (alquila C1-C2), -(haloalquila C1-C2), -(alquila C0-C2)-L-(alquila C0-C2), - (alquila C0-C2)-NR9-(alquila C0-C2), -(alquila C0-C2)-O-(alquila C0-C2), - (alquila C0-C2)-C(O)-(alquila C0-C2) e -(alquila C0-C2)-S(O)0-2-(alquila C0-C2), e cada R9 é independentemente selecionado de -H, -(alquila C1- C4) e -C(O)O-(alquila C1-C4).
16. Composto de acordo com a reivindicação 15, caracterizado pelo fato de que w é 0 e k é 0.
17. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 5, caracterizado pelo fato de que tem a fórmula estrutural
em que X é O ou S; E é -C(O)- ou -S(O)2-; R14 é halo, -(alquila C1-C4) ou -(haloalquila)C1-C4 substituído; y is 0, 1, 2 ou 3; cada R5 é independentemente selecionado do grupo que consiste em -(alquila C1-C3), -(haloalquila C1-C3), -(alquila C0-C3)-L-R7, - (alquila C0-C3)-NR8R9, -(alquila C0-C3)-OR10, -(alquila C0-C3)-C(O)R10, - (alquila C0-C3)-S(O)0-2R10, -halogênio, -NO2 e -CN; o sistema de anel indicado por “A” é fenila ou heteroarila monocíclico; Q é uma ligação simples, -CH2-, -C(O)- ou -S(O)2-; x é 0, 1 ou 2; cada R4 é independentemente selecionado do grupo que consiste em -(alquila C1-C3), -(haloalquila C1-C3), -(alquila C0-C3)-L-R7, - (alquila C0-C3)-NR8R9, -(alquila C0-C3)-OR10, -(alquila C0-C3)-C(O)R10, - (alquila C0-C3)-S(O)0-2R10, -halogênio, -NO2 e -CN, e dois R4 no mesmo carbono opcionalmente combinam para formar oxo; v é 0, 1 ou 2; cada R15 é independentemente selecionado do grupo que consiste em -(alquila C1-C3), -(haloalquila C1-C3), -(alquila C0-C3)-L-R7, - (alquila C0-C3)-NR8R9, -(alquila C0-C3)-OR10, -(alquila C0-C3)-C(O)R10, - (alquila C0-C3)-S(O)0-2R10, -halogênio, -NO2 e -CN, e dois R15 no mesmo carbono opcionalmente combinam para formar oxo; G é -CH2-, -CH(CH3)-, -C(O)- ou -S(O)2-; e R17 é arila ou heteroarila, opcionalmente substituído com 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados de -(alquila C1-C3), -(haloalquila C1-C3), -(alquila C0-C3)-L-R7, -(alquila C0-C3)-NR8R9, -(alquila C0-C3)-OR10, -(alquila C0-C3)-C(O)R10, -(alquila C0-C3)-S(O)0-2R10, -halogênio, -NO2 e -CN; em que cada R7, R8 e R10 é independentemente selecionado de H, - (alquila C1-C2), -(haloalquila C1-C2), -(alquila C0-C2)-L-(alquila C0-C2), - (alquila C0-C2)-NR9-(alquila C0-C2), -(alquila C0-C2)-O-(alquila C0-C2), - (alquila C0-C2)-C(O)-(alquila C0-C2) e -(alquila C0-C2)-S(O)0-2-(alquila C0C2), e cada R9 é independentemente selecionado de -H, -(alquila C1 C4) e -C(O)O-(alquila C1-C4).
18. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 15 a 17, caracterizado pelo fato de que x é 0 e v é 0.
19. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto é 5-(1-(4-cianofenil)piperidin-4-ilóxi)-N-(1-(piridin-4- ilmetil)piperidin-4-il)picolinamida; N-(1-(4-cianobenzil)piperidin-4-il)-5-(1-(4- cianofenil)piperidin-4-ilóxi)picolinamida; N-(1-(piridin-4-ilmetil)piperidin-4-il)-5-(1-(4-(trifluorometil)- fenil)piperidin-4-ilóxi)picolinamida; N-(1-(4-cianobenzil)piperidin-4-il)-5-(1-(4-(trifluorometil)- fenil)piperidin-4-ilóxi)picolinamida; N-(1-(piridin-3-ilmetil)piperidin-4-il)-5-(1-(4- (trifluorometil)fenil)piperidin-4-ilóxi)picolinamida; N-(1-(piridin-3-ilmetil)piperidin-4-il)-5-(1-(4- cianofenil)piperidin-4-ilóxi)picolinamida; 4-((4-(5-(1-(4-cianofenil)piperidin-4- ilóxi)picolinamido)piperidin-1-il)metil)benzoato de metila; 4-((4-(5-(1-(4-(trifluorometil)fenil)piperidin-4- ilóxi)picolinamido)-piperidin-1-il)metil)benzoato de metila; N-(1-(piridin-4-ilmetil)piperidin-4-il)-6-(1-(4-(trifluorometil)- fenil)piperidin-4-ilóxi)nicotinamida; N-(1-(4-fluorobenzil)piperidin-4-il)-6-(1-(4-(trifluorometil)- fenil)piperidin-4-ilóxi)nicotinamida; N-(1-(piridin-4-ilmetil)piperidin-4-il)-4-(1-(4-(trifluorometil)- fenil)piperidin-4-ilóxi)-picolinamida; N-(1-(piridin-4-ilmetil)piperidin-4-il)-5-(1-(4-(trifluorometil)- fenil)piperidin-4-ilóxi)nicotinamida; N-(1-(4-fluorobenzil)piperidin-4-il)-5-(1-(4-(trifluorometil)- fenil)piperidin-4-ilóxi)nicotinamida; N-(1-(4-cianobenzil)piperidin-4-il)-5-(1-(4- (trifluorometil)fenil)-piperidin-4-ilóxi)nicotinamida; N-(1-(piridin-3-ilmetil)piperidin-4-il)-5-(1-(4- (trifluorometil)fenil)piperidin-4-ilóxi)nicotinamida; N-(1-(piridin-4-ilmetil)piperidin-4-il)-2-(1-(4- (trifluorometil)fenil)piperidin-4-ilóxi)isonicotinamida; N-(1-(4-cianobenzil)piperidin-4-il)-2-(1-(4- (trifluorometil)fenil)piperidin-4-ilóxi)isonicotinamida; N-(1-(4-fluorobenzil)piperidin-4-il)-2-(1-(4- (trifluorometil)fenil)piperidin-4-ilóxi)isonicotinamida; (R)-N-(1-(piridin-4-ilmetil)pirrolidin-3-il)-5-(1-(4- (trifluorometil)fenil)piperidin-4-ilóxi)picolinamida; N-(1-(4-cianobenzil)piperidin-4-il)-4-(1-(4- (trifluorometil)fenil)piperidin-4-ilóxi)picolinamida; N-(1-(4-fluorobenzil)piperidin-4-il)-4-(1-(4- (trifluorometil)fenil)piperidin-4-ilóxi)picolinamida; (S)-N-(1-(piridin-4-ilmetil)pirrolidin-3-il)-5-(1-(4- (trifluorometil)fenil)piperidin-4-ilóxi)picolinamida; (S)-N-(1-(4-cianobenzil)pirrolidin-3-il)-5-(1-(4- (trifluorometil)fenil)piperidin-4-ilóxi)picolinamida; (S)-N-(1-(4-fluorobenzil)pirrolidin-3-il)-5-(1-(4- (trifluorometil)fenil)piperidin-4-ilóxi)picolinamida; (R)-N-(1-(4-cianobenzil)pirrolidin-3-il)-5-(1-(4- (trifluorometil)fenil)piperidin-4-ilóxi)picolinamida; (R)-N-(1-(4-fluorobenzil)pirrolidin-3-il)-5-(1-(4- (trifluorometil)fenil)piperidin-4-ilóxi)picolinamida; N-(1-(4-cianobenzil)piperidin-4-il)-6-(1-(4- (trifluorometil)fenil)piperidin-4-ilóxi)nicotinamida; N-(1-(naftalen-2-ilmetil)piperidin-4-il)-5-(1-(4- (trifluorometil)fenil)piperidin-4-ilóxi)picolinamida; N-(1-benzilpiperidin-4-il)-5-(1-(4- (trifluorometil)fenil)piperidin-4-ilóxi)picolinamida; N-(1-(4-(dimetilamino)benzil)piperidin-4-il)-5-(1-(4- (trifluorometil)fenil)piperidin-4-ilóxi)picolinamida; N-(1-(piridin-4-ilmetil)piperidin-4-il)-6-(1-(4- (trifluorometil)fenil)piperidin-4-ilóxi)picolinamida; N-(1-(pirimidin-5-ilmetil)piperidin-4-il)-5-(1-(4- (trifluorometil)fenil)piperidin-4-ilóxi)picolinamida; N-(1-((1H-imidazol-4-il)metil)piperidin-4-il)-5-(1-(4- (trifluorometil)fenil)piperidin-4-ilóxi)picolinamida; N-(3-(piridin-4-ilmetilamino)propil)-5-(1-(4- (trifluorometil)fenil)piperidin-4-ilóxi)picolinamida; 4-((4-(6-(1-(4-(trifluorometil)fenil)piperidin-4- ilóxi)nicotinamido)piperidin-1-il)metil)benzoato de metila; ácido 4-((4-(6-(1-(4-(trifluorometil)fenil)piperidin-4-ilóxi)- nicotinamido)piperidin-1-il)metil)benzóico; N-(1-(piridin-4-ilmetil)piperidin-4-il)-6-(1-(4- (trifluorometil)fenil)piperidin-4-ilóxi)piridina-3-sulfonamida; N-(1-(piridin-4-ilmetil)piperidin-4-il)-6-(1-(4- cianofenil)piperidin-4-ilóxi)piridina-3-sulfonamida; 6-(1-(4-cianobenzil)piperidin-4-ilóxi)-N-(1-(piridin-4- ilmetil)piperidin-4-il)piridina-3-sulfonamida; N-(1-(4-cianobenzil)piperidin-4-il)-6-(1-(4- (trifluorometil)fenil)piperidin-4-ilóxi)piridina-3-sulfonamida; N-(1-(3-cianobenzil)piperidin-4-il)-6-(1-(4- (trifluorometil)fenil)piperidin-4-ilóxi)piridina-3-sulfonamida; N-(1-(4-(trifluorometil)benzil)piperidin-4-il)-6-(1-(4- (trifluorometil)fenil)piperidin-4-ilóxi)piridina-3-sulfonamida; N-(1-(3-(trifluorometil)benzil)piperidin-4-il)-6-(1-(4- (trifluorometil)fenil)piperidin-4-ilóxi)piridina-3-sulfonamida; N-(1-(4-fluorobenzoil)piperidin-4-il)-6-(1-(4- (trifluorometil)fenil)piperidin-4-ilóxi)piridina-3-sulfonamida; N-(1-(4-fluorobenzil)piperidin-4-il)-3-metil-6-(1-(4- (trifluorometil)fenil)piperidin-4-ilóxi)benzofuran-2-carboxamida; N-(1-(4-cianobenzil)piperidin-4-il)-3-metil-6-(1-(4- (trifluorometil)fenil)piperidin-4-ilóxi)benzofuran-2-carboxamida; 3-metil-N-(1-(piridin-4-ilmetil)piperidin-4-il)-6-(1-(4- (trifluorometil)fenil)piperidin-4-ilóxi)benzofuran-2-carboxamida; N-(1-(3-cianobenzil)piperidin-4-il)-3-metil-6-(1-(4- (trifluorometil)fenil)piperidin-4-ilóxi)benzofuran-2-carboxamida; N-(1-(2-cianobenzil)piperidin-4-il)-3-metil-6-(1-(4- (trifluorometil)fenil)piperidin-4-ilóxi)benzofuran-2-carboxamida; 3-metil-N-(1-(piridin-2-ilmetil)piperidin-4-il)-6-(1-(4- (trifluorometil)fenil)piperidin-4-ilóxi)benzofuran-2-carboxamida; 3-metil-N-(1-(piridin-3-ilmetil)piperidin-4-il)-6-(1-(4- (trifluorometil)fenil)piperidin-4-ilóxi)benzofuran-2-carboxamida; N-(1-benzilpiperidin-4-il)-5-(1-(4-cianobenzil)piperidin-4- ilóxi)benzofuran-2-carboxamida; N-(1-benzilpiperidin-4-il)-5-(1-(4-cianofenil)piperidin-4- ilóxi)benzofuran-2-carboxamida; N-(1-benzilpiperidin-4-il)-5-(1-(4-clorobenzil)piperidin-4- ilóxi)benzofuran-2-carboxamida; N-(1-benzilpiperidin-4-il)-5-(1-(3- (trifluorometil)benzil)piperidin-4-ilóxi)benzofuran-2-carboxamida; N-(1-benzilpiperidin-4-il)-5-(1-(3,4-difluorobenzil)piperidin- 4-ilóxi)benzofuran-2-carboxamida; N-(1-benzilpiperidin-4-il)-5-(1-(4- (trifluorometil)fenil)piperidin-4-ilóxi)benzofuran-2-carboxamida; N-(1-(piridin-4-ilmetil)piperidin-4-il)-5-(1-(4- (trifluorometil)fenil)piperidin-4-ilóxi)benzofuran-2-carboxamida; 5-(1-(4-clorobenzil)piperidin-4-ilóxi)-N-(1-(piridin-4- ilmetil)piperidin-4-il)benzofuran-2-carboxamida; N-(1-(piridin-4-ilmetil)piperidin-4-il)-5-(1-(4- (trifluorometóxi)fenil)piperidin-4-ilóxi)benzofuran-2-carboxamida; 5-(1-(4-cianobenzil)piperidin-4-ilóxi)-N-(1-(piridin-4- ilmetil)piperidin-4-il)benzofuran-2-carboxamida; N-(1-benzilpiperidin-4-il)-5-(1-(4- (trifluorometóxi)fenil)piperidin-4-ilóxi)benzofuran-2-carboxamida; N-(1-(piridin-4-ilmetil)piperidin-4-il)-6-(1-(4- (trifluorometil)fenil)-piperidin-4-ilóxi)benzofuran-2-carboxamida; N-(1-(piridin-4-ilmetil)piperidin-4-il)-6-(1-(4- (trifluorometóxi)fenil)piperidin-4-ilóxi)benzofuran-2-carboxamida; N-(1-(4-cianobenzil)piperidin-4-il)-6-(1-(4- (trifluorometóxi)fenil)piperidin-4-ilóxi)benzofuran-2-carboxamida; N-(1-(4-cianobenzil)piperidin-4-il)-6-(1-(4- (trifluorometil)fenil)piperidin-4-ilóxi)benzofuran-2-carboxamida; N-(1-(4-fluorobenzil)piperidin-4-il)-6-(1-(4- (trifluorometil)fenil)piperidin-4-ilóxi)benzofuran-2-carboxamida; N-(1-(piridin-2-ilmetil)piperidin-4-il)-6-(1-(4- (trifluorometóxi)fenil)piperidin-4-ilóxi)benzofuran-2-carboxamida; N-(1-(piridin-2-ilmetil)piperidin-4-il)-6-(1-(4- (trifluorometil)fenil)piperidin-4-ilóxi)benzofuran-2-carboxamida; N-(1-(4-fluorobenzil)piperidin-4-il)-6-(1-(4- (trifluorometóxi)fenil)piperidin-4-ilóxi)benzofuran-2-carboxamida; N-(1-(piridin-3-ilmetil)piperidin-4-il)-6-(1-(4- (trifluorometóxi)fenil)piperidin-4-ilóxi)benzofuran-2-carboxamida; N-(1-(piridin-3-ilmetil)piperidin-4-il)-6-(1-(4- (trifluorometil)fenil)piperidin-4-ilóxi)benzofuran-2-carboxamida; N-(1-(2-cianobenzil)piperidin-4-il)-6-(1-(4- (trifluorometóxi)fenil)piperidin-4-ilóxi)benzofuran-2-carboxamida; N-(1-(2-cianobenzil)piperidin-4-il)-6-(1-(4- (trifluorometil)fenil)piperidin-4-ilóxi)benzofuran-2-carboxamida; N-(1-(4-(trifluorometil)benzil)piperidin-4-il)-6-(1-(4- (trifluorometil)fenil)piperidin-4-ilóxi)benzofuran-2-carboxamida; N-(1-(4-(trifluorometil)benzil)piperidin-4-il)-5-(1-(4- (trifluorometil)fenil)piperidin-4-ilóxi)benzofuran-2-carboxamida; N-(1-(piridin-3-ilmetil)piperidin-4-il)-5-(1-(4- (trifluorometil)fenil)piperidin-4-ilóxi)benzofuran-2-carboxamida; N-metil-N-(1-(piridin-4-ilmetil)piperidin-4-il)-5-(1-(4- (trifluorometil)fenil)piperidin-4-ilóxi)benzofuran-2-carboxamida; N-(1-(piridin-4-ilmetil)piperidin-4-il)-5-(1-(4- (trifluorometil)fenil)piperidin-4-ilóxi)benzofuran-2-carboxamida; N-(1-(piridin-3-ilsulfonil)piperidin-4-il)-6-(1-(4- (trifluorometil)fenil)piperidin-4-ilóxi)benzofuran-2-carboxamida; N-(1-(4-cianobenzil)piperidin-4-il)-N-metil-5-(1-(4- (trifluorometil)fenil)piperidin-4-ilóxi)benzofuran-2-carboxamida; N-(1-(piridin-3-ilsulfonil)piperidin-4-il)-6-(1-(4- (trifluorometóxi)fenil)piperidin-4-ilóxi)benzofuran-2-carboxamida; N-metil-N-(1-(piridin-3-ilmetil)piperidin-4-il)-5-(1-(4- (trifluorometil)fenil)piperidin-4-ilóxi)benzofuran-2-carboxamida; N-(1-(3-cianobenzil)piperidin-4-il)-N-metil-5-(1-(4- (trifluorometil)fenil)piperidin-4-ilóxi)benzofuran-2-carboxamida; N-(1-(2-cianobenzil)piperidin-4-il)-N-metil-5-(1-(4- (trifluorometil)fenil)piperidin-4-ilóxi)benzofuran-2-carboxamida; N-(1-isonicotinoilpiperidin-4-il)-6-(1-(4- (trifluorometil)fenil)piperidin-4-ilóxi)benzofuran-2-carboxamida; N-(1-benzilpiperidin-4-il)-5-(1-(4-cianobenzil)piperidin-4- ilóxi)benzofuran-2-carboxamida; N-(1-isonicotinoilpiperidin-4-il)-5-(1-(4- (trifluorometil)fenil)piperidin-4-ilóxi)benzofuran-2-carboxamida; N-(1-benzilpiperidin-4-il)-5-(1-(4-carbamoilbenzil)piperidin- 4-ilóxi)benzofuran-2-carboxamida; N-metil-N-(1-(piridin-2-ilmetil)piperidin-4-il)-5-(1-(4- (trifluorometil)fenil)piperidin-4-ilóxi)benzofuran-2-carboxamida; N-(1-isonicotinoilpiperidin-4-il)-N-metil-5-(1-(4- (trifluorometil)fenil)piperidin-4-ilóxi)benzofuran-2-carboxamida; N-metil-N-(1-(4-(trifluorometil)benzil)piperidin-4-il)-5-(1-(4- (trifluorometil)fenil)piperidin-4-ilóxi)benzofuran-2-carboxamida; (R)-N-(1-(piridin-4-ilmetil)pirrolidin-3-il)-5-(1-(4- (trifluorometil)fenil)piperidin-4-ilóxi)benzofuran-2-carboxamida; (R)-N-(1-(piridin-3-ilmetil)pirrolidin-3-il)-5-(1-(4- (trifluorometil)fenil)piperidin-4-ilóxi)benzofuran-2-carboxamida; (R)-N-(1-(piridin-2-ilmetil)pirrolidin-3-il)-5-(1-(4- (trifluorometil)fenil)piperidin-4-ilóxi)benzofuran-2-carboxamida; (R)-N-(1-isonicotinoilpirrolidin-3-il)-5-(1-(4- (trifluorometil)fenil)piperidin-4-ilóxi)benzofuran-2-carboxamida; (R)-N-(1-(piridin-3-ilsulfonil)pirrolidin-3-il)-5-(1-(4- (trifluorometil)fenil)piperidin-4-ilóxi)benzofuran-2-carboxamida; (S)-5-(1-(4-clorobenzil)piperidin-4-ilóxi)-N-(1-(piridin-4- ilmetil)pirrolidin-3-il)benzofuran-2-carboxamida; (S)-5-(1-(4-clorobenzil)piperidin-4-ilóxi)-N-(1-(piridin-3- ilmetil)pirrolidin-3-il)benzofuran-2-carboxamida; 5-(1-(4-carbamoilbenzil)piperidin-4-ilóxi)-N-(1-(piridin-4- ilmetil)piperidin-4-il)benzofuran-2-carboxamida; 5-(1-(4-carbamoilbenzil)piperidin-4-ilóxi)-N-(1- isonicotinoilpiperidin-4-il)benzofuran-2-carboxamida; 5-(1-(4-carbamoilbenzil)piperidin-4-ilóxi)-N-(1-(4- cianobenzil)piperidin-4-il)benzofuran-2-carboxamida; 5-(1-(4-carbamoilfenil)piperidin-4-ilóxi)-N-(1-(piridin-4- ilmetil)piperidin-4-il)benzofuran-2-carboxamida; 5-(1-(4-carbamoilfenil)piperidin-4-ilóxi)-N-(1- isonicotinoilpiperidin-4-il)benzofuran-2-carboxamida; sal de formiato de 5-(1-(4-carbamoilfenil)piperidin-4-ilóxi)-N- (1-(4-cianobenzil)piperidin-4-il)benzofuran-2-carboxamida; N-(1-(piridin-4-ilmetil)piperidin-4-il)-5-(1-(4- (trifluorometóxi)fenil)piperidin-4-ilóxi)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida; N-(1-(piridin-4-ilmetil)piperidin-4-il)-5-(1-(4- (trifluorometil)fenil)piperidin-4-ilóxi)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida; N-(1-(piridin-4-ilmetil)piperidin-4-il)-5-(1-(4- clorofenil)piperidin-4-ilóxi)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida; N-(1-(piridin-4-ilmetil)piperidin-4-il)-6-(1-(4- (trifluorometil)fenil)piperidin-4-ilóxi)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida; N-(1-(piridin-2-ilmetil)piperidin-4-il)-6-(1-(4- (trifluorometil)fenil)piperidin-4-ilóxi)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida; N-(1-(4-cianobenzil)piperidin-4-il)-6-(1-(4- (trifluorometil)fenil)piperidin-4-ilóxi)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida; N-(1-(3-cianobenzil)piperidin-4-il)-6-(1-(4- (trifluorometil)fenil)piperidin-4-ilóxi)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida; N-(1-(2-cianobenzil)piperidin-4-il)-6-(1-(4- (trifluorometil)fenil)piperidin-4-ilóxi)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida; 3-cloro-N-(1-(piridin-4-ilmetil)piperidin-4-il)-6-(1-(4- (trifluorometil)fenil)piperidin-4-ilóxi)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida; 3-cloro-N-(1-(piridin-3-ilmetil)piperidin-4-il)-6-(1-(4- (trifluorometil)fenil)piperidin-4-ilóxi)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida; 3-cloro-N-(1-(piridin-2-ilmetil)piperidin-4-il)-6-(1-(4- (trifluorometil)fenil)piperidin-4-ilóxi)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida; 3-cloro-N-(1-(4-cianobenzil)piperidin-4-il)-6-(1-(4- (trifluorometil)fenil)piperidin-4-ilóxi)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida; 3-cloro-N-(1-isonicotinoilpiperidin-4-il)-6-(1-(4- (trifluorometil)fenil)piperidin-4-ilóxi)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida; 1-(piridin-4-ilmetil)-N-(5-(1-(4-(trifluorometil)fenil)piperidin- 4-ilóxi)-2,3-diidro-1H-inden-1-il)piperidin-4-amina; 1-(4-fluorobenzil)-N-(5-(1-(4-(trifluorometil)fenil)piperidin-4- ilóxi)-2,3-diidro-1H-inden-1-il)piperidin-4-amina; ou 4-((4-(5-(1-(4-(trifluorometil)fenil)piperidin-4-ilóxi)-2,3- diidro-1H-inden-1-ilamino)piperidin-1-il)metil)benzonitrila.
20. Composição farmacêutica caracterizada pelo fato de que compreende: pelo menos um carregador farmaceuticamente aceitável, diluente ou excipiente; e um composto como definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 19 ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
21. Uso de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 19 ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, ou de uma composição como definida na reivindicação 20, caracterizado pelo fato de ser para a preparação de um medicamento para ativar a via de AMPK em uma célula.
22. Uso de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 19 ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, ou de uma composição como definida na reivindicação 20, caracterizado pelo fato de ser para a preparação de um medicamento para reduzir níveis de triglicerídeo em um paciente.
23. Uso de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 19 ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, ou de uma composição como definida na reivindicação 20, caracterizado pelo fato de ser para a preparação de um medicamento para tratar diabetes do tipo 2 em um paciente.
24. Uso de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 19 ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, ou de uma composição como definida na reivindicação 20, caracterizado pelo fato de ser para a preparação de um medicamento para tratar ou prevenir aterosclerose ou doença cardiovascular em um paciente.
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