BRPI0820531A2 - inibidores de beta-lactamase - Google Patents
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Abstract
INIBIDORES DE BETA-LACTAMASE. A presente invenção refere-se a ácidos <244>-aminoborónicos e a seus derivados que agem como inibidores de beta-lactamases. Também descritas aqui são as composições farmacêuticas compreendendo os ácidos <244>-aminoborónicos e métodos de uso dos mesmos.
Description
Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "INIBIDORES DE BETA-LACTAMASE".
REFERÊNCIA CRUZADA A PEDIDO RELACIONADO
Este pedido reivindica o benefício do Pedido Provisório U.S. n° 61/002.797, depositado em 13 de novembro de 2007, o qual é incorporado por referência em sua totalidade.
CAMPO DA INVENÇÃO
A presente invenção refere-se a ácidos α-aminoborônicos e seus derivados que agem como inibidores das enzimas beta-lactamase.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
Os antibióticos são os fármacos mais efetivos para curar clinicamente doenças infecciosas por bactéria. Eles possuem um amplo mercado por suas vantagens de bom efeito antibacteriano, e efeito colateral limitado. Entre eles, antibióticos beta-lactama (por exemplo, penicilinas, cefalosporinas, e carbapenens) são amplamente empregados por que eles possuem um efeito bacteriano muito forte (bloqueando a divisão celular) e toxicidade muito baixa.
Para enumerar a eficácia das várias beta-lactamas, bactérias desenvolvidas para produzir variantes de enzimas de desativação de beta-lactama chamadas beta-lactamases, e na capacidade de compartilhar esta ferramenta inter- e intraespécies. A rápida extensão do mesmo mecanismo de resistência bacteriana pode severamente limitar as opções de tratamento de beta-lactama no hospital e na comunidade. Beta-lactamases são tipicamente agrupadas em 4 classes: classes Ambler A, B, C e D, com base em suas seqüências de aminoácidos. As enzimas nas classes A, C e D são be-ta-lactamases de serina de sítio ativo, enquanto as enzimas de classe B, que são encontradas menos freqüentemente, são dependentes de Zn. A geração mais nova de cefalosporinas e carbapenens foi desenvolvida em parte com base em sua capacidade de evadir o efeito de desativação das variantes de beta-lactamase com base em serina mais cedo. Entretanto, uma onda recente em novas versões de beta-lactamases com base em serina—por exemplo enzimas Beta-Lactamase de Espectro Estendido de Classe A (ESBL), car- bapenemases de Classe A (por exemplo, KPC-2), cefalosporinases de Classe C mediados por plasmídeo e cromossômico (AmpC, CMY, etc.), e oxacili-nases de Classe D—começou para diminuir a utilidade da família de antibiótico de beta-lactama, incluindo a geração mais recente de fármacos de beta-lactama, induzindo a um sério problema médico. De fato o número de beta-Iactamases com base em serina catalogado explodiu de menos do que dez nos anos 1970s a mais de 300 variantes (ver, por exemplo, Jacoby & Bush, "Amino Acid Sequences para TEM, SHV e OXA Extended-Spectrum e Inhibi-tor Resistant β-Lactamases", no Lahey Clinic website).
Os inibidores de beta-lactamase comercialmente disponíveis (ácido clavulânico, sulbactam, tazobactam) foram desenvolvidos para tratar as beta-lactamases que foram clinicamente relevantes nos anos 1970 e 1980 (por exemplo, penicilinases). Estes inibidores de enzima são disponíveis apenas como combinações fixas com derivados de penicilina. Nenhuma combinação com cefalosporinas (ou carbapenens) foi desenvolvida ou é clinicamente disponível. Este fato, combinado com o uso aumentado de gerações mais novas de cefalosporinas e carbapenens, está conduzindo a seleção e extensão das novas variantes de beta-lactamase (ESBLs, carbapene-mases, classe C mediada por plasmídeo e cromossômica, oxacilinases de classe D, etc.). Ao mesmo tempo que mantendo boa atividade inibitória contra ESBLs, os inibidores de beta-lactamase de herança são largamente ineficazes contra os novos carbapenemases de classe A, contra os cefalosporinases de classe C mediados por plasmídeo e cromossômicos e contra muitos dos oxacilinases de classe D. Para tratar esta vulnerabilidade terapêutica de crescimento, uma nova geração de inibidores de beta-lactamase deve ser desenvolvida com funcionalidade de espectro amplo. Os novos inibidores com base em ácido borônico descritos aqui tratam esta necessidade médica.
O uso de um composto de ácido borônico para inibir uma enzima de beta-lactamase foi limitado. Por exemplo, a Patente U.S. n° 7.271.186 descreve os inibidores de beta-lactamase que alvejam AmpC (de classe C). Ness e outro (Biochemistry (2000) 39:5312-21) descreve os inibidores de beta-lactamase que alvejam TEM-1 (uma variante de TEM de não-ESBL de classe A; um de aproximadamente 140 variantes de beta-lactamase tipo TEM conhecidas). Por que existem três classes moleculares principais de beta-lactamases com base em serina, e cada uma da mesmas classes contém números significantes de variantes de beta-lactamase, inibição de um ou um pequeno número de beta-lactamases é improvável ser de valor terapêutico. Portanto, existe uma necessidade impreterível de desenvolver novos inibidores de beta-lactamase com funcionalidade de espectro amplo.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
Um aspecto é para um composto da fórmula:
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em que R1 é -C(O)R4; -C(O)NR4R5; -C(O)OR4; -S(O)2R4, -C(=NR4R5)R4, -C(=NR4R5)NR4R5, hidrogênio, ou é selecionado do grupo consistindo em:
(a) grupo arila substituído com de O a 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em hidroxila, halogênio, carboxila, ciano, tiol, ácido sulfônico, sulfato, opcionalmente substituído: alquila, cicloalquila, alcóxi, alque-nila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, arilaiquila, alquilarila, heteroari-lalquila, alquil-heteroarila, cicloalcóxi, heterocicliióxi, arilóxi, heteroarilóxi, a-mino, carbonila, aminocarbonila, oxicarbonila, aminossulfonila, sulfonila, guanidino, sulfido e sulfóxido,
(b) grupo heteroarila substituído com de O a 3 substituintes selecio- nados do grupo consistindo em hidroxila, halogênio, carboxila, ciano, tiol, ácido sulfônico, sulfato, opcionalmente substituído: alquila, cicloalquila, alcóxi, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, arilaiquila, alquilarila, heteroarilalquila, alquil-heteroarila, cicloalcóxi, heterocicliióxi, arilóxi, heteroarilóxi, amino, carbonila, aminocarbonila, oxicarbonila, aminossulfonila, sulfonila, guanidino, sulfido e sulfóxido, e
(c) grupo heterocíclico substituído com de O a 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em hidroxila, halogênio, carboxila, ciano, tiol, ácido sulfônico, sulfato, opcionalmente substituído: alquila, cicloalquila, alcóxi, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, arilaiquila, alquilarila, heteroarilalquila, alquil-heteroarila, cicloalcóxi, heterociclilóxi, arilóxi, heteroa-rilóxi, amino, carbonila, aminocarbonila, oxicarbonila, aminossulfonila, sulfo-nila, guanidino, sulfido e sulfóxido;
R2 é hidrogênio, ou é selecionado do grupo consistindo em:
(a) C1-C6 alquila qualquer carbono do qual pode ser substituído com de 0 a 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em hidroxila, halogênio, carboxila, ciano, tiol, ácido sulfônico, sulfato, opcionalmente substituído: alquila, cicloalquila, alcóxi, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, hete-rociclila, arilalquila, alquilarila, heteroarilalquila, alquil-heteroarila, cicloalcóxi, heterociclilóxi, arilóxi, heteroarilóxi, amino, carbonila, aminocarbonila, oxicarbonila, aminossulfonila, sulfonila, guanidino, óxi-imino em que qualquer um dos C1-C6 carbonos compreende parte do referido grupo óxi-imino, sulfido e sulfóxido,
(b) C3-C7 cicloalquila qualquer carbono do qual pode ser substituído com de 0 a 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em hidroxila, halogênio, carboxila, ciano, tiol, ácido sulfônico, sulfato, opcionalmente substituído: alquila, cicloalquila, alcóxi, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, arilalquila, alquilarila, heteroarilalquila, alquil-heteroarila, cicloalcóxi, heterociclilóxi, arilóxi, heteroarilóxi, amino, carbonila, aminocarbonila, oxicarbonila, aminossulfonila, sulfonila, guanidino, óxi-imino em que qualquer um dos carbonos do grupo cicloalquila diferente de um ligado ao resto da molécula compreende parte do referido grupo óxi-imino, sulfido e sulfóxido,
(c) grupo arila substituído com de 0 a 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em hidroxila, halogênio, carboxila, ciano, tiol, ácido sulfônico, sulfato, opcionalmente substituído: alquila, cicloalquila, alcóxi, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, arilalquila, alquilarila, heteroarilalquila, alquil-heteroarila, cicloalcóxi, heterociclilóxi, arilóxi, heteroarilóxi, a -mino, carbonila, aminocarbonila, oxicarbonila, aminossulfonila, sulfonila, guanidino, sulfido e sulfóxido,
(d) grupo heteroarila substituído com de 0 a 3 substituintes selecio- nados do grupo consistindo em hidroxila, halogênio, carboxila, ciano, tiol, ácido sulfônico, sulfato, opcionalmente substituído: alquila, cicloalquila, alcó- xi, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, arilalquila, alquilarila, heteroarilalquila, alquil-heteroarila, cicloalcóxi, heterociclilóxi, arilóxi, heteroa-rilóxi, amino, carbonila, aminocarbonila, oxicarbonila, aminossulfonila, sulfo-nila, guanidino, sulfido e sulfóxido, e
(e) grupo heterocíclico substituído com de 0 a 3 substituintes sele- cionados do grupo consistindo em hidroxila, halogênio, carboxila, ciano, tiol, ácido sulfônico, sulfato, opcionalmente substituído: alquila, cicloalquila, alcó-xi, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, arilalquila, alquilarila, heteroarilalquila, alquil-heteroarila, cicloalcóxi, heterociclilóxi, arilóxi, heteroarilóxi, amino, carbonila, aminocarbonila, oxicarbonila, aminossulfonila, sulfo-nila, guanidino, óxi-imino em que qualquer um dos carbonos do grupo heterocíclico diferente de um ligado ao resto da molécula compreende parte do referido grupo óxi-imino, sulfido e sulfóxido;
R3 é um grupo arila ou heteroarila substituído com de 1 a 4 substituintes selecionados do grupo consistindo em hidroxila, alquila, cicloalquila, alcóxi, alquenila, alquinila, amino, aminocarbonila, carbonila, aminossulfonila, alquilarila, arila, arilóxi, carboxila, ciano, guanidino, halogênio, heteroarila, heterociclila, sulfido, sulfonila, sulfóxido, ácido sulfônico, sulfato, e tiol, contanto que, quando um dos substituintes for um grupo de ácido carboxílico localizado na posição-3 relativo ao grupo contendo Y1 e Y2, um dos substituintes remanescentes não seja um grupo hidroxila ou amino localizado na posição-2 ou 6 relativo ao grupo contendo Y1 e Y2;
R4 é selecionado do grupo consistindo em:
(a) C1-C10 alquila qualquer carbono do qual pode ser substituído com de 0 a 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em hidroxila, halogênio, carboxila, ciano, tiol, ácido sulfônico, sulfato, opcionalmente substituído: alquila, cicloalquila, alcóxi, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, arilalquila, alquilarila, heteroarilalquila, alquil-heteroarila, cicloalcóxi, heterociclilóxi, arilóxi, heteroarilóxi, amino, carbonila, aminocarbonila, oxicarbonila, aminossulfonila, sulfonila, guanidino, óxi-imino em que qualquer um dos C1-C10 carbonos compreende parte do referido grupo óxi-imino, sulfido e sulfóxido, (b) C3-C10 cicloalquila qualquer carbono do qual pode ser substituído com de 0 a 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em hidroxila, halogênio, carboxila, ciano, tiol, ácido sulfônico, sulfato, opcionalmente substituído: alquila, cicloalquila, alcóxi, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, arilalquila, alquilarila, heteroarilalquila, alquil-heteroarila, cicloal-cóxi, heterociclilóxi, arilóxi, heteroarilóxi, amino, carbonila, aminocarbonila, oxicarbonila, aminossulfonila, sulfonila, guanidino, óxi-imino em que qualquer um dos carbonos do grupo cicloalquila diferente de um ligado ao resto da molécula compreende parte do referido grupo óxi-imino, sulfido e sulfóxido,
(c) grupo arila substituído com de 0 a 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em hidroxila, halogênio, carboxila, ciano, tiol, ácido sulfônico, sulfato, opcionalmente substituído: alquila, cicloalquila, alcóxi, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, arilalquila, alquilarila, heteroarilalquila, alquil-heteroarila, cicloalcóxi, heterociclilóxi, arilóxi, heteroarilóxi, amino, carbonila, aminocarbonila, oxicarbonila, aminossulfonila, sulfonila, guanidino, sulfido e sulfóxido,
(d) grupo heteroarila substituído com de 0 a 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em hidroxila, halogênio, carboxila, ciano, tiol, ácido sulfônico, sulfato, opcionalmente substituído: alquila, cicloalquila, alcóxi, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, arilalquila, alquilarila, heteroarilalquila, alquil-heteroarila, cicloalcóxi, heterociclilóxi, arilóxi, heteroarilóxi, amino, carbonila, aminocarbonila, oxicarbonila, aminossulfonila, sulfonila, guanidino, sulfido e sulfóxido, e
(e) grupo heterocíclico substituído com de 0 a 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em hidroxila, halogênio, carboxila, ciano, tiol, ácido sulfônico, sulfato, opcionalmente substituído: alquila, cicloalquila, alcóxi, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, arilalquila, alquilarila, heteroarilalquila, alquil-heteroarila, cicloalcóxi, heterociclilóxi, arilóxi, heteroarilóxi, amino, carbonila, aminocarbonila, oxicarbonila, aminossulfonila, sulfonila, guanidino, óxi-imino em que qualquer um dos carbonos do grupo heterocíclico diferente de um ligado ao resto da molécula compreende parte do referido grupo óxi-imino, sulfido e sulfóxido; R5 é hidrogênio ou é selecionado do grupo consistindo em:
(a) C1-C6 alquila qualquer carbono do qual pode ser substituído com de 0 a 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em hidroxila, halogênio, carboxila, ciano, tiol, ácido sulfônico, sulfato, opcionalmente substituído: alquila, cicloalquila, alcóxi, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, hete-rociclila, arilalquila, alquilarila, heteroarilalquila, alquil-heteroarila, cicloalcóxi, heterociclilóxi, arilóxi, heteroarilóxi, amino, carbonila, aminocarbonila, oxicar-bonila, aminossulfonila, sulfonila, guanidino, óxi-imino em que qualquer um dos C1-C10 carbonos compreende parte do referido grupo óxi-imino, sulfido e sulfóxido,
(b) C3-C7 cicloalquila qualquer carbono do qual pode ser substituído com de 0 a 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em hidroxila, halogênio, carboxila, ciano, tiol, ácido sulfônico, sulfato, opcionalmente substituído: alquila, cicloalquila, alcóxi, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, arilalquila, alquilarila, heteroarilalquila, alquil-heteroarila, cicloalcóxi, heterociclilóxi, arilóxi, heteroarilóxi, amino, carbonila, aminocarbonila, oxicarbonila, aminossulfonila, sulfonila, guanidino, óxi-imino em que qualquer um dos carbonos do grupo cicloalquila diferente de um ligado ao resto da molécula compreende parte do referido grupo óxi-imino, sulfido e sulfóxido,
(c) grupo arila substituído com de 0 a 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em hidroxila, halogênio, carboxila, ciano, tiol, ácido sulfônico, sulfato, opcionalmente substituído: alquila, cicloalquila, alcóxi, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, arilalquila, alquilarila, heteroarilalquila, alquil-heteroarila, cicloalcóxi, heterociclilóxi, arilóxi, heteroarilóxi, amino, carbonila, aminocarbonila, oxicarbonila, aminossulfonila, sulfonila, guanidino, sulfido e sulfóxido,
(d) grupo heteroarila substituído com de 0 a 3 substituintes selecio- nados do grupo consistindo em hidroxila, halogênio, carboxila, ciano, tiol, ácido sulfônico, sulfato, opcionalmente substituído: alquila, cicloalquila, alcóxi, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, arilalquila, alquilarila, heteroarilalquila, alquil-heteroarila, cicloalcóxi, heterociclilóxi, arilóxi, heteroarilóxi, amino, carbonila, aminocarbonila, oxicarbonila, aminossulfonila, sulfo- nila, guanidino, sulfido e sulfóxido, e
(e) grupo heterocíclico substituído com de 0 a 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em hidroxila, halogênio, carboxila, ciano, tiol, ácido sulfônico, sulfato, opcionalmente substituído: alquila, cicloalquila, alcóxi, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, arilalquila, alquilarila, heteroarilalquila, alquil-heteroarila, cicloalcóxi, heterociclilóxi, arilóxi, heteroa-rilóxi, amino, carbonila, aminocarbonila, oxicarbonila, aminossulfonila, sulfo-nila, guanidino, óxi-imino em que qualquer um dos carbonos do grupo heterocíclico diferente de um ligado ao resto da molécula compreende parte do referido grupo óxi-imino, sulfido e sulfóxido;
X1 e X2 são independentemente hidroxila, halogênio, NR4Rs, C1-C6 alcóxi, ou quando tomados juntos X1 e X2 formam um éster de boro cíclico onde a referida cadeia ou anel contém de 2 a 20 átomos de carbono e, opcionalmente, 1-3 heteroátomos que podem ser O, N ou S, ou quando tomados juntos X1 e X2 formam uma amida de boro cíclico onde a referida cadeia ou anel contém de 2 a 20 átomos de carbono e, opcionalmente, 1-3 heteroátomos que podem ser O, N ou S, ou quando tomados juntos X1 e X2 formam uma amida-éster de boro cíclico onde a referida cadeia contém de 2-20 átomos de carbono e, opcionalmente, 1-3 heteroátomos que podem ser O, N ou S, ou X1 e R1 juntos formam um anel cíclico onde o referido anel contém de 2 a 10 átomos de carbono e, opcionalmente, 1-3 heteroátomos que podem ser O, N ou S, e X2 é hidroxila, halogênio, NR4R5, C1-C6 alcóxi, ou X1 e R3 juntos formam um anel cíclico onde o referido anel contém de 2 a 10 átomos de carbono e, opcionalmente, 1-3 heteroátomos que podem ser O, N ou S, e X2 é hidroxila, halogênio, NR4R5, ou C1-C6 alcóxi;
Y1 e Y2 são independentemente hidrogênio, alquila, cicloalquila, alcóxi, alquenila, alquinila, amino, aminossulfonila, aminocarbonila, carbonila, alquilarila, arila, arilóxi, carboxila, ciano, halogênio, heteroarila, heteroari-lóxi, heterociclila, sulfido, sulfonila, ou sulfóxido, ou tomados juntos Y1 e Y2 formam uma estrutura cíclica contendo de 3-12 átomos de carbono e, opcionalmente, 1-3 heteroátomos que podem ser O, N ou S; ou um sal dos mesmos; contanto que, quando Ri for -C(O)R4, R2 for hidrogênio, R3 for um grupo fenila tendo uma substituição consistindo em um grupo de ácido carboxílico localizado na posição-3 relativo ao grupo contendo Y1 e Y2, X1 e X2 forem hidroxila, e Y1 e Y2 forem hidrogênio, R4 não seja C1 alquila não-substituída ou C1 alquila tendo uma substituição consistindo em um grupo fenila.
Outro aspecto é para uma composição farmacêutica compreendendo: (a) um ou mais compostos debatidos acima; (b) um ou mais antibióticos de β-lactama; e (c) um ou mais veículos farmaceuticamente aceitáveis.
Um outro aspecto é para uma composição farmacêutica compreendendo: (a) um ou mais compostos debatidos acima; e (b) um ou mais veículos farmaceuticamente aceitáveis.
Um aspecto adicional é para um método de tratar uma infecção bacteriana em um mamífero compreendendo administrar a um mamífero em necessidade do mesmo:
(i) uma quantidade efetiva de um composto tendo a fórmula:
<formula>formula see original document page 10</formula>
em que R1 é -C(O)R4; -C(O)NR4R5; -C(O)OR4; -S(O)2R4, -C(=NR4R5)R4, -C(=NR4R5)NR4R5, hidrogênio, ou é selecionado do grupo consistindo em:
(a) grupo arila substituído com de O a 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em hidroxila, halogênio, carboxila, ciano, tiol, ácido sul-fônico, sulfato, opcionalmente substituído: alquila, cicloalquila, alcóxi, alque-nila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, arilalquila, alquilarila, heteroari-lalquila, alquil-heteroarila, cicloalcóxi, heterociclilóxi, arilóxi, heteroarilóxi, amino, carbonila, aminocarbonila, oxicarbonila, aminossulfonila, sulfonila, guanidino, sulfido e sulfóxido,
(b) grupo heteroarila substituído com de O a 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em hidroxila, halogênio, carboxila, ciano, tiol, ácido sulfônico, sulfato, opcionalmente substituído: alquila, cicloalquila, alcóxi, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, arilalquila, alquilarila, heteroarilalquila, alquil-heteroarila, cicloalcóxi, heterociclilóxi, arilóxi, heteroa-rilóxi, amino, carbonila, aminocarbonila, oxicarbonila, aminossulfonila, sulfo-nila, guanidino, sulfido e sulfóxido, e
(c) grupo heterocíclico substituído com de 0 a 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em hidroxila, halogênio, carboxila, ciano, tiol, ácido sulfônico, sulfato, opcionalmente substituído: alquila, cicloalquila, alcó-xi, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, arilalquila, alquilarila, heteroarilalquila, alquil-heteroarila, cicloalcóxi, heterociclilóxi, arilóxi, heteroa-rilóxi, amino, carbonila, aminocarbonila, oxicarbonila, aminossulfonila, sulfo-nila, guanidino, sulfido e sulfóxido;
R2 é hidrogênio, ou é selecionado do grupo consistindo em:
(a) C1-C6 alquila qualquer carbono do qual pode ser substituído com de 0 a 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em hidroxila, halogênio, carboxila, ciano, tiol, ácido sulfônico, sulfato, opcionalmente substituído: alquila, cicloalquila, alcóxi, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, arilalquila, alquilarila, heteroarilalquila, alquil-heteroarila, cicloalcóxi, heterociclilóxi, arilóxi, heteroarilóxi, amino, carbonila, aminocarbonila, oxicarbonila, aminossulfonila, sulfonila, guanidino, óxi-imino em que qualquer um dos C1-C6 carbonos compreende parte do referido grupo óxi-imino, sulfido e sulfóxido,
(b) C3-C7 cicloalquila qualquer carbono do qual pode ser substituído com de 0 a 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em hidroxila, halogênio, carboxila, ciano, tiol, ácido sulfônico, sulfato, opcionalmente substituído: alquila, cicloalquila, alcóxi, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, arilalquila, alquilarila, heteroarilalquila, alquil-heteroarila, cicloalcóxi, heterociclilóxi, arilóxi, heteroarilóxi, amino, carbonila, aminocarbonila, oxicarbonila, aminossulfonila, sulfonila, guanidino, óxi-imino em que qualquer um dos carbonos do grupo cicloalquila diferente de um ligado ao resto da molécula compreende parte do referido grupo óxi-imino, sulfido e sulfóxido,
(c) grupo arila substituído com de 0 a 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em hidroxila, halogênio, carboxila, ciano, tiol, ácido sulfônico, sulfato, opcionalmente substituído: alquila, cicloalquila, alcóxi, alque- nila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, arilalquila, alquilarila, heteroari-lalquila, alquil-heteroarila, cicloalcóxi, heterociclilóxi, arilóxi, heteroarilóxi, a-mino, carbonila, aminocarbonila, oxicarbonila, aminossulfonila, sulfonila, guanidino, sulfido e sulfóxido,
(d) grupo heteroarila substituído com de 0 a 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em hidroxila, halogênio, carboxila, ciano, tiol, ácido sulfônico, sulfato, opcionalmente substituído: alquila, cicloalquila, alcó-xi, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, arilalquila, alquilarila, heteroarilalquila, alquil-heteroarila, cicloalcóxi, heterociclilóxi, arilóxi, heteroarilóxi, amino, carbonila, aminocarbonila, oxicarbonila, aminossulfonila, sulfonila, guanidino, sulfido e sulfóxido, e
(e) grupo heterocíclico substituído com de 0 a 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em hidroxila, halogênio, carboxila, ciano, tiol, ácido sulfônico, sulfato, opcionalmente substituído: alquila, cicloalquila, alcó-xi, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, arilalquila, alquilarila, heteroarilalquila, alquil-heteroarila, cicloalcóxi, heterociclilóxi, arilóxi, heteroarilóxi, amino, carbonila, aminocarbonila, oxicarbonila, aminossulfonila, sulfonila, guanidino, óxi-imino em que qualquer um dos carbonos do grupo heterocíclico diferente de um ligado ao resto da molécula compreende parte do referido grupo óxi-imino, sulfido e sulfóxido;
R3 é um grupo arila ou heteroarila substituído com de 1 a 4 substituintes selecionados do grupo consistindo em hidroxila, alquila, cicloalquila, alcóxi, alquenila, alquinila, amino, aminocarbonila, carbonila, aminossulfonila, alquilarila, arila, arilóxi, carboxila, ciano, guanidino, halogênio, heteroarila, heterociclila, sulfido, sulfonila, sulfóxido, ácido sulfônico, sulfato, e tiol, contanto que, quando um dos substituintes seja um grupo de ácido carboxílico localizado na posição-3 relativo ao grupo contendo Y1 e Y2, um dos substituintes remanescentes não seja um grupo hidroxila ou amino localizado na posição-2 ou 6 relativo ao grupo contendo Y1 e Y2;
R4 é selecionado do grupo consistindo em:
(a) C1-C10 alquila qualquer carbono do qual pode ser substituído com de O a 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em hidroxila, halogênio, carboxila, ciano, tiol, ácido sulfônico, sulfato, opcionalmente substituído: alquila, cicloalquila, alcóxi, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, hete-rociclila, arilalquila, alquilarila, heteroarilalquila, alquil-heteroarila, cicloalcóxi, heterociclilóxi, arilóxi, heteroarilóxi, amino, carbonila, aminocarbonila, oxicarbonila, aminossulfonila, sulfonila, guanidino, óxi-imino em que qualquer um dos C1-C10 carbonos compreende parte do referido grupo óxi-imino, sulfido e sulfóxido,
(b) C3-C10 cicloalquila qualquer carbono do qual pode ser substituído com de 0 a 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em hidroxila, halogênio, carboxila, ciano, tiol, ácido sulfônico, sulfato, opcionalmente substituído: alquila, cicloalquila, alcóxi, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, arilalquila, alquilarila, heteroarilalquila, alquil-heteroarila, cicloalcóxi, heterociclilóxi, arilóxi, heteroarilóxi, amino, carbonila, aminocarbonila, oxicarbonila, aminossulfonila, sulfonila, guanidino, óxi-imino em que qualquer um dos carbonos do grupo cicloalquila diferente de um ligado ao resto da molécula compreende parte do referido grupo óxi-imino, sulfido e sulfóxido,
(c) grupo arila substituído com de 0 a 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em hidroxila, halogênio, carboxila, ciano, tiol, ácido sulfônico, sulfato, opcionalmente substituído: alquila, cicloalquila, alcóxi, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, arilalquila, alquilarila, heteroarilalquila, alquil-heteroarila, cicloalcóxi, heterociclilóxi, arilóxi, heteroarilóxi, a-mino, carbonila, aminocarbonila, oxicarbonila, aminossulfonila, sulfonila, guanidino, sulfido e sulfóxido,
(d) grupo heteroarila substituído com de 0 a 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em hidroxila, halogênio, carboxila, ciano, tiol, ácido sulfônico, sulfato, opcionalmente substituído: alquila, cicloalquila, alcóxi, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, arilalquila, alquilarila, heteroarilalquila, alquil-heteroarila, cicloalcóxi, heterociclilóxi, arilóxi, heteroarilóxi, amino, carbonila, aminocarbonila, oxicarbonila, aminossulfonila, sulfonila, guanidino, sulfido e sulfóxido, e
(e) grupo heterocíclico substituído com de 0 a 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em hidroxila, halogênio, carboxila, ciano, tiol, ácido sulfônico, sulfato, opcionalmente substituído: alquila, cicloalquila, alcó-xi, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, arilalquila, alquilarila, heteroarilalquila, alquil-heteroarila, cicloalcóxi, heterociclilóxi, arilóxi, heteroa-rilóxi, amino, carbonila, aminocarbonila, oxicarbonila, aminossulfonila, sulfonila, guanidino, óxi-imino em que qualquer um dos carbonos do grupo hete-rocíclico diferente de um ligado ao resto da molécula compreende parte do referido grupo óxi-imino, sulfido e sulfóxido;
R5 é hidrogênio ou é selecionado do grupo consistindo em:
(a) C1-C6 alquila qualquer carbono do qual pode ser substituído com de 0 a 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em hidroxila,
halogênio, carboxila, ciano, tiol, ácido sulfônico, sulfato, opcionalmente substituído: alquila, cicloalquila, alcóxi, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, arilalquila, alquilarila, heteroarilalquila, alquil-heteroarila, cicloalcóxi, heterociclilóxi, arilóxi, heteroarilóxi, amino, carbonila, aminocarbonila, oxicarbonila, aminossulfonila, sulfonila, guanidino, óxi-imino em que qualquer um dos C1-C10 carbonos compreende parte do referido grupo óxi-imino, sulfido e sulfóxido,
(b) C3-C7 cicloalquila qualquer carbono do qual pode ser substituído com de 0 a 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em hidroxila, halogênio, carboxila, ciano, tiol, ácido sulfônico, sulfato, opcionalmente substituído: alquila, cicloalquila, alcóxi, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, arilalquila, alquilarila, heteroarilalquila, alquil-heteroarila, cicloalcóxi, heterociclilóxi, arilóxi, heteroarilóxi, amino, carbonila, aminocarbonila, oxicarbonila, aminossulfonila, sulfonila, guanidino, óxi-imino em que qualquer um dos carbonos do grupo cicloalquila diferente de um ligado ao resto da molécula compreende parte do referido grupo óxi-imino, sulfido e sulfóxido,
(c) grupo arila substituído com de 0 a 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em hidroxila, halogênio, carboxila, ciano, tiol, ácido sulfônico, sulfato, opcionalmente substituído: alquila, cicloalquila, alcóxi, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, arilalquila, alquilarila, heteroarilalquila, alquil-heteroarila, cicloalcóxi, heterociclilóxi, arilóxi, heteroarilóxi, a-mino, carbonila, aminocarbonila, oxicarbonila, aminossulfonila, sulfonila, guanidino, sulfido e sulfóxido,
(d) grupo heteroarila substituído com de 0 a 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em hidroxila, halogênio, carboxila, ciano, tiol, ácido sulfônico, sulfato, opcionalmente substituído: alquila, cicloalquila, alcóxi, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, arilalquila, alquilarila, heteroarilalquila, alquil-heteroarila, cicloalcóxi, heterociclilóxi, arilóxi, heteroa-rilóxi, amino, carbonila, aminocarbonila, oxicarbonila, aminossulfonila, sulfo-nila, guanidino, sulfido e sulfóxido, e
(e) grupo heterocíclico substituído com de 0 a 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em hidroxila, halogênio, carboxila, ciano, tiol,
ácido sulfônico, sulfato, opcionalmente substituído: alquila, cicloalquila, alcóxi, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, arilalquila, alquilarila, heteroarilalquila, alquil-heteroarila, cicloalcóxi, heterociclilóxi, arilóxi, heteroa-rilóxi, amino, carbonila, aminocarbonila, oxicarbonila, aminossulfonila, sulfonila, guanidino, óxi-imino em que qualquer um dos carbonos do grupo heterocíclico diferente de um ligado ao resto da molécula compreende parte do referido grupo óxi-imino, sulfido e sulfóxido;
X1 e X2 são independentemente hidroxila, halogênio, NR4R5, C1-C6 alcóxi, ou quando tomados juntos X1 e X2 formam um éster de boro cíclico onde a referida cadeia ou anel contém de 2 a 20 átomos de carbono e, opcionalmente, 1-3 heteroátomos que podem ser O, N ou S, ou quando tomados juntos X1 e X2 formam uma amida de boro cíclico onde a referida cadeia ou anel contém de 2 a 20 átomos de carbono e, opcionalmente, 1 -3 heteroátomos que podem ser O, N ou S, ou quando tomados juntos X1 e X2 formam uma amida-éster de boro cíclico onde a referida cadeia contém de 2-20 átomos de carbono e, opcionalmente, 1-3 heteroátomos que podem ser O, N ou S, ou X1 e R1 juntos formam um anel cíclico onde o referido anel contém de 2 a 10 átomos de carbono e, opcionalmente, 1-3 heteroátomos que podem ser O, N ou S, e X2 é hidroxila, halogênio, NR4R5, C1-C6 alcóxi, ou X1 e R3 juntos formam um anel cíclico onde o referido anel contém de 2 a 10 átomos de carbono e, opcionalmente, 1-3 heteroátomos que podem ser O, N ou S1 e X2 é hidroxila, halogênio, NR4R5, ou C1-C6 alcóxi; Y1 e Y2 são independentemente hidrogênio, alquila, cicloalquila, alcóxi, alquenila, alquinila, amino, aminossulfonila, aminocarbonila, carboni-la, alquilarila, arila, arilóxi, carboxila, ciano, halogênio, heteroarila, heteroari-lóxi, heterociclila, sulfido, sulfonila ou sulfóxido, ou tomados juntos Y1 e Y2 formam uma estrutura cíclica contendo de 3-12 átomos de carbono e, opcionalmente, 1-3 heteroátomos que podem ser O, N ou S;
ou um sal dos mesmos; e
(ii) uma quantidade efetiva de um antibiótico de β-lactam.
Outro aspecto é para um método de tratar infecção bacteriana em um mamífero compreendendo administrar a um mamífero em necessidade do mesmo uma quantidade efetiva de um composto tendo a fórmula:
<formula>formula see original document page 16</formula>
em que R1 é -C(O)R4; -C(O)NR4R5; -C(O)OR4; -S(O)2R4, -C(=NR4R5)R4, -C(=NR4R5)NR4R5, hidrogênio, ou é selecionado do grupo consistindo em:
(a) grupo arila substituído com de O a 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em hidroxila, halogênio, carboxila, ciano, tiol, ácido sul-fônico, sulfato, opcionalmente substituído: alquila, cicloalquila, alcóxi, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, arilalquila, alquilarila, heteroari-lalquila, alquil-heteroarila, cicloalcóxi, heterociclilóxi, arilóxi, heteroarilóxi, amino, carbonila, aminocarbonila, oxicarbonila, aminossulfonila, sulfonila, guanidino, sulfido e sulfóxido,
(b) grupo heteroarila substituído com de O a 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em hidroxila, halogênio, carboxila, ciano, tiol, ácido sulfônico, sulfato, opcionalmente substituído: alquila, cicloalquila, alcóxi, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, arilalquila, alquilarila, heteroarilalquila, alquil-heteroarila, cicloalcóxi, heterociclilóxi, arilóxi, heteroarilóxi, amino, carbonila, aminocarbonila, oxicarbonila, aminossulfonila, sulfonila, guanidino, sulfido e sulfóxido, e
(c) grupo heterocíclico substituído com de O a 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em hidroxila, halogênio, carboxila, ciano, tiol, ácido sulfônico, sulfato, opcionalmente substituído: alquila, cicloalquila, alcó-xi, aiquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, arilalquila, alquilarila, heteroarilalquila, alquil-heteroarila, cicloalcóxi, heterociclilóxi, arilóxi, heteroa-rilóxi, amino, carbonila, aminocarbonila, oxicarbonila, aminossulfonila, sulfonila, guanidino, sulfido e sulfóxido;
R2 é hidrogênio, ou é selecionado do grupo consistindo em:
(a) C1-C6 alquila qualquer carbono do qual pode ser substituído com de 0 a 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em hidroxila, halogênio, carboxila, ciano, tiol, ácido sulfônico, sulfato, opcionalmente substituído: alquila, cicloalquila, alcóxi, aiquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, arilalquila, alquilarila, heteroarilalquila, alquil-heteroarila, cicloalcóxi, heterociclilóxi, arilóxi, heteroarilóxi, amino, carbonila, aminocarbonila, oxicarbonila, aminossulfonila, sulfonila, guanidino, óxi-imino em que qualquer um dos C1-C6 carbonos compreende parte do referido grupo óxi-imino, sulfido e sulfóxido,
(b) C3-C7 cicloalquila qualquer carbono do qual pode ser substituído com de 0 a 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em hidroxila, halogênio, carboxila, ciano, tiol, ácido sulfônico, sulfato, opcionalmente substituído: alquila, cicloalquila, alcóxi, aiquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, arilalquila, alquilarila, heteroarilalquila, alquil-heteroarila, cicloalcóxi, heterociclilóxi, arilóxi, heteroarilóxi, amino, carbonila, aminocarbonila, oxicarbonila, aminossulfonila, sulfonila, guanidino, óxi-imino em que qualquer um dos carbonos do grupo cicloalquila diferente de um ligado ao resto da molécula compreende parte do referido grupo óxi-imino, sulfido e sulfóxido,
(c) grupo arila substituído com de 0 a 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em hidroxila, halogênio, carboxila, ciano, tiol, ácido sulfônico, sulfato, opcionalmente substituído: alquila, cicloalquila, alcóxi, aiquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, arilalquila, alquilarila, heteroarilalquila, alquil-heteroarila, cicloalcóxi, heterociclilóxi, arilóxi, heteroarilóxi, amino, carbonila, aminocarbonila, oxicarbonila, aminossulfonila, sulfonila, guanidino, sulfido e sulfóxido,
(d) grupo heteroarila substituído com de 0 a 3 substituintes selecio- nados do grupo consistindo em hidroxila, halogênio, carboxila, ciano, tiol, ácido sulfônico, sulfato, opcionalmente substituído: alquila, cicloalquila, alcó-xi, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, arilalquila, alquilarila, heteroarilalquila, alquil-heteroarila, cicloalcóxi, heterociclilóxi, arilóxi, heteroarilóxi, amino, carbonila, aminocarbonila, oxicarbonila, aminossulfonila, sulfo-nila, guanidino, sulfido e sulfóxido, e
(e) grupo heterocíclico substituído com de 0 a 3 substituintes sele- cionados do grupo consistindo em hidroxila, halogênio, carboxila, ciano, tiol, ácido sulfônico, sulfato, opcionalmente substituído: alquila, cicloalquila, alcóxi, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, arilalquila, alquilarila, heteroarilalquila, alquil-heteroarila, cicloalcóxi, heterociclilóxi, arilóxi, heteroa-rilóxi, amino, carbonila, aminocarbonila, oxicarbonila, aminossulfonila, sulfo-nila, guanidino, óxi-imino em que qualquer um dos carbonos do grupo heterocíclico diferente de um ligado ao resto da molécula compreende parte do referido grupo óxi-imino, sulfido e sulfóxido;
R3 é um grupo arila ou heteroarila substituído com de 1 a 4 substituintes selecionados do grupo consistindo em hidroxila, alquila, cicloalquila, alcóxi, alquenila, alquinila, amino, aminocarbonila, carbonila, aminossulfonila, alquilarila, arila, arilóxi, carboxila, ciano, guanidino, halogênio, heteroarila, heterociclila, sulfido, sulfonila, sulfóxido, ácido sulfônico, sulfato, e tiol, contanto que, quando um dos substituintes é um grupo de ácido carboxílico localizado na posição-3 relativo ao grupo contendo Y1 e Y2, um dos substituintes remanescentes não seja um grupo hidroxila ou amino localizado na posição-2 ou 6 relativo ao grupo contendo Y1 e Y2;
R4 é selecionado do grupo consistindo em:
(a) C1-C10 alquila qualquer carbono do qual pode ser substituído com de 0 a 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em hidroxila, halogênio, carboxila, ciano, tiol, ácido sulfônico, sulfato, opcionalmente substituído: alquila, cicloalquila, alcóxi, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, arilalquila, alquilarila, heteroarilalquila, alquil-heteroarila, cicloalcóxi, heterociclilóxi, arilóxi, heteroarilóxi, amino, carbonila, aminocarbonila, oxicarbonila, aminossulfonila, sulfonila, guanidino, óxi-imino em que qualquer um dos C1-C10 carbonos compreende parte do referido grupo óxi-imino, sulfido e sulfóxido,
(b) C3-C10 cicloalquila qualquer carbono do qual pode ser substituído com de 0 a 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em hidroxila, halogênio, carboxila, ciano, tiol, ácido sulfônico, sulfato, opcionalmente substituído: alquila, cicloalquila, alcóxi, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, arilalquila, alquilarila, heteroarilalquila, alquil-heteroarila, cicloal-cóxi, heterociclilóxi, arilóxi, heteroarilóxi, amino, carbonila, aminocarbonila, oxicarbonila, aminossulfonila, sulfonila, guanidino, óxi-imino em que qualquer um dos carbonos do grupo cicloalquila diferente de um ligado ao resto da molécula compreende parte do referido grupo óxi-imino, sulfido e sulfóxido,
(c) grupo arila substituído com de 0 a 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em hidroxila, halogênio, carboxila, ciano, tiol, ácido sulfônico, sulfato, opcionalmente substituído: alquila, cicloalquila, alcóxi, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, arilalquila, alquilarila, heteroarilalquila, alquil-heteroarila, cicloalcóxi, heterociclilóxi, arilóxi, heteroarilóxi, a-mino, carbonila, aminocarbonila, oxicarbonila, aminossulfonila, sulfonila, guanidino, sulfido e sulfóxido,
(d) grupo heteroarila substituído com de 0 a 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em hidroxila, halogênio, carboxila, ciano, tiol, ácido sulfônico, sulfato, opcionalmente substituído: alquila, cicloalquila, alcóxi, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, arilalquila, alquilarila, heteroarilalquila, alquil-heteroarila, cicloalcóxi, heterociclilóxi, arilóxi, heteroarilóxi, amino, carbonila, aminocarbonila, oxicarbonila, aminossulfonila, sulfonila, guanidino, sulfido e sulfóxido, e
(e) grupo heterocíclico substituído com de 0 a 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em hidroxila, halogênio, carboxila, ciano, tiol, ácido sulfônico, sulfato, opcionalmente substituído: alquila, cicloalquila, alcóxi, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, arilalquila, alquilarila, heteroarilalquila, alquil-heteroarila, cicloalcóxi, heterociclilóxi, arilóxi, heteroarilóxi, amino, carbonila, aminocarbonila, oxicarbonila, aminossulfonila, sulfonila, guanidino, óxi-imino em que qualquer um dos carbonos do grupo hete- rocíclico diferente de um ligado ao resto da molécula compreende parte do referido grupo óxi-imino, sulfido e sulfóxido;
R5 é hidrogênio ou é selecionado do grupo consistindo em:
(a) C1-C6 alquila qualquer carbono do qual pode ser substituído com de 0 a 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em hidroxila,
halogênio, carboxila, ciano, tiol, ácido sulfônico, sulfato, opcionalmente substituído: alquila, cicloalquila, alcóxi, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, hete-rociclila, arilalquila, alquilarila, heteroarilalquila, alquil-heteroarila, cicloalcóxi, heterociclilóxi, arilóxi, heteroarilóxi, amino, carbonila, aminocarbonila, oxicarbonila, aminossulfonila, sulfonila, guanidino, óxi-imino em que qualquer um dos C1-C10 carbonos compreende parte do referido grupo óxi-imino, sulfido e sulfóxido,
(b) C3-C7 cicloalquila qualquer carbono do qual pode ser substituído com de 0 a 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em hidroxila, halogênio, carboxila, ciano, tiol, ácido sulfônico, sulfato, opcionalmente substituído: alquila, cicloalquila, alcóxi, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, arilalquila, alquilarila, heteroarilalquila, alquil-heteroarila, cicloalcóxi, heterociclilóxi, arilóxi, heteroarilóxi, amino, carbonila, aminocarbonila, oxicarbonila, aminossulfonila, sulfonila, guanidino, óxi-imino em que qualquer um dos carbonos do grupo cicloalquila diferente de um ligado ao resto da molécula compreende parte do referido grupo óxi-imino, sulfido e sulfóxido,
(c) grupo arila substituído com de 0 a 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em hidroxila, halogênio, carboxila, ciano, tiol, ácido sulfônico, sulfato, opcionalmente substituído: alquila, cicloalquila, alcóxi, alque- nila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, arilalquila, alquilarila, heteroarilalquila, alquil-heteroarila, cicloalcóxi, heterociclilóxi, arilóxi, heteroarilóxi, a-mino, carbonila, aminocarbonila, oxicarbonila, aminossulfonila, sulfonila, guanidino, sulfido e sulfóxido,
(d) grupo heteroarila substituído com de 0 a 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em hidroxila, halogênio, carboxila, ciano, tiol, ácido sulfônico, sulfato, opcionalmente substituído: alquila, cicloalquila, alcóxi, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, arilalquila, alquilarila, heteroarilalquila, alquil-heteroarila, cicloalcóxi, heterociclilóxi, arilóxi, heteroa-rilóxi, amino, carbonila, aminocarbonila, oxicarbonila, aminossulfonila, sulfo-nila, guanidino, sulfido e sulfóxido, e
(e) grupo heterocíclico substituído com de 0 a 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em hidroxila, halogênio, carboxila, ciano, tiol, ácido sulfônico, sulfato, opcionalmente substituído: alquila, cicloalquila, alcó-xi, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, arilalquila, alquilarila, heteroarilalquila, alquil-heteroarila, cicloalcóxi, heterociclilóxi, arilóxi, heteroa-rilóxi, amino, carbonila, aminocarbonila, oxicarbonila, aminossulfonila, sulfonila, guanidino, óxi-imino em que qualquer um dos carbonos do grupo heterocíclico diferente de um ligado ao resto da molécula compreende parte do referido grupo óxi-imino, sulfido e sulfóxido;
X1 e X2 são independentemente hidroxila, halogênio, NR4R5, C1-C6 alcóxi, ou quando tomados juntos X1 e X2 formam um éster de boro cíclico onde a referida cadeia ou anel contém de 2 a 20 átomos de carbono e, opcionalmente, 1-3 heteroátomos que podem ser O, N ou S, ou quando tomados juntos X1 e X2 formam uma amida de boro cíclico onde a referida cadeia ou anel contém de 2 a 20 átomos de carbono e, opcionalmente, 1 -3 heteroátomos que podem ser O, N ou S, ou quando tomados juntos X1 e X2 formam uma amida-éster de boro cíclico onde a referida cadeia contém de 2-20 átomos de carbono e, opcionalmente, 1 -3 heteroátomos que podem ser O, N ou S, ou X1 e R1 juntos formam um anel cíclico onde o referido anel contém de 2 a 10 átomos de carbono e, opcionalmente, 1-3 heteroátomos que podem ser O, N ou S, e X2 é hidroxila, halogênio, NR4R5, C1-C6 alcóxi, ou X1 e R3 juntos formam um anel cíclico onde o referido anel contém de 2 a 10 átomos de carbono e, opcionalmente, 1-3 heteroátomos que podem ser O, N ou S, e X2 é hidroxila, halogênio, NR4R5 ou C1-C6 alcóxi;
Y1 e Y2 são independentemente hidrogênio, alquila, cicloalquila, alcóxi, alquenila, alquinila, amino, aminossulfonila, aminocarbonila, carbonila, alquilarila, arila, arilóxi, carboxila, ciano, halogênio, heteroarila, heteroari-lóxi, heterociclila, sulfido, sulfonila, ou sulfóxido, ou tomados juntos Y1 e Y2 formam uma estrutura cíclica contendo de 3-12 átomos de carbono e, opcio- nalmente, 1-3 heteroátomos que podem ser O, N ou S;
ou um sal dos mesmos.
Um outro aspecto é para um método de reduzir a resistência bacteriana a um antibiótico de β-lactama compreendendo contatar uma célula bacteriana tendo resistência a um antibiótico de β-lactama com uma quantidade efetiva de um inibidor de beta-lactamase com funcionalidade de amplo espectro tendo a fórmula:
<formula>formula see original document page 22</formula>
em que R1 é -C(O)R4; -C(O)NR4R5; -C(O)OR4; -S(O)2R4, -C(=NR4R5)R4, -C(=NR4R5)NR4R5, hidrogênio, ou é selecionado do grupo consistindo em:
(a) grupo arila substituído com de O a 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em hidroxila, halogênio, carboxila, ciano, tiol, ácido sul-fônico, sulfato, opcionalmente substituído: alquila, cicloalquila, alcóxi, alque-nila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, arilalquila, alquilarila, heteroari-lalquila, alquil-heteroarila, cicloalcóxi, heterociclilóxi, arilóxi, heteroarilóxi, a-mino, carbonila, aminocarbonila, oxicarbonila, aminossulfonila, sulfonila, guanidino, sulfido e sulfóxido,
(b) grupo heteroarila substituído com de O a 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em hidroxila, halogênio, carboxila, ciano, tiol, ácido sulfônico, sulfato, opcionalmente substituído: alquila, cicloalquila, alcóxi, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, arilalquila, alquilarila, heteroarilalquila, alquil-heteroarila, cicloalcóxi, heterociclilóxi, arilóxi, heteroarilóxi, amino, carbonila, aminocarbonila, oxicarbonila, aminossulfonila, sulfonila, guanidino, sulfido e sulfóxido, e
(c) grupo heterocíclico substituído com de O a 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em hidroxila, halogênio, carboxila, ciano, tiol, ácido sulfônico, sulfato, opcionalmente substituído: alquila, cicloalquila, alcóxi, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, arilalquila, alquilarila, heteroarilalquila, alquil-heteroarila, cicloalcóxi, heterociclilóxi, arilóxi, heteroarilóxi, amino, carbonila, aminocarbonila, oxicarbonila, aminossulfonila, sulfo- nila, guanidino, sulfido e sulfóxido;
R2 é hidrogênio, ou é selecionado do grupo consistindo em:
(a) C1-C6 alquila qualquer carbono do qual pode ser substituído com de 0 a 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em hidroxila, halogênio, carboxila, ciano, tiol, ácido sulfônico, sulfato, opcionalmente substituído: alquila, cicloalquila, alcóxi, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, hete-rociclila, arilalquila, alquilarila, heteroarilalquila, alquil-heteroarila, cicloalcóxi, heterociclilóxi, arilóxi, heteroarilóxi, amino, carbonila, aminocarbonila, oxicar-bonila, aminossulfonila, sulfonila, guanidino, óxi-imino em que qualquer um dos C1-C6 carbonos compreende parte do referido grupo óxi-imino, sulfido e sulfóxido,
(b) C3-C7 cicloalquila qualquer carbono do qual pode ser substituído com de 0 a 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em hidroxila, halogênio, carboxila, ciano, tiol, ácido sulfônico, sulfato, opcionalmente substituído: alquila, cicloalquila, alcóxi, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, arilalquila, alquilarila, heteroarilalquila, alquil-heteroarila, cicloalcóxi, heterociclilóxi, arilóxi, heteroarilóxi, amino, carbonila, aminocarbonila, oxicarbonila, aminossulfonila, sulfonila, guanidino, óxi-imino em que qualquer um dos carbonos do grupo cicloalquila diferente de um ligado ao resto da molécula compreende parte do referido grupo óxi-imino, sulfido e sulfóxido,
(c) grupo arila substituído com de 0 a 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em hidroxila, halogênio, carboxila, ciano, tiol, ácido sulfônico, sulfato, opcionalmente substituído: alquila, cicloalquila, alcóxi, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, arilalquila, alquilarila, heteroarilalquila, alquil-heteroarila, cicloalcóxi, heterociclilóxi, arilóxi, heteroarilóxi, a-mino, carbonila, aminocarbonila, oxicarbonila, aminossulfonila, sulfonila, guanidino, sulfido e sulfóxido,
(d) grupo heteroarila substituído com de 0 a 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em hidroxila, halogênio, carboxila, ciano, tiol, ácido sulfônico, sulfato, opcionalmente substituído: alquila, cicloalquila, alcóxi, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, arilalquila, alquilarila, heteroarilalquila, alquil-heteroarila, cicloalcóxi, heterociclilóxi, arilóxi, heteroa- rilóxi, amino, carbonila, aminocarbonila, oxicarbonila, aminossulfonila, sulfo-nila, guanidino, sulfido e sulfóxido, e
(e) grupo heterocíclico substituído com de 0 a 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em hidroxila, halogênio, carboxila, ciano, tiol, ácido sulfônico, sulfato, opcionalmente substituído: alquila, cicloalquila, alcó-xi, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, arilalquila, alquilarila, heteroarilalquila, alquil-heteroarila, cicloalcóxi, heterociclilóxi, arilóxi, heteroa-rilóxi, amino, carbonila, aminocarbonila, oxicarbonila, aminossulfonila, sulfo-nila, guanidino, óxi-imino em que qualquer um dos carbonos do grupo hete-10 rocíclico diferente de um ligado ao resto da molécula compreende parte do referido grupo óxi-imino, sulfido e sulfóxido;
R3 é um grupo arila ou heteroarila substituído com de 1 a 4 substituintes selecionados do grupo consistindo em hidroxila, alquila, cicloalquila, alcóxi, alquenila, alquinila, amino, aminocarbonila, carbonila, aminossulfonila, alquilarila, arila, arilóxi, carboxila, ciano, guanidino, halogênio, heteroarila, heterociclila, sulfido, sulfonila, sulfóxido, ácido sulfônico, sulfato, e tiol, contanto que, quando um dos substituintes for um grupo de ácido carboxílico localizado na posição-3 relativo ao grupo contendo Y1 e Y2, um dos substituintes remanescentes não seja um grupo hidroxila ou amino localizado na posição-2 ou 6 relativo ao grupo contendo Y1 e Y2;
R4 é selecionado do grupo consistindo em:
(a) C1-C10 alquila qualquer carbono do qual pode ser substituído com de 0 a 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em hidroxila, halogênio, carboxila, ciano, tiol, ácido sulfônico, sulfato, opcionalmente substituído: alquila, cicloalquila, alcóxi, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, arilalquila, alquilarila, heteroarilalquila, alquil-heteroarila, cicloalcóxi, heterociclilóxi, arilóxi, heteroarilóxi, amino, carbonila, aminocarbonila, oxicarbonila, aminossulfonila, sulfonila, guanidino, óxi-imino em que qualquer um dos C1-C10 carbonos compreende parte do referido grupo óxi-imino, sulfido e sulfóxido,
(b) C3-C10 cicloalquila qualquer carbono do qual pode ser substituído com de 0 a 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em hidroxi- la, halogênio, carboxila, ciano, tiol, ácido sulfônico, sulfato, opcionalmente substituído: alquila, cicloalquila, alcóxi, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, arilalquila, alquilarila, heteroarilalquila, alquil-heteroarila, cicloal-cóxi, heterociclilóxi, arilóxi, heteroarilóxi, amino, carbonila, aminocarbonila, oxicarbonila, aminossulfonila, sulfonila, guanidino, óxi-imino em que qualquer um dos carbonos do grupo cicloalquila diferente de um ligado ao resto da molécula compreende parte do referido grupo óxi-imino, sulfido e sulfóxido,
(c) grupo arila substituído com de 0 a 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em hidroxila, halogênio, carboxila, ciano, tiol, ácido sulfônico, sulfato, opcionalmente substituído: alquila, cicloalquila, alcóxi, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, arilalquila, alquilarila, heteroarilalquila, alquil-heteroarila, cicloalcóxi, heterociclilóxi, arilóxi, heteroarilóxi, a-mino, carbonila, aminocarbonila, oxicarbonila, aminossulfonila, sulfonila, guanidino, sulfido e sulfóxido,
(d) grupo heteroarila substituído com de 0 a 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em hidroxila, halogênio, carboxila, ciano, tiol, ácido sulfônico, sulfato, opcionalmente substituído: alquila, cicloalquila, alcóxi, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, arilalquila, alquilarila, heteroarilalquila, alquil-heteroarila, cicloalcóxi, heterociclilóxi, arilóxi, heteroarilóxi, amino, carbonila, aminocarbonila, oxicarbonila, aminossulfonila, sulfonila, guanidino, sulfido e sulfóxido, e
(e) grupo heterocíclico substituído com de 0 a 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em hidroxila, halogênio, carboxila, ciano, tiol, ácido sulfônico, sulfato, opcionalmente substituído: alquila, cicloalquila, alcóxi, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, arilalquila, alquilarila, heteroarilalquila, alquil-heteroarila, cicloalcóxi, heterociclilóxi, arilóxi, heteroarilóxi, amino, carbonila, aminocarbonila, oxicarbonila, aminossulfonila, sulfonila, guanidino, óxi-imino em que qualquer um dos carbonos do grupo heterocíclico diferente de um ligado ao resto da molécula compreende parte do referido grupo óxi-imino, sulfido e sulfóxido;
R5 é hidrogênio ou é selecionado do grupo consistindo em:
(a) C1-C6 alquila qualquer carbono do qual pode ser substituído com de 0 a 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em hidroxila, halogênio, carboxila, ciano, tiol, ácido sulfônico, sulfato, opcionalmente substituído: alquila, cicloalquila, alcóxi, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, hete-rociclila, arilalquila, alquilarila, heteroarilalquila, alquil-heteroarila, cicloalcóxi, heterociclilóxi, arilóxi, heteroarilóxi, amino, carbonila, aminocarbonila, oxicar-bonila, aminossulfonila, sulfonila, guanidino, óxi-imino em que qualquer um dos C1-C10 carbonos compreende parte do referido grupo óxi-imino, sulfido e sulfóxido,
(b) C3-C7 cicloalquila qualquer carbono do qual pode ser substituído com de 0 a 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em hidroxila, halogênio, carboxila, ciano, tiol, ácido sulfônico, sulfato, opcionalmente substituído: alquila, cicloalquila, alcóxi, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, arilalquila, alquilarila, heteroarilalquila, alquil-heteroarila, cicloalcóxi, heterociclilóxi, arilóxi, heteroarilóxi, amino, carbonila, aminocarbonila, oxicarbonila, aminossulfonila, sulfonila, guanidino, óxi-imino em que qualquer um dos carbonos do grupo cicloalquila diferente de um ligado ao resto da molécula compreende parte do referido grupo óxi-imino, sulfido e sulfóxido,
(c) grupo arila substituído com de 0 a 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em hidroxila, halogênio, carboxila, ciano, tiol, ácido sulfônico, sulfato, opcionalmente substituído: alquila, cicloalquila, alcóxi, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, arilalquila, alquilarila, heteroarilalquila, alquil-heteroarila, cicloalcóxi, heterociclilóxi, arilóxi, heteroarilóxi, a-mino, carbonila, aminocarbonila, oxicarbonila, aminossulfonila, sulfonila, guanidino, sulfido e sulfóxido,
(d) grupo heteroarila substituído com de 0 a 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em hidroxila, halogênio, carboxila, ciano, tiol, ácido sulfônico, sulfato, opcionalmente substituído: alquila, cicloalquila, alcóxi, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, arilalquila, alquilarila, heteroarilalquila, alquil-heteroarila, cicloalcóxi, heterociclilóxi, arilóxi, heteroarilóxi, amino, carbonila, aminocarbonila, oxicarbonila, aminossulfonila, sulfonila, guanidino, sulfido e sulfóxido, e
(e) grupo heterocíclico substituído com de 0 a 3 substituintes sele- cionados do grupo consistindo em hidroxila, halogênio, carboxila, ciano, tiol, ácido sulfônico, sulfato, opcionalmente substituído: alquila, cicloalquila, alcó-xi, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, arilalquila, alquilarila, heteroarilalquila, alquil-heteroarila, cicloalcóxi, heterociclilóxi, arilóxi, heteroarilóxi, amino, carbonila, aminocarbonila, oxicarbonila, aminossulfonila, sulfo-nila, guanidino, óxi-imino em que qualquer um dos carbonos do grupo hete-rocíclico diferente de um ligado ao resto da molécula compreende parte do referido grupo óxi-imino, sulfido e sulfóxido;
X1 e X2 são independentemente hidroxila, halogênio, NR4R5, C1-C6 alcóxi, ou quando tomados juntos X1 e X2 formam um éster de boro cíclico onde a referida cadeia ou anel contém de 2 a 20 átomos de carbono e, opcionalmente, 1-3 heteroátomos que podem ser O, N ou S, ou quando tomados juntos X1 e X2 formam uma amida de boro cíclico onde a referida cadeia ou anel contém de 2 a 20 átomos de carbono e, opcionalmente, 1-3 heteroátomos que podem ser O, N ou S, ou quando tomados juntos X1 e X2 formam uma amida-éster de boro cíclico onde a referida cadeia contém de 2-20 átomos de carbono e, opcionalmente, 1-3 heteroátomos que podem ser O, N ou S, ou Xi e R1 juntos formam um anel cíclico onde o referido anel contém de 2 a 10 átomos de carbono e, opcionalmente, 1-3 heteroátomos que podem ser O, N ou S, e X2 é hidroxila, halogênio, NR4R5, C1-C6 alcóxi, ou Xi e R3 juntos formam um anel cíclico onde o referido anel contém de 2 a 10 átomos de carbono e, opcionalmente, 1-3 heteroátomos que podem ser O, N ou S, e X2 é hidroxila, halogênio, NR4R5, ou C1-C6 alcóxi;
Y1 e Y2 são independentemente hidrogênio, alquila, cicloalquila, alcóxi, alquenila, alquinila, amino, aminossulfonila, aminocarbonila, carbonila, alquilarila, arila, arilóxi, carboxila, ciano, halogênio, heteroarila, heteroari-lóxi, heterociclila, sulfido, sulfonila, ou sulfóxido, ou tomados juntos Y1 e Y2 formam uma estrutura cíclica contendo de 3-12 átomos de carbono e, opcionalmente, 1-3 heteroátomos que podem ser O, N, ou S;
ou um sal dos mesmos.
Um aspecto adicional é para o uso de um inibidor beta-lactamase com funcionalidade de amplo espectro tendo a fórmula: <formula>formula see original document page 28</formula>
em que R1 é -C(O)R4; -C(O)NR4R5; -C(O)OR4; -S(O)2R4, -C(=NR4R5)R4, -C(=NR4R5)NR4R5, hidrogênio, ou é selecionado do grupo consistindo em:
(a) grupo arila substituído com de O a 3 substituintes selecionados 5 do grupo consistindo em hidroxila, halogênio, carboxila, ciano, tiol, ácido sulfônico, sulfato, opcionalmente substituído: alquila, cicloalquila, alcóxi, alque-nila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, arilalquila, alquilarila, heteroari-lalquila, alquil-heteroarila, cicloalcóxi, heterociclilóxi, arilóxi, heteroarilóxi, amino, carbonila, aminocarbonila, oxicarbonila, aminossulfonila, sulfonila, guanidino, sulfido e sulfóxido,
(b) grupo heteroarila substituído com de O a 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em hidroxila, halogênio, carboxila, ciano, tiol, ácido sulfônico, sulfato, opcionalmente substituído: alquila, cicloalquila, alcóxi, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, arilalquila, alquilarila, heteroarilalquila, alquil-heteroarila, cicloalcóxi, heterociclilóxi, arilóxi, heteroarilóxi, amino, carbonila, aminocarbonila, oxicarbonila, aminossulfonila, sulfonila, guanidino, sulfido e sulfóxido, e
(c) grupo heterocíclico substituído com de O a 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em hidroxila, halogênio, carboxila, ciano, tiol, ácido sulfônico, sulfato, opcionalmente substituído: alquila, cicloalquila, alcóxi, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, arilalquila, alquilarila, heteroarilalquila, alquil-heteroarila, cicloalcóxi, heterociclilóxi, arilóxi, heteroarilóxi, amino, carbonila, aminocarbonila, oxicarbonila, aminossulfonila, sulfonila, guanidino, sulfido e sulfóxido;
R2 é hidrogênio, ou é selecionado do grupo consistindo em:
(a) C1-C6 alquila qualquer carbono do qual pode ser substituído com de O a 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em hidroxila, halogênio, carboxila, ciano, tiol, ácido sulfônico, sulfato, opcionalmente substituído: alquila, cicloalquila, alcóxi, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, arilalquila, alquilarila, heteroarilalquila, alquil-heteroarila, cicloalcóxi, heterociclilóxi, arilóxi, heteroarilóxi, amino, carbonila, aminocarbonila, oxicar-bonila, aminossulfonila, sulfonila, guanidino, óxi-imino em que qualquer um dos C1-C6 carbonos compreende parte do referido grupo óxi-imino, sulfido e sulfóxido,
(b) C3-C7 cicloalquila qualquer carbono do qual pode ser substituído com de 0 a 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em hidroxi-la, halogênio, carboxila, ciano, tiol, ácido sulfônico, sulfato, opcionalmente substituído: alquila, cicloalquila, alcóxi, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, arilalquila, alquilarila, heteroarilalquila, alquil-heteroarila, cicloalcóxi, heterociclilóxi, arilóxi, heteroarilóxi, amino, carbonila, aminocarbonila, oxicarbonila, aminossulfonila, sulfonila, guanidino, óxi-imino em que qualquer um dos carbonos do grupo cicloalquila diferente de um ligado ao resto da molécula compreende parte do referido grupo óxi-imino, sulfido e sulfóxido,
(c) grupo arila substituído com de 0 a 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em hidroxila, halogênio, carboxila, ciano, tiol, ácido sulfônico, sulfato, opcionalmente substituído: alquila, cicloalquila, alcóxi, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, arilalquila, alquilarila, heteroarilalquila, alquil-heteroarila, cicloalcóxi, heterociclilóxi, arilóxi, heteroarilóxi, a-mino, carbonila, aminocarbonila, oxicarbonila, aminossulfonila, sulfonila, guanidino, sulfido e sulfóxido,
(d) grupo heteroarila substituído com de 0 a 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em hidroxila, halogênio, carboxila, ciano, tiol, ácido sulfônico, sulfato, opcionalmente substituído: alquila, cicloalquila, alcóxi, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, arilalquila, alquilarila, heteroarilalquila, alquil-heteroarila, cicloalcóxi, heterociclilóxi, arilóxi, heteroarilóxi, amino, carbonila, aminocarbonila, oxicarbonila, aminossulfonila, sulfonila, guanidino, sulfido e sulfóxido, e
(e) grupo heterocíclico substituído com de 0 a 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em hidroxila, halogênio, carboxila, ciano, tiol, ácido sulfônico, sulfato, opcionalmente substituído: alquila, cicloalquila, alcóxi, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, arilalquila, alquilarila, heteroarilalquila, alquil-heteroarila, cicloalcóxi, heterociclilóxi, arilóxi, heteroa- rilóxi, amino, carbonila, aminocarbonila, oxicarbonila, aminossulfonila, sulfo-nila, guanidino, óxi-imino em que qualquer um dos carbonos do grupo hete-rocíclico diferente de um ligado ao resto da molécula compreende parte do referido grupo óxi-imino, sulfido e sulfóxido;
R3 é um grupo arila ou heteroarila substituído com de 1 a 4 substituintes selecionados do grupo consistindo em hidroxila, alquila, cicloalquila, alcóxi, alquenila, alquinila, amino, aminocarbonila, carbonila, aminossulfonila, alquilarila, arila, arilóxi, carboxila, dano, guanidino, halogênio, heteroarila, heterociclila, sulfido, sulfonila, sulfóxido, ácido sulfônico, sulfato, e tiol, contanto que, quando um dos substituintes for um grupo de ácido carboxílico localizado na posição-3 relativo ao grupo contendo Y1 e Y2, um dos substituintes remanescentes não seja um grupo hidroxila ou amino localizado na posição-2 ou 6 relativo ao grupo contendo Y1 e Y2;
R4 é selecionado do grupo consistindo em:
(a) C1-C10 alquila qualquer carbono do qual pode ser substituído com de O a 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em hidroxila, halogênio, carboxila, ciano, tiol, ácido sulfônico, sulfato, opcionalmente substituído: alquila, cicloalquila, alcóxi, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, arilalquila, alquilarila, heteroarilalquila, alquil-heteroarila, cicloalcóxi, heterociclilóxi, arilóxi, heteroarilóxi, amino, carbonila, aminocarbonila, oxicarbonila, aminossulfonila, sulfonila, guanidino, óxi-imino em que qualquer um dos C1-C10 carbonos compreende parte do referido grupo óxi-imino, sulfido e sulfóxido,
(b) C3-C10 cicloalquila qualquer carbono do qual pode ser substituído com de O a 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em hidroxila, halogênio, carboxila, ciano, tiol, ácido sulfônico, sulfato, opcionalmente substituído: alquila, cicloalquila, alcóxi, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, arilalquila, alquilarila, heteroarilalquila, alquil-heteroarila, cicloalcóxi, heterociclilóxi, arilóxi, heteroarilóxi, amino, carbonila, aminocarbonila, oxicarbonila, aminossulfonila, sulfonila, guanidino, óxi-imino em que qualquer um dos carbonos do grupo cicloalquila diferente de um ligado ao resto da molécula compreende parte do referido grupo óxi-imino, sulfido e sulfóxido, (c) grupo arila substituído com de 0 a 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em hidroxila, halogênio, carboxila, ciano, tiol, ácido sul-fônico, sulfato, opcionalmente substituído: alquila, cicloalquila, alcóxi, alque-nila, alquinila, arila, heteroarila, heterociciila, arilalquila, alquilarila, heteroarilalquila, alquil-heteroarila, cicloalcóxi, heterociclilóxi, arilóxi, heteroarilóxi, a-mino, carbonila, aminocarbonila, oxicarbonila, aminossulfonila, sulfonila, guanidino, sulfido e sulfóxido,
(d) grupo heteroarila substituído com de 0 a 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em hidroxila, halogênio, carboxila, ciano, tiol, ácido sulfônico, sulfato, opcionalmente substituído: alquila, cicloalquila, alcóxi, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociciila, arilalquila, alquilarila, heteroarilalquila, alquil-heteroarila, cicloalcóxi, heterociclilóxi, arilóxi, heteroarilóxi, amino, carbonila, aminocarbonila, oxicarbonila, aminossulfonila, sulfonila, guanidino, sulfido e sulfóxido, e
(e) grupo heterocíclico substituído com de 0 a 3 substituintes sele- cionados do grupo consistindo em hidroxila, halogênio, carboxila, ciano, tiol, ácido sulfônico, sulfato, opcionalmente substituído: alquila, cicloalquila, alcóxi, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociciila, arilalquila, alquilarila, heteroarilalquila, alquil-heteroarila, cicloalcóxi, heterociclilóxi, arilóxi, heteroarilóxi, amino, carbonila, aminocarbonila, oxicarbonila, aminossulfonila, sulfonila, guanidino, óxi-imino em que qualquer um dos carbonos do grupo heterocíclico diferente de um ligado ao resto da molécula compreende parte do referido grupo óxi-imino, sulfido e sulfóxido;
R5 é hidrogênio ou é selecionado do grupo consistindo em:
(a) C1-C6 alquila qualquer carbono do qual pode ser substituído com de 0 a 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em hidroxila, halogênio, carboxila, ciano, tiol, ácido sulfônico, suifato, opcionalmente substituído: alquila, cicloalquila, alcóxi, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociciila, arilalquila, alquilarila, heteroarilalquila, alquil-heteroarila, cicloalcóxi, heterociclilóxi, arilóxi, heteroarilóxi, amino, carbonila, aminocarbonila, oxicarbonila, aminossulfonila, sulfonila, guanidino, óxi-imino em que qualquer um dos C1-C10 carbonos compreende parte do referido grupo óxi-imino, sulfido e sulfóxido,
(b) C3-C7 cicloalquila qualquer carbono do qual pode ser substituído com de 0 a 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em hidroxi-Ia1 halogênio, carboxila, ciano, tiol, ácido sulfônico, sulfato, opcionalmente substituído: alquila, cicloalquila, alcóxi, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, arilalquila, alquilarila, heteroarilalquila, alquil-heteroarila, cicloal-cóxi, heterociclilóxi, arilóxi, heteroarilóxi, amino, carbonila, aminocarbonila, oxicarbonila, aminossulfonila, sulfonila, guanidino, óxi-imino em que qualquer um dos carbonos do grupo cicloalquila diferente de um ligado ao resto da molécula compreende parte do referido grupo óxi-imino, sulfido e sulfóxido,
(c) grupo arila substituído com de 0 a 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em hidroxila, halogênio, carboxila, ciano, tiol, ácido sulfônico, sulfato, opcionalmente substituído: alquila, cicloalquila, alcóxi, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, arilalquila, alquilarila, heteroarilalquila, alquil-heteroarila, cicloalcóxi, heterociclilóxi, arilóxi, heteroarilóxi, a -mino, carbonila, aminocarbonila, oxicarbonila, aminossulfonila, sulfonila, guanidino, sulfido e sulfóxido,
(d) grupo heteroarila substituído com de 0 a 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em hidroxila, halogênio, carboxila, ciano, tiol, ácido sulfônico, sulfato, opcionalmente substituído: alquila, cicloalquila, alcóxi, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, arilalquila, alquilarila, heteroarilalquila, alquil-heteroarila, cicloalcóxi, heterociclilóxi, arilóxi, heteroarilóxi, amino, carbonila, aminocarbonila, oxicarbonila, aminossulfonila, sulfonila, guanidino, sulfido e sulfóxido, e
(e) grupo heterocíclico substituído com de 0 a 3 substituintes sele- cionados do grupo consistindo em hidroxila, halogênio, carboxila, ciano, tiol, ácido sulfônico, sulfato, opcionalmente substituído: alquila, cicloalquila, alcóxi, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, arilalquila, alquilarila, heteroarilalquila, alquil-heteroarila, cicloalcóxi, heterociclilóxi, arilóxi, heteroarilóxi, amino, carbonila, aminocarbonila, oxicarbonila, aminossulfonila, sulfonila, guanidino, óxi-imino em que qualquer um dos carbonos do grupo heterocíclico diferente de um ligado ao resto da molécula compreende parte do referido grupo óxi-imino, sulfido e sulfóxido;
X1 e X2 são independentemente hidroxila, halogênio, NR4R5, C1-C6 alcóxi, ou quando tomados juntos X1 e X2 formam um éster de boro cíclico onde a referida cadeia ou anel contém de 2 a 20 átomos de carbono e, opcionalmente, 1-3 heteroátomos que podem ser O, N ou S, ou quando tomados juntos X1 e X2 formam uma amida de boro cíclico onde a referida cadeia ou anel contém de 2 a 20 átomos de carbono e, opcionalmente, 1-3 heteroátomos que podem ser O, N ou S, ou quando tomados juntos X1 e X2 formam uma amida-éster de boro cíclico onde a referida cadeia contém de 2-20 átomos de carbono e, opcionalmente, 1 -3 heteroátomos que podem ser O, N ou S, ou Xi e Ri juntos formam um anel cíclico onde o referido anel contém de 2 a 10 átomos de carbono e, opcionalmente, 1-3 heteroátomos que podem ser O, N ou S, e X2 é hidroxila, halogênio, NR4R5, C1-C6 alcóxi, ou Xi e R3 juntos formam um anel cíclico onde o referido anel contém de 2 a 10 átomos de carbono e, opcionalmente, 1-3 heteroátomos que podem ser O, N ou S, e X2 é hidroxila, halogênio, NR4R5, ou C1-C6 alcóxi;
Y1 e Y2 são independentemente hidrogênio, alquila, cicloalquila, alcóxi, alquenila, alquinila, amino, aminossulfonila, aminocarbonila, carboni-la, alquilarila, arila, arilóxi, carboxila, ciano, halogênio, heteroarila, heteroarilóxi, heterociclila, sulfido, sulfonila, ou sulfóxido, ou tomados juntos Y1 e Y2 formam uma estrutura cíclica contendo de 3-12 átomos de carbono e, opcionalmente, 1-3 heteroátomos que podem ser O, N ou S;
ou um sal dos mesmos;
contanto que, quando R1 for -C(O)R4, R2 for hidrogênio, R3 for um grupo fenila tendo uma substituição consistindo em um grupo de ácido carboxílico localizado na posição-3 relativo ao grupo contendo Y1 e Y2, X1 e X2 forem hidroxila, e Y1 e Y2 forem hidrogênio, R4 não seja C1 alquila não-substituída ou C1 alquila tendo uma substituição consistindo em um grupo fenila;
em combinação com um antibiótico de β-lactama na fabricação de um medicamento para o tratamento de uma infecção bacteriana.
Outro aspecto é para uma composição para o uso em combina- ção com um antibiótico de β-lactama na redução de uma infecção bacteriana compreendendo:
<formula>formula see original document page 34</formula>
em que R1 é -C(O)R4; -C(O)NR4R5; -C(O)OR4; -S(O)2R4, -C(=NR4R5)R4, -5 C(=NR4R5)NR4R5, hidrogênio, ou é selecionado do grupo consistindo em:
(a) grupo arila substituído com de O a 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em hidroxila, halogênio, carboxila, ciano, tiol, ácido sul-fônico, sulfato, opcionalmente substituído: alquila, cicloalquila, alcóxi, alque-nila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, arilalquila, alquilarila, heteroarilalquila, alquil-heteroarila, cicloalcóxi, heterociclilóxi, arilóxi, heteroarilóxi, a -mino, carbonila, aminocarbonila, oxicarbonila, aminossulfonila, sulfonila, guanidino, sulfido e sulfóxido,
(b) grupo heteroarila substituído com de O a 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em hidroxila, halogênio, carboxila, ciano, tiol, ácido sulfônico, sulfato, opcionalmente substituído: alquila, cicloalquila, alcóxi, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, arilalquila, alquilarila, heteroarilalquila, alquil-heteroarila, cicloalcóxi, heterociclilóxi, arilóxi, heteroarilóxi, amino, carbonila, aminocarbonila, oxicarbonila, aminossulfonila, sulfonila, guanidino, sulfido e sulfóxido, e
(c) grupo heterocíclico substituído com de O a 3 substituintes sele- cionados do grupo consistindo em hidroxila, halogênio, carboxila, ciano, tiol, ácido sulfônico, sulfato, opcionalmente substituído: alquila, cicloalquila, alcóxi, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, arilalquila, alquilarila, heteroarilalquila, alquil-heteroarila, cicloalcóxi, heterociclilóxi, arilóxi, heteroarilóxi, amino, carbonila, aminocarbonila, oxicarbonila, aminossulfonila, sulfonila, guanidino, sulfido e sulfóxido;
R2 é hidrogênio, ou é selecionado do grupo consistindo em:
(a) C1-C6 alquila qualquer carbono do qual pode ser substituído com de O a 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em hidroxila, halogênio, carboxila, ciano, tiol, ácido sulfônico, sulfato, opcionalmente subs- tituído: alquila, cicloalquila, alcóxi, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, hete-rociclila, arilalquiia, alquilarila, heteroarilalquila, alquil-heteroariia, cicloalcóxi, heterociclilóxi, arilóxi, heteroarilóxi, amino, carbonila, aminocarbonila, oxicar-bonila, aminossulfonila, sulfonila, guanidino, óxi-imino em que qualquer um dos C1-C6 carbonos compreende parte do referido grupo óxi-imino, sulfido e sulfóxido,
(b) C3-C7 cicloalquila qualquer carbono do qual pode ser substituído com de 0 a 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em hidroxi-Ia1 halogênio, carboxila, ciano, tiol, ácido sulfônico, sulfato, opcionalmente substituído: alquila, cicloalquila, alcóxi, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, arilalquiia, alquilarila, heteroarilalquila, alquil-heteroarila, cicloalcóxi, heterociclilóxi, arilóxi, heteroarilóxi, amino, carbonila, aminocarbonila, oxicarbonila, aminossulfonila, sulfonila, guanidino, óxi-imino em que qualquer um dos carbonos do grupo cicloalquila diferente de um ligado ao resto da molécula compreende parte do referido grupo óxi-imino, sulfido e sulfóxido,
(c) grupo arila substituído com de 0 a 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em hidroxila, halogênio, carboxila, ciano, tiol, ácido sulfônico, sulfato, opcionalmente substituído: alquila, cicloalquila, alcóxi, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, arilalquiia, alquilarila, heteroarilalquila, alquil-heteroarila, cicloalcóxi, heterociclilóxi, arilóxi, heteroarilóxi, a-mino, carbonila, aminocarbonila, oxicarbonila, aminossulfonila, sulfonila, guanidino, sulfido e sulfóxido,
(d) grupo heteroarila substituído com de 0 a 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em hidroxila, halogênio, carboxila, ciano, tiol, ácido sulfônico, sulfato, opcionalmente substituído: alquila, cicloalquila, alcóxi, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, arilalquiia, alquilarila, heteroarilalquila, alquil-heteroarila, cicloalcóxi, heterociclilóxi, arilóxi, heteroarilóxi, amino, carbonila, aminocarbonila, oxicarbonila, aminossulfonila, sulfonila, guanidino, sulfido e sulfóxido, e
(e) grupo heterocíclico substituído com de 0 a 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em hidroxila, halogênio, carboxila, ciano, tiol, ácido sulfônico, sulfato, opcionalmente substituído: alquila, cicloalquila, alcó- xi, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, arilalquila, alquilarila, heteroarilalquila, alquil-heteroarila, cicloalcóxi, heterociclilóxi, arilóxi, heteroa-rilóxi, amino, carbonila, aminocarbonila, oxicarbonila, aminossulfonila, sulfo-nila, guanidino, óxi-imino em que qualquer um dos carbonos do grupo hete-rocíclico diferente de um ligado ao resto da molécula compreende parte do referido grupo óxi-imino, sulfido e sulfóxido;
R3 é um grupo arila ou heteroarila substituído com de 1 a 4 subs-tituintes selecionados do grupo consistindo em hidroxila, alquila, cicloalquila, alcóxi, alquenila, alquinila, amino, aminocarbonila, carbonila, aminossulfonila, alquilarila, arila, arilóxi, carboxila, ciano, guanidino, halogênio, heteroarila, heterociclila, sulfido, sulfonila, sulfóxido, ácido sulfônico, sulfato, e tiol, contanto que, quando um dos substituintes for um grupo de ácido carboxílico localizado na posição-3 relativo ao grupo contendo Y1 e Y2, um dos substituintes remanescentes não seja um grupo hidroxila ou amino localizado na posição-2 ou 6 relativo ao grupo contendo Y1 e Y2;
R4 é selecionado do grupo consistindo em:
(a) C1-C10 alquila qualquer carbono do qual pode ser substituído com de O a 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em hidroxila, halogênio, carboxila, ciano, tiol, ácido sulfônico, sulfato, opcionalmente substituído: alquila, cicloalquila, alcóxi, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, arilalquila, alquilarila, heteroarilalquila, alquil-heteroarila, cicloalcóxi, heterociclilóxi, arilóxi, heteroarilóxi, amino, carbonila, aminocarbonila, oxicarbonila, aminossulfonila, sulfonila, guanidino, óxi-imino em que qualquer um dos C1-C10 carbonos compreende parte do referido grupo óxi-imino, sulfido e sulfóxido,
(b) C3-C10 cicloalquila qualquer carbono do qual pode ser substituído com de O a 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em hidroxila, halogênio, carboxila, ciano, tiol, ácido sulfônico, sulfato, opcionalmente substituído: alquila, cicloalquila, alcóxi, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, arilalquila, alquilarila, heteroarilalquila, alquil-heteroarila, cicloalcóxi, heterociclilóxi, arilóxi, heteroarilóxi, amino, carbonila, aminocarbonila, oxicarbonila, aminossulfonila, sulfonila, guanidino, óxi-imino em que qualquer um dos carbonos do grupo cicloalquila diferente de um ligado ao resto da molécula compreende parte do referido grupo óxi-imino, sulfido e sulfóxido, (c) grupo arila substituído com de 0 a 3 substituintes selecionados
do grupo consistindo em hidroxila, halogênio, carboxila, ciano, tiol, ácido sulfônico, sulfato, opcionalmente substituído: alquila, cicloalquila, alcóxi, alque-nila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, arilalquila, alquilarila, heteroari-lalquila, alquil-heteroarila, cicloalcóxi, heterociclilóxi, arilóxi, heteroarilóxi, a-mino, carbonila, aminocarbonila, oxicarbonila, aminossulfonila, sulfonila, guanidino, sulfido e sulfóxido,
(d) grupo heteroarila substituído com de 0 a 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em hidroxila, halogênio, carboxila, ciano, tiol, ácido sulfônico, sulfato, opcionalmente substituído: alquila, cicloalquila, alcóxi, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, arilalquila, alquilarila, heteroarilalquila, alquil-heteroarila, cicloalcóxi, heterociclilóxi, arilóxi, heteroarilóxi, amino, carbonila, aminocarbonila, oxicarbonila, aminossulfonila, sulfonila, guanidino, sulfido e sulfóxido, e
(e) grupo heterocíclico substituído com de 0 a 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em hidroxila, halogênio, carboxila, ciano, tiol, ácido sulfônico, sulfato, opcionalmente substituído: alquila, cicloalquila, alcóxi, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, arilalquila, alquilarila, heteroarilalquila, alquil-heteroarila, cicloalcóxi, heterociclilóxi, arilóxi, heteroarilóxi, amino, carbonila, aminocarbonila, oxicarbonila, aminossulfonila, sulfonila, guanidino, óxi-imino em que qualquer um dos carbonos do grupo heterocíclico diferente de um ligado ao resto da molécula compreende parte do referido grupo óxi-imino, sulfido e sulfóxido;
R5 é hidrogênio ou é selecionado do grupo consistindo em:
(a) C1-C6 alquila qualquer carbono do qual pode ser substituído com de 0 a 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em hidroxila, halogênio, carboxila, ciano, tiol, ácido sulfônico, sulfato, opcionalmente substituído: alquila, cicloalquila, alcóxi, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, arilalquila, alquilarila, heteroarilalquila, alquil-heteroarila, cicloalcóxi, heterociclilóxi, arilóxi, heteroarilóxi, amino, carbonila, aminocarbonila, oxicar- bonila, aminossulfonila, sulfonila, guanidino, óxi-imino em que qualquer um dos C1-C10 carbonos compreende parte do referido grupo óxi-imino, sulfido e sulfóxido,
(b) C3-C7 cicloalquila qualquer carbono do qual pode ser substituído com de 0 a 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em hidroxi-
Ia1 halogênio, carboxila, ciano, tiol, ácido sulfônico, sulfato, opcionalmente substituído: alquila, cicloalquila, alcóxi, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, arilalquila, alquilarila, heteroarilalquila, alquil-heteroarila, cicloal-cóxi, heterociclilóxi, arilóxi, heteroarilóxi, amino, carbonila, aminocarbonila, oxicarbonila, aminossulfonila, sulfonila, guanidino, óxi-imino em que qualquer um dos carbonos do grupo cicloalquila diferente de um ligado ao resto da molécula compreende parte do referido grupo óxi-imino, sulfido e sulfóxido,
(c) grupo arila substituído com de 0 a 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em hidroxila, halogênio, carboxila, ciano, tiol, ácido sulfônico, sulfato, opcionalmente substituído: alquila, cicloalquila, alcóxi, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, arilalquila, alquilarila, heteroarilalquila, alquil-heteroarila, cicloalcóxi, heterociclilóxi, arilóxi, heteroarilóxi, a-mino, carbonila, aminocarbonila, oxicarbonila, aminossulfonila, sulfonila, guanidino, sulfido e sulfóxido,
(d) grupo heteroarila substituído com de 0 a 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em hidroxila, halogênio, carboxila, ciano, tiol, ácido sulfônico, sulfato, opcionalmente substituído: alquila, cicloalquila, alcóxi, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, arilalquila, alquilarila, heteroarilalquila, alquil-heteroarila, cicloalcóxi, heterociclilóxi, arilóxi, heteroa-rilóxi, amino, carbonila, aminocarbonila, oxicarbonila, aminossulfonila, sulfonila, guanidino, sulfido e sulfóxido, e
(e) grupo heterocíclico substituído com de 0 a 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em hidroxila, halogênio, carboxila, ciano, tiol, ácido sulfônico, sulfato, opcionalmente substituído: alquila, cicloalquila, alcóxi, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, arilalquila, alquilarila, heteroarilalquila, alquil-heteroarila, cicloalcóxi, heterociclilóxi, arilóxi, heteroarilóxi, amino, carbonila, aminocarbonila, oxicarbonila, aminossulfonila, sulfo- nila, guanidino, óxi-imino em que qualquer um dos carbonos do grupo hete-rocíclico diferente de um ligado ao resto da molécula compreende parte do referido grupo óxi-imino, sulfido e sulfóxido;
X1 e X2 são independentemente hidroxila, halogênio, NR4R5, C1-C6 alcóxi, ou quando tomados juntos X1 e X2 formam um éster de boro cíclico onde a referida cadeia ou anel contém de 2 a 20 átomos de carbono e, opcionalmente, 1-3 heteroátomos que podem ser O, N ou S, ou quando tomados juntos X1 e X2 formam uma amida de boro cíclico onde a referida cadeia ou anel contém de 2 a 20 átomos de carbono e, opcionalmente, 1-3 heteroátomos que podem ser O, N ou S, ou quando tomados juntos X1 e X2 formam uma amida-éster de boro cíclico onde a referida cadeia contém de 2-20 átomos de carbono e, opcionalmente, 1-3 heteroátomos que podem ser O, N ou S, ou X1 e R1 juntos formam um anel cíclico onde o referido anel contém de 2 a 10 átomos de carbono e, opcionalmente, 1-3 heteroátomos que podem ser O, N ou S, e X2 é hidroxila, halogênio, NR4R5, C1-C6 alcóxi, ou X1 e R3 juntos formam um anel cíclico onde o referido anel contém de 2 a 10 átomos de carbono e, opcionalmente, 1-3 heteroátomos que podem ser O, N ou S, e X2 é hidroxila, halogênio, NR4R5 ou C1-C6 alcóxi;
Y1 e Y2 são independentemente hidrogênio, alquila, cicloalquila, alcóxi, alquenila, alquinila, amino, aminossulfonila, aminocarbonila, carboni-la, alquilarila, arila, arilóxi, carboxila, ciano, halogênio, heteroarila, heteroari-lóxi, heterociclila, sulfido, sulfonila, ou sulfóxido, ou tomados juntos Yi e Y2 formam uma estrutura cíclica contendo from 3-12 átomos de carbono e, opcionalmente, 1 -3 heteroátomos que podem ser O, N ou S;
ou um sal dos mesmos;
contanto que, quando Ri for -C(O)R4, R2 for hidrogênio, R3 for um grupo fenila tendo uma substituição consistindo em um grupo de ácido carboxílico localizado na posição-3 relativo ao grupo contendo Y1 e Y2, X1 e X2 forem hidroxila, e Y1 e Y2 forem hidrogênio, R4 não seja C1 alquila não-substituída ou C1 alquila tendo uma substituição consistindo em um grupo fenila.
Outros objetos e vantagens tornar-se-ão evidentes para aqueles versados na técnica em referência à descrição detalhada que segue posteriormente.
BREVE DESCRIÇÃO DAS FIGURAS
figura 1. Esquema sintético geral para a síntese dos ácidos α-amidoborônicos partindo de ácido 3-terc-butoxicarbonilfenilborônico.
figura 2. Esquema sintético geral para a síntese dos ácidos α-amidoborônicos partindo de ácidos bromobenzoicos substituídos.
figura 3. Estrutura de três antibióticos de beta-lactama, PZ-601, ME1036 e BAL30072.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
Os requerentes especificamente incorporam os conteúdos completos de todas as referências citadas nesta descrição. Também, quando uma quantidade, concentração, ou outro valor ou parâmetro é fornecido como uma faixa, faixa preferida, ou uma lista de valores preferíveis superiores e valores preferíveis inferiores, isto deve ser entendido como especificamente descrevendo todas as faixas formadas de qualquer par de qualquer limite de faixa ou valor preferido e qualquer limite de faixa inferior ou valor preferido, independente de se as faixas são separadamente descritas. Onde uma faixa de valores numéricos é relacionada aqui, a não ser que de outro modo estabelecido, a faixa é destinada incluir as extremidades da mesma, e todos os números inteiros e frações dentro da faixa. Não é pretendido que o escopo da invenção seja limitado aos valores específicos relacionados quando definindo uma faixa.
A presente invenção refere-se geralmente a novos ácidos α-aminoborônicos e a seus derivados que agem como inibidores de espectro amplo de enzimas de beta-lactamase. Beta-lactamases hidrolizam os antibióticos de beta-lactama, e são, portanto, uma causa importante de resistência a antibiótico de β-lactama. Os compostos da recente invenção, particularmente quando administrados em combinação com um antibiótico de β-lactama, superam este mecanismo de resistência e transmitem beta-lactamase produzindo bactérias suscetíveis ao antibiótico de β-lactama. A presente invenção também refere-se às composições farmacêuticas com- preendendo um composto da presente invenção, ou sal do mesmo, um antibiótico de beta-lactama opcional, e um excipiente farmaceuticamente aceitável. A presente invenção também refere-se a um método para tratar uma infecção bacteriana em um mamífero pela administração de uma quantidade terapeuticamente aceitável das composições farmacêuticas acima mencionadas. A presente invenção também refere-se a um método para aumentar a eficácia de um antibiótico de beta-lactama em mamíferos administrando-se uma quantidade efetiva de um composto da presente invenção em combinação com uma quantidade efetiva de tal antibiótico de beta-lactam.
Definições
No contexto da descrição, diversos termos devem ser utilizados.
Como empregado aqui, o termo "cerca de" ou "aproximadamente" significa dentro de 20%, preferivelmente dentro de 10%, e mais preferi-velmente dentro de 5% de uma faixa ou valor fornecido.
O termo "antibiótico" é empregado aqui para descrever um composto ou composição que diminui a viabilidade de um micro-organismo, ou que inibe o desenvolvimento ou reprodução de um micro-organismo. "Inibe o desenvolvimento ou reprodução" significa aumentar o tempo do ciclo de geração em pelo menos 2 vezes, preferivelmente pelo menos 10 vezes, mais preferivelmente pelo menos 100 vezes, e mais preferivelmente indefinidamente, como na morte celular total. Como empregado na descrição, um antibiótico é também pretendido incluir um agente antimicrobiano, bacteriostáti-co, ou bactericida. Exemplos não-limitantes de antibióticos úteis de acordo com este aspecto da invenção incluem penicilinas, cefalosporinas, aminogli-cosídeos, sulfonamidas, macrolidas, tetraciclinas, lincosidas, quinolonas, cloranfenicol, vancomicina, metronidazol, rifampina, isoniazid, espectinomi-cina, trimetoprim, sulfametoxazol e outros.
O termo "antibiótico de beta-lactama" é empregado para designar compostos com propriedades antibióticas contendo uma funcionalidade de beta-lactama. Exemplos não-limitantes de antibióticos de beta-lactama úteis de acordo com este aspecto da invenção incluem penicilinas, cefalosporinas, penens, carbapenens, e monobactans. Os antibióticos de beta- Iactama são efetivos (na ausência de resistência) contra uma ampla faixa de infecções bacterianas. Estas incluem aquelas causadas por ambas bactérias gram-positivas e gram-negativas, por exemplo, bactérias do gênero Staph-ylococcus (tais como Staphylococcus aureus e Staphylococcus epidermidis), Streptoeoeeus (tais como Streptoeoeeus agalaetine, Streptoeoeeus pneumo-niae e Streptoeoeeus faeealis), Mierococeus (tais como Mierococeus luteus), Bacillus (tais como Bacillus subtilis), Listerella (tais como Listerella monoey-togenes), Eseheriehia (tais como Eseheriehia eoli), Klebsiella (tais como Klebsiella pneumoniae), Proteus (tais como Proteus mirabilis e Proteus vulgaris), Salmonella (tais como Salmonella typhosa), Shigella (tais como Shi-gella sonnei), Enterobaeter (tais como Enterobaeter aerogenes e Enterobae-ter eloaeae), Serratia (tais como Serratia mareeseens), Pseudomonas (tais como Pseudomonas aeruginosa), Aeinetobaeter (tais como Aeinetobaeter anitratus), Noeardia (tais como Noeardia autotrophiea), e Myeobaeterium (tais como Myeobaeterium fortuitum).
O termo "beta-lactamase" significa uma enzima produzida por uma bactéria que possui a capacidade de hidrolisar o anel de beta-lactam de antibióticos de beta-lactam. Tais enzimas são freqüentemente classificadas em 4 classes principais (Classes A, B, C e D) de acordo com o assim chamado esquema de classificação Ambler, com base principalmente na homo-Iogia de proteína.
O termo "inibidores de beta-lactamase com funcionalidade de espectro amplo" como empregado aqui refere-se à capacidade de um inibidor inibir uma ampla faixa de enzimas de beta-lactamase, subtipos de abrangência múltipla de classes múltiplas (por exemplo, subtipos de enzimas numerosas de ambas Classe A Ambler e Classe C Ambler). Em algumas modalidades, a(s) enzima(s) de beta-iactamase de pelo menos duas classes de enzimas de beta-lactamase são inibidas por um composto descrito aqui, com modalidades preferidas sendo aquelas onde a(s) enzima(s) de beta-lactamase de mais do que duas classes de enzimas de beta-lactamase são inibidas por um composto descrito aqui.
O termo "compreendendo" é pretendido incluir modalidades a- brangidas pelos termos "consistindo essencialmente em" e "consistindo em". Similarmente, o termo "consistindo essencialmente em" é pretendido incluir modalidades abrangidas pelo termo "consistindo em".
Os termos "quantidade efetiva", "quantidade terapeuticamente eficaz", e "período de tempo terapeuticamente eficaz" são empregados para indicar tratamentos conhecidos em dosagens e por períodos de tempo efetivos mostrar um benefício significativo ao paciente, isto é, cura de condições associadas com infecção bacteriana, e/ou resistência a fármaco bacteriana. Preferiveimente, tal administração deve ser parenteral, oral, sublingual, transdérmica, tópica, intranasal, intratraqueal ou intrarretal. Quando administrada sistemicamente, a composição terapêutica é preferiveimente administrada em uma dosagem suficiente para alcançar um nível de sangue de inibidor de pelo menos cerca de 100 Mg/mL, mais preferiveimente cerca de 1 mg/mL, e ainda mais preferiveimente cerca de 10 mg/mL. Para administração localizada, mais concentrações inferiores do que esta podem ser efetivas, e mais concentrações superiores podem ser toleradas.
O termo "mamífero" refere-se a um ser humano, um primata não-humano, canino, felino, bovino, ovino, porcino, murino, ou outro mamífero veterinário ou de laboratório. Aqueles versados na técnica reconhecerão que uma terapia que reduz a severidade de uma patologia em uma espécie de mamífero é prognosticador do efeito da terapia sobre outras espécies de mamífero.
Definições Químicas
O termo alquila significa igualmente porções alquila de cadeia reta e ramificada de 1-12 carbonos, preferiveimente de 1-8 átomos de carbono.
O termo alquenila significa igualmente porções alquenila reta ou ramificada de 2-8 átomos de carbono contendo pelo menos uma ligação dupla, e nenhuma ligação tripla, preferiveimente a porção alquenila possui uma ou duas ligações duplas. Tais porções alquenila podem existir nas conformações E ou Z; os compostos da mesma invenção incluem ambas conformações. O termo alquinila inclui ambas porções alquinila de cadeia reta e ramificada contendo 2-6 átomos de carbono contendo pelo menos uma ligação tripla, preferivelmente a porção alquinila possui uma ou duas ligações triplas.
O termo cicloalquila refere-se a um grupo de hidrocarboneto alicíclico tendo 3-7 átomos de carbono.
O termo halogênio é definido como Cl, Br, F e I.
Arila é definida como uma porção de hidrocarboneto aromático selecionada do grupo: fenila, a-naftila, β-naftila, bifenila, antrila, tetraidronaftila, fluorenila, indanila, bifenilenila, acenaftenila, grupos.
Heteroarila é definida como um sistema de anel heterocíclico aromático (monocíclico ou bicíclico) onde as porções heteroarila são selecionadas de, porém não limitadas a,: (1) furano, tiofeno, indol, azaindol, oxa-zol, tiazol, isoxazol, isotiazol, imídazol, N-metilimidazol, piridina, pirimidina, pirazina, pirrol, N-metilprrol, pirazol, N-metilpirazol, 1,3,4-oxadiazol, 1,2,4-triazol, 1-metil-1,2,4-triazol, 1H-tetrazol, 1-metiltetrazol, 1,2,4-tiadiazol, 1,3,4-tiadiazol, 1,2,3-tiadiazol, 1,2,3-triazol, 1 -metil-1,2,3-triazol, benzoxazol, ben-zotiazol, benzofurano, benzisoxazol, benzimidazol, N-metilbenzimidazol, a-zabenzimidazol, indazol, quinazolina, quinolina, e isoquinolina; (2) um heterociclo aromático bicíclico onde um anel fenila, piridina, pirimidina ou piridizi-na é: (a) fundido a um anel heterocíclico aromático de 6 membros (insatura-do) tendo um átomo de nitrogênio; (b) fundido a um anel heterocíclico aromático de 5 ou 6 membros (insaturado) tendo dois átomos de nitrogênio; (c) fundido a um anel heterocíclico aromático de 5 membros (insaturado) tendo um átomo de nitrogênio junto com um átomo de enxofre ou um de oxigênio; ou (d) fundido a um anel heterocíclico aromático de 5 membros (insaturado) tendo um heteroátomo selecionado de O, N ou S.
Arilalquila é definida como aril-C1-C6alquil--. Porções arilalquila incluem benzila, 1-feniletila, 2-feniletila, 3-fenilpropila, 2-fenilpropila e similar(es).
Alquilarila é definida como C1-C6alquil-aril~
Heteroarilalquila é definida como heteroaril-C1-C6alquil-. Alquil-heteroarila é definida como C1-C6alquil-heteroaril--.
Heterociclila é definida como uma porção heterocíclica saturada ou parcialmente saturada selecionada de, porém não limitada a: aziridinila, azetidinila, 1,4-dioxanila, hexa-hidroazepinila, piperazinila, piperidinila, pirrolidinila, morfolinila, tiomorfolinila, di-hidrobenzimidazolila, di-hidrobenzo-furanila, di-hidrobenzotienila, di-hidrobenzoxazolila, di-hidrofuranila, di-hidroimidazolila, di-hidroindolila, di-hidroiso-oxazolila, di-hidroisotiazolila, di-hidro-oxadiazolila, di-hidro-oxazolila, di-hidropirrazinila, di-hidropirazolila, di-hidropiridinila, di-hidropirimidinila, di-hidropirrolila, di-hidroquinolinila, di- hidrotetrazolila, di-hidrotiadiazolila, di-hidrotiazolila, di-hidrotienila, di-hidrotriazolila, di-hidroazetidinila, di-hidro-1,4-dioxanila, tetraidrofuranila, te-traidrotienila, tetraidroquinolinila e tetraidroisoquinolinila.
Alcóxi é definido como C1-C6alquil-0--.
Cicloalcóxi é definido como C3-C7cicloalquil-0--.
Arilóxi é definido como aril-O-.
Heteroarilóxi é definido como heteroaril-O--.
Heterociclilóxi é definido como C3-C7heterociclil-0-.
Ácido sulfônico é definido como -SO3H.
Sulfato é definido como --OSO3H.
Amino é definido como -NH2.
Ciano é definido como -CN
Hidroxila é definida como -OH
Tiol é definido como -SH
Carboxila é definida como -CO2H.
Trialquilamônio é definido como (A1 )(A2)(A3)N+- onde Α1, A2 e
A3 são independentemente alquila, cicloalquila, heterociclila, e o nitrogênio é positivamente carregado.
Carbonila é definida como -C(O)- onde o carbono é opcionalmente substituído e também ligado ao resto da molécula.
Aminocarbonila é definida como -C(O)-N--, onde o carbono é opcionalmente substituído e o nitrogênio é ligado ao resto da molécula.
Oxicarbonila é definida como -C(O)-O--, onde o carbono é op- cionalmente substituído e o oxigênio é ligado ao resto da molécula.
Aminossulfonila é definida como -S(O)2-N-- onde o enxofre é opcionalmente substituído e o nitrogênio é ligado ao resto da molécula.
Sulfonila é definida como -S(O)2-- onde o enxofre é ligado a um substituinte opcional e também ao resto da molécula.
Guanidino é definido como ~N1(H)-C(NH)-N2(H)~ onde N1 é opcionalmente substituído e N2 é ligado ao resto da molécula.
Óxi-imino é definido como (=N-O-A) onde o nitrogênio é ligado dobrado a um carbono que é ligado ao resto da molécula e A pode ser hidrogênio, opcionalmente substituído: alquila, cicloalquila, arila, heteroarila, heterociclila.
Sulfido é definido como ~S~ onde o enxofre é ligado a um substituinte opcional e também ao resto da molécula.
Sulfóxido é definido como -S(O)- onde o enxofre é ligado a um substituinte opcional e também ao resto da molécula.
Onde um grupo ou átomo é descrito como "opcionalmente substituído" um ou mais dos seguintes substituintes podem estar presentes naquele grupo ou átomo: hidroxila, halogênio, carboxila, ciano, tiol, amino, ácido sulfônico, sulfato, alquila, cicloalquila, alcóxi, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, cicloalcóxi, heterociclilóxi, arilóxi, heteroarilóxi, ari-lalquila, alquilarila, heteroarilalquila, alquil-heteroarila, trialquilamônio. Os substituintes opcionais podem ser ligados ao grupo ou átomo que eles substituem em uma variedade de formas, diretamente ou através de um grupo de conexão do qual os seguintes são exemplos: alquila, amina, amida, éster, éter, tioéter, sulfonamida, sulfamida, sulfóxido, uréia. Quando apropriado um substituinte opcional pode por si só ser também substituído por outro substituinte, o último sendo conectado diretamente ao anterior ou através de um grupo de conexão tais como aqueles exemplificados acima.
Inibidores de Beta-Lactamase
A presente descrição refere-se a compostos de fórmula I: <formula>formula see original document page 47</formula>
em que R1 é -C(O)R4; -C(O)NR4R5; -C(O)OR4; -S(O)2R4, -C(=NR4R5)R4, -C(=NR4R5)NR4R5l hidrogênio, ou é selecionado do grupo consistindo em:
(a) grupo arila substituído com de O a 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em hidroxila, halogênio, carboxila, ciano, tiol, ácido sulfônico, sulfato, opcionalmente substituído: alquila, cicloalquila, alcóxi, alque-nila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, arilalquila, alquilarila, heteroari-lalquila, alquil-heteroarila, cicloalcóxi, heterociclilóxi, arilóxi, heteroarilóxi, a-mino, carbonila, aminocarbonila, oxicarbonila, aminossulfonila, sulfonila, guanidino, sulfido e sulfóxido,
(b) grupo heteroarila substituído com de O a 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em hidroxila, halogênio, carboxila, ciano, tiol, ácido sulfônico, sulfato, opcionalmente substituído: alquila, cicloalquila, alcóxi, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, arilalquila, alquilarila, heteroarilalquila, alquil-heteroarila, cicloalcóxi, heterociclilóxi, arilóxi, heteroarilóxi, amino, carbonila, aminocarbonila, oxicarbonila, aminossulfonila, sulfonila, guanidino, sulfido e sulfóxido, e
(c) grupo heterocíclico substituído com de O a 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em hidroxila, halogênio, carboxila, ciano, tiol, ácido sulfônico, sulfato, opcionalmente substituído: alquila, cicloalquila, alcóxi, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, arilalquila, alquilarila, heteroarilalquila, alquil-heteroarila, cicloalcóxi, heterociclilóxi, arilóxi, heteroarilóxi, amino, carbonila, aminocarbonila, oxicarbonila, aminossulfonila, sulfonila, guanidino, sulfido e sulfóxido;
R2 é hidrogênio, ou é selecionado do grupo consistindo em:
(a) C1-C6 alquila qualquer carbono do qual pode ser substituído com de O a 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em hidroxila, halogênio, carboxila, ciano, tiol, ácido sulfônico, sulfato, opcionalmente substituído: alquila, cicloalquila, alcóxi, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, arilalquila, alquilarila, heteroarilalquila, alquil-heteroarila, cicloalcóxi, heterociclilóxi, arilóxi, heteroarilóxi, amino, carbonila, aminocarbonila, oxicar-bonila, aminossulfonila, sulfonila, guanidino, óxi-imino (onde qualquer um dos C1-C6 carbonos compreende parte do referido grupo óxi-imino), sulfido e sulfóxido,
(b) C3-C7 cicloalquila qualquer carbono do qual pode ser substituído com de 0 a 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em hidroxi-la, halogênio, carboxila, ciano, tiol, ácido sulfônico, sulfato, opcionalmente substituído: alquila, cicloalquila, alcóxi, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, arilalquila, alquilarila, heteroarilalquila, alquil-heteroarila, cicloalcóxi, heterociclilóxi, arilóxi, heteroarilóxi, amino, carbonila, aminocarbonila, oxicarbonila, aminossulfonila, sulfonila, guanidino, óxi-imino (onde qualquer um dos carbonos do grupo cicloalquila diferente de um ligado ao resto da molécula compreende parte do referido grupo óxi-imino), sulfido e sulfóxido,
(c) grupo arila substituído com de 0 a 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em hidroxila, halogênio, carboxila, ciano, tiol, ácido sulfônico, sulfato, opcionalmente substituído: alquila, cicloalquila, alcóxi, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, arilalquila, alquilarila, heteroarilalquila, alquil-heteroarila, cicloalcóxi, heterociclilóxi, arilóxi, heteroarilóxi, a-mino, carbonila, aminocarbonila, oxicarbonila, aminossulfonila, sulfonila, guanidino, sulfido e sulfóxido,
(d) grupo heteroarila substituído com de 0 a 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em hidroxila, halogênio, carboxila, ciano, tiol, ácido sulfônico, sulfato, opcionalmente substituído: alquila, cicloalquila, alcóxi, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, arilalquila, alquilarila, heteroarilalquila, alquil-heteroarila, cicloalcóxi, heterociclilóxi, arilóxi, heteroarilóxi, amino, carbonila, aminocarbonila, oxicarbonila, aminossulfonila, sulfonila, guanidino, sulfido e sulfóxido, e
(e) grupo heterocíclico substituído com de 0 a 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em hidroxila, halogênio, carboxila, ciano, tiol, ácido sulfônico, sulfato, opcionalmente substituído: alquila, cicloalquila, alcóxi, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, arilalquila, alquilarila, heteroarilalquila, alquil-heteroarila, cicloalcóxi, heterociclilóxi, arilóxi, heteroa- rilóxi, amino, carbonila, aminocarbonila, oxicarbonila, aminossulfonila, sulfo-nila, guanidino, óxi-imino (onde qualquer um dos carbonos do grupo hetero-cíclico diferente de um ligado ao resto da molécula compreende parte do referido grupo óxi-imino), sulfido e sulfóxido;
R3 é um grupo arila ou heteroarila substituído com de 1 a 4 substituintes selecionados do grupo consistindo em hidroxila, alquila, cicloalquila, alcóxi, alquenila, alquinila, amino, aminocarbonila, carbonila, aminossulfonila, alquilarila, arila, arilóxi, carboxila, ciano, guanidino, halogênio, heteroarila, heterociclila, sulfido, sulfonila, sulfóxido, ácido sulfônico, sulfato, e tiol, contanto que, quando um dos substituintes for um grupo de ácido carboxílico localizado na posição-3 relativo ao grupo contendo Y1 e Y2, um dos substituintes remanescentes não seja um grupo hidroxila ou amino localizado na posição-2 ou 6 relativo ao grupo contendo Y1 e Y2;
R4 é selecionado do grupo consistindo em:
(a) C1-C10 alquila qualquer carbono do qual pode ser substituído com de 0 a 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em hidroxila, halogênio, carboxila, ciano, tiol, ácido sulfônico, sulfato, opcionalmente substituído: alquila, cicloalquila, alcóxi, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, arilalquila, alquilarila, heteroarilalquila, alquil-heteroarila, cicloalcóxi, heterociclilóxi, arilóxi, heteroarilóxi, amino, carbonila, aminocarbonila, oxicarbonila, aminossulfonila, sulfonila, guanidino, óxi-imino (onde qualquer um dos C1-C10 carbonos compreende parte do referido grupo óxi-imino), sulfido e sulfóxido,
(b) C3-C10 cicloalquila qualquer carbono do qual pode ser substituido com de 0 a 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em hidroxila, halogênio, carboxila, ciano, tiol, ácido sulfônico, sulfato, opcionalmente substituído: alquila, cicloalquila, alcóxi, alquenila, alquiniia, arila, heteroarila, heterociclila, arilalquila, alquilarila, heteroarilalquila, alquil-heteroarila, cicloalcóxi, heterociclilóxi, arilóxi, heteroarilóxi, amino, carbonila, aminocarbonila, oxicarbonila, aminossulfonila, sulfonila, guanidino, óxi-imino (onde qualquer um dos carbonos do grupo cicloalquila diferente de um ligado ao resto da molécula compreende parte do referido grupo óxi-imino), sulfido e sulfóxido, (c) grupo arila substituído com de 0 a 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em hidroxila, halogênio, carboxila, ciano, tiol, ácido sul-fônico, sulfato, opcionalmente substituído: alquila, cicloalquila, alcóxi, alque-nila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, arilalquila, alquilarila, heteroarilalquila, alquil-heteroarila, cicloalcóxi, heterociclilóxi, arilóxi, heteroarilóxi, a-mino, carbonila, aminocarbonila, oxicarbonila, aminossulfonila, sulfonila, guanidino, sulfido e sulfóxido,
(d) grupo heteroarila substituído com de 0 a 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em hidroxila, halogênio, carboxila, ciano, tiol, ácido sulfônico, sulfato, opcionalmente substituído: alquila, cicloalquila, alcóxi, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, arilalquila, alquilarila, heteroarilalquila, alquil-heteroarila, cicloalcóxi, heterociclilóxi, arilóxi, heteroarilóxi, amino, carbonila, aminocarbonila, oxicarbonila, aminossulfonila, sulfonila, guanidino, sulfido e sulfóxido, e
(e) grupo heterocíclico substituído com de 0 a 3 substituintes sele- cionados do grupo consistindo em hidroxila, halogênio, carboxila, ciano, tiol, ácido sulfônico, sulfato, opcionalmente substituído: alquila, cicloalquila, alcóxi, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, arilalquila, alquilarila, heteroarilalquila, alquil-heteroarila, cicloalcóxi, heterociclilóxi, arilóxi, heteroarilóxi, amino, carbonila, aminocarbonila, oxicarbonila, aminossulfonila, sulfonila, guanidino, óxi-imino (onde qualquer um dos carbonos do grupo heterocíclico diferente de um ligado ao resto da molécula compreende parte do referido grupo óxi-imino), sulfido e sulfóxido;
R5 é hidrogênio ou é selecionado do grupo consistindo em:
(a) C1-C6 alquila qualquer carbono do qual pode ser substituído com de 0 a 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em hidroxila, halogênio, carboxila, ciano, tiol, ácido sulfônico, sulfato, opcionalmente substituído: alquila, cicloalquila, alcóxi, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, arilalquila, alquilarila, heteroarilalquila, alquil-heteroarila, cicloalcóxi, heterociclilóxi, arilóxi, heteroarilóxi, amino, carbonila, aminocarbonila, oxicarbonila, aminossulfonila, sulfonila, guanidino, óxi-imino (onde qualquer um dos C1-C10 carbonos compreende parte do referido grupo óxi-imino), sulfido e sulfóxido,
(b) C3-C7 cicloalquila qualquer carbono do qual pode ser substituído com de 0 a 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em hidroxi-Ia1 halogênio, carboxila, ciano, tiol, ácido sulfônico, sulfato, opcionalmente substituído: alquila, cicloalquila, alcóxi, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, arilalquila, alquilarila, heteroarilalquila, alquil-heteroarila, cicloal-cóxi, heterociclilóxi, arilóxi, heteroarilóxi, amino, carbonila, aminocarbonila, oxicarbonila, aminossulfonila, sulfonila, guanidino, óxi-imino (onde qualquer um dos carbonos do grupo cicloalquila diferente de um ligado ao resto da molécula compreende parte do referido grupo óxi-imino), sulfido e sulfóxido,
(c) grupo arila substituído com de 0 a 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em hidroxila, halogênio, carboxila, ciano, tiol, ácido sulfônico, sulfato, opcionalmente substituído: alquila, cicloalquila, alcóxi, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, arilalquila, alquilarila, heteroarilalquila, alquil-heteroarila, cicloalcóxi, heterociclilóxi, arilóxi, heteroarilóxi, a-mino, carbonila, aminocarbonila, oxicarbonila, aminossulfonila, sulfonila, guanidino, sulfido e sulfóxido,
(d) grupo heteroarila substituído com de 0 a 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em hidroxila, halogênio, carboxila, ciano, tiol, ácido sulfônico, sulfato, opcionalmente substituído: alquila, cicloalquila, alcóxi, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, arilalquila, alquilarila, heteroarilalquila, alquil-heteroarila, cicloalcóxi, heterociclilóxi, arilóxi, heteroarilóxi, amino, carbonila, aminocarbonila, oxicarbonila, aminossulfonila, sulfonila, guanidino, sulfido e sulfóxido, e
(e) grupo heterocíclico substituído com de 0 a 3 substituintes sele- cionados do grupo consistindo em hidroxila, halogênio, carboxila, ciano, tiol, ácido sulfônico, sulfato, opcionalmente substituído: alquila, cicloalquila, alcóxi, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, arilalquila, alquilarila, heteroarilalquila, alquil-heteroarila, cicloalcóxi, heterociclilóxi, arilóxi, heteroarilóxi, amino, carbonila, aminocarbonila, oxicarbonila, aminossulfonila, sulfonila, guanidino, óxi-imino (onde qualquer um dos carbonos do grupo heterocíclico diferente de um ligado ao resto da molécula compreende parte do referido grupo óxi-imino), sulfido e sulfóxido;
X1 e X2 são independentemente hidroxila, halogênio, NR4R5. C1-C6 alcóxi, ou quando tomados juntos X1 e X2 formam um éster de boro cíclico onde a referida cadeia ou anel contém de 2 a 20 átomos de carbono e, opcionalmente, 1 -3 heteroátomos que podem ser O, N ou S, ou quando tomados juntos X1 e X2 formam uma amida de boro cíclico onde a referida cadeia ou anel contém de 2 a 20 átomos de carbono e, opcionalmente, 1-3 heteroátomos que podem ser O, N ou S, ou quando tomados juntos Χ1 e X2 formam uma amida-éster de boro cíclico onde a referida cadeia contém de 2-20 átomos de carbono e, opcionalmente, 1-3 heteroátomos que podem ser O, N ou S, ou X1 e R1 juntos formam um anel cíclico onde o referido anel contém de 2 a 10 átomos de carbono e, opcionalmente, 1-3 heteroátomos que podem ser O, N ou S, e X2 is hidroxila, halogênio, NR4R5, C1-C6 alcóxi, ou Xi e R3 juntos formam um anel cíclico onde o referido anel contém de 2 a 10 átomos de carbono e, opcionalmente, 1 -3 heteroátomos que podem ser O, N ou S, e X2 é hidroxila, halogênio, NR4R5, ou C1-C6 alcóxi;
Y1 e Y2 são independentemente hidrogênio, alquila, cicloalquila, alcóxi, alquenila, alquinila, amino, aminossulfonila, aminocarbonila, carboni-la, alquilarila, arila, arilóxi, carboxila, ciano, halogênio, heteroarila, heteroarilóxi, heterociclila, sulfido, sulfonila, ou sulfóxido, ou tomados juntos Yi e Y2 formam uma estrutura cíclica contendo from 3-12 átomos de carbono e, opcionalmente, 1 -3 heteroátomos que podem ser O, N ou S.
As modalidades preferidas são aqueles compostos de Fórmula (I) em que Ri é -C(O)R4; R2 é hidrogênio; R3 é um grupo arila ou heteroarila substituído com de 1 a 4 substituintes onde um dos substituintes para um grupo de ácido carboxílico localizado na posição-3 relativo ao grupo contendo Y1 e Y2 e em que os substituintes remanescentes são selecionados do grupo consistindo em hidroxila, halogênio, carboxila, ciano, tiol, ácido sulfô-nico, sulfato, opcionalmente substituído: alquila, cicloalquila, alcóxi, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, arilalquila, alquilarila, heteroarilal-quila, alquil-heteroarila, cicloalcóxi, heterociclilóxi, arilóxi, heteroarilóxi, amino, carbonila, aminocarbonila, oxicarbonila, aminossulfonila, sulfonila, guani- dino, óxi-imino (onde qualquer um dos carbonos do grupo cicloalquila diferente de um ligado ao resto da molécula compreende parte do referido grupo óxi-imino), sulfido e sulfóxido, contanto que um dos substituintes não seja um grupo hidroxila ou amino localizado na posição-2 ou 6 relativo ao grupo contendo Y1 e Y2;
R4 é selecionado do grupo consistindo em:
(a) C1-C10 alquila qualquer carbono do qual pode ser substituído com de 0 a 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em hidroxila, halogênio, carboxila, ciano, tiol, ácido sulfônico, sulfato, opcionalmente substituído: alquila, cicloalquila, alcóxi, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, hete-rociclila, arilalquila, alquilarila, heteroarilalquila, alquil-heteroarila, cicloalcóxi, heterociclilóxi, arilóxi, heteroarilóxi, amino, carbonila, aminocarbonila, oxicar-bonila, aminossulfonila, sulfonila, guanidino, óxi-imino (onde qualquer um dos C1-C10 carbonos compreende parte do referido grupo óxi-imino), sulfido e sulfóxido,
(b) C3-C10 cicloalquila qualquer carbono do qual pode ser substituído com de 0 a 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em hidroxila, halogênio, carboxila, ciano, tiol, ácido sulfônico, sulfato, opcionalmente substituído: alquila, cicloalquila, alcóxi, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, arilalquila, alquilarila, heteroarilalquila, alquil-heteroarila, cicloalcóxi, heterociclilóxi, arilóxi, heteroarilóxi, amino, carbonila, aminocarbonila, oxicarbonila, aminossulfonila, sulfonila, guanidino, óxi-imino (onde qualquer um dos carbonos do grupo cicloalquila diferente de um ligado ao resto da molécula compreende parte do referido grupo óxi-imino), sulfido e sulfóxido,
(c) grupo arila substituído com de 0 a 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em hidroxila, halogênio, carboxila, ciano, tiol, ácido sulfônico, sulfato, opcionalmente substituído: alquila, cicloalquila, alcóxi, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, arilalquila, alquilarila, heteroarilalquila, alquil-heteroarila, cicloalcóxi, heterociclilóxi, arilóxi, heteroarilóxi, amino, carbonila, aminocarbonila, oxicarbonila, aminossulfonila, sulfonila, guanidino, sulfido e sulfóxido,
(d) grupo heteroarila substituído com de 0 a 3 substituintes selecio- nados do grupo consistindo em hidroxila, halogênio, carboxila, ciano, tiol, ácido sulfônico, sulfato, opcionalmente substituído: alquila, cicloalquila, alcó-xi, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, arilalquila, alquilarila, heteroarilalquila, alquil-heteroarila, cicloalcóxi, heterociclilóxi, arilóxi, heteroarilóxi, amino, carbonila, aminocarbonila, oxicarbonila, aminossulfonila, sulfo-nila, guanidino, sulfido e sulfóxido, e
(e) grupo heterocíclico substituído com de 0 a 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em hidroxila, halogênio, carboxila, ciano, tiol, ácido sulfônico, sulfato, opcionalmente substituído: alquila, cicloalquila, alcóxi, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, arilalquila, alquilarila, heteroarilalquila, alquil-heteroarila, cicloalcóxi, heterociclilóxi, arilóxi, heteroa-rilóxi, amino, carbonila, aminocarbonila, oxicarbonila, aminossulfonila, sulfo-nila, guanidino, óxi-imino (onde qualquer um dos carbonos do grupo heterocíclico diferente de um ligado ao resto da molécula compreende parte do referido grupo óxi-imino), sulfido e sulfóxido;
X1 e X2 são hidroxila, ou quando tomados juntos X1 e X2 formam um éster de boro cíclico onde a referida cadeia ou anel contém de 2 a 20 átomos de carbono e, opcionalmente, 1 -3 heteroátomos que podem ser O, N ou S, ou X1 e R1 juntos formam um anel cíclico onde o referido anel contém 20 de 2 a 10 átomos de carbono e, opcionalmente, 1-3 heteroátomos que podem ser O, N ou S, e X2 is hidroxila, ou Xi e R3 juntos formam um anel cíclico onde o referido anel contém de 2 a 10 átomos de carbono e, opcionalmente, 1-3 heteroátomos que podem ser O, N ou S, e X2 é hidroxila;
Y1 e Y2 são independentemente hidrogênio, alquila, cicloalquila, alcóxi, alquenila, alquinila, amino, aminossulfonila, aminocarbonila, carbonila, alquilarila, arila, arilóxi, carboxila, ciano, halogênio, heteroarila, heteroarilóxi, heterociclila, sulfido, sulfonila, ou sulfóxido.
Outras modalidades preferidas são aqueles compostos de Fórmula (I) em que R1 é -C(O)R4; R2 é hidrogênio; R3 é um grupo arila tendo um ácido carboxílico na posição-3 e opcionalmente um grupo flúor ou cloro na posição-4 relativo ao grupo contendo Y1 e Y2; R4 é C1-C10 alquila qualquer carbono do qual pode ser substituído com de 0 a 3 substituintes sele- cionados do grupo consistindo em hidroxila, halogênio, carboxila, ciano, tiol, ácido sulfônico, sulfato, opcionalmente substituído: alquila, cicloalquila, alcó-xi, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, arilalquila, alquilarila, heteroarilalquila, alquil-heteroarila, cicloalcóxi, heterociclilóxi, arilóxi, heteroa-rilóxi, amino, carbonila, aminocarbonila, oxicarbonila, aminossulfonila, sulfo-nila, guanidino, óxi-imino (onde qualquer um dos C1-C10 carbonos compreende parte do referido grupo óxi-imino), sulfido e sulfóxido; X1 e X2 são hidroxila; e Y1 e Y2 são hidrogênio.
Outras modalidades preferidas são aqueles compostos de Fórmula (I) em que Ri é -C(O)R4; R2 é hidrogênio; R3 é um grupo arila tendo um ácido carboxílico na posição-3 e opcionalmente um grupo flúor ou cloro na posição-4 relativo ao grupo contendo Y1 e Y2; R4 é C3-C10 cicloalquila qualquer carbono do qual pode ser substituído com de O a 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em hidroxila, halogênio, carboxila, ciano, tiol, ácido sulfônico, sulfato, opcionalmente substituído: alquila, cicloalquila, alcóxi, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, arilalquila, alquilarila, heteroarilalquila, alquil-heteroarila, cicloalcóxi, heterociclilóxi, arilóxi, hete-roarilóxi, amino, carbonila, aminocarbonila, oxicarbonila, aminossulfonila, sulfonila, guanidino, óxi-imino (onde qualquer um dos carbonos do grupo cicloalquila diferente de um ligado ao resto da molécula compreende parte do referido grupo óxi-imino), sulfido e sulfóxido; X1 e X2 são hidroxila; e Y1 e Y2 são hidrogênio.
Outras modalidades preferidas são aqueles compostos de Fórmula (I), em que R1 é -C(O)R4; R2 é hidrogênio; R3 é um grupo arila tendo um ácido carboxílico na posição-3 e opcionalmente um grupo flúor ou cloro na posição-4 relativo ao grupo contendo Y1 e Y2; R4 é arila ou heteroarila substituído com de O a 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em hidroxila, halogênio, carboxila, ciano, tiol, ácido sulfônico, sulfato, opcionalmente substituído: alquila, cicloalquila, alcóxi, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, arilalquila, alquilarila, heteroarilalquila, alquil-heteroarila, cicloalcóxi, heterociclilóxi, arilóxi, heteroarilóxi, amino, carbonila, aminocarbonila, oxicarbonila, aminossulfonila, sulfonila, guanidino, sulfido e sulfóxido; X1 e X2 são hidroxila; e Y1 e Y2 são hidrogênio.
Outras modalidades preferidas são aqueles compostos de Fórmula (I), em que R1 é -C(O)R4; R2 é hidrogênio; R3 é um grupo arila tendo um ácido carboxílico na posição-3 e opcionalmente um grupo flúor ou cloro na posição-4 relativo ao grupo contendo Y1 e Y2; R4 é um heterociclo substituído com de O a 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em hidroxila, halogênio, carboxila, ciano, tiol, ácido sulfônico, sulfato, opcionalmente substituído: alquila, cicloalquila, alcóxi, alquenila, alquinila, arila, hete-roarila, heterociclila, arilalquila, alquilarila, heteroarilalquila, alquil-heteroarila, cicloalcóxi, heterociclilóxi, arilóxi, heteroarilóxi, amino, carbonila, aminocar-bonila, oxicarbonila, aminossulfonila, sulfonila, guanidino, óxi-imino (onde qualquer um dos carbonos do grupo heterocíclico diferente de um ligado ao resto da molécula compreende parte do referido grupo óxi-imino), sulfido e sulfóxido; X1 e X2 são hidroxila; e Y1 e Y2 são hidrogênio.
Síntese do Inibidor de Beta-Lactamase
Os compostos da corrente invenção podem ser sintetizados em-pregando-se as rotinas gerais descritas nas figuras 1 e 2. Na figura 1, o ácido 3-terc-butoxicarbonilfenil borônico é convertido no éster borônico quiral pela reação com (+)-pinanodiol. A homologação empregando-se (clorometil)lítio como descrito por Sadhu e Matteson, Organometallics, 1985, 4, 1687-1689 fornece o éster benzilborônico. A conversão ao intermediário de bis(trimetilsilil)amina pode ser alcançada empregando-se as condições descritas por Schoichet e outros, J. Am. Chem. Soe. 2003, 125, 685-695. Este intermediário pode em seguida ser convertido à amida desejada pela reação com um cloreto de ácido ou outro éster ativo tal como aquele derivado da reação de um ácido carboxílico com cloroformiato de isobutila. A remoção do grupo pinanodiol e a desproteção do ácido carboxílico podem ser consumadas em uma etapa sob condições acídicas, tal como HCI aquoso em dioxano ou BCI3 ou BBr3 em diclorometano. Uma rotina sintética alternativa começa com ácidos bromobenzoicos substituídos como mostrado na figura 2. O ácido carboxílico é convertido no cloreto de ácido pela reação com cloreto de tionila e subsequente reação com 2,2-dimetiletanolamina forma a amida que é ciclizada para a oxazolina com cloreto de tionila. A geração do arillítio é obtida empregando-se n-butil-lítio, e preparando com trimetilborato forma o éster arildimetilborônico. Transesterificação com (+)-pinanodiol fornece o éster borônico quiral. A conversão ao ácido α-amidoborônico é em seguida realizada com descrito pela figura 1 empregando-se 3N de HCI para a etapa final. Com base na literatura precedente, é pretendido que os requerentes obtenham predominantemente o enantiômero 1-(R), embora alguém versado na técnica reconheça que quantidades menores do isômero 1-(S) podem estar presentes nos produtos de reação.
Administração dos Inibidores de Beta-Lactamase
Os inibidores de beta-lactamase podem ser administrados aos indivíduos em uma forma biologicamente compatível adequada para administração farmacêutica in vivo para, por exemplo, aumentar a atividade anti-bacteriana dos antibióticos de beta-lactama. A administração de um inibidor de beta-lactamase como descrita aqui pode ser em qualquer forma farmaco-lógica incluindo uma quantidade terapeuticamente ativa de um inibidor de beta-lactamase sozinho ou em combinação com um veículo farmaceutica-mente aceitável.
Uma quantidade terapeuticamente ativa de um inibidor de beta-lactamase pode variar de acordo com fatores tais como o estado de doença, idade, sexo, e peso do indivíduo, e a capacidade do inibidor de beta-lactamase obter uma resposta desejada no indivíduo. Os regimes de dosagem podem ser ajustados para fornecer a resposta terapêutica ideal. Por exemplo, várias doses divididas podem ser administradas diariamente, ou a dose pode ser proporcionalmente reduzida como indicado pelas exigências da situação terapêutica.
As composições terapêuticas ou farmacêuticas podem ser administradas por qualquer rotina adequada conhecida na técnica incluindo, por exemplo, intravenosa, subcutânea, intramuscular, transdérmica, intratecal, ou intracerebral ou administração às células em protocolos de tratamento ex vivo. A administração pode ser rápida como por injeção ou durante um período de tempo como por infusão lenta ou administração de formulação de liberação lenta.
Um inibidor de beta-lactamase pode também ser ligado ou conjugado com agentes que fornecem propriedades farmacêuticas ou farmaco-dinâmicas desejáveis. Por exemplo, um inibidor de beta-lactamase pode ser acoplado a qualquer substância conhecida na técnica para promover a penetração ou transporte através da barreira hematoencefálica tal como um anticorpo para o receptor transferrina, e administrado por injeção intravenosa (ver, por exemplo, Friden PM e outros, Science 259:373-77 (1993)). Além disso, um inibidor de beta-lactamase pode ser estavelmente ligado a um polímero tal como polietileno glicol para obter propriedades desejáveis de solu-bilidade, estabilidade, meia vida, e outras propriedades farmaceuticamente vantajosas (ver, por exemplo, Davis e outro, Enzyme Eng. 4:169-73 (1978); Burnham NL, Am. J. Hosp. Pharm. 51:210-18 (1994)).
Além disso, um inibidor de beta-lactamase pode estar em uma composição que ajuda na liberação no citosol de uma célula. Por exemplo, o inibidor de beta-lactamase pode ser conjugado com uma porção de veículo tal como um lipossoma que é capaz de liberar o inibidor de beta-lactamase no citosol de uma célula. Tais métodos são bem conhecidos na técnica (ver, por exemplo, Amselem S e outros, Chem. Phys. Lipids 64:219-37 (1993)). Alternativamente, um inibidor de beta-lactamase pode ser modificado para incluir peptídeos de trânsito específico ou fundido a tais peptídeos de trânsito os quais são capazes de liberar seu inibidor de beta-lactamase em uma célula. Além disso, o inibidor de beta-lactamase pode ser liberado diretamente em uma célula por microinjeção.
As composições são normalmente empregadas na forma de pre- parações farmacêuticas. Tais preparações são feitas de uma maneira bem conhecida na técnica farmacêutica. Uma preparação preferida utiliza um veículo de solução salina fisiológica, porém é contemplado que outros veículos farmaceuticamente aceitáveis tais como concentrações fisiológicas de outros sais não-tóxicos, cinco por cento de solução de glicose aquosa, água estéril, ou similar(es) podem também ser empregados. Como empregado aqui, "veículo farmaceuticamente aceitável" inclui qualquer e todos os solventes, mei- os de dispersão, revestimentos, agentes antibacterianos e antifúngicos, a-gentes de retardo de absorção e isotônico, e similar(es). O uso de tais meios e agentes para substâncias farmaceuticamente ativas é bem conhecido na técnica. A não ser que à medida que quaisquer meios-padrão ou agente seja incompatível com o composto ativo, o uso do mesmo nas composições terapêuticas seja contemplado. Compostos ativos suplementares podem também ser incorporados nas composições. Pode também ser desejável que um tampão adequado esteja presente na composição. Tais soluções podem, se desejado, ser Iiofilizadas e armazenadas em uma ampola estéril pronta para reconstituição pela adição de água estéril pronta para injeção. O solvente primário pode ser aquoso ou alternativamente não-aquoso. Um inibidor de beta-lactamase pode também ser incorporado em uma matriz sólida ou se-missólida biologicamente compatível que pode ser implantada nos tecidos.
O veículo pode conter outros excipientes farmaceuticamente aceitáveis para modificar ou manter o pH, osmolaridade, viscosidade, claridade, cor, esterilidade, estabilidade, taxa de dissolução ou odor da formulação. Tais excipientes são aquelas substâncias normalmente e costumeiramente empregadas para formular dosagens para administração parenteral na forma de multidose ou dosagem unitária ou para infusão direta por infusão periódica ou contínua.
Em algumas modalidades, as composições farmacêuticas também compreendem uma quantidade efetiva de um antibiótico de beta-lactama. Antibióticos de β-lactama exemplares incluem penicilinas, cefalos-porinas, carbapenens, monobactans, monobactans em ponte, ou uma combinação dos mesmos. As pencilinas incluem, porém não são limitadas a, benzatina penicilina, benzilpenicilina, fenoximetilpenicilina, procaína penicili-na, oxacilina, meticilina, dicloxacilina, flucloxacilina, temocilina, amoxicilina, ampicilina, coamoxiclav, azlocilina, carbenicilina, ticarcilina, mezlocilina, pi-peracilina, apalcilina, hetacilina, bacampicilina, sulbenicilina, mecicilam, pevmecilinam, ciclacilina, talapicilina, aspoxicilina, cloxacilina, nafcilina, pi-vampicilina, ou uma combinação dos mesmos. Cefalosporinas incluem, porém não são limitadas a, cefalotina, cefaloridina, cefaclor, cefadroxila, cefa- mandol, cefazolina, cefalexina, cefradina, ceftizoxima, cefoxitina, cefacetrila, cefotiam, cefotaxima, cefsulodina, cefoperazona, ceftizoxima, cefinenoxima, cefinetazol, cefaloglicina, cefonicid, cefodizima, cefpiroma, ceftazidima, cef-triaxona, cefpiramida, cefbuperazona, cefozopran, cefepim, cefoselis, cefluprenam, cefuzonam, cefpimizol, cefclidina, cefixima, ceftibuten, cefdinir, cef-podoxima axetila, cefpodoxima proxetila, cefteram pivoxila, cefetamet pivoxi-Ia1 cefcapeno pivoxila, cefditoren pivoxila, cefuroxima, cefuroxima axetila, loracarbacef, latamoxef, cefalosporinas de Staphylococcus aureus resisten-tea à antimeticilina (MRSA) (por exemplo, ceftobiprol ou ceftarolina), ou uma combinação dos mesmos. Carbapenens incluem, porém não são limitados a, imipenem, meropenem, ertapenem, faropenem, doripenem, biapenem, pani-penem, carbapenens anti-MRSA (por exemplo, PZ-601 ou ME1036, ver Ex-pert Rev. Anti-lnfect. Ther. (2008) 6:39-49), ou uma combinação dos mesmos. Monobactans incluem, porém não são limitados a, aztreonam, carumonam, BAL30072 (Basilea Pôster F1-1173, Ann. Interscience Conf. Antimi-crob. Agents Chemother. (2008)), ou uma combinação dos mesmos. Ver figura 3 para estruturas de PZ-601, ME1036 e BAL30072.
Os inibidores de beta-lactamase ou seus sais farmaceuticamen-te aceitáveis podem ser administrados ao mesmo tempo como a dose de antibióticos de beta-lactama ou separadamente. Isto pode ser realizado na forma de uma mistura de dois ingredientes ativos ou na forma de uma combinação farmacêutica dos dois ingredientes ativos separados.
A dosagem dos inibidores de beta-lactamase e de seus sais farmaceuticamente aceitáveis pode variar dentro de amplos limites e deve naturalmente ser ajustada, em cada caso particular, às condições individuais e ao agente patogênico a ser controlado. Em geral, para um uso no tratamento de infecções bacterianas, a dose diária pode ser entre 0,250 g e 10 g por dia, pela rotina oral em seres humanos, ou senão entre 0,25 g e 10 g por dia pela rotina intramuscular ou intravenosa. Além disso, a relação de inibidor de beta-lactamase ou do sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para o antibiótico de beta-lactama pode também variar dentro de amplos limites de deve ser ajustada, em cada caso particular, às condições individu- ais. Em geral, uma variação de relação de cerca de 1:20 a cerca de 1:1 é recomendada.
A administração de dose pode ser repetida dependendo dos parâmetros farmacocinéticos da formulação de dosagem e a rotina de administração empregada.
É também fornecido que certas formulações contendo um inibidor de beta-lactamase devem ser administradas oralmente. Tais formulações são preferivelmente encapsuladas e formuladas com veículos adequados em formas de dosagem sólidas. Alguns exemplos de veículos adequados, excipientes e diluentes incluem lactose, dextrose, sacarose, sorbitol, manitol, amidos, goma acácia, fosfato de cálcio, alginatos, silicato de cálcio, celulose microcristalina, polivinilpirrolidona, celulose, gelatina, xarope, metil celulose, hidroxibenzoatos de metila e propila, talco, magnésio, estearato, água, óleo mineral, e similar(es). As formulações podem adicionalmente incluir agentes lubrificantes, agentes umectantes, agentes emulsificantes e de suspensão, agentes conservantes, agentes adoçantes ou agentes aromati-zantes. As composições podem ser formuladas a fim de fornecer liberação rápida, sustentada ou retardada dos ingredientes ativos após a administração ao paciente empregando-se procedimentos bem conhecidos na técnica. As formulações podem também conter substâncias que diminuam a degradação proteolítica e/ou substâncias que promovam absorção tais como, por exemplo, agentes tensoativos.
É especialmente vantajoso formular composições parenterais na forma de dosagem unitária para facilidade de administração e uniformidade de dosagem. A forma unitária de dosagem como empregada aqui refere-se a unidades fisicamente discretas ajustadas como dosagens unitárias para os indivíduos mamíferos a serem tratados; cada unidade contendo uma quantidade predeterminada de composto ativo calculada para produzir o efeito terapêutico desejado em associação com o veículo farmacêutico requerido. A especificação para as formas unitárias de dosagem é ditada por e diretamente dependente de (a) as características únicas do composto ativo e o efeito terapêutico particular a ser alcançado e (b) as limitações inerentes na técnica de compor um tal composto ativo para o tratamento de sensibilidade em indivíduos. A dose específica pode ser facilmente calculada por alguém versado na técnica, por exemplo, de acordo com o peso corporal aproximado ou área de superfície corporal do paciente ou o volume de espaço corporal a ser ocupado. A dose também será calculada dependendo da rotina particular de administração selecionada. Outro refinamento dos cálculos necessários para determinar a dosagem apropriada para o tratamento é rotineiramente feito por aqueles versados na técnica. Tais cálculos podem ser feitos sem experimentação indevida por alguém versado na técnica na luz da atividade descrita aqui nas preparações de ensaio de células alvo. As dosagens exatas são determinadas em conjunto com estudos de resposta de dose padrão. Será entendido que a quantidade da composição atualmente administrada será determinada por um médico, na luz das circunstâncias relevantes incluindo a condição ou condições a serem tratadas; a escolha da composição a ser administrada; a idade, peso, e a resposta do paciente individual; a severidade dos sintomas do paciente; e a rotina de administração escolhida.
A eficácia terapêutica e a toxicidade de tais compostos podem ser determinadas por procedimentos farmacêuticos padrão em culturas celulares ou animais experimentais, por exemplo, para determinar o LD50 (a dose letal para 50% da população) e o ED50 (a dose terapeuticamente efetiva em 50% da população). A relação de dose entre efeitos terapêuticos e tóxicos é o índice terapêutico e pode ser expressa como a relação LD50/ED50. Os compostos que exibem grandes índices terapêuticos são preferidos. Enquanto os compostos que exibem efeitos colaterais tóxicos podem ser empregados, cuidado deve ser tomado para designar um sistema de liberação que alveje tais compostos ao sítio do tecido afetado a fim de minimizar o dano potencial às células não-infectadas e, desse modo, reduzir os efeitos colaterais.
Os dados obtidos dos ensaios de cultura celular e estudos do animal podem ser empregados na formulação de uma faixa de dosagem para uso em seres humanos. A dosagem de tais compostos situa-se preferi-velmente dentro de uma faixa de concentrações circulantes que incluem o ED50 com pouca ou nenhuma toxicidade. A dosagem pode variar dentro da mesma faixa dependendo da forma de dosagem empregada e da rotina de administração utilizada. Para qualquer composto empregado nos métodos descritos aqui, a dose terapeuticamente efetiva pode ser estimada inicialmente dos ensaios de cultura celular. Uma dose pode ser formulada em modelos animais para alcançar uma faixa de concentração de plasma circulante que inclui IC50 (isto é, a concentração do composto teste que alcança uma inibição máxima média de sintomas) como determinado na cultura celular. Tal informação pode ser empregada para mais precisamente determinar as doses úteis em seres humanos. Os níveis em plasma podem ser medidos, por exemplo, por cromatografia líquida de alto desempenho. Inibição do desenvolvimento bacteriano
A presente descrição também fornece métodos para inibir o desenvolvimento bacteriano, por exemplo, reduzindo a resistência bacteriana a um antibiótico de β-lactama, tais métodos compreendendo contatar uma cultura de célula bacteriana, ou uma cultura de célula bacterialmente infectada, tecido, ou organismo, com um inibidor de beta-lactamase descrito aqui. Pre-ferivelmente, as bactérias a serem inibidas por administração de um inibidor de beta-lactamase da invenção são bactérias que são resistentes aos antibióticos de beta-lactama. Mais preferivelmente, as bactérias a serem inibidas são linhagens positivas de beta-lactamase que são altamente resistentes aos antibióticos de beta-lactama. Os termos "resistente" e "altamente resistente" são bem entendidos por aqueles versados na técnica (ver, por exemplo Payne e outros, Antimicrobial Agents and Chemotherapy 38:767-772 (1994); Hanaki e outro, Antimicrobial Agents andChemotherapy 30:1120-1126 (1995)). Preferivelmente, as linhagens bacterianas altamente resistentes são aquelas que o MIC de meticilina é >100 py/mL. Preferivelmente, as linhagens bacterianas ligeiramente resistentes são aquelas contra o que o MIC de meticilina é >25 pg/mL.
Estes métodos são úteis para inibir o desenvolvimento bacteria- no em uma variedade de contextos. Em certas modalidades preferidas, o composto da invenção é administrado a uma cultura celular experimental in vitro para prevenir o desenvolvimento de bactérias resistentes à beta-lactama. Em certas outras modalidades preferidas, o composto da invenção é administrado a um mamífero, incluindo um ser humano, para prevenir o desenvolvimento de bactérias resistentes a beta-lactama in vivo. O método de acordo com esta modalidade da invenção compreende administrando uma quantidade terapeuticamente efetiva de um inibidor de beta-lactamase durante um período de tempo terapeuticamente efetivo a um mamífero, incluindo um ser humano. Preferivelmente, o inibidor de beta-lactamase é administrado na forma de uma composição farmacêutica como descrito supra. Em algumas modalidades, um antibiótico de beta-lactama é coadministrado com o inibidor de beta-lactamase como descrito supra.
Ensaios para a inibição da atividade de beta-lactamase são bem conhecidos na técnica. Por exemplo, a capacidade de um composto inibir a atividade de beta-lactamase em um ensaio de inibição de enzima padrão pode ser empregada (ver, por exemplo, Page, Biochem J. 295:295-304 (1993)). Beta-Iactamases para o uso em tais ensaios podem ser purificadas de fontes bacterianas ou, preferivelmente, são produzidas por técnicas de DNA recombinante, uma vez que os clones de cDNA e genes codificando para muitas beta-lactamases são conhecidos (ver, por exemplo, Cartwright & Waley, Biochem J. 221:505-12 (1984)). Alternativamente, a sensibilidade das bactérias conhecidas, ou planejadas, para produzir uma beta-lactamase para um inibidor pode ser determinada. Outros ensaios de inibição bacteriana incluem difusão de disco de ágar e diluição de ágar (ver, por exemplo, Traub & Leonhard, Chemotherapy 43:159-67 (1997)). Desse modo, uma beta-lactamase pode ser inibida contatando-se a enzima de beta-lactamase com uma quantidade efetiva de um composto inventivo ou contatando-se as bactérias que produzem as enzimas de beta-lactamase com uma quantidade efetiva de um tal composto para que a beta-lactamase nas bactérias seja contatada com o inibidor. O contato pode ocorrer in vitro ou in vivo. "Contatar" significa que a beta-lactamase e o inibidor são levados juntos para que o inibidor possa ligar-se à beta-lactamase. As quantidades de um composto efetivo para inibir uma beta-lactamase podem ser determinadas empírica- mente, e fazendo com que tais determinações estejam dentro da versatilidade da técnica. A inibição inclui igualmente a redução e a eliminação da atividade de beta-lactamase.
EXEMPLOS
A descrição aqui é também definida nos seguintes Exemplos.
Deve ser entendido que estes Exemplos, ao mesmo tempo que indicam as modalidades preferidas, são fornecidos apenas como forma de ilustração. A partir do debate acima e dos mesmos Exemplos, alguém versado na técnica pode verificar as características preferidas, e sem divergir do espírito e escopo dos mesmos, pode fazer várias alterações e modificações para adaptá-la a vários usos e condições.
Exemplo 1
Ácido (1 R)-1-(2-tiofeno-2-il-acetilamino)-2-(3-carboxifenil)etil-1- borônico.
Etapa 1. Síntese de terc-butil éster de ácido 3-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo[6.1.1.026]dec-4-il)-benzoico.
Uma solução de (+)-pinanodiol (10,0 g, 58,7 mmols) e ácido 3-terc-butoxicarbonilfenilborônico (13,0 g, 58,7 mmols) em tetraidrofurano (THF, 78 mL) foi agitada durante 30 minutos em temperatura ambiente. A solução foi concentrada em vácuo, e o resíduo cromatografado em S1O2 em-pregando-se um gradiente de 20% de diclorometano (DCM) em hexano a 70% de DCM/hexano para fornecer 17,76 g (85%) do produto como um sólido branco vagarosamente cristalizando. Espectro de massa de ionização de eletrovaporização (ESI-MS) m/z 301 (MH-C4H9)+.
Etapa 2. Síntese de terc-butil éster de ácido 3-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo[6.1.1.026]dec-4-ilmetil)-benzoico.
A uma solução de terc-butil éster de ácido 3-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo[6.1.1.02,6]dec-4-il)-benzoico (6,0 g, 16,85 mmols) e clo-roiodometano (1,5 mL, 21,06 mmols) em THF (84 mL) a -100°C foi adicionado n-butil-lítio (n-BuLi, 2,5 M em hexanos, 8,4 mL, 21,06 mmols) durante 6 minutos. A solução foi agitada a -100°C durante 45 minutos, em seguida o banho foi removido e a solução agitada em temperatura ambiente durante 15 horas. A reação foi extinguida com água e extraída duas vezes com acetato de etila (EtOAc). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com á-gua, salmoura, secadas (Na2SO4) e concentradas em vácuo. O resíduo foi cromatografado em SiO2 empregando-se um gradiente de 40% de DCM/hexano a 90% de DCM/hexano para fornecer 4,28 g (69%) de produto como um óleo incolor. ESI-MS m/z 315 (MH-C4Hg)*.
Etapa 3. Síntese de terc-butil éster de ácido (1 R)-3-[2-(2-tiofen-2-il- acetilamino)-2-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo[6.1.1.02'6]dec-4-il)- etil]-benzoico.
A uma solução de diclorometano anidroso (1,8 mL, 28,2 mmols) em THF (34 mL) a -100°C foi adicionado n-BuLi (2,5 M em hexanos, 9,0 mL, 22,5 mmols) durante 15 minutos. A solução foi agitada durante 30 minutos a -100°C ponto no qual o precipitado de LiCHCI2 microcristalino ficou visível. Uma solução de terc-butil éster de ácido 3-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo[6.1.1.02,6]dec-4-ilmetil)-benzoico (6,93 g, 18,7 mmols) em THF (14 mL) foi adicionada 5 minutos gotejando-se a solução para baixo nas laterais do frasco. O recipiente e a seringa foram lavados com 7 mL de THF e aquela adicionada à reação. A mistura foi agitada a -100°C durante 5 minutos, em seguida aquecida a 0°C e mantida durante 1 hora. A solução foi em seguida resfriada a -78°C e uma solução de bis(trimetilsilil)amida de lítio (LHMDS, 1,0 M em THF1 22,5 mL, 22,5 mmols) foi adicionada durante 5 minutos. A reação foi deixada aquecer gradualmente ao mesmo tempo que agitada durante a noite. A mistura foi em seguida resfriada a -10°C e metanol anidroso (910 pL, 22,5 mmols) foi adicionado. Este agitado durante 45 minutos, em seguida o banho foi removido e a solução agitada em temperatura ambiente durante 1,25 hora. Após resfriar a -78°C, cloreto de 2-tiofenoacetila (3,0 mL, 24,3 mmols) foi adicionado e a solução agitada a -78°C durante 15 minutos. O banho de resfriamento foi removido e a solução agitada em temperatura ambiente até terminar. A reação foi extinguida com água e extraída duas vezes com EtOAc. As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com água, salmoura, secadas (Na2SO4) e concentradas em vácuo para fornecer um sólido amarelo como produto bruto. Os sólidos foram triturados com 40 mL de 2/1 dietil éter (Et2Oyhexano, filtrados, os sólidos foram lavados duas vezes com 1/1 Et20/hexano e secados em vácuo para fornecer 5,96 g (61%) de produto como um sólido esbranquiçado. ESI-MS m/z 524 (MH)+.
Etapa 4. Síntese de ácido (1 R)-1 -(2-tiofeno-2-il-acetilamino)-2-(3-carboxifenil)etil-1-borônico.
A uma solução de terc-butil éster de ácido (1R)-3-[2-(2-tiofen-2-il-acetilamino)-2-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo[6.1.1.02,6]dec-4-il)-etil]-benzoico (5,65 g, 10,80 mmols) em 1,4-dioxano (70 mL) foi adicionado 70 mL de 3N de HCI. A mistura foi aquecida a IOO0C e mantida durante 45 minutos. Um adicional de 10 mL de 3N de HCI foi adicionado e a mistura aquecida por um adicional de 10 minutos. A solução foi resfriada e extraída duas vezes com Et2O. A camada aquosa foi concentrada para fornecer um resíduo pegajoso como produto cru. O resíduo foi triturado com 10 mL de H2O para induzir a cristalização. Os sólidos foram filtrados e a massa filtrante lavada duas vezes com água e secada em vácuo para fornecer 1,70 g (47%) do produto como um pó esbranquiçado. ESI-MS m/z 316 (MH-H2O)"1".
Exemplo 2
Ácido (1 R)-1 -(3-MetoxifenHacetilamino)-2-(3-carboxifenil)etil-1 -borônlco. Etapa 1. Síntese de terc-butil éster de ácido 3-[2-[2-(3-Metóxi-fenil)-acetilamino]-2-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo[6.1.1.02,6]dec-4-il)-etil]-benzoico.
Este foi preparado de terc-butil éster de ácido 3-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo[6.1.1.02'6]dec-4-ilmetil)-benzoico e cloreto de 3-metoxifenilacetila seguindo-se o procedimento descrito na Etapa 3 do Exemplo 1 exceto que o produto foi purificado por cromatografia em SiO2 empre-gando-se um gradiente de 30% de EtOAc/hexano a 60% de EtOAC/hexano. O produto foi obtidocomo uma espuma amarela em 8% de rendimento. ESI-MS m/z 548 (MH)+.
Etapa 2. Síntese de ácido (1R)-1-(3-Metoxifenilacetilamino)-2-(3-carboxifenil)etil-1-borônico.
Uma solução de terc-butil éster de ácido 3-[2-[2-(3-metóxi-fenil)-acetilamino]-2-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo[6.1.1.02'6]dec-4-il)-etil]- benzoico (123 mg, 0,22 mmol) em 1 mL de 1,4-dioxano e 6 mL de HCI a 3N foi aquecida a 110 - 120°C até a reação estar completa, extraída duas vezes com EtOAc, e a camada aquosa concentrada para fornecer um resíduo vis-coso. A trituração com água forneceu 16 mg (20%) de produto como um sólido bronzeado. ESI-MS m/z 340 (MH-H20)+.
Exemplo 3
Ácido (1 R)-1 -(3-clorofenilacetilamino)-2-(3-carboxifenil)etil-1 -borônico. Etapa 1.
Síntese de cloreto de 3-clorofenilacetila.
Uma solução de ácido 3-clorofenilacético (2,0 g) em 9 mL de cloreto de tionila foi refluxada durante 1,5 hora. A solução foi resfriada e concentrada em vácuo para fornecer o cloreto de ácido como um óleo amarelo.
Etapa 2. Síntese de terc-butil éster de ácido 3-[2-[2-(3-cloro-fenil)- acetilamino]-2-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo[6.1.1.026]dec-4-il)- etil]-benzoico.
Este foi preparado de terc-butil éster de ácido 3-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo[6.1.1.02,6]dec-4-ilmetil)-benzoico como descrito na Etapa 1 do Exemplo 2 empregando-se cloreto de 3-clorofenilacetila. ESI-MS m/z 552 (MH+), 574 (M+Na)+.
Etapa 3. Síntese de ácido (1R)-1-(3-clorofenilacetilamino)-2-(3-carboxifenil)etil-1 -borônico.
Este foi preparado de terc-butil éster de ácido 3-[2-[2-(3-cloro-fenil)-acetilamino]-2-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo[6.1.1.02,6]dec-4-il)-etil]-benzoico seguindo-se o procedimento descrito na Etapa 2 do Exemplo 2. ESI-MS m/z 344 (MH-H20)+.
Exemplo 4
Ácido (1R)-1 (2,5-Dimetoxifer.ilacetilamino)-2-(3-carboxifenil)etil-1 -borônico.
Preparado de terc-butil éster de ácido 3-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo[6.1.1.02,6]dec-4-ilmetil)-benzoico e cloreto de 2,5-dimetoxifenilacetila seguindo o procedimento descrito no Exemplo 2. ESI-MS m/z 370 (MH-H2O)+. Exemplo 5
Ácido (1R)-1 -(ciclo-hexilacetilamino)-2-(3-carboxifeni0etil-1 -borônico.
Preparado de terc-butil éster de ácido 3-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo[6.1.1.02,6]dec-4-ilmetil)-benzoico e cloreto de ciclo-hexilacetila 5 seguindo o procedimento descrito no Exemplo 2. ESI-MS m/z 316 (MH-H20)+.
Exemplo 6
Ácido (1R)-1 -(2.5-Difluorofenilacetilamino)-2-(3-carboxifeni0etil-1 - borônico.
Preparado de terc-butil éster de ácido 3-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa- 4-bora-triciclo[6.1.1.02,6]dec-4-ilmetil)-benzoico e ácido 3,5-difluorofenilacético seguindo o procedimento descrito no Exemplo 3. ESI-MS m/z 346 (MH-H20)+.
Exemplo 7
Ácido (1R)-1 -(3-Bromofenilacetilamino)-2-(3-carboxifenil)etil-1 -borônico.
Preparado de terc-butil éster de ácido 3-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo[6.1.1.02,6]dec-4-ilmetil)-benzoico e ácido 3-bromofenilacético seguindo o procedimento descrito no Exemplo 3. ESI-MS m/z 388 (MH-H20)+.
Exemplo 8
Ácido (1R)-1 -(3-Trifluorometilfenilacetilamino)-2-(3-carboxifenil)etil-1 -borônico.
Preparado de terc-butil éster de ácido 3-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo[6.1.1.02,6]dec-4-ilmetil)-benzoico e ácido 3-trifluorometilfenilacético seguindo o procedimento descrito no Exemplo 3. ESI-MS m/z 378 (MH-H20)+.
Exemplo 9
Ácido (1 R)-1 -(4-Trifluorometilfenilacetilamino)-2-(3-carboxifenil)etil-1 -borônico.
Preparado de terc-butil éster de ácido 3-(2,9>9-trimetil-3,5-dioxa4-bora-triciclo[6.1.1.02,6]dec-4-ilmetil)-benzoico e ácido 4-trifluorometilfenilacético seguindo o procedimento descrito no Exemplo 3. ESI-MS m/z 378 (MH-H20)+. Exemplo 10
Ácido (1R)-1 -(3-tiofeno-2-il-propionilamino)-2-(3-carboxifenil)etil-1 - borônico.
Etapa 1. Preparação de 1 -oxo-3-tiofeno-2-il-propil éster de isobutil éster de ácido carbônico.
A uma solução de ácido 3-tiofeno-2-il-propiônico (1,31 g, 8,4 mmols) e di-isopropiletilamina (DIEA, 1,65 mL, 9,2 mmols) em DCM (16,8 mmols) a O°C foi adicionado isobutilcloroformiato (1,1 mL, 8,4 mmols). A mistura foi agitada durante 45 minutos a 0°C para completar a preparação do anidrido misturado.
Etapa 2. Síntese de terc-butii éster de ácido 3-[2-(3-tiofen-2-ii-propionilamino)-2-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo[6.1.1.026Jdec-4-il)-etil]-benzoico.
Este foi preparado como descrito na Etapa 1 do Exemplo 2 exce- to que a solução a 0,5M de 1 -oxo-3-tiofeno-2-il-propil isobutil éster de ácido carbônico da Etapa 1 foi empregado como o agente de acilação. ESI-MS m/z 538 (MH)+.
Etapa 3. Síntese de ácido (1R)-1-(3-tiofeno-2-il-propionilamino)-2-(3-carboxifenii)etil-1-borônico.
Este foi preparado de terc-butil éster de ácido 3-[2-(3-tiofen-2-il-propionilamino)-2-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo[6.1.1.02,6]dec-4-il)-etil]-benzoico como descrito na Etapa 2 do Exemplo 2. ESI-MS m/z 330 (MH-H20)+.
Exemplo 11
Ácido (1 R)-1 -(3.4-Dimetoxifenilacetilamino)-2-(3-carboxifenil)etil-1 -borônico.
Preparado de terc-butil éster de ácido 3-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo[6.1.1.02,6]dec-4-ilmetil)-benzoico e cloreto de 3,4-dimetoxifenilacetila seguindo o procedimento descrito no Exemplo 2. ESI-MS m/z 370 (MH-H20)+.
Exemplo 12 Ácido (1 R)-1 -(4-Oxo-4-tiofen-2-il-butirilamino)-2-(3-carboxifenil)etil-1 -borônico.
Preparado de terc-butil éster de ácido 3-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo[6.1.1.02,6]dec-4-ilmetil)-benzoico e ácido 4-Oxo-4-tiofen-2-il-butírico seguindo o procedimento descrito no Exemplo 10. ESI-MS m/z 358 (MH-H20)+.
Exemplo 13
Ácido (1 R)-1 -(2-tiofeno-2-il-acetilamino)-2-(5-carbóxi-2-metilfeninetil-1 -borônico.
Etapa 1. Síntese de cloreto de 3-bromo-4-metilbenzoíla.
Uma solução de ácido 3-bromo-4-metilbenzoico (10,0 g, 16,5 mmols) e cloreto de tionila (45 mL, 610 mmols) foi refluxada durante 1 hora. O excesso de cloreto de tionila foi destilado, tolueno foi adicionado e isto destilado para afuguentar o cloreto de tionila remanescente. O cloreto de ácido desse modo preparado foi empregado sem outra purificação.
Etapa 2. Síntese de 3-Bromo-N-(2-Hidróxi-1,1 -dimetil-etil)-4-metil-benzamida.
A uma solução de cloreto de 3-bromo-4-metilbenzoíla (3,83 g, 16,5 mmols) em DCM (66 mL) a 0°C foi adicionado DIEA (8,6 mL, 49,5 mmols) seguido por 2-amino-2-metil-1-propanol (3,2 mL, 33,0 mmols). Após agitar durante 30 minutos, água foi adicionada e a solução extraída duas vezes com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas duas vezes com 1N de HCI, água, salmoura, secadas (Na2SOzj) e concentradas em vácuo para produzir o produto como uma pasta marrom que foi empregada sem outra purificação.
Etapa 3. Síntese de 2-(3-Bromo-4-metil-fenil)-4,4-dimetil-4,5-di-hidro-oxazol.
Cloreto de tionila (4,35 mL, 59,4 mmols) foi adicionado gota a gota a um frasco contendo 3-bromo-N-(2-hidróxi-1,1-dimetil-etil)-4-metil-benzamida com agitação vigorosa em temperatura ambiente. A evolução de gás foi imediata, e a reação foi deixada agitar durante 20 minutos. A solução foi derramada em Et2O (150 mL) resultando na precipitação de um sólido marrom. Os sólidos foram isolados por filtragem, lavados com Et2O e em seguida dissolvidos em 150 mL de água. A basificação para pH 9 foi executada com 5% de Na2CO3, e a mistura extraída duas vezes com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água, salmoura, secadas (Na2SO4) e concentradas em vácuo. A cromatografia em SiO2 empre-gando-se um gradiente de 20% de EtOAc/hexano para 100% de EtOAc forneceu 4,12 g (90%) de produto como um óleo amarelo. ESI-MS m/z 268 (MH)+.
Etapa 4. Síntese de 4,4-Dimetil-2-[4-metil-3-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo[6.1.1.02 dec-4-il)-fenil]-4,5-di-hidro-oxazol.
A uma solução de 2-(3-Bromo-4-metil-fenil)-4,4-dimetil-4,5-di-hidro-oxazol (3,98 g, 4,8 mmols) em THF anidroso (25 ml) sob argônio a -100°C [MeOH, banho de neve suja N2 Iiq.], n-BuLi (7,14 ml, 2,5 M em hexa-no, 17,86 mmols) foi adicionado gota a gota e a mistura agitada durante 30 minutos. B(OMe)3 (1,54 g, 14,8 mmols) foi em seguida adicionado e a mistura agitada durante 1,5 hora a -78°C. Depois disso, a solução alaranjada resultante foi extinguida com cloreto de trimetilsilila (TMSCI, 1,61 g, 14,8 mmols) e deixada alcançar a temperatura ambiente. Após 1 hora, uma solução de (+)-pinanodiol (3 g, 17,8 mmols) em Et2O anidroso (3 ml) foi adicionada e a mistura foi agitada durante a noite. A mistura reacional foi dividida entre Et2O (20 ml) e H2O (15 ml). A fase aquosa foi extraída com Et2O (3x35 mL), as camadas orgânicas combinadas foram secadas (MgSO4)1 e concentradas em vácuo. A purificação por cromatografia de coluna rápida em sílica-gel [Rf = 0,21, (EtOAc/Hexano, 10,90, v/v)] forneceu 3,9 g do composto resultante como um óleo incolor em 73% de rendimento. ESI-MS m/z 368 (MH)+.
Etapa 5. Síntese de 4,4-Dimetil-2-[4-metíl-3-(2,9,9-trrmetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo[6.1.1.02,6]dec-4-ilmetil)-fenil]-4,5-di-hidro-oxazol.
Uma solução de 4,4-Dimetil-2-[4-metil-3-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo[6.1.1.02,6]dec-4-il)-fenil]-4,5-di-hidro-oxazol (0,81 g, 2,2 mmols) e cloroiodometano (466 mg, 2,65 mmols) em THF (12 ml) sob argônio foi resfriada a -78°C. n-BuLi (1,15 ml, 2,5 M em hexano, 2,87 mmols) foi adicio- nado gota a gota e a mistura agitada durante a noite. A reação foi extinguida com H2O (10 ml) e a fase aquosa foi extraída com EtOAc (3x25 mL), as camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre MgS04, e concentradas em vácuo. A purificação por cromatografia de coluna rápida em sílica-gel [Rf =0,16, (EtOAc/Hexano, 10,90, v/v)] forneceu 0,46 g do composto resultante como um óleo incolor em 54% de rendimento. ESI-MS m/z 382 (MH)+.
Etapa 6. Síntese de N-[2-[5-(4,4-Dimetil-4,5-di-hidro-oxazol-2-il)-2-metil-fenil]-1 -(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo[6.1.1.02'6]dec-4-il)-etil]-2-tiofen-2-il-acetamida.
A CH2CI2 (0,19 ml, 3,2 mmols) em THF anidroso (6 ml) sob argônio a -100Ό, n-BuLi (0,96 ml, 2,5 M em hexano, 2,41 mmols) foi adicionado gota a gota e a mistura foi agitada durante 30 minutos. Uma solução de THF (3 ml) de 4,4-dimetil-2-[4-metil-3-(2,9)9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo[6.1.1.02'6]dec-4-ilmetil)-fenil]-4,5-di-hidro-oxazol (768 mg, 2,01 mmols) foi adicionada durante um período de 10 minutos. Após 30 minutos, o banho foi removido e a mistura aquecida vagarosamente a 0°C. Após 2 horas o frasco de reação foi resfriado a -78°C, LHMDS (2,2 ml, 1 M em THF, 2,2 mmols) foi adicionado vagarosamente e a solução resultante foi aquecida à temperatura ambiente gradualmente ao mesmo tempo que agitada durante a noite. MeOH anidroso (77,2 mg, 2,41 mmols) foi adicionado a -10°C, a reação agitada durante 1 hora na mesma temperatura e em seguida durante 1 hora em temperatura ambiente. Cloreto de acetila de tiofeno (419 mg, 2,6 mmol) foi adicionado a -78°C e a mistura agitada durante 30 minutos e deixada alcançar a temperatura ambiente. Após 2,5 horas, a reação foi extinguida com H2O (10 ml) e a fase aquosa foi extraída com EtOAc (3x25 mL), as camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre MgS04, e concentradas em vácuo. A purificação por cromatografia de coluna rápida em sílica-gel [Rf = 0,15, (EtOAc/Hexano, 50:50, v/v)] forneceu 0,24 g do composto resultante como óleo amarelo claro em 22% de rendimento. ESI-MS m/z 535 (MH)+.
Etapa 7. Síntese de ácido (1R)-1-(2-tiofeno-2-il-acetilamino)-2-(5-carbóxi-2-metilfenil)etil-1-borônico. Uma solução de N-[2-[4-(4,4-dimetil-4,5-di-hidro-oxazol-2-il)-2-metil-fenil]-1 -(2I9,9-trimetil-3l5-dioxa-4-bora-triciclo[6.1.1.02,6]dec-4-il)-etil]-2-tiofen-2-il-acetamida (240 mg, 0,45 mmol) em 3N de HCI (8 ml) foi aquecida durante 1 hora a 120°C. O progresso da reação foi monitorado por LCMS para o desaparecimento do material de partida. H2O (5 ml) foi adicionado e a mistura extraída com Et2O (3x20 ml). A solução aquosa foi concentrada em vácuo e purificada por HPLC preparativa empregando-se uma coluna de fase reversa C18 para fornecer 24 mg de produto como um sólido branco em 15% de rendimento. ESI-MS m/z 330 (MH-H2OJ+.
Exemplo 14
Ácido (1RH -(2-1 -metil-1 H-indol-2-il)-acetilamino)-2-(3-carboxifenil)etil-1-borônico.
Preparado de terc-butil éster de ácido 3-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo[6.1.1.02'6]dec-4-ilmetil)-benzoico e ácido (1-metil-1 H-indol-3-il)-15 acético seguindo o procedimento descrito no Exemplo 10. ESI-MS m/z 363 (MH-H2O)+.
Exemplo 15
Ácido (1R)-1 -(2-naftalen-1-il-acetilamino)-2-(3-carboxifenil)etil-1 -borõnico.
Preparado de terc-butil éster de ácido 3-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa- 4-bora-triciclo[6.1.1.02,6]dec-4-ilmetil)-benzoico e ácido 1-naftalenoacético seguindo o procedimento descrito no Exemplo 3. ESI-MS m/z 360 (MH-H20)+.
Exemplo 16
Ácido (1R)-1 -(4-Bromofenilacetilamino)-2-(3-carboxifenil)etil-1 -borônico.
Preparado de terc-butil éster de ácido 3-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo[6.1.1.02,6]dec-4-ilmetil)-benzoico e ácido 4-bromofenilacéíico seguindo o procedimento descrito no Exemplo 3. ESI-MS m/z 388 (MH-H20)+.
Exemplo 17
Ácido (1R)-1 -(3-carboxifenilacetilamino)-2-(3-carboxifenil)etil-1 -borônico. Preparado de terc-butil éster de ácido 3-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo[6.1.1.02,6]dec-4-ilmetil)-benzoico e ácido 3-cianofenilacético seguindo o procedimento descrito no Exemplo 3. O grupo ciano foi hidrolisa-do ao ácido carboxílico na etapa final. ESI-MS m/z 354 (MH-H2O)"1".
Exemplo 18
Ácido (1 R)-1 -(2-tiofeno-2-il-acetilamino)-2-(3-carbóxi-4-clorofenil)etil-1 -borôníco.
Preparado de terc-butil éster de ácido 3-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo[6.1.1.02,6]dec-4-ilmetil)-benzoico e ácido 2-cloro-5-bromobenzoico seguindo o procedimento descrito no Exemplo 13. ESI-MS m/z 350 (MH-H20)+.
Exemplo 19
Ácido (1 R)-1 -(4-clorofenilacetilamino)-2-(3-carboxifenil)etil-1 -borôníco.
Preparado de terc-butil éster de ácido 3-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo[6.1.1.02,6]dec-4-ilmetil)-benzoico e cloreto de 4-clorofenilacetila seguindo o procedimento descrito no Exemplo 2. ESI-MS m/z 344 (MH-H20)+.
Exemplo 20
Ácido (1R)-1-(2-Bromofenilacetilamino)-2-(3-carboxifenil)etil-1 -borôníco.
Preparado de terc-butil éster de ácido 3-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa- 4-bora-triciclo[6.1.1.02,6]dec-4-ilmetil)-benzoico e cloreto de 2-bromofenilace-tila seguindo o procedimento descrito no Exemplo 2. ESI-MS m/z 344 (MH-H20)+.
Exemplo 21
Ácido (1 R)-1-(2-tiofeno-2-il-acetilamino)-2-(3-carbóxi-4-fluorofenil)etil-1-borônico.
Preparado de terc-butil éster de ácido 3-(2,9,9-irimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo[6.1.1.02'6]dec-4-ilmetil)-benzoico e ácido 2-fluoro-5-bromoben-zoico seguindo o procedimento descrito no Exemplo 13. ESI-MS m/z 334 (MH-H20)+.
Exemplo 22
Ácido (1 R)-1 -(3-Hidroxifenilacetilamino)-2-(3-carboxifeníl)etil-1 -borôníco Etapa 1. Síntese de benzil éster de ácido (3-Benzilóxi-fenil)-acético.
Uma mistura de ácido 3-hidroxifenilacético (14,65 g, 96 mmols), cloreto de benzila (27,4 mL, 231 mmols), carbonato de potássio (39,9 g, 289 mmols) em dimetilformamida (DMF, 240 mL) foi agitada em temperatura ambiente durante 3 dias. A mistura reacional foi diluída com 1N de NaOH e extraída duas vezes com 50% de EtOAC/hexanos. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas duas vezes com 1N de NaOH, água, salmoura, secadas (Na2SO4) e concentradas em vácuo para fornecer 28,2 g (92%) do produto como um óleo incolor que foi empregado sem outra purificação. ESI-MS m/z 319 (MH)+.
Etapa 2. Síntese de ácido 3-benziloxifenilacético.
Uma solução de benzil éster de ácido (3-benzilóxi-fenil)-acético (9,0 g, 27,1 mmols), 1N de NaOH (84 mL, 84 mmols) e metanol (84 mL) foi aquecida a 50°C e agitada durante a noite. Água foi adicionada e a mistura extraída duas vezes com Et2O. A camada aquosa foi acidificada para pH 1 com HCI concentrado. Os sólidos precipitados foram coletados por filtração, lavados com água e secados para fornecer 5,34 g (79%) do produto como um sólido branco. ESI-MS m/z 243 (MH)+.
Etapa 3. Síntese de cloreto de 3-Benziloxifenilacetila.
Uma solução de ácido 3-benziloxifenilacético (2,75 g, 11,4 mmols) em cloreto de tionila (8,5 mL) foi refluxada durante 2,5 horas, e o excesso de cloreto de tionila foi removido por destilação em pressão atmosférica e em seguida o cloreto de tionila residual foi removido adicionando-se clorofórmio três vezes e concentrando em vácuo cada vez.
Etapa 4. Síntese de terc-butil éster de ácido 3-[2-[2-(3-benzilóxi-fenil)-acetilamino]-2-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo[6.1.1.02'6]dec-4-il)-etil]-benzoico.
Este foi preparado de terc-butil éster de ácido 3-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo[6.1.1.02,6]dec-4-ilmetil)-benzoico e cloreto de 3-benziloxifenilacetila como descrito na Etapa 1 do Exemplo 2. ESI-MS m/z 624 (MH)+.
Etapa 5. Síntese de terc-butil éster de ácido 3-[2-[2-(3-hidróxi-fenil)- acetilamino]-2-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo[6.1.1.02,6]dec-4-il)-etil]-benzoico.
Uma solução de terc-butil éster de ácido 3-[2-[2-(3-benzilóxi-fenil)-acetilamino]-2-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-etil]-benzoico (1,03 g, 1,65 mmol) e 5% em peso de hidróxido de paládio sobre carbono (aproximadamente 50 mg) em EtOAc (16 mL) foi agitada sob 2,10918 kg/cm2 (30 psi) H2 durante 1,5 hora. A mistura foi filtrada através de CELITE®, e o filtrado concentrado para revelar uma quantidade substancial de material de partida remanescente. O material foi em seguida ressubmetido às condições de hidrogenação empregando-se 12 mL de EtOAc e agitado durante 2 horas. Neste ponto, apenas uma quantidade de sinal de material de partida permaneceu, assim a reação foi filtrada através de CELITE® e concentrada em vácuo. A cromatografia sobre SiO2 empregando-se um gradiente de 25% de EtOAC/hexanos para 50% de EtOAC/hexanos forneceu 469 mg (53%) do produto como uma espuma branca. ESI-MS m/z 534 (MH)+.
Etapa 6. Síntese de ácido (1R)-1-(3-Hidroxifenilacetilamino)-2-(3-carboxifenil)etil-1 -borônico.
Uma solução de terc-butil éster de ácido 3-[2-[2-(3-hidróxi-fenil)-acetilamino]-2-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo[6.1.1.02,6]dec-4-il)-etil]-benzoico (160 mg, 0,30 mmol), 1,4-dioxano (1,5 mL) e 3N de HCI (6 mL) foi aquecida a 110°C e mantida durante 30 minutos. A mistura foi resfriada, extraída duas vezes com EtOAc, e a camada aquosa concentrada em vácuo. O resíduo foi triturado duas vezes com Et2O, uma vez com água e secado 25 para fornecer 32,4 mg (31%) do produto como um sólido castanho. ESI-MS m/z 326 (MH-H2OJ+.
Exemplo 23
Ácido (1R)-1-(2-naftalen-2-il-acetilamino)-2-(3-carboxifenil)etil-1-borônico.
Preparado de terc-butil éster de ácido 3-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa- 4-bora-triciclo[6.1.1.02,6]dec-4-ilmetil)-benzoico e ácido 2-naftaleneacético seguindo o procedimento descrito no Exemplo 3. ESI-MS m/z 360 (MH- H2O)+.
Exemplo 24
Ácido (1R)-1 -(2-clorofenilacetilamino)-2-(3-carboxifenil)etil-1 -borônico.
Preparado de terc-butil éster de ácido 3-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo[6.1.1.02,6]dec-4-ilmetil)-benzoico e ácido 2-clorofenilacético seguindo o procedimento descrito no Exemplo 3. ESI-MS m/z 344 (MH-H20)+.
Exemplo 25
Ácido (1R)-1 -(4-Metoxifenilacetilamino)-2-(3-carboxifenil)etil-1 -borônico
Preparado de terc-butil éster de ácido 3-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa- 4-bora-triciclo[6.1.1.02,6]dec-4-ilmetil)-benzoico e cloreto de 4-metoxifenilacetila seguindo o procedimento descrito no Exemplo 2. ESI-MS m/z 340 (MH-H20)+.
Exemplo 26
Ácido (1R)-1 -(2-Bromo-4-metoxifenilacetilamino)-2-(3-carboxifenil)etil-1 -borônico
Preparado de terc-butil éster de ácido 3-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo[6.1.1.02'6]dec-4-ilmetil)-benzoico e ácido 2-bromo-4-metoxife-nilacético seguindo o procedimento descrito no Exemplo 3. ESI-MS m/z 418 (MH-H20)+.
Exemplo 27
Ácido (1 R)-1 -(2-(3-carboximetóxi)fenilacetilamino)-2-(3-carboxifenil)etil-1-borônico
Etapa 1. Síntese de terc-butil éster de ácido 3-[2-[2-(3-terc-butoxicarbo-nilmetóxi-fenil)-acetilamino]-2-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo[6.1.1.02,6]dec-4-il)-etil]-benzoico.
A uma solução de terc-butil éster de ácido 3-[2-[2-(3-hidróxi-fenil)-acetilamino]-2-(2I9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo[6.1.1.02,6]dec-4-il)-etil]-benzoico (212 mg, 0,40 mmol), preparada como descrito no Exemplo 22, e NaHCO3 (37 mg, 0,44 mmol) em DMF (1,2 mL) foi adicionado terc-butilbromoacetato (240 μL, 1,6 mmol) e a mistura agitada durante 1,5 hora. Nenhum produto ficou evidente por LC/MS assim, K2CO3 (40 mg, 0,29 mmol) foi adicionado e a mistura agitada a O0C durante 40 minutos em seguida em temperatura ambiente durante 5 horas. A reação foi colocada em um refrigerador a 4°C durante a noite, em seguida agitada em temperatura ambiente durante mais 4 horas. A reação foi extinguida com água e extraída duas vezes com EtOAc. As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas 5 vezes com água, salmoura, secadas (Na2SO4) e concentradas em vácuo. A cromatografia do material bruto em SiO2 empregando-se um gradiente de 25% de EtOAc/hexano para 35% de EtOAc/hexano forneceu 75 mg (29%) do produto como uma espuma branca. ESI-MS m/z 648 (MH)+.
Etapa 2. Síntese de ácido (1 R)-1-(2-(3-carboximetóxi)fenilacetilamino)-2-(3-carboxifenil)etil-1-borônico.
A uma solução de terc-butil éster de ácido 3-[2-[2-(3-terc-butoxicarbonilmetóxi-fenil)-acetilamino]-2-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo[6.1.1.02,6]dec-4-il)-etil]-benzoico (119 mg, 0,22 mmol) em DCM (1 mL) a -78°C foi adicionado 0,75 mL de BCI3 (1 M em DCM, 0,75 mmol). A reação foi agitada durante 3,5 horas, aquecida a -10°C, extinguida com água, metanol foi adicionado, e a mistura extraída duas vezes com EtOAc. A camada aquosa foi concentrada em vácuo e o resíduo purificado por HPLC de fase reversa empregando-se uma coluna C18 para fornecer 3,5 mg (4,7%) do produto como um sólido branco. ESI-MS m/z 384 (MH-H20)+.
Exemplo 28
Ácido (1RM -(2-Γ3-(1 -metil-pirrolidin-3-ilóxi)-fenill-acetilamino)-2-(3-carboxifenil)etil-1 -borônico.
Etapa 1. Síntese de terc-butil éster de ácido 3-[2-{2-[3-(1-metil-pirrolidin-3-ilóxi)-fenil]-acetilamino}-2-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo[6.1.1.02'6]dec-4-il)-etil]-benzoico.
A uma solução de terc-butil éster de ácido 3-[2-í2-(3-hidróxi-fenil)-acetilamino]-2-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo[6.1.1.02'6]dec-4-il)-etil]-benzoico (332 mg, 0,62 mmol), preparada como descrito no Exemplo 22, trifenilfosfina (196 mg, 0,75 mmol) e racêmico-1-metil-3-pirrolidinol (82 pL, 0,75 mmol) em DCM (3 mL) foi adicionado diisopropilazodicarboxilato (DIAD, 147 μL, 0,75 mmol). A reação foi agitada durante a noite, uma gota de água foi adicionada para extinguir os intermediários, NaaSO4 foi adicionado para recuperar o excesso de água, e a mistura cromatografada sobre SiO2 em-pregando-se um gradiente de 50% de EtOAc/hexano para 100% de EtOAc para 3% de MeOH/DCM para 10% de MeOH/DCM. O produto foi isolado como uma espuma amarelo-clara (130,5 mg, 34%). ESI-MS m/z 617 (MH)+.
Etapa 2. Síntese de cloridrato de ácido (1 R)-1 -(2-[3-(1 -metil-pirrolidin-3-ilóxi)-fenil]-acetilamino)-2-(3-carboxifenil)etil-1-borônico.
Uma solução de terc-butil éster de ácido 3-[2-{2-[3-(1 -metil-pirrolidin-3-ilóxi)-fenil]-acetilamino}-2-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo[6.1.1.02,6]dec-4-il)-etil]-benzoico (130 mg, 0,21 mmol) e 6 mL de 3N de HCI foram aquecidos a 95°C durante 30 minutos. A solução foi resfriada, extraída duas vezes com EtOAc1 e a camada aquosa concentrada em vácuo. O resíduo foi triturado três vezes com EtOAc para fornecer 75 mg (77%) do sal de cloridrato como um pó bronzeado. ESI-MS m/z 427 (base livre 15 MH+).
Exemplo 29
Ácido (1R)-1 -(2-tiofeno-3-il-acetilamino)-2-(3-carboxifenil)etil-1 -borônico
Preparado de terc-butil éster de ácido 3-(2,9>9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo[6.1.1.02,6]dec-4-ilmetil)-benzoico e ácido 3-tiofenoacético seguindo o procedimento descrito no Exemplo 3. ESI-MS m/z 316 (MH-H20)+.
Exemplo 30
Ácido (1R)-1 -(2-r3-(2-Amino-etóxi)-fenil1-acetilamino)-2-(3-carboxife-nil)etil-1-borônico
Etapa 1. Síntese de terc-butil éster de ácido (1 R)-3-[2-{2-[3-(2-terc-butoxicarbonilamino-etóxi)-fenil]-acetilamino}-2-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo[6.1.1.02,6]dec-4-il)-etil]-benzoico.
A uma solução a 0°C de terc-butil éster de ácido 3-[2-[2-(3-hidróxi-fenil)-acetilamino]-2-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo[6.1.1.02,6]dec-4-il)-etil]-benzoico (300 mg, 0,56 mmol), preparada como descrito no Exemplo 22, em DCM anidroso (2,8 mL) foi adicionada N-Boc-etanolamina (135 mg, 0,84 mmol), trifenilfosfina (TPP, 0,84 mmol) e 1,1'-AzodicarboniIdipiperidina (ADDP, 0,84 mmol). Após agitar durante 5 mi- nutos, o banho de resfriamento foi removido e a solução agitada em temperatura ambiente durante 1,75 hora, tempo no qual N-Boc-etanolamina adicional (135 mg), TPP (200 mg) e ADDP (200 mg) foram adicionados. Este agitado durante 1 hora tempo no qual N-Boc-etanolamina adicional (135 mg), TPP (200 mg) e ADDP (200 mg) foram adicionados. A solução foi deixada agitar durante a noite, e a solução foi em seguida diretamente croma-tografada sobre SiO2 empregando-se um gradiente de 10% de EtOAC/DCM a 30% de EtOAc/DCM. O produto foi obtido como uma espuma amarela (0,52 g) contaminado com óxido de trifenilfosfina.
Etapa 2. Síntese de cloridrato de ácido (1R)-1-{2-[3-(2-Amino-etóxi)-fenil]-acetilamino}-2-(3-carboxifenil)etil-1-borônico.
Uma mistura de terc-butil éster de ácido 3-[2-{2-[3-(2-terc-butoxicarbonilamino-etóxi)-fenil]-acetilamino}-2-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo[6.1.1.02,6]dec-4-il)-etil]-benzoico (500 mg) e 3N de HCI (8 mL) foi aquecida a 100°C durante 25 minutos. Sob resfriamento a solução foi extraída duas vezes com EtOAc e a camada aquosa concentrada em vácuo para fornecer 120 mg (50% durante 2 etapas) do composto do título como um sólido higroscópico. ESI-MS m/z 369 (MH)+.
Exemplo 31
Cloridrato de ácido (1R)-1-(2-í3-(3-Amino-propilóxiMenin-acetilamino)-2-(3-carboxifenil)etil-1-borônico
Preparado de terc-butil éster de ácido 3-[2-[2-(3-hidróxi-fenil)-acetilamino]-2-(2,9>9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo[6.1.1.02'6]dec-4-il)-etil]-benzoico e N-Boc-propilamina como descrito no Exemplo 30. ESI-MS m/z 383 (MH-H20)+.
Exemplo 32
Ácido (1RH -(2-r3-(2-hidróxi-1 -metil-etóx0-fenill-acetilamino)-2-(3-car-boxifeniDetiH -borônico
Etapa 1. Síntese de terc-butil éster de ácido 3-[2-{2-[3-(2-terc-butóxi-1 -metil-etoxi)-fenil]-acetilamino}-2-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo[6.1.1.02,6]dec-4-il)-etil]-benzoico.
Preparado de terc-butil éster de ácido 3-[2-[2-(3-hidróxi-fenil)- acetilamino]-2-(2,9>9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo[6.1.1.02'6]dec-4-il)-etil]-benzoico e 1-terc-butoxi-2-propanol como descrito na Etapa 1 do Exemplo 30.
Etapa 2. Síntese de ácido (1R)-1 -{2-[3-(2-hidróxi-1 -metil-etóxi)-fenil]-acetilamino}-2-(3-carboxifenil)etil-1 -borônico.
A uma solução a -78°C de terc-butil éster de ácido 3-[2-{2-[3-(2-terc-butóxi-1-metil-etóxi)-fenil]-acetilamino}-2-(2I9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo[6.1.1.02,6]dec-4-il)-etil]-benzoico (130 mg, 0,20 mmol) em DCM (0,4 mL) foi adicionado BCI3 (1,0 M em DCM, 1,2 mL, 1,2 mmol). Após agitar durante 2,5 horas a -78°C, a solução foi aquecida a ~ 10°C e extinguida com água. DCM foi adicionado seguido por MeOH para dissolver todo material insolúvel. As camadas foram separadas e a camada orgânica foi lavada com água (3x). As camadas aquosas foram combinadas, extraídas duas vezes com EtOAc e concentradas para fornecer um sólido viscoso. A trituração 15 com dietil éter forneceu 20,6 mg (25%) de um sólido branco. ESI-MS m/z 384 (MH-H20)+.
Exemplo 33
Ácido (1R)-1 -r2-(3-carbamoilmetóxi-fenil)-acetilamino)-2-(3-carboxife-niDetil-1-borônico
Etapa 1. Síntese de terc-butil éster de ácido 3-[2-[2-(3-carbamoilmetóxi-fenil)-acetilamino]-2-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo[6.1.1.02,6]dec-4-il)-etil]-benzoico.
A uma solução de terc-butil éster de ácido 3-[2-[2-(3-hidróxi-fenil)-acetilamino]-2-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo[6.1.1.02,6]dec-4-il)-etil]-benzoico (350 mg, 0,66 mmol), preparada como descrito no Exemplo 22, em DMF (3 mL) foi adicionado K2CO3 (182 mg, 1,32 mmol) seguido por bro-moacetamida (182 mg, 0,66 mmol). A mistura heterogênea foi agitada vigorosamente durante 6 horas, extinguida com água e extraída duas vezes com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (4x), salmoura, secadas e concentradas em vácuo. O produto cru foi cromatogra-fado sobre SiO2 empregando-se um gradiente de 70% de EtOAc/DCM a 100% de EtOAc para fornecer 129 mg (33%) de produto como uma espuma branca.
Etapa 2. Síntese de ácido (1R)-1-[2-(3-carbamoilmetóxi-fenil)-acetilamino}-2-(3-carboxifenil)etil-1-borônico.
A uma solução de terc-butil éster de ácido 3-[2-[2-(3-carbamoilmetóxi-fenil)-acetilamino]-2-(2,9)9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.02,6]dec-4-il)-etil]-benzoico (129 mg, 0,22 mmol) em DCM (0,2 mL) a -78°C foi adicionado BCI3 (1,0 M em DCM, 1,1 mL, 1,1 mmol). Após 1,5 hora a -78°C, a solução foi aquecida a aproximadamente -10°C e extinguida pela adição de água (3 mL). A mistura foi extraída com EtOAc (2x). As camadas orgânicas foram combinadas, um volume igual de hexano foi adicionado, e a solução lavada 3x com 2 mL de água. Todas as fases aquosas foram combinadas e concentradas em vácuo. A purificação por meio de LC preparativa forneceu 10 mg (11%) de produto como um sólido amarelo. ESI-MS m/z 383 (MH-H20)+.
Exemplo 34
Ácido (1 R)-1-(4-hidroxifenilacetilamino)-2-(3-carboxifeninetil-1-borônico
Este foi preparado de terc-butil éster de ácido 3-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo[6.1.1.02,6]dec-4-ilmetil)-benzoico e ácido 3-hidroxifenilacético como descrito no Exemplo 22. ESI-MS m/z 326 (MH-H20)+.
Exemplo 35
Ácido (1R)-1 -(4-tiofen-2-il-butirilamino)-2-(3-carboxifenil)etil-1 -borônico
Este foi preparado de terc-butil éster de ácido 3-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo[6.1.1.02'6]dec-4-ilmetil)-benzoico e ácido 3-(2-25 tienil)propiônico como descrito no Exemplo 10. ESI-MS m/z 344 (MH-H2O)"1".
Exemplo 36
Ácido (1R)-1-(4-ciclopropil-4-oxo=butirilamino)-2-(3-carboxifenil)etií-1-borônico
Este foi preparado de terc-butil éster de ácido 3-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo[6.1.1.02,6]dec-4-ilmetil)-benzoico e ácido 4-ciclopropil-4-oxo-butírico como descrito no Exemplo 10. ESI-MS m/z 316 (MH-H20)+. Exemplo 37
Ácido (1R)-1 -(4-Hidróxi-imino-4-tiofen-2-il-butirilamino)-2-(3-carboxifenil)etil-1 -borônico
Etapa 1. Preparação de 4-Oxo-4-tiofen-2-il-butiril éster de isobutil éster de ácido carbônico.
A uma solução de ácido 4-oxo-4-(tiofen-2-il)butanoico (2,57 g, 13,95 mmols) e 4-metilmorfolina (NMM, 1,7 mL, 15,4 mmols) em 14 mL de DCM a O0C foi adicionado isobutilcloroformiato (1,8 mL, 13,95 mmols). A mistura foi agitada durante 45 minutos a 0°C para completar a preparação do anidrido misturado.
Etapa 2. Síntese de terc-butil éster de ácido (1 R)-3-[2-(4-Oxo-4-tiofen-2- il-butirilamino)-2-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo[6.1.1.026]dec-4- il)-etil]-benzoico.
A uma solução de diclorometano anidroso (0,70 mL, 10,9 mmols) em THF (17 mL) a -100°C foi adicionado n-BuLi (2,5 M em hexanos, 3,4 mL, 8,4 mmols) durante 15 minutos. A solução foi agitada durante 30 minutos a -100°C ponto no qual o precipitado de LiCHCI2 microcristalino ficou visível. Uma solução de terc-butil éster de ácido 3-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo[6.1.1.02,6]dec-4-ilmetil)-benzoico (2,8 g, 7,0 mmols) em THF (6 mL) foi adicionado durante 5 minutos por seringa. A mistura foi agitada a -100°C durante 15 minutos, em seguida aquecida a 0°C e mantida durante 2 horas. A solução foi em seguida resfriada a -78°C e uma solução de bis(trimetilsilil)amida de Iftio (LHMDS, 1,0 M em THF, 8,4 mL, 8,4 mmols) foi adicionada durante 5 minutos. A reação foi deixada aquecer gradualmente ao mesmo tempo que agitada durante a noite. A mistura foi em seguida resfriada a -10°C e metanol anidroso (0,33 mL, 8,4 mmols) foi adicionado. Este agitado durante 45 minutos, em seguida o banho foi removido e a solução agitada em temperatura ambiente durante 1,25 hora. Após resfriar a -78°C, 0,5 M de solução de 4-Oxo-4-tiofen-2-il-butiril de isobutil éster de ácido carbônico da Etapa 1 foi adicionado e a solução agitada a -78°C durante 15 minutos. O banho de resfriamento foi removido e a solução agitada em temperatura ambiente até a conclusão. A reação foi extinguida com água e extraí- da duas vezes com EtOAc. As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com água, salmoura, secadas (MgSO^ e concentradas em vácuo para fornecer um sólido amarelo como produto cru. O resíduo foi cromatografado em SiO2 empregando-se um gradiente de 25% de acetato de etila (EtO-Ac)/hexanos a 50% de EtOAc/hexanos para fornecer 866 mg (21%) de produto como sólido branco. ESI-MS m/z 566 (MH)+.
Etapa 3. Síntese de terc-butil éster de ácido (1 R)-3-[2-(4-Oxima-4-tiofen-2-il-butirilamino)-2-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo[6.1.1.026Jdec-4-il)-etil]-benzoico.
A uma solução de terc-butil éster de ácido (1R)-3-[2-(4-Oxo-4- tiofen-2-il-butirilamino)-2-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo[6.1.1.02,6]dec-4-il)-etil]-benzoico (150 mg, 0,265 mmol) em 3 mL de metanol, cloridrato de hidroxilamina (60 mg, 0,860 mmol) e acetato de potássio (170 mg, 1,73 mmol) foram adicionados seqüencialmente. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 18 horas. A mistura foi em seguida refluxada durante 1 hora a 70 0C. Após resfriar e remover metanol, o produto bruto é cromatografado sobre SiO2 empregando-se um gradiente de 35% de EtOAc/hexanos a 45% de EtOAc/hexanos para fornecer 95 mg (62%) de produto como sólido branco. ESI-MS m/z 581 (MH)+.
Etapa 4. Síntese de ácido (1R)-1-(4-Oxima-4-tiofen-2-il-butirilamino)-2-(3-carboxifenil)etil-1-borônico.
A uma solução de terc-butil éster de ácido (1R)-3-[2-(4-Oxima-4-tiofen-2-il-butirilamino)-2-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo[6.1.1.02,6]dec-4-il)-etil]-benzoico (95 mg, 0,16 mmol) em DCM (1,6 mL) foi adicionado 0,6 mL de 1M de BCba -78°C. A reação foi deixada vagarosamente aquecer gradualmente ao mesmo tempo que agitando durante 3,5 horas. A reação foi extinguida com bicarbonato de sódio saturado ao mesmo tempo que o valor de pH foi controlado entre 1 e 3. A camada aquo-sa foi lavada duas vezes com dietil éter. O produto foi também purificado por cartucho C18 para fornecer 6,8 mg (10,6%) de produto final como um pó branco. ESI-MS m/z 373 (MH-H20)+.
Exemplo 38 Ácido (1 R)-1 -(4-(4-Metóxi-fenil)-4-oxo-butirilamino)-2-(3-carboxifenil)etil-1-borônico
Este foi preparado de terc-butil éster de ácido 3-(2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo[6.1.1.02'6]dec-4-ilmetil)-benzoico e 4-(4-metóxi-fenil)-4-oxo-butírico como descrito no Exemplo 10. ESI-MS m/z 382 (MH-H20)+.
Compostos exemplares da presente invenção são mostrados na Tabela 1 junto dos respectivos pesos moleculares (MW) e os resultados analíticos dos espectros de massa de ionização de eletrovaporização de baixa resolução (ESI Mass Spec).
Tabela 1. Exemplos de compostos da presente invenção.
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Exemplo 39
Método Experimental para Ensaios de Enzima de B-Lactamase
Isolação de β-lactamases. Os extratos de β-lactamase brutos foram preparados de 20 ml de culturas durante a noite com agitação. As células de Escherichia coli contendo SHV-5 ou CTXM-15 e as células de Ente-robacter cloacae contendo P99 foram também diluídas 10 vezes e cultivadas até a fase Iog médio (OD a 600 nm, .5-.8) em Mueller-Hinton Il (MH-II) caldo a 37°C. As células foram peletizadas a 5.000 g, lavadas e ressuspensas em 2 mL de PBS pH 7,0. As β-lactamases foram extraídas por quatro ciclos de congelamento e degelo seguido por centrifugação. A atividade de β-Iactamase nos extratos foi medida com a nitrocefina de cefalosporina cro-mogênica. A quantidade de proteína em cada preparação de β-lactamase foi determinada pelo ensaio de ácido bicinconínico (BCA).
Inibição de β-lactamase. Para determinar o nível de inibição das enzimas de β-lactamase, os compostos foram diluídos em PBS a pH 7,0 para produzir concentrações entre 100 e 0,005 μΜ em placas de microtítulo. Um volume igual de cepo de enzima diluída foi adicionado, e as placas foram incubadas a 37°C durante 10 minutos. Solução de nitrocefina foi em seguida dispensada como substrato em cada cavidade em uma concentração final de 100 μΜ, e as placas foram imediatamente lidas com o programa cinético a 486 nm durante 10 minutos no SPECTRAMAX® Plus384 (espectrofo-tômetro de microplaca de alta produtividade, Molecular Devices Corp., Sunnyvale, CA). As taxas máximas de metabolismo foram em seguida comparadas àquelas nas cavidades de controle (sem inibidores), e as porcentagens de inibição de enzima foram calculadas para cada concentração de inibidor. A concentração de inibidor necessária para reduzir a taxa inicial de hidrólise de substrato por 50% (IC5o) foi calculada como a atividade residual de β-lactamase a 486 nm empregando-se o software SoftMax Pro 5.0 (Molecular Devices Corp.).
Empregando-se a metodologia descrita acima, exemplos da corrente invenção foram avaliados pela sua capacidade de inibir as enzimas de β-lactamase. Os resultados dos mesmos ensaios são resumidos na Tabela 2 por enzimas representativas através de diferentes subtipos (nota SHV-5 e CTXM-15 exemplifica diferentes subclasses de Beta Lactamases de Espectro Estendido de Classe A Ambler, e P99 representa AmpC de Classe C cromossômico), onde A representa um IC5o de >1 μΜ, B representa um IC50 de 0,1 a 1 μΜ, e C representa um IC5o de < 0,1 μΜ. NT = Não testado. Tabela 2. Inibição de diversas β-lactamases, por exemplo, compostos da presente invenção.
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Exemplo 40
Ensaios Antibacterianos In vitro de Inibicão de B-Lactamase
Para determinar a capacidade dos compostos de teste para potencializar a inibição do desenvolvimento de cepas bacterianas produzindo enzimas de beta-lactamase, os ensaios de avaliação com base em célula clássica foram empregados. Quatro cepas de bactérias produzindo enzimas de beta-lactamase foram empregadas: E. coli expressando Beta-Lactamase de Espectro Estendido de Classe A (ESBL) CTX-M-15, E. coli expressando a Classe A ESBL SHV-5, E. cloacae expressando a Classe C P99+, e K. pneumoniae expressando a Classe A carbapenemase KPC-2. A fim de avaliar a capacidade dos compostos teste em inibir a atividade de beta-lactamase, requerentes empregaram uma modificação do ensaio de microdi-luição de caldo. O ensaio foi conduzido em Caldo Mueller Hinton ajustado por Cátion (CAMHB, BD N0 212322, BD Diagnostic Systems, Sparks, MD).
As linhagens de bactérias foram cultivadas durante 3-5 horas em caldo CAMBH. Todas as quatro linhagens foram cultivadas na presença de 50 pg/mL de ampicilina para garantir que a resistência está mantida. Nesse meio tempo, os compostos teste foram diluídos em DMSO para um 0,1 mg/mL de estoque. Os compostos foram adicionados a uma placa de micro-título e foram diluídos em diluições seriais de 2 vezes em CAMHB em uma faixa de concentração final de 32 pg/mL a 0,25 pg/mL. Um revestimento de CAMHB contendo uma cefalosporina foi adicionado aos compostos em uma concentração estática final de 8 pg/mL. Ceftazidima (CAZ, Sigma N0 C3809-1G, Sigma-AIdrich, St. Louis, MO) foi empregado como o parceiro antibiótico para E. coli expressando a Classe A ESBL SHV-5 (MIC sozinho >1024 pg/mL), K. pneumoniae expressando a Ambler Classe A carbepenemase KPC-2 (MIC sozinho = 32 pg/mL), e E. cloacae expressando a Classe C P99+ AmpC (MIC sozinho = 128 pg/mL) enquanto cefotaxima (TAX, USP N0 1097909, U.S. Pharmacopeia, Rockville, MD) é empregada como o parceiro antibiótico para E. coli CTX-M-15 (MIC sozinho = 1024 pg/mL). A titulação dos compostos de teste com leitura de MIC indica a concentração de artigo de teste necessária para suficientemente inibir a atividade da enzima de beta Iactamase e proteger a atividade antibacteriana intrínsica da cefalosporina. Cada uma destas placas de composto são feitas em quadruplicata, uma para cada cepa de bactéria. Além da titulação dos compostos de teste, os MICs de um painel de cefalosporinas são também testados para garantir que as cepas comportem-se consistentemente de teste a teste. Uma vez que o composto de teste e a cefalosporina são adicionados, as placas podem ser inoculadas. Inocula são conduzidos de acordo com o método de microdilui-ção de caldo de CLSI. Após a inoculação, as placas são incubadas durante 16-20 horas a 37°C em seguida a concentração inibitória mínima (MIC) do composto de teste é determinada visualmente.
Empregando-se a metodologia descrita acima, os exemplos da corrente invenção foram avaliados pela sua capacidade de inibir o desenvolvimento de bactérias de produção de β-lactamase na presença de um anti-biótico de β-lactama. Os resultados representativos são mostrados na Tabela 3 onde A representa um MIC > 32 pg /mL, B representa um MIC entre 2 e 32 pg /mL, C representa um MIC de < 2 pg /mL, e NT não é testado. Tabela 3. Inibição de espectro amplo de desenvolvimento bacteriano. MIC de compostos de exemplo da invenção na presença de uma quantidade fixa (8 Mg/mL) de um antibiótico de cefalosporina.
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Claims (28)
1. Composto da fórmula: <formula>formula see original document page 95</formula> em que R1 é -C(O)R4; -C(O)NR4R5; -C(O)OR4; -S(O)2R4, -C(=NR4R5)R4, -5 C(=NR4R5)NR4R5, hidrogênio, ou é selecionado do grupo consistindo em: (a) grupo arila substituído com de O a 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em hidroxila, halogênio, carboxila, ciano, tiol, ácido sulfônico, sulfato, opcionalmente substituído: alquila, cicloalquila, alcóxi, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, arilalquila, alquilarila, heteroarilalquila, alquil-heteroarila, cicloalcóxi, heterociclilóxi, arilóxi, heteroarilóxi, amino, car-bonila, aminocarbonila, oxicarbonila, aminossulfonila, sulfonila, guanidino, sulfido e sulfóxido, (b) grupo heteroarila substituído com de O a 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em hidroxila, halogênio, carboxila, ciano, tiol, ácido sulfônico, sulfato, opcionalmente substituído: alquila, cicloalquila, alcóxi, alquenila, alquimia, arila, heteroarila, heterociclila, arilalquila, alquilarila, heteroarilalquila, alquil-heteroarila, cicloalcóxi, heterociclilóxi, arilóxi, heteroarilóxi, amino, carbonila, aminocarbonila, oxicarbonila, aminossulfonila, sulfonila, guanidino, sulfido e sulfóxido, e (c) grupo heterocíclico substituído com de O a 3 substituintes sele- cionados do grupo consistindo em hidroxila, halogênio, carboxila, ciano, tiol, ácido sulfônico, sulfato, opcionalmente substituído: alquila, cicloalquila, alcóxi, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, arilalquila, alquilarila, heteroarilalquila, alquil-heteroarila, cicloalcóxi, heterociclilóxi, arilóxi, heteroarilóxi, amino, carbonila, aminocarbonila, oxicarbonila, aminossulfonila, sulfonila, guanidino, sulfido e sulfóxido; R2 é hidrogênio, ou é selecionado do grupo consistindo em: (a) C1-C6 alquila qualquer carbono do qual pode ser substituído com de O a 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em hidroxila, halogênio, carboxila, ciano, tiol, ácido sulfônico, sulfato, opcionalmente subs- tituído: alquila, cicloalquila, alcóxi, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, hete-rociclila, arilalquila, aiquilarila, heteroarilalquila, alquil-heteroarila, cicloalcóxi, heterociclilóxi, arilóxi, heteroarilóxi, amino, carbonila, aminocarbonila, oxicar-bonila, aminossulfonila, sulfonila, guanidino, óxi-imino em que qualquer um dos C1-C6 carbonos compreende parte do referido grupo óxi-imino, sulfido e sulfóxido, (b) C3-C7 cicloalquila qualquer carbono do qual pode ser substituído com de 0 a 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em hidroxi-la, halogênio, carboxila, ciano, tiol, ácido sulfônico, sulfato, opcionalmente substituído: alquila, cicloalquila, alcóxi, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, arilalquila, aiquilarila, heteroarilalquila, alquil-heteroarila, cicloalcóxi, heterociclilóxi, arilóxi, heteroarilóxi, amino, carbonila, aminocarbonila, oxicarbonila, aminossulfonila, sulfonila, guanidino, óxi-imino em que qualquer um dos carbonos do grupo cicloalquila diferente de um ligado ao resto da molécula compreende parte do referido grupo óxi-imino, sulfido e sulfóxido, (c) grupo arila substituído com de 0 a 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em hidroxila, halogênio, carboxila, ciano, tiol, ácido sulfônico, sulfato, opcionalmente substituído: alquila, cicloalquila, alcóxi, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, arilalquila, aiquilarila, heteroarilalquila, alquil-heteroarila, cicloalcóxi, heterociclilóxi, arilóxi, heteroarilóxi, a-mino, carbonila, aminocarbonila, oxicarbonila, aminossulfonila, sulfonila, guanidino, sulfido e sulfóxido, (d) grupo heteroarila substituído com de 0 a 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em hidroxila, halogênio, carboxila, ciano, tiol, ácido sulfônico, sulfato, opcionalmente substituído: alquila, cicloalquila, alcóxi, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, arilalquila, aiquilarila, heteroarilalquila, alquil-heteroarila, cicloalcoxi, heterociclilóxi, arilóxi, heteroarilóxi, amino, carbonila, aminocarbonila, oxicarbonila, aminossulfonila, sulfonila, guanidino, sulfido e sulfóxido, e (e) grupo heterocíclico substituído com de 0 a 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em hidroxila, halogênio, carboxila, ciano, tiol, ácido sulfônico, sulfato, opcionalmente substituído: alquila, cicloalquila, alcó- xi, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, arilalquila, alquilarila, heteroarilalquila, alquil-heteroarila, cicloalcóxi, heterociclilóxi, arilóxi, heteroa-rilóxi, amino, carbonila, aminocarbonila, oxicarbonila, aminossulfonila, sulfo-nila, guanidino, óxi-imino em que qualquer um dos carbonos do grupo hete-rocíclico diferente de um ligado ao resto da molécula compreende parte do referido grupo óxi-imino, sulfido e sulfóxido; R3 é um grupo heteroarila ou arila substituído com de 1 a 4 subs-tituintes selecionados do grupo consistindo em hidroxila, alquila, cicloalquila, alcóxi, alquenila, alquinila, amino, aminocarbonila, carbonila, aminossulfonila, alquilarila, arila, arilóxi, carboxila, ciano, guanidino, halogênio, heteroarila, heterociclila, sulfido, sulfonila, sulfóxido, ácido sulfônico, sulfato, e tiol, contanto que, quando um dos substituintes for um grupo de ácido carboxílico localizado na posição-3 relativo ao grupo contendo Y1 e Y2, um dos substituintes remanescentes não seja um grupo hidroxila ou amino localizado na posição-2 ou 6 relativo ao grupo contendo Y1 e Y2; R4 é selecionado do grupo consistindo em: (a) C1-C10 alquila qualquer carbono do qual pode ser substituído com de 0 a 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em hidroxila, halogênio, carboxila, ciano, tiol, ácido sulfônico, sulfato, opcionalmente substituído: alquila, cicloalquila, alcóxi, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, arilalquila, alquilarila, heteroarilalquila, alquil-heteroarila, cicloalcóxi, heterociclilóxi, arilóxi, heteroarilóxi, amino, carbonila, aminocarbonila, oxicarbonila, aminossulfonila, sulfonila, guanidino, óxi-imino em que qualquer um dos C1-C10 carbonos compreende parte do referido grupo óxi-imino, sulfido e sulfóxido, (b) C3-C10 cicloalquila qualquer carbono do qual pode ser substituído com de 0 a 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em hidroxila, halogênio, carboxila, ciano, tiol, ácido sulfônico, sulfato, opcionalmente substituído: alquila, cicloalquila, alcóxi, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, arilalquila, alquilarila, heteroarilalquila, alquil-heteroarila, cicloalcóxi, heterociclilóxi, arilóxi, heteroarilóxi, amino, carbonila, aminocarbonila, oxicarbonila, aminossulfonila, sulfonila, guanidino, óxi-imino em que qualquer um dos carbonos do grupo cicloalquila diferente de um ligado ao resto da molécula compreende parte do referido grupo óxi-imino, sulfido e sulfóxido, (c) grupo arila substituído com de 0 a 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em hidroxila, halogênio, carboxila, ciano, tiol, ácido sulfônico, sulfato, opcionalmente substituído: alquila, cicloalquila, alcóxi, alque-nila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, arilalquila, alquilarila, heteroari-lalquila, alquil-heteroarila, cicloalcóxi, heterociclilóxi, arilóxi, heteroarilóxi, a-mino, carbonila, aminocarbonila, oxicarbonila, aminossulfonila, sulfonila, guanidino, sulfido e sulfóxido, (d) grupo heteroarila substituído com de 0 a 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em hidroxila, halogênio, carboxila, ciano, tiol, ácido suifônico, sulfato, opcionalmente substituído: alquila, cicloalquila, alcóxi, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, arilalquila, alquilarila, heteroarilalquila, alquil-heteroarila, cicloalcóxi, heterociclilóxi, arilóxi, heteroarilóxi, amino, carbonila, aminocarbonila, oxicarbonila, aminossulfonila, sulfonila, guanidino, sulfido e sulfóxido, e (e) grupo heterocíclico substituído com de 0 a 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em hidroxila, halogênio, carboxila, ciano, tiol, ácido suifônico, sulfato, opcionalmente substituído: alquila, cicloalquila, alcóxi, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, arilalquila, alquilarila, heteroarilalquila, alquil-heteroarila, cicloalcóxi, heterociclilóxi, arilóxi, heteroarilóxi, amino, carbonila, aminocarbonila, oxicarbonila, aminossulfonila, sulfonila, guanidino, óxi-imino em que qualquer um dos carbonos do grupo heterocíclico diferente de um ligado ao resto da molécula compreende parte do referido grupo óxi-imino, sulfido e sulfóxido; R5 é hidrogênio ou é selecionado do grupo consistindo em: (a) C1-C6 alquila qualquer carbono do qual pode ser substituído com de 0 a 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em hidroxila, halogênio, carboxila, ciano, tiol, ácido suifônico, sulfato, opcionalmente substituído: alquila, cicloalquila, alcóxi, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, arilalquila, alquilarila, heteroarilalquila, alquil-heteroarila, cicloalcóxi, heterociclilóxi, arilóxi, heteroarilóxi, amino, carbonila, aminocarbonila, oxicar- bonila, aminossulfonila, sulfonila, guanidino, óxi-imino em que qualquer um dos C1-C10 carbonos compreende parte do referido grupo óxi-imino, sulfido e sulfóxido, (b) C3-C7 cicloalquila qualquer carbono do qual pode ser substituído com de 0 a 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em hidroxi- la, halogênio, carboxila, ciano, tiol, ácido sulfônico, sulfato, opcionalmente substituído: alquila, cicloalquila, alcóxi, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, arilalquila, alquilarila, heteroarilalquila, alquil-heteroarila, cicloal-cóxi, heterociclilóxi, arilóxi, heteroarilóxi, amino, carbonila, aminocarbonila, oxicarbonila, aminossulfonila, sulfonila, guanidino, óxi-imino em que qualquer um dos carbonos do grupo cicloalquila diferente de um ligado ao resto da molécula compreende parte do referido grupo óxi-imino, sulfido e sulfóxido, (c) grupo arila substituído com de 0 a 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em hidroxila, halogênio, carboxila, ciano, tiol, ácido sulfônico, sulfato, opcionalmente substituído: alquila, cicloalquila, alcóxi, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, arilalquila, alquilarila, heteroarilalquila, alquil-heteroarila, cicloalcóxi, heterociclilóxi, arilóxi, heteroarilóxi, a-mino, carbonila, aminocarbonila, oxicarbonila, aminossulfonila, sulfonila, guanidino, sulfido e sulfóxido, (d) grupo heteroarila substituído com de 0 a 3 substituintes selecio- nados do grupo consistindo em hidroxila, halogênio, carboxila, ciano, tiol, ácido sulfônico, sulfato, opcionalmente substituído: alquila, cicloalquila, alcóxi, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, arilalquila, alquilarila, heteroarilalquila, alquil-heteroarila, cicloalcóxi, heterociclilóxi, arilóxi, heteroarilóxi, amino, carbonila, aminocarbonila, oxicarbonila, aminossulfonila, sulfonila, guanidino, sulfido e sulfóxido, e (e) grupo heterocíclico substituído com de 0 a 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em hidroxila, halogênio, carboxila, ciano, tiol, ácido sulfônico, sulfato, opcionalmente substituído: alquila, cicloalquila, alcóxi, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, arilalquila, alquilarila, heteroarilalquila, alquil-heteroarila, cicloalcóxi, heterociclilóxi, arilóxi, heteroarilóxi, amino, carbonila, aminocarbonila, oxicarbonila, aminossulfonila, sulfo- nila, guanidino, óxi-imino em que qualquer um dos carbonos do grupo hete-rocíclico diferente de um ligado ao resto da molécula compreende parte do referido grupo óxi-imino, sulfido e sulfóxido; X1 e X2 são independentemente hidroxila, halogênio, NR4R5, C1-C6 alcóxi, ou quando tomados juntos Xi e X2 formam um éster de boro cíclico onde a referida cadeia ou anel contém de 2 a 20 átomos de carbono e, opcionalmente, 1-3 heteroátomos que podem ser O, N, ou S, ou quando tomados juntos Xi e X2 formam uma amida de boro cíclico onde a referida cadeia ou anel contém de 2 a 20 átomos de carbono e, opcionalmente, 1 -3 heteroátomos que podem ser O, N ou S, ou quando tomados juntos X1 e X2 formam uma amida-éster de boro cíclico onde a referida cadeia contém de 2-20 átomos de carbono e, opcionalmente, 1-3 heteroátomos que podem ser O, N ou S, ou X1 e R1 juntos formam um anel cíclico onde o referido anel contém de 2 a 10 átomos de carbono e, opcionalmente, 1-3 heteroátomos que podem ser O, N ou S, e X2 é hidroxila, halogênio, NR4R5, C1-C6 alcóxi, ou X1 e R3 juntos formam um anel cíclico onde o referido anel contém de 2 a 10 átomos de carbono e, opcionalmente, 1-3 heteroátomos que podem ser O, N ou S, e X2 é hidroxila, halogênio, NR4R5 ou C1-C6 alcóxi; Y1 e Y2 são independentemente hidrogênio, alquila, cicloalquila, 2alcóxi, alquenila, alquinila, amino, aminossulfonila, aminocarbonila, carboni-la, alquilarila, arila, arilóxi, carboxila, ciano, halogênio, heteroarila, heteroari-lóxi, heterociclila, sulfido, sulfonila, ou sulfóxido, ou tomados juntos Yi e Y2 formam uma estrutura cíclica contendo de 3-12 átomos de carbono e, opcionalmente, 1 -3 heteroátomos que podem ser O, N ou S; ou um sal dos mesmos; contanto que, quando R1 for -C(O)R4, R2 é hidrogênio, R3 é um grupo fenila tendo uma substituição consistindo em um grupo de ácido car-boxílico localizado na posição-3 relativo ao grupo contendo Y1 e Y2, X1 e X2 são hidroxila, e Y1 e Y2 são hidrogênio, R4 não é C1 alquila não-substituída ou C1 alquila tendo uma substituição consistindo em um grupo fenila.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que R1 é -C(O)R4; R2 é hidrogênio; R3 é um grupo arila ou heteroarila substituído com de 1 a 4 substituintes em que um dos substituintes é um grupo de ácido car-boxílico localizado na posição-3 relativo ao grupo contendo Yi e Y2 e em que os substituintes remanescentes são selecionados do grupo consistindo em hídroxila, halogênio, carboxila, ciano, tiol, ácido sulfônico, sulfato, opcionalmente substituído: alquila, cicloalquila, alcóxi, alquenila, alquinila, arila, hete-roarila, heterociclila, arilalquila, alquilarila, heteroarilalquila, alquil-heteroarila, cicloalcóxi, heterociclilóxi, arilóxi, heteroarilóxi, amino, carbonila, aminocar-bonila, oxicarbonila, aminossulfonila, sulfonila, guanidino, óxi-imino em que qualquer um dos carbonos do grupo cicloalquila diferente de um ligado ao resto da molécula compreende parte do referido grupo óxi-imino, sulfido e sulfóxido, contanto que um dos substituintes não seja um grupo hidroxila ou amino localizado na posição-2 ou 6 relativo ao grupo contendo Y1 e Y2; R4 é selecionado do grupo consistindo em: (a) C1-C10 alquila qualquer carbono do qual pode ser substituído com de 0 a 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em hidroxila, halogênio, carboxila, ciano, tiol, ácido sulfônico, sulfato, opcionalmente substituído: alquila, cicloalquila, alcóxi, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, arilalquila, alquilarila, heteroarilalquila, alquil-heteroarila, cicloalcóxi, heterociclilóxi, arilóxi, heteroarilóxi, amino, carbonila, aminocarbonila, oxicarbonila, aminossulfonila, sulfonila, guanidino, óxi-imino em que qualquer um dos C1-C10 carbonos compreende parte do referido grupo óxi-imino, sulfido e sulfóxido, (b) C3-C10 cicloalquila qualquer carbono do qual pode ser substituído com de 0 a 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em hidroxila, halogênio, carboxila, ciano, tiol, ácido sulfônico, sulfato, opcionalmente substituído: alquila, cicloalquila, alcóxi, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, arilalquila, alquilarila, heteroarilalquila, alquil-heteroarila, cicloalcóxi, heterociclilóxi, arilóxi, heteroarilóxi, amino, carbonila, aminocarbonila, oxicarbonila, aminossulfonila, sulfonila, guanidino, óxi-imino em que qualquer um dos carbonos do grupo cicloalquila diferente de um ligado ao resto da molécula compreende parte do referido grupo óxi-imino, sulfido e sulfóxido, (c) grupo arila substituído com de 0 a 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em hidroxila, halogênio, carboxila, ciano, tiol, ácido sul-fônico, sulfato, opcionalmente substituído: alquila, cicloalquila, alcóxi, alque-nila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, arilalquila, alquilarila, heteroari-lalquila, alquil-heteroarila, cicloalcóxi, heterociclilóxi, arilóxi, heteroarilóxi, amino, carbonila, aminocarbonila, oxicarbonila, aminossulfonila, sulfonila, guanidino, sulfido e sulfóxido, (d) grupo heteroarila substituído com de 0 a 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em hidroxila, halogênio, carboxila, ciano, tiol, ácido sulfônico, sulfato, opcionalmente substituído: alquila, cicloalquila, alcóxi, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, arilalquila, alquilarila, heteroarilalquila, alquil-heteroarila, cicloalcóxi, heterociclilóxi, arilóxi, heteroarilóxi, amino, carbonila, aminocarbonila, oxicarbonila, aminossulfonila, sulfonila, guanidino, sulfido e sulfóxido, e (e) grupo heterocíclico substituído com de 0 a 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em hidroxila, halogênio, carboxila, ciano, tiol, ácido sulfônico, sulfato, opcionalmente substituído: alquila, cicloalquila, alcóxi, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, arilalquila, alquilarila, heteroarilalquila, alquil-heteroarila, cicloalcóxi, heterociclilóxi, arilóxi, heteroarilóxi, amino, carbonila, aminocarbonila, oxicarbonila, aminossulfonila, sulfonila, guanidino, óxi-imino em que qualquer um dos carbonos do grupo heterocíclico diferente de um ligado ao resto da molécula compreende parte do referido grupo óxi-imino, sulfido e sulfóxido; Xi e X2 são hidroxila, ou quando tomados juntos Xi e X2 formam um éster de boro cíclico onde a referida cadeia ou anel contém de 2 a 20 átomos de carbono e, opcionalmente, 1-3 heteroátomos que podem ser O, N ou S, ou X1 e R1 juntos formam um anel cíclico onde o referido anel contém de 2 a 10 átomos de carbono e, opcionalmente, 1-3 heteroátomos que podem ser O, N ou S, e X2 é hidroxila, ou Xi e R3 juntos formam um anel cíclico onde o referido anel contém de 2 a 10 átomos de carbono e, opcionalmente, 1-3 heteroátomos que podem ser O, N ou S, e X2 é hidroxila; Y1 e Y2 são independentemente hidrogênio, alquila, cicloalquila, alcóxi, alquenila, alquinila, amino, aminossulfonila, aminocarbonila, carboni- la, alquilarila, arila, arilóxi, carboxila, ciano, halogênio, heteroarila, heteroari-lóxi, heterociclila, sulfido, sulfonila ou sulfóxido; ou um sal dos mesmos; contanto que, quando R3 for um grupo fenila tendo uma substituição consistindo em um grupo de ácido carboxílico localizado na posição-3 relativo ao grupo contendo Y1 e Y2, X1 e X2 são hidroxila, e Y1 e Y2 são hidrogênio, R4 não é C1 alquila não-substituída ou C1 alquila tendo uma substituição consistindo em um grupo fenila.
3. Composto de acordo com a reivindicação 2, em que R1 é - C(O)R4; R2 é hidrogênio; R3 é um grupo arila tendo um ácido carboxílico na posição-3 e opcionalmente um grupo flúor ou cloro na posição-4 relativo ao grupo contendo Y1 e Y2; R4 é C1-C10 alquila qualquer carbono do qual pode ser substituído com de O a 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em hidroxila, halogênio, carboxila, ciano, tiol, ácido sulfônico, sulfato, opcionalmente substituído: alquila, cicloalquila, alcóxi, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, arilalquila, alquilarila, heteroarilalquila, alquil-heteroarila, cicloalcóxi, heterociclilóxi, arilóxi, heteroarilóxi, amino, carbonila, aminocarbonila, oxicarbonila, aminossulfonila, sulfonila, guanidino, óxi-imino em que qualquer um dos C1-C10 carbonos compreende parte do referido grupo óxi-imino, sulfido e sulfóxido; X1 e X2 são hidroxila; e Y1 e Y2 são hidrogênio; ou um sal dos mesmos; contanto que, quando R3 for um grupo fenila tendo uma substituição consistindo em um grupo de ácido carboxílico localizado na posição-3 relativo ao grupo contendo Y1 e Y2, e X1 e X2 são hidroxila, R4 não é C1 alquila não-substituída ou C1 alquila tendo uma substituição consistindo em um grupo fenila.
4. Composto de acordo com a reivindicação 2, em que R1 é -C(O)R4; R2 é hidrogênio; R3 é um grupo arila tendo um ácido carboxílico na posição-3 e opcionalmente um grupo flúor ou cloro na posição-4 relativo ao grupo contendo Y1 e Y2; R4 é C3-C10 cicloalquila qualquer carbono do qual pode ser substituído com de 0 a 3 substituintes selecionados do grupo con- sistindo em hidroxila, halogênio, carboxiia, ciano, tiol, ácido sulfônico, sulfato, opcionalmente substituído: alquila, cicloalquila, alcóxi, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, arilalquila, alquilarila, heteroarilalquila, alquil-heteroarila, cicloalcóxi, heterociclilóxi, arilóxi, heteroarilóxi, amino, carbonila, aminocarbonila, oxicarbonila, aminossulfonila, sulfonila, guanidino, óxi-imino em que qualquer um dos carbonos do grupo cicloalquila diferente de um ligado ao resto da molécula compreende parte do referido grupo óxi-imino, sulfido e sulfóxido; X1 e X2 são hidroxila,; e Y1 e Y2 são hidrogênio; ou um sal dos mesmos.
5. Composto de acordo com a reivindicação 2, em que R1 é - C(O)R4; R2 é hidrogênio; R3 é um grupo arila tendo um ácido carboxílico na posição-3 e opcionalmente um grupo flúor ou cloro na posição-4 relativo ao grupo contendo Y1 e Y2; R4 é arila ou heteroarila substituída com de 0 a 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em hidroxila, halogênio, carboxila, ciano, tiol, ácido sulfônico, sulfato, opcionalmente substituído: alquila, cicloalquila, alcóxi, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, arilalquila, alquilarila, heteroarilalquila, alquil-heteroarila, cicloalcóxi, heterociclilóxi, arilóxi, heteroarilóxi, amino, carbonila, aminocarbonila, oxicarbonila, aminossulfonila, sulfonila, guanidino, sulfido e sulfóxido; X1 e X2 são hidroxila; e Y1 e Y2 são hidrogênio; ou um sal dos mesmos.
6. Composto de acordo com a reivindicação 2, em que R1 é -C(O)R4; R2 é hidrogênio; R3 é um grupo arila tendo um ácido carboxílico na posição-3 e opcionalmente um grupo flúor ou cloro na posição-4 relativo ao grupo contendo Y1 e Y2; R4 é um heterociclo substituído com de 0 a 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em hidroxila, halogênio, carboxiia, ciano, tiol, ácido sulfônico, sulfato, opcionalmente substituído: alquila, cicloalquila, alcóxi, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, ariialquila, alquilarila, heteroarilalquila, alquil-heteroarila, cicloalcóxi, heterociclilóxi, arilóxi, heteroarilóxi, amino, carbonila, aminocarbonila, oxicarbonila, aminossul-fonila, sulfonila, guanidino, óxi-imino em que qualquer um dos carbonos do grupo heterocíclico diferente de um ligado ao resto da molécula compreende parte do referido grupo óxi-imino, sulfido e sulfóxido; X1 e X2 são hidroxila,; e Y1 e Y2 são hidrogênio; ou um sal dos mesmos.
7. Composto de acordo com a reivindicação 2, em que o composto é <formula>formula see original document page 105</formula> <formula>formula see original document page 106</formula> <formula>formula see original document page 107</formula> <formula>formula see original document page 108</formula> <formula>formula see original document page 109</formula> ou um sal dos mesmos.
8. Composição farmacêutica compreendendo: (a) um ou mais compostos como definidos na reivindicação 1; (b) um ou mais antibióticos de β-lactama; e (c) um ou mais veículos farmaceuticamente aceitáveis.
9. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 8, em que o antibiótico de β-lactama é uma penicilina, cefalosporina, carbape-nem, monobactam, monobactam em ponte ou combinação dos mesmos.
10. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 9, em que a penicilina é penicilina de benzatina, benzilpenicilina, fenoximetilpenicilina, penicilina de procaína, oxacilina, meticilina, dicloxacilina, flucloxacili-na, temocilina, amoxicilina, ampicilina, coamoxiclav, aziocilina, carbenicilina, ticarcilina, mezlocilina, piperacilina, apalcilina, hetacilina, bacampicilina, sul-benicilina, mecicilam, pevmecillinam, ciclacilina, talapicilina, aspoxicilina, clo-xacilina, nafcilina, pivampicilina ou uma combinação dos mesmos.
11. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 9, em que a cefalosporina é cefalotina, cefaloridina, cefaclor, cefadroxila, cefa-mandol, cefazolina, cefalexina, cefradina, ceftizoxima, cefoxitina, cefacetrila, cefotiam, cefotaxima, cefsulodina, cefoperazona, ceftizoxima, cefinenoxima, cefinetazol, cefaloglicina, cefonicid, cefodizima, cefpiroma, ceftazidima, ceftriaxona, cefpiramida, cefbuperazona, cefozopran, cefepim, cefoselis, ceflu-prenam, cefuzonam, cefpimizol, cefclidina, cefixima, ceftibuten, cefdinir, cef-podoxima axetila, cefpodoxima proxetila, cefteram pivoxila, cefetamet pivoxila, cefcapeno pivoxila, cefditoren pivoxila, cefuroxima, cefuroxima axetila, loracarbacef, Iatamoxef ou uma combinação dos mesmos.
12. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 9, em que a cefalosporina é uma cefalosporina anti-MRSA.
13. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 12, em que a cefalosporina anti-MRSA é ceftobiprol, ceftarolina ou uma combinação dos mesmos.
14. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 9, em que o carbapenem é imipenem, meropenem, ertapenem, faropenem, doripenem, biapenem, panipenem ou uma combinação dos mesmos.
15. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 9, em que o carbapenem é um carbapenem anti-MRSA.
16. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 15, em que o carbapenem anti-MRSA é PZ601 ou ME1036.
17. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 9, em que o monobactam é aztreonam, carumonam, BAL30072 ou uma combinação dos mesmos.
18. Composição farmacêutica compreendendo: (a) um ou mais compostos como definidos na reivindicação 1; e (b) um ou mais veículos farmaceuticamente aceitáveis.
19. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 8 ou 18, compreendendo mais do que um antibiótico beta-lactama.
20. Método de tratar uma infecção bacteriana em um mamífero compreendendo administrar a um mamífero em necessidade do mesmo: (i) uma quantidade efetiva de um composto tendo a fórmula: <formula>formula see original document page 111</formula> em que R1 é -C(O)R4; -C(O)NR4R5; -C(O)OR4; -S(O)2R4, -C(=NR4R5)R4> -C(=NR4R5)NR4R5, hidrogênio, ou é selecionado do grupo consistindo em: (a) grupo arila substituído com de O a 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em hidroxila, halogênio, carboxila, ciano, tiol, ácido sul-fônico, sulfato, opcionalmente substituído: alquila, cicloalquila, alcóxi, alque-nila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, arilalquila, alquilarila, heteroari-lalquila, alquil-heteroarila, cicloalcóxi, heterociclilóxi, arilóxi, heteroarilóxi, a-mino, carbonila, aminocarbonila, oxicarbonila, aminossulfonila, sulfonila, guanidino, sulfido e sulfóxido, (b) grupo heteroarila substituído com de O a 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em hidroxila, halogênio, carboxila, ciano, tiol, ácido sulfônico, sulfato, opcionalmente substituído: alquila, cicloalquila, alcóxi, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, arilalquila, alquilarila, heteroarilalquila, alquil-heteroarila, cicloalcóxi, heterociclilóxi, arilóxi, heteroarilóxi, amino, carbonila, aminocarbonila, oxicarbonila, aminossulfonila, sulfonila, guanidino, sulfido e sulfóxido, e (c) grupo heterocíclico substituído com de O a 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em hidroxila, halogênio, carboxila, ciano, tiol, ácido sulfônico, sulfato, opcionalmente substituído: alquila, cicloalquila, alcó- xi, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, arilalquila, alquilarila, heteroarilalquila, alquil-heteroarila, cicloalcóxi, heterociclilóxi, arilóxi, heteroa-rilóxi, amino, carbonila, aminocarbonila, oxicarbonila, aminossulfonila, sulfo-nila, guanidino, sulfido e suifóxido; R2 é hidrogênio, ou é selecionado do grupo consistindo em: (a) C1-C6 alquila qualquer carbono do qual pode ser substituído com de 0 a 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em hidroxila, halogênio, carboxila, ciano, tiol, ácido sulfônico, sulfato, opcionalmente substituído: alquila, cicloalquila, alcóxi, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, arilalquila, alquilarila, heteroarilalquila, alquil-heteroarila, cicloalcóxi, heterociclilóxi, arilóxi, heteroarilóxi, amino, carbonila, aminocarbonila, oxicarbonila, aminossulfonila, sulfonila, guanidino, óxi-imino em que qualquer um dos C1-C6 carbonos compreende parte do referido grupo óxi-imino, sulfido e suifóxido, (b) C3-C7 cicloalquila qualquer carbono do qual pode ser substituído com de 0 a 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em hidroxila, halogênio, carboxila, ciano, tiol, ácido sulfônico, sulfato, opcionalmente substituído: alquila, cicloalquila, alcóxi, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, arilalquila, alquilarila, heteroarilalquila, alquil-heteroarila, cicloalcóxi, heterociclilóxi, arilóxi, heteroarilóxi, amino, carbonila, aminocarbonila, oxicarbonila, aminossulfonila, sulfonila, guanidino, óxi-imino em que qualquer um dos carbonos do grupo cicloalquila diferente de um ligado ao resto da molécula compreende parte do referido grupo óxi-imino, sulfido e suifóxido, (c) grupo arila substituído com de 0 a 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em hidroxila, halogênio, carboxila, ciano, tiol, ácido sulfônico, sulfato, opcionalmente substituído: alquila, cicloalquila, alcóxi, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, arilalquila, alquiiarila, heteroarilalquila, alquil-heteroarila, cicloalcóxi, heterociclilóxi, arilóxi, heteroarilóxi, a-mino, carbonila, aminocarbonila, oxicarbonila, aminossulfonila, sulfonila, guanidino, sulfido e suifóxido, (d) grupo heteroarila substituído com de 0 a 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em hidroxila, halogênio, carboxila, ciano, tiol, ácido sulfônico, sulfato, opcionalmente substituído: alquila, cicloalquila, alcó-xi, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, arilalquila, alquilarila, heteroarilalquila, alquil-heteroarila, cicloalcóxi, heterociclilóxi, arilóxi, heteroa-rilóxi, amino, carbonila, aminocarbonila, oxicarbonila, aminossulfonila, sulfo-nila, guanidino, sulfido e sulfóxido, e (e) grupo heterocíclico substituído com de 0 a 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em hidroxila, halogênio, carboxila, ciano, tiol, ácido sulfônico, sulfato, opcionalmente substituído: alquila, cicloalquila, alcó-xi, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, arilalquila, alquilarila, heteroarilalquila, alquil-heteroarila, cicloalcóxi, heterociclilóxi, arilóxi, heteroa-rilóxi, amino, carbonila, aminocarbonila, oxicarbonila, aminossulfonila, sulfo-nila, guanidino, óxi-imino em que qualquer um dos carbonos do grupo heterocíclico diferente de um ligado ao resto da molécula compreende parte do referido grupo óxi-imino, sulfido e sulfóxido; R3 é um grupo arila ou heteroarila substituído com de 1 a 4 substituintes selecionados do grupo consistindo em hidroxila, alquila, cicloalquila, alcóxi, alquenila, alquinila, amino, aminocarbonila, carbonila, aminossulfonila, alquilarila, arila, arilóxi, carboxila, ciano, guanidino, halogênio, heteroarila, heterociclila, sulfido, sulfonila, sulfóxido, ácido sulfônico, sulfato, e tiol, contanto que, quando um dos substituintes for um grupo de ácido carboxílico localizado na posição-3 relativo ao grupo contendo Y1 e Y2, um dos substituintes remanescentes não seja um grupo hidroxila ou amino localizado na posição-2 ou 6 relativo ao grupo contendo Y1 e Y2; FU é selecionado do grupo consistindo em: (a) C1-C10 alquila qualquer carbono do qual pode ser substituído com de O a 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em hidroxila, halogênio, carboxila, ciano, tiol, ácido sulfônico, sulfato, opcionalmente substituído: alquila, cicloalquila, alcóxi, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, arilalquila, alquilarila, heteroarilalquila, alquil-heteroarila, cicloalcóxi, heterociclilóxi, arilóxi, heteroarilóxi, amino, carbonila, aminocarbonila, oxicarbonila, aminossulfonila, sulfonila, guanidino, óxi-imino em que qualquer um dos C1-C10 carbonos compreende parte do referido grupo óxi-imino, sulfido e sulfoxido, (b) C3-C10 cicloalquila qualquer carbono do qual pode ser substituído com de O a 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em hidroxila, halogênio, carboxila, ciano, tiol, ácido sulfônico, sulfato, opcionalmente substituído: alquila, cicloalquila, alcóxi, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, arilalquila, alquilarila, heteroarilalquila, alquil-heteroarila, cicloal-cóxi, heterociclilóxi, arilóxi, heteroarilóxi, amino, carbonila, aminocarbonila, oxicarbonila, aminossulfonila, sulfonila, guanidino, óxi-imino em que qualquer um dos carbonos do grupo cicloalquila diferente de um ligado ao resto da molécula compreende parte do referido grupo óxi-imino, sulfido e sulfóxido, (c) grupo arila substituído com de O a 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em hidroxila, halogênio, carboxila, ciano, tiol, ácido sulfônico, sulfato, opcionalmente substituído: alquila, cicloalquila, alcóxi, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, arilalquila, alquilarila, heteroarilalquila, alquil-heteroarila, cicloalcóxi, heterociclilóxi, arilóxi, heteroarilóxi, a -mino, carbonila, aminocarbonila, oxicarbonila, aminossulfonila, sulfonila, guanidino, sulfido e sulfóxido, (d) grupo heteroarila substituído com de O a 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em hidroxila, halogênio, carboxila, ciano, tiol, ácido sulfônico, sulfato, opcionalmente substituído: alquila, cicloalquila, alcóxi, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, arilalquila, alquilarila, heteroarilalquila, alquil-heteroarila, cicloalcóxi, heterociclilóxi, arilóxi, heteroarilóxi, amino, carbonila, aminocarbonila, oxicarbonila, aminossulfonila, sulfonila, guanidino, sulfido e sulfóxido, e (e) grupo heterocíclico substituído com de 0 a 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em hidroxila, halogênio, carboxila, ciano, tiol, ácido oulfônico, sulfato, opcionalmente substituído: aiquila, cicloalquila, alcóxi, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, arilalquila, alquilarila, heteroarilalquila, alquil-heteroarila, cicloalcóxi, heterociclilóxi, arilóxi, heteroarilóxi, amino, carbonila, aminocarbonila, oxicarbonila, aminossulfonila, sulfonila, guanidino, óxi-imino em que qualquer um dos carbonos do grupo heterocíclico diferente de um ligado ao resto da molécula compreende parte do referido grupo óxi-imino, sulfido e sulfóxido; Rs é hidrogênio ou é selecionado do grupo consistindo em: (a) C1-C6 alquila qualquer carbono do qual pode ser substituído com de 0 a 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em hidroxila, halogênio, carboxila, ciano, tiol, ácido sulfônico, sulfato, opcionalmente substituído: alquila, cicloalquila, alcóxi, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, hete-rociclila, arilalquila, alquilarila, heteroarilalquila, alquil-heteroarila, cicloalcóxi, heterociclilóxi, arilóxi, heteroarilóxi, amino, carbonila, aminocarbonila, oxicar-bonila, aminossulfonila, sulfonila, guanidino, óxi-imino em que qualquer um dos C1-C10 carbonos compreende parte do referido grupo óxi-imino, sulfido e sulfóxido, (b) C3-C7 cicloalquila qualquer carbono do qual pode ser substituído com de 0 a 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em hidroxila, halogênio, carboxila, ciano, tiol, ácido sulfônico, sulfato, opcionalmente substituído: alquila, cicloalquila, alcóxi, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, arilalquila, alquilarila, heteroarilalquila, alquil-heteroarila, cicloalcóxi, heterociclilóxi, arilóxi, heteroarilóxi, amino, carbonila, aminocarbonila, oxicarbonila, aminossulfonila, sulfonila, guanidino, óxi-imino em que qualquer um dos carbonos do grupo cicloalquila diferente de um ligado ao resto da molécula compreende parte do referido grupo óxi-imino, sulfido e sulfóxido, (c) grupo arila substituído com de 0 a 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em hidroxila, halogênio, carboxila, ciano, tiol, ácido sulfônico, sulfato, opcionalmente substituído: alquila, cicloalquila, alcóxi, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, arilalquila, alquilarila, heteroarilalquila, alquil-heteroarila, cicloalcóxi, heterociclilóxi, arilóxi, heteroarilóxi, a-mino, carbonila, aminocarbonila, oxicarbonila, aminossulfonila, sulfonila, guanidino, sulfido e sulfóxido, (d) grupo heteroarila substituído com de 0 a 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em hidroxila, halogênio, carboxila, ciano, tiol, ácido sulfônico, sulfato, opcionalmente substituído: alquila, cicloalquila, alcóxi, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, arilalquila, alquilarila, heteroarilalquila, alquil-heteroarila, cicloalcóxi, heterociclilóxi, arilóxi, heteroa- rilóxi, amino, carbonila, aminocarbonila, oxicarbonila, aminossulfonila, sulfo-nila, guanidino, sulfido e sulfóxido, e (e) grupo heterocíclico substituído com de 0 a 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em hidroxila, halogênio, carboxila, ciano, tiol, ácido sulfônico, sulfato, opcionalmente substituído: alquila, cicloalquila, alcó-xi, alquenila, alquinila, ariia, heteroarila, heterociclila, arilalquila, alquilarila, heteroarilalquila, alquil-heteroarila, cicloalcóxi, heterocicliióxi, arilóxi, heteroa-rilóxi, amino, carbonila, aminocarbonila, oxicarbonila, aminossulfonila, sulfo-nila, guanidino, óxi-imino em que qualquer um dos carbonos do grupo heterocíclico diferente de um ligado ao resto da molécula compreende parte do referido grupo óxi-imino, sulfido e sulfóxido; X1 e X2 são independentemente hidroxila, halogênio, NR4R5, C1-C6 alcóxi, ou quando tomados juntos X1 e X2 formam um éster de boro cíclico onde a referida cadeia ou anel contém de 2 a 20 átomos de carbono e, opcionalmente, 1 -3 heteroátomos que podem ser O, N ou S, ou quando tomados juntos X1 e X2 formam uma amida de boro cíclico onde a referida cadeia ou anel contém de 2 a 20 átomos de carbono e, opcionalmente, 1-3 heteroátomos que podem ser O, N ou S, ou quando tomados juntos X1 e X2 formam uma amida-éster de boro cíclico onde a referida cadeia contém de 2-20 átomos de carbono e, opcionalmente, 1-3 heteroátomos que podem ser O, N ou S, ou X1 e R1 juntos formam um anel cíclico onde o referido anel contém de 2 a 10 átomos de carbono e, opcionalmente, 1-3 heteroátomos que podem ser O, N ou S, e X2 é hidroxila, halogênio, NR4R5, C1-C6 alcóxi, ou X1 e R3 juntos formam um anel cíclico onde o referido anel contém de 2 a 10 átomos de carbono e, opcionalmente, 1-3 heteroátomos que podem ser O, N ou S, e X2 é hidroxila, halogênio, NR4R5, ou C1-C6 alcóxi; Y1 e Y2 são independentemente hidrogênio, alquila, cicloalquila, alcóxi, alquenila, alquinila, amino, aminossulfonila, aminocarbonila, carbonila, alquilarila, arila, arilóxi, carboxila, ciano, halogênio, heteroarila, heteroari-lóxi, heterociclila, sulfido, sulfonila, ou sulfóxido, ou tomados juntos Y1 e Y2 formam uma estrutura cíclica contendo de 3-12 átomos de carbono e, opcionalmente, 1-3 heteroátomos que podem ser O, N ou S; ou um sal dos mesmos; e (ii) uma quantidade efetiva de um antibiótico de β-lactama.
21. Método de acordo com a reivindicação 20, em que o mamífero é um ser humano.
22. Método de tratar uma infecção bacteriana em um mamífero compreendendo administrar a um mamífero em necessidade do mesmo uma quantidade efetiva de um composto tendo a fórmula: <formula>formula see original document page 117</formula> em que R1 é -C(O)R4; -C(O)NR4R5; -C(O)OR4; -S(O)2R4, -C(=NR4R5)R4, -10 C(=NR4R5)NR4R5, hidrogênio, ou é selecionado do grupo consistindo em: (a) grupo arila substituído com de O a 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em hidroxila, halogênio, carboxila, ciano, tiol, ácido sul-fônico, sulfato, opcionalmente substituído: alquila, cicloalquila, alcóxi, alque-nila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, arilalquila, alquilarila, heteroari-lalquila, alquil-heteroarila, cicloalcóxi, heterociclilóxi, arilóxi, heteroarilóxi, a-mino, carbonila, aminocarbonila, oxicarbonila, aminossulfonila, sulfonila, guanidino, sulfido e sulfóxido, (b) grupo heteroarila substituído com de O a 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em hidroxila, halogênio, carboxila, ciano, tiol, ácido sulfônico, sulfato, opcionalmente substituído: alquila, cicloalquila, alcóxi, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, arilalquila, alquilarila, heteroarilalquila, alquil-heteroarila, cicloalcóxi, heterociclilóxi, arilóxi, heteroarilóxi, amino, carbonila, aminocarbonila, oxicarbonila, aminossulfonila, sulfonila, guanidino, sulfido e sulfóxido, e (c) grupo heterocíclico substituído com de O a 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em hidroxila, halogênio, carboxila, ciano, tiol, ácido sulfônico, sulfato, opcionalmente substituído: alquila, cicloalquila, alcóxi, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, arilalquila, alquilarila, heteroarilalquila, alquil-heteroarila, cicloalcóxi, heterociclilóxi, arilóxi, heteroa-30 rilóxi, amino, carbonila, aminocarbonila, oxicarbonila, aminossulfonila, sulfo- nila, guanidino, sulfido e sulfóxido; R2 é hidrogênio, ou é selecionado do grupo consistindo em: (a) C1-C6 alquila qualquer carbono do qual pode ser substituído com de 0 a 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em hidroxila, halogênio, carboxila, ciano, tiol, ácido sulfônico, sulfato, opcionalmente substituído: alquila, cicloalquila, alcóxi, alquenila, alquimia, arila, heteroarila, hete-rociclila, arilalquila, alquilarila, heteroarilalquila, alquil-heteroarila, cicloalcóxi, heterociclilóxi, arilóxi, heteroarilóxi, amino, carbonila, aminocarbonila, oxicar-bonila, aminossulfonila, sulfonila, guanidino, óxi-imino em que qualquer um dos C1-C6 carbonos compreende parte do referido grupo óxi-imino, sulfido e sulfóxido, (b) C3-C7 cicloalquila qualquer carbono do qual pode ser substituído com de 0 a 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em hidroxila, halogênio, carboxila, ciano, tiol, ácido sulfônico, sulfato, opcionalmente substituído: alquila, cicloalquila, alcóxi, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, arilalquila, alquilarila, heteroarilalquila, alquil-heteroarila, cicloalcóxi, heterociclilóxi, arilóxi, heteroarilóxi, amino, carbonila, aminocarbonila, oxicarbonila, aminossulfonila, sulfonila, guanidino, óxi-imino em que qualquer um dos carbonos do grupo cicloalquila diferente de um ligado ao resto da molécula compreende parte do referido grupo óxi-imino, sulfido e sulfóxido, (c) grupo arila substituído com de 0 a 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em hidroxila, halogênio, carboxila, ciano, tiol, ácido sulfônico, sulfato, opcionalmente substituído: alquila, cicloalquila, alcóxi, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, arilalquila, alquilarila, heteroarilalquila, alquil-heteroarila, cicloalcóxi, heterociclilóxi, arilóxi, heteroarilóxi, a-mino, carbonila, aminocarbonila, oxicarbonila, aminossulfonila, sulfonila, guanidino, sulfido e sulfóxido, (d) grupo heteroarila substituído com de 0 a 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em hidroxila, halogênio, carboxila, ciano, tiol, ácido sulfônico, sulfato, opcionalmente substituído: alquila, cicloalquila, alcóxi, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, arilalquila, alquilarila, heteroarilalquila, alquil-heteroarila, cicloalcóxi, heterociclilóxi, arilóxi, heteroa- rilóxi, amino, carbonila, aminocarbonila, oxicarbonila, aminossulfonila, sulfo-nila, guanidino, sulfido e sulfóxido, e (e) grupo heterocíclico substituído com de 0 a 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em hidroxila, halogênio, carboxila, ciano, tiol, ácido sulfônico, sulfato, opcionalmente substituído: alquila, cicloalquila, alcó-xi, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, arilalquila, alquilarila, heteroarilalquila, alquil-heteroarila, cicloalcóxi, heterociclilóxi, arilóxi, heteroa-rilóxi, amino, carbonila, aminocarbonila, oxicarbonila, aminossulfonila, sulfo-nila, guanidino, óxi-imino em que qualquer um dos carbonos do grupo heterocíclico diferente de um ligado ao resto da molécula compreende parte do referido grupo óxi-imino, sulfido e sulfóxido; R3 é um grupo arila ou heteroarila substituído com de 1 a 4 substituintes selecionados do grupo consistindo em hidroxila, alquila, cicloalquila, alcóxi, alquenila, alquinila, amino, aminocarbonila, carbonila, aminossulfonila, alquilarila, arila, arilóxi, carboxila, ciano, guanidino, halogênio, heteroarila, heterociclila, sulfido, sulfonila, sulfóxido, ácido sulfônico, sulfato e tiol, contanto que, quando um dos substituintes for um grupo de ácido carboxílico localizado na posição-3 relativo ao grupo contendo Y1 e Y2, um dos substituintes remanescentes não seja um grupo hidroxila ou amino localizado na posição-2 ou 6 relativo ao grupo contendo Y1 e Y2; R4 é selecionado do grupo consistindo em: (a) C1-C10 alquila qualquer carbono do qual pode ser substituído com de O a 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em hidroxila, halogênio, carboxila, ciano, tiol, ácido sulfônico, sulfato, opcionalmente substituído: alquila, cicloalquila, alcóxi, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, arilalquila, alquilarila, heteroarilalquila, alquil-heteroarila, cicloalcóxi, heterociclilóxi, arilóxi, heteroarilóxi, amino, carbonila, aminocarbonila, oxicarbonila, aminossulfonila, sulfonila, guanidino, óxi-imino em que qualquer um dos C1-C10 carbonos compreende parte do referido grupo óxi-imino, sulfido e sulfóxido, (b) C3-C10 cicloalquila qualquer carbono do qual pode ser substituído com de O a 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em hidroxi- la, halogênio, carboxila, ciano, tiol, ácido sulfônico, sulfato, opcionalmente substituído: alquila, cicloalquila, alcóxi, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, arilalquila, alquilarila, heteroarilalquila, alquil-heteroarila, cicloal-cóxi, heterociclilóxi, arilóxi, heteroarilóxi, amino, carbonila, aminocarbonila, oxicarbonila, aminossulfonila, sulfonila, guanidino, óxi-imino em que qualquer um dos carbonos do grupo cicloalquila diferente de um ligado ao resto da molécula compreende parte do referido grupo óxi-imino, sulfido e sulfóxido, (c) grupo arila substituído com de 0 a 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em hidroxila, halogênio, carboxila, ciano, tiol, ácido sulfônico, sulfato, opcionalmente substituído: alquila, cicloalquila, alcóxi, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, arilalquila, alquilarila, heteroarilalquila, alquil-heteroarila, cicloalcóxi, heterociclilóxi, arilóxi, heteroarilóxi, a-mino, carbonila, aminocarbonila, oxicarbonila, aminossulfonila, sulfonila, guanidino, sulfido e sulfóxido, (d) grupo heteroarila substituído com de 0 a 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em hidroxila, halogênio, carboxila, ciano, tiol, ácido sulfônico, sulfato, opcionalmente substituído: alquila, cicloalquila, alcóxi, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, arilalquila, alquilarila, heteroarilalquila, alquil-heteroarila, cicloalcóxi, heterociclilóxi, arilóxi, heteroarilóxi, amino, carbonila, aminocarbonila, oxicarbonila, aminossulfonila, sulfonila, guanidino, sulfido e sulfóxido, e (e) grupo heterocíclico substituído com de 0 a 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em hidroxila, halogênio, carboxila, ciano, tiol, ácido sulfônico, sulfato, opcionalmente substituído: alquila, cicloalquila, alcóxi, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, arilalquila, alquilarila, heteroarilalquila, alquil-heteroarila, cicloalcóxi, heterociclilóxi, arilóxi, heteroarilóxi, amino, carbonila, aminocarbonila, oxicarbonila, aminossulfonila, sulfonila, guanidino, óxi-imino em que qualquer um dos carbonos do grupo heterocíclico diferente de um ligado ao resto da molécula compreende parte do referido grupo óxi-imino, sulfido e sulfóxido; R5 é hidrogênio ou é selecionado do grupo consistindo em: (a) C1-C6 alquila qualquer carbono do qual pode ser substituído com de 0 a 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em hidroxila, halogênio, carboxila, ciano, tiol, ácido sulfônico, sulfato, opcionalmente substituído: alquila, cicloalquila, alcóxi, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, hete-rociclila, arilalquila, alquilarila, heteroarilalquila, alquil-heteroarila, cicloalcóxi, heterociclilóxi, arilóxi, heteroarilóxi, amino, carbonila, aminocarbonila, oxicar-bonila, aminossulfonila, sulfonila, guanidino, óxi-imino em que qualquer um dos C1-C10 carbonos compreende parte do referido grupo óxi-imino, sulfido e sulfóxido, (b) C3-C7 cicloalquila qualquer carbono do qual pode ser substituído com de 0 a 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em hidroxila, halogênio, carboxila, ciano, tiol, ácido sulfônico, sulfato, opcionalmente substituído: alquila, cicloalquila, alcóxi, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, arilalquila, alquilarila, heteroarilalquila, alquil-heteroarila, cicloalcóxi, heterociclilóxi, arilóxi, heteroarilóxi, amino, carbonila, aminocarbonila, oxicarbonila, aminossulfonila, sulfonila, guanidino, óxi-imino em que qualquer um dos carbonos do grupo cicloalquila diferente de um ligado ao resto da molécula compreende parte do referido grupo óxi-imino, sulfido e sulfóxido, (c) grupo arila substituído com de 0 a 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em hidroxila, halogênio, carboxila, ciano, tiol, ácido sulfônico, sulfato, opcionalmente substituído: alquila, cicloalquila, alcóxi, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, arilalquila, alquilarila, heteroarilalquila, alquil-heteroarila, cicloalcóxi, heterociclilóxi, arilóxi, heteroarilóxi, a-mino, carbonila, aminocarbonila, oxicarbonila, aminossulfonila, sulfonila, guanidino, sulfido e sulfóxido, (d) grupo heteroarila substituído com de 0 a 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em hidroxila, halogênio, carboxila, ciano, tiol, ácido sulfônico, sulfato, opcionalmente substituído: alquila, cicloalquila, alcóxi, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, arilalquila, alquilarila, heteroarilalquila, alquil-heteroarila, cicloalcóxi, heterociclilóxi, arilóxi, heteroarilóxi, amino, carbonila, aminocarbonila, oxicarbonila, aminossulfonila, sulfonila, guanidino, sulfido e sulfóxido, e (e) grupo heterocíclico substituído com de 0 a 3 substituintes sele- cionados do grupo consistindo em hidroxila, halogênio, carboxila, ciano, tiol, ácido sulfônico, sulfato, opcionalmente substituído: alquila, cicloalquila, alcó-xi, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, arilalquila, alquilarila, heteroarilalquila, alquil-heteroarila, cicloalcóxi, heterociclilóxi, arilóxi, heteroa-rilóxi, amino, carbonila, aminocarbonila, oxicarbonila, aminossulfonila, sulfo-nila, guanidino, óxi-imino em que qualquer um dos carbonos do grupo hete-rocíclico diferente de um ligado ao resto da molécula compreende parte do referido grupo óxi-imino, sulfido e sulfóxido; X1 e X2 são independentemente hidroxila, halogênio, NR4R5, C1-C6 alcóxi, ou quando tomados juntos X1 e X2 formam um éster de boro cíclico onde a referida cadeia ou anel contém de 2 a 20 átomos de carbono e, opcionalmente, 1-3 heteroátomos que podem ser O, N ou S, ou quando tomados juntos X1 e X2 formam uma amida de boro cíclico onde a referida cadeia ou anel contém de 2 a 20 átomos de carbono e, opcionalmente, 1 -3 heteroátomos que podem ser O, N ou S, ou quando tomados juntos X1 e X2 formam uma amida-éster de boro cíclico onde a referida cadeia contém de 2-20 átomos de carbono e, opcionalmente, 1-3 heteroátomos que podem ser O, N ou S, ou X1 e R1 juntos formam um anel cíclico onde o referido anel contém de 2 a 10 átomos de carbono e, opcionalmente, 1-3 heteroátomos que podem ser O, N ou S, e X2 é hidroxila, halogênio, NR4R5, C1-C6 alcóxi, ou X1 e R3 juntos formam um anel cíclico onde o referido anel contém de 2 a 10 átomos de carbono e, opcionalmente, 1-3 heteroátomos que podem ser O, N ou S, e X2 é hidroxila, halogênio, NR4R5, ou C1-C6 alcóxi; Y1 e Y2 são independentemente hidrogênio, alquila, cicloalquila, alcóxi, alquenila, alquinila, amino, aminossulfonila, aminocarbonila, carbonila, alquilarila, arila, arilóxi, carboxila, ciano, halogênio, heteroarila, heteroari-lóxi, heterociclila, sulfido, sulfonila, ou sulfóxido, ou tomados juntos Y1 e Y2 formam uma estrutura cíclica contendo de 3-12 átomos de carbono e, opcionalmente, 1 -3 heteroátomos que podem ser O, N ou S; ou um sal dos mesmos.
23. Método de reduzir a resistência bacteriana a um antibiótico β-lactama compreendendo contatar uma célula bacteriana tendo resistência a um antibiótico β-lactama com uma quantidade efetiva de um inibidor beta-Iactamase com funcionalidade de espectro amplo tendo a fórmula: <formula>formula see original document page 123</formula> em que R1 é -C(O)R4; -C(O)NR4R5; -C(O)OR4; -S(O)2R4, -C(=NR4R5)R4, C(=NR4R5)NR4R5, hidrogênio, ou é selecionado do grupo consistindo em: (a) grupo arila substituído com de O a 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em hidroxila, halogênio, carboxila, ciano, tiol, ácido sul-fônico, sulfato, opcionalmente substituído: alquila, cicloalquila, alcóxi, alque-nila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, arilalquila, alquilarila, heteroarilalquila, alquil-heteroarila, cicloalcóxi, heterociclilóxi, arilóxi, heteroarilóxi, a-mino, carbonila, aminocarbonila, oxicarbonila, aminossulfonila, sulfonila, guanidino, sulfido e sulfóxido, (b) grupo heteroarila substituído com de O a 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em hidroxila, halogênio, carboxila, ciano, tiol, ácido sulfônico, sulfato, opcionalmente substituído: alquila, cicloalquila, alcóxi, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, arilalquila, alquilarila, heteroarilalquila, alquil-heteroarila, cicloalcóxi, heterociclilóxi, arilóxi, heteroarilóxi, amino, carbonila, aminocarbonila, oxicarbonila, aminossulfonila, sulfonila, guanidino, sulfido e sulfóxido, e (c) grupo heterocíclico substituído com de O a 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em hidroxila, halogênio, carboxila, ciano, tiol, ácido sulfônico, sulfato, opcionalmente substituído: alquila, cicloalquila, alcóxi, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, arilalquila, alquilarila, heteroarilalquila, alquil-heteroarila, cicloalcóxi, heterociclilóxi, arilóxi, heteroarilóxi, amino, carbonila, aminocarbonila, oxicarbonila, aminossulfonila, sulfonila, guanidino, sulfido e sulfóxido; R2 é hidrogênio, ou é selecionado do grupo consistindo em: (a) C1-C6 alquila qualquer carbono do qual pode ser substituído com de O a 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em hidroxila, halogênio, carboxila, ciano, tiol, ácido sulfônico, sulfato, opcionalmente subs- tituído: alquila, cicloalquila, alcóxi, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, hete-rociclila, arilalquila, alquilarila, heteroarilalquila, alquil-heteroarila, cicloalcóxi, heterociclilóxi, arilóxi, heteroarilóxi, amino, carbonila, aminocarbonila, oxicar-bonila, aminossulfonila, sulfonila, guanidino, óxi-imino em que qualquer um dos C1-C6 carbonos compreende parte do referido grupo óxi-imino, sulfido e sulfóxido, (b) C3-C7 cicloalquila qualquer carbono do qual pode ser substituído com de 0 a 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em hidroxi-Ia1 halogênio, carboxila, ciano, tiol, ácido sulfônico, sulfato, opcionalmente substituído: alquila, cicloalquila, alcóxi, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, arilalquila, alquilarila, heteroarilalquila, alquil-heteroarila, cicloalcóxi, heterociclilóxi, arilóxi, heteroarilóxi, amino, carbonila, aminocarbonila, oxicarbonila, aminossulfonila, sulfonila, guanidino, óxi-imino em que qualquer um dos carbonos do grupo cicloalquila diferente de um ligado ao resto da molécula compreende parte do referido grupo óxi-imino, sulfido e sulfóxido, (c) grupo arila substituído com de 0 a 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em hidroxila, halogênio, carboxila, ciano, tiol, ácido sulfônico, sulfato, opcionalmente substituído: alquila, cicloalquila, alcóxi, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, arilalquila, alquilarila, heteroarilalquila, alquil-heteroarila, cicloalcóxi, heterociclilóxi, arilóxi, heteroarilóxi, a-mino, carbonila, aminocarbonila, oxicarbonila, aminossulfonila, sulfonila, guanidino, sulfido e sulfóxido, (d) grupo heteroarila substituído com de 0 a 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em hidroxila, halogênio, carboxila, ciano, tiol, ácido sulfônico, sulfato, opcionalmente substituído: alquila, cicloalquila, alcóxi, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, arilalquila, alquilarila, heteroarilalquila, alquil-heteroarila, cicloalcóxi, heterociclilóxi, arilóxi, heíeroa-rilóxi, amino, carbonila, aminocarbonila, oxicarbonila, aminossulfonila, sulfonila, guanidino, sulfido e sulfóxido, e (e) grupo heterocíclico substituído com de 0 a 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em hidroxila, halogênio, carboxila, ciano, tiol, ácido sulfônico, sulfato, opcionalmente substituído: alquila, cicloalquila, alcó- xi, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, arilalquila, alquilarila, heteroarilalquila, alquil-heteroarila, cicloalcóxi, heterociclilóxi, arilóxi, heteroa-rilóxi, amino, carbonila, aminocarbonila, oxicarbonila, aminossulfonila, sulfo-nila, guanidino, óxi-imino em que qualquer um dos carbonos do grupo hete-rocíclico diferente de um ligado ao resto da molécula compreende parte do referido grupo óxi-imino, sulfido e sulfóxido; R3 é um grupo arila ou heteroarila substituído com de 1 a 4 subs-tituintes selecionados do grupo consistindo em hidroxila, alquila, cicloalquila, alcóxi, alquenila, alquinila, amino, aminocarbonila, carbonila, aminossulfonila, alquilarila, arila, arilóxi, carboxila, ciano, guanidino, halogênio, heteroarila, heterociclila, sulfido, sulfonila, sulfóxido, ácido sulfônico, sulfato, e tiol, contanto que, quando um dos substituintes for um grupo de ácido carboxílico localizado na posição-3 relativo ao grupo contendo Y1 e Y2, um dos substituintes remanescentes não seja um grupo hidroxila ou amino localizado na posição-2 ou 6 relativo ao grupo contendo Y1 e Y2; R4 é selecionado do grupo consistindo em: (a) C1-C10 alquila qualquer carbono do qual pode ser substituído com de O a 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em hidroxila, halogênio, carboxila, ciano, tiol, ácido sulfônico, sulfato, opcionalmente substituído: alquila, cicloalquila, alcóxi, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, arilalquila, alquilarila, heteroarilalquila, alquil-heteroarila, cicloalcóxi, heterociclilóxi, arilóxi, heteroarilóxi, amino, carbonila, aminocarbonila, oxicarbonila, aminossulfonila, sulfonila, guanidino, óxi-imino em que qualquer um dos C1-C10 carbonos compreende parte do referido grupo óxi-imino, sulfido e sulfóxido, (b) C3-C10 cicloalquila qualquer carbono do qual pode ser substituído com de O a 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em hidroxila, halogênio, carboxila, ciano, tiol, ácido sulfônico, sulfato, opcionalmente substituído: alquila, cicloalquila, alcóxi, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, arilalquila, alquilarila, heteroarilalquila, alquil-heteroarila, cicloalcóxi, heterociclilóxi, arilóxi, heteroarilóxi, amino, carbonila, aminocarbonila, oxicarbonila, aminossulfonila, sulfonila, guanidino, óxi-imino em que qualquer um dos carbonos do grupo cicloalquila diferente de um ligado ao resto da molécula compreende parte do referido grupo óxi-imino, sulfido e sulfóxido, (c) grupo arila substituído com de 0 a 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em hidroxila, halogênio, carboxila, ciano, tiol, ácido sulfônico, sulfato, opcionalmente substituído: alquila, cicloalquila, alcóxi, alque-nila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, arilalquila, alquilarila, heteroari-lalquila, alquil-heteroarila, cicloalcóxi, heterociclilóxi, arilóxi, heteroarilóxi, a-mino, carbonila, aminocarbonila, oxicarbonila, aminossulfonila, sulfonila, guanidino, sulfido e sulfóxido, (d) grupo heteroarila substituído com de 0 a 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em hidroxila, halogênio, carboxila, ciano, tiol, ácido sulfônico, sulfato, opcionalmente substituído: alquila, cicloalquila, alcóxi, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, arilalquila, alquilarila, heteroarilalquila, alquil-heteroarila, cicloalcóxi, heterociclilóxi, arilóxi, heteroarilóxi, amino, carbonila, aminocarbonila, oxicarbonila, aminossulfonila, sulfonila, guanidino, sulfido e sulfóxido, e (e) grupo heterocíclico substituído com de 0 a 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em hidroxila, halogênio, carboxila, ciano, tiol, ácido sulfônico, sulfato, opcionalmente substituído: alquila, cicloalquila, alcóxi, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, arilalquila, alquilarila, heteroarilalquila, alquil-heteroarila, cicloalcóxi, heterociclilóxi, arilóxi, heteroarilóxi, amino, carbonila, aminocarbonila, oxicarbonila, aminossulfonila, sulfonila, guanidino, óxi-imino em que qualquer um dos carbonos do grupo heterocíclico diferente de um ligado ao resto da molécula compreende parte do referido grupo óxi-imino, sulfido e sulfóxido; R5 é hidrogênio ou é selecionado do grupo consistindo em: (a) C1-C6 alquila qualquer carbono do qual pode ser substituído com de 0 a 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em hidroxila, halogênio, carboxila, ciano, tiol, ácido sulfônico, sulfato, opcionalmente substituído: alquila, cicloalquila, alcóxi, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, arilalquila, alquilarila, heteroarilalquila, alquil-heteroarila, cicloalcóxi, heterociclilóxi, arilóxi, heteroarilóxi, amino, carbonila, aminocarbonila, oxicar- bonila, aminossulfonila, sulfonila, guanidino, óxi-imino em que qualquer um dos C1-C10 carbonos compreende parte do referido grupo óxi-imino, sulfido e sulfóxido, (b) C3-C7 cicloalquila qualquer carbono do qual pode ser substituído com de 0 a 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em hidroxi- Ia1 halogênio, carboxila, ciano, tiol, ácido sulfônico, sulfato, opcionalmente substituído: alquila, cicloalquila, alcóxi, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, arilalquila, alquilarila, heteroarilalquila, alquil-heteroarila, cicloal-cóxi, heterociclilóxi, arilóxi, heteroarilóxi, amino, carbonila, aminocarbonila, oxicarbonila, aminossulfonila, sulfonila, guanidino, óxi-imino em que qualquer um dos carbonos do grupo cicloalquila diferente de um ligado ao resto da molécula compreende parte do referido grupo óxi-imino, sulfido e sulfóxido, (c) grupo arila substituído com de 0 a 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em hidroxila, halogênio, carboxila, ciano, tiol, ácido sulfônico, sulfato, opcionalmente substituído: alquila, cicloalquila, alcóxi, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, arilalquila, alquilarila, heteroarilalquila, alquil-heteroarila, cicloalcóxi, heterociclilóxi, arilóxi, heteroarilóxi, a-mino, carbonila, aminocarbonila, oxicarbonila, aminossulfonila, sulfonila, guanidino, sulfido e sulfóxido, (d) grupo heteroarila substituído com de 0 a 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em hidroxila, halogênio, carboxila, ciano, tiol, ácido sulfônico, sulfato, opcionalmente substituído: alquila, cicloalquila, alcóxi, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, arilalquila, alquilarila, heteroarilalquila, alquil-heteroarila, cicloalcóxi, heterociclilóxi, arilóxi, heteroarilóxi, amino, carbonila, aminocarbonila, oxicarbonila, aminossulfonila, sulfonila, guanidino, sulfido e sulfóxido, e (e) grupo heterocíclico substituído com de 0 a 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em hidroxila, halogênio, carboxila, ciano, tiol, ácido sulfônico, sulfato, opcionalmente substituído: alquila, cicloalquila, alcóxi, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, arilalquila, alquilarila, heteroarilalquila, alquil-heteroarila, cicloalcóxi, heterociclilóxi, arilóxi, heteroarilóxi, amino, carbonila, aminocarbonila, oxicarbonila, aminossulfonila, sulfo- nila, guanidino, óxi-imino em que qualquer um dos carbonos do grupo hete-rocíclico diferente de um ligado ao resto da molécula compreende parte do referido grupo óxi-imino, sulfido e sulfóxido; X1 e X2 são independentemente hidroxila, halogênio, NR4R5, C1-C6 alcóxi, ou quando tomados juntos X1 e X2 formam um éster de boro cíclico onde a referida cadeia ou anel contém de 2 a 20 átomos de carbono e, opcionalmente, 1 -3 heteroátomos que podem ser O, N ou S, ou quando tomados juntos X1 e X2 formam uma amida de boro cíclico onde a referida cadeia ou anel contém de 2 a 20 átomos de carbono e, opcionalmente, 1-3 heteroátomos que podem ser O1 N ou S, ou quando tomados juntos X1 e X2 formam uma amida-éster de boro cíclico onde a referida cadeia contém de 2-20 átomos de carbono e, opcionalmente, 1-3 heteroátomos que podem ser O, N ou S, ou X1 e R1 juntos formam um anel cíclico onde o referido anel contém de 2 a 10 átomos de carbono e, opcionalmente, 1-3 heteroátomos que podem ser O, N ou S, e X2 é hidroxila, halogênio, NR4R5, C1-C6 alcóxi, ou X1 e R3 juntos formam um anel cíclico onde o referido anel contém de 2 a 10 átomos de carbono e, opcionalmente, 1-3 heteroátomos que podem ser O, N ou S, e X2 é hidroxila, halogênio, NR4R5, ou C1-C6 alcóxi; Y1 e Y2 são independentemente hidrogênio, alquila, cicloalquila, alcóxi, alquenila, alquinila, amino, aminossulfonila, aminocarbonila, carboni-la, alquilarila, arila, arilóxi, carboxila, ciano, halogênio, heteroarila, heteroari-lóxi, heterociclila, sulfido, sulfonila, ou sulfóxido, ou tomados juntos Υ1 e Y2 formam uma estrutura cíclica contendo de 3-12 átomos de carbono e, opcionalmente, 1 -3 heteroátomos que podem ser O, N ou S; ou um sal dos mesmos.
24. Método de acordo com a reivindicação 23, também compreendendo contatar a célula bacteriana com uma quantidade efetiva de um antibiótico de β-lactama.
25. Método de acordo com a reivindicação 23, em que o contato da célula bacteriana ocorre in vivo.
26. Método de acordo com a reivindicação 23, em que o contato da célula bacteriana ocorre in vitro.
27. Uso de um inibidor beta-lactamase com funcionalidade de espectro amplo tendo a fórmula: <formula>formula see original document page 129</formula> em que R1 é -C(O)R4; -C(O)NR4R5; -C(O)OR4; -S(O)2R4l -C(=NR4R5)R4, C(=NR4R5)NR4R5, hidrogênio, ou é selecionado do grupo consistindo em: (a) grupo ariia substituído com de O a 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em hidroxila, halogênio, carboxila, ciano, tiol, ácido sul-fônico, sulfato, opcionalmente substituído: alquila, cicloalquila, alcóxi, alque-nila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, arilalquila, alquilarila, heteroarilalquila, alquil-heteroarila, cicloalcóxi, heterociclilóxi, arilóxi, heteroarilóxi, a-mino, carbonila, aminocarbonila, oxicarbonila, aminossulfonila, sulfonila, guanidino, sulfido e sulfóxido, (b) grupo heteroarila substituído com de O a 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em hidroxila, halogênio, carboxila, ciano, tiol, ácido sulfônico, sulfato, opcionalmente substituído: alquila, cicloalquila, alcóxi, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, arilalquila, alquilarila, heteroarilalquila, alquil-heteroarila, cicloalcóxi, heterociclilóxi, arilóxi, heteroarilóxi, amino, carbonila, aminocarbonila, oxicarbonila, aminossulfonila, sulfonila, guanidino, sulfido e sulfóxido, e (c) grupo heterocíclico substituído com de O a 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em hidroxila, halogênio, carboxila, ciano, tiol, ácido sulfônico, sulfato, opcionalmente substituído: alquila, cicloalquila, alcóxi, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, arilalquila, alquilarila, heteroarilalquila, alquil-heteroarila, cicloalcóxi, heterociclilóxi, arilóxi, heteroarilóxi, amino, carbonila, aminocarbonila, oxicarbonila, aminossulfonila, sulfonila, guanidino, sulfido e sulfóxido; R2 é hidrogênio, ou é selecionado do grupo consistindo em: (a) C1-C6 alquila qualquer carbono do qual pode ser substituído com de O a 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em hidroxila, halogênio, carboxila, ciano, tiol, ácido sulfônico, sulfato, opcionalmente subs- tituído: alquila, cicloalquila, alcóxi, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, hete-rociclila, arilalquila, alquilarila, heteroarilalquiia, alquil-heteroarila, cicloalcóxi, heterociclilóxi, arilóxi, heteroarilóxi, amino, carbonila, aminocarbonila, oxicar-bonila, aminossulfonila, sulfonila, guanidino, óxi-imino em que qualquer um dos C1-C6 carbonos compreende parte do referido grupo óxi-imino, sulfido e sulfóxido, (b) C3-C7 cicloalquila qualquer carbono do qual pode ser substituído com de 0 a 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em hidroxi-Ia1 halogênio, carboxila, ciano, tiol, ácido sulfônico, sulfato, opcionalmente substituído: alquila, cicloalquila, alcóxi, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, arilalquila, alquilarila, heteroarilalquiia, alquil-heteroarila, cicloalcóxi, heterociclilóxi, arilóxi, heteroarilóxi, amino, carbonila, aminocarbonila, oxicarbonila, aminossulfonila, sulfonila, guanidino, óxi-imino em que qualquer um dos carbonos do grupo cicloalquila diferente de um ligado ao resto da molécula compreende parte do referido grupo óxi-imino, sulfido e sulfóxido, (c) grupo arila substituído com de 0 a 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em hidroxila, halogênio, carboxila, ciano, tiol, ácido sulfônico, sulfato, opcionalmente substituído: alquila, cicloalquila, alcóxi, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, arilalquila, alquilarila, heteroari-lalquila, alquil-heteroarila, cicloalcóxi, heterociclilóxi, arilóxi, heteroarilóxi, a-mino, carbonila, aminocarbonila, oxicarbonila, aminossulfonila, sulfonila, guanidino, sulfido e sulfóxido, (d) grupo heteroarila substituído com de 0 a 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em hidroxila, halogênio, carboxila, ciano, tiol, ácido sulfônico, sulfato, opcionalmente substituído: alquila, cicloalquila, alcóxi, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, arilalquila, alquilarila, heteroarilalquiia, alquil-heteroarila, cicíoaicóxi, heterociclilóxi, arilóxi, heteroarilóxi, amino, carbonila, aminocarbonila, oxicarbonila, aminossulfonila, sulfonila, guanidino, sulfido e sulfóxido, e (e) grupo heterocíclico substituído com de 0 a 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em hidroxila, halogênio, carboxila, ciano, tiol, ácido sulfônico, sulfato, opcionalmente substituído: alquila, cicloalquila, alcó- xi, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, arilalquila, alquilarila, heteroarilalquila, alquil-heteroarila, cicloalcóxi, heterociclilóxi, arilóxi, heteroa-rilóxi, amino, carbonila, aminocarbonila, oxicarbonila, aminossulfonila, sulfo-nila, guanidino, óxi-imino em que qualquer um dos carbonos do grupo heterocíclico diferente de um ligado ao resto da molécula compreende parte do referido grupo óxi-imino, sulfido e sulfóxido; R3 é um grupo arila ou heteroarila substituído com de 1 a 4 subs-tituintes selecionados do grupo consistindo em hidroxila, alquila, cicloalquila, alcóxi, alquenila, alquinila, amino, aminocarbonila, carbonila, aminossulfonila, alquilarila, arila, arilóxi, carboxila, ciano, guanidino, halogênio, heteroarila, heterociclila, sulfido, sulfonila, sulfóxido, ácido sulfônico, sulfato, e tiol, contanto que, quando um dos substituintes é um grupo de ácido carboxílico localizado na posição-3 relativo ao grupo contendo Y1 e Y2, um dos substituintes remanescentes não seja um grupo hidroxila ou amino localizado na posição-2 ou 6 relativo ao grupo contendo Y1 e Y2; R4 é selecionado do grupo consistindo em: (a) C1-C10 alquila qualquer carbono do qual pode ser substituído com de 0 a 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em hidroxila, halogênio, carboxila, ciano, tiol, ácido sulfônico, sulfato, opcionalmente substituído: alquila, cicloalquila, alcóxi, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, arilalquila, alquilarila, heteroarilalquila, alquil-heteroarila, cicloalcóxi, heterociclilóxi, arilóxi, heteroarilóxi, amino, carbonila, aminocarbonila, oxicarbonila, aminossulfonila, sulfonila, guanidino, óxi-imino em que qualquer um dos C1-C10 carbonos compreende parte do referido grupo óxi-imino, sulfido e sulfóxido, (b) C3-C10 cicloalquila qualquer carbono do qual pode ser substituído com de 0 a 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em hidroxila, halogênio, carboxila, ciano, tiol, ácido sulfônico, sulfato, opcionalmente substituído: alquila, cicloalquila, alcóxi, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, arilalquila, alquilarila, heteroarilalquila, alquil-heteroarila, cicloalcóxi, heterociclilóxi, arilóxi, heteroarilóxi, amino, carbonila, aminocarbonila, oxicarbonila, aminossulfonila, sulfonila, guanidino, óxi-imino em que qualquer um dos carbonos do grupo cicloalquila diferente de um ligado ao resto da molécula compreende parte do referido grupo óxi-imino, sulfido e sulfóxido, (c) grupo arila substituído com de 0 a 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em hidroxila, halogênio, carboxila, ciano, tiol, ácido sulfônico, sulfato, opcionalmente substituído: alquila, cicloalquila, alcóxi, alque-nila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, arilalquila, alquilarila, heteroarilalquila, alquil-heteroarila, cicloalcóxi, heterociclilóxi, arilóxi, heteroarilóxi, amino, carbonila, aminocarbonila, oxicarbonila, aminossulfonila, sulfonila, guanidino, sulfido e sulfóxido, (d) grupo heteroarila substituído com de 0 a 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em hidroxila, halogênio, carboxila, ciano, tiol, ácido sulfônico, sulfato, opcionalmente substituído: alquila, cicloalquila, alcóxi, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, arilalquila, alquilarila, heteroarilalquila, alquil-heteroarila, cicloalcóxi, heterociclilóxi, arilóxi, heteroarilóxi, amino, carbonila, aminocarbonila, oxicarbonila, aminossulfonila, sulfonila, guanidino, sulfido e sulfóxido, e (e) grupo heterocíclico substituído com de 0 a 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em hidroxila, halogênio, carboxila, ciano, tiol, ácido sulfônico, sulfato, opcionalmente substituído: alquila, cicloalquila, alcóxi, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, arilalquila, alquilarila, heteroarilalquila, alquil-heteroarila, cicloalcóxi, heterociclilóxi, arilóxi, heteroarilóxi, amino, carbonila, aminocarbonila, oxicarbonila, aminossulfonila, sulfonila, guanidino, óxi-imino em que qualquer um dos carbonos do grupo heterocíclico diferente de um ligado ao resto da molécula compreende parte do referido grupo óxi-imino, sulfido e sulfóxido; R5 é hidrogênio ou é selecionado do grupo consistindo em: (a) C1-C6 alquila qualquer carbono do qual pode ser substituído com de 0 a 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em hidroxila, halogênio, carboxila, ciano, tiol, ácido sulfônico, sulfato, opcionalmente substituído: alquila, cicloalquila, alcóxi, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, arilalquila, alquilarila, heteroarilalquila, alquil-heteroarila, cicloalcóxi, heterociclilóxi, arilóxi, heteroarilóxi, amino, carbonila, aminocarbonila, oxicar- bonila, aminossulfonila, sulfonila, guanidino, óxi-imino em que qualquer um dos C1-C10 carbonos compreende parte do referido grupo óxi-imino, sulfido e sulfóxido, (b) C3-C7 cicloalquila qualquer carbono do qual pode ser substituído com de 0 a 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em hidroxila, halogênio, carboxila, ciano, tiol, ácido sulfônico, sulfato, opcionalmente substituído: alquila, cicloalquila, alcóxi, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, arilalquila, alquilarila, heteroarilalquila, alquil-heteroarila, cicloal-cóxi, heterociclilóxi, arilóxi, heteroarilóxi, amino, carbonila, aminocarbonila, oxicarbonila, aminossulfonila, sulfonila, guanidino, óxi-imino em que qualquer um dos carbonos do grupo cicloalquila diferente de um ligado ao resto da molécula compreende parte do referido grupo óxi-imino, sulfido e sulfóxido, (c) grupo arila substituído com de 0 a 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em hidroxila, halogênio, carboxila, ciano, tiol, ácido sulfônico, sulfato, opcionalmente substituído: alquila, cicloalquila, alcóxi, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, arilalquila, alquilarila, heteroarilalquila, alquil-heteroarila, cicloalcóxi, heterociclilóxi, arilóxi, heteroarilóxi, a-mino, carbonila, aminocarbonila, oxicarbonila, aminossulfonila, sulfonila, guanidino, sulfido e sulfóxido, (d) grupo heteroarila substituído com de 0 a 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em hidroxila, halogênio, carboxila, ciano, tiol, ácido sulfônico, sulfato, opcionalmente substituído: alquila, cicloalquila, alcóxi, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, arilalquila, alquilarila, heteroarilalquila, alquil-heteroarila, cicloalcóxi, heterociclilóxi, arilóxi, heteroarilóxi, amino, carbonila, aminocarbonila, oxicarbonila, aminossulfonila, sulfonila, guanidino, sulfido e sulfóxido, e (e) grupo heterocíclico substituído com de 0 a 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em hidroxila, halogênio, carboxila, ciano, tiol, ácido sulfônico, sulfato, opcionalmente substituído: alquila, cicloalquila, alcóxi, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, arilalquila, alquilarila, heteroarilalquila, alquil-heteroarila, cicloalcóxi, heterociclilóxi, arilóxi, heteroarilóxi, amino, carbonila, aminocarbonila, oxicarbonila, aminossulfonila, sulfo- nila, guanidino, óxi-imino em que qualquer um dos carbonos do grupo hete-rocíclico diferente de um ligado ao resto da molécula compreende parte do referido grupo óxi-imino, sulfido e sulfóxido; X1 e X2 são independentemente hidroxila, halogênio, NR4R5, C1-C6 alcóxi, ou quando tomados juntos X1 e X2 formam um éster de boro cíclico onde a referida cadeia ou anel contém de 2 a 20 átomos de carbono e, opcionalmente, 1-3 heteroátomos que podem ser O, N ou S, ou quando tomados juntos X1 e X2 formam uma amida de boro cíclico onde a referida cadeia ou anel contém de 2 a 20 átomos de carbono e, opcionalmente, 1-3 heteroátomos que podem ser O, N ou S, ou quando tomados juntos X1 e X2 formam uma amida-éster de boro cíclico onde a referida cadeia contém de 2-20 átomos de carbono e, opcionalmente, 1-3 heteroátomos que podem ser O, N ou S, ou X1 e R1 juntos formam um anel cíclico onde o referido anel contém de 2 a 10 átomos de carbono e, opcionalmente, 1-3 heteroátomos que podem ser O, N ou S, e X2 é hidroxila, halogênio, NR4R5, C1-C6 alcóxi, ou X1 e R3 juntos formam um anel cíclico onde o referido anel contém de 2 a 10 átomos de carbono e, opcionalmente, 1 -3 heteroátomos que podem ser O, N ou S, e X2 é hidroxila, halogênio, NR4R5, ou C1-C6 alcóxi; Y1 e Y2 são independentemente hidrogênio, alquila, cicloalquila, alcóxi, alquenila, alquinila, amino, aminossulfonila, aminocarbonila, carboni-la, alquilarila, arila, arilóxi, carboxila, ciano, halogênio, heteroarila, heteroari-lóxi, heterociclila, sulfido, sulfonila, ou sulfóxido, ou tomados juntos Y1 e Y2 formam uma estrutura cíclica contendo de 3-12 átomos de carbono e, opcionalmente, 1-3 heteroátomos que podem ser O, N ou S; ou um sal dos mesmos; contanto que, quando R1 for -C(O)R4, R2 seja hidrogênio, R3 seja um grupo fenila tendo uma substituição consistindo em um grupo de ácido carboxílico localizado na posição-3 relativo ao grupo contendo Y1 e Y2, X1 e X2 são hidroxila, e Y1 e Y2 são hidrogênio, R4 não é C1 alquila não-30 substituída ou C1 alquila tendo uma substituição consistindo em um grupo fenila; em combinação com um antibiótico de β-lactama na fabricação de um medicamento para o tratamento de uma infecção bacteriana.
28. Composição para o uso em combinação com um antibiótico de β-lactama na redução de infecção bacteriana compreendendo: <formula>formula see original document page 135</formula> em que R1 é -C(O)R4; -C(O)NR4R5; -C(O)OR4; -S(O)2R4, -C(=NR4R5)R4, -C(=NR4R5)NR4R5, hidrogênio, ou é selecionado do grupo consistindo em: (a) grupo arila substituído com de O a 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em hidroxila, halogênio, carboxila, ciano, tiol, ácido sul-fônico, sulfato, opcionalmente substituído: alquila, cicloalquila, alcóxi, alquenila, alquimia, arila, heteroarila, heterociclila, arilalquila, alquilarila, heteroari-lalquila, alquil-heteroarila, cicloalcóxi, heterociclilóxi, arilóxi, heteroarilóxi, a-mino, carbonila, aminocarbonila, oxicarbonila, aminossulfonila, sulfonila, guanidino, sulfido e sulfóxido, (b) grupo heteroarila substituído com de O a 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em hidroxila, halogênio, carboxila, ciano, tiol, ácido sulfônico, sulfato, opcionalmente substituído: alquila, cicloalquila, alcóxi, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, arilalquila, alquilarila, heteroarilalquila, alquil-heteroarila, cicloalcóxi, heterociclilóxi, arilóxi, heteroarilóxi, amino, carbonila, aminocarbonila, oxicarbonila, aminossulfonila, sulfonila, guanidino, sulfido e sulfóxido, e (c) grupo heterocíclico substituído com de O a 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em hidroxila, halogênio, carboxila, ciano, tiol, ácido sulfônico, sulfato, opcionalmente substituído: alquila, cicloalquila, alcóxi, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, arilalquila, alquilarila, heteroarilalquila, alquil-heteroarila, cicloalcóxi, heterociclilóxi, arilóxi, heteroarilóxi, amino, carbonila, aminocarbonila, oxicarbonila, aminossulfonila, sulfonila, guanidino, sulfido e sulfóxido; R2 é hidrogênio, ou é selecionado do grupo consistindo em: (a) C1-C6 alquila qualquer carbono do qual pode ser substituído com de O a 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em hidroxila, halogênio, carboxila, ciano, tiol, ácido sulfônico, sulfato, opcionalmente substituído: alquila, cicloalquila, alcóxi, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, hete-rociclila, arilalquila, alquilarila, heteroarilalquila, alquil-heteroarila, cicloalcóxi, heterociclilóxi, arilóxi, heteroarilóxi, amino, carbonila, aminocarbonila, oxicarbonila, aminossulfonila, sulfonila, guanidino, óxi-imino em que qualquer um dos C1-C6 carbonos compreende parte do referido grupo óxi-imino, sulfido e sulfóxido, (b) C3-C7 cicloalquila qualquer carbono do qual pode ser substituído com de 0 a 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em hidroxila, halogênio, carboxila, ciano, tiol, ácido sulfônico, sulfato, opcionalmente substituído: alquila, cicloalquila, alcóxi, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, arilalquila, alquilarila, heteroarilalquila, alquil-heteroarila, cicloalcóxi, heterociclilóxi, arilóxi, heteroarilóxi, amino, carbonila, aminocarbonila, oxicarbonila, aminossulfonila, sulfonila, guanidino, óxi-imino em que qualquer um dos carbonos do grupo cicloalquila diferente de um ligado ao resto da molécula compreende parte do referido grupo óxi-imino, sulfido e sulfóxido, (c) grupo arila substituído com de 0 a 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em hidroxila, halogênio, carboxila, ciano, tiol, ácido sulfônico, sulfato, opcionalmente substituído: alquila, cicloalquila, alcóxi, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, arilalquila, alquilarila, heteroarilalquila, alquil-heteroarila, cicloalcóxi, heterociclilóxi, arilóxi, heteroarilóxi, a-mino, carbonila, aminocarbonila, oxicarbonila, aminossulfonila, sulfonila, guanidino, sulfido e sulfóxido, (d) grupo heteroarila substituído com de 0 a 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em hidroxila, halogênio, carboxila, ciano, tiol, ácido sulfônico, sulfato, opcionalmente substituído: alquila, cicloalquila, alcóxi, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, arilalquila, alquilariia, heteroarilalquila, alquil-heteroarila, cicloalcóxi, heterociclilóxi, arilóxi, heteroarilóxi, amino, carbonila, aminocarbonila, oxicarbonila, aminossulfonila, sulfonila, guanidino, sulfido e sulfóxido, e (e) grupo heterocíclico substituído com de 0 a 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em hidroxila, halogênio, carboxila, ciano, tiol, ácido sulfônico, sulfato, opcionalmente substituído: alquila, cicloalquila, alcó-xi, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, arilalquila, alquilarila, heteroarilalquila, alquil-heteroarila, cicloalcóxi, heterociclilóxi, arilóxi, heteroa-rilóxi, amino, carbonila, aminocarbonila, oxicarbonila, aminossulfonila, sulfonila, guanidino, óxi-imino em que qualquer um dos carbonos do grupo hete-rocíclico diferente de um ligado ao resto da molécula compreende parte do referido grupo óxi-imino, sulfido e sulfóxido; R3 é um grupo arila ou heteroarila substituído com de 1 a 4 subs-tituintes selecionados do grupo consistindo em hidroxila, alquila, cicloalquila, alcóxi, alquenila, alquinila, amino, aminocarbonila, carbonila, aminossulfonila, alquilarila, arila, arilóxi, carboxila, ciano, guanidino, halogênio, heteroarila, heterociclila, sulfido, sulfonila, sulfóxido, ácido sulfônico, sulfato, e tiol, contanto que, quando um dos substituintes for um grupo de ácido carboxílico localizado na posição-3 relativo ao grupo contendo Y1 e Y2, um dos substituintes remanescentes não seja um grupo hidroxila ou amino localizado na posição-2 ou 6 relativo ao grupo contendo Y1 e Y2; R4 é selecionado do grupo consistindo em: (a) C1-C10 alquila qualquer carbono do qual pode ser substituído com de 0 a 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em hidroxila, halogênio, carboxila, ciano, tiol, ácido sulfônico, sulfato, opcionalmente substituído: alquila, cicloalquila, alcóxi, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, arilalquila, alquilarila, heteroarilalquila, alquil-heteroarila, cicloalcóxi, heterociclilóxi, arilóxi, heteroarilóxi, amino, carbonila, aminocarbonila, oxicarbonila, aminossulfonila, sulfonila, guanidino, óxi-imino em que qualquer um dos C1-C10 carbonos compreende parte do referido grupo óxi-imino, sulfido e sulfóxido, (b) C3-C10 cicloalquila qualquer carbono do qual pode ser substituído com de 0 a 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em hidroxila, halogênio, carboxila, ciano, tiol, ácido sulfônico, sulfato, opcionalmente substituído: alquila, cicloalquila, alcóxi, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, arilalquila, alquilarila, heteroarilalquila, alquil-heteroarila, cicloalcóxi, heterociclilóxi, arilóxi, heteroarilóxi, amino, carbonila, aminocarbonila, oxicarbonila, aminossulfonila, sulfonila, guanidino, óxi-imino em que qualquer um dos carbonos do grupo cicloalquila diferente de um ligado ao resto da molécula compreende parte do referido grupo óxi-imino, sulfido e sulfóxido, (c) grupo arila substituído com de 0 a 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em hidroxila, halogênio, carboxila, ciano, tiol, ácido sulfônico, sulfato, opcionalmente substituído: alquila, cicloalquila, alcóxi, alque-nila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, arilalquila, alquilarila, heteroari-lalquila, alquil-heteroarila, cicloalcóxi, heterociclilóxi, arilóxi, heteroarilóxi, a-mino, carbonila, aminocarbonila, oxicarbonila, aminossulfonila, sulfonila, 1guanidino, sulfido e sulfóxido, (d) grupo heteroarila substituído com de 0 a 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em hidroxila, halogênio, carboxila, ciano, tiol, ácido sulfônico, sulfato, opcionalmente substituído: alquila, cicloalquila, alcóxi, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, arilalquila, alquilarila, heteroarilalquila, alquil-heteroarila, cicloalcóxi, heterociclilóxi, arilóxi, heteroarilóxi, amino, carbonila, aminocarbonila, oxicarbonila, aminossulfonila, sulfonila, guanidino, sulfido e sulfóxido, e (e) grupo heterocíclico substituído com de 0 a 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em hidroxila, halogênio, carboxila, ciano, tiol, ácido sulfônico, sulfato, opcionalmente substituído: alquila, cicloalquila, alcóxi, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, arilalquila, alquilarila, heteroarilalquila, alquil-heteroarila, cicloalcóxi, heterociclilóxi, arilóxi, heteroarilóxi, amino, carbonila, aminocarbonila, oxicarbonila, aminossulfonila, sulfonila, guanidino, óxi-imino em que qualquer um dos carbonos do grupo heterocíclico diferente de um ligado ao resto da molécula compreende parte do referido grupo óxi-imino, sulfido e sulfóxido; R5 é hidrogênio ou é selecionado do grupo consistindo em: (a) C1-C6 alquila qualquer carbono do qual pode ser substituído com de 0 a 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em hidroxila, halogênio, carboxila, ciano, tiol, ácido sulfônico, sulfato, opcionalmente substituído: alquila, cicloalquila, alcóxi, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, arilalquila, alquilarila, heteroarilalquila, alquil-heteroarila, cicloalcóxi, heterociclilóxi, arilóxi, heteroarilóxi, amino, carbonila, aminocarbonila, oxicar-bonila, aminossulfonila, sulfonila, guanidino, óxi-imino em que qualquer um dos C1-C10 carbonos compreende parte do referido grupo óxi-imino, sulfido e sulfóxido, (b) C3-C7 cicloalquila qualquer carbono do qual pode ser substituído com de 0 a 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em hidroxi-la, halogênio, carboxila, ciano, tiol, ácido sulfônico, sulfato, opcionalmente substituído: alquila, cicloalquila, alcóxi, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, arilalquila, alquilarila, heteroarilalquila, alquil-heteroarila, cicloalcóxi, heterociclilóxi, arilóxi, heteroarilóxi, amino, carbonila, aminocarbonila, oxicarbonila, aminossulfonila, sulfonila, guanidino, óxi-imino em que qualquer um dos carbonos do grupo cicloalquila diferente de um ligado ao resto da molécula compreende parte do referido grupo óxi-imino, sulfido e sulfóxido, (c) grupo arila substituído com de 0 a 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em hidroxila, halogênio, carboxila, ciano, tiol, ácido sulfônico, sulfato, opcionalmente substituído: alquila, cicloalquila, alcóxi, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, arilalquila, alquilarila, heteroarilalquila, alquil-heteroarila, cicloalcóxi, heterociclilóxi, arilóxi, heteroarilóxi, a-mino, carbonila, aminocarbonila, oxicarbonila, aminossulfonila, sulfonila, guanidino, sulfido e sulfóxido, (d) grupo heteroarila substituído com de 0 a 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em hidroxila, halogênio, carboxila, ciano, tiol, ácido sulfônico, sulfato, opcionalmente substituído: alquila, cicloalquila, alcóxi, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, arilalquila, alquilarila, heteroarilalquila, alquil-heteroarila, cicloalcóxi, heterociclilóxi, arilóxi, heteroarilóxi, amino, carbonila, aminocarbonila, oxicarbonila, aminossulfonila, sulfonila, guanidino, sulfido e sulfóxido, e (e) grupo heterocíclico substituído com de 0 a 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em hidroxila, halogênio, carboxila, ciano, tiol, ácido sulfônico, sulfato, opcionalmente substituído: alquila, cicloalquila, alcóxi, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, arilalquila, alquilarila, heteroarilalquila, alquil-heteroarila, cicloalcóxi, heterociclilóxi, arilóxi, heteroa- rilóxi, amino, carbonila, aminocarbonila, oxicarbonila, aminossulfonila, sulfo-nila, guanidino, óxi-imino em que qualquer um dos carbonos do grupo hete-rocíclico diferente de um ligado ao resto da molécula compreende parte do referido grupo óxi-imino, sulfido e sulfóxido; X1 e X2 são independentemente hidroxila, halogênio, NR4R5, C1-C6 alcóxi, ou quando tomados juntos X1 e X2 formam um éster de boro cíclico onde a referida cadeia ou anel contém de 2 a 20 átomos de carbono e, opcionalmente, 1 -3 heteroátomos que podem ser O, N ou S, ou quando tomados juntos X1 e X2 formam uma amida de boro cíclico onde a referida cadeia ou anel contém de 2 a 20 átomos de carbono e, opcionalmente, 1 -3 heteroátomos que podem ser O, N ou S, ou quando tomados juntos X1 e X2 formam uma amida-éster de boro cíclico onde a referida cadeia contém de 2-20 átomos de carbono e, opcionalmente, 1-3 heteroátomos que podem ser O, N ou S, ou X1 e R1 juntos formam um anel cíclico onde o referido anel contém de 2 a 10 átomos de carbono e, opcionalmente, 1-3 heteroátomos que podem ser O, N ou S, e X2 é hidroxila, halogênio, NR4R5, C1-C6 alcóxi, ou X1 e R3 juntos formam um anel cíclico onde o referido anel contém de 2 a 10 átomos de carbono e, opcionalmente, 1-3 heteroátomos que podem ser O, N ou S, e X2 é hidroxila, halogênio, NR4R5, ou C1-C6 alcóxi; Y1 e Y2 são independentemente hidrogênio, alquila, cicloalquila, alcóxi, alquenila, alquinila, amino, aminossulfonila, aminocarbonila, carbonila, alquilarila, arila, arilóxi, carboxila, ciano, halogênio, heteroarila, heteroari-lóxi, heterociclila, sulfido, sulfonila, ou sulfóxido, ou tomados juntos Y1 e Y2 formam uma estrutura cíclica contendo de 3-12 átomos de carbono e, opcionalmente, 1-3 heteroátomos que podem ser O, N ou S; ou um sal dos mesmos; contanto que, quando R1 for -C(O)R4, R2 seja hidrogênio, R3 seja um grupo fenila tendo uma substituição consistindo em um grupo de ácido carboxílico localizado na posição-3 relativo ao grupo contendo Y1 e Y2, X1 e X2 são hidroxila, e Y1 e Y2 são hidrogênio, R4 não seja C1 alquila não-substituída ou C1 alquila tendo uma substituição consistindo em um grupo fenila.
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