BRPI0821994A2 - composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, composição farmacêutica, e, uso de um composto - Google Patents

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Abstract

composto, composição farmacêutica, e, métodos para tratar câncer, para reduzir tamanho do tumor, para tratar distúrbios, e para reduzir metástase em um tumor em um indivíduo compostos selecionados são eficazes para profilaxia e tratamento de doenças, tais como doenças mediadas por hgf. a invenção compreende compostos, análogos, pró-drogas e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos novos, composições farmacêuticas e métodos para profilaxia e tratamento de doenças e outras enfermidades ou condições que envolvem câncer e similares. o objetivo invenção também diz respeito a processos para preparar tais compostos, bem como aos intermediários usados em tais processos.

Description

“COMPOSTO OU UM SAL FARMACEUTICAMENTE ACEITÁVEL DO MESMO, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, E, USO DE UM COMPOSTO”
CAMPO DA INVENÇÃO
Esta invenção é no campo de agentes farmacêuticos e especificamente diz respeito a compostos, composições, usos e métodos para tratar câncer.
FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO
Proteínas quinases representam uma grande família de proteínas, que exercem um papel central na regulação de uma ampla variedade de processos celulares, mantendo o controle sobre a função celular. Uma lista parcial de tais quinases inclui abl, Akt, bcr-abl, Blk, Brk, Btk, ckit, c-Met, c-src, c-fms, CDK1, CDK2, CDK3, CDK4, CDK5, CDK6, CDK7, CDK8, CDK9, CDK10, cRafl, CSF1R, CSK, EGFR, ErbB2, ErbB3, ErbB4, Erk, Fak, fes, FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR4, FGFR5, Fgr, flt-1, Fps, Frk, Fyn, Hck, IGF-1R, INS-R, Jak, KDR, Lek, Lyn, MEK, p38, PDGFR, PIK, PKC, PYK2, ros, tie, tie2, TRK, Yes, e Zap70. Inibição de tais quinases se tomou um alvo terapêutico importante.
O receptor do fator de crescimento do hepatócito (“c-Met”) é um único receptor de tirosina quinase conhecido por ser sobre-expresso em uma variedade de enfermidades. c-Met tipicamente compreende, na sua forma nativa, uma proteína de tirosina quinase que atravessa a membrana heterodimérica de 190-kDa (uma cadeia α de 50-kDa ligada a dissulfito e uma cadeia β de 145-kDa) (Proc. Natl. Acad. Sei. USA, 84:6379-6383 (1987)). cMet é principalmente expresso nas células epiteliais e o estímulo de c-Met leva a espalhamento, angiogênese, proliferação e metástase. (Ver Cytokine and Growth Factor Reviews, 13:41-59 (2002)).
O ligante para c-Met é fator de crescimento de hepatócito (também conhecido como fator de espalhumunto, UGb e Sl·)· HGl· é uma proiema bcterodim erica seeremda polas cehda^ do uòpem mcsodêrmiea (Nature. 327:239-242 (1987); J, Cell Biol. I II :2097-2108 H99Q)).
Várias atividades biológicas foram descritas para HGF por meio da interação com c-met (Fator de crescimento de hepatóeíto-Fator de espalhamento (HGF-Sf) e o receptor c-Met. Goldberg and Rosen, eds.. Btrkhauser Verlag-Basel, 67-79 (1993). O efeito biológico de HGF/SF pode depender em parte da célula alvo, HGF induz um espectro de atividades biológicas nas células epíteliais. Incluindo mitogênese. estímulo de motilidade celular e promoção de invasão de matriz (Biochem. Bioplrys. Res, Comm., 122:1450-1459 (19X4); Pmc. Natl Acad. Scí. U.S.UM.. 88:415-419 (1991)), í.ile esomula a motilidade e invasividade das células de carcinoma. o formador sendo envolvido na migração das células requeridas para melástase. H.GF também pode agir como um “fator de espalhamento”, uma atividade que promove a dissociação de células cpitellaís e undoteliais vasculares (Nature. 327:239-242 (1987): J, Cell Biol,, 111:2097-2108 (1990); EMBO J„ 10:286728 38 (1991); Proc. Natl, Acad. Soí. USA. 90:649-653 (1993)), Desta forma, acredita-se que HGF è importante na invasão do tumor (Fator de crescimento de hepatõeito-Fator de espalhamento (HGF-SF) e o receptor C-Met, Goldberg and Rosem eds., Birkhauser Verlag-Basel, 131-165 (1993)),
HGF e c-Met sào expressos em níveis anormalmente altos em uma grande variedade de tumores sólidos. Altos níveis <le HGF e/ou c-Met foram observados no fígado, mama, pâncreas, pulmões, rins, bexiga, ovário, cérebro, próstata, vesícula biliar e tumores de mieloma além de muitos outros. O papel de 1 IGF/c-Mct na mctàsíase íbi investigado cm camundongos usando linhas celulares transformadas com HGF/c-Me( (J. Mol. Med., 74:505-513 í 1996)), A sobre-expressão do oncogene c-Met também foi sugerida pam eserver um papel na pamgé;u' m u progressão de mmores du tireóide derbadus do ep.itéb.o folicular (Oncogene, 7:.2549-25,53 (1992)),. HGF é um morlõgeno (Development 110:127I- 1284 11990}; Cell, 66:697-7H (1991)) e um fator angiogenico potente (J, Cell Biol., I 19:629-641 (1992)}, haha-ho' recentes mi -vLupm entre inibi\:m de ,q:'h\:rv< e a supressão on reversão da progressão do tumor mostra boa promessa no S tratamento dc câncer (Nature, 399:404-407 (1997)), espeoiaimente o uso de múhíplos inibidores de angiogênese comparado ao efeito de urn único inibidor, Angingénesc pode ser estimulada por HGF, bem como fator de crescimento endutelial vascular (VEGF) e fator de oreseirnemo de fibroblasto básico íbFGF).
Angiogêncse, o processo de surgir novos vasos sanguíneos da vase matara existente e arteriogênese, o rernodclamcnto de pequenos vasos em vasos condutores maiores são ambos aspectos fisiologicamerne importantes de crescimento vascular em tecidos adultos, Estes processos de crescimento vascular sâo requeridos para processos benéficos, tais corno reparo de tecido, 15 cicatrtzaçào da ferida, recuperação de isquemia de tecido e cido menstruai, Eles também são requeridos para o desenvolvimento de condições patológicas, tais como o crescimento dc neoplasias, retinopatia diabética, artrite reumatóide, psoríase, certas formas dc degeneraçào macular, e certas patologias inílamatórias. Λ Inibição do crescimento vascular nestes contextos também mostrou efeitos benéficos em modelos animais prc-dmicos, Por exemplo, inibição de angiogénese bloqueando o fator de crescimento endotelial vascular ou seu receptor resultou na inibição do crescimento do tumor e em retinopatia. Também, o desenvolvimento de tecido pannus patológico na artrite reumatóide envolve angiogêncse e deve ser bloqueada 25 por inibidores de angiogénese.
A capacidade de estima lar o crescimento vascular tem utilidade potencial para o tratamento de patologias induzidas por isquemia, tais como inlárto do miocàrdio, doença arterial coronária, doença vascular periférica, e acidente vaxeuktr cerebral, <) aparecimento de mnus vn^os e'ou o expansão de pequenos vasos ern tecidos jsquêmmos previne a morte do tecido ísquèmmo c iudu ' reparo de mxido. Sabe que ceruV' dtx nç;ts sân a - OxinJa' a ançjogéne<c demgmluda, pví <\anpie, ne->\ r<nl srimcao ocular mm coam rerinopatias (Inebriado n.rinopaliu diabética), degeneraçào mmmmr relacionada à idade, psoríase, hemangioblastoma. hemangioma. at erase lerose. doença inflamatória. tais como uma doença mflamatõria reumatóide ou reumática, especíalmente artrite (incluindo artrite reumatòide). ou outros distúrbios mflamatõrios crônicos, tais como asma crônica, aterosclarose arterial ou pós-transplaníe, endometriose, e doenças neopiàsticas, por exemplo, os então chamados tumores sólidos e tumores líquidos (tal como leucemías}. Tratamento de malária e doenças viraís relacionadas também pode ser mediado por HGF e cMet.
Níveis elevados de HGF e e-Met também foram observados em cenários não onoologicos, tais como hipertensão, iniatto do mioeárdio e artrite reumatòíde. Observou-se que níveis de HGF aumentam no plasma de pacientes com falha hepática (Gohda et al„ supra) e no plasma (Hepatol., .13:734-750 (1991)) ou soro (J. Biuchcm., 109:8-13 (1991)) de animais com dano no fígado experimentahnente induzido. HGF lambem mostrou ser um mitógeno para certos tipos de célula, incluindo melanõcitos, células tubulares renais, queratinôcitos, certas células endoteliais e células de origem epitelíal (Biochem. Biophys, Res. Comrrmm, 176:45-51 (1991 >; Biochem, Biophys. Res. Common., 174:831-838 (1991): Biochem., 30:9768-9780 (1991); Free. Nad, Acad. Sei. USA, 88:415-419 11991}). Ambos os HGf e postulou-se que o proto-oncogene c-Mei escree um papel nas reações microgliais para lesão do SNC (Oncogene., 8:219-222 (1993)),
Células SCC melastáücas sobre-expressam c-Mei e tern melhor iumoregênese c mctàstase in vivo IG. Gong et al.. Oncogene, 23:6199-6208 (.201)4)1, C-Met. é requerido para sobrevivência da célula tumoral |’N. Shmomiya et al.. Cancer Research, 64:7962-7970 (2004)]. Pam urna rcv-são geral ver C. Ihrchmcicr ct al·. Nmme Rcviews/Molecular Biology 4:9 ] 5-925 (2003).
ΐ'ίίί \ isia do papel d< HGl· e $su c \M na i\vcaci-di/:u;3o uh promoção de tais doenças ou condições patológicas, pode ser ótil ter mu meio dc substancíalmente reduzir ou inibir um ou mais dos efeitos biológicos de HGF e seu receptor. Assim, um composto que reduz o efeito de HGF pode ser um composto usado. Compostos da presente invenção não foram previameníe descritos como inibidores de angiogenese. tal como para o tratamento de câncer.
Pedido de patente WO 05/010005 descreve certos compostos de tíazokriazina que são inibidores de c-met. Diamon Shamrock Com. pedido WO 83/00864 descreve certos compostos de triazoltriazina que são usados como agentes antiinflamatorios. Ped idos de patente de Yarnanouchi EP 148l9á5 e US 2005/0261297 descrevem certos compostos heterocíclicos contendo nitrogênio que sào agcnles terapêuticos tendo um eleito que estimula a formação óssea.
Compostos da presente invenção são inibidores de c-Met.
DESCRIÇÃO ΠΛ INVENÇÃO
Uma elasse de compostos usada no tratamento de câncer e angiogênese é definida pelas fórmulas L IR HL IV, V, VI e VII
Figure BRPI0821994A2_D0001
gSÍ>
Figure BRPI0821994A2_D0002
VI vn enaatiômeros, dmstereOmervs. sais e soh atos dos mesmos cm que
J é N ou CR5;
W ê CR“b:
W* á N ou CR?b;
X é O ou S;
Z e Z* são iadopendentcmcnte-O-.-SCO).-- ou-NR'-:
R'\ R'\ R? e R<: sua cada mdependemtememc íl, hakx aíqiiiki, ídquemla. alquimia, haloalquila. ciclnalquila. cicloiílqueuila. heleroeícfo. arila. heteroadla.-N02A^N.“MRR<X--OR\-<R<nR'irC(^OK)R‘<>>C{::::<>)NR‘R$-\·· Ν(Ι<νν·<))ΝΚ5Κ:\<}α··<))Ν^ qualquer um dos quais pude <er opekmalmente mdependentcmenlc substituída por um ou mais grupos R*'5 conforme permitido pela Valencia:
ou R': e R?’ juntos com o átomo de carbono ao qual eles sâo ligados podem combinar para formar um eicloalquila de 3-10 membros, um and cicloalquemla de 3-10 membros, ou um anel hetemcíelo, qualquer um dos quais node ser ooeionalmcntc substituído por um ou mais srupos R!Ü conforme permitido pela Valencia.;
ou R? e R' juntos com o átomo de caflxmo ac> qual eles sâu ligados podem combinar para formar um cicloalquila de 3-10 membros, um anel cieloalquemia de 3-10 membros, ou um ;.mel heierociclo, qualquer mn dos quais pode ser opcional mente substituído por um ou mais grupos R:'; conforme permitido pela Valencia;
ou R” e/ou R-> podam combinar com qualquer um de R' ou R:'; para iorrnar um arid dcloalguila de 3-h membros parcial ou complctamente saturado ou and lieterodclo. eada urn dos quais pode ser opdonalmentc substituído pur um ou mais grupos R!'! eunibrme permiiido pda xalèncím ou R<; e R:! podem combinar para formar um grupo uarbouHa;
ou R4' e Rc ligados ao mesmo átomo de carbono podem combinar para formar um grupo carbonila;
R? é axila, heteroarila ou helcruddo qualquer um dos quais pode ser opcionalmente independentemente substituído por um ou mais grupos R{v conforme permitido pela valênda;
R? é (i) H, halo, ciano. nh.ro, ou (ii) alquila. haloalquila, alquenila, alquinila, ddoalquila, dcloaiquenila, heterocicto, arila. heteroariIa, arílalquiIa, heteroariIalquila, cicloalquilalquila, hetenK'idoa1quila,-OR‘\-S(O)vR4,-.NR'R>\-C(-:::O}R\C( ····$ )R VC('<))GRVC(--d )OR V-fX-OiNR^R-R-Cr-SjNR'R5,-
N(;R\}C( -~O)NR“R?\-N(R? )C( ::::S )NR.:,R;í4.-N(R'}C(--'())R V NW)C( ™S)Rí~ OC(<))NR-R5 VQCv·
N( R }SO2NR R Λ~Ν( R' )Cl::: O)ÜR \ - N(R.')(..'(·“·$ )OR.'S ,~N{ 1V)SO2.R \ qual quer um dos quais pude ser opcíonalmente independenumiente substituído por um ou mais R.:': conforme permitido pela Valencia, desde que nus compostos da formula 1' quando W e J são ambos N, R. é outro senão {a)~NR.'R onde R' e R' são independcntemente II. alquila. haloalquila, cicloalquila. alquenila, alquinila, adhç heteroarila, heterocido, arílalqdla, hereroaxiIaIquiIa, heterodcloalqmIa. e cidoalquilalquiía; c (h) fenila substituído por um grupo onde G‘ e G'' sâo indepettdenlemeníe alquila, ddoalquib, ou G* c G juntos com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados combinam para formar um anel heterociclo de 5 a 8 membros;
R‘“’, R'' e R‘ sâo índependentemente selecionados em cada ocorrência de H, halo. ciano, nitro, alquila. haíoalquila. aíqueníla, alquimia, cicloalquila, cicloalquenila, heterociclo, arila, heteroarila, arílalquila, heteroarílalquila. cicloalquílalquila, heterocieloalquila,-OR\-S(O)vR4,·· NR5R\-C( OjR4,-CrN )R. >C( 0)0R\-C( -S)OR\-€(-O)NR?R\(.'{-S)NR’ RÁ-N(R5)C(O.))NRSRÔ-N(RjC(·-S)NR5R'Á-N{R')(;{-O)R\Ν(Β^(-8)Κ·\-Ο€:0<))ΝΚ?ίν\-00ν···=8)Ν^5Κ3ν^Ο>ΝΚ5^'·\-Ν(Κ··)$Ο.Κ\Ní R' )SO2NR ;;R· >N(IV )C( -O }OR\-N( R')C( -S)OR'\- N( RiSO >R, qualquer um dos quais pode ser opcíonalmente índependentemente substituído por um ou mais grupos R:ií conforme permitido pela Valencia;
R * é índependentemente selecionado em cada ocorrência de 11, alquila, haloalquila. cicloalquila, alquentla, alquinila, arila. heteroarila, heteroddo. arílalquila, heteroarilalquila, heíerocicloalquila, e cicloalquilalquila, qualquer um dos quais pode ser opcionalmenre índependentemente substituído conforme permitido pela Valencia com urn ou rnais grupos R ;
R’ e R-'1 são índependentemente selecionados em cada ocorrência de H, alquila. haloalquíla, cicloalquila, alquenih, alquinila. arila, heteroarila, heterociclo, arílalquila, heteroarilalquila, heterocicloalquila, e cicloalquildquila, qualquer um dos quais ptKÍe ser opcionalmente substituído conforme permitido pela Valencia com um ou mais R!;
ou R·' e Rsa podem combinar para formar um anel heterociclo opcíonalmente substituído por um ou mais R.!':;
R'!! em cada ocorrência é Índependentemente, ítalo, ciano. nitro, oxo, alquila, haloalquila, alquemla, alquinila, cicloalquila, cicloalquerrila, heterociclo, ariIa, heteroarila, arílalquila. heteroarilakpúIa, cidoalquilalquiku heteroddoalquila,“(alquileno)f,,-OR\-(alquikno'),,.·· S{(J),R \-( alquilenog,-NR’ R\-(dquikuoR,~C( O)R7-(alqul term ),,-,-0( S)R l~ (alqui Ienn)S1<.'(;(.))(JR7-(alquikno),,,-00(: 0)R4, (alquHenn).,,··0(--8)(JR7(slqui I c nu V0(() fNR'R (al q u i leno ),K~C( --8 |NR ?'R?:!, ··( al qu i kn u), «··
N(R',)C(--O)NR'R'’'>,-(alquíleno),,i-N(R'’)C(™S)NR?iR''\-(alquile.no)íí,N(R' )C(---O)R \-(al qu i I en o )iY,-N( R' )C(::::$)R4,-(alqu HeuoR- OC( ~O)NR'R>a,(alquileno)w-(X.‘:(™S)NR>R''’s<(alquUenoVSO:?NRsR’x\-(a1quileno)mN(R')S()>R ,-(alquiieno)fi>-MR' )SOjNR'R'’\,-{alquneno){r.-N(R')C(:R.))(.)R 7·· (alquileno);::-N(R:'}C('SK)R'>, ou-(alquiIenn)ft,-N(R>)SO>R\ em quo us ditos grupos alquila, haloalquila, alquenila, aIquini I a, dcloalqui la, cidea Iqueni la, heteroddo, ar iI a, heteroarila, arilalquila, heteroarilalquila, eidoalquilalquila, e heterocicloalquila podern ser ainda índependentemente substituídos por um ou rnais-(alqtülenu}ín-OR'\(alq uileno ),,,-8(0 h R’,-( alqui 1 em^f-NR'R>a,- (aIqui.leno);v,-C( O)R4 5(alquileno)„rC(^S)R aiqui leno)n,-C.:(™O)0R'\-(alquileno)„r0C(-O)R’\(alqu í leno ),,,-0(-- $ )0117-( alqui leno),..-C( --())N'R?R χ>,- (aiq ui 1 eno .1,,C(-S )N R R V< ãlq uikmo)s-s-N(R ' )C( ~O)NR>R '”<-(&! qu i leno )>«N(R>)C(-:-S)NR’'‘R’'’x,-{alqui1eno)t3~N(R',)C(~O)R'í,-(aiquilenoK,N('R'')C(--:S)R'7-(alquileno)n,-0C(-O)NR:’R''\-(alquileno)8rOC(-S)NR:'R:>\(alquikno)j3-SO2NR>R},-(alquileno)^-N(R>)SO2R4,-«-(alquiteno)nr N (R ' )$(>;ΝΚ·'Ή··Λ-( alquileno);,,- N(R’? )C( ™O)OR'\-(al quileno ),,· .N(R5)0(-8)OR \ nu~(aiquí íenoR-N(R5jSCMV;
e ainda em que qualquer um. de dois grupos R?° ligados ao mesmo átomu ou ligado aos átomos adjscem.es podem combinar para formar um sistema de anel de 3 a 8 membros opeionalmente substituído;
m é 0 ou I;
n é 0, l ou 2;
q e 1 sáo cada mdependem.emom.e 0 ou l;
v é 0, I ou 2.
('umpasros preferidos incluem compostos cm que R5 é fenda, na ftila, benzodioxoli Ia, benzouxazolíla, beuzoL-'oxazulda, pi ri d I ui la, pidmidmUa. pirazinila. pidmidmiía, pim/idinHa, isoquiaoliníla, quinulinila, quinazulmih, quinazolinonila. quinoxalinila, naftiridinihí, bexizotriaziuila, triazalpí ridimla, triazolpirmiidmda, tnazolpiridazinila. imidazopíndinda, imidaznpirímidinih» imidazopiridazimla, pirrufopindmila, pinolopirimidiniía, pi rrolopiridazinikç pirazolpíridi ní Ia, pirazolpinmidinila, pirazolpíridazinda, cinnoiiníla, deaoplddíníkp uenopirímidimla, Lienopiridaziniía, foropindimhc fl.iropirimidlni.la, furopirazidinda, benzo furan ila, benzoimidazalda, indolüa, benzoisoxazohla, benzotiazolda, beazoisutiazolila, piridopirímidinila, oxazulpiridmila, tiaznlpirídmib, pírazolpiraziníla. triazoipirazinila e tnazolpiridinib qualquer um dos quais pede ser opcionaím.enfe independentemente substituído por um ou mais grupos Rhí conforme permitido pela Valencia.
Grupas R’ preferidos incluem
Figure BRPI0821994A2_D0003
Figure BRPI0821994A2_D0004
Figure BRPI0821994A2_D0005
onde mw ê 0, 1, 2< 3, 4, 5 ou 6, conforme permitido pela
Figure BRPI0821994A2_D0006
Espedmmeatc grupos R’ preferidos incluem
Figure BRPI0821994A2_D0007
Figure BRPI0821994A2_D0008
Figure BRPI0821994A2_D0009
onde Rs< \ Ri!,í\ K*v e R,v' e'4ào independentemente ausentes.
hakv mano, nitro, dquih, ulquemb. algumíb. b;Uualqulku-(akpãleno):,;-OR'\·· talquilenoh-NR'R'Vfalquik.mo^^CX' O?R \-{cdqudeno){,r('( CnORRfdqui leno )n-< X1 t )M< \-( dqui Imm G-C( -G }NR:'Rx\-(ulquileno G~
N( R?)C(::: O )NR' R G ··( a Iqui lerio);i.- N{ R jC( · Q )R,-(a I qui lenuk,5 GC(p())NR R\ ou-(ak|uileno)!>.-N(R>)C(· -OiOR4;
ou onde Rhu e Ri!!!> eombinam para formar um sistema de and de 3 a 8 mem bros opcionalmente substituído.
Grupos Rl adiciondmeme preferidos induem
Figure BRPI0821994A2_D0010
θ , ou θ em que um ê urna ligação ou está ausente;
U ' é C ou N;
I.F é NH, O ou S; e mr é (), L 2 ou 3.
Grupos R: mais preferidos induem frações que sào tanto não subslH.aides quanta independememente substituídas conforme permitido pela 5 Valencia por um ou mais halo, dano, nitro, alquila, alquenila, alquinila, haloalquila<(aIquileno)f!rOR<\-(alquiieno)m»NR.‘’Ri’L\-(alquilenoVC(~‘0)R'\(alqu i lena}^-C(O)(.)R.l-í a Iqui leuoV OC( --O} R '\-(al(.:udeno);f,0'-())NR'R$\Xa1quileno),:rN(Rí)C(-X))NRsRsF-(ülquiIeno.V
N(R· }G(''-'O)R'í,:~(alquííen0)t;-OC(:iO)NR'R>, ou-(alquileno).«··
M(R5}CrO)OR5.
Compostos preferidos da presente invenção ainda incluem comprstO' em que R é 11, halo, dano. alquinila,-C'(O)NR'’RXl\15 bgR'K't (O)OR\ femb. aaüda, pirroliku miidu/nlib. puxuulih. Iria/ubl.u leba/uíih. fuomda tieniim oxazulil-u i-Oxazvliia, riazoHlu, i’<'íin/Gib, piridimb, tcmuidrupindimlm piridhiomku phazínikn pirímidinila. pirldazinila, mdalila, isomdnliki, IndoHrtila, indoli nonda, isuídolurila, isumdolmomh, diidrobcnzufuranila, diidroisobenzoforanila, benzofürand a, ixoben zo furani la, qui nol i ni la, ísoq ui no lu ma, quinazol i n Ha, qumazolh mn da, t etraidroquinol iniis, íctraidroi scq uinol inila, diidroquhwiinoniltL diidroisuqumolmomla, quinoxalinda, tetraidroqumoxal in da, benzoi noriblini b, di idrobenzodi ox i ada, imidazopiridiniia. naliíridmda, benzoíríazinda, tríazolpiridinda, íHazolpírinridínda, trimmlpíddazínda, hmdazopiridinda, inridaz<^nimídínib, imidazopiridazinda, pirmkipiridkiiki, pírrclopirimidinda, püroloplridazinda, pirazdpiridinda, pirazolpi rimidinda, pirazoí pl ndazmi.la. eínnol í nda. denopimali la, telraidroíienopirrclI la, diidrotienopirrolonda, 11enopíridiníia, l kmopí rim idí ni la, ti enopiridazmila, furopiridinila, furopi rimidin i la, furopirazidimla, benzolbranila, benzoimidazolila, benzoisoxazolda, benzotiazoHlu, ou benzoisotiazoí d a qualquer um dos quais pude ser opeionalrneníe Índependentemente substituído por um ou mais grupos Rsu conforme permitido pela valènoia.
Grupos R.2 preferidos incluem (a) halo, ou~
N('RX.'.:(;;;;O)OR qualquer um dos quais pude ser opeionalmente Índependentemente substituído por um ou mais grupos R’u conforme permitido pda Valencia; e (b) um arila, heteroariia ou sistema de anel hei erode Io 'mleciomuks de
Figure BRPI0821994A2_D0011
ο
Figure BRPI0821994A2_D0012
Figure BRPI0821994A2_D0013
Figure BRPI0821994A2_D0014
Figure BRPI0821994A2_D0015
Figure BRPI0821994A2_D0016
Figure BRPI0821994A2_D0017
. 4, 5 ou 6, conforme permitirio pda
Valencia,
Compostos preferidos da presente mxençao incluem compostos tendo qualquer um ou ambos os grupos R5 preferidos e grupos R? preferidos tanto sozinhos quanto em qualquer combinação destes.
Compostos preferidos tia presente invenção induern compostos em que grupos R<!, R{‘, IV' e R's sâo independeu temente hidrogênio» alquila (especialmente metib), e halogênio (especíalmente flúor).
Compostos preferidos no escopo da fórmula .1' α II incluem compostos das seguim.es formulas IA, IR. IC. ID e ΠΑ
Figure BRPI0821994A2_D0018
Figure BRPI0821994A2_D0019
Figure BRPI0821994A2_D0020
Figure BRPI0821994A2_D0021
HA enanbômems, diastereômeros, sais e solvates das mesmos, em que as variáveis R , R , R., R\ R', R , R\ R , R , Z, Z\ n, q e t sfto da torma previamenle definida ameriormentc. Compostos preteridos das fórmulas ΙΑ, 1B, IC, Π.) e 11A iuduem compostos tendo qualquer urn dos grupos IV e grupos Rf preferidos, tanto sozinhos quanto em qualquer combinação destes.
Compostos preferidos no escopo da fórmula 1 e II também incluem compostos tendo a seguinte fórmula IE, IF. I.IB e HC
Figure BRPI0821994A2_D0022
Figure BRPI0821994A2_D0023
enantiômeros, diastercômerns, sais e snlvatos dos mesmos em que as variáveis R*, R\ RÈ RíS, R\ R'l R~1 e Zfe são da forma previamente definida anteriormcntc, desde que nos compostos da fórmula IE R“ nao c fenda substituído por um grupo
Figure BRPI0821994A2_D0024
onde G! e G são independentemente alquila, cidoalquila. on G! e G~ Juntos com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados combinam para formar um anel heterocido de 5 a 8 membros: e ainda em que q ê 0, L 2 ou 3;
n* c (λ I ou 2;
rK é 0 ou 1
UL U\ Ij ' ο ΙΓ são cada independentemente C, ou N; e
R'1 cm cada ocorrência ê hidcpertdentemenle selecionado tios grupos listados na definição de previamente descrito anteriormente.
Compostos preferidos das fórmulas IE, lb\ IIB e HC Incluem compostos tendo qualquer um dos grupos R preferidos descritos anteriormentOx
Compostos preferidos no escopo das fórmulas IE c 1F incluem compostos d a senuinte fórmula U:i, Unu iEiii. Ilu\. ΠΊ, Hui. 11 ui e IFit
Figure BRPI0821994A2_D0025
Figure BRPI0821994A2_D0026
Figure BRPI0821994A2_D0027
enantiômeros, diastereõmcros, sais e solvatos dos mesmos.
Compostos preferidos no escopo da fórmula I ainda incluem
Figure BRPI0821994A2_D0028
enantiómerns, diastereómeros, sais e sol vaies dos mesmos cm que as variáveis RA RR R\ RR R~. R'm R'R R:'R Uç UR U R ZrP\ q, e í*sân da forma previamente definida aníerionneme desde que m>s compostos da
Figure BRPI0821994A2_D0029
onde G! e CF são independentemente tdquiim dcloalquda. ου
G' e CF juntos coin n átomo de nitrogênio ao qual elos são ligados combinam para tbrmar um anel helerocido de $ a 8 membros. Compostos preferidos das 5 fórmulas IEA e IF A incluem compostos tendo qualquer um dos grupos R pre feri tios descrit os antertormente.
Compostos preferidos das fórmulas IEA e IFA incluem composto» das fórmulas IE Ai, ΙΕΑΠ, lEAiü, ΙΓΑο IFAií e IFAüi
Figure BRPI0821994A2_D0030
Figure BRPI0821994A2_D0031
$ enantiômero5. díaslereôrneros, sais e sol valos dos mesmos.
Compostos preferidos no escopo da fórmula I aluda incluem compostos da seguinte fórmula IG ou IH ·*·
Figure BRPI0821994A2_D0032
em que U é CRhk ou N\ e as variáveis R\ RL\ R7 Rz\ R:i'\ R>!í'\ R’\ e ZR sao da forma previameute definida anteriotmente, desde que nos compostos da iõnnula IG Rz não sejam fenila substituído por um grupo
Figure BRPI0821994A2_D0033
Figure BRPI0821994A2_D0034
G são independentemente tdquikç cicloalquila, ou G* e G juntos com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados combinam para formar um anel heterociclo de 5 a 8 membros. Compostos preferidos das formulas IG e IH incluem compostos lendo qualquer um dos grupos R2 pre feridos descritos unteriormente.
Compostos preferidos no escopo da fórmula 1 ainda incluem compostos da seguinte fórmula U ou LK
Figure BRPI0821994A2_D0035
Figure BRPI0821994A2_D0036
onde α é uma ligação ou está ausente; lj' c C ou N; Ub è NIL O ou S; e m·*· é 0, I. 2 ou 3. Compostos preferidos das formulas ÍJ e IK. moinem compostos lendo qualquer um dos grupos R2 preferidos descritos anteriurmente.
Compostos preteridos da presente invenção incluem os composto^ aqui exempliíleadn-^.
A invenção também diz respeito a composições farmacêuticas contendo os compostos anteriores, juntos com um veículo ou carreador farmaceuticamente aceitável..
A invenção também diz respeito a um método para tratar câncer em um indivíduo usando os compostos anteriores.
A invenção também diz respeito a um método para reduzir tamanho do tumor em um indivíduo usando os compostos anteriores.
A invenção também diz respeito a um método para reduzir rneiástase em um tumor em. um indivíduo, usando os compostos anteriores.
A invenção também diz respeito a um método para, tratar distúrbios mediados por HGF cm um indivíduo usando os compostos anteriores.
INDICAÇÕES
Compcstns da presente invenção podem ser usados para, mas sem limitações, a prevenção ou tratamento de doenças relacionadas à angiogênese. Os compostos da invenção íém atividade iníbttória de c-Met. Os compostos da invenção sao usados na terapia, como agentes antiueoplasia ou pura minimizar es etches pre paliei;; is de lIGf.
< mnpostos da invenção podem ser usados para o tratamento de neoplasia inehiindo câncer e metástase, incluindo, mas sem limitações: carcinoma, iais como câncer da bexiga, mama, cólon, rim, fígado, pulmão (incluindo câncer de célula pequena do pulmão), esdiage, vesícula bihar, ovário, pâncreas, estômago, cervix, tireõide, próstata, e pele (incluindo carcinoma de célula escamosa); tumores hemalopoiéticos de linhagem linfõide (incluindo leucemia, leucemia linfocitica aguda, leucemia limbhlàsiíea aguda, linfoma de célula B, liniòma de célula T, linfoma de Hodgkin, linfoma náo Hodgkin, linfoma da célula capilar e Hníbma de Burked.); tumores hematopoidttcos de linhagem míelòide (incluindo leueemias mielogenosa aguda e crônica, leucemia tmekxhspláslka e promiektdlica); tumores de origem mesenqulmal (incluindo fibrosarcoma e rabdomiosarcoma, e outros sarcomas, por exemplo, tecido mole e osso); tumores do sistema nervoso central e periférico (incluindo astrocitoma, neuroblastoma, glioma e schwannomas); e outros tumores (incluindo melanoma, seminoma, teratocarcinoma, osteosarcoma, xenoderoma pigmentosum, queratoct&ntoma, câncer fcltcular da tireótde e sarcoma de Kaposi),
Preferivelmente, os compostos são usados para o tratamento de neoplasia selecionada de câncer de pulmão, câncer de cólon c câncer de mama.
Os compostos também podem ser usados para o tratamento de condições ofiairnológicas. tais como rejeição de enxerto da córnea, neovascuiarizaçâo ocular, neovaseularizaçào retinal incluindo neovascularizaçao depois de lesão ou infecção, rctinopatía diabética, retrolenta! fibroplasia e glaucoma neovascular; isquemia retinal; hemorragia vítrea; doenças uleemtivas, tais como úlcera gástrica: condições patológicas, mas não malignas, tais conto licmangíontas. incluindo hemagínvmas infantis.
mMlhroma d;j uasofmopc e uveixise loaseulet do o^'o; e dimirbios do d hemj rcpnxtunvo lomininu, nfis Cx^iue endomertmse. fís compostos himbvm '•ào O'uios pare. o imtumento de edema, e cmtdiçòes de hipcimea'uiudude oscular.
Os compostos da invenção sac usados na terapia dc doenças proli ferativas. Estes compostos podem ser usados para o tratamento de uma doença reumatóide ou reumática inflammóría. espeoiaimente de manifestações no aparato locomotor, tais como várias doenças rcumatóides inflamatórias. especialmente poliartrite crônica incluindo artrite reumatóide, 10 artrite juvenil ou artropatia de psoriase; sindrome parancopláslica ou doenças intlamatórias induzidas pelo tumor, efusões turvas. colagcnoscs, tais como lupus critematoso sistêmico, puli-miosite, derniato-míosite, sclerodermia sistêmica ou eolagenose mista: artrite põs-infecciosa (onde nenhum organismo patogênico vivo pode ser encontrado ou na parte afetada do corpo), 15 espondiloartrite soronegativa, tais como espondilife anquilosante; vase elite, sarcoidose, nu art rose; ou ainda qualquer combinações destes. Um exemplo de uma desordem relacionada à inflamação é (a) inflamação sinoviai, por exemplo, siuovite, incluindo qualquer mna das formas particulares de sinovite, em particular sinovite da bursa e sínovíte purulenta, desde que da 20 nâo seja induzida por cristal. Tal inflamação sinovial pode, por exemplo, ser consequencial ou associada á doença. por exemplo, artrite, por exemplo, osteoartrite, artrite reumatóide ou artrite deformans, A presente invenção é ainda aplicável ao tratamento sistêmico de inflamação, por exemplo, doenças ou condições inflamatórías, das juntas ou aparato locomotor na região das
2.2 mserçõe-s do tendão e revestimentos do tendão. Tal inflamação pode ser, por exemplo, consequencial ou associada a doença ou ainda (em um sentido mais amplo da invenção) com íntervcnçiio cirúrgica, incluindo, em particular coudiçoe.s. tais como cndopuiía dc inscrçào, síndrome miofascial e tendomiose. A presente invenção é ainda especialmente aplicável ao trutamenki de inílamaçào. pur exemplo, doença on condição irulamatõria, de tecidos cniieehvas, inematdo dermatomíosite o mmsite.
stes cvmpvstO', podem ser u caias como agemev ath os contia tms e>tado dc doença como tn trite. merosekmyx.', n-mnuse, hemangiomas, 5 angiogêuese da míoeárdio, angiogénose coronária e colaterais cerebrais, do membro isquênneo, cicatrizaçào da ferida, doenças relacionadas ao Helicobacter de úlceia péptica, fraturas, febre dc arranhão de galo, rnbeose, glaucoma nenvascuiar e retinopatias, tais como as associadas á rei.mopatia diabética ou degeneraçao macular. Além do mais, alguns destes compostos 10 podem ser usados como agentes ativos contra tumores sólidos, edemas malignos, cânceres hematopoiétlcos e distúrbios hiperproliferativos, tais como hiperplasía da tireóide (especíalmente doença de Grave), e cistos (tais como mpervascularidade do cstroma do ovário, característica de síndrome do ovário pdicistico (síndrome de Stein-Leventhal)), uma vez que tais doenças l> requerem uma prohiemçâo dc células do vasa sanguíneo para crescimento e/ou rnetástase,
Adicíonalmente, alguns destes compostos podem ser usados como agentes ativos contra queimaduras, doença, crônica do pulmão, acidente vascular cerebral, põlípos, amdlaxia, inflamação crônica e alérgica, síndrome 20 de hiperestimulaçào do ovário, edema cerebral associado ao tumor do cérebro, edema cerebral ou pulmonar induzido por alta altitude, trauma ou hopóxia, edema, ocular e macular, asclt.es, e outras doenças onde hiper.meabilida.de vascular, efusoes, cxudalos, extravasamento de proteína, ou edema é uma manifestação da doença. Os compostos também serão usados no tratamento 25 de distúrbios em que extravasamenio de proteína leva ã deposição de hbrina e matriz extracelular, promoção de proliferação estrumai (por exemplo, fibrose, cirrose e stndrome-do túnel· carpal).
Os compostos da presente invenção também sâo usados no tratamento dc úlceras incluindo úlceras baeteríamis. fúmdcas, de Moorea e >0 colite uiceratlva.
Os compo<tm' da ptesvmc íííw-rúo -anmuni sàc mado^ no tratamento de condições rm que angio^éuzse mdcsejada. edema, on deposição ostromal ocorra em infecções vimis, taís corno Herpes simplex, Herpes Zoster. .AIDS, sarcoma Oc Kaposi, infecções de protozoario e toxoplasmose. depois de trauma, radiação, acidente vascular cerebral endomatriose, sindrome dc hipcrcsümulação do ovário, lúpus sistêmico, sarcoidose, smovite. doença de Crohn, anemia dc célula, doença de Lyme, pemfigóide, doença da Paget, síndrome de híperviscosidade, doença de OslerWeber-Rendu, inflamação crônica. doença pulmonar oelusiva crônica, asma, e doença reumatoide ou reumática mflamatôria. Os compostos também são usados na redução de gordura subcutânea e para o tratamento dc obesidade.
Os compostos da presente invenção também são usados no tratamento de condições octtlares, tais corno edema ocular e macular, doença ncovaseular ocular, esclerite. queratotnia radial, uveite, vitrite, miopia, caroços óticos, descolamento da retina crônico, complicações pôs-laser, glaucoma, conjtmlivtte, doença de Stargardt e doença de Eales além de rctinopatia e degeneração macular.
Os compostos da presente invenção também sao usadas no tratamento de condições cardiovasculares, tais como ateroselerosc, reslenose, ateroselerose, oclusão vascular e doença obstmtiva da carótida.
Os compostos da presente invenção também sâo usados no tratamento de indicações relacionadas ao câncer, tais coma tumores sólidos, sarcomas (especial mente sarcoma de Ewing e osteosarcoma), retinoblastoma, rabdom iosarcomas, neuroblastoma, enfermidades hematopoicticas, incluindo leucemia e linfoma. efusões da pleura e pericárdío induzidas nor tumor, e edemas malignos.
Os Cvmpostos da pmseute invenção também ^ao w^udos nu trmamcnt.o de condições diabéticas, tais como rctinopatia diabética e mforoaugfopatiu, < te composto' da presume invenção tamoem >àc usado^ na redução de thoto smgpHmm cm mu tumor em um indonhm
Os compostos da presente invenção também são usarias na redução de. meiástase de um tumor em um indivíduo.
Os compostos desití invenção também podem agir como inibidores de outras proteínas quínases. por exemplo. tie-2, kk, sre, fef uMet, ran, ckit e rei, c assim ser ellcaz.es no tratamento de doenças associadas a outras proteínas quinases.
Além de ser usados para tratamento humano, estes compostos também são usados para tratamento veterinário de animais de companhia, animais exóticos c animais de fazenda, incluindo mamíferos, roedores e similares. Animais mais preferidos incluem cavalos, cães e gatos.
Da turma aqui usada, os compostos da presente invenção incluem os derivados tannaceuticamentc aceitáveis destes.
Onde a forma plural é usada para compostos, saís, e similares, esta deve signiiicartambém am único composto, saí e similares.
DEFINIÇÕES '' Angíogênese'' é definida como qualquer alteração de um leito vascular existente ou a formação de vasa ui atura nova, que beneficia per lusão do tecido. Isto inclui a formação de novos vasos que brotam de células endotefiais de vasos sanguíneos existentes ou do rcmodelamcnto de vasos existentes para alterar o tamanho, maturidade, direção nu propriedades de lluxo para melhorar a pcrtusào do sangue do tecido.
Da forma aqui usada, DIGF” relére-sn no fator de crescimento de hcpntócitortbtor de espalhamenm. Ism incttti fator de crescimento de hepatódto/fator de espalhumento purificado, fragmentos de fator de crescimento de hcpatodto/luior de cspalhamento, fragmentos químicarncHie sintetizados de fator de crescimento de hepatóeito/fator de espalhameulo.
e<palhamem«\ e protem:v de fusfio .smmrceudcnJo Limr de ere\eimomo d< hepatócitolaiur de espalhamenm e uma untm prok-ma. ''Hid”' da forma anm usada também mcmi fator de crescimcmo de hepatóciio.'fator de espalhamemu Isolado de espécies a não ser humanas.
Da furrna aqm usada 'a-Met' refere-se ao receptor para HGF. Isto inclui receptor purificado, fragmentos de receptor. fragmentos quimicamente sintetizados de receptor, derivados mi versões rnutadas de receptor, c proteínas de fusão compreendendo o receptor e uma outra proteína. !c-Met” da forma aqui usada também índuí o receptor HGF isolado de urna e.speeic u nòo ser humana.
I )a turma aqui usada, HGF” refere-sc a fator de crescimento de hcpatòcito/fator de espalhamento, Isto inclui fator de crescimento de hepatócito/fator de cspalhamento purificado, fragmentos de fator de crescimento de hopmódm 'fator de espalhamento. fragmentos quimieamente sintetizados de tator de crescimento de hepatôcito/fãtor de espalhamenío. derivados ou versões mutadas de fator de crescimento de hepatócíto/lator de espalhamento. e proteínas de fusão compreendendo fator de crescimento de hepatoeito/tator de espalhamemo e uma outra proteína. H ÍGF” da forma aqui usada também inclui fator de crescimento de hepatócko/fator de espalhamenío isolado de espécies a não ser humana.
Da forma aqui usada c-Met” refère-se ao receptor para HGF. Isto indui receptor purificado, fngrnentos de receptor, fragmentos quimicamenle sintetizados de receptor, derivados ou versões mutadas de receptor, e proteínas de fusão compreendendo o receptor c uma outra proteína, í;c-Mef' da forma aqui usada também inclui o receptor de HGF isolado de uma espécie a não ser humana,
Da lorma aqui usada, os termos 'deter de crescimento de hepm.ocilo e ''HGl·’’ reterem-se a um tutor de crescimento tipicamente tendo uma estrutura coni seis domínios (domínios Huger., Kringle I, Kriugie 2, Kringle 3, Kringle 4 e protease de serins). F'rsgmentos de HGF que constituem HGF com meno^ domínios e vammu.-x dc Hl 11- podem xn algunv dos domínios de HGF repetidos; ambos sào incluídos se des ainda retiverem *> sua respectiva capacidade de se. ligar a um receptor de HGF. Gs termos “fator de crescimento de hepatócito’' e ‘'HGF incluem fator de crescimento de hepatõcho de humanos (“huHGF') e qualquer espécie de mamífero não humano c em particular HGF de rato. Os termos da forma aqui usada incluem formas madura, pré, pre-pró, e pro, purificadas dc uma fonte natural, W quhmcameme sintetizada on recombinantemente produzida. HGF humano c codificado pela sequência de DNAc ρ-d'iicada por Mivazawa et al. (1980), supra, ou Nakamura et a.L (1989), supra. As sequências reportadas por Miyazawa et al. e Nakamura et aL diferem em 14 aminoácidos. A razão para as diferenças não é compleiamente clara; polimorfismo ou artefatos de 15 clonagem estão entre as possibilidades. Ambas as sequências são espeeíftcamente compreendidas pelos termos anteriores. Entende-se que variações alelicas naturais existem c podem ocorrer entre indivíduos, conforme demonstrado por um ou mais aminoácidos diferentes na sequência de aminoácidos de cada indivíduo. Os termos “fator de· crescimento de 20 hepatócito' e ‘'HGF“ especiticamente incluem o delta 5 huHGF da forma descrita por Seki et al., supra.
Os termos “receptor dc HGF* e “c~MeF quando usados aquí referem-se a um receptor celular para HGF, que tipicamente inclui um domímo extracelular, um domínio transmembrana e um domínio intracelular, 25 bem como variantes e fragmentos destes que retêm a capacidade de se ligar a
HGF. Os termos '‘receptor de HGF'' e c-Met incluem a molécula de polipeptídeo que compreende a sequência de aminoácidos nativa de comprimento total codificada pelo gene variodameníe conhecida como plOfhsup.MEf. A presente delhiiçuo cspceihcnmcntc compreende formas
Figure BRPI0821994A2_D0037
solúveis do receptor de HGP, e receptor de HGF de fontes naturais, sinteUcamente produzido In vitro ou obtido por manipulação genética mciumdo métodos de tecnologia de DNA recombinante. O receptor de variamos ou fragmentos de HGF preferivelmente compartilha pelo menos cerca de 63 % de homdogia de sequência, e mais preferivelmente pelo menos cerca de 75 % de homologia de sequência corn qualquer domínio da sequencia de aminoácidos e-Mct humana publicada em Rodrigues et al·, Mol Celt Biol., 11:2962-2970 (1991); Park ei al·. Proc. Natl· Acad. Sei., 84:63796383 (1987); ou Ponzeito et al·, Oncogene, 6:553-559 (1991),
Os termos agonisla” e “agonist!co’ quando usados aqui reierem-se ou descrevem uma molceula que é eapaz de direta ou indiretamente substancial mente induzir, promover ou melhorar atividade biológica de HGF ou ativação do receptor de 1IG.F.
Os termos “câncer e “canceroso” quando usados aqui referem-se ou descrevem a condição Ilsiològiea em mamíferos que é tipicamente caracterizada por creclmenlo celular desrregulado, Exemplos de câncer incluem, mas sem limitações, carcinoma, iirifóma. sarcoma, blastoma c leucemia. Exemplos mais particulares de tais eãnecrcs incluem carcinoma de célula escamosa, câncer de pulmão, câncer pancreátieo. câncer cervical, câncer de bexiga, hepatoma, câncer de mama, carcinoma de colon, e câncer de cabeça e pescoço. Embora o termo “cancer” da forma aqui usada não seja limitado a nenhuma forma especifica da doença, acrediIa-se que os métodos da invenção serão particularmente eficazes para câncores que sâo observa-se serem acompanhados por maiores uiveis de HGF ou expressão de c-Met no rnarnhero.
Os termos “tratar,'' ‘'tratamento,' e “terapia” da forma aqui usada referem-se a larapia curativa, terapia profilátiea. c terapia pravcmiva.
O termo “mamífero” da fôrma aqui usada refere-se a qualquer mamífera classificado como um mamiíbro. Incluindo humanos, vacas, cm. do% cues e galas. hm uma modalidade preterida da imençio, e menu fern é um humano.
Dado que elevados níveis de e~Met e IO são observado^ nu hipertensão, aterosclerose, m farto do miocárdio. e artrite reumatóide. ligantes de ácido nucléico servirão corno agentes terapêuticos úteis para estas doenças.
O termo 'TratemenuT' inclui tratamento terapêutico, bem como tratamento profiláíico (tanto prevenindo o inicio de ação dos -distúrbios quanto atrasando o mício de ação de um estágio pré-chnicarnente evidente de distúrbios em indivíduos).
Um derivado farmaceuticamente aceitàveP' denota qualquer sal, ester de um composto desta invenção, ou qualquer outro composto que na administração a um paciente è capaz de fornecer (direta ou indiretamente) um composto desta invenção, ou um metabôliío ou resíduo deste, caracterizado pela capacidade de inibir a angiogênese»
A frase ‘'terapeuticamente eficaz'1 se destina a qualificar a quantidade de cada agente, que alcançará o objetivo de melhora na severidade da desordem e a frequência de incidência durante o tratamento de cada agente em si, evitando ao mesmo tempo efeitos colaterais adversos tipicamente associados a terapias alternativas. Por exemplo, agentes terapêuticos neoplásticos eficazes prolongam a sobrevivência do paciente, inibem o crescimento da célula que prolifera rapidamente assoei ado ao neoplasma, ou afetam uma regressão do neoplasma,
O termo H” denote um único átomo de hidrogênio. Este radical pode ser hgado, por exemplo, a um átomo de oxigênio para formar um radical hidroxila...
Onde o termo ^alquila’1 é usado, tanto sozinho quanto com outros termos, tais corno haloalquila'' e alquikimino, de compreende radicais retos ou ramificados tendo um a cerca de doze átomos de carbono. Radicam mquila mais preferidos são radicais ’'alquila inferior'' tendo um a .¼ eerea de seis àtuimv» de carbono. Exemplos de lais radicals incluem media, cilia, m-prupila, isopmpila, n-butiia. isuhuliln. somhutilm rerebuiila. pentiki. isoamiia, hevda e similares, AinUa mais preferidos suo radieals alquila interior· tendo um ou dois átomos de carbono. O termo “alquilcnila” 3 compreende ligação de radicais alquila diva lentes, lais como metileníla e eiikmda. O termo “alquila interior substituído por 1V” não inclui uma fração acend,
U termo “alquenila” compreende radicais retos ou ramificados tendo pelo menos uma dupla ligação carbomi-carbono de dois a cerca de doze 10 átomos de carbono. Radicais alquenila mais preferidos são radicais “alquenila inferior” tendo dois a cerca de seis átomos de carbono. Radicais alquenila interior mais preteridos são radicais tendo dois a cerca de quatro átomos de carbono. Exemplos de radicais alquenila incluem etenila, propenila, allíla, propenila, butenila e 4-nictilbmcmla. Os termos “alquenila” e “alquenila 15 inferior”, compreendem radicais lendo orientações “cis” e “trans” ou ahernativameute. orientações “Έ” e “Z”,
O termo “aiquinila” denota radicais reins ou ramificados tendo pelo menos uma ligação tripla carbono-earbono e tendo dois a cerca de doze átomos de carbono. Radicais ulquinila mais preteridos são radicais “alqninila 20 inferior'' tendo dois a cerca de seis átomos de carbono. Mais preferidos são radicais alquimia inferior tendo dois a cerna de quatro átomos de carbono. Exemplos de tais radicais incluem propargila, butinila, e similares.
Radicais alquila, alquilemla. alquenila e alquimia podem ser opcionalmente substituídos por um ou mais grupos funcionais, tais como halo, 25 hidróxi, nitro, amino, ciano, haioalqmb. arila, heteroarila, beterociclo e similares.
O termo “halo” significa huíogènius. tais como úionms de flúor, cloro, bromo ou iodo.
(.) termo “haloalquila” compreende radicais em que qualquer mn on mais dos a’.umo^ de c.a'bono da alquihi v ’'uk-aituhio por halo <h forma dclmidu. muerionnenie, Especi.ticamcme. compreendidos calão radicais moiinakialqtula. dialoalquila c pdialoaiquila incluindo peraloalquila. Um radical mormaloslquila. por exemplo, pode ter lanto um átomo de iodo, bromo, cloro ou flúor no radicab. Radicais dialo e polialoalquila podem ter dois ou mais dos mesmos átomos halo ou uma combinação de diferentes radicais halo. ’’Haloalquila inferior” compreende radicais tendo 1-6 átomos de carbono. Ainda mais preferidos são radicais haloalquila inferior tendo um a. três átomos de carbono. Exemplos de radicais haloalquila incluem Ihsormeiih. dílluormet ila, trifhjm'metila, clorometiía, diclorometila, trieloromeli la. penta fluoret Íla5 hepta fluorpropi la, d í fluorc loromeli Ia, dicloroíluormetila, dilluoreiila, difluorpropila, dicloroetila e dicloropropila. ''Pertluoroalquiia' significa radicais alquila tendo todos os átomos de hidrogênios substituídos por átomos de flúor. Exemplos incluem trifluormetila e pentafluoretíla.
O termo “hidroxialquila” compreende radicais alquila. retos ou ramificados tendo um a cerca de dez átomos de carbono qualquer um dos quais pode ser substituído por um ou mais radicais hidróxiIa. Radicais htdroxilalquda mais preferidos são “hidroxialquila inferior'' radicais tendo um a seis átomos de carbono e um ou mais radicais hidroxila. Exemplos de tais radicais incluem hidróxi metila, hidroxietila, hidroxipropila, hidroxibulila e hidroxihexila. Ainda mais preferidos sào radicais hídroxilalquila inferior tendo um a três átomos de carbono.
(') termo “alcóxi” compreende radicais contendo óxi rotos ou ramificados cada um tendo porções alquila de um a cerca de dez átomos de carbono. Radicais alcóxi mais preferidos sáo radicais ''alcóxi inferior’ tendo um a seis átomos de carbono. Exemplos de tais radicais incluem melóxi. ctòxi, propóxi, butóxi e rere-butóxi, Ainda mais preferidos são radicais alcóxi inferior tendo um a três átomos de carbono. Radicais alcóxi podem ainda ser
3K substituídos por um ou mais átomos halo, tais como flúor, cloro ou bromo, pum fornecer radicais ‘'haloakóxíE Ainda mais preferidos são radiums haloakòxs inferior tendo um a trés átomos de carbono. Exemplos de tais radicais inc luem (luormetóxi, eloromeióxi, tri fluormetóxi, trí fluoretòxi, 5 fluoretõxi e fluorpropóxi.
O termo 4xarila’\ sozinho ou em combinação, significa um sistema aromático carbocielico comendo um ou dois anéis em que tais anéis podem ser ligados juntos de uma maneira fundida. O tenno ‘'arila compreende radicais aromáticos, tais como fenda, naftila, índenila.
letraidronadila, e índanila. Arila mais preteridos è fenila. Q dito grupo x<arikf' pude ter I ou mais substituímos. tais como alquila inferior, hldroxila, halo, haloalquila, nitro, ciano, alcóxí, aiqtúlamino inferior, e similares. Fenda substituído por-O~CH?~O~forma o substítuinte aril benzodioxolila.
O termo '*heterociclilíT (ou ^helerodclo”) compreende 15 radicais de anèl contendo heteroátomo saturado u pareiahnetne saturado, onde os heteroátomos podem ser selecionados de nitrogênio, enxofre e oxigênio. Ele não incluí anéis contendo porções-O-O-,~O-S-ou-SS··. O dito grupo 'heterocíclila'’ pode ter 1 a 3 substituimes, tais como hidroxila, Boc, .halo, haloalqttda, ciano, alquila inferior, aralquila interior, oxo, akõ.xi inferior, 20 ammo, alqullamino inferior, e similares.
Exemplos de radicais heterocíclicos saturados grupos heteromcnociclicos de 3 a 6 membros saturados contendo 1 a 4 átomos de nitrogênio [por exemplo, pirrolídinila, ímidazolídinila, piperidinikç pimolimla, piperazinda); grupo heteromonocíulíco dc 3 a 6 membros saturado 25 contendo 1 a 2 átomos de oxigênio e 1 a 3 átomos de nitrogênio [por exemplo, morfolmila]: grupo heteroinonocíedco de 3 a ò membros saturado contendo 1 a 2 átomos de enxofre e l a 3 átomos de nitrogênio [por exemplo, tiazolidi.ttda|, Exemplos de radicais heterociclda parcialmctne saturado incluem diídrotienila, diidropíranila. diidrofurda, düdrotiazolda, e similares.
Exemplos panicmares de hetcroeiclila parcialmente saturado e Oi i uradn 5 nel uem p í rrnl i d i m la. m idazolld iní 1 a. pi pc rí d inila. pi rmlmih, pi raz»>l idini I u, pi peruzi ni la, morto daria, t et raidrop Irani Ia, t iazol idin í l a, diidrolienila, 2,3-diidro-henzu[ 1,4]dioxam Ia, índoriuria, ísomdomüla, 5 düdrebeazotíeuda, diidrobcnzoturna, isochromanila, chromamla. 1,2di i droqu i noli h, 1,2,3.4- telraidro- ísoquínol i I a, 1.3,3,4-t.eí m i dro-qu inol i Ia.
2,3,4,4 a,9.9a- hcxmdro l H-3- aza - Π unreni Ia. 5 ,6,7-triidro-1,2,4-triazol [3 ,4 - onapsoquinoliia. 3,4-di idro-21 í-benzo[ 1,4]oxazinila, bcnzoj 1,4]dioxanila.
2,3-dudro-11 I- lX:-benzo[d]ísotiazd-6-dü, diidrcpiranila, diidrofurila e d üdrotbzolíIa, e sími lares.
O íerma keterocidila, (ou heterocido) também compreende radicais onde radicais heterociclicos sào fundidos/condensados com radicais arria: grupo heterocicHoo condensado insaturada contendo I a 5 átomos de nitrogênio. por exemplo, mdolila, isoindolila, iudolizimla, bcnztmidazokia, 15 quinoüla, isoqnínolila, índazolila, benzoíriazolíla, t.elmzolpiridaziuria [por exemplo, tetrazol |Ί ,5-bJpiridazinilaj; grupo heterocídíco condensado insaturado contendo 1 a 2 átomos de oxigênio e 1 a 3 átomos de nitrogênio [por exemplo, benzoxazolila, benzoxadiazolilaj; grupo heteroeiclico condensado insaturado contendo 1 a 2 ãlomos de enxofre e l a 3 átomos de 20 nitrogênio [por exemplo, benzotíazulila. benzotiadbzolílaj; e grupo heierocíclico condensado saturado, parcialmente mszmrrado e insaturado contendo I a 2 átomos de oxigênio ou enxofre [por exemplo, benzofurila, benzoíienila, 2,3-diidrn-benzo[ 1,4|dioxinila e diidrobenzufurilaj.
O termo 'lieteroarikf' denota sistemas de anel urila que contêm 25 um ou mais heternátomos selecionados do grupo O, N e S, cm que o ãtomo(s) de nitrogênio e enxofre do anel sâo opcionalmente oxidados, e áíomo(s) de nitrogênio é opcional mente quaríernizado. Exemplos incluem grupo heteromonociclila de 5 a 6 membros insaturada contendo 1 a 4 átomos de nitrogênio, por exemplo, pirrolila, hnidazolila, pirazolila. 2~pirídila, 3-piridiku
-í-píridihn pirimidife. pirazinila, piridazinila, tnuzolHa [por exemplo. 4H(,2,4orh/olila. 11M.2J tnn/olil.í, 2H-l,2,3-trkrznliluj·, grupo heieromamxneuca de ? » o membws in^.Uurndo eoulendo um àlomo de oxigênio, por exempio. pirunikt, 2-turikc LiuriEt, ele.; grupo S hetcromonocíclicu de 5 a 6 membros insaturado contendo um átomo de enxofre, por exemplo, 2-úenila. 3-tienHa, etc.; grupo heteromonoeíclíco de 5 a 6 membros ín saturado contendo 1 a 2 átomos de oxigênio e 1 a 3 átomos dc nitrogênio, por exemplo, oxazolila, ísoxazoiihn oxadiazolila [por exemplo, 1,2,4-oxadíazolua. 1.3,4-oxadiazoIíla, í,2,5-oxadiazolilá|; grupo 10 heteromonociclico de 5 a 6 membros msatumdo comendo I a 2 átomos de enxofre e 1 a 3 átomos de nitrogênio, por exemplo, liazoiiht, tiadiazdila [por exemplo, 1,2,4-tiadiazolila, l ,3,4-üadiazolila, 1,2,5-üadíazolila].
O termo Aulfoaila'’, seja usado sozinho ou ligado a outros termos, tais como alquilsulfenila, denota respect ivamente radicais dí vai entesfe SGr.
Os termos sulfamila,” “anunossulfonilá' e “sulfonamidila,*’ denota um radical sulfonila substituído por um radical amina, formando uma sul Ibnamida (-SfhNHj).
O termo “alquilaminossulfonila’' inclui ‘'M 10 ak|mlammossulfomla” onde radicais suífarnila sâo índependentemente substituídos por um ou dois radicais alquila. Radicais alquílaminossulfonila mais preferidos são radicais '’alquílatninassulfoníla inferior' tendo um a seis átomos de carbono, Ainda mais preteridos são radicais alquilaminossulfonila Inferior tendo um a três átomos de carbono. Exemplas de tais radicais 15 alquilaminossulfonila inferior incluem N-metílamitwssulfomb, e Netiksmmossulfnmlm
Os termos “carbáxí ou 'fearboxila'. seja usado sozinho ou ligado a outros termos, tais como ‘fearboxialquilafe denota-COjM.
O termo Aarbomla”, seja usado sozinho ou ligado a outros lermos. tais fí>mv fomímKurhvmkf'. denoiatí' t 0-.
O icimo amiu«>e?.rb<>iilia denota mn e.rnpo amido da fôwúIa-AfÇ-fefNfÇ.
Os termos N-alquilamínocarbonila'' e “N.Ndíalquikiinínocarboriila’· denotam radicais amiaocarbonila índepcndenlemente substituídos por um ou dois radicais alquila, respecüvarnente. Mais preferidos sào aíquilaminocarbonüa inferior lendo radicais alquila inferior da forma descrita anteriormente ligados a um radical amínocarbonila.
Os termos ‘N-arilamínocarbotàla e 'N-alquii-N·anlam i nova rbon í kf' denotam radicais a mmoearbon i í a substituídos, respondvamente. por um radical arila, ou um radical alquila e um arila.
Os termos ''hei.erodc1ilalquilen.ikf’ e “heterocidilalquila compreendem radicais alquila substituídos por heterocíeliia. Radicais heterodeiilalquila mais preferidos sào radicais 'heteroarilslquíla de 5 ou 6 membros lendo porções alquila de um a sois átomos de carbono e um radical heteroarila de 5 ou 6 membros, Ainda mais preferidos sào radicais heteroanlalquílenila interior tendo porções alquila de um a três átomos de carbono. Exemplos incluem tais radicais como piridilmetilü e nenilmeúia.
O termo 'aralquila compreende radicais alquila substituídos por arila. Radicais aralquila preteridos são radicais ‘aralquila inferior' tendo radicais arila ligados aos radicais alquila tendo um a seis átomos de carbono, Ainda, mais preteridos são 'lenllalquilenila ligado às porções alquila tendo um a três átomos de carlxmo, Exemplos de tais radicais incluem benzlia, difeaiimeiHa e ièniletila. Q arila no dita aralquila pude ser adidonalmente substituído por halo, alquila, aleóxi, hakmalquíla e haloalcóxi.
(.) termo '1’ak|uiltio<' compreende radicais contendo um radical alquila reto ou ramificado, de um a dez átomos de carbono, ligados a um átomo de enxofre divalente. Ainda mais preferidos sào radicais alquiltio ín.ler.íoi.' tendo um a t.rès átomos de carbono.. Ihn exemplo de Adquiítio è mctiUkg (CIí.fe).
O ternm ''haloalquiltm' compreende radKm> cmãcade mn radical mfexdqumu de um a dez átomos Jc carbono. ligado ,< um au>mv de enx<Hre divalenle. Autda mais preferidos suo radicais ludoídquíhio inferior > tendo -um s três átomos dv carbono. Pm exempla de “Ivdoalquiltio” è trifluarmetiltio.
O termo “alq ui lamino*’' eomoreende ^N-alauiluaüuo” e “N.N· dmlqudamino'’ nade grupos amino são Índependentemente substituído;; por tan radical alquila e com dois radicais alquila, rcspectívameute. Radicais K) alqudamino mais preteridos sâo radicais “alquí lamino inferior fendo mu ou dois radicais alquiia de um a seis átomos de carbono, ligados a um átomo de nitrogênio. Ainda mais preferidos são .radicais aiqui.lami.no· inferior -tendo um a tres átomos de carbono. Radicais alquilamino adequados podem ser mono ou dialquilainino. tais como N-metilamino, N-ctílarnino, N.N-dimeülamíno, 15 Ν,Ν-dietilarníno e similares,
O termo “arílammo” denota grupos amino, que foram substituídos por um ou dois radicais arila, tais como N-fenilamtno.. Os radicais aidamíno podem ser ainda substituídos na porção do and arila do radical.
O termo “heterotariamíno” denota grupos amino, que locam substituídos por um ou dois radicais heteroarila. tais como N-tíenilamino. Os radicais “heieroari lamino” podem ainda ser substituídos na porção do anel heteraula do radicai.
O termo “aralquilamino” denota grupos amino, que foram substituídos por um ou dois radicais aralquila. Mais preferidos sâo radicais fend-alqutlamiuo tais como N-benzílamino. Os radicais aralquilamino podem ser alada substituídos na porção do anel arila.
Os termos “N-dquil-N-arilamàm” c “N-aralquil-Nalquílarmtío'' denotam mupos amino, cue foram indeocmdentemente suirstitmaos pm um radical arakgnlu u um alquila, ou um radicai arila e um alquila. respectivamente, para um grupo aminu.
() termo itmmmdqmia compreende radie,as alquila retas ou ramificados t.endo um a cerca de dez atamos de carbono qualquer um dos :? quais pode .ser substituído por um >:m mais radicais amino. Radicais aminoalquíla mais preferidos são radicais “arninoalquila inferior’· tendo um a seis átomos de carbono e um ou mais radicais amino. Exemplos de taís radicais incluem aminometiía, ammoelila, arninopropila, aminobulila e aminoexila. Ainda mais preferidos são radicais aminoalquíla interior tendo 10 um. a três átomos detearbono;.
O termo Áüquilaminoalquíla'· compreende radicais alquila substituídos por radicais alquilamino. Radicais alquílamínoalquiia mais preteridos são radicais '‘alquilamino alquila inferior tendo radicais alquila de um a. sees átomos de carbono. Ainda mais preferidos são radicais alquilamino 15 alquila interior tendo radicais alquila de um a três átomos de carbono.
Radicais alquilaminoalquila adequados podem ser ser mono ou diídquii substituído, tais como N- rn eti lami unmet da. N .hkdi met i 1 -aminoetila, N ,N d ietilami nometi ia e sim i lares.
O termo HdquiiammomeóxR compreende radicais akóxi 20 substituídos por radicais alquilamino. Radicais AlquilaminoaRóxi mais preferidos são radicais ‘‘alquilaminoalcáxi inferiora'’ tendo radicais alcôxi de um a seis átomos de carbono. Ainda mais preferidos $ào radicais alquílaminoalcóxi inferior tendo radicais alquila de um a três átomos de carbono. Radicais alquilaminoakóxi adequados podem ser mono ou dialquil 25 substituídos, tais como N-metilaminoetõxi, Ν,Ν-dimetiiaminoetóxi, N,'Ndietilammoetbx í e simi lares,
O termo ‘'aiquilaminoalcóxialeóxi’' compreende radicais aleúxi substituídos por radicais alqtrilaminoalcóxi. More preferred radicais aiqu ia mmcaicox t alcòx i são rad icais a Iqui I am i nnalcòxialcóxi inferior* tendo ladieais meòxi de um a sem memos do emboim. f\mda mais preteridos suo radicais alqmlummoakõ.xiakò.xi interior tendo radicais alquila de um a (rés juinkux de r.nivw. Radicao akpijlamm>xskx‘'<Ldi'e\i adeoiídos podem ser mono nu díakiuil substituídos, lais come \-metikimiiiomeio.xielàxi. N mctilaminoctoxietóxij Ν,Ν-dimctiIarninoetoxietôxi, N,N·· died i amínometoxí metóxi e simílares.
O termo 'tearboxialquila’* compreende radicais alquila retos ou ramificados tendo um a cerca de dez átomos dc carbono qualquer um dos quais pode ser substituído por urn ou mais radicais carbóxi. Radicais 10 carboxialquila mais preferidos são -radicais ^carboxialquila inlènor' tendo um a seis átomos de carbono e um radical carbóxl Exemplos de iais radicais incluem carboxirneíila. carboxipropila, e similares. Ainda mais preferidos são radicais carboxialquila inferior tendo um a três grupos CH>.
O termo “halossulfonda” compreende radicais sullonila 15 substituídos por um radical halogênio. Exemplos de tais radicais haiossulfonila .incluem dorossulfonila e fluorssulfonila.
O termo “arilfío” compreende, radicais arila de seis a dez átomos de carbono, ligados a um átomo de enxofre divalcnte. Um exemplo de ’'ariltiu” ê feníRio.
O termo '‘araiquihio” compreende radicais aralquila da forma descrita anteriormente, ligados a um átomo de enxofre di valente. Mais preferidos são radicais feni Ralquiltio Cp-C.j. Um exemplo de 'aralquiltio’ é benziltiíx
O termo aribofte compreende opcionalmente radicais arila 5 substituídos, <ia forma definida anterinrmente, ligados a nm átomo de oxigena?. E.xemplos dc tais radicais incluem tenóxi,
O teimo 'kiraleàxi compreende radicais urulqttea contenda όχι ligados por meio de um átomo de oxigênio a outros radicais. Radicais araicàxí mais preteridos são radicais 'karaícòx.i inferior” tendo opeionalmente nuticuís fend substlundus ligadas u mdic.d akoví mfmimdu Ibrmu deserda autcrhsrmeme
O tomp béteroarilóxi'5 compreende opclonalmerge radicais heteroarila substituídos, da forma definida amcriormcntv, ligados a um átomo 5 de oxigênio.
G termo ‘heteroarilalcôxi’* compreende radicais heteroardalquíla contendo õxi ligadas par meio de um átomo de oxigênio a outras radicais. Radicais hcteroarilalcòxí mais preferidos são radicais heteroarilalcóxi inferior'’ tendo opcíonalmente radicais heteroarila Ü substituídos ligados a. radical rdcóxi inferior da forma descrita ameriormerne.
O termo ”ddoídquila’' inclui grupos carbocidicus saturados. Grupos cidoalquda preferidos incluem anéis Cr-Q. Compostos mais preferidos incluem, eidupeutila, ciclopropila, e cicloexila.
O termo ’“cicloalquilalquila compreende radicais alquila substituídos por cidoalquila. Radicais cidoalquilalquila preferíveis são radicais ‘cidoalquilalquila inferior” tendo radicais cidoalquila ligados a radicais alquila tendo um a seis átomos de carbono. Ainda mais preferidos são “cunoalqudalquila dc 5-6 membros ligados a porções alquila tendo um a três átomos de carbono. Exemplos de tais radicais incluem dcloexilmetila. O 0 cicloalquila nos ditos radicais podem ser adidonalmentc substituídos por halo., alquila, alcáx.i e hidróxi.
O termo Gieloalquenila” inclui grupos carbocídicos tendo um ou mais ligações duplas carbono-earbono incluindo compostos “deloalquildicnila*’. Grupos cidoalquiaiU preferidos incluem, anéis (V-G,. á Compostos mais preferidos incluem, por exempío, dclopenienila, crclopemadienila, cicloexenila e cieloeptadienila,
O termo compreendendo deve ser em aberto, incluindo o componente indicado, mas sem excluir os outros dementos.
O termots) fórmulas 1, IL ill, IV, V. VI e VIP mulo sozinho quanto ent combinação inclui quaisquer subfórmuLis.
Os ^ompusm’' da msenq.m <m provide:· ,oin .dvkSf imbitôda de e-Mct.
A presente invenção lambem compreende o uso de um composto da invenção, ou sal furmaccuticamente aceitável deste, ?-a fabricação de um medicamento para o tratamento tanto agudo quanto cronicamente de um estado de doença mediado por angiogênese, incluindo os previamenle descritos. Os compostos da presente invenção são usados na fabricação de um medicamento anticancerígeno. Os compostos da presente invenção também são usados na fabricação de um medicamento para atenuar ou prevenir distúrbios por meio da inibição de c-Met.
A presente invenção compreende uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade terapeuíicamente eficaz de um composto da. presente invenção em associação com pelo menos um carrcador, aújuvante ou díluente farmaceuticamente aceitável.
A presente invenção também compreende um método para tratar distúrbios relacionados à angiogênese em um indivíduo que tem ou è suscetível a tal desordem, o método compreendendo tratar o indivíduo com uma quantidade terapeuucamenlc eficaz de um composto da presente invenção
COMBINAÇÕES
Embora cs compostos da invenção possam ser administrados como o ãnico agente larmacêutico ativo, eles também podem ser usados em combinação com um ou mais compostos da invenção ou outros agentes. Quando administrados como uma combinação, os agentes terapêuticos podem ser lurmuíados como composições separadas que sào administradas ao mesmo tempo ou sequencialmem.e cm diferentes tempos, ou os agentes terapêuticos podem ser dados como uma única composição.
A frase “co-terapia” (ou “terapia de combinação” h na /
definição do use de um eoiupo^to da prammc imenção v urn num? avvn!e rann.h'êuH«\ se de Rina a e<>mpmender a admmmíruçào de c.ida up, nt,' de un\i maneira sequencial cm um regime que iN'mxvra efeitos henéüeo' Ja combinação de medicamento, e se destina igualmente a compreender a coadministração destes agentes de uma maneira substancial mente simultânea, tais couto em uma única cápsula tendo uma ra/ün fixe destes agentes ativos ou em múltiplas ou separadas cápsulas para cada agente.
Especiíicamenle, a administração dos compostos da presente invenção pode ser em conjunto corn terapias adicionais conhecidas pelos versados na tecnologia na prevenção ou tratamento de neoplasia, tais como com terapia de radiação ou com agentes citosláticos ou chotòxicos.
Se formulado corno uma dose fixa, tais produtos de combinação empregam os compostos desta invenção nas faixas de dosagem acertas. Compostos da presente invenção também podem, ser administrados sequeneialmente eom agentes anticauecrigenos ou eitotòxicos conhecidos quando uma formulação de combinação é inapropriada. A invenção não c limitada na sequência de administração; compostos da invenção podem scr administrados tanto antes, simultânea quanto depois da administração do agente antieancerígeno ou eitotóxico conhecido.
Atualmente, tratamento padrão de tumores primários consiste em exeisào cirúrgica depois tanto de radiação quanto quimioterapia administrada IV. O regime de quimioterapia ilpíco consiste tanto em agentes alquilantes de DNA. agentes que intercalam DNA, inibidores de CDK, ou venenos de microíúbulos. As doses de quimioterapia usadas são bem abaixo da doso tolerada máxima e, desta forma,, dose que limita a toxicidade tipicamente inclui, náusea, vômito, diarréia, perda de cabelo, neutropenia e similares.
Existem inúmeros agentes aniineoplásüeos dispuniveis no uso comercial, na avaliação clinica e no desenvolvimento prè-clinico, que podem ser selecionadas para c tratamento de neoplasia por quiminterapk? dc medicameme* de combinação. Iais agentes ammeophstieos caem eni xaria^ camgvrms principaK a sober. agentes tipo antibiorko. uuentes .ilqmhmes, ageme> amimehmòiitos. agentes hormonais, agemes ímmmlomeus, agentes 5 tipo interferon e uma categoria dc agentes do rmscoíãaea.
Urna primeira família de agenl.es antineoplásticos, que pode ser usada em combinação com compostos da presente invenção, consiste em agentes antmeoplãsücos inibidores de siníase tipo aníimeiabóluo/thmdiiato. Agentes antimetabólitos antineoplâstícos adequados podem ser selecionados, 0 mas sem limitações, do grupo que consiste em 5-FI.I-fibrínogênio. ácido acantifòlico, aminotiadiazol. brequinar sódio, carmofur, Ciba-Gcigy CGP30694, ciclopentil citosína, estearaío fosfato dc ciwabma, conjugados de citarabma, Lilly DA1HF, Merrel Doxv DDFC. dezaguanina, dideoxieitidina, dideoxiguanosina, didox, Yoshitomi DMDC. doxjfluridina. Welkome 5 FHN A, Merck & Co. EX-015, fazarabina. Hoxuridina, fosfato de fludarabina,
5-tluoruracila. N^d'-iuranidilfeS-nunruracila. Daiichi Selyaku FU-152, isoprepi! pirrolizina. lally I.Y-188OH. Lilly LY-264618. melobcnzaprim. metotrexato, Welleome MZPHS, norspermidina, NCI NSC-127716. NCl NSC-264880. NCI NSC-3966L NCI NSC-612867. Wamer-Lambert PALA, 0 pentostatina. piritrexim, plicmmieiaa. Asabi Cbemkad PL-AC. Takeda TAC·· 788. úoguamnri. tiazofurin, Frbamont TÍ.F, trimetrexato. inibidores de tirosina quinase, 'Faiho UFT e uricitrna.
Uma segunda família de agentes amineoplásticos, que pode ser usada em combinação com compostos da presente invenção, consiste em 8 agentes antmeoplãsücos tipo alqmkmte. Agentes antiueoplãsticos adequado^ tipo alqudante podem ser selecionados, mas sem limitações, do grupo que consiste em Shionogi 254-S, análogos de aldu-fosíámida, aitretamina. anaxirona, Boehringer Mannheim BBR-2207. bestrabueila. hi.idoLílí.mo. Wak.unaga CA-102, carboplatina, carmustina. Chmom-139. Chinom-l 53, dommbueiln. dxpdúnu, Ndofosfomkb. American Cxanamkl Cl-2tfo?5S, Sanofi CY-7'3, eipkUato. Degussa D-I9-1x4, Sumlmoro l> \ClIPtMErfk difumlspirnmnsttua. diplatina rilostátiua. derixadnx de Erba distumidna. Chugni DWA-2H4R, ΓΠ Ed9. elmustina. fobamoul FCE-245I7, fosfato dc soda? e esíramusmia, ibtemustina, Unimed G-6-M, Chinoin GYK1-17230, hupsul-íam, ífosiamida, ípmplatina, lomustina. mafosfamida. mílolautol, Nippon Kayaku NK-Í2I, NCI NSC-264395., NCI NSC -342215, oxaliplatina. Upjohn PCNl.L predmmustina. Proter PIT- II9. ranimustma, semustina, SmnhKhne S.K&.I· -101772. Yakuh I lomha S.N-22, spirornus-tina, Tanabe Seiyaku TA-077, tauromustina. lemozoiomida. teroxirona, tetraplatina e trimelamok
Uma tercetm I aim ha de agentes antineoplásticos que pode ser usada em combinação com compostos da presente invenção consiste em agem.es antineoplásticos üpo anübiòtico. Agentes antineoplásticos tipo antibiótico adequados podem ser selecionados, mas sem limitações, do grupo que consiste em Taiho 4181 -UM, aclarubicma. actinomicina D, actinoplanona, Erbamom ADR-456, derivado de aeroplisiniua, Ajinomoto A201-11, Ajinomoto A-3, Nippon Soda anisomiomas, antmcidina. azinomiei na-Λ, bisucaberina, Bristol-Myers 81..-6859.. Bristol-Myers BM ¥-25067, Btfsiol-Myers BMY-25551. Bristol·-Myers BMY-26605. Bristol-Myers B.MY-27557, Bristol-Myers BMY-28438, sulfato de bleomicina, bríostatína1, Taiho C-1027, calíquemicina, eromuxirnicina, dactinormeina, daunonfoícina, Kvowa Hakko DC-102, Kyoua Hakku DC-79, Kyowa Hakko DC-88A, Kyovva Hakko 1.X289-A L Kyuwa Hakko DC92-B. dhrisarubícma B, Shíonogi DOB-41. doxorubicina, doxorubidna-ubrinogênio. elsamicin-.A, ephmbiemu, erbstmtn. esorubiuina. esperamicm-A I, espemuüdn-Alb, Brbamont FCE-21954, Fujisawa FK -973, fostriedna. Fujisawa ER-9004H2, ghdobacts na. gregattn- A, grincamiema, herblmic-ina. idarubicijm. í11 udíns. kaxusamicma, kesartrhodins, Kyowa Hakim KM-5539, Kirin Brewery KRN 50
8602, K yowa Hakko KT-5432. Kyowa Flak ko KT--5594, Kyxova Hakko KT· Η4’λ \meriean Cyanamid 1 1.-04^104, Men'· Seiko Ml 2^ug menogariku mhomKina. mil<'\entu>·\·. Smithlxlinc nvoeudciina. Nippon kayuku
NK-313, Nippon Kayaku NKT-OL SRI International NSC-357704, oxalisina, oxaunomiciaa. peptomicina. pilatina, pirarubicina, porotramicina, pirindaniciua A, Tobishi RA-I, rapamicina. rizoxina. rodoruhicina, sibanomicina. siwcnmicina, Sumitomo SM-5887, Snow Brand SN-706, Snow Brand SN-07, sorangicina-A, sparsomicina, SS Pharmaceutical SS-2I020, SS Pharmaceutical SS--7313B, SS Pharmaceutical SS-9816B. steflinvicma B.
Taiho 4181-2, talisomkma. Takeda TAN-868A, terpenteeina. trazina. tricrozarina A, Upjohn U-73975, K.yov,a Hakko UCN-IOO28A, Fujisawa WF3405, Yos.hit.omi Y-25024 e zo.rubi.cina,.
Uma quaria tarn dia de agentes antineopíásticos que pode ser usada em combinação com compostos da presente invenção consiste em uma 15 miscelânea da Família de agentes antineopíásticos, Incluindo agentes que interagem com tubulína, inibidores da topoisomerase II, inibidores da topoisomerase I e agentes hormonais selecionados, mas sem limitações, do grupo que consiste em a-carotene, a-diiluonnetil-arginina, acitretina, Biotee AD-5, Kyorin AHC-52, alstonina, amonafida, amfelinila, smsaerina, 20 Angiostat, anquinomicína. anti-neoplaslon A10, antincoplaston A2, antíneoplaston A3, amineoplaston AS, antineoplaston AS2-1, Henkel A PD, glícinato de afidicolina, asparaginase, Avarol, baccharin, batracihna, hen Huron, benzntrípt. Ipsen-Beaufòur B.l.M-23015? bisantreno, Hrislul-Myers BMY-4048R Vestar boron-10, bromolbstamída, ’Wellcome BW-502, 25 Wellcome BW-773. caracemida, cloridrato de carmetizol, Ajinomoto CDAF, clorssulfaquinoxalona, Chernes Cl IX-2053, Chemex CH.X-100. WarncrLambcrt CI-921, Warner-I.anibert (.:1-937, Warner-Lamben C1-94 R WarnerLambert CÍ-958. daníenur, claviridenona. 1CN composto 1259, ICN composto 47.11, Contracan. Yakult Honshu CPl'-ΙΙ. erisaatol, curaderm.
uitoealusina B. citarabina, eitocitina, Merz D-609, DAI3IS malemo. dacurba/ma, datellipumum. dldemnin-B. eter de díhaemmoporErinu. UudmlenperiHíu. diuaíina. Jisuirmema, ioyo Plurmar DM-34C Tuso Pharnur UM-W Daiichi Schaku IBMPR docetaxel dhpmbin. irceute de eliptmin. Táuniyra EPMTC, o epotilonas, ergolamina, etoposídeo, etretinato, fenretínida, Fujisawa FR-57704, mtraio de gáho, genkwadaphnin, Chagai GLA-43, Glaxo GR-63T78, grit'olan NMF-5N. hexadeailíbsiocholina, Green Cross MO-22 E homoharringtonina, hidroxiuréia. BTG 1CRF-I87, iimolòsina. ísoglutamina, isotretinoma. Otsuka JL36, Ramoi K-477. Otsuak K76COONa, Kureha Chemical K-AM., MECI Corp K1-8II O, American (vanamid 1 -623. kucnremdina. lonidamiua. l.undbeck LU-23-112. Lillv TV186641, NCI (MS) MAP, marícina, .Murrel Dow MDL-27048, Medco MEDR340, merbarona, derivados de meroeiaidno, meülaniliuoacridlna. Molecular Genetics MGl-l 36, minaetivina, mitonaüda, mitoquidona mopidarnol, motretinida, Zenyaku Kcgyo MST-16, N-(retinoíl)aminoácidos. Nisshiri Flour Milling N-021, N-acilado-deidmalaninas, nafazatrom. .1 'aísho NCU~ 190, derivado de nocodazoí, Normosang, NCI NSC-145813, NCI NSC-36I456, NCI NSC-604782, NCI NSC-95580, ocreotide, Ono ONO-112, oquizanocina, Akzo Org-10172, paclitaxel, paneratístatina, pazellíptina, Warner-Lamberí PD-II1707, Warner-Lambert PD-115934, Warner-Lambert PD-131141, Pierre Fabre PE-1001, ICRT peptídeo D, piroxantroua. polihaematoporfuina, ácido poliprèico, Efamol poríírinn, probímano. procarbazma. proglumida, Invltron protease nexin I, Tohishi RA-700, razoxa.no, Sapporo Breweries RBS, rcstrietin-P, retellipona, ácido retinóieo, Rhone-Poulenc RP-49532. Rhone-Poulenc RP-56976, SmithKline SK&F-104864, Sumitomo SM-108, Kuraray SMANCS, SeaPharm SP-I0Ü94, spatol, spiroeiclopropauo derivados, spirogennanium. Unimed, SS Pharmaceutical SS-554, eslripoldmona, Stypoldione, Suntory SUN 0237, Suntnry SUN 2071, superóxído dismutase. Toyama Γ-506, Toyama T-680, taxol. Teijin TE1-0303, iempmudeu.
laliblu.stinu, bustmun Kodak TJB-29. k»e<4iriuaol, topotcemu Toposiín, Teijm
Γ-82. Kçmaa UALv l CN-Ol. Kw;í Ikkko i 'CN 1028. ukrdn, 1'asmun Kodak l>SB~i>0b. sulfato de dabhMma, \iovrisdua, xmdesinm vmeslmmida, viuordbhu. vmuiptok '> mzolídina. xvithtmdidas e Yamammdà YM-534.
Adternativamente, os presentes compostos também podem ser usados na co-terapia com outros agentes antineoplástieos, tais como aceman mm. adarubicina. a Idusleukim alemíuzumab. al i trcünoina, altretamma, a.mrthstma, ácido amtnolevulínico. amrubicina. amsacrína, anagrelida, anastrozol, ANCER, ancestim, ARGI..ABIN, trí oxide de arsênico, 10 BAM 002 (Novelos), bexaroteno, biealutamida, broxuridina, capecitabina.
cdmoleukin, ectrorclix, dadnbma. clotrlmazol, oc fosfato de díarabina. ΪΜ 3030 (Dong-A), daclizuniab, denileukin di ftitox, desíorelln, dexrazoxa.no, dikizep, docetaxel, docosanol, doxercalciferol, doxifluridina, doxorubicina. biOmocrip'Jna, carmustma, citarabina, fluoruracila, HIT diclofenac, interferon 15 alfa, daunorubidna, doxorubicina, tretinoína, eddfòsina, edrecolomab, eflomhhina, emitefur. epirubiclna, epoetin beta, fosfato de etoposideu, exemestano. exisulind, fadrozol, filgrastim, finastcrida, fosfato de Hudarabina. fonnestano, fotemusíina, nitrato de gálio, gemdíabina, gemtuzumab zogamieina. combinação gimeradl/oteradl/tcgafur, gíicopimq goserelina, 20 heptaplatina, gonadotropins coriônica humana, alfa fetopruteína fetal humana, ácido ibandrónico, idarubiuiua, (jmiquimod, interferon alfa, interferon alia, natural, interferon alfa-2, interferon alfa-2a, interferon alfa-2b. interferon aliaNl. interferem aha-n3, interferon aliacon-1. interferon alfa, natural, interferon beta, interferon beta-la, interferon beta-lb. interferon game, natural interferon 25 gama-la, interferon gama-lb, interleudna-1 beta, iobenguano, irinotecan, irsogladina, kmreolide, I..C 9018 (Yaku.lt), leflunomida, ienograstim, sulfate de lenlinan, letrozol, alia interferon do leucócito, leuprorclina, Icvmnisol 4 fluorurac iia, iiarozol, lobaplatina. kmidemina, lovastatin, masoprocol. mclarsopn.n, metoclopramide, mifepristona, miltcibsina, minmostim. RNA de hi.i dnph desesxrc-mmda. milvgua/ona. aütolueld. mnnmmtnmm molgramostim, nafareim, naloxona ·*· pentazodna, nartograstim. nedapiatina, nshsbmmb. nose spina. proivúu que emsmria entiopoMm nova, XSC 63 l?.'H uelremídeo, oprelxekin, nsmcrmm. oxa li platina, pudhaxel áddo pamidrõmco, pegasparguse, peginterferon ahu-2b. polissulfato de pentosan sõdio, pcnUsstatina, picikmih. pimrubimnm anticorpo polídond aulmuiódtG de coelho, polietileno glicol interferon al(a-2a. porfimer sódio, raloxifeno. ralülrexed, rasburicase, ct.idrona.to de rênin Rc 186. RH retínamida, rm.rx.imab, romurtida, samarium (153 Sm) lexidronanu sargramostim, sizetiran, 10 sobuzoxano. sonermin, cloreto de strontÍA-89, suramin, tasonermin, tazaroíesvx tegafim temoporfma, ternozolomida, temposídeu, tetradorodecaoxida. (alidomida. tímalfasin, tirotropma alfa, topotecan. ioremifeno. tositumomab-iodo 131. trastuzumab, treossulfhn, tretinoins, trííostano. uàmetrexato, íriptoreLm, fator alfa de necrose tumoral, natural.
ubenimex, vacina de câncer de bexiga, vacina de Maruyama. vacina de lísato de melanoma, vahmbicina, verleporfina. vinorelbina, VIRULIZIN, zinostatma stímalamer, ou àeido zoledrômco; abarelix; AF 941 (Aeíerna), ambamustina, ofigonucleotideo antisentido, bcl-2 (Gema). APC 8015 (Dendreon), cetuximab, decitabina. dexaminogluíetimida. diazíquona. EL 532 (Elan), EM 20 800 (Endorecherche), enílumcila, etanidazol, femetinida, filgrastim SDOI (Amgen), lulvestrant, galocitabina. imimbgeno gastrína 17, terapia de gene HL.A-B7 (Vical), fator estimulante de colônia de macrófago granulõcito, didoridraio de histamina, ibriiumomab tiuxetan, ikimaslat, IM 862 (Cytran), interleucina-2, iproxítêno. l.Dl 200 (Milkhaus). Jerídístím. linluzumab. CA 25 125 MAb (Biomira), câncer MAb (Japão Pharmaceutical Development).
HER-2 c l\: MAb (Medarex), idioiipíec IO5<A.D7 MAb (CRC Technology), idiotipico CEA MAb (Trílcx), L¥M-l~iodo 131 MAb (Techniclone), mucinaitrio 90 .MAh epithelial polimórfico (Antisoma), marimastat, menogarila, mitumomah, moíexafin gadolinium. MX 6 (Galderma). nelarabina.
ndatrexcd, P 30 proteína, pegvisomant, pcmctrexed, porfiromicina, pnmmv.st.r.. ΡΊ ’DtK <vRbitek uNumuc smmpkmn.u Gntlacemto de -'<>dio. ácido esparfósico, SRI... i 72 (SR Pharma,’. SU 5416 (SUGEN). TA 077 ( lanabe). Ivlratiomnlibdam. tabblastina. iro.mbopnle'uua, etil etiopurpuritai esiauho, tirapazamina, vacina de câncer (Biomira), vacina de melanoma (New 'fork University). vada;.s de melanoma (Slotm KeUerine Instituted vacina oncolisada de melanoma (New York Medical College), vacina de lisatos de célula de melanoma viral (Royal Newcastle Hospital), ou valspodar.
Alternaiiyamente, os presentes compostos também podem ser usados em co-terapias com inibidores de VEGFR meluindo:
AMG ?06 (di fosfato de rnotesanib);
N-(4 -clorofeni i)~4 -(4- p irid i nt 1 meli I)-1 ~ ilalazinamina;
4-(4-( [[(4~cloro-3~(triiluonnetil)fenil |atnino]carlx>nillami no | fenóxi J-N-metil-2-piridinaca.rboxamida;
N -12~(d i eli Iam i no)etil]-5~[( 5- Π úor-1.2 -d t tdro-2-oxo~3 H- indol-
3-Í1ideno)metH 1-2,4-dimetil-l H-pirroI-J-carboxamida;
-[(4-bromo-2,6-d i 11 uorfèn i I )metõx i i -5- [| í [4»( 1 -pi rrol id ini I) buti I] ami nojearboni l]ami no ]~4~i soliazoicarboxamida:
N~(4~bromo-2-dluorfenilH>meíóxi-7-[( I-meiiM-piperid inil) metòxi I--4-- q u I nazol i namina;
3- N^N-dimelil-glicina do éster [5,6,7,l3-tetraidro-9-[(Imetiletóxi)melíi l-ã-oxo·· 12H-indeno[.2,1 -ona]pin-olo[3,4~c’Jcarbazul~l 2iHpropdico;
^-(-54((5-(1 ,l-'dimetilet.il>2-oxazolil]melil]tio]~2-tiazolil|~4pi perid i mtc arboxami da;
;V-(3-dorn--4-p 3- (h tor fen i I tmctòxi | fen ÍH --6-7 3-4((2t met i I xuI II mi I tat i i Gm i no j met i I i ?. -1 amni I (-4 -quitm/nl Í t at miua 44(4··ΜαίΙΙ··Ε-ρίραΓα?ίηΐη^ηΗΐΕΝ4·4-ηινΐίΙ·-3·-[[443-ρίπαίηίΙ>·· · pi rimidiu 1.1 Jamino]- feni I. j benzamida \ M vkiip 4-duerfom! ΐ-7-sucio\i)-5 l-mortohml )propo\i | d-quipazplinamin-a ;V- f 3-ct hi i het i 11 )-6.7 - b is( 2 - metóxi et b.x i )-4-quiuuzoliuan} i r sa
N- (3-(( ( (2R) -1 -mcüI - 2- pi rro I id i n i I }mc d I )ox i)-5-(tri flnormeti 1) fend )-2-((3-( t,3-'O'xazo1-5“il)fenil)am irjo)-3“-pindinacarbox'am'tda;
-{({-1 -1I uorfet i I jtnet i 1 fem inc)· N-(3 -{({(2R) - (-mctt1-2pinolidinibmetil)0xi)-5-t triRuonnetil)rimih-3-pirldinacarbuxamida;
N~[3-( A zetidin- 3 -i l metóxi )-5 - tri Π uontteli I - fenil )-2-(4 -fi dorbenzi I amino) -n icotinamida,
6-riúor-N~(4-( I ~metdelil)fenilj-2((4-piridinilmetii)amino)-3pi ri d i n.marbc xumida;
24(4-piridínt1mctn)anüno)-N4-^((2S)-2“pinxdÍdimlrnetil) õx i) -5 ·{ t ri flnormeti I )fen i I )-3 -pir idinavarboxamida:
N - (3 -(111 -di m at i let d)-1 H-pí razoi-5-i I )-2-((4~ pi ridb t i I π tel H) amino) - 3-pi rid inaearboxarn Ida;
N-(3,3 -dimetil-2,3-diidro-1 -benzofuran-6-il )-2-((4pi ridini I melii jam moj-3-ρί rid inacarboxamida;
N-(3-((((3S)-l -ntetiRz-pirrcdidiniljmelil >ó.xi)-5--(61 riviormetil) RO 1)-2 -((4 -pi ridini! metí I )a.m i no )-3-plri d inaearboxam i da;
2-((4-piridiniImet.il )amino)-N-(3-((2-( I -pinolidinihetil)óxi )--4(trill uormc d I )f e rd Γ) - 3-pi rid ί n ac a rbox ami d a;
N-(3,.3~dimetd-2,3-diidro-lH-indol-6il)-2-((4-piridini1mcül) amino) -3 -pirid i nai?arboxarmda;
N-(4 -(penta Π unreti I )-3-(((2 S)-2- pirrori d I nihneti Πάχΐ) feniO-2((4- pi ridin i Imeii s jam I no)- 3-pi rid inacarboxamida;
N - (3 -((3 -azeddin i I met 11 )d x 1)-5 -(tri Huormeti I) fe ni I )-2-((4 pl ridii} i h noli I )amino)- 3 -piridi nacarho.xamida;
N-( 3-( 4~piperidinylóxi)-5~(triiluonnet d)ferih)2'-((2-(.3 -piridi n íl )ei.il)am Í no) - 3 -pir idinaearboxam Ida;
19-(4,d-dirrtetiX-1 md:awl-6~í: íarnmõ )-<íeOÍ tomldo
WC^H-mdaAdWAtonóPkN^ .5 -tri IIι mntk: til-4 bn i I] afoot i namida;
N [ I -(2 -dirnctbandno-aceliI)-3,3-dimet i62.3 -diidro-1 H-indol6-il]-2-( 1Η-mdazO-b-i lamino j-nicoti namida;
2-( 11 bhuiazm-b-HanmioVN-J 3-( ph'relidm-2-ihuctóx i 65- tri fluormet I I ·· fen i I }· me otin am i da;
N-( l -•aceül--3J3--dimcül-2,3-ditdrO11I-indol-6-il )-2-( 11I10 iitdazol-Ci-ilaminoj-nicothtarntda:
N-(4.4-dimetil·-1 -oxo- i ,2.3.4-(ettaidrOisoquiaohr67il)--2 Í1Hlndaz(>i--6“iiantina)-itieoiinamida.;
N 4 4-(terc-buti I)- 3 -(3-piperid i I propt l)tèni 11 I 2 -{' 1 H-indazol-6i1 amino)(3- pin di I)] carboaami da;
N ··( 5- (i em-bi.it i I )isoxazol-3-.il ] i 2.-( 1 11-i n daze I-6~i lanrino)(3piri diI)karboxamida; e
Nx(4-(t.em-butil)ienilH2~( 111-mdazd-6~í land-^)(3 pirid i I) J carhoxam i da.
Outros compostos descritos nas seguintes patentes e pedidos 20 de patente podem ser usados em terapia de combinação: US 6.258,<812, 13S 2003/0105091, WO Oi/37.820, US 6,235,764, WO Oi/32651, US 6,630,500, US 6,515,004, US 6.713,485, US 5,521,184. US 5.770.599, US 5.747.498, WQ 02/68406, WO 02/66470, WO 02/55501, WO 04/05279, WO 04/07481, WO 04/07458, WO 04/09784, WO 02/59110, WO 99/45009. WO 00/59509. 25 WO 99/61422. US 5.990.14 L WO 06/12089 e WO 00/02871.
ban uhpp.nas modalidades, a comhinnçào compreende uma cmnpoWxm da presente :mcuç;m em cambiaaçào cmn pele menus um avente untiungiogènkm Agentes são indusívos de, mas sem limitações, composições quimicas preparadas sintetteamente m y'/m<.>, anticorpos, regiões de ligação ao fl unugeno rudkrnudidcos. e evmbmaçu< χ u conjugado?» desk'?'. Um ngeme pode >cv mu ugmu<u. amagmuAm mmiulad<»r alosk'ncm toxina on, nud< perdmente. pode ugh pan· mil'k ou esoumiar vu ah v (pm exempio. .aixapdo ou inibição do receptor ou enzima) e, desia forma, promove morse celular ou crus aim emo co h d a r i nt erm m pl d o.
Agentes antitumorais exemplares incluem HERCEPTIN5M (trastuzumab), que podem ser usados para tratar câncer de mama e outras formas de câncer, e R1TUXAN™ (rituximab), ZEVALIN™ (ibritumornab tiuxetan). e LYMPHOCH)F?M (epratuzumab), que podem ser usados para tratar linfoma não Hodgkin <; outras formas de cancer, GLEEVAC'rM que pode ser usada para tratar leucemia mielòide crônica e tumores estremais gastrimestinaís, c BEXXAR™ (iodo I 31 lositumomab) que podem ser usados para o tratamento de linfoma não Hodgkins,
A gentes a;) tíangiogén i coes exem pi ares i nc I uern E RB f ΓIJ X™ (1MC-C225), agentes inibidores de KDR (receptor da domínio de quinase) (por exemplo, anticorpos e regiões de ligação ao antígeno que especilkamcntu se ligam ao receptor do domínio de quinase}. agentes anti·· VEGF (por exemplo, anticorpos ou regiões de ligação ao antígeno que especitkamente se ligam VEGF, ou receptores VEGl· solúveis ou uma região que se liga ao ligante deste), tais como AVASTIN™ ou VEGF-TRAIyrM, e agentes receptores anti-VEGE (por exemplo, anticorpos ou regiões de ligação ao antígeno que espeeificamente sc ligam às mesmas), agentes inibidores de EGFR. (por exemplo, anticorpos o» regiões de ligação ao antígeno que especíhcarneme se íigam ;? ukp, tais como AB.X-EGF (panitumumab), IRESSArM (guíkimb). TARCEVA™ (erlotinib), agentes aníi-Angl e antiAng2 (por exemplo, anticorpos ou regiões de ligação ao anti'geutt especíIkamcnte se hga a ele ou ao seus receptores, por exemplo, Tie2/Tekh e agentes inibidores dc anli-Tie2 quinase (por exemplo, anticorpos ou regiões de ligação ao antígeno que uspeeiíleamente se ligam a ele). As composições larmacéuticas du presente invenção fambem podem melrnr um ou mais agente'» «por exemplo. anncorpax scmWs de H^ação ao auhgenu», eu leceptoids svhncKi que cspee-hcamcmi' cc ligam e u^bem ,., alo idade J<'> falei de Cfv.>cuueHlos. tais como aníam>nraa> do than de crcseuuemo de hupatócho (HGl·, também conhecido como Fator de espalhamento). e anticorpos ou regiões de ligação ao antígeno que espedfiuamente se ligam ao seu receptor 'ν-ιηοΓ'.
Outros agentes antiangiogênicoes incluem Campath, 11..-8, BFGF', antagonistas Tek (Ceretii et al., pedido de patente US No. 2003/0162712; patente US No. 6,413.932), agentes anti-TWEAK (por exemplo, anticorpos que se liga··· especificamente ou regiões dc ligação ao antígeno. ou antagonistas do receptor de TWEAK solúvel; ver, Wiley, patente US No. 6./27.225), domínio de disiintegrina ADAM para aníagonizar a ligação de integrína a seu lígante (Fanslow et al., pedido de patente US No. 2002/0042368). receptor que se liga espeeifieamente ao anti-eph emuticorpos ou regiões de ligação ao antígeno and-ephrínan (patentes US Nos. 5,981.245; 3.728.813; 5.969.110; 6.596.852: 6.232,447; 6.057,124 e membros de família de patente destes), e antagonistas anti-PDGb-BB (por exemplo, anticorpos que se ligam espoeificumente ou regiões de ligação ao antígeno) bem corno anticorpos nu regiões de ligação ao antígeno especificamenle que se ligam aos ligantes PUGF-BBe agentes inibidores de PDGFR quinase (por exemplo, anticorpos ou regiões de ligação ao antígeno que especificamente se ligam a ele).
Agentes arHiangiogênicos/antílumurais adicionais incluem: SD-7784 (Pfizer, USA): cílengitida (Merck KGaA, Afemanba, EPG 770622); pegapranib octasódio, (Gilead Sciences, USA); Alfastadn, (BioAxta, UK); MPGA. (Uckene, USA, US 5 Ί 23.91 k ilomasl it. 1 ArHvu I, SA, US 58^21121. cmaxanib, (Pfizer, USA, US 5792783); vatalanib. (Novartis, Suíça); 2metnxiO'Uadiol tEntreMed. USAI: H U FI.I -Ί2. *ldm\ Ireland}: acetate de .mceoru'.c. íAKoh, USA); aUal)148 Mob. {.\uh:en, I SA): (IP·· 7O55,('Ccphak.>n, USA); anti-Vn Mab, (Crueell, Neterlands) 1 >A( Nmtkmg iogcnico. A xoafoChcm Círad-íi; Xngb'oduu (InKiue Pharmaceutical, USA); KM-2550, (Kyowa Hakko. Japáo); SU-0879, (Pfizer, USA); CGP--79787. (Novartis, Suíça, EP 970070): ARGENT technology, (Ariad, USA); YIGSR-Steakh, (Johnson & Johnson, USA); llbrinogeniofragmento E. (BioAcla. UK); inibidor de angtogenese, (Idgen, UK); FBC1635, (Encysive Pharmaceuticals. USA); SC-236, (Pfizer, USA); ABT-567. (Abbott, USA); Melastatin, (EntreMed, USA); inibidor de angiogenese. (Tripep, Suécia); ma&pin, (Sosci, Japão); 2-metoxiestradiol, (Oncology Sciences Corporation, USA): ER-68203-00, (I VAX. USA); Benefin, (Lane Labs, USA); Tz-93, (Tsumura, Japào); TAN-112b, (Takeda, Japão); FR111)42, (Fujisawa, Japão, JP 02233610); fator plaquetário 4, (RepliGen. USA, EP 407122); antagonista do fator de crescimento endotdial vascular, (Borean, Dinamarca); terapia de câncer, (University of South Carolina, USA ); bcvacizumab (plNNt, (Genenteeh, USA); inibidores de angtogenese, (SUGEN, USA); XL 784, iExelixis, USA); XL. 647. (Exeltois. USA); MAb. al fa 5 bet a3 integrina, segunda geração. (Applied Molecular Evolution, MSA e Medlmmune, USA); terapia de gene, retinopatia, (Oxford Bio,Medica, UK); cloridratn de enzastaurina (US.AN), (Lilly, USA); CEP 7055, (Cephafon, USA e Sanob-Synthelabo, França); BC I, (Genoa Institute of Cancer Research, Italy); inibidor de anglogenese. (Alchcmie, Australia); antagonista de VEGF, (Regeneron. USA); iBPl 21 e antiangiogênico derivado de BPL (XOMA, USA); PI 88, (Progen, Austrália); cilengitida {pINN), {Merck KGaA, Alemanha; Munich Technical University, Alemanha., Scripps Clinic e Research boundafom, USA); cetuximab (INNh (Axends. Frunça); AVE 8062., (Ajinomom. Juphng AS 14tM, ({'amvr Rex'urch I abmnton. Nova /dándia); SG 292, (Tellos. USA); Hndosiatina, (Boston Childrens Hospital. USA); ATN' 1.61, (Attenuon, USA); ANGIOS ΙΆ’ΠΝ, (Boston Childrens Hospital, USA);
[mem.xiesh'jJioL (Busum r hildrens IbvqmM. l'S\)· /D olM. (Astra/enocn. UK); ZD 6126, (Aagiugene Phurmncentieafs, I kb. PPI 2-156, (Pmevn. USA); A/D W5, (Aslm/cncea. I K); V.D 2P). iXMm/encea. UK); valalanib (plNN). (Novartis, Suíça c Schering .AG, Alemanha); inibidores do caminho do fator do tecido, (EntreMed, USA); pegaptanib (Pinn), (Gilead Sciences, USA); xaníorrizol. (Yonsei Universiiy, Coréia do Suh; vacina, a base de gene. VFGF-2. (Scripps Clink e Research Foundation, USA); SPV5.2, (Supratek. Canadá); SDX 103. (University of California a San Diego, USA); PX 478, (ProLX. USA); METASTATÍN. (EntreMed, USA); troponina t (Harvard University, USA); SU 6668, (SlJGEN, USA); OXI 4503, (OXiGENE, USA); o-guanidinas, (Dimensional Pharmaceuticals. USA); motuporamina C, (British Columbia University, Canadá); CDP 791, (Cel I tech Grupo, UK); atiprimod (pl NN). (GlaxoSmithKlina. UK); E 7820, (Eisai, Japão); CYC 381, (Harvard University. USA); Λ.Ε 941., (Acterna, Canadá); vacina, angiogénese, (EntreMed, USA); inibidor aüvador do plasminogen io de uroquinasc, (Dcndreon, USA); oglufanida (plN'N), (Melmotte, USA); alfa inibidores de HIF-l, (Xenova, UK); CEP 5214, (Cephalon. USA); BAY RES 2622, (Bayer, Alemanha); Angiocidina, (InKina. USA); A6, (Angstrom, USA); KR 31372, (Korea Research Institute of Chemical Technology, Corcia do Sul); GW 2286, (GlaxoSmithKline, UK); E.HT 0101, (ExonHit, França); CP 868596, (Pfizer, USA); C.P 564959, (OSI, USA); CP 5476.)2, (Pfizer, USA); 786034, (GlaxoSmitbK.li.na, UK); KRN 633, (Kirin Brewery, Japão); sistema de distribuição de medicamento, intraocular, 2••metoxieslradioh (EntreMed. USA); anginex. (Maaslricht Universilv. Neterlands. c Minnesota Univer>itv, USA); ABT 510. (Abbott. USA); A AL 993. (Novartis, SmcM; V.EGL (Ihoteomlech, USA); inibidores do fator aha de necrose tumoral» (National Institute rm Aging, USA); SU 11248, (Pfizer, USA c SUGEN USA); AB I 518, (.Abbott, USA); YH16, lYumai Rougchang, China); S-3APG, (Boston Childrens llospltai, USA c
EmreMed. VS M; MAh. KDR. (Imf I<>m· St -k-nn. I S M; MAR .dmS bela V (Prmein Design. USA); inibidor de KDR quinuse, A 'elhevh (mmo. UK, ·? Johnson & Johnson, USA); GFB 1 16. (South Florida Univcrsuy, USA e Yale University, USA); CS 706. (Sankyo, Japão); pró-droga de combrctastatina
A4, (Arizona State University; USA); chondrailinase AC. (IBEX, Canadá);
BAY RES 2690, (Bayer, Alemanha); AGM 1470, (Harvard I university. USA, Takeda, Japan, e TAP, USA): AG 1392.5, (Agouron. USA); Tetratiomolibdato, (University of Michigan. USA); GCS 100. (Wayne State University, USA) CV 247, (Ivy Medical, UK); CKD 732, (Chong Kun Dang,
Coréia do Sul); MAb, fator de crescimento do endoml io vascular, (Xenova. UK); irsogiadina (INN), (Nippon Shinyaku, Japão): RG 13577, (Aventis, França); WX 360, (Wílex, Alemanha); esqualamina (pfNN). (Genaera. USA); RPl 4610, (Sima, USA); terapia de cancer, {Marinova, Austrália); inibidores de heparanase, (InSight, Israel); KL 3106, (Knlon. Coréia do Sul I; Honokiol.
(Emory University, USA); ZK CDK, (Schering AG. Alemanha); ZK Anglo, (Schering AG, Alemanha); ZK. '229561, (Novartis, Suíça, e Schering AG, Alemanha); XMP 300, (XOMA, USA); VGA 1102, (Taisho, Japão); modulatores do receptor de VEGF, (Pharmacopeia, USA); antagonistas de VE-caderina-2, (hnCIone Systems» USA); Vasostaima, (National Insrituies of
Health» USA);vadna» FIk-1, (ImCIone Systems, USA); TZ 93, (Tsumura, Japão); TumStaiim (Beth Israel Hospital, USA); FLT l solúvel tnmeado (receptor do fator de crescimento endothelial vascular 1), (Merck <R. Co, USA); ligantes Tie-2, (Regeneron» USA); e, inibidor de trombospondina 1, (Allegheny .Health, Education e Research Foundation, USA).
2> Alternaiivamenle. us presumes compostos também podem ser usados em eo-terapias com outros agentes ãntineoplàsticos. tais como antagonistas VEGl·', outros inibidores de quinasc incluindo inibidores de p'3i3, imlndures de K..DR, inibidores de EGF e inibidores de CDK., inibidores de IN.b, in.ibido.res de melalomatriz proteases (M.MP), inibidores da COX-2 incluindo cdeeoxlb. NSAHVs, ou inibidores do
A presente inxeuçào cmuptoendo pruecx'OS pam a preparação de urn comporto da formula b H, HL IV, V. VI e VII.
Também incluídos na família de compostos da presente invenção estão os sais c solvatos farmaceuticamente aceitáveis destes. O termo sais farmaceuticamente aceitáveis'' compreende sais comumeme usados para formar sais de metal alcalino c para formar sais de adição de ácidos livres ou bases livres, A natureza do sal não é crítica. desde que ele seja farmaceuticamente aceitável. Sais dc adição 6c ácido farmaceuticamente aceitáveis adequados dos compostos da presente invenção podem ser preparados de um ácido Inorgânico ou de um ácido orgânico. Exemplos de tais ácidos inorgânicos são ácidos clorídrico, bromídrico, íodidrico, nkrico. carbônico, sullurico e fôsfórleo. Ácidos orgânicos apropriados podem ser selecionados de classes alifàtleas, cicioalifáticas, aromáticas, arilalifãticss, lá heterociclico, carboxilico e sul fônicas dc ácidos orgânicos, cujos exemplos são ácido fórmico, acêtico, adípico, butirico, propionico, succínico, glicôlico, glucômco. tático, málico, tartãnco, citrieo, ascórbico, glucurònico, malèlco, furnãrico. pinr.àco, aspártico, ghd.ãmico, beuzóico. antranilico, mesilico, 4·· hidroxibenvóico. ten i lacèt ieo, i nandélí co, embònico (pamôico), metariossuhomco, etanossul fônico, etanodissullõnico, bvnzcnossul fônico, pantotênico, Srtiidroxietanossullônico, loluenossuHõnico, sulfanílico, cicloex i Iam i nossulfon i co, camfôríco. cam forssul fôni co, d igl ueônico.
ciclopentanepropiônieo, dodeeiIsul fônico, ghicoepumóico, glicerofusfònieo, heptanó ico. hexanói eo, 2 hl dróxi -etanossulf nn iccg nicot miem 2 25 na ftalenvssui tônico, oxálico, palmòico. pecdníco, pemsulfúrico, 2fen il pro piou icof pícrico, pivàliGO. propiônicu, suecinico, tartãrieo, tioeinnico. mesilico, undecanóico, esteárico, algênico, β-mdroxibatmen, salicilico. galactárico e galacturônico. Sais de adição dc base farmaceuticamente aceitáveis adequados dos compostos da presente invenção incluem sais
0.3 metálicos, tais como sais feitos de alumínio, cálcio, lítio, magnésio, potássio, sódio e zinco, ou sais feitos de bases orgânicas inclumdo aminas primárias, seenndarnv· e urcimèv nmimuc arnínas subsdmidas incluindo amina. uídmas. lais como cafeína, arginina. dicülamína, N-elil piperidina. aislidina, 5 giucsmins, isopropilamina, iisina, moríbíina, N-ei.il moríbíina, piperazina.
piperidina, trieulamina, trimetilamina. Todos estas sais podem ser preparados por meios convencionais a partir do composto correspondente da invenção reagindo, por exemplo, o ácido ou base apropriada com o composto da presente invenção, Quando um grupo básico e. um grupo ácido estão presentes 10 na mesma molécula, um composto da presente invenção também pode formar suis internas.
PR0CEOIMEN FOS SINTÉTICOS GERAIS
Os compostos da invenção podem ser sintetizados de acordo com os procedimentos gerais descritos em W() 03/008539 (que esta aqui 15 incorporado na integra pela referência) bem como os ilustrados nos compostos dos exemplos descritos a seguir, .As seguintes abreviações são usadas em toda a especificação?
HOAc - ácido acetlco
MeCN, CbhCN - aeetonítrila
Nl-h - amóma
NH4C1 - cloreto dc amônio
Ar -argônío:
11BT A - hexafl uorofosfato de O-benzotriazuI - l -i 1- N ,N,N‘,N’tetramnólurômo
HATU ~ hcxafluor-ofbsfaío de OH 7-azabenz.otriazol- 001)NvN.NON’-letrametiluronio
PyBop - bexatluurofòstaio de benzoiriazoH-il-óxiI ri pbwl idmo~ uns fómo
Pdódba);; - bisfdibenzifidenoacetona) paládio
BINAP IT AC ·· 2,2'-Hs(dimmlidslmorE t '-binatiila ·· bis(tet:ra·· et i l amos Ho karbonato
BBia BSA - tri brometo de boro - albumina sérica bovina
Br- - bromo
BOC ~ butiloxicarbonila
Cs>CO,3 - carbonato de césio
CMCh - o loro form io
CDCb; - clorofórmio deuterado
Cu > cobre
Cid - iodeta du cobrei 1)
Et,?O - éterdietíHco
DIW DIBAL DIAL.) - I,8~diazabiciclo[5.4d)]undec-7~eno - hidrelo de di isobuiil alumínio - azodicarboxiiato de dilsopropila
DÍEA - d 1 i sop rop i I el i la mi n a
DMF DMAP DMSO - dirneiilformamida - 4-dimed lamInopiridina - sulfóxido de dimetila
EDC, EDO - cloridrato de 1 -(3-dimedlaminopropi 1)-3- etikarbodiimida
dppa ~ d i fen 11 fbs for i .1 azi da
ElOAc EBS - acetato de eti la - soro bovine fetal
ξλ - grama
ΐ-s It - bora
liBr HO MOBl - d.cidu bromtdrico ~ ácido clorídrico - hidrato de 1 -hidroxibenzotriazol
Lb
ΗΛΕ
Fe
Lil LMDS
LDA
MC PE A
MuSO4
MeOH.CILOH
MM (1IMk. IX ’M
NMP
ML, rd
Pd/C
PdtOAcL
PdfOIIh
Pd(PPh;)4
Pd{dppt)CE
PBS
POCh
KXTh
KOH
T.A.
NaHCO;
NaBH<
NaBILCN
NaOtBu
NaOH
NuCKX
- hidrogênio
- ecruλIdo de hid'OxèuM ò Xv··
- ferro líiio bis(trimetilsi Iil)-onamida ~ Lfiio diisooronilamids
.......................... A A............
- ácido ^^iz-clorop^irbenzotco ~ sulfato de magnésio
- metanol
- iodeio de metila
- cloreto de meiileno
- N-metilpirrol idinona ·· mi ll litre
- nitrogênio · paládio em carbono
- acetato de paládio · hidróxido dc paládio
- paládio retraquis tri feniI fostl aa ·· cloreto de I ,l-bi$(dlíênilfosfíno)terroeeno paládio
- salina tamponada de fosfato
- ox s c lareio Ibs fo roso ·· carbonato de potássio · hidróxido de potássio ·· temperatura ambiente bicarbonate de sódio
- boroidreto de sódio
- eianoboruidrí.xo de sódio
- tere-butóxido de sódio
- hidróxido de sódio
- clorito de sódio ί-
\a(' I cIum'Iu de sudm
O·'' 1 PtN lbs faro > k' ΆΙ ·o
Nal 1 irdrclo de sódio
\ϊ'. j ·· iudcU> de sod 10
ο >SO<. suit al·> de <odio
1BF Is - teirjlkiorburato de O-hen/oirO/o; -Ι-ΐΙΑ,ΝΛό tel tmuetik ironic
nir - letruidfoturano
Ft.N ,ΤΙ'.Χ - trieliluniiiui
Π \ - azido inlluoravetico
IV-b up - tràjeivAutiBtcAiui
H?O - agua gvrai Λ ..,0., :XSs.: SA M ' /'t s<< « ««« y »4 o„ X Ύ' y '-* ΌΗ i
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399 99 9'3..... s9 9 .............. 9 9 :K ........ 9 9 :::: 9 T 3 7 m\....,./ HO-·-. T” \.,. rÉ- CX; 9 Ό- '?·< -·§, .................7 BBf..... j 4.M 4T 0
Figure BRPI0821994A2_D0046
F.xcmpfc» 403 íl)meriH-7-(pirrnhdin-2rihnefo\0-l,5.7n«ftkfoin-4-«mína
a) 2 - ((8-((64 5.5 -dl 11 uoi fenil 6 [ l ,2,4 líriazol 143-h] pi rida/iu - .1 - iltmutikmrino}·· 1,5-mdurídmAdIóxinuctil Ipiriolidiua-1-uarboxiRto de {R}terc-butila Ids preparado de acordo com o nfetodo Ιλ
h) tR)-N-({6-L\.5-díflnorfeníh-| 1J.41tjiazol[d, >-b|piridazin-.i d)meiií )··7-ξρ1ΓίΌΗ6ΐη··2-ίΙ;ι·$νΐό?<Π’1.5-ηηίηπΟίπ-Εηηύηη, <) composto tüuks foi preparado a partir de 2-((8-((6o.k?-dtHuorfenHHI,2.4|ir?a/oH4J0 bjpiri da.zí Γί-3-i l fmeti Iamίηο ρ 1,5-naÈiridín - 3 -í lòxijme! ii jpirrol idina-1 earboxilato de (R)-tere-buíila seguindo o procedimento usado para preparar 7w metóxi-4 -((6 (6-(pipcraz'm - I -ihpirídmm-íhJ lí?..4|triazol|43~b|pk<íjazÍH3·· ihmcmxikpmmlma. m r: 46(> (M: H). ( akuludo pum C-.J 1?4\·Ν^Ο~488
X.....N
S^A,, ,Λλ „..Ν·...
Figure BRPI0821994A2_D0047
Exepiplq404 (S p N -- ((6- (jfl u o rfe n j p-11 «2.4 [t ríazoI[43~blp.|rtdazm-3·· ilimefil )--7--( ρίΓΓ(0ί<1.ίπ-·2-·ί1ηΗ4όχ.ό“Ι,5~ηαΓ(Ε'Η?Ππ~4θηΒ ma
O composto undo foi preparado da mesma maneira que (R)-N((6-(3, S-d i fluorfcnil ) 1I.2,4]Lriaz<d 14,3 -b i píridazin-3 - iI )mettl )-7-( pírrolid in-2ilmetúxí) L5ma:ltíridin--4-amina. ???m: 489 (N-HH). Cakndado para CUM-Nf >488.
Figure BRPI0821994A2_D0048
Exemplo 405
7ΗηρΜ8ΐ^Α7ί(02-ηιθΓΐρΗρρΙί8ζρΕ411)-Η,2,4ΗΗ^ζοΙΜ36lpírid;.tzin-3'ôl)metU)~1.5-na.ftÍridiu~4-amírm
^.T,í,4~WâKKXOLÍ^,QLT2-iJjK>j.ortolíxxa
Figure BRPI0821994A2_D0049
A um fraseo de microondas (bi adidonado AÍMdiisopropdetílamína (0.86 ml.., 4,9 mmoi), 2,4-dibromotiazol (1,00 g, 4J mmoi), e murlblina (0.43 mL, 4,9 mmol) em EtOH (4 ml·). A mistura foi aquecida em irradiação de microondas a 14Í)°C por 35 minutos. A mistura de reação foi concentrada cm vácuo. O material bruto foi dissolvido em DC.M AíeOl I mínimo e purificado por meio de MPl.(' teluindo eom 0-30 % »ic HO.Xc era hex.rmA para render ã-çtohrnnRmazul-ã-íhmcríOrax BL''C»õ g% ue !'<> de lendhiKato) na forma de um fedido branco ϊ -4 -í è -(trhuct i I es* ;c;; ht iazol - 2: i Q? nor job na ,<' H--¼ 'it.
X....../ Ν' fe'toe.
Preparado ern um método similar ao S-meiB-S r m ledieslan i I )isot i azoí,
3) (6Ck>ro--(I,2,4|tríazoli4,3-ó|píridazín-3-il)me-tílearbamaip .d^..b.h~iÊLÇ.7.b.y.iíl6.
'B:........
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..· N.
a,, feto.../ ..................Γ........;f/l.....fe/ :·ν,··---ρ /
Dlcarbamato de di-terc-bm.Íía (24,42 g, 111,9 mmol) foi adicionado a uma suspensão agitada de (6-eloro-|’1,2,4’|triazoí|’4,3-b]piridazin~ 3il)meÜlcarbamaío de terc-butda (10,58 g, 37.3 mmol) em aeetonitríla (2.00 mL) a O':C seguido por 4-dimctílaminopiridina (4,556 g, 3'7,3 mmol). Agitação continuou a 0!!C por -10 min. então o banho de resfriamento foi removido e agitação continuou a temperatura ambiente durante toda a noite. A mistura de reação fui concentrada em vácuo, diluída com EtOAc e lavada cem âgua. A camada orgânica foi seca sobre MgSO^, filtrada e concentrada em vácuo. Purificação por meio de MPLC (EtOAc/MeOI-I.' 100/0 a 90/10) disponibilizou o composto título (14,3g, .37,3 m.mot 100 % de rendimento).
dír.hfl.Ç.rÒ.uôJ. .Ç^rbamato de (6- (2 - mor fali not i azol-4 - il p
LLtonIln<R<d[:l.fer.blpÍndazjntoi.hutotíh
Μ
A um vaso de pressão purgtulo eom argoran Ihi adicionado acCiato de paládio tll) HUkCA gx 0,6 K ramal}, Xamphos (0,015 g. (),02.6 minvh e ?U <hm> | L2.4hriuza|| IA òlpuRÍa/ra ' iDmctdearbaiuato de bistcrc-buüiu (0.100 g. 0.26 mmoil em fo-1-d insano (0J7 M. 1.5 ml.}. -Iq4(triraeülestauil )tiazol~2i Ijmurfolma (0,13 g, 0,39 mmol) e agua desgasei ficada (0.0094 mL. 0,52 mrnol) foram adicionados, purgando mais uma vez o frasco com argôaio. Λ mistura de reação foi agitada a HXFC por 4 h até o consume? completo do material de partida. A mistura de reação foi concentrada em vácuo.. O material bruto foi dissolvido em EtOAc miuimo e puriOcado por meio de MPLC (duindo una? 100 % de EtOAci. di-terc-bulil earbamaío de (6-<.2-moribliaotiazol-dΌl,2,4]>riaznQ4.3-blpiridazin~3~ il)metila (0,086 g, 64 % de rendimento) foi obtido na forma de um sólida. O material foi carreado para a etapa seguinte sem purificação adicional.
5) .ZzlfihlOlS.LTfffoQ-gKjrfpliiggjazoMzi.Ud L.2Ajtr(azpl[4.>
o.
Figure BRPI0821994A2_D0050
A um frasco d.e microondas foi adicionado di-tere-bulii carbamate de (6-(2-mor ibl i notiazol -4·· d ) [ 1,2,4 ] t riazol 14,3 -b]pi ridazin- 3il)metila (0,086 g, 0,17 mmol) e 8-eloro-l-metõxi-l J-natHridma (0,036 g, 0,18 mmol} em 2-butanol (1,0 m.L), O fraseo Ibl selado e aquecido em irradiação de microondas a 12ÍFC por 6 horas. A reação fot concentrada em vãcnc. O material bruto foi dissolvido em amônia 2 M em metanol e purificado por meio de MPLC (eluiado com ()· 10 % NFI^O'I'I 1 %/ era DGXh,
7-1 netòx i N -((6-(2 -mor fo I i not iazol -4-11)- [ 1.2,4] triazol 14,3 -blpiridazin-3 iEmolil)· lÂ-naf'tiridín-4-mnina (0,031 g, 39 ?<> de rendimento) foi obtido na forma de um sólido amarelo. ???/.?.': 476,0 (M*H). Calculado para t is segmmes e.xemplos dos eompnxtox 406 c 407 toram prep;>nd<»x U'^r>dn o mcbxlv para preparar -melõxi-.V-RO-cF morf<dim}tÍj/ul-4-U)4 i -X4priuzol [4,3-6Rdkazim > d)melilp1,5-nafriridiu-4smma:
41< w Massa w*Wra4a
496 - Q /' ---- N, ..............ImiOR..... Ν' . ...../ s s ..... ''f..... W 5 Is , Íu:È· A-.... - -·Ν 3SQ 39 i
t-ÍBF 1 s / ' \... N.. s A- Χ-::::<Οϊ N\a-..;: ..... «4 j K'Éí Ès ri” :< K ........ ....... x 3W X9:
Os seguintes exemplos dos compostos 408-428 foram preparados usando etapas I e 2 do método A. Onde aplicável, enantiômero foi obtida por melo de SFC:
Figure BRPI0821994A2_D0051
MW ,w
MWisii
................................ Γ< UV:.i i'iS MC ÇMíOWr i çswsFsÇX
r ax............. ....... <3 Ο . ·ν:,::: '9χοι:: κ 1 ,. Χ; S- Ο Ν 329 39
....... -Αν C ( Γ* °.....Τ¥Α Va* Osi s x4Õ4s s ........ ™
,.,.-Ο · . oldi11! Ο Ό·' F 404 -BA! .....
O...... 1OS s -S‘)2
414 íJ ru ............................. . X i ÍG3I í ii 2 : 374
Ι4ί·1::: : -------------------------:::: : ........1é|í1í|...../ * l , 9 °.......02* xXg'··'· q O*................ ................ s............................ s BáFs s ........
Lx V: ? -x - xlsnauez: < r................? MW Mms ίΐΗΟΗΟόίΟΰ
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Figure BRPI0821994A2_D0052
1-(3“0ηοΓ' 5-43-metilihi>tiazul-5~il)pirídhi--2~ii).hid niziss
5-cloro~2.3--diíIumpiridina (0,069 ml.,, 0.67 mmol}. X-Phos (0.045 g, 0,094 mmol) e acetato de paládio (fit (0.011 g, 0.04? mmol) foram combinados em l.4~dio.x<mo (0,2 M, 3,4 ml,). A um vaso de reação foi adicionado a-metil-z-tirimctilesmuihisoliazol sO.53 g, 2.0 mmoh c, depois da purga com ufgóam. a reação toi agitada a !00C p<?r 2 h e emão concent rada em vácuo. 0 material broto foi dissolvido em DCM mínimo e purificado por meio de MFÍ.Á.' (e.mmdo p.rim.eiramente com .100 % de EtOAc seguido por 20 % de 1 <OAc em hexan<> 5>'«>er;$thxil p.sri r, \lci fU-didfe- 5 i > metdtsotiazoLa-iDptridma ((),139 g, 98 % de rendimento) na forma de um smldo amarelo. .l.â-ditlúot-é-td-metifisoUx/ol·?-ihpiridma lòi cobu-nxl· ao composto titulo usando um procedimento similar u 1 -{4-rnoi 1-6tenilpirida/in- T.}| ^hidorzina.
Figure BRPI0821994A2_D0053
l~(S(3.5-díütmrícmilKMlmmpindm-2-ilHrâh'arimi
Uma mistura de acetato de paládio (U) ({),9375 g, 0,167 mmol), tos fato de potássio (2,13 g? 10.9 mmol), ácido 3.5difiuortênilborônieo (1,58 g, 10,0 mmol), X-Phos (0.159 g, 0,334 mmol) e 50 cloro-2,3-difIuarpiridína (9,3-47 mL, 3,34 mmol) foi diluída com 1,4-dioxano (0,1 M, 33,4 ml.) e água (0,3 M, 11,0 mL) e foi aquecida em nitrogênio a 100*0 por 45 minutos. A reação foi concentrada em vácuo. O material concentrado foi triturada com água, filtrado e rinsado com MeCN. O sólida bruto foi tomado em dieíorumetano e filtrado sobre um plugue de Gelite para 5 dirnmar paládio residual. O material foi dissolvido cm DCM minima, e purificada por meio de MPLC (eluiudo com 0-10 % de EtOAc em hexano) para render 5-(3,5-diflunrfenil)-2,3-dtfluorptridina. G material foi convertido à hidrazina em um método similar ao da síntese de (5^-6-(1-(8-(1009-6-(3metihsotiazol- 5 -il)-[ 1,2,4|trlazcí [ 4,36na|píridíri-3-(l)etd)quiríuli-m.
Os seguinres compostos foram preparadas usando um método similar a I-(5-(3,5-difiuorlènil)-3-nuo?pIridín-2-il)hidrazina;
I) I -(3-1luar -5( 1 -metil-1H-pnOzul-4-d)pividia-2-ilymdrazma tis seguintes compostos lomm preparados usando um método similar (usando tanto o trimelil- quanto iributíl-estanano) a I-(3-flúor-543-
I~( unun{^g4-meub>a>xaAd-5-ihpiridin-2~inmdm/ma. e ~i d-tlúo^Mè-tfithmnnoii h-mxazul -5-11 gm κΗη-ΌΙ ?hidmam;i.
Figure BRPI0821994A2_D0054
ΟΟγρh> do addo 2--(3 -metoxip uinulIn Ai4lh)rupanóB?
2-(3-meloxiquinolin-6 - iIIpropanoalu de terc-butila (0,865 g, 3,01 mmol) foi dissolvido em EtOAc (0,2.84, 15 m.L), e HCl (g) (0,0915 mL, 3,()1 mmol) foi borbulhado através da solução por aproximadamente $ minutos» O vaso de reação foi selado e a reação íuí agitada a temperatura ambiente por l ,5 h atè finalização. A mistura de reação fui concentrada em vácuo para render cloridraío do ácido 2~(3~metoxiquinulin-6“il)prop3nóico (0,805 g, 99,9 % dc rendimento) na forma de mu sólido laranja, í Yl ϊ
- -OH
Acido 2-fióür-2-(quiiu)hn-6-il}prupanókq
A urna solução de 2-(quinoIin~6Al)propanoato de media (9,868 g, 4,03 mmol) em THE (1,1 M, 3,7 ml.) a-78'C foi adicionado LiHMDS (l .M em IHE) (5,24 rnL. 5,24 mmoh. A reação fui agitada a-78“C por -IS minutos, então a ela foi adicionada urna solução de Nfluorbenzenossulfonimida (1,40 g, 4,44 mmol) em THF(l,0.M, 4,5 mL), O reação aqueceu naturalmente a-l(FC durante 2 horas. A reação tòi filtrada através de um plugue de Cehte, lavada com EtOAc e o filtrado ru então concentrado em võcuo, O material concentrado loi rediluido corn EtOAc e lavado corn solução de NH4CI saturada, A camada aquosa foi então extraída com EtOAc, e as camadas orgânicas foram secas sobre Mg$Ob filtradas c concentradas cm vácuo. () material bruto foi dissolvido em DCM mínimo e purificado por meio de MPLC (vluindo com isocràtieo 40 % dc EtOAcíHexauu para render A-tlõuf-á-íquiiuniti-o-ibptop.i-uaitu de uk.üh (0.70^ g< 75,4 % de rendimento) na forma de um õleo amarelo.
Para sinieu/ar 0 ackfo iOHVSpondcutc, 2dld»n-2-tqmiudin 6iDpí\«punouJn dc meliL foi xapomfieado vm urn me-odu ώηίΐιι ao de á<id«> ?· t q ü i no U u -o-i 1 iprepanoi co.
Figure BRPI0821994A2_D0055
2-(3-meh>xiquinolin-6-il)aeetieo.dorid rato do ácido
2-(3“rnefoxiquinolin-6-il)aeetato de terc-buttla foi sapomficado em mn rnetodo similar doridralo do «ácido a 2-(3-metoxiquinolin-6d)propanóico..
Figure BRPI0821994A2_D0056
ί6·(2<ηΡ:ηχίΗ^ζοΙ-4-ίΒ-| l,2,4RdazcdI4<MpirkhvziU'-3~ dlmetanamina
O precursor do carbonato de di-terc-butila ({dl-terc-buhl carbamato de 6-(3-metóxí-4-11)-(1,2 <4 )triazol[4,3-b]pi ridaziπ 3 il ).meh1a) foi sintetizado em um método similar a di-terc-butil carbamato de (6-(2morfoli.notiazol-4-il)-| 1,2,4 )triazol[4s3-b]pkidazin-3-il)meti la, usando 2 melóxi-4-(iribuiiiestaníl)tiazol como o orgamxestanano, seguido por desproteção com TF A similar ao método descrito para (6-(3 -metíl i soil azo 1-5H)-| l,2,4jtri3zol[43-6jpiridazin-3-iUmeíanamina.
Χ°·\.·.ο
Figure BRPI0821994A2_D0057
Exemplo 429
X.(0-flúorr6-(XmeHHsoxa-zoI-S~i lp|1,2,4| tríazob 439*Ιί1Χ04ύόΧ'Π)^ν^νΓμΧ2~ϊΐκ4<ί\ΗΧΐΜ)φ6ηηΙΙ na
M·. ....... .,.,·>..»>>>.>\SS\\\S\SSS\\\\S%\\\\«^^sssssssssSssssVkSMSSSVV»WkVMWVVWVVWVVWVVSWVVvÀvV*V<MVVVV*VVVVVVVVVWWV«VVWVV·
l) bromidralo <lo ácido 2-(7-hidroxiquinolin-4-ilóxí)acètien
Figure BRPI0821994A2_D0058
A um vaso de pressão foi adicionado ácido 2.-(7mefoxiquinoHn -4 iíÓKÍ)aeétieo d .00 g, 4,29 mmol) em DCE (0,6 >M, 7 mlj. O frasco foi resfriado em um banho de selo e à solução fm adicionado BBn (1,62 mL, 17,2 mmol). A reação aqueceu naturáhnentc a temperatura ambiente e foi agitada durante toda a noite. Embora algum material dc partida permunecese, a reação foi interrompida e diluída com DCM (mantido cm capela devido ao iumegame-nto). Os sólidos foram filtrados e secos sobre forte vácuo para render um sólido bruto marrom claro (- L8g). O material :foí usado sem purificação adicional,
2) 4--(( 8-Jhior-6-( 3-met i I i soxazol-5-i 1}-I1,2.4 ]nriazo l| '4,3·· ona jpiridi n-3- i 1 )metóxi)qui no I in -7 -ol
Figure BRPI0821994A2_D0059
O material foi preparado usando método geral A (com bromidrato do ácido 2-(7-hidroxiquínolin-4ilòxi)acéticn e l-(3-41 úor-5-(3met i l isoxaza l - 5-i I )pli ídür-2 -i l )hidrazí na
3) -4··((8-flúor-ó-( v-melHlsa\azol~5~ilE| 1.2,4luiazoIpL?- ona ] piridm- 3 -i l b netõ.s i E7 -i 2 metox sclóx i Iq uhtol i nu 0 X-G < t »
L .1-. k: Ύ' N
F
4-(( 8- fl úor-6-(3 -met i I i soxazoi -5 i I)·· I 1,2.4 <triaznl|’4,3ona}pirídin-3-il)metóxi)quinolin~7~ol ((),11() g. 0,28 mmol), ΡΡΧ (suportado cm polímero: 2,3 mmol/g) (1,2 g. 2.8 mmol) e 2-metoxielanol (0J I mL, 1,3 mmol) foram combinados em DCM (11 mL, 0.28 mmol). A mi si ura lai resfriada a 0X\ e DEAD (0,089 mL, 0,56 mmol) foi adicionado cm galas. A reação foi removida do banho de gelo, e agitada a T..A. por I hora. O material foi díkádo com DCM, c α PS-PPh* fbi filtrado e lavado completamente earn DCM. O llltrada íbí concentrado em vácuo. O material bruto fbi dissolvida em DC.M mínimo e purificada por meio de MPLC (eluindo com 0-100 % 90:10,1 !X}M:MeOH:NlLOH em DC.M) para render 4-((8-flúor~6~(3met il i sax azai- 5 - i l) [ 1,2,4] tr í aza 1143 -tma]pi ridi π-3-.i l)met 0 x i )-7-( 2meíoxietóxi iquinolina (0,070 g, 55 % de rendimento) na forma de um sólido branco, MS (ESl ion positivo) m/z: 450,0 (ΜΉ-Ι). Massa exata calculada para CXXFNA: 449,4-4
Ohs
KN
N,
N <
N (Χ01>ϊάΓθχί-4ηΐθ(ιΙρ<:πΐ-1-ίη11.ρΠ ,2.4HriazuH4,3-b| gkllpzinrXHjmehlearbamato de tere-hnlib
Em am tuba selado de 15 ml. lavado com nitrogênio. (6eloro·· [1.2.4jtriazal|4.3-b|piriduz!n-3-il?meti Carbamate de icre-buiila (2.00 g. 7.0 mmol), aduto PdCb(dppí)-CH>Cl:; (0,58 g. 0,70 mmol), e iodeto de cobre (I) (0,34 g. Lis mmol) foram dihrâfos ran NkCN (7Ü ml·). A mistura de reação ini primeiramente adicionado 4-mmiipent-I-in-3-ol (3.7 ml·. 35 mmol). seguid<i por iriciilamina {25 ml·. I7u ramm). A reaçào foi então aquecida a
50:O por 7.5 h. (.) material bruto foi dissolvido em DCM mínimo e puritkado por nteto de MPL.C (duas vezes )(eiuindo com 0-10 % de MeOH/Nl 1,<OH:DCM) para render (6-(3-hidròx i-4-metilpent-1 -i nil >~ i 1,2.4 |trinz.nl|4.3-blpiridazin-3-.il)metilc<irbamaio de terc-butiia (1,823 g. 75 % de rendimemol na forma de um sólido marrom claro.
Q /
HN
(.0r.(.4rW.y.lb3ç9Xt>i>eHC I - m il)-11 |f riazul M,3~b] pknlazittIMQmetilçarbamato de terc-butila
16-( 3 -h id róxi-4 -met 11 pent-1 - ir u I)- II ,2.4 |t.riazol 14,3 ~b j piridazJn-3-il)raetilearbamato de terc-bulila (1,82 g, 5,27 mmol) e dióxido de manganês (ativado) (9J6 g. 105 mmol) foram dissolvido sera DCM (263 ml·) e agitados a temperatura ambiente por dois dias. Mais dióxido de manganês (ativado) (4.58 g. 52,7 ramol) foi adicionado c agitação continuou durante toda a noite. A mistura de reação foi filtrada sobre um plugue de Celile e lavada com DCM para render (ó-H-meiÍI-3-oxopcnl-1 -inil)-[ 1 s2,4|trtazoq4,3blpíridiízin-3-il)raetÍlcarbatttato de terc-butíla (0.917 g, 50.7 % de rendimento) depois da concentração em vácuo.
NS ,- Ό
HIM
N... .
N
u. ra -· -N de tere-bptih
Vma mi Turn uquosu du (M I-metil·· boxopcni l· -nil) i l..2,4|n-iazol|4.3-b]pirida.ztn-3-iI)mett1carbamato de terc-butila (0,860 g, 2,33 mmol) e ácido hidroxilamina-O-sulfónico (0.263 a, 2.33 mol) em ásua (8,0 ml.) e 1,4-dioxano (8,0 mL) foi agitada a (EC até que o consumo completo dn material de partida orgânico fosse observado, A mistura foi entào cuidadnsamente tratada com bicarbonate de sódio sólido (0,196 g„ 2.33 mnioí). seguido por tratamento com hidrossulflto de sódio aquoso 1,4 M (1,83 mL, 2,56 mmo-h. A. reação foi agitada a temperatura ambiente durante toda a afete. A mistura de reação fui diiuida com água (20 ml.) e extraída com DCM (40 mL), seca sobre sulfato de sódio, filtrada c concentrada em vácuo. O material concentrado bruto foí dissolvido em DCM minimo e foi purificado por meio de MPLC (ehiindo com 0-10 % de McOII/NILOD cm DCM) para render ((^J-isopropilisoliazoLS-il )··[! ,2,4|triazol[4,3 -blpiridazin-3 il)meúl carbamate de terc-butila (0,196 g, 22,5 % de rendimento) com 82 H de pureza, MS (ES1 íoa positivo) m/z: 433,0 tM+H). Massa exata calculada para Cfel CiNfedS,· 432,51,
Figure BRPI0821994A2_D0060
Exemple 430
1'(foIAmíIhnídazfel2Mb.'dÚd^ ilMpnol a> N-mctòxi-N-metilgumulina-ô-carboxamída
Um frasco R.B de 250 mL foi carregado com ácido quinolina-
6-csrbnxilico (5,00 g, 28,9 mmol), DCM (100 mL. 1554 mraol). cloreto de oxaíila (3,79 mL, 43.3 mmol), e noucas gotas de D.ME e agitado a T.A. por 2
Imrm, onu'm conremrudo. O rv.odtm foi tomado em DU,M 000 ml . 155 I mmolp -'esfriado u 0 'C, então base de Ihmig (l\'' ml, lot mmol) e mmkhaio el· \ mvauamma p, '03 mmoj .boon amdotfado> kmiamcutc. Λ mtstura foi agitada a temperatura ambiente per ;6 horas (91463-3-h. Λ mistura foi diluída corn DC Μ (200 ml k então lavada oom água (250 nil..), NaHCCg saturado (250 ml·,), e salmoura (250 mL)< A camada orgânica foi seca com Mg SO.;, filtrada e concentrada para dar um óleo marrom, que tbi purificado por MPLC eluindo com 2-6 ?4 de MeOH/DCM para dar N-metóxl-N-meIilquiaolina-6-carboxamida (5.943 g, 95,2 % de rendimento) na forma de um óleo marrom.
όϊ..15.<10.1ρΕΐ0Ε0~0)ηΐαηο[’2
Um fiasco RB de 250 ml... fbi carregado com N-mclóxi-Nmelilquinolina-6-carboxtunída (5.943 g, 27,5 mmol) e THF (100 ml·,·. 1220 mmol), então resfriado a 0 C, Brometo de metilmagnésio 118,3 ml..., 55,0 mmol) foi adicionado em golas e a mistura aqueceu naturalmeme a temperatura ambiente e foi agitada por 3 horas. A. reação não fbi completa, então ma.is MeMgBr (3 .ml.) tbi adicionado e a mistura foi agitada durante toda a noite, A mistura tbi então neutra lixada usando HO 2 N e a camada aquosa foi eximida com DC.M (200 ml... x 2) e EtOAe (200 tnL x 2), ,A camada orgânica foi seca com MgSO.;, filtrada e concentrada para dar um óleo amarelo. .A camada aquosa continha algum produto, então a camada foi co.neeni.mda e então filtrada através de uma coluna C18 de fase reversa, eluindo primeiramente com água que com MeOH, A cantada de Me-OH foi concentrada para dar um òleo amarelo qtíe foi combinado com o óleo amarelo da camada orgânica. As porções combinadas foram purificadas por MPLC eluindo com um gradiente de 2-6 % de Me0H/rX:M. l-(quinolin-6-il)etanona (4?074 g, 86,6 % de rendimento) foi ismudo Cí>mo um óleo amamlo que solid!ficou mediante repondo.
cj.hrqnddrato de 2 bromu·· I--(qinnohn-6- i l lelanona
Um frasco RB de 250 ml., foi carregado com I -(quinoHn-695
Π imauoua (,08.: g, 22. > mmc-h v '0 de I IBr Vt HI ( l\{i nd ). Bumm (( M ml , ??J mmol) Lil aJicbvmd»» leuHmenL. Ism ibi ngit alo a tcmpeiatma amhieme pm· 3 hem-'. na qual v ponin de vohveràe compUki av prodmo (com uma pequena quantidade de piudutu secundário dibromadn) foi observado. A mistura de roaçao ibi filtrada c o sólido foi lavado com EpO para dar bronndralo de 2-brurrm-l-(quínolin-6ú1)u.tanona (5,6359 g, 76.,3 % de rendimento). O composto foi usado na etapa seguinte sem purificação adiei ona I.
d) (l:\)-N7(6-<doroplrízlazin-3ih~N,.N~dirneiih()raianüdma
Um frasco RB de 500 ml íbl carregado com 6-cloropiridazm-
3-amina (10,0 g. 77,2 mmol) e dimelóxi-NíN-dlmetiímetanamina (266 mL. 1544 mmol). equipado com condensador de reíluxo, então aquecido a 1KEC por 3 horas então deixado a temperatura ambiente por 16 horas. O precipitado foi coletado por filtração. O licor mãe foi concentrado para dar um sólido amarelo, que foi triturado corn EtOAc e coletado. Os sólidos foram combmados para dar (E)-N'~(6cloropirida?.in-3-d)-N,N -dimebIformamidina {11,81 g. 82,9 % de rendimento) na forma de um sólido branco
ç)........................ϊό^οίνοΙπίΙόρζρ^Ερ.-όΙρίήόαζίη-Ο-'ίΙ )(quino|m-6-il) metanona
Um ira suo RB de .100 mL foi carregado com 2-bromo-1(quÍnoün-4-iI)etanona (0,701l g. 2,80 mmol), fEt-NMõ-cIoropiridazin-S-il)N,N-dimetiltò.nnamldina (0.518 g, 2.80 mmol), e DM.F (10,0 mL.. 129 mmol), equipado com condensador de refluxo, então aquecido a 10545 por 3 horas. A misiura de reação fui concentrada, então triturada com MeOH para render (6cloroimidazol 1,2 b]píridazin-3-ilXqumoliu-6-Hjmutamma (0,530 g, 1,72 mmol. 61 %) na forma de nm sólido marrom.
fj...............................(6-Fen.il.ímidaz0[l ,2-b |pi ri duzin-3-ilXquirmlíi· -6 -11)
Um tubo selado de 48 mL foi carregado com (6eluíohmda7o| l, 'M-|pM.ltvin-a· ΠΜpass sb η o ihnteumona (0,530 g, >.'2 nmuílL .Άηο mmfeorònko pA> i 1 g, 2.Ά1 nmml). carbonato de Asia ( l.6o g, 5,15 nmiul). Admo PdCi ,4dppfnClECE (0.0701 g. 0,0858 mmoi), 1,4dioxann (6.31 ml·, 73,8 mmnh, u àgua (EH ml·. 61.8 mmoi), lautdo com argomo, selad<». entào eolucado em um banho de oleo a 80‘-'C por 8 horas, Λ mistura fni umeummdu então triturada cem água, seguido por MeÜH I )C'M para dar (6··1υηίΗ.ηικΙηζο[ L2-bIpiddaziam-ilX'quinullm-h-ilknetanona. .na forma de um solido marrom avermelhado.
g)...............I-(6-FêuuuTHdaz<i[l ,2Ajghjdazinm4n-1 dou í.nol m-6· il)
Figure BRPI0821994A2_D0061
Um frasco RB de 25 ml... foi carregado oom (6fenilimidazof 1,2-b’|píridazin-3-il )(quirK>lht-64l)metanona (0,200 g, 0,57 mmol) e THF (2,00 ml..? 24 mmoi), então resfriado a 0<;C. Brometo de metilmagncslo (0,76 mL, 2,2 mmoi) fui adicionado em guias e a mistura ibl agitada a temperatura ambiente por 5 horas. Isio foi diluído com HCl 2 N (1 ml.) e água (25 ml.), então extraído com DCM (25 ml., x 2) e EtOAc (25 ml..). (,)s cumOtnados orgânicos ibram lavados com salmoura e secos com MgSOu filtrados e concentrados. O óleo resultante foi purificado por MPI..C usando uma coluna de 40 g de RudiSep, aluindo cotn 2-6 % de MeOfI/DC.M por 40 minutos. 1 (6”iènili.midazo| i ,2-b|pindazin~3-il)-1 -(quinolin-6-m)etanoi (0,082
g. 39 % de rendimento) foi isolado como urn sólido laranja.. MS (ESI. ton positivo) m/z: 367 (MIR). Massa exata calculada para C^H^bhO: 366,
Figure BRPI0821994A2_D0062
Exemplo 431
AWW’.WWWSSW.WWW.'rtVASWAV
6((6 -.l;\uiibmídiu:u| E2- b|pirídazíu-3-íhmetiI)<p.durdina
Um frasco dc microondas de 10-20 mL foi carregado com hidrato de hidniriau (ÍMHIL niL ú,642. mmol), {<>· fcuihmidazul 1,2b|pirida/in-3--íl)(qujnolin-6-!l)meiau<ma 10J 50 g 0,428 mmm). MHI (OjMd g, 1,71 mmol). e divtmmo glicol i4,0R ml. 4,8 mmol), selado, então colocado em um microondas Personal Chemistry a 1 30'C nor 20 mhmtos 5 depois cie 5 minutos pré-agitação. A mistura ioi diluída com àaua (75 mL), então extraída i.mm DOM (2 x /5 add. Os combinados organizes furara lavados com salmoura (75 mL), emão secos com MgSOp filtrados e concentrados para dar um sólido marrom. então purificado por HPLC prep para dar o produto na forma do sal de ácido fõrmico. MS (ESl íon positivo) m/z.: 337 (MJH}. Massa exata calculada para (.\;Hu;Nb 336.
Figure BRPI0821994A2_D0063
Exemplo 432 (H(6(3-MetilisuxazeL5“ii!)hnidazo|U--hlph'idaziu~-3-Íb metiDouimdina
Um tubo de teste de 16 mm foi carregado com hidrato de htdrazina (0.0273 mL, 0,563 mmol). (6-(3-metilisoxazol--5-il)imidazo[l,2blpir{dazin--3--d)(q{.{inol!n-6-'iI tmetanona (preparado usando mm procedimento stmdar a (6--iemlimidazo| 1,2-b|pít’idaztn-3-í1)(quinolín--6-il)mct.anona ) (0,100 g. 0,281. mmol). terebutôxido de sódio (0,0406 g, 0,422 mmol), e I-butanol (0.670 m.L, 7,32 mmol), selado, então aquecido a LSO^’C por 2 horas (96979-
1-í )· A nnsiuru. I<n diluída com água, neutralizada com HCI 2 N. então extraída com l)UM (3 x 30 mL), Os combinados orgânicos ibmm secos com MgSU :, í ih radas, então concentrados. 6--((6 -(3 mci.nisnxazeh-5 d).imidazuí l ,2-b|pirídazin-3~inmetil iqumolma (ui purificado por HPLC prep e isolado c«mo u sal de FLA, MS (LSI ton positivo) m/z: 341 (MH+). Massa
Figure BRPI0821994A2_D0064
Exemplo 433
6r(dÍBqor(6-:(3--matilisoxazoE5iI)iuridazo| 1,2-b]píridazia-3·
Um tubo de teste de 23 mm íoi carregado com 2í2-difiuor-L3dimeülímidazolidina (DF1) (0,24 g, L8 mmol), (6“(3-met.ilisoxazoi~5d)imida/u(l,.Mdpiridazin’.MB(quirmHrMi-iBmoímiona (07 35 g, 0,35 mmoh. e MeCN (2,00 mL, 38 mmol), selado. emào aquecido a 84;:(j por 36 horas, adicionando mais 2,2-dinúord3”dimetÍ1im(dazolidma (DM) (0.24 g, 1,8 mmol) depois de 16 horas, Λ mistura foi diluída, com agua (50 mL), então extraída com DCM (2 x 40 mL). Os combinados orgânicos foram lavados com salmoura (40 mL}, secos com MgSO.j, filtrados, então concentrados para dar um resíduo marrom, Isto foi purificado por M.P1...C usando uma coluna de 40 g de R.ediSep, ehiindo com 20-50 % (mistura 90:10:1 1X?M:MoOH:NH4OHí cm MGAc por 40 minutos. As frações mais puras foram coletadas·.......estas ainda continham DEL então o resíduo foi. triturado com EtOAc e decantado. 6-(<.Ιίί1ύθΓ(6-(3-ηιοήΙί8θΧΗζοί···5··ϋ)ίη'η<ΐΗζο[Ί$2bjpíridazin-3i1)metil)quinolina foi isolado como um sólido amarelo d aro.
MS (ESI íon positivo) m/z: 378 (M1.H). .Massa exata calculada para CL;4L4LN$O: 377.
Figure BRPI0821994A2_D0065
Figure BRPI0821994A2_D0066
l j bromidrato de 4~(((H VneinisoxazolA-il)-(1,2,4 Itriazo!
14 3 -< m a |pirldin-3 4 Ijmetòx i )q u i nol i π-7-οί,
Um tubo de 150 ml., tò.i carregado com 7-mefoxi--4--((6-{3metilisoxazoUS-iD-l 1.2,4 Jiri azo 114/ unajpir.idÍH-j-ibmctóxiiquint^lina (1.44 g, 3,72 mmol) e HBr (303 ml., 558 mmol), selado, eatão colocado em 12OC’C por 5 horas» Λ mistura de reação foi lentamente neutralizada com NaOH 6 N 10 até que um precipitado decantasse da solução (pH -5).....o sólido íbi coletado para dar bromidrato de 4-((6-(3 -mettlisoxazol-5 -il)--[ 1,2,4Rnazol[4,3ona |pi ri di n-3- i I )-uct.óx i )q ui nol i n- 7- oi,
2) 7 -<di fluem netóx i) -44 (64 3-met.d i sox azol-5-i l)-[ 1,2.4 ] t riazol |43 -ona]ptridin-3-il )metõx i )qui aolina.
i5 Um tubo de 48 mL foi carregado com 2-eforo~2/dilluoracetato de sódio (0J5 g, 1,0 mmol), bromidram de 4-((6-(3medi isoxazol-5-41)41,2.4 ] í riuzol (4,3-ona ]pi ri dín-3 41 )ntetóxi }q u I nol in~ 7-o l (0,200 g, 0,44 mmob, carbonato de césio (0,43 g, 1,3 atmol), e D.MF (1,7 m.L, 22 mmol). lavado com argònio, selado, então colocado em um banho de óleo a 1 ()Ü!5C por 5 horas. Λ mistura de reação foi concentrada, então diluída com .DC.M. e clorofórmio. .Isto foi lavado com água, Nal ICO> saturado, c salmoura, enteo -<c<> emu MgSO». fdtmdu e concemrado paru dur um ók.-o maovm. Isto foi purilkado pm- HPLU para dar /-(diíluormclòx!)-4·(( 6-(3-mcffosoxazol-5il)-|J ,2..4piuaz<rH3u3-(iníj]pírldií-í-3-iríí-ueió\ikjují!Gli;a (0,025 g. 13 % dc
100 retidimento) na tortnu do sal d< aeido fdrnfo'«> MR (I· SI Um poxhuo? m <:
42t t MI I' k Ma.^a exata calculada. para tfo.1 .1.,,1 ...Nd R: 4’ '
Figure BRPI0821994A2_D0067
E.l$lRW.h2.Tl§
Ν-4(6'·(1Η-ίηά^ζο06~ΗνΠ,2,4ΗΓΐαζρΙ]43-6}ρίπ0^ζΗι··3·' iQmelHy 7- metóxj-1 .S-gaftiridin-d-ami na
a) 643-(í7-Metéxi- 1,5-naforidin-4-ilamino)mctil)-( 1,2.41 t.riazol|43-b|pindazin- 6-11)4 H-indazol- 1-carboxilato.
Um tubo íbí carregado com N'-((6-cfonxjl,2,4|tnazoH4.3-
b]p.iridazt.n-3-il )metil)-7~metóxi~ 1 ,5-naftirid’m -4-amma (0,250 g, 0,732 10 mmol), 6-(4,4,5,5-tetmmetil-1,3f2-dioxalxirolan-2-11)-1 HJndazoU I - earboxilato de terc-butila (0,378 g, 140 mmol), aduto PdChldppfj-CIhCL (0,0597 g, 0,0732 mmol), carbonato de potássio (0.303 g, 2,19 mmol), DMF (5,01 mL, 64,4 mmol), e água (1,16 ml..., 64,4 mmol), lavado com argònio, selado, então colocado cm um banho de óleo a 6(FC por 6 horas. A mistura de 15 reação foi concentrada, então triturada com água para dar um sói ido escuro. O material foi usado dimtamente na etapa seguinte.
b) N-(í 6-( 11-t- indazol-6- il)- [ l ,2,41 ? riazol (4,3 -b] pi r.ldazin- 3 ií)metil)7-metóxi-l,5~na!líndin-4-amma. O composto titulo foi preparado da meOBa mancha que 7-metóxi-4-((646-(pipemzin-1 -il )pi rldin-3-11)-·
I L2,4)tria7Ai]|44-h|piridazin-3-il)me(0xi)quino1imi MS (LSI ion podlixo) m/z: 424 fMH-fo. M assa exata cmcti.1 adir para. tfoH ; 7Nfo): 423, •i-br <ru.u>-1-(2,24 ·triílaürefih-111 -pírazol
Um fraseo RB de 250 mL foi carregado eum 4 ·όπ>ηιο4Ί:·Ι~ pim/ol (2,00 g. i 3,6 rnmolk tritiummekinoxdulfonum de 2.2,2-trilluorctila !Ül (2,35 nd.. 17.0 mmol), carbonato dc césio ib.x/ n, 27.2 íuni«>l'. e l,-1-dm\ (40,0 ml. -km mmoh, tmnpad<> v .m« a lemperntum cm ieme por horas. A mistura de reação foi filtrada e o sólido invado com dinxanr filtrado fiú cntóo uunrcmmdo para dar -l-bromo-1-(2.2.2-jrifiuoretíl)pirazol (2.402 g, 77 J % de rendimento) na forma de um oleo brale.
4-(4,4,5,5~tet rametil· 1 ^2-díuxaborola π-2-il)-1 -( 2,2,2triílarnxdill-í H-pírazuI.
O composto titulo foi preparado da mesma maneira que <
4-(4?4,5.5-tetrametili ,3,2--díoxaborrdan-2d)~l H-pirazol starting com bromo-1 -('2,2,24ri:-fiuoretilJ-1 Π-pirazol.
Figure BRPI0821994A2_D0068
Exemplo 436
7-m etôxi- N --((6--(3-m eti liwtiazol-5-ί l)itnidazq| l ,2-b | pin(tazm3ibmcHI)-13--naftÍri(iin-4-amÍna,
O composto üido foi preparado da mesma maneira que Mel óxiN~( (6~( 3.4.5 ~ tri fluorfen i hi m i dazaf 1.2~b | pi ri dazi a- 3-il )met i 11-1.5mdiiridin-4-amina. MS (ESI km prMtivo) m/z: 4U4 (MHM Massa e> calculada para (.f^UrN-OS: -W.3.
Figure BRPI0821994A2_D0069
(2z{3.r(aniinoaK-til)[ 1 >2,4]triazoH4,3--b]pirid;rzín6-il)isntbMM:·
3-il imetaraM.
Figure BRPI0821994A2_D0070
I) 5-brom0-3-(dibromometi1) isotiazol. 5-Bromo-3metilisotiazol (2.15 g. 12 mrnol) foi dissolvido cm dicloroetano (20 mL) então adicionado N~brornosucciaimida (4,5 g. 25 rnmob e AIBN (0,50 g, 3,0 mmol). A mistura de reação tbí aquecida a 100 'C por 4 horas. Mais AIBN (0.50 g. 3,0 mmol) e bromo (0,062 mL. 1,2 mmol) foram adicionados à mistura e continuou o aquecimento a 100°C por 4 horas. N-brornosuccinimida (4,5 g, 25 mmol) e .AIBN (0,50 g, 3.0 mmol) foram adicionados então continuou o aquecimento a lOtLC por 4 horas. Novameme. Nbromosuccinimida (4.5 g. 25 mmol) e AIBN (0.30 g„ 1,8 mmol) foram adicionado?'» e a mistura foi aquecida a IQÍFC por 4 horas. A mistura de reação foi diluída com acetato de etíla e lavada com água, bicarhocato de sódio saturado e salmoura. A camada orgânica fui seca sobre sulfato de sódio e concentrada em vácuo. A amostra tbi purificada por cromatogratla tlash eluindo com ()·· 10 % de acetato de etila/hexano para disponibilizar 5-bromo-3(dibromometil)isotiazoi (2.07 g, 51 % de rendimento} na forma de um liquido incolor,.
2) 5-bromoisotiazol-3 -carbaldeido. S -Bromo- 3 ··( d ibr<imomeíi l) isotiazol (1,00 g, 3,0 mmol) foi dissolvido em DML (10 mL) então adicionado uma solução de nitrato de prata (0,56 g. 3.3 mmol) cm àgua (L,6 mL). Urn precipitado branco se iormou. Λ mistura de reação foi aquecida a HMTC por 1,5 horas. Mais nitrato de prata (0,56 g, 3,3 mmol) em água (1.6 ml) foi adienmado e aquecime?$í<·. continuou a Ifio'C por \5 horas. A rmslura de reação foi idfrada através cie uma almofada de (.’/elite lavando e<?m MU- então acetato de etila. O íiltrado foi concentrado em vácuo e o óleo restante foi diluído com acetato de etila. A cantada orgânica ini lavada com água então seca sobre sulfato de sódio c concentrada em vãcuo para disponibilizar â-bromoisotiuzolG^carbaldcido (0,536 g, 94 % de rendimento) na forma de oleo amarelo claro.
Figure BRPI0821994A2_D0071
carbaldeido (0.533 g, 2,8 mmol) foi dissolvido cm eianol (40 mL) então adicionado bormdreto dc sódio (0,1 l g, 2,8 mmol). A mistura de reação toi agitada a temperatura ambiente por 3 horas. Mais boroidrelo de sódio fui adicionado (0,026 g. 0.69 mmol ) c agitação continuou a temperatura ambiente por 4.5 horas. Mais horoidretu de sódio (0J l g, 2.8 mmol) foi adicionado novamente e agimção continuou a temperatura ambiente durante toda a noite. A reação foi finalizada com cloreto de arnónio aquoso saturado cnl.au concentrada em vacua. Λ camada aquosa restante foi diluída coa? agua entilu extraída coso acetato de etila (2\). A cattuda orgânica fui *cca -Ohm sulfato de sódio e concentrada em vácuo para disponibilizar (5bramoisntiazol~3 i1)metanoi (0,430 g, 80 % de rendimento) na forma de um óleo laranja.
MS (ESí ion positivo) m/z: 194.0 e 196.0 (Μ1Γ }.
V ' Utkcíms
4) 5 -bromo-3 -({terc-butildi ? neii I sil i I ox i )m e li .1 )l soí iazol. (5 BromoisaUazoI3“il) metanol (0.380 g, 1,96 mmoh foi dissolvido em. MMl·' (4 mL) então adicionado cloreto de íerc-buíikiiattilsilila (0,443 g, 2,94 mmol) c imidazol (0.41)0 g, 5.87 mmol). A mistura de reação íbi agitada a temperatura ambiente· durante toda a noite. A mistura de reação foi combinada com as reações anteriores e concentrada cm vácuo. .A amostra foi purificada por
104 cvumaiogral -a iiasii eiuindo com 0-15 % de acetato de etila/hexano para dkponibdiam >1'Ρΐ)ϊυ·' ijlvrc bmOdin-seuhinivKilmHibisoiiins'»’ na ferina, de um líquido amarelo daro. MS (ESl íon positivo) m/z: 308,0 e 310,0 (Ml Γ).
'KUWMS
5; 3 d (t ere-buti I d imedlsililõxi) metí I )-5 -( tri mctileslan i I) isotiazol. 5- Bromo3 ((terc-huiiIdimetí isi I ifoxi)mel i 1 Jisotiazol (0,100 g, 0,324 mmol) foi dissolvido em THF (1 mL) então resfriado α-78Χ e adicionado nBuLí 1,6 M ern hexano (0.223 mL, 0,357 mmol) em gotas por meio de seringa, A mistura de- reação ficou amarela e agitação continuou a-78'C par
45 minutos. Cloreto de trimetilestanho 1 M em THF (0,324 mL, 0,324 mmol) foi adicionado à mistura eni gotas por meio de seringa. Nenhuma mudança de cor foi observada. Agitação continuou a.-78 'C por 1,5 horas. A reação foi finalizada com bicarbonate de sódio aquoso saturado a-78'JC então aquecida a temperatura ambiente, A mistura foi diluída com água então extrakia com éter. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio e concentrada ent vácuo para disponibilizar 3-((terc- bufildimetílsilílóxi }-uetil)-5~ (LrimetilestamTnsotiazol (0,121 g, 95,1 % de rendimento) na forma de um liquido amarelo claro.
6) bisfl,1 -dímetiletil) 16-(34((( I,l~dimetiletil)(dimetib si I il )òxí )mvtII)-5-ísotiazulíl)í 1.2,4 ]lriazol[43b]p.iridazin-3-il) metilimidodicarbonato. Bis( 1,1 -dlmei iletil) (6-cloro[ l ,2,4]t.riaznl[43~ hipiridazinM-ilnnctilimidiídicarbunaio (0s260 g, íp52l mmolj foi suspensa cm dioxano (3 mL) então adicionado 3-((Lefc-bnt)ldiinetikililósi)mciil)-5· (trimelilesunil)isotiazol (0.429 g, 1,09 mmol), xantphus (0.0301 g. 0.0521 mhtura de mms.'ll aeeuuo u-e paladio (11 j (Ο.ΟΟς85 g. 0,(0½ l muuét, << água (0,0188 ml ,
I,u4 rmnob. X misraru de o.raçlfo foi aquccub a 160't' por ' hums, X em xaono, A amostra foi foi concentrada purificada por eromatog.ro ha flash acetato de ctila para disponibilizar ehündo com 0-190 % de bis( I,I-dimetilelib (6-(3-(((( 1,1 di meti let i 1)(dimeti l )sil í I )òx i )met i l)~5~isotiazoli 0[ 1,2,4 ]triazul [4,3 -b] pi ridazin ··
3-il)mctihmidodicarbonam (0J70 g, 56,6 % de rendimento) na forma de um óleo amarelo. MS (ESI. ion positivo) m/z: 577,2 (ΜΙΓ).
ÓG-S;
N«::::3 \ S' :W
7) (5434aminometi.l)-[I,2<4]maz()I[43--blpÍridazí.n--6'-iI)i»3tiaA>E3d)metanol. Bis( 1, l -dimetileül) (6-(3-(((( l, l -dimeiiletil) (dimetil)sllií)óxi)metiI)-5isotiazolil)[J,2,4]triazon4,3bipirídazin-3-il) meülirradrxiicaibonato (0,170 g, 0,29 mmol) foi dissolvido em acetato de etila (5 mL) então ácido clorídrico gasoso fbí Ixrrbulíiadu através da mistura por aproximadamente 5 minutos. Um precipitado se formou e agitação continuou a lemperaluni ambiente por 15 horas, A. maçao fói conccnaada cm vácuo então a maioria mdíssolvida em metanol (3.5 mL) e adicionado hidróxido de amorno (0.052 mL, L3 mmol), A mistura foi agitaria a temperatura ambiente por 2 horas então concentrada em vácuo, A amostra foi puríficada por cmmatogialia dickjrameuino/metanotlKIMC)!-!
flash eluindo com 50-100 % de 90:10:1 seguido por 100 para disponíbiHzar
11,2,4 |triazuH4,3-b]píriduzin-6-iI lisotiazol-S-íi )meí<a-<d (0,066 g, rendimenm)na forma de um r/dído branco. MS (ES1 íon positivo) m-z; 2u3Jm.MI I ),
111 ............ .....................
diclommetano/metanoVNI MOH (5<L(am.inomíTil)·· % de
Ν' % :0:-10 'W
F
Exemplo 437 id fo-3ibntetíI)qirinoHna
1) (>((6-cloro-8-0úor-{ I.2,4 ltriazol[4,3~onajpiridinA^il) me;ilk|uinolina. Vma mistura dc 1·(5'θ1η5·θ3-(Ιηοη.νπάίη~24Ι)Κί«.1ηνάη;ί ί500 mg. 3095 umol) e zfequiuolin-ó-ihacctatu de media (600 mg, 2982 pmol) em 11C1 (cone.. 600 μί„ 7200 pmol) fol aqueddaa H)0°C pur 20 min.. Λ mistura foi calão aquecida em urn microondas a IStLC por 40 min.. A mistura fol finalizada com NaOH (5 N, 1,5 mL) e a suspensão foi filtrada e lavada com FLO. O sólido marrom resultante e principalmente α produto desejado. O sólido foi então triturado com NaOH (5 N, 1 ml..·), filtrado e lavada com H4). LCMS (ESI íon posiu vo): calculado para C.1 ;;.;CIF Ng 3l2,0; encontrado: 313, l (N B-1).
2) 6-((8~ 11 úor-6-iêní 1~[ 1.2,4 ]lri azul[4,3-ansjpíridin-3 -i I)meli 1) qumolma. Onui mistura de Pd(OAc);· (6,46 mg. 28,8 nmol), fosfato de potássio (367 mg, 1727 qntoi). ácido fenillx^rônico (211 rng, 17'27 qntol). dicicloexil(2-(2.4,6-trüsoproptldeloexa-L3-dienii)iènibfosfma (27,6 rng, 57.6 pmub, e 6-((6-doro~8-núor~n ,2?4]ΐπαζοΗ453··<^&]ρίπ0ίη··3· il)tnuiíl)quíi?niina (180 mg, 576 qrnol) ern dio.xano (6 ml.)-414() (2 rnl.) foi aqucdda a 100%.' em nitrogênio por 20 h. A mistura loi resfriada a La. c dividida entre M>O e ClriCfo. A camada orgânica foi seca sobre MgS().< e concentrada. O resíduo foi purificado em silica usando MeOH em DCM (0-5 %) para dar um sólido rosa, Este sólido foi triturado com hexano-EtOAcDCM (quenlet para dar um sólido marrom (105 rng). LCMS (ES] ien positivo): calculado para CMHfoFho: 354,1; encontrado: 355,2 (Μ* l).
F
107
9:E.dh.7r.kli9:·?^ Fl u m u 11 n -3 ~ol.
Uina mistam de 6-((6-cloro-8--flàor--íL2.4)triazol[4.3~ ouajpir?din--3--il )mcti 1)--3--metomqm noli na bruta (200 mg, 584 μ mol), I-metil-
4-(4.4,5.5-telmmctil-d ,3,2~díoxaborolau~3~íl )~Π i-pirazol (600 mg, 2.884 gmob, aduio Pdf.'l >(dppf)-CH?CL (24 mg, 29 gmol). e Na>CO< (500 mg, 4717 pmoh cm DME (7 mL)-H->0 (5 mL) foi aquecida a KXFC cm nitrogênio. Depois dc ioda a noire, a lama fol tratada com DMSO (10 nd.) e filtrada. A solução de DMSO foi puriílcada em HP.LC (10-60 36/10 min.). A tração do produto lòi concentrada até secura com toluene. O solido ibi então triturado com MeOl í-he.xano (1:2) para dar um pó marrom {60 mg). LCMS (LSI ion posmvo): calculado para (ATUANDO: 374,1; encontrado 375,1 (Ml 1).
Método geral F << :K s s .........Y · << «ΥΥ'Χ .·' ·ν;· ' 'Nx <:· ν·*': ;ύν···’ ' <;·.· ςΧ A-f ’ ‘SUx ZY 5 .-7,, éis s- - 3:1 :,g .AgA .,11: ^„M11'1 c -m- --- .....-ç «s - - - Y cs .......................
............ s Yrn............ cr................
Figure BRPI0821994A2_D0072
Exemplo 439 difluormeÜOqninelina
I) ácido 2.2-dlílúor-2-(quínohn-6--d)acético. A. uma solução de
212 diiIúo.r-2.-{\(uinol.i.ro6il)aceíalo de metila. (2,0g, 8,4 mmol) em dioxano (4 iOS ud ) c mua ! 12 ml J tbi udiemnado hid-oxido de litm mmiomratude (Ο,Ή g, ;2 i.!)!'71, Ikpov- <t,t xiíUtuçàk- a MIX' p<u mintu mmumm ; soh\.m I'm lexada a pH 4 emu H( I 2d) N. Λ solução foi concent mdu e seen em ura ’iofilizador dnuuHe toda a none paru reader u produto na forma de um solide» laranja. MS 5 aM - 224 ,0 [MM
2) cloridmto de cloreto de 2,2-difh‘mr-2-(quinolim6~ir)acetih. A uma suspensão de àeido 2,2-dl ÍIúor-24quinol 1 n-6-il)acèttco (1,9 g. 8,4 mmol) em diclorometano (.16 mL) foi adicionado cloreto de oxalila (7,4 mL, 84 mmol). A mistura iòi agitada a 45”C por um hora. A suspensão foi filtrada e o filtrado resultante concentrado para render o produto na forma de urn óleo laranja (1,8 g, 73 % da etapa l e 2 combinados).
3) 1 ··( 5-bromo -2 fiuorpi ridm-, 3 ~i l)- 2,2-di flúor-2-( quinolin- 6íl)ctanoua. A uma solução de 3,5dibrorno-2-üuorpíridina (3,1 g, 1.2 mmol) um 1HL anidro (.12 mL) em argômo foi adicionado cloreto de isopropíimagnésio (2,0 M em 1HF, 6,0 mL, 12 mmol). A solução foi agitada a temperatura ambiente por dez minutos, em.ao foi adicionada por meio de cãnula a uma solução de clorídmto de cloreto de 2,.2-ditlúor-2-(quinoliti--6il)aceti.la (L8 g, 6,1 mmol) em THF anidro (20 ml.) a~78°C. A solução atingir» a temperatura de-40í;C por um hera; então tbl agitada a (TC por uma hora. A reação foi finalizada com âgua e eximida com acetato dc cuia; extratos orgânicos foram secos sobre sttlfaio de magnésio e concentrados, Purificação por MPLC íeluído com mn gradiente de 20 a 80 % de acetato de eíila em hexano) dispombilizou o produto na forma de um sólido castanho (9,90 g, 38 '<0·
4) I -(5bronn>-2- fl uorpir kl in-3 Ò I1-2.2-di fi úor-2-(q uinol i n-6djeümon;.·· oxíma. A urn vaso de pressão foi adicionado cloridrato de hidroxdamína 11,6 g, 74 rntnofh acetato da sódio (2,9 g, 35 mmol) ¢1-(5bromu~2-f]uorpíridin-.3-il)-2,2-diflúor-2-(quinnHn-6íl)ei.an0na (0,90 g. 2.4 .mmol) em acêtico ácido (20 mL), A suspensão tói....selada e agitada a lOCf'C pm' amaze nmrntos, vnhlo tai CMaee-àr.m.u inturuda com ugua c tihrudu. Pms tu'aça<> da Xhia resuhanm par MPl C {,elmd«> emu ;un emdleme de 0-10 % de metmml em dicloromctano) disponibilizou u produlo na forma de urn. sólida bege (0,59 g. 63 %). MS m/z - 596.0 j MH f’
5) a X bromoi ^wa/olf \ l-l<|pYdi.'.-.M,lddlum-meiii) qutnohna. A uma solução de I -(.S-bromo-2-tluorpirÍdin~3-11)-2,2-d.iflúor-2(quinal-ín-6-il jelanona oxima (0,59 g. 1,5 mmol) em THF anidro (10 mL) íòi adicionado hidreto de sódio (0..09() g, 2,3 mmol) a 0°C, Depois de dez mmutoSj a sohtçâo foi diluída com acetato de cuia e lavada com água, exhatn·' mgdmco bxram .'.cea1' Obre sulbm de magnesia. Purilleuçào por MP.I..C (ehiido com um gradiente dc 29-50 % de aveiato de ctiía cm hexano) disponibilizou o produto na forms dc um sólido branco (0,39g. 70 %). MS m/z ----377,0 |ΜΉ P Calculado para C:JLBrlóN\O: 376,2
6) (j -t i 5g 5,5 -di ll i lorfei i i I }Hox a/al | .4-b |pi rld i n- 3-11) dinuormc(.il)qmnolma, Λ urn vaso de pressão foi adicionado aduto PdCH(dppH-CH;;Ch (0,0076 g, 0,0093 mmol). carbonato de césio (0J3 g,
0.40 mmo j p 6-((5- bramoisox aza 11.5,4 -b] pi ridi n- 3- i i )di íluormeí ί I )qui nob.ua (0,050 g, 0.13 mmol) e ácido 3.5-difluorfeniJborânieo (0,03lg, 0.020 mmol) em DMF (HO mb.) água (0,25 ml...). O vaso foi purgado com argônio. selado e 20 agitado a 8O':!C oor duas horas. A mistura foi concentrada, triturada com áitua
...........' \^·· librada; purificação do precipitado resultante por MPLC (ehudo com um gradiente de 20 a .50 % de acetato de etila em hexano disponibilizou o produto na fôrma de um sólido branco (27 mg, 53 %).
Método geral G
Figure BRPI0821994A2_D0073
Figure BRPI0821994A2_D0074
Figure BRPI0821994A2_D0075
Exemplo 440
Ο4ί(10>Κ5τ(.1-4ΐκΒΙ-1Η;φ1Γ^ζο1··4··ίΙ)Μ()χ^ζοΗ43--;ΐ3| píridÍH~3~ii)metjI)qainnliaa
1} 2,2-dillúor-N-metóxi-N-metil-2-(quinolin-6-il)aeetamida. Δ uíuu solução de clovkhato de N-metoximatanaminu (3,7 g, 38 mmol) e 2.2dillúor-2~(quinolín-6-il)acetato de metila (6.0 g, 25 mmol) ern THF anidro (30 ml.) ibi adicionado cloreto de isopropilmagnésio (2,0 .M, 38 mE, 76 mmol) a~ 26%). Depois de (rima .minutos a reação foi finalizada com cloreto de amônio saturado e extraída com éter dleiíííco; extratos orgânicos foram secos sobre sulfato de magnésio. Purificação por MPLC (eluido com um gradiente de 10 a 70 % de acetato de eüla em hexano) chspombilizon o produto na lorma de um sólido laranja. .MS m/z·::: 267,2 |Mt 1)2
2} l-Cà^cforo-J-fluorpiridin-^-ílRT^-diflúor-l-fquinolin-óil)eíanona. n-Buiillitio (2,5.M em hexano, 3,70 mL, 9.25 mmol) tbi adicionado a uma solução agitada de DABCO (1.04· g, 9,25 mmol) em EbO (46 mL) a78eC. A mistura de reação fbi agitada 1 hora a-20%2 e então resfriada uuvamente a-7MC. 2-€kíro-5íluorpiridÍna (0,939 mL. 9,25 mmol) em Et>0 (5 mL) foi adicionado. Agitação continuou a-78%? por l hora. 2,2-Di IIúor-Nmetóxi-N-metil-S-lquinclin-ó-iríacetamida (2.24 g, 8,41 mmol) em EbO (2.0 mL) Ibi adicionado pelacãnula. A mistura de reação tbi agitada a-78%? por 70 min.. O banho de resfriamento ibi substituido por um banho de gelo/água. IMpoís de IO minutos de agitação a 0X7 , a mistura de reação foi finalizada com ãgua. A camada de água foi extraída com EíO Ac e· DCM/MeO.H(9/l). Às camada> orgànk/r- Gmun combiuad-cx. -awis sobre MgS( q, fikmdas e concentradas em vácuo. Purificação por MPLC (hexano/EtOAc: 100/0 a 40/60) disponibilizou o composto título (2.27g, 80 % de rendimento).
Hl
3) I to-ciom- ' Hu<»q'sh'idi*!-3-il)-2,2-4Hdum-s-gqumalm-o-iik'!auonn osuna X um vaso <,g- pressão ko ndmmnudo l-td-ekuo-?tluurpiridin-2-íl }-2.2-ditlãor-2kqmnolimU-d)et;.m<.?mi (1.0 g. 3,0 mmol), aeemrn dc \od'm (5.7 g, 45 mmol) u ulmidmto de hidroxilammn (2.1 g. 30 mmoi) cm ácido acêtico (15 ml·.). C.) vaso fol selado e a suspensão fbi aghada a I (MFC por vinte minutos. Depois da concentração e triiuraçâo com água, um precipitado branco foí coletado por meio de filtração. Purificação do sólido por MPLC (cluido com 0-10 % de metano] em didorometano) disponibilizou o produto na forma de um sólido branco (0,85 g5 82 %') .MS m/z ·· 352,0 10 IMCl·.
4) 6--( (5--doroisoxazol [4,5 -b ] p i rid ín - 3 -il idi í) uormet II) quinolina. A um vaso de pressão foi adicionado Ido-clQKuO-fiuorpijidin-dil )-2,2-di flúor-24 quinohn-6-il)etanona oxirna (0.050 g. 0.14 mrnoh e carbonato de césio (0,14 g, 0,43 mmol) em DMF anidro (l ml..). Depois da agitação a 80''C por 30 minutas, a .solução foi diluída com avelam de etila e lavada com água. Extratos orgânicos foram secos sobre sulfato de magnésio e purificados por MPLC (õlnído com um gradiente de 10 a 50 % de acetato de edla em hexa.no) para render o produto na forma de um sólido branco (35 mg, 74 %) MS m/z - 332,2 <4 f, Calculado para C16H8CIF2N3O: 33i,7,
5) 64diflúor(S41 -rnetil-1 H-pírazol-4il)isoxaz.0l| 4,5-bI pirâdi.n-3-n)meiiJ )quinolina. A um vaso de pressão ibi adicionado 6-((5c1oro!SOxazol|4,5-blpiridin--3-iI)difiuurmet'd)quin0lina) (0.10 g, 0,30 mmol), adulo PdCl;4'dppí)-Cl LCl? (0,012 g, 0,015 mmol), carbonato <Ie césio (0,20 g, 0.90 mmol} e I -meú l --14 4,4,5,5-tetrameti I-13>2-dioxaborolan-2-il)·· 1H25 plraznl (0,094 g, 0,45 mmol) em DMF (2 mL) e água (0,5 mL). O vaso foi purgado eotn argônio, selado e agitado a SiFC por quarenta rninutos. A misnaa foi dümda com aeen.ru> de etila v lavada com âgtta. eAlranm orgânico^ mram slx.os sobro -adíato de mugncsiu. Purificação por MPl.C (eluido com u.m gradiente de 0 a 10 % de metanol em diclurornetano) disponibilizou o produto mt fonna de um solidu amareb' duro (4' mg, -fo %i. 3fo m / 48 J
IM 11' t alcukdo pam tfo II r. I - \ 4): 4 4'.
Método geral Ii
Figure BRPI0821994A2_D0076
Figure BRPI0821994A2_D0077
Figure BRPI0821994A2_D0078
Exemplo 441 ^'Η(^}^(9ί19ΚΒ^^0:ΡΒ'4Ζ^)Ε4:ΐ1)Βρ:χρζρ115^41?]ρίΕί(Ι1ρ··
3- í hetd )q u íaoHrm
1) 2-í<|uinolin-ô“il)propanoaío de metila. A urna solução de 2(quinolina-õdlacetato de media (7,0 g: 35 mmol) em ΠIF anidro (70 mL) foi adicionado litio bisitFÍmetiIsifo)amida (1.0 M cm THF, 35 mL, 35 mmol) e 0 solução de iodeto de metila 12,2 ml., 35 mmol) em THF anidro (1 mL) a78°C. O gelo seco em banho de aeeíona foi removido e a mistura foi agitada por 35 minutos, então foi finalizada com cloreto de amònio saturado (30 mL), diluída càm acetato de atila, e lavado com biuatbonato d.e audio sateradu. Extratos orgânicos foram secos sobre sul lato de magnésio c purificados por 5 meio de MPLC (eluido com um gradiente de 10 a 30 % de acetato de etila cm he\.mo) para romles u produto na forma de urn eke mvmxèo chuo (m5 g. 8. ;$/..
2) ávido 2-(qmmmn-6~il ηnopmtómo. A mus soluçào de 2(quinol in-6-iÍ)prnp:muaío de meíila (1,4 g, 6.5 mmol) em metanol (7 ml.) o água (1,5 mL) foi adicionado hidróxido de sódio (6 N. 2,7 ml,., 16 mmol) c a sedução foi agitada a 5O''C por ama hora, A solução foi concentrada, levada a pH 4 com HC1 2,0 N e o produto foi isolado por meio de fíhração na forma de um sólido branco (0.94 g, 72 %),
3) dondrato de cloreto de 2-(quinol in-6-fi ipropanoila. A uma suspensão de ácido 2-(qumoHn-6-il)propanóico (0,73 g, .3,6 mmol) cm dícloromeíano anidro (1 5 mL) fui adicionado eíoreiu de tionila (1.3 mL, 18 mmol) e a solução foi agitada a temperatura ambiente por dez minutos, A solução ioi concentrada para render ο produto na forma de um sólido laranja.
4) I ·( S-brom<í-2th.mrpirídin~3-il)-2t quiauhn-6-ibpropan-1 ema, A uma solução de 3,5-dlbronm-2.~lluorpiridma. (2.4 p„ 9.3 mmol) em 1 Hl' amdro (10 m.L) foi adicionado cloreto de Isopropilmagnèsio (2.0 M em ΤΗΚ 4,7 ml.,·. 9,3 mmoh e agitada a temperatura ambiente por dez .minutos. A solução toi adicionada por meio de câmda a uma solução de e.loridrato de cloreto de 2-(qumolin-6-íl ipropanoíla (9,79 g, 3,1 mmol) em THF anidro (10 mL.) a-78A.' e a mistura de reação combinada atingiu a temperatura dc-4í.FC por uma hora. Λ mistura toi agitada a-ãOT: por urn mfos 90 minutos, emão luí finalizada corn biearbonato de sódio saturado e extraída com acetato de etila. Extratos orgânicos foram secos sobre sulfato de magnésio e purificados por meio de MPLC (cluido eom um gradiente de 10-80 % de acetato de etila em hexano) para render o produto na forma de um óleo amarelo çtlja) g. r> t 'L>),
5) l 15 bromn-.?.-f1uorpiridin-3~il)~2 (quin<fnn -6-i0propan -1 A mmol), cloridrato de hidroxilamma (LJ g, 16 mmuh c bq 5 bromo·· 2·· fluorpiridin-3~il )~2(<^ίηοϋη··ή·άΙ)ρΓθρ<ίηΙ··Λ (0,58 g, l,(> mmol) em. ácido ;?eetico (16 ml.), (1 <ra>co foi selada e agmufo ;í 16(/(' -xsr um hor;?, então fo? euneemmdu, dihiíd{> com ueemfo de etilu <* lavada cent ànma. Examine
..... ...... .... .... K t, ................
orgânicos foram concentrados e purificados por MPI..C (eluido com 0-10 % de metanol um dídoromeuaun para reader o produto na forma de um óleo castanho (05Γ? <!.j.
6) 6··( I -15bromoisoxazol [ 5.4-bjpiridm-3~i.l )eu1 jqumolma. A uma sol uçâa dc 1 - (5-bromn-3 41 uorpiridm-3~il2-(qu íno?iruó - ii }propan-1 i na oxtma (0.,58 g, 1,6 nnnoí) em Π l .F (1.5 mL) fui adicionado hidrato de sódio (60 % cm óleo mineral, 0.093. 2.3 mmol) a 0cC, A solução foi agitada a 0,JC por dez minutos, então íói diluída com acetato de ei da e lavada com água. Extratos orgânicos furam concentrados e purificados por MPLC (chrido corn um gradiente de 10 a 50 % de acetato de etila em hexano) para render o produto na forma de um óleo incolor (0.10 g, 19%). MS avz--- 354,0 [Μ·Η]!. Calculado paru Cr;l l^RrNhO: 354,2 '7) 6-( (R) 1 6 5 - (1 - tneíi 1 III - p i razol 4 -11 )1 so x azol [ 5,4 -b l pirtdin-,>-tl)ettl tqumolma. A um vaso ce pressão ?o? aótcsonado (^-(1-(/brumoiscxazol[5,4~b]piridin'-3“il)etil)quinulina (0,09 g, 0.25 mm«>?), adut.o
Pdí.l.l-.idpptã-C.l.l^Cl·» (6,010 g, 0,013 mmol). carbonato de césio (6,25 g, 0,76 mmol) e 1 -metíb'4-(4,4,5,54etramelil·l ..ã.z-dioxaborolan-O.-j.l)·- í IIpirazol (0,079 g, 0,38 mmol) em DMF (2,5 mL) e agua (6,5 m.L). O vaso foi lavado com argvnfo, selado e agitado a 9(./(.: por uma hora, A. mistura foi concentrada, trimrada em água e mn sólido marrmn foi cuíetado por mem de tlhração. Purificação por MPLC ieluído com um gradiente de 10
a. 50 Mí de acetato tie: atila) dtspômbtlizou uma míslttrá racemic a do produto. (> eaamiòmvro desejado 6 A? % et>) foi obtido por meio de Μ C. MS m/z 356,2 |Μ·ΐ· 11’ Calculado para (?>5IlrNkO: 355.4
Figure BRPI0821994A2_D0079
BxçoipIq 442 ^4HrfezoH4,3-bl pi rídaz.in-3'd I |metíl>7-metóxi-13~na ftirkihp4-a m ma:
A urns suspensão de (5-(3-(( 7-metóxi-l ,5-nafliridm-45 i1arnino)metil)-|’1 >2?4Ηη3ζοΙ[4>3-ό]ρΐΓκΙαζιη~6”11)ί«οχχζ.οΙ-3~11)η^48ηοΙ (0,080 g, 0,20 mmol) em diclorometano anidro (3 ml.) foi adicionado deoxo fluor (OJO nd., 0,060 mmol) em argônio a 0QC. A solução foi levada a temperatura ambiente por urna hora e agitado por mais três horas. A reação lot finalizada com bicarbonaío de sõdio saturado e agitada por 15 minutos; uma goma marrom foi coletada por flltraçào. Furilicaçao por meio de .MP1.C (eluido com um gradiente de 0 a 10 % de metanol em diulorometano) disponibilizou o produto na forma de um sólido branco desbotado (9,0 mg, 11 %). MS m/z 407,2 [M-Hf. Calculado para l. : ui Í i d' ΟΆ'Ι
Figure BRPI0821994A2_D0080
Exemplp 44Λ
64díndnr(5-(3--HietiHsfHíaxul-5“ihfstn.azal|S.4'-hhdridin-3·íhtpetilMuineíipa
A um vtso de prrssfm Ibl adicionado 2(diCicloexiUusfina)bttenil ( 93 mg. 0,013 mmoi), 6-(('5~brumotsoxazol[5?4® bjpiridm“3il)difluormctil)quinolina (0,10 g, 0,27 mmol), 3-metil-5·
116 (Uitnetilcstuninisotiazol (0,Mg. 0.53 mmoh e Pdgdbah (12 mg. 6.01 x mmfol em. DMP anidra (5 mL). () vaso fui purgado eom argóuio. selado e agitado a. K6C por noventa minutos. A mistura foi coneeníruda e purificada por MPI.C (eluído eom um gradiente de 10 a 50 % de acetato de etila em hexano) para render o produto na forma de um sólido amarelo claro. MS m/z ~·· 395.0 (Mr l f' Calculado para 394,4.
Os seguintes exemplas dos compostos 444-448 foram preparados usando um método similar a 6(diílúor(.S-(3-metilisotiazak5i I d soxazo li 5,4- b (piridin -3 -í 1 )metü)quinolma:
E>. FXM4W4 M s ··. ·.! eacoíitesíls;
4^4 .AMAM w 3™ gt ..... â 1 7 WzB; | /374'S
245 .-m CM ., F X·'.· \í <? 4 4 Γ ’Ύ1ΓΑ 380 481
446 CA. .....czst er ..... ........ aa7 <S® : :··.....lES::::::::rS ....... gs*s:: “s:: ........... ™ :< .......................................................................... i ll N 3 íáWs/C
AjT 2, ............ ..................A . ls 7........ ............. ........................··............. .............................. ..............: w 3M'i·'
117
Figure BRPI0821994A2_D0081
Exempla 449
N -e í e lo batí 1-3-( d í fl ú o r( q u i n oíi m-õ-íi) m e t i I) hnx azo 1|5,4-b In 1 nd i n -5-am i n a
A um vaso de pressão foi adicionado tcrc-butóxido dc sódio (38 mg, 0,40 mmol), xantphos (0,12 g. 0,20 mmol), Pd^(dba)? (61 mg, 0,066 mmol), 6“((5-brom0Ísoxazoi[5,4--b]pirkiin~3'-il)dítluormetil)quinolinu (0,10 g. 0,27 mmol), e cicfobutanamina (0.025 mL, 0,29 mmol) em lokamo (3 mL). A mistura foi agitada a 80°C por duas horas então foi diluída com didovomeíano e filtrada através de edite. Purificação do filtrado por MPLC (duido com um gradiente de 10 a 50 % de acetato de etila em hexano) disponibilizou o produto na forma de um óleo amarelo (5,1 mg, 5 %). MS m/z 367,0 [ΜΉ f Calculado para C2«l WkbgO: 366,4
Figure BRPI0821994A2_D0082
d i fi u o r m e t il >q u m o í m a
Λ um vaso de pressão foi adiviouado carbonato de césio Π1.Μ
118 g, 1/) mmol), adulo IMCL(dppl>-('l TCI > (26 mg, 0,031 mmol), l-(6-dmo-3íl· impiridm-'-d )-^,2-11910521-2-) quimdin-n-iheiamm,-* uvinm (tO> g, 0,63 mmol» s2 àckòs V 5166011(0066006010,2 (Ü,I5 g. 0/) 1 mmol) em DMF anidm (5 mid o água (ImL). A mistura lavada com argônio. selada e agitada a 8()''C por «ma hora. A suspensão foi concentrada, triturada com água e filtrada pura di spun ibi lixar um sólido castanho, purificação por MPI..C (eluído com um grmhemc dc 20 a 50 % acetato de e)ila em hexanu) disponibilizou o produto na forma de um sólido branco (23 mg, 9 %). MS m/z 410,0 LM Hl Calculado para CMlMpAMP 409,3.
Figure BRPI0821994A2_D0083
Ιμρειρ.Ιο..451
6~(dinúor(S~(3~metiiísotiazoI-“S~H)ispxaxoH4,5~b|pirufin~3~ y íiipbp á
A uma solução de 5-bromo-3-metifisotiazoí (0,19 g, l ,1 mmol) em THF anidro (3 mL) foi adicionado isopropilmagnêsio cloreto de litio (1,0 M cm THF, L5 mL, 1.5 mmol) a-40’’C. A mistura foí agitada a~40°C por vinte mi)tutos seguido pela adição de cloreto de zinco (0,5 M em THF, 3J m.L, 1,6 mmob- A mistura fui levada a temperatura ambiente e agitada por trinta minutos seguido pela adição de Q-Fhos (0,12 g, OJ 7 mmol), Pdvldba^ (0,097 g, 0,110 rnmol), 6-((5~cloroísoxazuI[4.5--b]pirÍdim-3-ÍI)difluurmetil) quinolina (0,10 g, 0,30 mmol), e dímeiilacetamida anidra (3,5 mL). A. mistura foi agitada a 5(PC por noventa minutos então foi diluída com acetato de etila e lavada com água. Extratos orgânicos furam secos sobre sulfato de magnésio e purificadas por MPLC (eluído com um gradiente de 10 a 50 % de acetato de clila em hexano), então purificados por HPLC (eluidu com -um gmdkmie dc l 5 a 90 % de acetonitrila em água) para disponibilizar o produm na forma dc um sólido branco (4,2 mg, 3 %). MS m/z ·-· 39S,2 LM-H Calculado paia C;A:J NP: 394,4.
Figure BRPI0821994A2_D0084
Figure BRPI0821994A2_D0085
Exemplo 452 .V£diflúor(q u moli n-ó-ihmefilVN.N-dí mctHhoxazul 14,5-b I pi Hdíri-5-amina
Λ um frasco de microondas foi adicionado dimetilamina (2,0
M em THE, 0,75 mL, 1,5 mmol) e 6-((5-eloroísoxazol(4.5-blpiridin-3iijdifl uormctiljquinolina (0.10 g, 0,30 mmol) errs etanol (3 mL), A mistura foi agitada a 14(PC em irradiação por microondas por duas horas então foi concentrado e purificado por MPLC (eluído com um gradiente de 10 a 50 % de acetato de etila em hexauo) para render o produto na forma de um sólido amarelo claro (87 mg. 85 %), MS m/z ™ 341,2 [MAlf Calculado para. CXXfoNX): 340,3.
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120
Figure BRPI0821994A2_D0086
Exemplo 455
Ε&(0ηζρΜ4Ι)ί^οχρζοΠ5,4-ΒΙρΐ nd ίη-3-ϋ>Β0ο ui noli na
A um vaso de pressão foi adicionado 2-(dicÍcloexilfosfma) bifem I (12 mg, 0,42 mmol), 6-(t45~brornoisoxaz.ol(5.4-b|piridm-3il)ein) quinolma lOJO g. 0.28 mmol). o 4~(íribuíilestauil)íiazol (0,16 g. 0.42 mmob em DMF anidro (3 mL). O frasco foi lavado com argumo, selado e agitado a. 9042 por duas horas. A mistura foi concentrada e purificada por MPLC (cluido com um gradiente de 0 a 10 % de metanol em dicíorometano) para disponibilizar o produto na forma de um sólido branco desbotado. MS m/z -359,0 [Μ Η Γ Calculado pura C-;;HUN.;OS: 358,4.
Figure BRPI0821994A2_D0087
Exemplo 456 ádíBMdld frazoM-ÍI)^
A um vaso de pressão foi adicionado 2·· 15 (dicicloe xil fosílnajbifeníl (12 mg. 0,42 mmol). 6-(1-(5bromoisoxazol[5s4-b]piridm-3-il)etil)quinolina (0J0 g, 0,28 mmol), 4(tribuiHestanil)tiazol (0,16 g, 0,42 mmol) em DMF anidro (3 ml}. O frasco foi lavado com argònio, selado c agitado a 9043 por duas horas. A mistura foi concentrada e purificada por MPL€ (eltüdo corn um gradiente 20 de 0 a 10 % dc metanol em dicíorometano) para render α produto racèmíun na forma, dc um solido branco deslvMaJo. O cmmriòmero ('Mo 'to ec? Im obiidu pm- ramo de SH . MS m'z. - >>%0 IM ' 11 ('ah'uhdo v> u.i C.'.lb5\d Pl· <53.4
Figure BRPI0821994A2_D0088
Exemplo 457
Λν·Λ5'\5\ΆΆ·,Λ\νΛ.νΛ·ΛνΛνΛνινΛ·Λ·
6-((Shl~.(5~(jt 6ΐζο.Ε4-ίΙ)]^οχ ax»H5s4-b | pi rid i n-3-d )etd) qyipoljna
Preparado por um método similar a 6-((R)- I (5-(tiazol·-4i1 jisoxazol) 5,-1 -b ipiridm-3 ilktiljquinolma. MS m/z. :;·· 359.0 ίΜΉ|’ Calculado para 358..4.
Figure BRPI0821994A2_D0089
Exempfo 458 t -metil· I H~pi razu!-4-ÍI)isoxazp.H5,4-bJ piridin3 -d )e ti hi'i id a a I hi a
AWAVAViA'AW.WAVAW^AvA.VrtVrtWxWV^WAVrt'
Preparado por um método similar a pirazoi-4-inisnKazo45,4-b]plndin-3d)eui)qumolina. MS m/z ~ 356,2 f.M't I ]’
Calcidado para (..'υΗ^'Ν^Ο,' 355,4 ________Qx
Figure BRPI0821994A2_D0090
HN .
459
ÍO
7-ρκ4ύχί-4~((6-(4ΛΫ(5. Zd.M.É.diTbSOOl^AscIPÍridhM-ii)H v7,4|triaznd4,3-hhnrida.zisi-3-il}mefòxí)quinnhna
A uma solução de 24 3-((7-meluxlquiuolin--4-4!ó.ri)me(iI)| 1,2,4 riazol 14,3-b |pirkiazin-6-ίI )-6,7~di idrauum:^ 3,2 c lpiridina-5(4H}carboxilalo du teru-but’da (0,27 g, 0,50 mmob (preparado de acordo com o método geral A) tbi adicionado ácido idínjoraectico (0,77 ml.., 10 mmol). Λ mistura Ibi agitada a temperatura ambiente por 90 minutos, então foi concentrada, tomada em amorna 2,0 M em metanol c purificada por MPLC íeiuído com um gradiente de 0 a 10 % de metanol em di.dorom.eta.no) para render o produto na forma de um sólido rosa. MS miz ··”·· 445.0 [ΜΉΓ Calculado para C^ldxjN^OjSi 444,5.1.
-<< ., - - .......™ .......
Y Br
5-bromo-NsN-dimetiltiazol-2-3mina: A um frasco de microondas foi adicionado N-etiI-N-isopropilpropan-2-amina (0,72 mL, 4?I mmol). 2,5-dibromotiazol d,09 g, 4,1 mmol) e dimetilamina (40 % em água, 0,52 mL, 4,1 mmol) em etanol (10 mL). O frasco foi selado e agitado a 14OÍ?C em irradiação por microondas por urna hora, então foi concentrado e purilkado por MPLC Cduido com um. gradiente de 0-50 % de acetato de elila em hexano) para render o produto na forma de um sólido branco cristalino
MX2 ' l £.5
-<;,.- jsj tO'(2 idmmriLmuuMi.vnl· >ul}-| L2.4jU';,vn|| lg b] piridamn
3-ii)metilcarbamato de......terc-butila: A uma solução de 5 -brotno-N,N- dimetikiazolT-amina (0,73 g, 3,53 mmol) ens THE anidro (9 ml J tbi udiemuado doruto de i>opu.>pihnagn3>i<? de Olio ί fol M vm ΙΉΙΑ 4,8 ml , 4.8 mmoh ü-W. A Muçào foí agimdu for \inte mirmfos seguido pda adieao
123 em goun de cloreto de /uico (0Ò M cm ΠΠ\ H? ml , 5,2 mmuh, A misiuta fví -evuda a pm pcmtma ambiente e mmadu for irinta miamos semddv pula adição de ditoetibcétofoídã (12 ó)L)s Pd|(d'ba)i, (0.32 g, 0.35 mmoIX Q-Phw 0),34 g, 0,56 mmol). c (b-etoro-d 1,2,4]lriazGl|4s3-b|pirkiaziu-3iDmeuk'arbamaio de tere-buioa (0,29 g, 1,0 mmol). .A mistura foi agitada a 50 * pur duas horas então Ibi finalizada com cloreto de amônío saturado e purificada por erumatografia MPLC (ekndu com um gradiente· de 0 a 10 % (IJ0r.)O NH.}OH:MeOH:DC\M) cm IX?M) para render o produto na forme de um tolkfo homja duro (0,27 g, ?| ton
Método geral l to |Í,
Ί' A'
Λ1 /? .............F
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ΟΡΜΗ
,.κ·
Figure BRPI0821994A2_D0091
......N yF ί?χ Ν'-E
........5^1771777
A...................
F
Exempto 30
ÍnÁ^i|43~:9niHph34.fe3j!)niet^3~í»etoxhipfflft!ma , to ...· - , K: Ri 70
F F
124
I ) composto titulo loi prcp.tm.Jo a p.mir de \ikmcl·miqmiiuim-6-i1snmrnm db teó-butilA tie unw maneira, ^similar' ao procedí niér® réportadõ para a siniese de 2ddd;tl-KH'''2''(quírmlÍ;!4s-;U);K'eam'í de mediu.
Figure BRPI0821994A2_D0092
F F
2).......àçido.......2.2-djtiuoΐ:?5 hcinetox 0ui jK>lin-6- ij lueetieo. IJm frasco de fundo redondo de 200 mt fol carregado com 2.2-dillúor-2-(3metoxiqmuulin-b-u giecuno de tere-bntda (5.0b g. 16 mmoll então CHOCK ernâo àeldo íriiluoracètleo (16 ml , 213 mmol) segutdo por iricti I si luno(6,5 mL, 41 mmol). Λ solução foi mantida em t.a. Por 24 h atè que LCMS 10 mostrasse o desaparecimento do material de partiría. A solução foi concentrada e foi submetida a forte vácuo por 40 h para dar 4 J g (99 % de rendimento} de ácido 2,2-diflúor-2-(3-metoxiquinol 1 n-6 -iljacético na forma de um solido marram. O material foi de pureza suficiente para uso nas etapas seguintes.
Figure BRPI0821994A2_D0093
3j.....?3.rdiHúQr??24Lruiçtíl-j H-pinizm-4-i.Opiridina. Um masco selável foi carregado com 5-cloro-23~difluon)irtdina (1,541 g, 10,3 mmol), acetato de paiádiedi) (ÜJ I6 g, 0,515 mmol), fosfato de potássio tribásico (6,56 g, 30,$/ .mmol), ! -meíiL4-(4,43-5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-11)Hl-pirazol (2,57 g, 12,4 mmol), e X-Phos (0f491 g, 1.03 mmol). O frasco foi 20 selado com uma tampa de senta então dioxaao (20 ml..) e í .l.:O (2 mL) foram adicionados. A mistura resultante fm hurrífada com N> por 10 min., e então aqttecida a I O0x;C por 2 li. A soktçào ibi resfriada a t.a. e então concentrada e purdkada por erotnatngraíia flash usando elnente gradiente 99:1 Hexano:
b-tOAc η n0:49 Hexanu : EiO.-V pnm dispomhilíλπ 2,.Ediíluor-S-H--me<:.il·· lΠ-pirazo 1-4-1 Γ»ρiridina (ERS çu 88.s A d·? rendimento? n.s tmmu de u??;j peheula incolor. LRMR (ESR mó? cabulado para <ΕΗ··1'>Ν; (\ΡΊΙ) I9?.E enconuadv 197.4.
Figure BRPI0821994A2_D0094
}........2,2-di Π úor- N1-(2··flúor-5 -(I -met i I -1 H- pi razol-4-4I )feni l)- 2-
Í.XínPkwk<.0Ò<<8 in. Y bk(Ç.A0Ídmzkía. I Jm frasco de base redonda foi carregado com ácido 2,2-diΠόοο-2··( 3-metuxiqtdrmliu-6-ihauelieo (389 mg, 1536 pmoh e DMF (8 m.L). A solução foi resfriada a 0 C. cloreto de tiornla (224 u.L, 3073 pmoí). fin adicionado c a solução resultante foi mantida a I h α 0vC. Então, tdetiíamína (641 μ.Ε, 4609 prnol) foi adicionada por meio de seringa, seguido por l -(3- dúor-5-( l -metil-1 H-pirazol-4-il )pirídm-2ibhidrazina (382 mg, 1844 ttmol) e 4-(dimeti.lamino)píridina (18,8 mg, 154 pmol); ambas adicionadas eumo sólidos. A solução heterogênea foi agitada a 0:,C por 1 h, então aquecida natural mente a t.a. e agitada por 18 h. A mistura foi ünalizada com NaHCOj aquoso satumdo (50 ml) e a mistura resultante foi extraída com CERCE (3x50 ml..). As camadas orgânicas combinadas foram concentradas (atp.jecimento a 5CAC) e o resíduo purificado por sistema de solvente de eromatogmfia de SiO-> C.l l^CIy.MeOl I 99 %:I % de gradiente 90:10 CERCE para render 2,2-dinú.or-N''-(3-fluur-5-(l-metil-1 H~pirazoR4~ d}piridin-2-d)-2-(3-ntetoxiquinolin-6-il tacetoídrazida. (225 mg, 33,1 % de rendimento) na forma de um sólido arnorfo marrom.
5) 6-(dlllúor(8-|lhor-6-(l -metil-1 H-pimzol-4-d)-| 1 Ç/Rtriuzol |43-ona]píridín3ihmctíl)-3-meioxiquinolina. Um frasco de microondas selàvel lói c.trrerudo coni 2.2-dltmor-AA l-Hnor-M l-mefd~il l-mmzol-R suportado em polímero trilermfbsfuta (2.1 mmol/g, 221 mg. 509 pmol). O irusco (οι selado e dulorovta^o ul ml 1 tbi admioasdo '<vmido per dHsopropiktikmiiu.'i (bu u| x xpo tuiu-h v ? 2,?.-tricloo\íem.vumlia (l.F7 pl.. 13'71 nmol). A mistura resulta ate íbi irradiada em um microondas (Biotage Initiator) a ISíFC por 40 mia... A. mistura dc reação foi filtrada e a torta do filtro foi lavada cum CLhCI?. (15 ml.) e MeüH (10 mL), O filtrado íbi concentrado «7? vdcno e o resíduo bruto resultante íbi purificado por 'MP1...C usando 100 % de LaLCL a 98:2 : McOH para disponibilizar 6(ditluort 8-llüor-6-( 1-met 11-11 l-prrazol-4-il) j I,2,4 Itriazoll 4,3-oíkí |pí ridin-3~
i))metil)-3~metoxíquinclina (94 mg, 44 % de rendimento) na forma de um sólido amorfo castanho. LRMS (ESl) m/z calculado para CMm,f A»O (M*H) 425,1, encontrado 425,4.
Figure BRPI0821994A2_D0095
Figure BRPI0821994A2_D0096
A um frasco carregado com 3-(beriziIòxt)-6-(díilúor(8-flóor-6(l -meíii-1 H-pirazol-4-il)-( 1.2,41tríazt)i[43'(ma1píridirn3-il)ntetil)quínollna. (10 mg, 20 pmol) foi adicionado ácido trifiuoracéfico (L5 mL. 2.0 .mmol). A solução resultante íbi aquecida a 65%.' por 18 h. A solução foi concentrada for purificação por MPLC usando gradiente 98:2 CELCL : MeQFl a 90:10 CH>Cl: Met )H pura disponibilizar 64diflúor(8fiúor-6-( 1 rnetil-· 11 Lpiru.zol-4-iI)~ I L2.4|tríaznii4 3-ona|piridiu-3-il)mefihqumoiin->-ol (3,6 mg, 44 % rendimento) na forma de um sólido incolor. LRMS (LSI) m/z calculado para
U:,.
Figure BRPI0821994A2_D0097
F
Exemplo 462
6~(<IifIúor(8-llúar-6--( I -φοΠΕΙ Η-ρίΓ«ζο1-4-Η)~| I,2,4hriazcl |43On41PÍrÍdhi-34I)mcfih-3(3-mng;foImaprupóxi)qtfinpimp^
A um frasco carregado com 6-(difiúnr(8-tlüor-6~( 1-mefil- IHpirazcl··4-11)-(1 >2*4]triazol[4,3-onájpiridin·-3 iijmetiI)qulnoliπ-3-οΙ (17,3 mg. 42 grací), foi adicionado trifonílfosfma (55 mg. 211 pmoii, ΠΙΕ (1 ml..), e 4(3-hídroxipropiípmorfoíina, 95 % (31 gL, 211 μιηοΐ). Λ mistura foi colocada em N> e resfriada a (EC. Âzodicarboxilato de di-terc-bntila (49 mgs. 211 pmol) foi adicionado na forma de um sólido em uma única porção e a solução aqueceu natural mente a t.a. e foi mantida por 48 h. A solução foi concentrada tor purificação por MPÍ...C (Teledine Isco combiFlash Companion). O resíduo bruto loi tornado em ClfoCE .mínimo e absorvido em um cartucho de carga dc 5 g e passado através de uma coluna de gel de silica pré-empacotada RedtSepW (40 g) usando gradiente 99.4 ClhCk : MeOl l a 90:10 Cí.ECE : MeOH para disponibilizar 6-(di:l]úor(8-fiúor-6-(l~metil- l fhpiraz<.d-4-il)-[ 1,2.4] ri axol [4,3-ona Ipiridi n 3 il imet il)~ 3-43- mor foi inopropóxi iqninol i na (7,5 mg, 33 % de rendimento) na forma dc um sólido incolor.;. I..RMS (ESI) sv/s calculado para Cyfoh-fofofo.)·; ιΜ·Η·Ι) S38:2, encontrado 538,2.
fo((6-(3,5-diiluorferdI)--8-ilâr?r-| 1,241 triazolH^-o^gl pjddin-3ihdiflunrmetih“3-metoviqinuolhia
.....n,.....,.--^.,.
........ .. ... 0 fbf L.·^·.... ::::... · W-: H ....... ..
U '' v X Η μ ':
;,·.' ).' h y j
a) .Njí.2??21of<p3Jlu(p;pà;i.dlnrAÍlbX2^dinúpr^2;:Q;;
metoxiquinolin-ô-iQaeetoidraztda. Esle composto foi montado a partir dc. ãc ido 2,2 -d i flúor-2-( 3 -metoxiquínol in- 6-il )acéti co e 1 -(5-c loru-3-0 uorpirid i a -
2-il)hidrazina dc acordo com o método geral I. LRMS (ESh m.é. calculado pura CidlpX.JF.NkE'S ι,Μ - H) 397,l, encontrado .397.2.
Figure BRPI0821994A2_D0098
difluormetilEl-mctoxiquinolina· Este composto foi preparado a partir dc Nf(5-uloro-3”fluorpiridin-2-il)-2í2-diflúor-2-(3-meíoxiqtiinolin~6il)acetoi.drazi.da acorda com o método geral i. LRMS (ESf) mZe calculado para CnHnClFsNqO (M^H) 379,1, encontrado 379,2.
c) 6-(i6(3,5dífluortend)-8-fíúor~j I ΑΤΗπηζαΙΡΜ-οηα] piríditt-3 il jdifluonnetiI)-.3-metuxiqninq]ína. Um frasco de microondas selável foi uatTegadu com ú-ifú-eíoro-b-Húor-l l .23 briez.olbh.l-ottalpiricin-a·· il)di fluonnetil)-3-metoxiquinolina (342,05mg. 903 grnoi), acetato dc paládioíR) (.30 mg. 135 pmol), fhsfaío de potássio (575 mg, 2709 gmol), áctdo 3,5-diíluorlenilhurònico (285 mg, 1806 pntolk c X-Phcs (120 mg, 271 pmol). O tubo foi selado,, e lavado com N> Dioxano (9 ml...g então 11·/’) (I m.L.) í.0ra.m adicionados e a. mistura foi borrllàda corn N; por 10 mm,; então aquecida a HKF’C por 24 h. A mistura foi resfriada a t.a. e concentrada ubrarvjda era um ca;racho d< emga Ue 8 g por purificação de \ÍPl C nrando um gradient·.' de V8‘2 Cl IΌ . MeOi I a <41'16 Cl Ε(Ί ' MeOl I para dur 0-5(6· (3.5 - di íl unrfen i l )·· 8-Π úor - [ l .2,41 íriazol (4.3-ona 1 p í ridí π-3-ü )di Π uormet i I)-3 - meioxiqwnolina (72 mg. 17 % de rendimento:r LR.MS (ESÍ) rara calculado para C f >14.^0 (MxH) 457,1, encontrado 457,0.
torra o , Zo^-0Z%AA0X
2-43--(2-metox íetóxilq uístoli n~6~ihaee(ato d e terc- but Ha.
\S\XS\*SSSS\V*S\\\\SSSSSSS\SS\\S*\\.*.S*A>*>>\^^S.S*.*.*.*.\S*.S«.SS*^^*.*.*.*..*C.NN*.VS“CZVWWVWVWWS*VWVWS <VWWt wvw*
Um frasco foi carregado com 243-hidroxiqumolin4j-il)aceUto de terc-butila (581,()4 mg, 2,241 mmol) e trifenilfbsfina (LJ75 g, 4,482 mmol) então selado com um sepio e colocado em H?. Benzene (10 mL) foi adicionado, seguida por 2-meloxieúmol (0,8838 ml.,, 11,20 ramal). A solução heterogênea foi resfriada a 0°C, e azudicarbuxilato de di-terc-buríla (1,032 g, 4,482 mmol) Γοί adicionado na forma de um sólido em uma única porção. A solução aqueceu naluralmente a Lm e foi mantida por 20 h. .A solução loi então dividida entre NH'.^Cl aquoso saturado, e a.s camadas separadas. A camada aquosa foi extraída com EtOAc (2x50 ml.), e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas (MgSO4), e concentradas em vóranra O resíduo resultante fòi purificado por MPI..C (Teledine Isco combi Flash Companion). 80 g de SiO>, sistema de solvente: gradiente 90:10 hexan.o:EtOAc a 50:50 hexano:EtOAc para, dar 2-'-(3(2-metoxietòxí)quinoÍin~ 6~H)acetato de terc-butila (.885, 2 rng, 82 % de rendimento). LR.MS (ESI) rara calculado para C^H^NO^ (MeH) 318,2. encontrado 318,3.
Figure BRPI0821994A2_D0099
^::.(3.dn.74dioxan--2-61)metòxÍ)qitinplia--6ihaçefotedetçre-ba tda (racematu),
W’ \ΧΧΧΧΆ*Χ*ΛΧΛ\**Λν\·Α*ΧΆ·(*·ΑΛΆ·Λ·Λ*Λ·Λ’Λ·Λνν\Λ·Λ·ι*
O ^OmpoA? título foi rnorTuU c pmtir de 2-(>hidroxiquinoiin-(»il)aeeiaio de tcrc-huiih c t L4diuxun-2-ibmetunol de acordo com o procedimento descrito para 2-(3-(2 -mei.oxlcióxi)quinolin-6iDaceíato de. terc-butila r r V. ..-'.-Λ.
^'· Cí
Nl~(6-e!uropÍrídazm-3402,2-dülúcn'-2.-'p-('2-auefoxietúxi) q»inolin-6-il}acetoidrazida>
O composto titulo foi montado a partir de l46-cloropindazm-
3-il)hidrazina e 2-(3-(2-met.oxietõx.í )quíποΗη-6-iI )acetato de íere-butila da forma descrita no método geral I. LRMS (ESf) m/c calculado para
J 1$-C.·II\':NsOí (MM I) 42-t·..; < encontrado 42'l,z,
Figure BRPI0821994A2_D0100
Figure BRPI0821994A2_D0101
Jy entph* 464 ^(.(6rÇl9^H>2,4|triazüH43:-h|pirUiazip-3-ihdj0uarptetiih
Figure BRPI0821994A2_D0102
Um frasco dc microondas sclável foi carregado com NMó-cluropíndazía-d-il j-2.2 -dillàor2(3(2-metoxietõxi)quinolin-6-Íi) aeetoidrazida (46,98 mg, ill pmoi). 1.2 -dimeíoxietano (LS ml..), e 1 gota de HCl conc.. O lrasco foi selado e aquecido a 13O''C por 40 mtn.. A solução fòi concentrada e purificada por MPl C (Teledme Isco cmnbiHash Companion). O resíduo foi tomado em ClbCI? mínimo e absorvido em um cartucho de carga de 5 g e passado através de urna coluna dc gel de silica pré-empacoíada RedCScpB (Mg) usando 98:2 CH>Ch : MeOH a 90:10 Cl ECh : McOH paru disponibilizar ó-t(Pel·»ro| I,2,-4 pria/oli4,3-bipuidazm-z-d )di Hm>rmeU 1)--3(2-meto,xtetõxi)qumuiina (253mg. 56,2 % de rendimento) na fbnna de um sólido incolor.. LRMS (ESI) m/:: calculado para CMhR.dfoNd.)·? (M;H) 406,1, encontrado 406,2.
Figure BRPI0821994A2_D0103
Figure BRPI0821994A2_D0104
il)diOuuínuetü)3~(2“ipt40xfetóxi)quíaofina.
O composto título foi sintetizado a partir de ó-íyó-eloro(1,2<4|triazoI[43-b]pir!dazin3“il)dinuormel.i0-3-(2~metoxietóxi)quiaolina c ácido 3,S-ditluorfeniIborõnico de uma maneira similar ã descrita para 6-((6-(3,5-dt nuorfenil)~8~il úor- [ l ,2,4 jiriazol M, 5 -ona ] plrid m-3-i Odi Π uanuetí l )-3 meíoxiquinorma. LRMS (ESI) rmb eakubdo para C;>.Rp4<ÇQ? (MUI) = 5 484, l, encontrado 484,2,
a.
,π •Θ:
oM
Baps 1 pH
Ca'i-SSiSiH··.::
dii^anhsidd»
VO
XWsO
P-X
Cisss X í, SÇGÇ <si»-AtV v Μί,-Οκ
KN
NsOH
MííGH
L-.or.-s 3
N-sO-H
WOK
Figure BRPI0821994A2_D0105
RO.. ..^.x. ., N
Exemplo 46f>
Nd(w(3Mdífím*rfcpHfe metóxm-aafliridig-4-dmmax ί1) 2--(5--(3,5^110^^1^11)^0(3,2-510111010-3-1030^10 de inetilm Urn frasco de microondas selável foi carregado com 2-(5-ck}rofün>[3.2-b^piHdin-3il)aL'cmto de meíih (1,30 g, 5,74 mmo.1), acetato de palãdio(ll) (0,129 g, 0,574 mmol), fosfato de potássio (3,66 g, 17,2 mmol), ácido 3,5-dHIuorfenilhorômco (Ί.,81 g, 11,5 mmol). e X-Phos (0,548 g, 1,15 mmol). O frasco foi selado, lavado com EE, então dioxano (20 mL) e 1LO (2 ml.) toram adicionados. Λ solução foi borri&da com El· por 10 mim, emào jtqueddu a lOO 'c' pur 2 I h. \ itti^tura tbi então reMrindn a t a. e cauceniradit por pur ucjçàu per Ml’l C i (eiedine l:<o vombil kish Uempamnn) 1t ramduo brmo toi lom.mo vat ( I LCl· mralmu e ab^rvido cm am eariueho de eargu de 25 g e passado através de uma euiuna <le gd de silica pre-empacoiadn RediScple {120 g) -usando gradiente 98:2 Hexane : EtOAc a 70:30 Hexano : ElOAc pare disponibilizar 2/5-(3,5“difiuorfem hiur<43,2-b'|piridm-3il)acciaio de metila (1,46 g, 83,8 % de rendimento) na forma dc um sólido amorfo incolor. LRMS (ES1) mÁ calculado para C^H^FA’NCA (M*H} 304J, encontrado 304,2,
Figure BRPI0821994A2_D0106
2) àeido 2~(5<34~difiwrfenil)furo[3>24>]piridín:34hacélk(), A um Irasco carregado com 2-(5-(3,5-81 duorfend)iuro[3,2-'b|piridm-3il)acetato de metila (l,46g, 5 mmol) foi adicionado MeOH (1,5 mL), 1130 (0.5 mL), seguido por Na(.)H (2 ml,.·, 6 M, 12 rnmol) para gerar uma solução amarela que foi tampada e mantida a La» por 18 k ,A solução foi acidificada com H(J. cone, a pH-3 e vertida em CHAV. As camadas foram separadas e a camada orgânica fbi extraída com CILCb (2x10 mL). seguido por EtOAc (2x10 mL). Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre Na^SO^ e concentrados em vácuo para produzir um sólido incolor, que foi de pureza suficiente para uso na etapa seguinte.
Figure BRPI0821994A2_D0107
3) (5433-difluorfenil)furo|~3.2h]piridin-3-il)metÍkarhatna1o de.______IbAila. A mn frasco em N? carrcgmiu com àeido 2-(5-(3,5 ' )4 dillnorfuailHurup.L-ldpiridim Liltacélicu (LO33 g. 3.57 mmol) lui adicionado C113.L anidro (40 ml..), A solução heterogênea foi resfriada a u‘X' e eksrulo do ox.dila U.6 ml . 17,8 nsraoh foi adicionado. xeg-ddu pur unas quantidade eaudhlea de DMF. A solução foi aquecida a l.u. e mantida por I lu A solução foí concentrada. então tomada em acetona anidra e adicionada a uma solução aquosa em agitação de azida de sódio (1,62 g, 25.0 mmol, em 10 mL. H>O) a (F?C para gerar uma solução laranja homogênea. Depois de 15 mim a 0C, a mistura foi diluída ainda com CILCL e agitada mais 5 mim para dar uma solução homogênea. Λ solução foi então dividida untre ELO e CFLCl·». e as camadas furam separadas. A camada aquosa foí extraída com ClLCl· (2x10 ml.) e as camadas orgânicas combinadas foram secas LNa>SO.<j e concentradas cw vduu<.>. O resíduo fui transferido para um frasco seco, evacuado c lavado com N> (5.x), e C1LCL anidro (30 ml...) foi adicionado. A solução fui resfriada a-78°C. e triclorefo de boro (5,4 ml.., 5,4 mmol, L0 .M em GM^GL) foi adicionado em gotas. O banho frio foi removido e a solução aqueceu natural mente a t.a.., e foi mantida por 48 h. Metanol anidro (5 ml...} foi adicionado c a solução mantida a t.a. pur 3 h em enju tempo ela foi concentrada for purificação por MPL.C (Teledi.ne Isco combiFIash Companion). O resíduo foi tomado em CI-LGL mínimo e absorvido em um cartucho de carga de 25 g e passado através de uma coluna de gel de silica pré-empacotada Redi-Sep® (80 g) usando 99:1 CfLCL : MeOH a 90:10:1 C1LCL : MeOH : NFLOFl para disponibilizar (5--(3,5'diflra)rfenií}furuí3,2'· l>]piri<lin--3-d)metíIcarbamalo de metila (680 mg, 60 % de rendimento) na forma de um sólido amorfu marrom. I..RMS ΙΈ81) m/z calculado para. C: JIol'(M- H} 519,1, cnunuírado 319,2.
4) ííáiü41L0.IAE.ieaihllnü[3,2-bJplridin ·3·· inmetanamma. A um fra^o rauvq.uto com (5-( 3.5-<h thmrlenn )fur<>|3,2 --b|plri<ÍÍn--3-ibmcukarbau-aiv de me'ih t(Au mg 21 ®'! mrmb foi adicionado MeOU. (20 ml ?. emacf \ai )H aqun.O (18 mb. (- λ. 106 nmml), A snluç.m foi aquecida a retluxo por 60 h. A soluçào Ibi concentrada para remover McOH, então dividida cnire ObCb (30 mL) e NaHCO* (10 mL). As camadas Ibram >cparada'> e » cummin aquosa tbi emruídu «w CILCl· {b: 10 mL). entào EtOAc (4x25 ml,). As camadas orgânicas combinadas foram concentradas para dar um total de (5-(3.5-diflum'iemr)iuro(3,2-h'|píridín·-3-íIjmetanamma (306.6 mg, 55 % de rendimento) na forma de uma espuma marrom. LRMS (ES1) n.Á: calculado para (MH1) 26LL encontrado 261,2.
5) ^“((.5A3.x2~diiliiorfenil)furo[3,Bb]pÍ.ndjrF3~il)melilj-7~ metóxi··1.5-natiíridin-4-amina. Um frasco de microondas selável foi carregado com (5-(3,5-diiluorfenil)fum| 3,2~b]piridin-3“ii)mctanam'ma (177,6 mg, 682 umol), B-cloro-^-meióxi-l.Smafliridina (146 mg, 751 pmol), e fosfato de potássio (435 mg. 2047 pmol). Um septo foi ligado e o frasco foi lavado com N> então toluene (5 mL) e IbO (Ί ml,) foram adicionados e a foi solução borrifada com hf? por 5 min.. O septo foi emão rapidamente removido e tris(dibenzilidencacetona)dipaládio (0) (15,6 mg, 17,1 umol) c rac-2.2'bisídifénilfosfino)··Lb-bínaftib (42,5 mg, 68,2 μmol) foram adicionados juntes como sólidos. O frasco foi então selado c a solução rosa resultante foi borrifada novamente pur 5 min.. A .mistura foi então aquecida a 1ÔÍPC por 20
h. A mistura foi concentrada en? vdrn/o por purificação por MPI.C (Teledinc Isco combiFlash Companion). O resíduo bruto íòl tomado em Cl bCb mínimo e absorvido em um cartucho de carga de 25 g e passado através de uma coluna de gel de silica pré-empacotada Redi-SepM (80 g) usando gradiente de 98:2 Cl lAfo : MeOII a 90:10 CILCL : MeOH para disponibilizar um sólido amnrio castanho. Este sólido foi adicional mente triturado com ClfoCE. (2x0,5 ml.) paru dar N -((5 -(3. S-dí 11uorfei:>i I )t’ur<n 3,2-h] pirid 1 n-3-il)met i I )-7-mefoxt- ; ,?<·ηαRir-din 4 atnin.? (IfG mu,. loj de rcudimemo), LRMS (rSh m-:r
e.ikuhdu p:na ( » J 1;3'A<.,O> Al H.Í419J, cncomrado 4H.2.
Figure BRPI0821994A2_D0108
íA9P3.í?.Iq..462
NJX5-(33~difl»orfenil)farof3«2-b|pirk<m~3~n).m.çtiI)~7-(2ríd ím 4ra m m a.
O composto título foi montado a partir de (5-(3,5di fiuorfeniI)hirof.3,2-bjpi ridin-3 -i 1 )meíanamina e 8-doro-3~(2-metoxietoxi 8 1,5 - n at t i ri d í na da manei ra descri ia para 7 - meíóx i -N -((5 -(3~tneti liso>;azoI-5i I líuropA-bJpíridln-j-illaietH}··! .5-nafiindin-4~amina. LRMS (ES.I) w/z calculado para C25H?.:F-?N.jOj (Μ·?Ή) 463.2. encontrado 463.2.
Figure BRPI0821994A2_D0109
2:?ί243.~πιοόΐΡρχαζο1~54] .Ηιπυ{.3Χ61χρη6ρο3.-4)ηνα^1ο............de met i la.
Um (rasco selãvd foi carregado com 2“(5-dorofuro[3X-b] piridin-.34l)acetato do media, acetato de paládio 01) (49,8 mg, 222 pniob, XPhos t2l I mg, 443 nmnl), e 3-metiiX-(tnbutüestanil)isoxazol (Ί3Ρ) mg, 3546 gmol). O frasco tòi selado e dio.xano í20 mL) fbt adicionado. A mistura foi horrifud:.'.! com N-; por 10 min., emào aquecida a HXf'C por 48 h. A mistura foi resfriada a La. e concentrada for purificação por MPLC (Teledíne Isco combiMash Companion). () resíduo bruto toi tomado cm CFLCl· minimo e ab^nn ido ? m um cu?luda> de can.*;’ 9e 2? .?. ?.' passado an-m.'es de uma eolmct de gel dç silica pm-empâcdtadá. .BedbSep·® (40 g) uááMb· 98;2 0¾¾ f MX. Ml a od:hj CIM'l ' Mx'Hl para dnp^rabili/u?' 2-(5 M medtoi's.iackS i1)luro[.'k2-b]piridin-3-ihaccUto de media (581 mg, 9(13 % de rendimento). LRMS (ESI) ??to calculado para CpHj<N3O;í (Μ HT) 273J, encontrado 2’73,3.
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LM
Figure BRPI0821994A2_D0110
> 5-{,(5-Ηυ0Γρίη(Οπ··3··ΐ1αηΰΛχ0)Ηχ^ΙΙϋηο)-2>2.-41ηκΰΙ-13dk>xanu--4X>dfona» Um tubo selado de 150 mL lot carregado com 2,2-dimehU L3- dkíxano-4Xwiíona (6,0 g. 4L6 mmol) e ortofbrmato de (rimed la (41,6 ml..., 41,6 mraoh- Isio Ibi aquecido a IDlFC, e agitado nesta temperatura por 2 horas. Reação emão resfríou a 3(FC e Sdlimrpiridm-foamma (4J g, 41,6 mmoh adkionado em poiçòe:·. Vaso de reação rwmlado e mMina achada y l()í)°C por 3 horas. LC'MS mostra finalização. MLd.ura de reação foi resfriada
139 a temporaiura niVibicn-e, daui<.ta eotu luoamc uh rada. e xxa em αι para under a-ip-duorp-ridin T-d>aniiudUieriR'n<H2 ,' dimeM-Ira <Hn\.ura .{,u-dikmu «Τ1 g, 3d *ks de rumlhnuatoi ua Ibrina de um -amdo aniurch' ul,m>. MS |\tll| ?o'<'X Cfduuhufo para (' 11 μ'\ O. ?nu
2) /-fluor··:Lj5-ruri6rkililh;AlH}Oau.. Um fraseo de ílmdo redondo de 590 ml. equipado com urmdansador de retluxa fe<i carregado corn
5-( (5- Huondridin-3 -i lamino )met i I en n p2,2 -d i meri I-1 .,3 -dioxane -4,6-di one (8,0 g, 30,0 mmol) e éter difeailico (83..5 ml.). Isto fot aquecido a 250ftC cm manta de aquecimento e descansou naturalmentc nestta temperatura por cinco minutos. Resfriado a temperatura ambiente., diluído com hexanu queníe e filtrado para disponibilizar 7~ílúor-l55-naftiridin-4(l H)-ona (2,2 g, 45 % dc rendimento) na forma de um sólido marrem bruto. O composto título foi usado sem purilkaçào adicional. MS [MrH]-·165,2, Calculado para (CÇAOMU
3) 8-clpro-3-fltkrd5-naftiridma. Um fraseo resisteníe a pressão foi carregado com 7~rlúor-k5-naftiridin-4(lM)-nna (600 rng. 3,66 mmol) e POC13 (6,8 ml.., 73J mmol). Vaso selado c agitado a 1 lift? por 16 horas. A mistura dc reação foi resfriada a temperatura ambiente u vertida era gelo mantendo ao mesmo tempo agitação vigorosa. Mantendo ao mesmo 29 tempo a mistura dc reação a (TC, foi bairilkada a píl-8 com NaOll 6 N\
Produto extraído com diclorontelano. Camada orgânica coletada, seca sobre sulfato de sódio e concentrada para disponibilizar material desejado. Isto foi passado através de um plugue de silica em 1-5 % (99:.16:(
DCM/.M e( )l 1/N í 1..3..)111.. 1..X ? M para dl spun 1 bi tizar 8 -doro-3- tl úor- L 52.5 naltirídraa (430mg< 64 % dc rendimento) na forma de um sólido castanho. MS jMUlj 182A C;mamado paru CA 13 ΊΙ N; 182.58
Cl
Figure BRPI0821994A2_D0111
7dorn~3I.I~i m kiazol4,5-b 1 pi rid ins ί ΐ \-<'M<lo ue Ί~a,''ahe,':/sfí\ij.s/cl, Pvruxw Ά' bmrmnmlo t <0 ‘A cm peso de -chasm cm area. kxi! ml , ' mmol·) Gn .sduionaJn ; unu suspuuKio de >1 Lmuduznp.v-blpirldma (4.03 g. 41.-4 mmol) cm AeOH p40 mi.) a temperatura umbiunle. A mismm de reacào te-ukame tbi aeitada a :: ..................... .................................... ......................................................................................................................................................................................................................................................................................................... ......................... W‘............ ....................
80%' por 3 h, resfriada a T.A. a concern rada em vdeuo a um \oiumc -50 mL. Concentração at.é secura foi feita usando uma corrente de N>, O resíduo residtane fui suspenso em água í-IOml·.). Fihração disponibilizou o composto thulo (4.61g, 82,4 % de rendimento).
I0 2) 7?çlpro·.· 3 H ·· i m i da zo [4,5 · b | pi r i d i na, Um frasco de base redonda de 50 mL ajustado corn um condensador de relluxo um atmosfera de nitrogênio foi carregado N-óxído de 4-azabenz.imidazol (1,2 g, 8,88 mmol) e 11 mL dei DMF. Isto foi aquecido a 50%.' e cloreto de metanos.suIfonda (1.86 ml·., 23,98 mmol) foi adicionado em gotas por meio de seringa. A mistura resultante fui aquecida a 80%’ e agitada nesta lempcratum por 16 horas. Isto ibi resfriado a temperatura ambiente e finalizado com água (aproximadamente 10 ml. ) e mistura de reação levada a pi 1 7 adicionando solução aquosa NaOH 6 N. A reação foi extraída quarto vezes com didorometuno (50 mL), Algum produto fóí presente na camada aquoso; isto Ibi concentrado e resíduo reservado. As camadas orgânicas combinadas foram secas cam sulíàto de sódio, filtradas e concentradas, 0 material toi purificado por meio de cromatografia um coluna (Cohma RediSep 40 g. eleição gradiente (MO % de Me(.)H:DCM) para disponibiIizar 7-doro-311~.imidazt)[4,5-bJpiridina (450mg, 33.0 '«tie mudimemo). 154.2, Cakulad’'CJ M ILL I8F5O,
Figure BRPI0821994A2_D0112
(hn tiasco msistenl·.' .1 ptessui' à>i carteg uta eutu Xel<íro-L metóxi-Ip-naítlridina (2,5 g, 12,8 mmol), iribrometo de horo (13,4 ml.., 141.3 mmuh e dleknoelano (0.6M. 2I,4mL), Vaso selado e tuistura agitada a hlf'C por 16 horas. No dia seguinte a mi slum de reação fui res tríada em banho de udo e diluída com diehuvuivtauo (200 ml·), isle assemmi tudmalmeme cm sistema de nitrogênio ale qne tudu a tbmemgam parnsse O mates Ld sólido 5 resultante amarelo foi então filtrado e seco em tone vácuo. Isto foi suspenso em 40 % (90:.10:.( DC/M/MeObl/'Nl-yOHyDCM e purificado neste sistema por cromatografia em gel de silica ISCO (80 g) disponibiliza 8cloro~í,5mOlirkimm-ol {Mg. 56 'm de rendimento). MS (MM-U-- tst.2, Cakmludo paru GJLCIN Ό-······ 180,59.
Figure BRPI0821994A2_D0113
Uma garmtu de pressão rcssdmci foi carregada eom 8-doroL5-naliindin-3-oi (4()0mg, 2,2 mmol), 2-dibrornoctano 0,2 mL, 57,7 mmol). e DMF (0,15 M, 14,8 mL). Vaso selado e colocado cm um banho dc ôlco preaquecido a 65°C. reação agitou naturalmente nesta temperatura por 4 horas. .15 Reação resfriada a temperatura ambiente e passada através de uma almofada de edito. filtrado concentrado e purificado por cromatografia em gel de silica ISCO (20-40 %EtOAc/Hex.am>) para disponibilizar 3(2-bromoetóxí)··8-eloro-
1,5-naíuridina (469mg, 72 % de rendimento). MS 1)--289,() Calculado paraCníH8Brí.:iNÁ>287,54
O seguit.ne composto foi preparado usando o procedimento para 3 -(2-bromoetóx t )-8 -cloro-1. ,5 - nattindina:
··€Ion>-3 -(‘(teiraidrofurart-2-t I )melóxi )-· 1.5- na ft 1 ridi na;
8-eloro-3-{{mtraklruikdbn-1.1 -dios.idc-5-jt jaivlòxi)-1.5mtfliridina (começando com o cloreto de aiquila).
Figure BRPI0821994A2_D0114
(R)“8-c!artu3-(2-(3-flu{.nq)irroydín·· 1 -4!)eióxi)·· 1,5·· mriWidiam λ*·ΑΛ>Χ*«Λ\***Λ·«Χ·ΛΆ·ΛΧΧ·ΛΧΝ*ν.·Λ·ΛΜ
Um fraseo de fundo redondo de 25 mt a t.a. Ini currecado coas
Λ.Η-· · (R)-3-doridrat.o de fkiorpirralidina d 24 mg, 0,99 mmol), Λ isiv foi adicionado carbonato de potássio (365 mg, 2,64 mmol), 3-(2-bromoetóxí)-8cloro- L5~aafíiddina (190 mg. 0,66 mmol), iodeto de sódio (149 mg, 0,99 mmol) e DMF (2 mL), Mistura de reação colocada em banho de oleo préaquecido a 60ftC e agitada natura fluente por 16 horas. Mistura de reação passada através de edite, rimada com 10 % de .MeOH/DCM e filtrado 10 concentrado para disponibilizar óleo amarelo. Isto foi purificado por cromatografia em gd de silica ISCO (20-40 % dc IdGAc/Hexano) para, disponibilizar (R)-8-cloro-3-(243-t’uorp.irrolidin-1 -íDctóxi)-1,5-mifi.irldina (105 mg, 54 % de rendimento). MS [ΜΉ·Γ|-296,2. Calculado para C$;d<oCiFN50-295,7.
Os seguintes compostos foram preparados de uma maneira similar a 8-cloro~3 -(2-(3-flucapi.rroiidi.n-1 -11 )etõxi) 1,5-naft.iridína:
8-doro-3- (2 -(3- fl uorpirrol id in- Ui l ictóx i)-1,5 -n<.U tiríd ina; 8-u1or>-3-(2-(3,3-di 11 uorpirrolidin- i -í I )etóxi)-1 .S-naRi ridina: 1 -(2~(8-doro~ i ,5-nahivklin-3-ííóxl)elí OpinOÜdin-3-ol;
3-(2-( I Η-1,2,4-triazol-1 -ií)eLóxi)-8-clorO“ 1,5-naíiindina (usando NaH como a base):
3-(2 -{' 1 H-pirazo L1 -i l )etô.x i) -8 -duro-1,5 -naiti rídina.:
3-(2-( 1 Η-1,2,3-tríazoI · 1- il)etôxí)-8-ek'rro-l ,5-n:dtirídín<i.
Figure BRPI0821994A2_D0115
8r.df>r93-(2,2,2-hjfilm>n.põx i)- í ,5-n afti tãdi na.
Uma garrafa de pressão rcssekivd foi carregada com 8-duro- l,5-.nafiíridin-3-<d (80mg. 0,44 mmol), carbonato de césio (433 mg, L3 mmoh. 2.2.2-Lrdliiormelímosí-üHbaíHo dc trifluuivtilu ( pjg, ],8S ninieh, c
143
Π\Η <0.9 nd k Vaso selado e colocado cm um bunho de dhm pse-aquecido a 50'C. Reu\.;lo agirada uamraimemc ucst't\ k-mperamra nor ηοηο^. I.C-MS mostra conversão completa. Finalização com água, diluir com sxduçlkj bicarbonato de sódio aquoso e díclorometano. Camadas separadas, camada orgarnca coletada e seca sobre sulfato de sódio. Isto foi concentrado para disponibilizar óleo amarelo; que foi purificado por cromatografia em gel de sthea ISCC) (2(1-40 %là(.)Ac/.liexano) para disponibilizar 8-clorO3-(2,2.2~ trifluoret0xi)-I,5-naftiridina (65 mg, 56 % de rendimento). M.S IM-t-H]-263,()(^-1.89 minutos. Calculado para (.0,4-13-1)3^3)--262,6.
Figure BRPI0821994A2_D0116
Figure BRPI0821994A2_D0117
8-dorn~3( 2,2--díll u oretóxí) ·· 1,5-uafürid ina.
O composto titulo foi preparado usando o método descrito para 8--c.loro--3--(2.2,2-lriilu.oak0xi)~I,5naiiii-idlna.
a :K ............
^:Υΐ9Γ9Χ::( X metox íetóxí)- 1 YomQindhra.
Um frasco d.e base redonda em ambiente de nitrogênio foi carregado com 8--cloro-1,5-naftiridín-3-ol (1,05 g, 5,8 mmol), 22,8 g de PS-TrifenilIbsfina (carga: 2,2mmol/g), 2~metoxiet<uwl (2,2 ml..., 27.9 mmol), e TH.F (29,1 m.L, 5814 p-mol)/ 1MJM (58,1 mL). Mistura resfriada a ÔÔC e a isto foi adicionado Dl?. A D (1,84 mL) em gotas por meio de seringa. Mistura de reação agitada nsturalmente a temperatura ambiente por Ib horas. Dlluida com 5(t ml.· de 10 YMcGH/diclorometano e reagente ligado a resista filtrado. Filtrado concentrado ern pressão reduzida c purificado por cromatografia em gel Pe silica ISCO (1()-30 % dc ht(.)/Xc/Hexauo) paru disponibilizar 8 cloro -3 (2-mctoxiciõxi 1-1,5-nafiiridina (770 mg, 55 % de rendimento) na forma dc um sólido branco. MS |Μ··?·Η] ---238,9. Calculado para C d L .ClNíOr-238,67.
Os seguintes compostos foram preparados de uma maneira
I44 '•invl;!i 8 Cora-3/ã-uictexietoxíl-1.5-nahiridma:
8-clom-3 / 24 pírrol idin~ 1 ~ii)etóx I)-1 ,5 · Halil rids na;
-d< sru--.'> -(3 -rnnrfoj inopropóxi)- J ,5-na ftirid I na;
3-(( 1,4-dioxan-2-il)mntQxi)-8~elnn> 1,5-nahiddli ta:
8- cloro-3 4 plmdidsss-2-dlmetòxí)-1,S~naftiridina,
Figure BRPI0821994A2_D0118
ά
S~e!oro<MdifluürmetóxiM3~aaftirídma.
Um fiasco de base redonda em atmosfera de nitrogênio fbi carregado corn 2-elorc>2,2-dinuoracetaio de sódio (0,49 g. 3.2 mmol), 8cforo-LÓmalliridin-cbol (0,25 g, J,4 mmol), carbonato dc césio (1,4 g, 4,2 mnsol), e DMF (2,8 ml,, 0,5 M). Isto foi então colocado em um battho de óleo pre-aquectdo a IOÜC e agitado nesta temperatura por 3 horas. Mistura de reação diluída eom 10 %de Metanol/Diclorometano e tlhrada sobre edite. Filtrado concentrado e purificado por eromatogratia em gel de silica ISCO (40 g) em I % de MeOH/DCM para disponibilizar 8-doro-34difiuarmetoxi)-
1,5-nsfiiridina puro (0,18 g, 56 % de rendimento) na forma de um sólido branco, MS (ΜΉ4)~·231,2, Calculado para GAKCJ f^N 4./230,60.
•-N
Figure BRPI0821994A2_D0119
^-ç|oro-3f (2-~metil-211 · 1 ríaxnl-3-ü )metox Q-1 ,SI) 2~metil-2l 1-1,2.4-triazol A-earbaldaídn. I Jm fraseo de fundo redondo seco em atmosfera dc nitrogênio foi carregado com l-metil-lHl,2,4-triazol í1.0 g. 12.04 mmol) e Till· (6.0 ml·, 2 M). Isto thi resfriado a 0'C seguido pela edição de solução 2 M uc dorcto dc isopropiirnagnêsio era ΓΙ.l.l· (6,6 raL. 13.24 mmoi) por meio de seringa. Banho de gelo removido e reação agitada naruralmcnfc a temperatura ambiente por 1,5 horas. Mistura de
I 45 ícaçàn rostriaua dv vnha para <r-C e R.N-dimerilformamidit [l.So ntL, HMD mmoH mhcummH eat gates par mem de seringa Mistura de reaçàa aqueceu naturalmente a temperatura ambiente por 1 hora e agitada nesta temperatura por 16 horas No dia seguinte mistura do reação íbi finalizada com HCI 2 N c 5 mistura diluída. corn díclorometanu. Camadas- separadas, e camada aquosa neutralizada com solução aq. De bicarbonate dc sódio e extraída com didorometano. loas as camada orgânicas combinadas, secas sobre sulfato de sódio c concentradas a temperatura ambiente ía mataria do THE permanece) para dispomhdizar material claro. Este foi purificado por cromatografta em 10 gel de silica ISCO (10-40 %Et0Ac/Hex) para disponibilizar 2-nietil-2HL2.4-lriazol-3aarbakleido (1,0 g, 75 % de rendimento). Rendimento foi estimado corn base em RMN 1H. Produto foi isolado como uma solução em EtOAc (não removeu todo EtOAc devido à volatilidade do aldcído,
b.praóTC), MS (MHÍl - 112,2; MS ΙΜ·Η··ΙΗΕ0| - l30.2(d)0.23minulas.
Calculado para C.{IEN?O ™ 111,10.
2) (2-metil-2H-l,2.4-t.riazol-3-il)mctanol, 2-meti R211-1,2.4 triazol-3-carbaldeído (0,50 g, 4.50 mmol) em MeOH (10 ml.) foi tradado com boroidreto de sódio (0,17 g, 4,50 mmol) a temperatura ambiente e agitada natural rnente por 2 horas. Mistura de reação foi finalizada com solução de bicarbonate de sódio aquosa. diluída com 10 % de MsOH/DCM, e camada orgânica coletada, ('amada aquosa foi saturada com sulfato de sódio c extraída com 50 nd., de diclorometa.no (3 times). Porções orgânicas combinadas, secas sobre sulfato dc sódio e concentradas a 1/4 volume u temperatura ambiente. Isto foi então diluído com èter, fazendo cora que um 25 precipitado se formasse. Isto foi txmci.mt.rado rendendo 2-metil-2H·· 1,2,4triazoi-3-iUmetanol tta forma de u.m sólido branco espumoso (0.44 g. 86,4 % de rendimento). Isto foi usado ‘como é’ na etapa seguinte, MS [MrH’í :: 114,2, Cal colado para Ο4ί?Ν%>· 113,1.
3) ^-€^>Γθ3-((2-ηιο111~2Ι··1-1,2<4Απ3ζοΙ3··Η)πιοΐόχίΜΑ5-
146 bd.lb.ridiua, θ composto titulo foi preparado de tuna maneira similar a 8 -cloro.Ή2 muí0xivl»>\il· L5 n.dlijidina.
Figure BRPI0821994A2_D0120
Ci
V-bnmw-S-einru-l ,S-uaftiridina
I) 5--((5-bromopiridin-3Jlamtno)metileno)-2.2-dime-til-l.J dÍQxario-4,6^ Um tubo selado de 350 mL foi carregado com 2,2-dÍmefiIL3-dioxano~4,6-dioua (21.6 g, 150.0 mmol) e ortoformato de trietíla (150 ml... 150,0 mmol). Isto foi aquecido a 10CPC, c agitado nesta temperatura por 2 horas. Reação então resfriou para 3 (PC e 55-bromopiridin3-amina (25,95 g, 150.0 mmol) adicionado em porções. Vaso de reação resselado e mistura IO agitada a IOO°C por 3 horas. LÍ..7MS mostra finalização. Mistura de reação foi reslriada a iemperatura ambiente, diluída com hexano, filtrada e seca em. ar para render 5-((5-bromopiridin-3~ilamino)metileno)-2.2-dimetil-L3-dioxano··
4,6-diona (41,5 g, 85 % de rendimento) na forma de um sólido amarelo. MS ÍM-HV .327,0, Calculado para C=JIi;BrNO4-327}L
2) 7-bromo-L5~naftiridin-4(l í-p-ona. Um frasco de fimdo redondo de 500 ml., equipado com condensado? de refluxo foi carregado com
5-((5-bromopi ri d ia- 3 -i lamino )met ileno)-2,2 -dimetil-1,3 -d ioxano-4,6-d iona (10,5 g, 32J mmol) e éter difenüico (84,5 mL, 32 J mmol). Isto foi aquecido a 25(EC em manta de aquecimento e descansou naíuralmente nesta temperatura por .1 hora. Mistura de reação foi resfriada a temperatura ambiente e diluída com 300 mL de hexano. Isto foi aquecido a 61FC e triturado neste sistema por 3 horas para disponibilizar 7-bromo-L5-naftiridin·· 4(4H)-ona (6,05 g, 84 % de rendimento) na íbnna de um sólido marrom bruto. Isto foi usado sem purificação adicional. MS[M-H4]~227,Ô. Calculado puta CJ.Id.kMO 225.0.
5.) 3-bromu-8-ciuro~1,5-naÜiridiua. 7-bromo-1,5 -na fti ri di n4(lH)-ona (23,8 g, 105,8 mmol), acetoaitnla (192 mL. 105.8 mmol), e D.M.E
147 (2,G5 mL, 26.5 mmeh furam colocados em um frasco de fundo redunde de 3 peAuçes ajustado com um condcnsador de rdluxo. Argônio foi borbulhado.
Mistura de reaçào levada a refluxo (95%.'), Cloreto de oxafila (28,7 mL, 328,lmmol) tòi udidunudo cm gvta> por meio dc um fund dc adição durante 5 40 minutos e reação agitaria rraturalmeníe nesta temperatura por .16 horas.
Mistura de reação resinou para 0í5C e foi basificada para pH ·8 com solução de bicarbonate de sódio aquosa. Produto extraído com DCM (500 mL) três vezes, Hamadas orgânicas combinadas, secas sobre sulfato de sódio e concentradas para disponibilizar sólido marrom, Este fui purificado por 10 cromatugrafia em gel dc silica ISCO para disponibilizar a-bronm-b-doro-LSnaüiridína (3,6 g? 14 % de rendimento) na forma de um sólido castanho mudo. MS|M 51 II· 245.(96.. Calculado para (.bILBrCINí 245.5.
Figure BRPI0821994A2_D0121
^-eh>Fn-N-(dífenílmetífònnLLS-uaffirídm-.3-amÍHa
Um frasco de fundo redondo de 25 rrd. ajustado em nitrogênio foi carregado com Pdgdbag (361 mg, 0,33 mmol). HINAP (614 mg, 0,99 mmol) c tere-butóxido dc sódio (237mg, 2,46 rnmoi). Sistema foi purgado com Argômo u 3-brumo-8-cloro-L5 naÜiridina (400mg, 1,64 mmol), difenilrnetanimina (0,28 mL. 1,64 mmol), e íolueno (l M, 1,64 mL) foram adicionados, Isio foi colocado em um banho de óleo prè-aquecido a 80%. e agitado nesta temperatura por 16 horas. Reação rest ri ou para temperatura ambiento, foi diluída com diclorornelano, c passada sobre uma lona de edite. Filtrado coletado Ibi concentrado para disponibilizar óleo marrom. Isto íbi purificado por cromatografia em gel dc silica ISCO (40 g, 1 % dc MeOH/DCM durante 50 minutos) para disponibilizar 8-cloro-N25 (difeníímeíikmol· 15mn0iridic - Lamina limpa (280 mg. ?n \< de n.mdiusem<u MS|\l U í|' 54„gn Uakuhídu pura C .,1 L 343,8,
8-<4on.oN--(2-metoxmtifHl ,5-a<ri3íridin~3~amina, (fás, .,..
cs
8^foro-I.5-naftiridtn-3-amina. Um frasco de base redonda cm nitrogênio loi camcgado cum B-cloro-Njdifenilmetilenol·1,5malliridin--3amina (315 mg, (1,92 mmol), HCI aquoso 2 M (1,42 mL, 2,84 mmah. e tetraidrofurano (0,25 M, 3,67 mL). Isto foi agitado a T.A, per 30 minutos. Reação basi ficada com solução aq. Dc biaarbonato de sódio e produto extraído com diclorometano, Isto foi seco sobre sulfato de sódio e concentrado para disponibilizar sólido laranja; que foi purificado por meio de cromatografia ern gel de silica ISCO, 40 g de coluna, 30 % (90/10/1 DCM:MeOH:NH4QHRDCM durante 40 minutos para disponibilizar 7amino-l,5-nafHridin-4-ol (l40mg, 95 % dc rendimento) na forma de um sólido amarelo, MS(.M ·> H| ::: 180,2, Calculado para CRí ^ClN f···!79,6.
2) $-clore-N42-metoxleiil}-1,8 naftiridin-3-amina. Um frasco dc base redonda em atmosfera de nitrogênio foi carregado com 8-eloro-l,5naftiridin-j-amina (160mg, 0,89 mrnoi), DMF (2,2 mL, 9,89 mmol). Isto foi resfriado a 0°C e hidreto de sódio (60 % de dispersão cm óleo) (107 mg, 4,45 mmol) adicionado em porções. Isto foi rapidamente seguido pela adição de 1bromo-2-metoxietauo (0,12 ml.,, L25 mrnoi) em gotas por meio de seringa. Banho de gelo removida e mistura de reação aquecida a 85°C c agitada nesta, temperatura por 16 horas. Reação diluída com 5 ml... de 5 % de Me(.)H/Diclurumeiano, carregada em cdunu de gel de silica e cluído com 2 % de MeOI l/DCM para disponibllizar S-cloro-N-lZ-mctoxietil)-! ,5maltiridm-3'· amlna (70 mg. 33 % dc rendimento} na forma de um sólido amarelo claro, NNM Ul| 238,2. ('alculado paru UhI Ipí'INR > 2 >7.7,
Figure BRPI0821994A2_D0122
Ν - (8-d ο rm-1,5- η η Γ d rfom -- 3 - i I 1~2 -me to x í a ee t a m i d a
Um frasco de base redonda em nitrogênio foi carregado com 8 doro--1,5-nahn'idin-3ounimi (4 Img. 0.23 mmol), trieiilamina (64 pl·., 0.46 mmol), e diciorometarm (1ml·.). Λ isto foi adicionada cloreto de 2metoxiacetíla (42 gL, 0,46 mmol) em gotas por meio de seringa e reação aghada natural mente durante ioda a noite a temperatura ambiente. No dia seguinte a mistura de reação foi diluído com dinlorometano e lavada com solução de bicarbonate de sódio aquosa. Camadas separadas e camada orgânica seca sobre sulfato de sódio para disponibilizar óleo amarelo. Isto foi purificado por ermnaiograha em gel de silica ISCO (2-5 % de McQlI/DCM) para dmponí bilízar N -(8-doto-1.5-naftirídin -3 41)-2-mefoxiaeeíamida (4 3mg. 75 % dc rendimento) na forma de um sólida amarelo claro. M8|'M<H|™251,9, Calculado para <L :HfeC'INί()ο-:251 - 7,
M
8-c lunr-J-mnrfoHnu-1,5-mifti rídma
Um frasco de base redonda em atmosfera, de nitrogênio foi. carregado com Pdgdhag (578 mg. 0.63 mmoh, Xantphos (LI. g. 1,89 mmol) , e terc-butõxuio de sódio (364 mg, 3.79 mmfo). Isto foi purgado com Argonia seguido pela adição de 3-bruma-8-cloro-l,5-naftiridína (615 mg, 2.53 mmol), mwfo li nu (0,22 mL, 2,53 mmol), e tulueno (1 M, 2,53 mL). Isto foi então colocado em nm banho de óleo pré-aquectdo a 8õí!C. Depois de 2,5 horas, teação foi. imer.ro.mpi.da, resfriada a temperatura ambiente c diluída com Didoromemnu, Isto foi passado através de uma torta de cclite e filtrado ceneciurade para dispoiubdizar óleo marrom; que íbi purificado
150 por cromUograita em gel de silica IS(;O (41? g. 1 % de MeOH/DCM durante 50 mimnost para dirpoumdizat 8•dernA-merfolhín··LS-naliiridina (200mg, >2 % de rendimcrao'. MS(M ? I [j J50..?, f akuhdo para Íf 4Ί; <T\J ) 24°,?.
4-hrumo- l-feud-l II-pirazaL
Um tubo selavel íoi carregado com 4-bromopirazol (4,000 g,
27,2 mmol), I-iodohenzeno (3,64 mL·, 32,7 mmol), (A-Mrans-1,2diaminoeiclocxano (0,654 mL. 5,44 mmol), iodeto de cobre (I) (0,518 g, 2,72 mmol), carbonato de potássio (8,28 g, 59.9 mmol) e 13 mL de dioxano adicionados. A mistura foi coberta com N2. o vaso selado e aquecido a 100 C por 16 h. A mistura rvsfriou natural mente a i..a., fol diluída com EtOAc. lavada com água, e uma emulsão se formou. A camada orgânica separada e a mistura de emulsão aqtrasa foi filtrada através de uma almofada de «elite e rinsada com EtOAc, c NaHCOj saturado. As camadas orgânicas combinadas (oram secas sobre Na^SO.i, filtradas e evaporadas, A mistura lol purificada por meio de eromatografia flash usando um gradiente 0 % a 100 % de CILCL em hexano. O composto título foi coletado na forma de um sólido amarelo (3,18 g)
LfemM-(4,4,5$5tgirametiI-' L3,2--diuxaboralau~2íI)-niO composto titulo foi preparado da mesma maneira que 1-0111-
4-(4,4,5,5-tetrameíil-l,3,2-di()xab0.rok.in-2-il)-1 H-pirazol começando com 4bromo-1 -fenil-1 H~pirazoL
4-b romo 1 -(tet raidrphiran-3-ίΙ)-1II - píraaoi
O composto título foi preparado da mesma maneira que 4brnmo-1 -(c iclobutil)-1 Il-ptrazu.1., mus usando melanossulíbnato de tetrai<ir<>iuran-3-i]a (preparado de acordo com os procedimentos conhecidos na teunoiogíaf
LA te t ri)id rofuraη-3“Π)-4-(44,χ5 · h; t rameiií-1,3(2 dk>xaberpUg-2-il)-l lí-pirazuL
O composto título foi preparado da mesma maneira que l-etil
151
-1-0'1.-Ι,χ.χ-ΐνηυηΐχ'ΜΙ 3.2 dloxaborukm-d-iLl· 11 Lpita/ol começando ton) Ibumra-1-(lehvidiMuran· ' -H Hl nlmzM.
^nl.4$A5$5-telrprnetil· 13,2-din^abu?'nla u-2-ÍI)-1 -ci c h) p rnpilnEpirazol
a) .1.Α.ί21<Ι.Ρί84ΑΕΠ.Εθ03υ<1Ι.' ljn tim fruseo de 3 pescoços de 1.000 mL, a uma mistura de hidróxido da potássio (104 g, I857 mmol) em água (200 ml.) fòí adicionado ciclopropilamina f 131 ml.., 1857 mmol) e a mistura agitada a 50 C. Uma solução de ácido hidroxilannna-O-smfõmco (HOS) MO.OU a, 265 mmuH cm 100 mi, água Ibi adieioa,tda era uotax resultando na formação tie um precipitado branco depois das primeiras gotas. A agitação foi interrompida durante a primeira metade da adição e alguma cícfopropilamina condensou no topo da solução de LIOS. Mais amina (10 mL) foi adicionada ã reação u atírçào de solução de HOS continuou. Mistura borbulhou durante a adição. () frasco fo? removido do calor e frio em banho de gelo a 25 L. IΚ.Ί ícone) foi adicionado lerdamente, 150-200 mL, para alcançar pH 3. A mistura foi filtrada para remover o sólido branco e o filtrado aquecido com I J,3,34e£rametoxipropano (43,7 mL, 265 mmol). A mistura levou 1,5 h para alcançar 00 C, mantida a temperatura a 90 por I h, então a mistura resiiiou naturalmcnle para. 40 C com agitação por mais 17 h. A mistura resfríou naturaknente para -35 C e foi extraída com ELO (400 mL então 2 xlOü mL), as camadas orgânicas foram combinadas com água, NaOl l 6 N. NaOH 2 N, então NaHCO^sat, e a camada orgânica seca sobre Na>SCL, filtrada e evaporada suaverneníe. Mediante evaporação, quando volume c reduzido de 600 mL a -100 ml.., o sólido branco que precipitou foi lutrado, O composto titulo foi obtido na forma dc um líquido dourado ( 2 g).
b) 4-brorao-1 -cidopropil-1 H-pírazol. A uma solução dourada de I-ciclopropil-11 Lpirazol {2,300 g, 22 mmol) ern 100 ml... de clorofórmio, foi adicionado Oromo (1..2 ml.., 24 mmol) como uma solução em 100 mL de Cl ILL cm i:«>tus dtirunL·' i m h. A rnístuia tbi aquecida e.m banho de óleo a 60
C por 2 h. A mistura resfriou namraimcuk' a I ,\.. ibi knudu < om bbl It Ά <nt, secj sphrv bm?Sfnx Hluadu e e> apurada p;na dispummAar o eumpo.''l·» Undo na forma de urn liquido custunho (3,64 g).
c) AH«mSÃd2!fbu21ÍliL^2«AòhDdbpiphia;'2-ÍÍl· n-cleloprppij ..LHspirazg]. O composto título foi preparado da mesma maneira que l-eül-4(4,4,5.5-tctramuiil-1 ,>>2-dio?<uborolnn-„\il)-lH-pirazol começando com 4bromo -1 dclopropil- 11 í-pmizof
Figure BRPI0821994A2_D0123
í.6rçlpro.d.l^.4J.tiriazpl]43”bJ.píridaztn3-dl)metikarbantatq de.lçrc7b.«líla?.
H) fan frasco de fundo Redondo de 2 L equipado com lí ma harm de agitação magnética foi carregado com dl(Hbimidazol-l - ihmcianona (121 g, 749 mmoi) e acetonitrila (500 niL). A lama agitada fbi resinada imergmdo o irasco em um banho de gelo. Uma solução de N-Boe glicina (12.5 g, 714 rnmoh em acetonitrila 1'500 ml.) foi adicionada por meio dc um funil 15 de adição de 509 m.L durante o curso de 30-45 min.. A mistura foi envelhecida por i h, enquanto que um frasco de fundo Redondo de. 3 pescoços de 5 L equipado com um agitador de topo mecânico e um adaptador de termopar foi carregado com l-(6~cloropirídazin~3-il)hidrazina (108 g, 749 mmoi.) e acetonitrila (900 ml.) e resfriado para. <5f!C em um banho de gelo. A 20 solução iria de acihmtdazol foi então transferida por meio de unia cãnula de polietilenn na suspensão fina da nídrazina durante um período de 30-45 min.). O banho de gelo foi removido, e a mistura foi aqueceu naiuralmenie. Depois de h de agitação, acldo d-mciubvuaenossuifò.uícu hidratado (143 g. 749 mmoi) fui adicionado. G frasco foi então equipado com u.ma manta de 25 aquecimento e um condensador de refluxo e foi aquecido a refluxo (82<!C) por h, então resfriado novamente a cerca de 60'·C. Neste ponto, a solução quente fm Idtrudu a xdcuo alravès de papvl. D 66020.61 marrom id- então eorioemmda per ciapvfuçà^ roUaoum A kuna marrom amarelada Ima resultante t'ei agilada cm nm lxmh«> de geb> e diluída emu ADD u.erea de HM) ml..). Depois da agitação por h, os sólidos iòram isolados por filtração a vácuo, lavados com 1:1 ACN/bbO resfriado corn gelo (2x156 mL) e secos em ar no fib.ro até que um sólido de livre escoamento Ibsse obtido (I 59 g, 78,5 % dc rendimento).
Método geral K
Figure BRPI0821994A2_D0124
Exemplo 475 ' ' ' ' ' ' ' ' ...... ' ' ' '
f)(Diílòar(8-ilú()r-6-( L-mefil--1 H-'PÍraxuM~U)~U ,2,4|
A uma suspensão aguada de b-( Lluuir-SAl-metibdH-pírtízol·· 4'il)pÍridin-2· ibhidrazina {190 mg, 917 gmol), 2.2~<iitiúurmdquínolin-6dDcetaio de metila (218 mg.. 917 μmol), triteoHfosfina suportado em polímero (241 mg, Μ 7 praol), DIKA (200 pL. I 146 pram) urn IX'M (4 mM kd adicionado .2.2.2-lr.id.v.ruace.l.onitri.la (92 uLx 91 7 «moh, .O vaso de reação im então aproptiadanicme ‘oLhio u aque.vdo a I MC cn-u a k'roond m pur 1 s mia... A reação foi então concentrada em silica seva em pressão reduzida e produto purificado em silica (40 g) draado com 1-4 % de NI h 2 M em MeOM/DCM. O produto foi então ainda purificado por RP-HPLC duiudo com água/ACN (0,1 % de TFAL Frações colei adas concentradas em pressão reduzida, dissol vidas em MeOH/DCM (5 rnL) c agitadas com Si-Carbonado (300 mg; 0,2 mmol) por 30 mim a 23<;C. Sólidos foram então removidos por fdtraçào, e lavados com Me0H (3x1 mL). O filtrado foi então concentrado em pressão reduzida, e produto isolado como um sólido branco desbotado. MS (LSI ion positivo) .m/z: 395 (Ml-R). Massa exata calculada para CM'ÍMAM
394,
Método .tigralL
Figure BRPI0821994A2_D0125
Figure BRPI0821994A2_D0126
( rua solução de d.ã-dinnor-d pquim^lm-o ihueeí.uo de mutila (49Ü mg, 1686 umol) e hídraziua anuira (2 L53 pL, 67453 pmol) cm MeOH (4 nil..) loi agitada por l h a 23C. O;> solventes foram então removidos em pressão reduzida para fornecer produto na forma de um sólids> branco. MS (ES) ion positive) m/z: 238 (MIL ?. Massa exata cnlculudu para CfoLlubbO: 337.
Figure BRPI0821994A2_D0127
Exemplo 476
6-(l6~doFO-lh2x4hmzvll43bhnridazÍH3U)dtflsu>rmefih quinofína
Uma suspensão de 2,2-diilúor-2-(quínolm-6-il)aceloidrazida (2000 mg. 8432 praol) e 3.6-dicloropirldazina (3768 mg, 25295 p.nioí) em HO I,25 M em MeOH (20 mL) foi aquecida a 90'42 com microondas por 50 min.. Os solventes toram então removidos em pressão reduzida e residue dividido entre 9:1 CHCL/IPA (60 mL) e NaCHI l ,M (20 mL). A fase orgânica então seca sobre concentrada, então purificada em silica (120 g) dumdo com 1>2,5 % de NH< .2 M em Me()H/£)CM para fornecer produto isolado como um sólido castanho escuro.MS (ES.I íon positivo) m/z: 332 (MH r). Massa exata calculada para €j;JIsCllí<N5'. 33 L
Figure BRPI0821994A2_D0128
15b
Figure BRPI0821994A2_D0129
Figure BRPI0821994A2_D0130
4-(4.4,SJMet ra roetil-1,3,2-<l ioxa huroh.n~2 41)- fcng tilea rba mat» <te /erc-butüa
Uma suspensão de 4-bromo feme!dearbaiuato de lurebmJIa ¢2700 mg. 8994 pmul). bisfpinncohaoklihoru (2284 mg. 87)91 gmnl).
ί 57 hist pmacohuolchbrnu <2284 mg, 8994 nmol), acetato de pmnss;<* H ',·'(*? ne.u 1/989 μηηοΠ ern dioxano (12 ml.) foi bornlada com argõnir» pm- 5 minutos então aquecida a 120'C ern um vaso apropriadamente selado por I h. A reação fol então dividida entre eter (50 mL) e NaHCOi 5 % <25 nd..). A fuse orgânica fol então seca sobre MgSO4, concentrada, ernão purl ficada cm silica (120 g) eh.ri.ndo com 10>30 % de EtO.Ac/Hexano. O produto 4-(4.45,5tetrametil-1,3,2~dioxaborolan~2~il)fenetilcarbarnatG de tere-butUa (22()0 mg, 70 % de rendimento) foi isolado na forma de um solido branco. MS (LSI ion positivo) m/z: 292 (MH-H-56). Massa exata calculada para C^H^BNCV. 347.
Figure BRPI0821994A2_D0131
Exemplo 484
2-(4-(3-(DHldorfa^ LL4Hrhzcd|43-b| piridaxm~6-il)fen ihehpmmhip
a) 2~(4-(3(di fiúor(quim)lin-6-il)md.ii )-[l ,2,4]i.riazol|4.3bjpíndazín-6-il trend telilcarbamato de /ere·· butt la. Lima suspensão de 6-(1,0cloro-| 1.2,4]triazoh43-bjpividazia~3~il)difhtermed!)quinolma (350 mg, 1055 pmol), 4-(4,4,5,5-tet.rametil-l >3>2-dtoxabotOlan-2-il)fenetilcarba.mato de tercbutila (733 mg, 21 Hl pmolk complexo Ι,Γ-bis (ditênilfosfino)ferrocenopaládmfiildidoreto dlcloromeuno (77 mg, .106 gmol), NazCO? (447 mg, 4221 t.tmol) cm DME (4 mL) e água (2nd..) tot borritado com argon in per 5 minutos então aquecido a 85;'G em urn vaso apropriadamente selado por 4 h. A reação foi então dividida entre DCM (30 mL) e NuO.1.1 1 M (10 ml·.). A lase nrganica lot entãn seca sobre MgSLU concentradu entào pursticada em Alien (40 g) dmndo com 1>4 % du NH; 2 M em MeOll/DCM. O produto foi isolado amuo um sólido branco desbotado,
b) 2-ρο(3-ΗΉΠύοΓρμηηοΙίη o d)medi) l.LR4]trínzol[4.3-
Uma solução de d-gl-pqdHluurRpdrmliit-C-ihmctillI 1.2.4|triazol|4. >-blpiridu/ih~6ibfcmik'tikurbamalo dc terc -bulUa (?o mg. 13b gmol) cm DCM (1 mL) e TFA (1 mL) foi agitada por 30 minutos a 23<!C.
Os solventes -foram -então removidos era pressão reduzida e produto bruto purificado por RP-HPLC duindo com água/ACN (0,1 % de TFA), As frações desejadas coletadas foram então concentradas em pressão reduzida e o resíduo resultante dissolvido em MeOH/DCM (5 ml.,). Solução fbi então agitada como uma suspensão com Si-Carbonado (300 mg; 0,2 mmol) por 30 minutos a 23rtC, Os sólidos foram então removidos por filtração, lavados cora MeOH (3ximL), e filtrados concentrados em pressão reduzida. O produto Ibi isolado como um sólido branco macio. MS (LSI ion positivo) m/z: 417 (MIH).
Massa exata calculada para -116,
Método geral M
B-rAcoplando® ,,, de adis
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Ύ St ·Ν \:γρ.γι% w(6%19n>P.kbl44hw3-i 1)-2-(¾ 10nuIm--6-iI) propanohídrazjda
Λ uma sclttção agitada de ácido 2dquinohri-6-il)prupanóicí) (3260 mg, 16201 gmol) e DIEA (2830 pL, 16201 pmol) em DMF (25 mL) íbi adicionado hexailuorotosiáto de o-(7-azabenzotriazol· I -ίΙΜι,η,π’,η·· tetrametil urônio (6160 mg, 16201 pmol) todo a 23%.' em nitrogênio. A solução foi agitada por 60 minutos, resfriada a 0%?. então adicionado 1-(6cloropiridazia-3-il)hidrazina (2342 mg. 16201 gmol). Depois de 20 h de agitação a 23%.ζ a reação foi então dividida entre 9:1 CHCL/IPA (I00 mL) e
5 % de NaHCO.; (50 mL). A fase orgânica Íbi então seca sobre MgSO<, concentrada a um óleo, então purificada em silica (120 g) eluindo com 0>10 % de NHí 2. M em MeOH/DCM. O produto foi isolado como um sólido branco desbotado. MS (ESI ion positivo) m/z: 320 (MH+). Massa exala calculada para (ΜΙΕ.ΑΗΝ-Λ): 327.
Figure BRPI0821994A2_D0132
Uma solução de N’-(6-eluropiridazin-3-il )-2-(quinolin-6il)prupunoidrazida (2760 mg, 8.238 umol) cm TF A (20 mL) foi aquecida a 120%’ num microondas (2 bar; 10 watts) por 40 minutos, A solução íbi concentrada em pressão reduzida então dividida entre 9:1 CHC13/1PA (7.5 mt) e NaOrl I M (100 ml.?. A camada aquosa íbi ainda extraída eom 9:1 ( UUL IP.A (2x20 ml ), O-> e<«mbinad<^ mgfmk'u> toram wvo1·· ^ohre M?>Mf
160 então concentrados a um óleo âmbar em pressão reduzida. O produto foi isolado como sólido cristalina branca desbotada de ACN, MS (ESI íors posílivo) m/z: MO íMll· }. Massa exata calctdada para Cto.Hu-CÍNj: 300. Enantiòmero resolvidos earn: Coluna Chiralpak AD--H (3x25em)usando 45 % de etannl (0,1 % DE/\)/CO>
Os seguintes compostos foram preparados usando o mesmo método que 2 44~(3(di flúor(quiitd in-ó- il )metii)-[ 1,2,4]triazol[43“·
b]piridazín-6-d)fenil)etilcarbamato de /ere-butila e resolvidos a partir dc misturas racèmicas*.
tMtow. i RÁ MMuála
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41S x — N | tUl 1 : 1 to to i r r'·............. 1' s 86 111: s:::
UH
Figure BRPI0821994A2_D0133
ífoem pio 491
6-(<Hflúur(6 JrnetQhoxazeI-5-i IH i t2,4|t'rhzoi |4,.3'-b] pi rídazinMH I) qufil 19 u i noli na
Urna suspensão de doridmto de 1-(6-(3~.!ηϋϋΙί.χοχάζοΙ-5inpiridazuv3-il)hidrazina (200 mg, 879 pmob e 23-dináor-2-(quinuHn-6il)acetato de media ('208 mg. 879 gmol) em HCl 5 Μ (Ί mL) foi apropriadamente sdada e aquecida a I50°C com microondas por 4 h. Λ reação foi então finalizada por um em gotas cm NaOH 5 M frio (2 ml..) e aquosa extraída corn CHC1 yíPA (25 mL), A fase orgânica foi então seca sobre MgSQt. concentmdã e purificada com silica (40 g) eluindo com I>5 % de NIL 2 M em MeOH/DCM. O produto foi então ainda purificado em RPHPLC eluindo com água/ACN (0,1 % TF A). Frações combinadas concentradas, dissolvidas em DCM (5 mt) e MeOH ('$ ml), então agitadas com Si-Oarbonato (9,5 g; 35 mmol) por I h. Si-Carbonado removido por ftltmçâo e filtrado concentrado com <0,5 mL remanescente com produto isolado por irituração. MS (LSI ion positivo) m/z: 379 (MHt). Massa exata eukmkuh pum (\J l· ·ί;?Ν<Λ k > 78.
102 H m mm .......
3-c!0rn--6(3-meíiligubazql5dÍ)pirídazina
A uma somçâc de o-hromo-S-metiIisotiazol (2,42 g, 14 mmol) cm 26 ml· dc Π It' aMMC foi adicionado durem de isoprupilmagnésio (19 mL, 19 mmol) em TUI (1 M). Depois de 26 minutos, d ereto de zinco {11)(41 mL, 20 mmol) em THF (0,5 ,M) foi adicionado c a solução foi aqueceu a La..
3,6-didoropiridazina (2,4 g, 16 mmol), 3^6-dicloropiridazina (2,4 g, 16 mmol) e Q-Phos (2,5 g) foram adicionados e a reação foi aquecida a 50:JC pur 16 horas. A reação foi então resfriada a 23C e finalizada com 60 ml. de solução sat. de NFLCI aq. A mistura foi misturada com eelite e 100 mL. de FdOAc. (.) 10 material insolúvel foi removido por filtração. O filtrado foi diluído com 40 mL de EtOAc e 30 ml... de água. A fase orgânica foi separada e lavada com 60 mL de salmoura, seca sobre NafoQ, e concentrada «???? vdcwx O resíduo foi purificado por uma cromatografia cm gel de silica em coluna Ç10 % a 80 % de heMEtOAu) para disponibilizar sólido vermelho como produto desejado. MS 15 (ESf íon positivo) m/z: 212 (MH-t ). Massa exata calculada para (foHsClNLS: 211.
xr:L A.....Η h ,μ-μ VM nh.
l-{6~(.Lmetifisf?tÍazuL5--il)pínda:zhn-3íhludntzina
Uma mí.stura de 3 -doro-6~(3-meti lisoliazol-5 i 1)pi ridazina (0,8.5 g, 4,0 mmol) e hidrazina anidra (3,8 ml.., 120 rrimol) em 30 m.L de see20 BuOH foi aquecida a Γ3()' (..! por 3 horas. A mistura ibi resfriada a 23''C e diluída com 5 mL de ágam O sólido foi coletado por filtração e foi lavado por 2 mi. dc água para produzir mu solido amarelo. MS (E$í fon positivo) m/z: 208 i MM- j. \I,V'S3 cakarada p,uu C/l LCIELS 20'-’.
163
Figure BRPI0821994A2_D0134
η
Exetpplp 492
Figure BRPI0821994A2_D0135
Uma mistura de 2x2dtfiúor-2(quinoBn~6íL)aeetato de media (0..56 g, 2.1 mmol). I-((hCd-melilisoliazul-S-illpiridazirbO-il Ihidrazina (0,25 g,
1,2 mmol) e ácido p-toluenosulfbnico mmmidratado (0,40 g, 2,1 mmol) em 5 mL de dioxano ibi aquecida a l50°C por 1 hora em uni microondas. A mistura foi então dihiida com 70 ml. de EtOAc e 40 mL de solução satd. De NííHCO5, A fase orgânica ibi separada e lavada com 40 mL de salmoura, seca sobre NíoSO.j e concentrada em vácuo, O resíduo foi purificado por um crornatografia em gel de síliea em coluna (EtOAc a. 10 % du MeOH/EiOAc) para dar vidro amarelo, O produto foi ainda purificado por um prep-HPLC para dar vidro amarelo. MS (LSI ion positivo) m/z: 395 (MH-r). Massa exata calculada para CMLRAKgS: 394,
Figure BRPI0821994A2_D0136
Exemplo 493
6-( 1--(6--(3 metilisutiazul-S-ilLH ,2,4 H.nazuI|4?3b|pÍndgziU
3-i l )et d)q idmdi na
A uma solução de 5-hr<mioD-mctiIísntiazol r 1.0(1 g. 5,6 mmol) cm 10 mb. de THF a -45% (CFfiCN-'gelo seco) foi adicionado complexo du cloreto de isopropdmagnéstn e LiCI (7.0 mL. 7.9 mmol) (complexo LiCI. 1 M cm THE). A mistura tbi agitada u-45,5C por 20 minutos e a isto ibi adicionado
104 clme-o de /Uk'e. 0,5 M em I lib ( I 7 ml . 8,4 mmol) katumcnte pm mmc do uma seringa. \ mnauia Im cmào aqnemda a na. e agitação continuou pm inais 3(I minutos. 6-( 1 -(6-ek>r o~[ 1,2,41 triazcd|4,3 h jpiridazm-3-i 1 jetíI)quinolina (0,5787 g. 1,9 mmol), tris(dibenzilidem>acelana)dipaladio (0) (Q.51 g, 0.56 mmol ) e (0-Phns (0,65 g) errs 15 mL de Ν,Ν-duneül aeclamida fed adicionado ú mistura de reação. A reaçao mi aquecida a 50°(. por 6 horas c Ibi finalizada com 50 mL. de solução satd. De NILO aq., A mistura foi extraída com 150 nd... de ht(.)Ac e a fase orgânica foi lavada com 60 ml. de salmoura. As fases aquosas tòram ainda extraídas com 100 mL dc EtOAc. Os orgânicos combinados foram secos sobre NívSO.í e concentrados czn vdm«z O resídua foi purificado por um vromatograíia em gel de síiiea em coluna (IkOAc a L5 % de MeOU em ElOAc) para dar disponibiliza um sólido vermelho. MS (ESl iou positivo) m/z: 373 (MHf). Massa exata calculada para CfbtoS: 372.
Figure BRPI0821994A2_D0137
-1:·ΕΜΛ01·7-·((ά-ί£ηίΙΠ,Χ4^ qMÍuugalra|2( Hlgona.
(hna mistura de 2-(.?.-mct i l· Do.xokLd-diidroqumoxafin-O
165 íhucetuto <k ícrc-huulu HU0 g, 0,36 mmuh. d-idnaxiid-oxu-1.2diidro<pjinuxalin-6-il)acelato dc terc-bulila (9,10 g. 0,36 uunol), 6-(6lewlpirida/in·? ílMnduviau (ujJM g, uj I mmob e ácido p-tolueausu branco mcmoidratadu (0,069 g, 0,36 mmol) em 3 ml. de dioxano foi aquecida cura microondas a 150X' por 1 hora. Λ mistura lói diluída com 70 mL, dc EtOAc e 40 ml, de solução de NaHCCh saturada, A fase orgânica foi separada e foi lavada com 40 mL de salmoura, seca sobre Na;;SO.;. e concentrada u.uí vácwo. O resíduo foi purificado por prep-HPLC para resolveres rcgíoísòmerns como nos compostos dos exemplos 494 e 495. Para cada regioestereômero MS (ESI íon positivo) m/z: 369 (Ml-H·). Massa exata calculada para (’Α-ΙΤήΝήΟ: 368.
Γ r 2 Ϊ E ó 2(3rBetdr4OX65G~tHidroqmnazolin6ihaeet<ito de terrabutila
A uma solução de 6-bromo-3-ntetilqum;iZÀ>lin-4(3H)~ona (0.485 g, 2,0 mmol), kis(dil)enzifiderjoacetona}dtpaládio (0) (0,19 g, 0.20 mmol) e Qphos (C\20 g) em 40 mt de THE foi adicionado cloreto dc 2-terc-butóxí-2-oxoetil zinco 0.5 M em éter dietilieu (8,1 mL, 4,1 mmol). A reação toi aquecida a 50A: p>r 16 horas e :ioi finalizada com 40 mL de NH4Cl satd. A mistura fbi diluída com 60 mL de EtOAc. A lase orgânica fbi separada, lavada com salmoura, seca sobre NtuSO.í e concentrada em vácuo para dar sólido vermelho. O resíduo ioi purificado por um cromatografia em gel de silica em coluna (5 % dc EtOAc/Ι lex tu EKMC} para fbrnecer um sòfidu vermelho. MS (LSI íon positivo) m/x: 275 (MH-tj. Massa exata calculada p-ura 274.
.........M '.............. tx .......O.
h....... 'Ii.-..-.. .iiii^.2 . ...Ji i
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V<íX.....Nss
166
FA cm pin 496
3-Metil· 6 - ((6-fend - H ;2,4] I riaxu I l.Or. blld
O composto título foi preparado usando o método para 3met d-6-(( 6- íénd-l l .2,4]trííizo1I4?3-b]piridazin·‘.LU)metd)qumcxalm-2( l l Dona. MS (ESi íon positivo) m/z: 369 (MHt). Massa exata calculada para C..; 111 í 6 .N <d 9: 3 68.
||1: ' X' o '''.--''N
(.O.5-çidppr0piUsosx^)l-3-íQ-|l»2,4Jtríaz<)lM3b|pírid^zi«~
-il)rautana m ina
BocHN
V N M A
ΜυΑρΓΙ ABiiriuzoHdA-blpiridazin-á-ibmetilcarbamato y.9...lÊ».Çz.buída, A um frasco purgado com argônio foram adicionados 4.4,5.5tetrametil-z-vinil·!,3,2-dioxaborolano (7.65 mL, 45,1 mmol), (6-cloro| L2,4]triazo1|43~bjpiridazin-3-il)metilcarbamato de íerc-butila (3,20 g, 11,3 mmol), carbonato de césio (t 1,0 g, 33,8 mmol), e PclCI;.<{<lppf)-(?i 14..1.-. (0,461 g, 0.564 mmol). A mistura foi dissolvida em 38 mL de dioxano e 4 m.L de água (0,25 M (04) e foi aquecida a 80°C por 12 h, A mistura foi res.tri.ada a temperatura ambiente, concentrada, e purificada diretamente por meio dc MP1.C (LICM/McOFr/ l M de Nll.;OIl) para disponibilizar o composto titulo (3,0 g, 9' ·> de icndmtearo)
Bí>cHN . <ili < N
2) .QdMgHj-f LZMMlMfdLfLMAgirurazin-foüj medkarMpai.o de wi'-burlt to-vind J L2.1 arij/<>l| IB b!pn'ma/'n -M nvukmrhamara do
167 (ere brada (485 mg. IVo mmol) fol di-avkido un 5 mi dc Ή 11· e ς ml· de agua enlào telrcxído de osmio (0,687 ml {4 % Je solução de agua), (fbl'ki mmol) ioi adicionado c agitado nor 5 minutos. Periodate de sódio foi adicionado 1 III· 3.53 mmol) c a reação foi agitada nor 2 h. A reação ibí então 5 extraída com dicioromctano 1.3 x 10 mL\ seca sobre Na:<S(.)$ e concentrada.
Purificação por meio de MPI..C (DCM/bicOIDl H de N'l.LOI .1} disponibilizou composto titulo na forma dc um sólido castanho (350 mg. 72 % de rendimento).
HO,
N:
.....1
H'
UqcHN
N..
3) t(H (hidroxümino)metil)-[ 1.2,41triazol|4,3-bjpiridazin3 0 djmefikarbamato de (EHerc-buíila. (6 - form Π-1’ 1,2,4 ]triaz.«l 14,3 -bjpiridazin-
3-il)met 11 carbamato de terc-butila (400 mg, 1,44 mmol) e cloridrato de hidróxilamina (200 mg, 2.66 uunol) foram combinados em um frasea enm 25 ml, de THE e 25 mL de solução NaOíl 1 N. Agitados α t.a. por I h. Então adicionado dicloromelano {50 ml..) e extrairía a camada aquosa 3 vezes com 5 IX.'M (.50 mL), seca sobre Na?SG.| e concentrada. Purificada a oxima por meio de MPLC (DCM/MeOll ;· 1 % de N1LOH) pura dar composto título (200 mg, 47 % de rendimento) ua forma de um sólido caskmho.
HO, fecHN
.................................................................
*.„ 4 β· γ- n
4) (fi4elonXhidroxiimino)mctil)-[ 1,2,4](riazol|4,3b| de (/j-terc-butila. Dissolvido (6;0 ((hidroxiiminn)metilΗ Iϊ2,4]ΐΓΐ3ζοΙ[··1.3··6]ρΪΓί(.Ιηζίπ··3-il)meiilcarbamato de (E)4erc-hutila (200 mg. 0,684 rnmol) em 25 mL de DMl· e adicionado 1cksupnrolidmu-2,5-dlana (4'5.0 mg. 0.) 8 mural) Deixar agiuu a n,t poi 2 h. Vertida a mistura dc reação na àgua (20 ml.) e e?<traid.a corn éter (3 x 20 ml.}. Luxados os orgânico·' com água (2 >: 20 ml ). salmoura (Ί x 20 mL), secos
168 sobre suHam dc sódio, fihrudos e Cxmcemmdos. Cumpusto inalo usado ·όηι purificação u-Jidnnd (220 mg. fo·' % de rciidsmento).
Figure BRPI0821994A2_D0138
5) (67(5~αρΙ<^π:ϊρ11ΪΕθΧΗζου3;;ίΙ);;[1,2.4jtriazd[4;3-h] pir Írfq:d.llT.Â7.ÍD.niYl^UB.WÍ!L^ - Dtssol vide (6 -(doro(hidroxi i ι π i no )mctil) 11 $2>4!triaz0H4>3-'b]ptridazin-3~il)metilcart.Hunato de (Z)-terc-butila (I10 mg, 337 nmol), etinileiclopropano (28 pl... 337 gmol), e hidrogenocarbonato de potássio (67,4 mg, 673 gmol) cm 0,3 mL de EtOAc e aqettcido a 60°C per 12 h para disponibilizar g intermediário protegido. () solvente foi removido por evaporação rotatória c o resíduo foi rcdissolvido em diclorometano (5 mL) e TF A (2 mL) e agitado por 30 minutos» a temperatura ambiente. Q solvente foi eritão removido e o residue foi redissolvido cm MeOHL K7CCb sólido foi adicionado e a mistura foi agitada por 1 h para retirar a base do composto titulo, Purificada a amina por melo de MPLC (DCM/MeOIH 1 %de Ν'Ι'ΤΟΙΤ) para disponibilizar o composto título (20 mg, .23 % de rendimento).
O '1 0H,
k......kíttoc
4--(foeinro--í,S~nafí.iridin-3-ih~4-hidruxipiperídiua-Iearboxílato de terc-butihu
Di ssol vida 3 -bromo- 8 < lorn-l,5~na I ti ri d i na (210 mg, 862 pmoh em 8 ml., dc 11 IF c resfriada α-78'C. F.uhm adicionado buti'ditin (517 μΐ... 1.294 gmol) e agitado por 15 minutos. Axlídonadu 4<>.xopiperidma-1turbosikmí de terc-butila t ?58 mg, 1,794 gmoB e deixado aquecer a temperatura umbicnlu por l h Λ rearâo foi finalizada com Nllg'I Mtmadoe extraída com diclorometano (3 X 20 mL). seca ísobre N3SO4 c coacentmdrt. Intermediário Ibí purificado por meio de MPLC (DCNUMcl .4PNHOH) para
Figure BRPI0821994A2_D0139
OM render 4 A e-oro 15 n.dVEdm-AlAMàdroxHípvndhu I eadxmdam de terc-butila (129 mg, 38 % de rundimenm.
Figure BRPI0821994A2_D0140
Exem pin 497
4-(8((6<433-dinnorfemI)-n,2Al^^
ÍlhHetíhimíno)-L5-aaftíridia--3--ü)píperidin-4-pL
Desproteçâo de 4-(8-((6-(3,5-di fluorfenΠ )-[ 1,2;4]tr iazoI[4,3b)piridazin~3~il)rnetdamino)- L5-naftmdin-3-ii)-4-hidraxipipcrkiina-lcarboxilato de terc-butila usando o .método deserdo para (6(3-meülisotiaxMS-íl}-[ 1 JDpríazuHdJ-djpiridazín-a-ihmctatiamina, M/Z -·· 489,2 JM-Hl], cale 10 488,19 por CW WAsO.
Figure BRPI0821994A2_D0141
&emplq49S
9Μ (6~(3,5~d í 0 rm rfe m 1)- [ L2,4| ir bzolf 43 4>1 píridazi n -3 ü)metíI)--7-(4--nuorpiperídin4-h3l5-itafnridin~4-aHnkuo
Uma solução <ie 4-(8-((6-(3,5-dífiuorGmd)--[ 1,2.4Hrla/oí|’4,3b]pirídax.Ín-3-Íl)medhu-njno)-1x5naftÍddín-3il)-4-hldr<»xipiperídina-bearhoximto de tcre-butila (30 mg. 51 pmol) em 0,5 i-tL de DCM' foi rosfriada a-78í!U. Emào adicionado DASF (13 μΐ.., 102 gmol) e agitado naturalmente a temperatura ambiente por .30 mitmUxs. TUA foi emâu adicionada á mistura de reação e agOAo por 30 minutos. O solvente foi em.ão removido por esuporuçêo iraialoria ο ο residira foi redíssob, ido eni McOH e h.asdraadu lísie por meio de uma coluna de troca eariòmcm Purificação por meio de MPl (? (IX'M/MeOHH % de NH,<OH) rendeu o composto iíiulo (15 mg, 60 % de rendimento). M/Z :::: 491,2 [MHí], calculado 400J8 por C\J-LJANkps
m......<<
Exemplo 499
6-( (6-cloro-l L2,41 triazidlO-b] pí rid azm-3-i hmetd )~3 metoxiqaiaolma
A um tubo de microondas CEM. de 5 mL foi adicionado 2-(3metoxiquinoliu-6-il)acetato de tere-burila (0,05 g, 0,2 mmol), l-(6cloropiridazin~3-il)hidrazina (0,04 g, 0,3 mmol). água (0,5 mL) e ácido clorídrico (0,05 mL, 0,5 mmol). O frasco foi selado e primeiramente aquecido a 9(CC por 30 minutos então colocado no microondas CEM por 10 minutos a 10CEC, com 100 Wans de potência por meio de Powermax. A. mistura de reação foi ajustada para pH a 7 adicionando NaOli 5 N-prccipitado marrom foi gerado. O precipitado marrom foi dissolvido em DC.M. O orgânico fui lavado com água, seco sobre MgSO^. e solvente removido em vdenp. 0 produto bruto foi purificado usando cromatografia SiO? (Teledyne isco RediSep\ P/N 68-2203-026, 12 g de Si(M DCM:EtOAc:MeOl-fo75 %:29 %;5 %, fluxo 30 mL/minutos). Um pico a 25 minutos foi coletado. O solvente iòi removido e.m wkw para disponibilizar o produto desejado na forma de um solido amarelado claro. Wt; 2(\í) mg. MS (LSI ion positivo} inv; 326,53, Massa exata calculada para (.ZJ LZ.dNsO: 325.75.
BocUN
JVfe íracHN ife . J·,... .M, /
H(.r : N 'a |: :r
171 ($/5)-(6-(I -hidruχiet11 )~| 1 ,2,4]triazolbM~Hplndazin-5il)mctHcarbamato dc tere-butila
Em um fraseo de I undo rcdondo du 10 mL em X? foi dissol vide (6- form i I - [ 1,2,4 ]tri azol 14,3 -hlpindazin-.1 -4I )mci i 1 carb amain de m/e-butda (20() mg, 721 μηιοΐ)em 3 mL de THE então resfriado a-78%) e tratado com brometo de metilmagnésio (721 p.L, 2164 Limo·). Depois de 30 minutos, a mistura dc reação foi aquecida a (EC por 1 h. Depois de I h a mistura de reação basificada, em LC-MS tbi neutralizada com NHgCl (sat.). /3 fase aquosa foi extraída 3X com DCM então a camada orgânica foi seca sobre
NatoOi, filtrada e concentrada em. pressão reduzida. O (64I-hidroxietil >
[ 1,2,4]triazol[4,3~b]pi.ridazin~3~ihrnetdcarbamat<? de terc-butila bruto (202 mg. 95,5 % de rendimento) foi usado sem purificação adicional na etapa seguinte. MS m-à:::: 294.4 [M-H j k Calculado para 293,3..
Figure BRPI0821994A2_D0142
Exemplo 500
N-( (ó-clorqj 1,23Itriazol J43~~blpi ridaxm-3-i l)meíiI)-7......
Figure BRPI0821994A2_D0143
Figure BRPI0821994A2_D0144
at doridrato d»> ácido 2-(7n5Cto.\i-I,5-naHirkun-4·· ilaminofcicétien. b.m um fraseo de fundo redondo de H)0 mL foram dtoohiJnx S-eioro-'-meu>\i Ltomluridina I e,. 35.7 mmol) e <loridra?o i / .:
de i/sier terc-butilieo dc glicina (I 7,2 g. 103 cm 50 ml.. de 2 HuOH entoo ngitodo e aquecido a l ΟΠ'Χ\ I lepras dc 5 h o sohetoe Iwrilk' ide em I ( MS Ibi rvrnt>\ kio por picssào reduzida c eukfo o Adidn foi dissolvido cm 200 nit. de HCI I N e agitado a 60°C durante toda a noite. Depois de 10 h a mistura dc reação basifk'ada cm LC-MS foi resfriada a La. então 0°C e o ácido desejado precipitou. Filtrado o sólido (3,97 g) então evaporado a solução aquos.3 e írhurado em 75 ml... de IfoO ã 0:;C então filtrado navamente e lavada com. 25 ml., de 1LO a (FC (L58 g) para disponibilizar claridrato do ácido 247-metôxi- 1,5-naftiridin-4-ííamino)acètico total (5,55 g, 80,1 % de rendimento) na forma de um sólido castanho. MS a/.b 234J [MHf, Calculado para. 233J,
h) N-((6-cloro-f 1,2,4]triazolf43 -blpiridazim3-Mmetil b-7metóxi-í,5-nadiridin-4~amina. Em um frasco de lundo redonda de 250 miem N? foram dissolvidos HATIJ (1762 mg, 4635 pmal), I •(6-clorapirídazin3-d)hidrazina (536 mg, 3708 gmol), claridrato da ácida 2-(7·· metóxi-d ,5nafti.rÍdin-4-il.amino)acètíeu (1,00 g, 3708 pmoi) em 25 ml·, de MeCN então agitadas e resfriadas a~4O0C então tratadas com irietilamina (2584 pl..„ 18540 pmol) e aquecidos a ta.. Depois de 30 minutos a mistura de reação basífkada em .LC--M.S foi evaporada em pressão reduzida e seca em forte vácuo. O solido bruto foi dissolvido em 100 mL de i~PrOH entâu tratada com. Ts-OH (2821 mg, 14832 pmol) e aquecido a 8(FC. Depois de 3 h a mistura de reação basiticada em LC-MS ioi diluído com DCM então neutralizada com NaOH (1 N). A fase aquosa foi extraída 3.X com DCM com 10 % de M.eOH. emãó a carnuda orgânica foi seca sobre Na^SO.^ Mirada e concentrada em pressão reduzida. A mistura bruta foi triturada com hot i-PrOH então resfriada e librada (662 mg) e o licor mãe foi evaporado em pressão reduzida e purificado por MPI..C (ISCO) (210 mg) com DCMt.MeOl l 100:0 a 90:10 para dispomhilizar os rendimentos combinadas de N~((6duru |Ί ,2,4]lriazaM4,3b]piridazin-3-il)mctil)-7-melóxí~1,5-naÜíridim4-amma (872 mg, 69 % de
173 reudimenun nu forma de um -folido branco deforaudo. MS m 5 34 2 J psb Π . ( aktdado pura CsdM '1% A): 34L7.
... BoeHN ....................................Iw
A .N, <
V- N' a···· ' N (d-carbanudl·! t^^hrhzalM^-blpindg/ÍB-^H) mrtíkarfouuato dc terc- biitiia
a) ácido...........3-((lerc-butoxycarbraònmetíl)-[1.2,4 kriazfoKJblgirida?in^ Em um frasee de flmdo redondo de 25 mL foram dissolvtdos2-metik2-buteno (21639 p.L, 43278 timol), dndrogenofosfato de potássio (2356 mg, 1731 I pmol) e {6-fonnib[li,2,4]triazoH4J3b]ptridazin”3
i..|.)mctilcarbamatn de terc-buttla (600 mg, 2164 prnoh em 5 mL de λ-BuOH c
5 m.L de água então foram adicionados a cforito de sódio a 0eC (783 mg, 8656 grnol) e a mistura de reação foi aquecida a t.a... Depois de 10 h a .mistura de reação basiticada em LC-MS foi concentrada em pressão reduzida e o ácido bruto extra ido da mistura de sais sólidos com MeOH filtrado e o solvente foi concentrado em pressão reduzida. O ácido 3-((terc~butoxicarboml)meti1)·· [l,2,4]triuzol[4,3-b)piridazina~6-carboxilico bruto (635 mg. 100 % dc rendimento) foi usado sem purificação adicional na etapa seguinte. MS ?a.é
294,2 [Mm]'. Calculado para 293J
b) (6-earbamoil- í I..2,4 |tri azol[4 3 -blpiridazí n-3 il) metílcarbamato dc terc-butila. Em um 10 mL frasco de fundo redondo em NL 20 foram dissolvidos ácido 3-((terc-hutoxicarbonil)metil)-[ 1.2,4 [íriazol[4,3 blpiridaziua-6-carboxílico (250 mg, 852 pmol), HA TU (389 mg, 1023 pmol), trietilamina (356 pt. 2557 gmoi) em 1,5 mL de DMF então foí tratada corn um (92 pL, 4262 pmol) e agitada a t.a.. Depois de 2 h a mistura de reaçào Irasitkada cm LC-MS foi concentrada em pressão reduzida e 25 então purificada por MPL.C (ISCO) com DCMMeOl 19N1LOH (I %) M)0,0 a 90:10 para disponibilizar fo-carbarnon-tl .2,-4 jtriazoIpLd-blpindazin-a-jl)
174 metik urbamam de terebutda ¢. I 29 mg, 52 % de rendimemM. MS w .: 2.93,2 IΜ 11'. t akuLdo nmo ( Ml LAMk. 2K\ L âÜ!IllÍB(H!BJMkM^B£ÜEll^dKnâ)SidMs^dlIJlÍ£M^ÍB^dk earboxnmida.
() composto título fbi preparado usando as mesmas condições que (ó-carbatnotl-[ 1,2.4JtnazoH 4,3~b]píridazia-3-i I )met iIcarbsmato de tercbmila.
Figure BRPI0821994A2_D0145
Exemplo 561
6-( (6CÍoro~8~ilúor-l 1,2.41 triazol H,3o:ma l pi ndin-341) m t H )~.:3 m e t o x i u ía ο I í a a
a) ld.2MkMhlr.fiE9IP.Í rid kk2~fi)h.ídrazma. Uma mis luva de 5uloro-2.3-diflüorpÍFÍdina (10,0 g, 66,9 mmol) e hidrazina <10,0 mL, 219 mmol) em ‘Pr(.)H (50 ml.) foi aquecida a 65-70%: por 6 horas. A mistura fbi resfriada a 23%), filtrada, e lavada com ΝαΑ.'ΧΛ (said), e H>O. Produto isolado nu forma de um solido branco. MS (ESÍ ion positivo) m/z: 162 (MI WI Massa exata calculada para CsHjCIFNp 161.
b) 6%í6xdprp8nÉ<2!Mlm^4]lri.az^>i[43;-pna]piridin;34.n IESMEa nnutoxi_quinolina. A uma mistura de ácido 2-{3-rnetoxiquino.lin-6 ihacétiuo (0,22 g. 1.0 mmol), Id^-'cloro-d-fiuoipiridim^-idhidrazina (0J l g. Ο,όδ mnml) e nifenllfosEma (0,9’7 g. 2.0 mmob (em '-mpnne sólidol em DC'M (5 ml.) foi adicionado DlEA (0.24 mL, 1.4 mmol) seguido pm 2.2.2trieloroauelonitrila (0,14 .mL, 1,4 mmol) por meio de uma seringa. A mistura fbi então aquecida a 150%? por 15 minutos em urn frasco apropriadamente selado. A mistura foi filtrada e o filtrado ibi diluído com 50 mL de EtOAc. A solução foi lavada corn 30 ml. de NaHCO.< satd. seguida por 30 mL de ''ab;mma. -vcj sobre \' i S(\ c conecutmda ent \;eue. *prmlum bnno foi pen (κ,-.do pur um.t crwesngrafu cm gel de -shea vtn cnhmj <J It K\c a Id % de MeOI 1/ElO.Ac) para dar sólido amarelo claro como produto desviado. MS (Γ51 Mu posiutot n>7. 341 (Mil·). Mawt vx.itu calculada para CJJCIFNJ): 342.
Figure BRPI0821994A2_D0146
Exemplo 502
3--5--k9óxí-tL((6-(3-metHhnlÍaz.0l-5-ilj~J'1,2,4ItrÍax0H'43--h| píridazin-J-iljnwtniguinolhm
Um fraseo carregado corn â-lwmo-O-metíhsotiazoI (0,949 g, 0 0,28 mmol) e 0,3 ml, de THF seeo foi resfriado a 9XJ e cloreto de isopropílmagncsio ((130 ml..·, 0,30 mmol) adicionado em gotas durante 5 minutos e a mistura agitada mais 5 minutos antes de aquecer naturalmente a t.a.« A mistura foi agitada a t.a. 10 minutos e a mistura cattulada a uma solução de cloreto de zinco (II) (0,30 mL, 0,30 mmol) (1M) e a lama agitada 5 10 minutos. O zincato foi tratado com 6-((6-iodu~[l ,2,4]tríazol[4,3b]piridazin-3“il)mctil)-3-meioxiquin.dina (0,9890 g, 0,21 mmol), 1 ml,, de THF seco, e uma solução realizada de 4,5-0.18((11(1.0111(08000)-9,9-61010111-91-.1xanteno (0,012 g, 0,021 mmol) e Pd(OA.c)2 (0,0024 g, 0,011 mmol) dissolvida em I m.L de T.H.F seco. O frasco foi equipado com um condensador 0 de retluxo c aquecido com um banho de óleo a 9(L€ por 24 h. A porção de zincuto deste procedimento (oi repetida, adicionada à mistura de reação, e a mistura aquecida a 90’ (' por l h, A mistura recriou nsíumhuetue u t.a. e Im carregada em 10 g de SiO> empaeolado tímido com TOE, e eluído com 290 ml de ΙΊΙΕ. Os. doentes tomm eoncemmdos cw ríicof\ v tomados em 5 ml 5 de EtOl-I. Ã solução foi adicionado ácido Si-sni fônico (1,5 g, 1,1 mnml) e a mt-dura amrada a tcmperamra ambivme por 24 h, e o sólido coletado, M sólido
Figure BRPI0821994A2_D0147
Figure BRPI0821994A2_D0148
Figure BRPI0821994A2_D0149
ϊ Ϊ s Aís
Exemplo 503 ί48··Ι1άθΓ··6··(1··πι<4ΐΙ··Γ11··ρ1Γαζο.Ι4Π)“ 'V^WAS^V^'A,\WAWAVaÇVAVAVAW.1^A\W.VA*AVA1^A1AV.VAV.,V.,'AVV.VA,'ASV.,^,V»W>,.V*'A,V>,VV»>V>,VV»S>,S,>S,VA,S,W,S5\S>'
I í 3«4I1 riazul M3«na I pí rid i n-3-d h?í ilM xó-naftíndi n-5(6 H Una
AxAZ^AXAvXs%MaxX^»^^xS%XV^^^V^V^^^^X^^V^^^SSSSSV.XAZ.'Xx^VC«SSX^>XA^ASSSSSSSS\XXA.SXA/xS\XA.S\S'Xv«\\\SSSS\V.S\S\SVx-^S'.\S'x\S'x'.S'.S'.'a-.'x'x'x'x%'XS'.'.-.S'x^-.XXXV.' XXXXXXXXXXSXXXXISXVAXXX.VÒXX.V·'·;.
.., 0.,,,.0, ...-
O 'r-pj : ' · ' ' N '
Λ t . J /
L de etlla.
1.6-ma ftiridin-S-ol (i ,00 g, 6,8 mmol), iodoacelato de elHa C1,6 ml..., 14 mmol) e carbonato de césio (4,5 g, 14 mmol) foram dissolvidos em 25 ml.. <le TI IP então agitados e aquecidos a 10<Γ€ por 2 h até que a reação fosse completa. A reação foi concentrada e purificada por meio de MPLC usando um gradiente a 90 : 10 % de MeOH para disponibilizar 2-(5-ox<>·
5 1 .u-mafliridm-%5RmOjasêimo dc eliht (1,5 g, 94 % de readimemo).
'WMíA mcí
2. daridrato do àddo 2-(5-oxo~1.6~nafdridm-6(5Ih-H) propanóieck
177
L<>-níbUridin-6{Mh-ilDeuton > ι m3* gt loi dforalside em 450 ml... de ura sukieile Plt.'l 6 N, ernão agitado u aquecido a 100%.' pur I h etc ace a κακάο M^u eumpleku \ mi-uum du ruautio Ibi uoucemrudu cm pressão red-rz-da. e a/uotiupad^ 3 \e/es com bcnzuau (200 ml.) para rumuxer a água. O 'cforidraio do ácido 2-(5-oxo-1.6-nafnridm-6(5H)-il)propanõico bruto (30.56 g, 92,3 % de rendimento) Ini usado sem purificação adicional s s ........
,A,J
Figure BRPI0821994A2_D0150
3. .ΝΜ3··:0·Μυ.Γ·-^(·^ρ3ο(ίΡΠ|^ nxm.MDmdíhddmHATIJ ( .1053 mg. .2,7 mmol), doridraiu do ácido 2-(5-oxo-I,6naftiridin-6(5H)-iíIpropanóico (470 mg. mmol) e I-(3-th’mr-5-( l-metil1 M-piray.oI4“iÍ)piridin-2-íl)hidrazina (421 mg, 2 mmol) (etapa I do método geral K ) foram tomados cm 6 ml. de acetonitrlia. DIPE.A (967 pl., 5,5 mmol) foi adicionado e a reação foi agitada por 30 minutos, até que a reação fosse completa. O material bruto :lbi concentrado e então purificado por meio de MPI..C com um gradiente de .100 ?4 de DGM a 90 % de DCM/10 % de MeOH/1 % de NH.fo)H) para render N’-(3-tluor-5-(lmetil-lH-pirazob4i I)plridin-2-i 1)-2-(5-oxo-1,6-naftiridin-6(5Η)-i 1 )propanuídrazida (500 mg. 67 % de rendi mento).
\
Figure BRPI0821994A2_D0151
Figure BRPI0821994A2_D0152
4.
triazoli O-ouulpirsdíuM-iheiíOJ .6-nahiridín--5(6íh-una.
ΝΓ'{?-tldor-ãg l-metil-11 1-püa/ol·4-ίΐIpiridm-2-d) - 2-1 ^-οχοLu-n:jniridin-6fs5H}-b)prop3iíoidmzida (400 ηψ, 982 pmoU e irifcniltostuia (386 .mg, 1,4 mmol) foram mmadus em THE (9,8 mL), TMS-azida (195 pi.,
1,4 m.mol) foi adicionado, seguido por adição lenta de DEAD (233 uL, 1,4 mmol) e a reação foi agitada a temperatura ambiente por l h até que completa. Á reação tni concentrada e purificada por meio de M.PLC com um gradiente de 100 % do DCM a 90 % dc DCM.-00 % de MeOH/1 % de NEL.OH para render 6-(I -(8 -Πύοη-ό-(I-metil-1 H-pkazoI-4~b)~í 1,2,4] triaz01[4,3- on«t]piridía~3-il)clil)·· 1,6-nan.iridin-5(6H)-ona mcêmiea (220 mg, 57 % de rendimento) na forma dc um solido castanho, Sep mulos por SEC prepamu\o (ClàraiPakáò OJ-H, (20 >; I 50 mm, 5 pm), 20 % de MeOH. 80 % de CO?, 0,2 % de DE A; pressão do sistema 100 bar; 70 ml./minutos; 0 : 3,5 minutos) para render (R)~o~( l-çS-tluor-O-í b-melil -lH-piruzo1-4-il)-| 1.2,4|iriuzoí|4,3una|píridim3~il)etil)~l,6mdtiridín5(6l 1 Lena (60 mg, L5 % dc rendimento). Com base nos dados cristalográncos e de potência previamcnlc registrados para o composto relacionado no mesmo programa, a estcreoquí.miea absoluta foi designada conrn o euautiômeru R. MS m/z -- 390.2 [MHl]. cate 389,(4 para C^H^FNL-O. RMN *H (400 MHz, clorofórmio-r/) 6 ppm 2,16 (d, >5J8 Hz, 3 H) 3 ,97 (s. 3 H) 6,82 (d, ,/- 6,55 Hz, 1 H) 7,01--7,13 (m, 2 H) 7,41-7,49 (m, I H) 7,54 (d, ,./--6,2() Hz, 1 H) /,61 (s, 1 H) 7,71 (s, I H) 8,33 (s, 1 Hi 8,78 (d, ,./-7/73 Hz, i I I) 8,93 Cs, .1 H).
N .......
Figure BRPI0821994A2_D0153
bAempiu 504 (S) -6-( b-(8-ílúor-6-( 1 -meíibI ILniorzcM-il)~11,2.41 tríazol
Ο c<fmpesc> hail·* Γοι sinteli ?ado <h nrasma munetru pre\ imnuntc Oeradta para o exempla ào k Separado par SPC preparativa (ChiralPak® O..PH, (20 x 150 mm, 5 p.m), 20 % de MeOH, 80 % de CO?, 0,2 % de Dl·!A; pressão do -sistema 100 bar; 70 ntl/ininulos: g i 4,3 minutos). Com base nos dados crisíalográlicos e de potência previamente registrados para o composto relacionado no mesmo programa, a estereoquímiea absoluta foi designada como o enantiômero $. MS m/z ™ 390,2 |ΜήΗ], eak: 389J4 para C-:;,j (^phgo.
Figure BRPI0821994A2_D0154
Figure BRPI0821994A2_D0155
0.0.4 Iphidí n -3 -l l)et il) 1,6-aafiínd i n -5(614 Hma
Figure BRPI0821994A2_D0156
Figure BRPI0821994A2_D0157
1» 1 -(fo(5-elorupíri(.t ia -2-11 no rpi Hdin-2-iQli idni ziira
Figure BRPI0821994A2_D0158
*0 13??03^·^>Ρ57(4^43^ΐ9ί·Γ4ΐπν11!-Ι3,2·/11(?χαΙ>(>π>1^π·-·2-·
Figure BRPI0821994A2_D0159
Um frasco de pressão ressdável de 350 ml·. íbi carregado com
5-clcro·L ratMirarpíndraa (5.0 g. ,?3 mm«>l), pmucoi diboruno (13 g, 50
I80 mnud). x-pho (1,0 g, 4.0 mmd), Pd;dba; d5 2/0 mmol), e IJ-dm^mo (215 ml., 0,16 M). lavado wm argon io. sdado, então aquecido a 100'(.' por 16 horas. A mistura foi concentrada o diluída com DCM (200 mL), então Iavada com àgua (50 mL). A camada orgânica foi seca com MgSO<, llhrada.
eníào concentrada para dar um óleo marrom. O oleo foi purificado por MPL.C, didiido com 10 óO % de ΜΟΑυ/Ηοχηηο. ?3-difiòor~5u 4,4.5,5-letmmcU; l3,2-dioxaborolan-2-il)piridina (5,6 g, 69 % de rendimento) foi isolado como um oleo laranja claro que solidificou mediante repouso. LC/.MS mostra o produto como o ácido borônico. Entretanto, a estrutura do produto é desenhada anteriormente. .MS m/z :: 160.2 [Mtl]‘. Calculado para CnH:4HE>NO< 24L0
Figure BRPI0821994A2_D0160
b- õ-(5-doropíridia-2-ÍI)-2,3~dif1 uorpírid ma,
A um vaso de pressão tbí adicionado S-nromo-õ-eloropindina (3.0 g, 16 mmoi), carbonato de césio (15 g, 47 mmoi), complexo dicloreto de 5 I , Γ-bis (difcmifosf'mo)lerroceno-pa1ádi<4ü)/diclorometano (2,5 g, 3,1 mmoi), c 2,3-difiíjor~5-(4x4,5,5-teirametil·13,2-dioxaborolan2-il}piridina (4,5 g, 19 mmoi) em. 1,4-dioxano (120 m.L) e água (22 ml..). A mistura foi lavada com argomo, selada e agitada a 90?C por três horas. A mistura foi concentrada, diluída com didoromníano e lavada com água. Extratos orgânicos foram 9 concentrados e purificados por MPLC (doído com 0-10 % dc metanol cm didorometano) para render 5-(5-cloropiridin-2-il)-2.3 -di fluorpiridina na forma do um ^òfid<» amarelo {2,4 g. (>8 'Ά MS m z 227,2 |\Ε4| . (','íkmkido para 2?6A
181
Ci , ,NH-;
M.....
K
c. I -(5-(S-cIuropirídhi--2-41)-3-11 norpirsdiu-2JJ)hidrazi pa.
A uma solução de 5’(5-cloropiridin-2-fi)-2,3-did.m>rpiridina (2,4 g, 11 rnmol) era IRA (35 ml.., 0,3 M) a temperatura ambiente foi adicionada hidrazina (4 mL, 127 mmoh. A mistura de reação foi agitada a 60;C por 2 h. em cujo ponto a reação Jbi resfriada para temperatura ambiente e concentrada em vácuo, O material concentrado foi suspenso em NaHCO? saturado e filtrado para obter produto na forma de um solido macio branco. O material foi rè-suspenso em água (30 rui..), e filtrado para obter 1-(5-(5cloropiridin”2ii)--3--ihiorpiridin~2~iI)hidra^in3 (2J g. 83 % de rendimento). MS m/z ::: 239.2 LM+Il*. Calculado para C^HARENg 238.6.
Figure BRPI0821994A2_D0161
2» .(K)~<H 1. -((irÍRtSlRr^pi ridhp2-hh8-fl úo r-jl ,23111 iaznl
14,3-orraI pind hr-3 - il )et il) -1,6-ppfthnd ln~5( 611 Hm
Preparado de acordo com o método geral N. Separação quiral por SFC preparativa (ChiralCel® OD--.ll (20 x 150 mm 5 m), 30 % de MeOH 0,2 % de DEA. 70 mLómmdos e pressão de retorno do sisimun ΙΌ0 bar (tg 4,0 min), ('om base nos dudos erismlogrÁn.os e de potência previaraente registrados para o eompuslo relacionados no me^mo programa, a estereoqimwca ubsolula foi designada como v cnanliòmero R.
MS m/z - 420,8 IM-Hf. Calculado para (AdhARENGO: 420,8. RMN 41 (400 MHz, DMSO-O 6 ppm 2.01 (d, .57,()4 Hz, 3 H) 6.78
182 (d..W<82 Hz, I H) 7,()3 (d. ./-6,94 IL·, I II) 7,5-4 (dd, Λ 8,07, 4,55 Hz, 1 H) 7,78 Id, ,/-7,82 Hz, I H) 7,97-8,09 On. 2 H) 8J6 (dd, ./-8,56, 2,49 Hz, I H) 8.61 (dd,J-7,97, 1,71 Hz, I H) 8,70-8,78 (m. I I h 8,92 (dd,,/4,55, 1,81 Hz. I H) 9,03 (d. I H).
Figure BRPI0821994A2_D0162
Ex<?mph> 596 ($HM 1 - (6-(5-eh>raph'k1 áor-11 ftnazolH^ena|piridm3il)etil)-IM.44^ridht-5(6HMma
Preparado da mesma maneira pre v fomente descrita para o exemplo 505 usando Método geral N. Separação quiral por SFC preparativa 0 (ChiralCel® OD-H (20 x 150 mm 5ra), 30 % de MeOH 0,2 % de DEA, 70 mL/minutos e pressão de retomo cfo sistema 100 bar (t,: 5.8 min). Com base nos dados cristalográfícos e de poténeia prevíameme registrados para o composto relacionados no mesmo programa, a estereoqaímica absoluta foi designada como o enantiômero S. MS m/z - 420.8 [M-Hf. Calculado para 5 CMfoCd-Μ,0:420,8.
Figure BRPI0821994A2_D0163
Exempto $97
--(8-IIóor-6··(I -metsl-Ή í -ÍmÍdazuÍ-4-Η)-11,2,4J tHaz01[4B-opa]pirídm'-3íI)clÍb-dÍ!6Haftirídín--5(6HkoHa
Αχ /9.. . ΝΝ ; ν' ν'
I Η
L 1 -(3 -flúor -5-( Í - metil· IH 4m kiazgM-i I )phdd m-2-ü) ludmzma
Preparado da mesma maneira geral previamente descrita para l -(5-( 5-cluropi ridin~2~.il)~ 3 -fl uorpiridin -2- ii )h idrazina /-to.
/ V'' \
I p
\...--4 /mu (4 —~SL ,..i /
....... .....\
U 1-.. 1
2. ($)--6-- (1 -(8-ílúc r-ó -(1 -metil· 1 .Η.~Ιιηί0η.ζηΙ-4-ϋΡ|Ι,2,41 tnaz<>U43O»a|piHdin-3-n)etilhl.^.0.^ffiridin-5(6H)“Ona?
Preparado de acordo com o método geral N. Separação quiral por SFC preparativa (ChiralPak-C Λ D- H (20 x 250 mm 5m), 40 % dc McOH 0,2 % de DEA, 70 mL/rnmutos e pressão de retorno do sistema 100 bar tlr 4,1 mini Com base nos dados cristalogràficos e de potência previamenle registrados para o composto relacionados no mesmo programa, a estereoquimica absoluta foi designaria como o enantiómero R.
MS m/z :::: 389,8 (ΜΉ j , Calculado para C^H^FNkO: 389,4. RMN 'Ή (400 MHz, DMS0--<) ô ppm 1,97 (d, .7- 6,94 Hz, 3 H) 3,68 (s. 3 H) 6.75 (d, J--7.73 Hz, 1 H) 6,94 (d, ./--6.85 Hz, l H) 7,52-7,59 (m, l íi) 7,64 (dd, </'-7,78, 0,54 Hz, 1 H) 7,69-7,75 (m, 3 H) 8,46 (s, 1 H) 8.,63 (dt, .7--8,12, 0,88 Elz, l H) 8.90-8,94 im. H1J
184
Figure BRPI0821994A2_D0164
Exemplo 5Q8 (4,3-ona I pí ridin -3-11 Mil)- 1,6-rna hi ^dju-5(6Hhong
Preparado da mesma maneira previamente descrita para 0 exemplo 507 usando Método geral N. Separação quiral por SFC preparativa (Chiral Pak® AD-H (20 x 250 mm 5m)? 40 % de MeOH 0,2 % de DE A, 70 mL/mmtdos e pressão de retomo do sistema 100 barfv 5,9 min). Com base nos dados crista lográficos e de potência previamente registrados para o composto relacionados no mesmo programa, a estereoquímica absoluta foi designada como o enantiomero 8. MS nvz -- 389,8 (ΜΗΊ]\ Calculado para (AHJMO: 389,4.
Figure BRPI0821994A2_D0165
Exemplo 509 (B)~64t~(8fiú<)r6-(y(2-hidroxíetH):Ü-I~pkazeE4--il
11,2,41 tnazol (43-ona | pirhlm-TADe rd E1 fo'-uafihádm--5(6M huna
Figure BRPI0821994A2_D0166
Figure BRPI0821994A2_D0167
a. 4-indo-1 -(2-( tvIraidro-21 Lpiraa-2- ikni kull AIH-pirazoL
Uma mistura de carbonato de césio (20,7 g. 63,4 mmol) e 4iodopirazol (10.00 g. 51.6 mmol) em DMF (100 ml·. ) foi agitada naturalmente por 10 minutos. A mistura foi adicionado 2-(2“bromoetóxÍ)tcLraidro--2H-pÍran (9,98 mi., 63.4 mmol) e aquecida a WkC durante toda u noite, A mistura foi diluída com água e extraída corn EtOAc (3 x 50 ml..), e subsequentemente íavada com água (2 x 50 ml.) e salmoura, seca sobre sulfato de sódio, e filtrada, A mistura bruta foi evaporada em gel de silica e purificada por meio de MPLC (0 H a 50 %; Etí.J.Ac em hexa.no). Isolado 4~iodo-I-(2-(tetraidro21:6pÍra.n--2--iÍòxi)etd)· IH-pirazol (153 g, 92 %) na forma de um õleo claro. MS m/z 323,9 [M4 1] 2 Calculado para CuJL JN-e 32.2 J.
Figure BRPI0821994A2_D0168
h. I-QzfUtraidrq-lH-piiran-2-41Ó xi)etil) -4 t9íometiH3^2rdfoxaburplaa-2-iI)-HLpiraz(>L
A uma solução de 4-áodo-U(2-(tetraidn>2.H-pí.ran-2“ ílóxi)etil)-l H-pirazol (8,7 g. 27,1 mmol) em TH.F (75 ml.) a (FC em argônio íbi adicionado cloreto de isopropilmagnésio como uma solução 2 M em T.HF (2.7,1 mL, 54,3 mmol ). A reação -foi agitada por Ih a 0°C. A ela foi adicionado
2-metòxi-4}4.5.5-tetrametiUI,3,2-dfoxaburubuo (6,7 ml... 40,7 mmol) e a mistura foi agitada por mais I h, aquecendo naturaímcntc ao mesmo tempo a temperatura ambiente. Ela foi então tratada com solução dc cloreto de amorno saturada 1100 ml.) c o produto foi extraído com HO Ac (3 x 100 ml ). Os combinados orgânicos foram lavados com salmoura, secos sobre sulfato de sódio. e filtrados. Material brmo fhi concern mdo cm pressão reduzida para disponibilizar 7,1 g (81 %) de 1(2-(letraídrG-2H-pimn-2-iIóxí)et.í 1)-4-(4.4,5.5teiramelil-l,3,2-dioxaboro1an--2-il)-lH--pirazol como um óleo amarelo chro. O material foi tomado bruto para a etapa seguinte. MS m/z 323,2 fMHf, Calculado para (\J L-üN-fL. 322.2
Figure BRPI0821994A2_D0169
<\ 2,3 -d íil úor-5-( i -(2--( tetraldro-2 II~pi raH2-iIóxi)etíI)-111.pirazqM-il)píri d ma.
IJm tubo de 48 mL foi carregado com I -(2-(tetmídro-2H~ pi ran -2-ilóx i )et i 1)-4-( 4,4,8,5 -tetrameti l 1,3,2-dloxa borolan-2 -i I)-1 H-pí razol (6,4 g, 19,9 mmol), 5-'clorO“2,3“difiuorpiridÍ.na (1,7 mL. 16,6 mmol), X-Phos (1.6 g, 3,3 mmol), fosfato de potássio (3,5 g, 16,6 mmol), PdOAe-, (0,4 g, 1,7 mmol), 1,4-dioxano (50 mL), e. água (5,0 mL), lavado com argonío, selado, então aquecido a 1.00C por 3 horas. A mistura foi concentrada e purificada por MPLC, eluindo com 2,5 % de MeOH/DCM durante 40 minutos para disponibilizar 2,3~diflúor5-(I '(2-(tetraidro-2H--pirari--2-ilóx.i )eúI)-1 FLpírazoL 4-iI)piridma na forma de um óleo claro que solidificou mediante, repouso a temperatura ambiente (3.1 g, 60,5 % de rendimento). LC/MS mostra o produto corno o álcool livre. Entretanto, a estrutura do produto é da forma desenhada anteriormente. MS m/z -- 226,2 [ΜΉ]”. Calculado pam CíjFlfíb-^N-tO^: 3ü9,3
THPG.......\ /¼ !
.........Νχ ,.Jx V--- Xfo-' -N
I .... ..............
d, I -(3-fhw Ά(142( tetraid ro-lll-pira n-2 - i!6s i)etíl)-l.I.I
A uma solução de 2,3dí fiúor-5··( I (C-fielraidro-CI I-píran-2ilõxi)etil)-l H-plmzokd-il jpiridina (3,0 g. 9.5 mmol) em IPA (47,7 mL, 0,2 M) u temperatura ambiente íbi adicionada hidrazina (3,6 mt. 114.4 mmol). A 5 mistura dc reação fui agitada a 60'32 por 2 h, ern cujo ponto a reação foi resfriada para temperatura ambiente e concentrada em vácuo. O material concentrado foi suspenso em solução de NaHCOj saturada e filtrada para obter ptxtduto na forma dc um sólido macio branco. O material foi résuspenso em água (30 rnL), filtrado, e seco em forte vácuo para obter 1-(30 fiúor-54 1-(2-( tetraidro^H-piran-S-iíóxijetilklH-pinizol^-ilipirtdin^il)hidraz.ina (2,2 g, 72 % de rendimento) na forma de um solido laranja. .MS m/z - 322.2 [MAf. Calculado para Ci:dk;FN<Og 321,4.
Figure BRPI0821994A2_D0170
2. 6-(1Α8-ΟήθΓ-(ΗΐΗ'141<'1^η10Γ62ΙΙρΐΓηη~-2-ίΙόχίΜΧ11>1ίί··' pirazoMAlM 1,2,4|triazolM 3-<ma I pind í n<MI)etiO-1Hd m~5(6H)<*,',*ι'*Λ’·*'Υή',*,ή,ν,,**ι,**,,*ή,Υ*<*,ή,**<****,ή,*’*’*ι,*,Λ^^
O compusm protegido pur THP foi sintetizado de acorda com o Método geral N.
Figure BRPI0821994A2_D0171
k (R.hb-(l-(3flúur-6--{ l-(2bklraxíetil)-l Il-pira/.nl-4-il)·Í88
LL^>41trfozuil4t37UHa|píridfo--3--i0eti!)--L6--naftíridin~5(6H)~ona>
6-( I (8~llòor-6-( I -(2---( tetraidro-21 l· -piran-2-ifoxi)etd)- i H~ pimzol-4-ib-( 1.2,4 |!riazol[4.3~ona|piridin-3“il)eül)··1,6-nafliridin-5(6H)-oiia (6,5 g, 1,0 mmol) fui dissolvido «η EtOH (12 mL) e a solução loi adicionado àcufo clorídrico (2$0 ml.., 4,0 mmol). A reação foi agitada a La. por 3 horas cm cujo tempo da foi diluída corn 5 mL de água c 10 mL de solução de bicarbonate de súdin saturada aq. O produto ibi extraído com DCM (30 ml.) três vezes. As camadas orgânicas foram combinadas, secas sobre sulfato de sódio e concentradas até secura para disponibilizar 6-(l-(8“ilúor-6“(l-(2h idrox íeti I)-1. H“pirazol~4-il)~[ I x2,4jtrlaz.ol[43-ona]pí ri d i n~3 - i l)etn)~ í ,6naftirídin-5(6H)-ona (0,4 g, 96 %). Separação quiral por SFC preparativa (Chiralpak® AD-H (20 x 150 m, 5μζη), 35 % EtOH, 65 % de CCL, 0,2 DEA; pressão do sistema 100 bar, 50 mL/rninutos; t, :4,4 minutos). Com base nos dados crisütlográficos e dc potência previamente registrados para o composto relacionado no mesmo programa, a eslereoquímica absoluta Ibi designada como o enantiômero R.
M/Z 420,2 [MM< cale 419,15 para CML JN-» RMN SH (400 MI D, clorofórmio~</) δ ppm 2.17 (d, >7,14 Hz, 3 H) 4,00-4.09 (m. 2. II) 4.29-4,33 (m, 2 11» (d, >7,92 Hz, l H) 7,04 {dd, 1 H) 7.10 (dd, MM 0,56, 1 d 7 ID, 1 H) 7,51 (dd, >8J7, 4,74 Hz, 1 H) 7,59 (d, >7.82 Hz, l H) 7,72 íd, .»,68 Hz, i D) 7,76 (d, .>0,78 Hz, 1 H) 8,34 (d, 7-1,17 Hz, 1 H) 8,84 (dd. 7-8.07, D22Dz. I H) 8,92 (dd, >4,74. 1,81 Hz, 1 H)
Figure BRPI0821994A2_D0172
tria><cd|4,.:t-<?aah'9ridia-'.3-il)etil)-1 ,(>aafthirlin-5(6ii)-oaa
Preparado da mesma maneira previameme descrha para o exemplo 509 usando Método geral N. Separação qmral por SFC preparativa (Cbiralpak'lA AD-H (20 x 150 m, Sum), 35 % de Ei.OH, 65 % de CO?, 0,2% de DEA; pressão do sistema 100 bar. 50 ml./mi autos; t: :6,0 minutos). Com base nos dados cnsralogrãücvs e de poKmeia prevíameatc registrados paru o composto relacionado no mesmo programa, a. estereoquimica absoluta foi designada como o enaníiômero S. M/Z ™ 420,2 Ι.ΜΜ Ι], cale 419,15 para
Figure BRPI0821994A2_D0173
Exemplo 511 (B. Oj lllípfe )-41 ?2 ,4| t ríazol M3asal pirídíu-3-iI)etÍIF-1,6-a aftiridín -5(61 D--ona
O composto foi preparado de acordo eom o método geral. N. O hidrazina foi preparado de uma maneira análoga a l-(.3-flúor-5-(l-metil··1Hpírazol4-il)pirídin-2-íl)hidrazma. Separação quiral por SFC preparativa (Chiralpak® AD-H (20 x 259 mm 5m), 49 % de MeObL 9,2 % de DEA, 80 mL/minutos e pressão de retorno do sistema 109 bar, tempo de retenção ™ 5J minutos. Com base nos dados cristalográficos e de potência previameme registrados para o composto relacionado no mesmo programa, a estereoquinüca absoluta foi deràgnada como o enantiôme-ro 11 MS m/z 406,0 jMUj . Calculado para CbJ LWN.OS : 405,5.
190
Figure BRPI0821994A2_D0174
Exemplo 512 f1 3->41tríaz»l |43o a a | pkklm ~341)etdl4 fo-mtftí rídin -51 ólIHma
O composto foi preparado de acordo corn o método geral N. O hidrazina foi preparado de ama maneira análoga a 143fl0or~5( l-metíMHpirazol-d-inpiridin-ldDhldrazina. Separação qniral por SFC preparativa (Chiralpaldê AD-H (20 x 250 mm 5 m), 40 % de MeOH 0,2 % de DE A. 80 nd../minulos e pressão dc retomo do sistema i 00 bar, tempo de retenção ;::: 6.Í minutos. Com. base nos dados cristalográficas e de potência previamente registrados para o composto relacionado no mesmo programa, a eslcreoquimica absoluta foi designada como o enantiômero S. MS m/z ~ 406,0 [M-Hf. Calculado para C>{H:f;FNsOS : 405,5.
Figure BRPI0821994A2_D0175
r
Exemplo 513 ó-((6-(33-difliH>rf€md)'-8nú(u~-4 h2-$4|iriaz(dH3O^a] p i nd í n -3-d)mefil)-'1. ,f>-rrafüríd m~5( 611 Pana composto título foi sintetizado da mesma maneira previa mente deserda para, o exemplo 503 usando l-(5-(3.5-difiuortêníl)-3ílunrpiridin-2-il)hidrazina. MS w/z 408,2 cale 407,4for
191
Figure BRPI0821994A2_D0176
Exem plo 5.14
í.Eh Jflrí JOnoMfof Jowl illsoxazoi-'S- i IΜI /2,4| tnazolMJ ona I pirk! í »-3~i I )eft 1)-3-( (2- rnetux kftóMftnet í h~ I,6-oa ft irídin -·5( 6II )-<ma o
'0 ;Z'W···· ς I - 1,6- aaffiridio-5(6 H)~ona
a. 2-doro-S-hidroxmiaitfrnmltHb..
Em um tubo selado de 300 ml. em N;; foram dissolvidos acckdo de potássio (20 g. 207 mmol), 5-bromo--2 -eloronivot.momtrila (15 g, 69 mmol), 4,4,5,5-tetrametiL244,4,5x5“letrameiil-L3,2dioxabnro!an-2-U)10 1,3,2-dioxaboroíano (2d g, 83 mmol) e aduto PdCLidppfLCHjCL (1,7 g, 2J mmol) em 150 ml., de p-dioxano então agitados e aquecidos a 85<;C por 2 horas. Depois de completa, a reação foi resfriada a (FC e tratada com peróxido de hidrogênio (31,5 %) (22 mL, 207 mmol) então agitada a La. por I hr. A mistura de reação foi diluída com DCM (100 ml..) então agua foi adicionada 15 (200 nd...). A fase aquosa foi extraída 3 vezes corn DCM (100 mL), então a camada orgânica mi tasadu emn soktçào de lUBsidlul·* dc sódio saturada (HE) mL). Os orgânicos foram então secos sobre Na^SO^ filtrados e concentrados em pressão reduzida. A 2-cl0ro-5-'hidroxinicotinonitriia bruta (7,5 g, 70 % de rendimento) Ibí carreada bruta para a próxima etapa.
192
Figure BRPI0821994A2_D0177
b. 2-elunn-5-(2-.(m9.exiefóxí)náçutinurdtrÍla.
Em um frasco de fundo redondo de 100 mL em N;? íbram dissolvidostrifcmlfosíma {19 g, 73 mmol). 2~cloro”5“hidrcxinic.olinanitnla (7,5 g, 49 mmol), c 2-ínetnxietanol <5.7 ml..·, 73 mmol) em T! IT (Ί30 mL) seguido por uma adição lenta de DEAD (27 ml,, 68 mmol), e então agitado a temperatura ambiente. Depois de 2h a reação mostrou conversão completa ao composto desejado. A mistura bruta loí purificada por MFLC duindo corn 100 % de DCM a 90 % de DCM;IO % de MeOH para disponibilizar 2-cloro-
5-(2-meiuxictoxi imcotmomtrila (6..46 g, 63 % de rendimento) na forma de um sólido castanho,
.. .,,, Λ, 0 ......11
Ζφ ' '’TUS
c. 5~(2-m</exíetáxi)--2--(2-(tFÍmetHsínhefiaii) iikuiinonhrHg,
Em um tubo selado. dicínrabis(tri:leníl~:fi)s:Un<t)paDdiu (ii) (0.17 g. 0,24 mmol), trimedlaeetileno (2,0 mL, 14 mmol). 2“dcro-5-(2inet0xietôxi)nicotinonitri1a (2,50 g, .12 mmol). e iodeto de cobrei 1) (0,11 g, 0,59 mmol) foram dissolvidos cm acetorfitrila (05 M, 24 mL) e à reação foi adicionada irietílamina (3S3 mL, 24 mm<4). A mistura de reação foi aquecida a S5Í?C por 12 horas, A reação foi concentrada. e purificada diretamente por meio de MPLC, e-luindo com 0-100 % de EtOAc em hexano para render 5-(2nieiOXÍetó.xi)~2~(Il'(trimeiil.sili.bei.inil)ni'cufin<).n.M.rila (i .9 g, 59 % de rendimento).
••S< ™ ...........
W Xi<' / Aç »^Mff.dg5~(2-metoxiet0xi)nicotimmida«
5~(O-meioxiraóxi)-2 (2(LrimctllsiliDetínilDícutínonítrihi (4,23
193
g. 15 mmol) Ibí dissolvido um acetona (60 ml.). Λ solução foi adicionado carbonato dc sódio 3 XI (62 ml... 18.8 mmol) e pv.mx.ido de hidrogênio (3 I mL. 5Πχ mmol) em gotas. e foi agit.-du a temperaiura ambiente por 4 h. ÍX puis de completa, a reação ioi resfriada a OX? e a ela tó.i lentamentc adicionado òosstdfato de sódio (200 mL) com agitação, A camada aquosa foi. extraído com DCM (x3, 209 mL). e os combinados orgânicos foram concentrados e purificados por meio de MPLC eluindo com 100 % de DCM a 90 % de DCM: 10 % de MeOHtl % de ΝΊΙ.,ΟΗ para render 2-υύηΙΙ-5(2meto.xíetoxi)nícotínamida (2.0 g. 59 % de rendimento).
o
NU to ã-etiníl-Sod-metoxleióximicotlitamida (2.04 g. 9 mmol) foi dissolvido em dunetilamma l .M (era metanol ou etanol) (46 mL, 93 mrnoi). A reação foi aquecida a 85T purificada por meio dc MPLC DCM AO % de MeOH:l % de por 12 horas, Λ reação foi concentrada e ehnndo com 100 % de DCM a 90 % de
N1LOH para render 3-(2--mctoxietò>;i)-L6nailíridin-fíâUI-ona (0,900 g, 44 % de rendimento), o í o—0 tr : .....Jê
Χ«.·>
2. eloridrafo do ácido
2-(3~(2~metuxietóxi)5-0xul >6~
O composto foi simetizadu a partir de 3-(2-metoxíctòxi)-l,6nafiiridm-5(6HH>na similar a síntese de cloridrato do áuído 245-nxo-1,6a;.dlÍFÍdin--6(':)l'T)-n)propanóiuo no método N (Exemplo 5031
Figure BRPI0821994A2_D0178
143~fliH?r~5-f3-metHmxazuI~5-ii)jnndm2Tl)bídrazina
Figure BRPI0821994A2_D0179
F a, 23:d if! ú p r-5~(3 - m e t íl hnxnzu E% i 1 ) p. í ri d i a a.
Um vaso de pressão de 330 ml. foi carregado com 5-dor<>-2,3ddlmirpiridina (5.00 g, 33,4 mmol), 3-metiL5-(tributtIestanil)i.soxazol (14,9 g, 5 40J mmol), XPhos (2,23 g« 4,68 mmol), EdOAc? (0,526 g, 2,34 mmol), e 1,4·· dfoxam? (167 mL, 33,4 mmol), lavado com argômcx selado, então aquecido a 100%? por ló horas. A mistura lot concentrada; o óleo escuro foi absorvido em gel de silica e purificado por .MPLC, eluindo com 20 % de EtOAc em. hexano isocrático para render um sólido .laranja; esto Ibi triturado com hexano 0 para dar 2,3~diflúor-S-{3mietilisoxazol-S~iI)piridma (3,6278 g, 55,3 % de rendí memo) na formada um solido amarelo.
Figure BRPI0821994A2_D0180
b* .143Λθ«ο^5·-(3-ηι0ίθ5θχαζ.ρί···5··11)ρ1·ΓίάίΗ···2···ίΠΠί<1Γ^ζ1ηΗΑ
Um vaso de pressão de 330 ml.. íbí carregado com 4,5-dÍfiüof” 2“(3metüisoxazoL5-il)plridina (3,6695 g, 18,7 mmol), hidrazina (3,53 nd..,
112 mumlf e IPA (93.5 mL. 18.7 mmol). selado, enhu; aquecido a 65%.' pO{ J horas. A mhtum Ibí filtrada; o sólido foi triturado com solução aquosa de
195
NaHCO, sal. e lavada cura ãgua (2 x 29 mi ). l 44-l]ú<»r-6-(3-metilisexa/c4-5il)p.i.ridm~3~il)hidrazina (3,5668 g, 91,6 % dc rendimento) foi isolado como um pó branco.
Figure BRPI0821994A2_D0181
L, K
Y 'N F
4. (R)-6~(l (H~flúur~6“(3~meÜíísu.ozol-5-4I)41,2.4|tríazol <·JSV<Vrt^WιVΛVA^WA^^^^^^WS^^^^WΛVιVιVιVιVιVιVrt^WrtwΛ^^^VVVWWVWVWWVWVVVW
M379P.6h>iHdín350etH)~3~((2reeü)xictóxi)med0lx6Uaftindip--5(6H)·· ona.
VrtVrtWAV**
Usando 3-(2~metoxietòxi)~1,6~na(tíridin~5(6H)~ona e I -(3Húor~-5(3“-metilisoxazol-5~il)pindhi2-il)hidrazina, o composto título foi sintetizado usando o método geral N para render (R)-6-(b(8-flúor-6-(3~ 10 metilÍsoxazol-5-iIH 1,2,4 jtriazol[43-ona]piridln-3-il)etil)-3-((2-meloxietóxi) metil)·· 1 ,6naftiridin-5(6H)-ona. Separação quiral por SFC preparativa (Cbiralpak® AD-H Í20 x 150 mm. Spm), 25 % de MeOH. 75 % de C();. 0,2 % de DE A; pressão do sistema 100 bar; 75 mL/minutos; ty 5.78 minutos). Com base nos dados cristalográfkos e de potência previamente registrados 15 para o composto relacionado ao mesmo programa, a estereoqmmica. absoluta.
foi designada como o enantiômero R. M/Z -- 465,2 [MHI], cale 464,16 para C..:H::FN,,O4, R.MN 'H (400 MHz, elorofórmía-d) õ ppm 2.17 (d, 7-7,14 Hz, 3 11) 2,39 {s, 3 H) 3,49 (s, 3 H) 3.78-3,94 (m, 2 H) 4,23-4,43 (m, 2 II) 6,43 (s,
H) 6,85 (d, ./--7,82 Hz, 1 H.) 7,08 (q$ ./- 7,11 Hz, 1 H) 7,29 (dd, A 10,07,
1,17 Hz, 1 H) 7,43 (d. ,/-7.82 Hz, I H) 8J 7 (d, ./-2.93 Hz, I H) 8,58-8,81 (m,
H).
Figure BRPI0821994A2_D0182
Exemplo 5.15 (S )-6-( 1 -(8 - fi úor-6-0-m eti Iteo x azol-5-ü> 11Λ4 Itria zul M3999.lFÀ!Íd.Mk3-H)efiÍ)3-((2-gngtoxiefõxí)mciÍO-L6~naftindÍu-5(6II)0pa
Sintetizado da mesma maneira previamente descrita para o exemplo 509 usando o método geral M Separação quiral por SPC preparativa (Chi.raIpak:E; AD~H (20 x 150 mm, 5pm), 25 % de MeOH, 7:5 % de CO?, 0,2 % de DE A; pressão do sistema 100 bar; 75 mL/mínuios; u 4,75min). Com base nos dados crista logra ticos e de potência previamente registrados para o composto relacionado no mesmo programa, a estereoquímica absoluta foi designada como o enantiômero 8. M/Z :::: 465,2 [ΜΉΗ], calc 464J 6 para CMfoFN.A
Figure BRPI0821994A2_D0183
ona
O composto título. foi sintetizado. .usando o método geral N,
Separação qulral por SFC preparativa (Chiralpaldlf AS-ll (20 x Ι5Π mm, 5 pm), 20 % iPrOH, 80 % de COy, pressão do sistema 100 bar, 50 mL/mmutos;
ts. 1.6’ minutos). Com hasu nus iiados erístalográficus e de potência prex iumeaU regixtraxk»s para u compose relacionado no η^ιηο programa a esfercoquimiea absoluta foi designada como o cnantiômera R. M/Z - 464,2 ÍMOIj. edc 463 3 8 para (3dhfbbCh RMN Ίΐ (400 MHz. clorofãrmm-3) o ppm 2J5 (d, 3--734 Hz, 3 H) 3,49 (s, 3 H) 3,80-3.90 (ra. 2 H) 3.97 (s. 3 H) 4,27-4,39 (m, 2 11) 6.83 (d, ../-7,73 IU 1 H) 7,00-73 3 (m, 2 H) 7,42 (d.
3-7.82 Hz. I H) 7,61 (s, 1 H) 7,72 (s. 1 H) 835 (d. 3-2,84 Hz, 1 H) 8.31 (s, l H) 8,72 (d, .7-3.03 Hz, 1 H).
Figure BRPI0821994A2_D0184
Exemplo 517 (A)6(L(S-ilúnr-6--(l-metiI--lH'nh-azal-4-ÍI)-m.s4Uriaz01
14,3-rma ] piridi n-3-4i )et ÍI)-3-(2-metox ietôx í )~1,6-uaftirid hv5(6il)-ona
O composta foi sintetizado da mesma maneira previamente descrita para o exemplo 516 dc acordo com o método geral N. Separação quíral pur SFC preparativa (Chiralpak^ AS-H (20 x 150 mm, 5 p.m), 20 % 15' iPrOH, 80 % de CO?; pressão do sistema 100 bar, 50 m.L/mimiios; tr : 2,02 minutos). Com base axis dados cristalogràficos e de potência previamente registrados para o composto relacionado no mesmo programa, a estereoquímica absoluta foi designada coma υ enaníiâmcro S. M/Z -- 464.2 [M-t-H], cale 4633 8 para QJI^FbbO?.
Exemplo 5.1.8 (R)-3-(2--mefoxietõx1)-6-( 1-(6-( 3-~metdisoxxu.nl-$-íO-|L24l frmzoII4.3“una|piHdÍH3-sl)eún-1 ,6-naftindin-5( 61 l)-mm
N·...., ' 'xff '' N ,,<À, ..PH» '-· N~
H <
Figure BRPI0821994A2_D0185
a. 211óor-5-(3-meti!isoxazo!-5-i.l)pÍndina.
. SWASSWAVA\.*.\\\S\S\...SWA\\\.\.5\WAVAVAVAVA‘*WAVA\W^AVA\W»‘AWAWAW^XWAV^\W»*AVA\WvWAW
Um tubo dc 48 ml foi carregado com 5-bromO2-1luoq)indina (1,17 ml, I 1,4 mmol), 3-metíl-5-(tribuinestaml}ísoxazoi (5,29 e, 14,2 mmol). cicloexil JohnPhos (0,398 g, 1,14 mmol). Pdjdbaj (0,312 g, 0.341 mmol), e DMF (12,4 mL, 159 mmol), lavado com argônio, selado, então aquecido a OtFC por 16 horas. Mais 3~metiL5“(tribotl1eslanil)ÍsoxazoI (5.29 g, 14,2. mmol) (2 g). Pd>dba$ (0,312 g, 0,341 mmol), e cicloexíl JohnPhos (0,398 g, 1,14 mmol) foram adicionados e a mistura foi agitada a 90°C por mais 10 horas. Isto tòi concentrado e o resíduo marrom foi purificado por MPI..-C, eluindo com 15 % de acetato de etila em. hexarro isocrátieo, 2-flóor-5-(3metilisoxazoI-S-iOpirídina (1,1029 g, 54,5 % de rendimento) isolado como um sólido amarelo chro.
Figure BRPI0821994A2_D0186
b. 1 -(5-(3-metÍKsnxaz(d-5-iI)pH'idip-2~iI)hidraxina.
A bidrazina foi sintetizada similar á i-(.3-11 úur-.5-(3-umiilhmxaAd ^-ilmhidm-?-ibhiúraxma fexccm auucmJo a u0Ci (84,2 % dc
199
Figure BRPI0821994A2_D0187
ο χ < .·*' ’'VA>·^
2* (R)-3-(2-metüxúdóx4)-6-(Í~(6-(3-nietilhpxazol-5-il)
11»2«4Hriazol |4 pi rid m-3-H)etil)~ I ^-nafrir idip
O composto título foi sintetizado de acordo coto o método 5 geral N. Separação quiral por SFC preparativa (Chiralcel OH-11 (2 em ID x 2.5 cm de comprimento, 5 μ), 35-65 % de MeOH 0,2 % de DEA em CO> 80 mL/minutos; tr - 4,95 minutos). Com base nos dados cristalográficos e de potência previamente registrados para o composto relacionados no mesmo programa, a estereoquimica absoluta tbi designada como o enantiômero R.
MS m/z - 447,2 |M-H f. Calculado para CMMNWd 446,5. RMN Ϊ1 (400 MHz, DMSO-rg) δ ppm 8,89 (t, 1 H), 8,68 (d, J-3,03 Hz, I 11), 8.01-8.02 (m?
I H), 7,96 (dd, X59, i.()8 Hz. 1 H\ 7,79 (dd, J-9,54, 1.61 Hz, l H). 7,60 (d. ,./-- 7,82 l íz, 1 H), 7.01-7,05 tm. I H), 6,99 (s, l H), 6,75 id, JML63 Hz, 1 H), 4,29-4,32 (m, 2 H), 3,70-3,73 (m, 2 H), 3,32 (s, 3 H), 2,31 (s. 3 H), 1,99 IS (0,^-7,041-17,3 11).
Figure BRPI0821994A2_D0188
Exemplo 51.9 (S )-3-( l-metoxiçtóxb-ó-t l“(6-(3metífísoxüz<d-5-il)-| í ,2,4) ^riawI14>3OnahnridÍn-3-“H)ctíI)1,6naftiridín--5(6H)-uoa descrita pura o exemplo 5 18 de acordo com o método geral N. Separação .quirai por SEC preparativa. (Chiraleel .(.2 cm 1D x 25 em .de comprimento. 5 o). 35-65 % de MeOH 0.2 % de DPA em C(),<. 80 mL/minulos: μ :: 7.05 minutos). Com base nus dado» cristalográílccs e de potência previamente registrados para o composto relacionados no mesmn programa, a estereoquimica absoluta foi designada como o enandõmero S. MS m/z 447,2 [M+l]'. Calculado para 446,5.
Figure BRPI0821994A2_D0189
Exemplo520
Figure BRPI0821994A2_D0190
I 9.4^JlÒHdm~34I)ç4il)-3~nictoxi“1,6-naftiridÍn~5(6FI)-oaa
HCl
Figure BRPI0821994A2_D0191
L doridrato do ácido 2-(3-meh>xi~5-oxo-4Xí~mifi índiaó(5.H>-íhpnmanóieo
XXV^A*VX*XXV»VAVAVAXV?VXSXXXXVXXXW>WV>MAVA\SXVAVAX
Todas as etapas para a síntese deste âeido são as mesmas para cloridrato do ácido 2-(3-(2-metoxietóxi )-5-oxo~ l ,6-nafdridin-6(511)l S 4 jpropanõico (Exemplo 514). com as seguintes exceções:
Figure BRPI0821994A2_D0192
a. 2-clon>-5-metoxinicotínonitríla.
2-cíorn-5 •hídroxmicotimmitrih (18,6 g, 116 mmol) foi colocado em mn tubo resistente a pressão resselâvel c suspenso cm DMF (Mo ml., lio mub'h. .A Hto lot adicionada carbonato de ccrio (76 u. 233 ramal) c iodeto do meòht H6 ml . 582 mmol). Ò >asa lot scLtdo e a raishaa agitada a 65!>C por 17 h, A mistura de reação foi diluída com água (250 mL) e o produto foi extraído com DCM (3 X400mL). As camadas orgânicas foram combinadas, secas sabre sulfato de sódio e concentradas para disponibilizar 40 g de óleo espesso marrom, Isto foi passado através de um plugue dc silica para disponibilizar 13 g de 85 % de material puro. Este foi triturado em 10 % dc DCM/Hexano (hot -- 40<!C) e sólidos filtrados, rinsados com hexano c secos para disponibilizar 2cloro5metoxinicotinonifrila na forma de sólido marrom (H.LO g, 51 %}. MS m/z 169{Mt·]]', Calculado para C?H<ClhAO: 168,6.
Figure BRPI0821994A2_D0193
b. 5metóxi-2(2-(trimetihiÍil)eíÍHÍÍ)níeotiuondrila*
Esta etapa foi corrida a 65C em vez de 85%'.
Figure BRPI0821994A2_D0194
o.....................
c. 2~í5mctóxÍ~5-oxü~L6-mafriHdÍH“6{S.H)~íI)pnH>anuato de etila.
2-bromopropancato de etila foi usado em vez do iodo e a lemperatura de rcuçao mrnbêm fui interior
Figure BRPI0821994A2_D0195
:: 02
M,3-ona j pitâd htMiI)çtÍÍ)-3<uçtóxi- 1 ?6-naftiridÍH-5(6H)-qHa <
O composto drnlo foi sintetizado de acordo αη« o método geral N. Separação quiral por SFC preparativa (ChíndCdÂ' 0D-M (20 x 250 mm 5m), 35 % dc MeOH, 0,2 % de DEÁ, 70 mL/mmatos e pressão de retorno do sistema 100 bar (u: 6.3 min}. Com base nos dados cristaloarádoas e de potência previamente registrados para o composto relacionados no mesmo programa, a estereoquimíca absoluta foi designada como o enantiômero R. MS m/z -- 450,8 |'M-M f:'. Calculado para CMIisClFbCOg 456.8.
Figure BRPI0821994A2_D0196
Exemplo 521 (8)-6-( 1 · (6--(S--eIeropü4d.in-2-í l)-8-fiiH>F- f 1,2.4 hriazoij 4,3~ ona | pi ridi.n-3- il )eí.il)-3-metóxi-1,6-mrfti rídi.n~5(6H Fona
Preparado de acordo com o método gerai N. Separação quírd por SFC preparativa (ChíralCei® OD-H (20 x 250 mm 5mg 35 % de MeOH 0,2 % de DEAf 70 mL/minutos e pressão de retomo do sistema .1.00 bar (ts : 8,0 rnin). Com base nos dado.s crisialcgráfleos e de potência previamente registrados para o composto relacionados no mesmo programa, a csíereoqmrniea absoluta foi designada como o enantiômero S. m/z - 450,8
263
Figure BRPI0821994A2_D0197
Excraph) “(H-flue r~6~( I -metil·· 1 H-pirazcI-M-dl)[h2,4|t.na,zoI[43--<sj^lpiDdia-3-ibetilh3-meidxi·· h6'-nahiHdin-'-5(6H)-mra
Preparado de acordo corn o método geral N. Separação quiral por SFC preparativa {ChiralCeK<: OD-H (26 x 250 mm 5mi, 46 % EtOH 6,2 % de DEA., 70 ml../mínutos e pressão de retorno do sistema 100 bar (tr: 5,2 min). Com base nos dados cristalográficos e de potência previamente registrados para o composto relacionados no mesmo programa, a estereuquímica absoluta ibi designada como o enantiõmero R. MS m/z -:
419,8 [M-M ] Calculado para 419,4.
Figure BRPI0821994A2_D0198
Exempla $23 fΆ~6-( 1 “(β~ί1ήθΓ6~-(I - melil· 1 .li-pirazol-M-il )·> lh2t4|tnazpl|4»3-<)ngJpjHdin-3-jjjj)etilp3-mfetáxi“1 $6-naffiridín-5(6H)-oaa
Preparado de acordo com o método geral N. Separação quiral por SFC preparativa (ChlralCel!& OD-H (20 x 250 mm 5m). 40 % EtOH 0,2 % <le DEA, 70 mL/minuíos e pressão dc retorno do sistema 100 bar (t; ; 6,8 min), Com base nos dados cristalográficos e de potência previamente registrados para o composto relacionados no mesmo programa, a
204 esicreoquneiea ahsofeU i lot designada ο»ίοο ο enanilòrarao S. MS in /
Wb [Μ ' Π > deuLdo para <' 51 kJ b;>O<: 419.4
Figure BRPI0821994A2_D0199
Exemplo 524 (70-6-( I '( 8í1 úor-6'4 3-mel dlsox azo I- 5-i I)-] 1,2,4 U rí a zo 114,3om4piridra-3-Hk4Ü)-3-mt4óxi-h6-mifhrídhvS(6H V-nna .· ·,····· .·.·.· X4·· · a,a,·,·,·,a,*·,·,a, WW MA*,«A.,,,W^,WAMAMAÍ,WAWMAMAWAMASSMA,MWAVAvAvAMAVAVAVrtVAVA\WASW^AWrt\VrtaWrtV»WrtVAlvrt,WrtWrtV»,
Preparado de acordo com o método geral N. Separação quiral por SFC preparativa (ChiralPak>M< AD-H (20 x 250 mm 5m)< 40 % de MeOH 0,2 % do DE?\, 70 mb/minutos e pressão de retomo do sistema 100 bar (Ο 14,7 minp Com base nos dados cristalográfícos e de potência previamente registrados para o composto relacionados no mesmo programa, a esterecquímica absoluta foi designada corno o enantiômero R. MS m/z ·
420,8 [MHf, Calculado para C2sHnFN6O> 420,4, RMN SH (400 MHz, DMSO-vC) o Ppm 2,00 (d, 7 ? 44 Hz, 3 H) 2,31 (s, 3 H) 3,94 (s, 3 H) 6,77 (dd, .7' 7.75, 0,54 Hz, 1 H) 6.94-7,05 (m, 2. H) 7,64 (d, >7,82. Hz, I H) 7.76·· 7,89 (m, I H) 7,98 (dd, >3,08, 0,54 Hz, 1 H) 8,68 (d, >3,03 Hz, 1 H) 8,80 (d, ,7 3,08 Hz. 1 H).
Figure BRPI0821994A2_D0200
Exemplo 525 /»(1 (RÍlm)r-6-(3-meriHsnxaz<d-5~il)~H>4hríaznH4,3205 nu a I pi ndm-3-il }ehl )-3- mctox i- MAga fti nd ί π -5( 6H )-<ma
Preparado de acordo com o método geral N. Separação qmra.l per SIX' prepuratr.a I('hirJPakV' .-XIMI {20 x >0 mtn 8m). 40 % de Met HI 0,2 % de DEA, 70 mL/mmuios e pressão de retorno do sistema 100 bar (l : 3.9 mtn), (.Join base nos dados cristalográftcns e de potência previamente registrados para o composto relacionados no mesmo programa. a estereoquirnica absoluta fòi designada conto o enanliôtnero S. MS rn/z
420,8 [MHf, Calculado para C;-d ρΊ'Ν,,Ορ 420.4.
Figure BRPI0821994A2_D0201
Exemplo 526
6-{l-(S-<lÚ0r-6-(3-metÍlísnxazoI-S-ih-It,2,4hHa/.el!4x3~ nna.lpindift<kiÍ)etih~3~(2,2t2~trifIüorctóxikL6~aaftirídÍa~5(6H)-“ena
HC!
Figure BRPI0821994A2_D0202
ffelÒfeMo d<> áddo 2-(5-ox0-3(2J,2írifluoretó-M)-1,6nafti.ridip-6(SH)Jl)pn)panóko
HPr
Figure BRPI0821994A2_D0203
i5- Inxnnidratu do ácido 2~(3~hidr0xi-S uxo-l,6-naffiridm(>( 511 )-i l}propa néieo.
Can r.anant u'Sisteete ύ ptes^âo rc^cLite! t'nt eam-gada eom
Figure BRPI0821994A2_D0204
2-(S-mctòxi à-oxo Lo-nnftirHlin·Uç?lIbHlprupanoaio de edl (0.83 e. Lo mmol) (Exemplo 515) e HBr cone. (0,16 mL, 3,0 mmol). O vaso foi selado e a mismra foi apitada a LMr'(' p<>r 20 horav A mistura dc reacào foi emào concentrada para disponibilizar bromidrato do ácido 2--(3-hidróxi-ô-uxu-1.6naftiridÍn-6(5H)-iJ)propa.nôieo (0.95 g. 100 % de rendimento) na forma de um sólido marrom. Isto foi carregado bruto na etapa seguinte. Material sem base MS m/z - 235.0 (M-H f. Calculado para CfofoBrNfofo 315,1.
Figure BRPI0821994A2_D0205
b, cloridrato cio ácido 2-(5-Gxn-3-(2,2,2-trifIucretòxi)-l ,6naft irid m-(i( 5H)~iÜpr<ma nóieo.
Um frasco pressurizado resselável foi carregado com bromidrato do ácido 2-(3-hidróxr-5-oxo-1,6-nah.iridin-6(51l)-il)propanóíeo (0,54 g, 2 mmol), carbonato de césio (2 g, 7 mmol), LrifluormeLanossulfonato de 2,2.2-triduoretda (2. g, 7 mmol), α N.N-dimctiiformamida (6 mL, (UM). O vaso ibí selado e a mistura foi agitada a 60°C por 1 hr. A mistura de reação foi diluída com EtOAc e lavada com água. A camada orgânica foi coletada, cerca sobre sulfato de sódio, e concentrada cm pressão reduzida para disponibilizar óleo marrom. Isto foi purificado por meio do MPLC (10-50 % dc ElOAe/1 lexa.no) para disponibilizar sólido castanho do material bis alquilado. isto foi suspenso e refluxado em 5 rnL de 1 l'Cl 6 N por 2 horas. Mistura de reação concentrada c seca em pressão reduzida para disponibilizar cforidraio do ácido 2-(5-oxo-3-(2,2,2-trífluofetóxí)-l ,ú-naftiridin-6(51 l)-ii)propanóieo (0,3 g, 50 % <íe rendimento). Isto tbi concentrado em pressão reduzida até secura para di^psmib5 E.n clorâtrara do ueido ?-M οχοΉ?,' .Etritluoretoxd- l,6-naftiridin-6(5H)-i1)propanóico (0.3 g, 50 % de rendimento) na forma de um sólido amarelo. Material sem base MS m/z·-· 317,0 ΙΜΗΓ. Calculado
207
Figure BRPI0821994A2_D0206
Figure BRPI0821994A2_D0207
F
0nah-dnditw3-4h<Aii)-3-(2,2.2-tniliH?n.iíúxi)--L6--aaffh<idin-5(6I1huua.
Preparado de acordo com o método ueral N. MS m/z -- 488,8 | M r 11 \ CakOado para >Hs>NôOp 488,4, R.MN !H (400 MHz, DMSO%) δ ppm 2,Q1 (d, >7,04 Hz, 3 Η) 2,25-2.38 (m, 3 Η) 5,05 (q, ../-8,77 Hz, 2 Η) 6,74-6,83 (m, I Η) 6,96-7,07 (m, 2 Η) 7.71 (d, >7,82 Hz, I Η) 7,86 (dd, >14.49, 1,12 Hz. 1 H) 8.20 (d, >2,74 Hz, 1 H) 8,78 (d, >3,03 Hz, 1 H) 8,83 (d, ,/---4.,()8 Hz, 1 H)
Figure BRPI0821994A2_D0208
Figure BRPI0821994A2_D0209
Exemplo 527
6((R)I(>fiúpr-6-(3-pmíilwxazQl>^)Lh3,4H.ríazolM3ona Ipi r ídi n~3-ÍI)etiI)-3-( 1 -met i I-1Η - pümzol-4-ih-1 >oafthnd,m-5(6.ll puna
Figure BRPI0821994A2_D0210
elandra.jto do ácido. 2-(3-( l-metn-l í^
1,6-a a flí ri d i n -6( 511 pi I) p ro pa n óleo
298 cloridmto do ácido 2-(.?~(2-mctoxietó?d ρ5<>.\ο-1 .o-uaáifidítr-ôt 51 hU jpropmiòico {bvomplo 5 14) com a M'guime vxccç.k»·.
Figure BRPI0821994A2_D0211
a. 2-dor0-5-(l-metiMII-pÍnizoI~4-ihnict.dÍnonih'd3.
Um tubo de 8 ml- foi carregado com I-metil~4-(4,4.5,5letmmetil- 13,2~díox^borohm-2-i1)-l H-pímzol (8,42 g. 40,5 mmol), 5-bromo2-cloronicotinoniírila (8,06 g, 36.8 mmol), carbonato de potássio (15,3 gs I 10 mrnoi), PdCb(dppí) (.2,69 g, 3.68 mmnl). 1,4-dioxano (135 mL. I582 mmol) c água (23,9 mL, 1324 mmol), lavado com argonio, selado e então aquecido a 60ôC por 8 h, A mistura de reação foi concentrada, adsorvida em gel de silica, e purificada por meio de MPI..C eluindo com 3 % de MeOH cm DCM. 2eloio-5~(J-metil-IH-pimzol-d-iljmcotinomtrila (4,962 g. 61,7 %) foi obtido (com uma pequena impureza). O material foi levado para frente bruto.
Figure BRPI0821994A2_D0212
2. 6~((R)-l-(8ilúor~6~(,Crn<4Ílboxaz(d5in-(I33Hn44<d
143-ona I piridí n-5~i l)etiI)-3-( II PI zo 1-4- il13>-' 0 h~· í d i si -5 (β! I )-una.
Smunízado usando o mêíodo geml N. Separação quiral por SbU preparativa (ChírdpuUk· OJ-H 5 um (20 x 250 mm. 5 gm). 45 % de MeOH. 55 CO ;, 0,2 % dc DE A, 70 mL/minutos; pressão do sistema í 20 bar: t; : 8,3 minutos). Com base nos dados cristalogràíicoa e dc potência previamctilc registrados para o composto- relacionado no mesmo programa, a estercnquímica absoluta fui designada corno o enantiômero K, MsZ. -- 471.2 |M = Η|. caiu 4/0.16 p-rra i'MW'WZ RMN 'll (40^ χπ(Λ DMSOMJ 8 ppm ?,JII (d, J-7aM Hz, 3 11) 231 (s, 3 11) 3.89 β, Ί H) 6,78 (d, ./8,4 I 1 Iz. I H) 6,95-7,09 (m, 2 H) 7.72. id. ./-7.82 Hz, 1 H) 7,85 (d, ./4 2,62 Hz, MH x,(2 (s. 1 H) 8,46 (s, I H) 8.6/ (dd. ./2..35. 0,68 Hz. I H) 8,83 (6,,./-4,08 Hz, 1 11)9,20 (d, ,/--2,45 Hz. L Hl
N----/
K/
Figure BRPI0821994A2_D0213
..........κ.κ*α*λχ*Λ*λ*λλκκχλχ^χχχ·λ*λν·λ
6-((5)-1 -(8-nÚ0r-6-(3-meüIisoxazoI5-ih-l1x23Ih'iaxo.ll'43~ ona I piridi O'3-d)etiI)-3-( I-meHl-1 ll-oirazol-d-il)-1 Jvmaftind m-5(6! I l-ona
Preparado da mesma maneira previamenie descrita para, o exemplo 527 dc acordo com o método geral N. Separação quiral por SFC preparativa (ChiraípakíR1 O,LH 5 pm (.20 x 250 ram, 5 pm), 45 % de M.eOl L 5S %, (_XF, 0,2 % de DEA. 70 mL/minutos: pressão do sistema 120 bar; t, :
7,2 minutos). Com base nos dados cristalogrâlicos c de potência previamente registrados para o composto relacionado no mesmo programa, a estereoquímica absoluta foi designada como o enani.iümuro S, M/Z 471,2 [M t-Hk caie 47046 para C;JI:?FNSO2.
Método geral O.
Figure BRPI0821994A2_D0214
Exemplo 529 ona |pi ridi n~3~il)etih~L6~naftiridi »-5(611 Lona .’i. ,<'..
1X1 ~ I X
O' 'OMe
L 2-(Xoxo-tx6-naffiddhi~6(5fl)-ihps'op(inmHo do (RL metila.
Dissolvida L6-naftindirX(6HEona (10.6 g, 73 mmol), 2hidroxiprapanoato de (S)-metiIa (8,6 mL, 91 mmol) e trilènilfosfma (30 g, 116 mmol) em 144 mL THF (0.5M) e resfriado para 0X. Então adicionado DEAD (17 mL, 109 mmol) em gotas, monitorando a temperatura, de maneira a não exceder 5X\ Então aquecido a temperatura ambiente por I hr, onde a reação (oi completa por LCMS. Λ reação tbi concentrada em silica c purificada por meio de MPLC, primeiramente com um gradiente de HexanotEtOAc (remove a maioria de PPhjO): então gradiente de 100 % de DCM a 90 % de DCM: 10 % de MeOH: l % dc NH.:}OH para render 2··(5·οχη··
I,6-natt.iridin-6(.5.H)-il)pn>panaato de (Rrmetila (16 g, 95 % de rendimento) onde o ee foi confirmado como >95 %.
/Ç/v ...N, K
Hgí cX 'QH
X £fo.d.draiu do. jÍDlX
n)nrgpan6iea.
DlsX vido 2-(5-oxo-1,6-naGridin-6(5H r-ii tpnjpanoau? dv (R media (3.20 v. 14 rnmol) ciri 70 ml. du 'HIT' c adicionado HCI 6 Μ (23 mL, 138 mmol) e aqueeido a 80%.' per 3 horas até que u reação fosse completa par
1.('MS. Reação cxmccnlrudu para remover ègua. e azuotropada 3 \u/es com benzcno para remover excesso de água, para reader doridrato do âddo (R)-2(5-oxo-l>6“naftiridÍn-6(5H}il)propanóic0 (3,4 g. 95 % de rendimento)que foi >95 % ee de acordo com HPLC (condições: 25/75 LOLTFA (0,1 %):Heptano. ChiralPak AD H, 1,0 mL/minutos. 20 minutos, coluna 4,6X150 mm). Obtido doridrato do ácido (R L2»(5~oxo 1,6-naitiridm~6(51l')~ il)propanóíco na forma de um sólido amarelo, que. foi levado bruto para a etapa seguinte.
Figure BRPI0821994A2_D0215
939 Ι,ό-ραΠ hddia-ófSII )~il)propa π aid raxída.
ΜΑ ΓΟ (9,0 g. 24 m.mo.l), doridrato do ácido (R)-2-(5-oxo-L6naftirídiu-6( 511)4 l )propanóico e 1 ( 3-11 úor- $-( 3 -men I iso xazol - 5 - i l )pir i d ín-2il)hidrazina (3,6 g, 17 mmol) foram tomados em acetorrítrila (52 mL, 0,3 M) e resfriados a 0i!C. Dl PE A (8.2 mL, 47 mmol) foi adicionado em gotas e a reação foi agitada natundmentó a temperatura ambiente por 30 minutos até que completa por I..CMS. O material bruto foi concentrado em gel de síiiea e então purificado por meio de MPLC eluindo com 100 % de I.)C.M a 90 % de DCMflO % de MeOH’.l % de NfLOH para render (2R)-N!%3~ílúor-5q3meíi lisoxazoi-f-illpíridi n-2~ü )-2-(5 -oxo·· l .6- na ft íridm--6( 5 ,H )iOpropanoidrazida (4,927 g. 77 % de rendimento)·
F
Figure BRPI0821994A2_D0216
(2R)-N' -( 3- (I ύ or·· 5--(3 -metí l.í.soxazol-5 -.i I )piridia-2-i I )-2-(5-oxol ,6-naftiridi n-6(5H Hljpropanoidrazida (1,9 g, 4,7 mmol) e trifenilfosfina (13 g. 7,0 mmol) foram tomadas em THE (47 mL, 4,7 mmol). TMS-azida (0,93 mL, 7,0 mmol) foi adicionado, seguido por adição lenta de DEAD (1,1 mL, 7,0 mmol) e a reação foi agitada a temperatura ambiente por 50 minutos (temperatura monitorada, de maneira a não exceder muito 3(M0°C) até que a reação tosse completa. A mistura de reação foi concentrada, removendo aproximadamente D volume de THF. O material foi então redissdvido em EtOAc (-100 mL). e HC) 2 M. (--30 mL) foi adicionado. A mistura foi acitada vigorosamente, e a camada aquosa (com produto) foi reservada. A camada de EtOAc ioi. extraída x2 com HCI (30 mL) e todas as camadas aquosas foram combinadas. A camada aquosa foi resfriada a 0°C, e a ela foi adicionado NaOH 6 M em gotas até que o pH fosse 7-8 (produto desejado precipitou na forma de um sólido branco desbotado). O sólida foi filtrado sobre vácuo para remover produto desejado da água. O sólido foi então dissolvido através da frita em um frasco novo com DCM/MeOH, e seco sobre NaSO« (até secura). O produto foi então recristalizado de EtOH com calor, sonícado e então resfriando ou precipitando para promover rápida cristalização. (R)-ó-( I -(8fiúor~6-(3~metílÍsoxazol~5-il)-[ 1,2,4]triazol|4,3-ona)pirkiin-3-U)etil)~ l ,6Haitiridm-5(6H)~ona (1,5 g, (4)-80 % dc rendimento) ioi isolado na forma de um sólido branco com >9ó % ce por HPLC (condições: 50/50 EtOHd leptano, ChíralPakM AD--H, 1,0 ml../minutos, 20 minutos, coluna 4,6X150 mm, tr 6,61 minutos}. Com base nus dados cnstalogrãfieos e de potência previarnente registrados para o composto relacionado no mesmo programa, a cstcrcoquímica absoluta foi designada corno o enantiômero R. M/Z - 391,2. |M H ÍJ. cale 390,1 2 para CMMIWM RMN 41 MOO MHz, DMSO» 6 ppm 2,00 (d, ./7,04 Hz, 3 H) 2,31 (s. 3 B) 6,78 (d. >7.92 Hz, l H) 6,95-7,12 (m, 2 H) 7,54 (dd. ./-8,22. 4,50 Hz. I 11) 7,77 (d, >7,73 Hz, I H) 7,85 (d.
>11,54 n.z, 1 11} 8,62 (d. >9,59 Hz, 1 H) 8,82 (s, 1 ΪΙ) 8,92 (dd. >4,55, 1.71 Hz, 1 H).
Figure BRPI0821994A2_D0217
Exempla 530
3-(l-metil-lH-nirazol-4'41)-'6-((-REI-(6-43metiIísaxaz(d-SiÍ)-41.,2x4Hríaz(>I|43Unah)h~idÍH-3-iÍ)etií)-l,6-:uaftÍFÍdÍH-S(6íl.)Íma
Preparado da mesma maneira previamente descrita para o exemplo 527 de acordo com a método geral N. Separação quitai por SFC preparativa (Ch.imlCe.1 OD-H. (20 x 250 mm Sm), 35:65:0,2 MeO13:CCr>:DEA, 15 80 mL/minatos e pressão de retomo do sistema 100 har (t..: 12 min). Corn base nos dados crisütlográíieos e dc potência previamente registrados para o composto relacionado no mesmo programa, a estereoquimica absoluta ibi designada como o enantiômero R. M/Z ™ 453,0 [M-rH], calc 452,5 para C’Jla.NMM
Figure BRPI0821994A2_D0218
Figure BRPI0821994A2_D0219
Exemplo 5.31 ·( I -metil-1 H-pirazol-4 - il) -6-( (S)·· 1 -(6 ••(3-metilisoxazol-5- ona | pi ndm -341 )eül)-1,6-aafü nd in-5(6l1 )-ona
2I4
Π)4 l,24HríazoH43
Pre pura d o da mesma maneira prevíarnente descrita para o exemplo 527 de acordo com o método geral K Separação quiraí por SFC preparativa (ChualCcl OD-dl (20 x 250 mm Sm). 35:65:0,2 MeOH:CO<HEA. 80 mL/rninutos e pressão de retorno do sistema 100 bar (l, : 18 min). Com base nos dados crista logra ficos e de potência previamente registrados para n composto relacionado no mesmo programa, a estereoquímica absoluta foi designada como o enantiômero S. M--Z. 453,0 |MmHL ealc 452,5 para
Exemplo 532 (8)-6-( 1 ;(β“0.όρΓ~6~(3-6ΐ€1ΙΗ$οχ8ζο1-5-0> 11 441 triazol [4,3mra | pí ridin-3-d jetil)-1 4-naftÍridi H~5(6li)-on4
Sintetizado de acordo com o método geral N. Separado por
HPLC preparativa (ChiralPak® IA, (50 x 250 mm, 5 pm), 50 % de Heptano, 15 50 % de EtOll; 100 mL/minutos; tr : 14,6 minutos) para render (S)-6-(1 -(8Πύοο·6“(3 -metil isoxazal-5 41)- [ 1,24 Jíriazal [4$3-o· raIpíndín-3 -i! jeti 1)-1.6natliridm-5(6H)-ona. Corn base nos dados cristaiogcáfícos e de potência previamente registrados para o composto relacionado no mesmo programa, a estereoqmmka absoluta.foi designada corno o enatitiômero S. M/Z 39.1,2 [MMI], ealc 390,12 para CM bsFNW
Figure BRPI0821994A2_D0220
I Η >'N
Exemplo 533
1-(6-( 1-meti I IH-pirazoI 441)--
11,2,4 |t riazol|4,3-cmaI piridm-3-il)et IQ-1 ,6-irn ft Índin-5(6HHma
Sintetizado usando o método geral N, Separação quiral pur SEC preparativa (Chiralpak® OD-H (20 x 250 mm, 5 pm), 30 % de McOII, 70 %. C'O>. 0/2 % de DE A, 70 mL/minutos; pressão do sistema 100 bar; t :
6.8 minutest. Com base nos dados urisialográtlcos e de potência previamente registrados pare o composto reiaeiouadu no mesmo programa, a estercoqtmmea absoluta lòí designada como o enantiômero R. M/Z -- 446.2 cale 445.19 para C® ΜΝ·ΖΧ.
.....Ό
...........
o--(k Jr
Figure BRPI0821994A2_D0221
|Ç
Figure BRPI0821994A2_D0222
I L2.4HríaznlM.3-üuah3hddín-3-íher.ihL6-rmfth'ídía~5(6lI)-uua
Preparado da mesma maneira prevíamentc descrita para, o exemplo 533 de acordo com o método geral N. Separação quiral por SbC preparativa (Chiraípak® OD-H (20 x 250 mm, 5 nm), 30 % de MuOH. 70 % de C(.K 6,2 % de DEA. 70 u?d ./minutos; pressão do sistema i 00 bar: E : 9,0 minutos). Corn ba.se nus dados crislaiográticos e de potência previarnente registrados pura o composto relacionado no mesmo programa, a estereoqwBHca absoluta Ibl designada como o enantiômero S, M/Z -- 446.2
216
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383 ΚΜΗ \·. ν:<! Wx HMSO/' 6 0'1 ' Η' 4/ί) U' ξ(>' ' Π> - ' ϊ .4 Hz, 2 Η ! 5356-6.53 {45, ί. Η · 6/7 (d. ,0,43 Hz. 1 - Π 00700 Η) 8,06 /.0:00.9 id, ./-0.68 Hz. : i Η 8,36 (d. / ‘ΟΗζ. : Η · 8.44 (d, .7x5/8 HzJ Η) 8,52 is/i Hi 8.59 1,,/-2.84 Ηζ i H?
301 líOMÍL’, HOoO m'r-O/O. :HO,00 3.3H.' ΗΠ. 8 0? oí. J 5 Hz. Ηh, 3// sd, J - 9/ HZ HO 3/9g, /3.), 7/9/, j xO>/. : H7/2 id. J M Hz. iH). 7.57 {d J -:3,8 ii?. 6,83 1,/ -3,:://. Hl; 5//OH - 6.0 Hz 2H), 3.95 < 3H), 00,86 Ο, ΓΗ), IJ 0- HH χ {{/, 2H), 10-30 (Z, HO.
399 MMH ’Hióiw &z DMS0-1) d l^ / H/ g41 Ι,,ΟΟ Ηχ I H), 9’50 Hz 1 Hl 70 10,16 HZ 1 H). 7/1(1..00 Hz 1 1-1)1.83 (1 .OO Hz 1:33), :O3 (ZOO Hz :-1 Hl. .030.0.16 Hz-2 0/ 4.63 1.0.60/0109009.
300 » -Η9M0 MHz. ΠΪ0-1Ϊ8 ppe; 5.76 id,./-6/6 i izM Ü) 000.5 H): /,96-8,1:5 H:18//3/3Az/: HO 1 Ο H) 8.816, .704 Hz. f :>
Μ 5 050 400001! /:,43-3/3/:85,:41)/,7(1/,89 (m<d:B 04 /. 3 1):/,36:(4. /---6. !6 Hz 2 H) 6,85 :d../ 5.28 Hz. 1 H)5/~il,O/d Hz. 1 H) 7/7’ ί 1 H) 7,96 1 ./ 9,68 Hz. 1 H) 30-8.68 (> 1 H) 8/5-8,45 1/ 2 H ; 9/:2 .(6, -.2430:/1::1:::34):/ /: ............ . .:::: . :: O :: .- ::::.....
466 RMN TH (4Ϊ Mil, DMSÜO) B 30 (χ.3 H)3,19 1,,0(21 lx 9 H): 60 1, 0,38 Hz 1 H) 7/7 (3../ /,93 Hz MH ?.^7-8.62 (m, 1 H/8.68 (4. ./-9.73 TO 1/ 8,43 1, ./-5./8 Hz. 1 H) 3,45 1,. ,/-9.68 Hz. 1 1) 3/3 id, ,//,84 Hz. 1 Hi./.:/ Ϊ id, ./-1,95 Hz 1 H) 9/6 (d,0.96 Hz, 1 Hj
458 1 MH lí W MHz Η M SO Z) 6: ppm Í ,99 /, >7» 3 1) 3/4 (s. 3 H · 5,24 1 : Oil: HZ 1 H) 7/4 IM ISM 416 Hz 03 70-4/3 1. 3 1) 7.,81 Id. .0/5, 22H Hz 1 H} 7.94 {d, 0.96 HZ ). HI 80 (d,./ 4.61 HZ 3 11S 8,32 ®../ 8,41 Hz: 1 H) 8.64 1.0,.17 Hz..:1 H) 8,85 <dd, ./-3/6, 1 /1 Hz. 1 H;
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Embora as propriedades fiumacoíógicas dos compostos da presente invenção variem com a mudança estrutural, em general, a atividade destes compostos p«xie ser demonstrada m vivo. As propriedades farmacológlcas dos compostos desta invenção podem stir confirmadas pelos inúmeros ensaios tàrmaeolõgicos ú? v?7ro. Os ensaios tãrmacoíógicos exemplificados, que se seguem, foram realizados eom es compostos de acordo com a invenção. Os compostos exempli ficados da presente invenção demonstraram um K, entre 20 pM s 0,1 nM. Valores de atividade ilustrativos são fornecidos na seguinte tabela.
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TESTE BIOLÓGICO
A eficácia dos compostos da invenção como inibidores de HGE com relação ã atividade é demonstrada como se segue.
Ensaio do receptor de c-Met
Clonagem, Expressão e Purificação do Domínio de c-Met
Quinase
1) Um produto de PCR que cobre resíduos 1058-1365 de cMet (domínio de c-Met quinase) è gerado de DNAc Ç>uickClonérM de fígado humano (invitrogen) da forma descrita em. WO 08/008539,
2) O produto de PCR è clonado em um vetor de expressão pFastBacl modificado (ocultando o gene para S. glutationa Stransferase imediatamente à montante do sítio de múltiplas clonagens) usando técnicas de biologia molecular padrão. O gene de fusão do domínio de GSTc-Meí quinase (GST-Met) é transposto em DNA de baculovírus de 15 comprimento total usando o sistema BacToBac™ (Invitrogen). Células High5 são infectadas com o baculovirus recombinante por 72 h a 27 °C. As células infectadas são coletadas por centrifugação e o precipitado é armazenado a-80 CC. O precipitado é ressuspenso em tampão A (50 mM de HEP.ES, pH 8.0.
0,25 ,M de NaCl, 10 rnM de 2-mere :aptoetanol. 10 % (p/v) d e glicerol. 0,5 %
(v/v) dc coquetel inibidor de prote ase (Sigma P8340), agit: üdo a 4 para
homogeneidade e as cèmhs são rompidas por microfiuidizaçâo
(Microtiuidies) a 10.000 psi. O fisato resultante é centrifugado a 50.000 x g per 90 minutos a 4 °C, e o sobrenadante è adsorvido em 10 mL· de glutationa sepharose™ 48 (Amersham) pelo método de lote. A lama é endurecida suavemente durante toda a noite a 4 °C. A resina de ghnationa é coletada por centrifugaçao e lavada três vezes com 40 mL de tampão A pelo método de lote. A resina é lavada três vezes com tampão B (tampão Λ ajustado para 0J
M de NaCl, menos inibidores de protease). A proteína é eluída com tampão B contendo 25 m.M de glntationa reduzida. Frações eluídas são analisadas por SDS-PAGE e concentradas a <10 mL G-10 mg/mL de proteína total). A proteína concentrada é separaria por cromatogralla por exclusão de tamanho Superdex™ 200 (Amersham) em tampão C (25 mM de Tris, pH 7,5, 0,1 M de
NaCt 10 m.M de 2~mercaptoetanol, 10 % de glicerol). As frações são analisadas por SDS-PAGE e as frações apropriadas são agrupadas e concentradas a -m mg/mL. A. proteína é aliquotadac armazenada a-80 °C.
Purificação alternativa de GST-cMET humano a partir de células de Baculovírus
Células de baculovims são quebradas em 5.x (volume/peso) de
Tampão de lise (50 mM de HEP.ES, pH 8,0, 0,25 M de NaCL 5 mM de mercaptoetanoi, 10 % de glicerol mais inibidores de protease completo (Roche (#10019600), 1 comprimido por 50 mL de tampão),. A suspensão de célula lisada è centrifugada a 100,000 x g (29.300 rpm) em um rotor Ti45 ulíracentrifuga Beckman por l h. O sobrenadante é incubado com 10 mL de Glutationa Sepharose 4B da Amersham Bioscienc.es (#27-4574-01). Incubação é realizada dtmmie toda a noite em um ambiente frio (aproximadamente 8 °C). A resina e sobrenadante são vertidos em uma coluna descartável apropriadamente classificada c o fluxo através do sobrenadante Ιοί coletado. A resina c lavada com 10 volumes da coluna (100 mD.de tampão de line. O GST-eMIH' é eluido com 45 m.L de .1.0 m.M de. (Oumtioaa t Sigma MJM/õl1 em lampâo de Use. \ eluiçào è coletada como frações de i 5 m.l... Alíquotas das frações de eluição são corridas em SDS S PAGE (12 % de Tris Glicina gel, hivitrogen, 4EC6005BOX). O gel é corado com 0.25 % de corante Coomassie Blue. As trações GST-cMET são concentradas com um concentrador de 20 mt de Vivaspina (4VS2002; 10.00 MW de corte) a um volume final menor que 2,0 ml.... A solução GST-cMET concentrada é aplicada a uma coluna Superdex 75 16/60 (Amersharn 0 Biosciences #17-1068-01) equilibrada com 25 mM. de Tris, pH 7.5, 100 mM de NaCI, 10 mM de mercaptoetanol, 10 % dc glicerol. O GST-cMET é eluido com urna corrida isocrática do tampão anterior, com o cluente coletado em trações de 1,0 ml... Frações corn leituras de OQ&o significativas são corridas em um outro gel 12 % de Tris Glicma. Os tubos de pico com GST-cMET são 5 dispostos em gráfico e ο é lido corn o tampão da coluna listado anterionttente conto o tampão branco.
Fosforilaçao do GST-cMET purificado è realizada incubando a proteína por 3 h a T.A. com o seguinte:
Concentração final
a) 100 mM de ATP (Sigma 4A7699) 25 m.M
b) 1,0 M de MgCh(Sigma 4Μ-0250) 100 mM
c) 200 m.M de Ortovanadato de sódio (Sigma #S-6508) 15 mM
d) 1,0 M de Tris-HCL pll 7,00 (caseiro) 50 mM
e) IW
GSTyMET 0,2-0,5 mg/ud..
Depois da mcitbaqdu, a solução é concentrada em um concentrador de 20 ml... de Vivaspina a um volume menor que 2.00 ml... A solução é aplicada na mesma coluna Superdex 75 16/60 usada anterlormente depois do ré-eqcilíbriu. O GST-c.MET é doido da forma descora anteríormeme. As fracoes de eluicão correspondentes ao nrimeiro pico doido no cromatograma sãu corridas era um gel 12 % de Tris Glicina, conforme ameriurmerdu, pura identi dear as trações cura GST-cMET. frações são agrupadas e o OI)>&5 é Hda cura o tampão da coluna usado como branco.
I hn tampão de reação de quinase é preparado como se segue:
Por 1 L
60 mM HOPES PH 7.4 1 l* d estuque 16.7 X 60 mL
50 mM NuCl 5 7 d estoque 100 X 10 ml.
20 mM MgCL I * >1 estaque 50 X 20 ml.
5 mM MnCl; 1 £ d estoque 200 X
Quandu o ensaio c realizado, rapidamente adicionar:
2 mM D PT l M estoque 500 X
0.05 % BSA 5 % estoque 100 X
0.1 mM NadbV, 0,1 M estoque 1000 X
<..> tampão HTRF contém:
m.M de Tris-HCI (pll 7.5). 100 mM du NaCk 0J % de Β5Λ, 0,05 % de Tween 20,5mM de EDTA
Adicionar SA-APC recém preparado (PJ25S Phycolink conjugado esueptavidina-Alodícocianiua. Prozyrne Inc.) e Eu-PT66 iLuW1024 anticorpo PT66 adidosforaííresina marcado, AD0069. Lot 168465, Perkín-EImer Inc.) para alcançara concentração final:
Eu-PT66 0, í nM tmd
SA-APC 1 1 nM final
Métodos:
1. Diluir a enzima GST-cMet (P) em quinase tampão como se segue:
Preparar solução de trabalho de GST cMut 8 nM (P) (7,32 μΜ a 8 uM. 915 X, 10 gL a 9.15 mL). Lm uma placa limpa de 96 poços (Custar 4
3365) adicionar 100 μΙ. em onze colunas, em uma coluna adicionar 100 μ!., dc tampão de reação de quinase reação somente.
2. Preparação tia pisca de ensaio:
Usar Biomek FX para transferir 10 pl. de enzima GST-cMet 8 nM fP), 48,4 pL de tampão de reação de quinase, 1,6 μ.Ι... de composto (em DMSO) (concentração de início a 10 mM, I mM e 0,1 mM, diluição sequencial 1:3 para alcançar 10 pontos dc teste) em uma placa limpa custar de 96 poços [Costar # 3365], misturar várias vezes. Então incubar a placa a T.A. por 30 minutos.
3. Preparar solução de trabalho de gastrina e ATP cm tampão de reação de quinase corno se segue;
Preparar solução de trabalho 4 pM de gastrina e 16 g.M. de ATP
Por 10 mL (iastrina 4 pN-1 estoque (500 pM to 4 μ,Μ. 125 X) 80 μΕ
ATP 16 u.M estoque (1090 μ\·1 to 16 μΜ. 62. S X) 160 μΐ.
Usar Bivmek FX para adicionar 20 pL de solução de trabalho dc ATP e gastrina à placa de ensaio para Iniciar a reação, incubar a placa a T.A. por 1 h.
4. Transferir 5 p.L de produto de reação ao final de 1 h em 80 μΐ... de tampão HTRF em placa. preta (Costar # 3356], ler em Discover depois de 30 minutos de incubação.
Sumário da condição de ensaio:
IC, ATP - 6 μΜ
ÍATP1 - 4u.M
KxíGasU'im.t/p(l'Y) - 3,8 p.M | gasirianl - IpM | enzima) - 1nM
Km ATP, KM ga.st.rina para várias enzirnas foram determinados
231 por mareaç jo de 11 ERE P c métodos II't'RE.
Os exemplos 1-28, 30, 33-34, 36-37, e 39-48 apresentaram ,m\id ide coni valorem 9.' - «vnorns quc 0,5 pm
Ensaio de autoibsfbrOação a base de eéluH c-Met
C'clubjs PC 3 humanas e (Ί 26 de cumundongn sio disponíveis da ATCC. As células foram cultivadas ern um meio de crescimento contendo RPMÍ 1640. penicilinatestreptomicina/gluiamina (IX) e 5 % de FBS. 2 x 10' células no meio fòrarn plaqueadas por poço em uma placa de 96 poços e incubadas a 37 C durante toda a noite. As células foram privadas de ser A substituindo o meio de crescimento por meio básico (DMEM com baixo teor de glicose ?- 0,1 % de BSA, 120 μΐ. pós-poço) a 37 ('? por 16 h. Compostos (tanto l mM quanto 9,2 mM) em 10(1 % de DMSO foram diluídos em série· (1:3) 3333 vezes em uma placa de 96 poços, diluindo 1;3 com DMSO da coluna I a H (colunas 6 e 12 não receberam nenhum composto). Amostras do composto (2,4 pL por poço) foram diluídas com meio básico (240 pL) em uma placa de 96 poços. As células foram lavadas uma vez com meio básico (GIBCO, l.).M.EM 11885-076) entào solução do composto ibi adicionada ( .100 uL). As células foram incubadas a 37 °C por l h, Uma solução (2 mg/mL) de
CHO-HGF (7,5 pl.) foi diluída com 30 ml... de .meio básico para fornecer uma concentração final de 500 ng/ml., Este meio contendo HGF (120 pL) foi transferido para uma placa de 96 poços. Compostos (1,2 uL) foram adicionados ao melo contendo HGF e bem misturados. A mistura do meio/HGFAomposlu (I00 ui.) foi adicionada às cê lulas (concentração final de HGF-250 ng/mL) entào Incubada a 37 °C por 10 minutos. Um tampão de lisulo celular (20 mL) ibi preparado contendo 1 % dc Triton X-100, 50 mM de Tris pli 8,0, 100 m.M de NaCI, inibidor de Protease (Sigma, 8P-8340) 200 pt, inibidor dc Protease da Roche (Completo, # 1-697-498) 2 comprimidos, Inibidor de Eosfatase H (Sigma, &P-5726) 200 μ[., e uma solução dc vauadato de sódio (contendo 909 μ.Ε de PBS, 100 ul. de NaV03300 mM, 6 μΐ... dc l-hC).·; (30 % de estoque) α agitada a T.A, por 15 minutos) (90 pl..). As células foram lavadas uma vez com IX PBS resfriada cm ado (GIBCO. 714190H6f então tampão de lise (60 pt) foi adicionado e as células fiaram incubadas em gelo por 20 minutos.
O ensaio IGHN foi realizado como se segue: contas de estreptavidma Dynabeads M-280 foram pré-ineubadas corn anti-HGER humano biotinilado (240 pL dc amt-humano-HGFR (R&D systems, BA.F527 ou BAF328) (p). 100 pg/mL 360 pL de contas (IGEN 410029 4- 5?4 pL de tampao-PBS/l % de BSA/OJ % de Tween.20) rotacíonando por 30 minutos a T,A., Contas de anticorpo (25 pL) foram trans feridas para uma placa de 96 poços. Solução dc íisato celular (2.5 pL) foi transferida adicionada e a placa foi agitada a T.A. por 1 h. Anti-fosfotirosina 4G 10 (Up.staie 05-321) (19.7 pL de anticorpo 4- 6 ml. de I X PBS) (12,5 pL) foi adicionada a cada poço, então incubada por I h a T.A,. IgG OR 1-Tag anti -earn undongo (ORIGEN #110087) (24 pL de anticorpo 4· 6 ml.. de tampão) (12,5 pl..·) foi adicionado a cada poço, então incubado a T.A, por 30 minutos. IX PBS (175 pL) foi adicionado a cada poço e a elctroquimiolumineseência foi lida por um 1GEN M8. Dados brutos foram analisados usando uma equação dc ajuste de 4-parâmctr«s em XLFit. Valores K'A são então determinados usando software Graiít. Os exemplos 2. 4, 6-8. 11. 13, 15-21, 23-26, 36-37, 39, 41, e 43-44 apresentaram atividade em células PC3 com valores l'(X5! menores que l ,0 pm. Os exemplos 2. 4, 6-8. 11-13, 15--2.L 23-26. 36-37, 4 L e 43-44 apresentaram atividade em células CT26 com valores K.A menores sue 1.0 pm.
rHu-bFGF: concentração de estoque de 180 ug/μί.,: R&D rHu-bl'GF: Adicionou 139 pl., do veículo apropriado a 25 pg do frasco IíoíÍIízíkío. 13,3 pL do frasco estoque p80 ng/píj e adicionou 26.6 pL de veiculo para render uma c«>ncentração final de concentração 3,75 pM.
Preparação do disco de nitro-eehílose: A ponta dc uma agulha de calibre 26 foi cortada quadrada e chanirada com papel dc esmeril para criar uma picada. Esta ponta foi então usada para cortar discos de .:- 0,5 mm dc diàmetns de uma folha de papel de fdno de mtieeekdosc ti.Rhmm Sciences). Os discas preparados foram entào colunados nos tufos de microccntrifuga Eppcndorf contendo soluções tanto de 0.1 % de BSA em veículo PBS. 10 μΜ de rfíu-VEGI (R&D Systems, Minneapolis, MN), quanto 3,75 μΜ de rHu-bFGF (R&D Systems, Minneapolis, MN) e encharcados naturalmente por 45--60 minutos antes do nso. Cada disco de filtro de nitrocelulose absorve soroximadamente 0.1 ul, de solução.
No ensaio de microbolsa de ram, compostos da presente invenção inibirão angiogênese em urna dose menor que 50 mg/kg/diâmetro
Modelo de tumor
Células A43 l íATCC) são expandidas na cultura, coletadas c injetadas subeutaneamente em camundongos nude fêmeas de 5-8 semanas de idade (GDI nu/nu, Charles River Labs) (n - 5-L5).. Subsequente admmistraç-ào do composto por gavagem oral (10-200 mpk/dose) começa em qualquer lugar do dia 0 ao dia 2.9 depois do desafio da célula tumoral e geral mente continua lanío uma quanto duas vezes ao dia pela duração do experimento. A progressão do crescimento do tumor e seguido por três medições dimensionais com paquímetro e registrada como uma função do tempo. Análise estatística inicial é feita por medições repetidas da vanânci.a (RMANOVA), seguido por teste post-hoc de Schefiê para múltiplas comparações. O veículo sozinho (Ora-Plus, pH 2,0) é o controle negativo. Compostos da presente invenção serão ativos em doses menores que 1 S0 mpk.
Modelos de tumor
Células de tumor de glioma humano (eeh.das IJ87MG. ÀTCC4 sífê expandidas em cull ura, coletadas e injetadas subeutaneamente em camundongos nude fêmeas de 5-8 semanas de idade (CD1 nu/nu. Charles River Labs) f rv 10). Subsequente administração do composto por gavagem oral ou pur IP ¢10-100 mpk/dose) começa cm quakjuer lugar do dia 0 ao dla 29 . depots do dcsatio. du celul.1 tumoral e gera.lmu.au ..uonimuu. Umto uma quanto duas vezes ao dia pela duração do experimento. A progressão do crescimento da tumor é seguido por três medições dimensionais com paquí metro e registrada como uma função do tempo. Análise estatística iniciai é feita por medições repelidas da variância (RhlANOVA). seguido por teste post-hoe de SchefTe para múltiplas comparações. O veículo sozinho (ca.pt isol, ou similares) é o controle negativo. Compostos da presente invenção serão ativos cm doses menores que 150 mpk.
Células de tumor de adenocarcinoma gástrico humano (células MKN45, ATCC) são expandidas errs cultura, coletadas e injetadas subeutaneamente em carnundongos nude fêmeas de 5-8 semanas de idade (CDI nu/nu, Charles River Labs) (η-10), Subsequente administração do composto por gavagem oral ou por IP (10-100 mpk/dose) começa em qualquer lugar do dia 0 ao dia 29 depois do desafio da célula tumoral e geralmente continua tanto uma quanto duas vezes ao dia pela duração do experimento. A progressão do crescimento do tumor é seguido por très medições dimensionais com paqulmet.ro e registrada como uma função do rompo. Análise estatística inicial é feita por medições repetidas da variância (RMANOVA), seguido por teste post-hoe de Scheffe para múltiplas comparações» O veículo sozinho (capiisol, ou similares) é o controle negativo. Compostos da presente invenção serão ativos em doses menores que ISO mpk.
fQKMiLA£ÕES
Também compreendida nesta invenção está uma classe de composições farmacêuticas compreendendo os compostos ativos da presente mvençao em associação cora um ou rnals carteadores e/ou veículos e/ou adjuvantes não lóxlcos.. fannaceulicarnenle aceitáveis (coletivamente referidos aqui como maieriats carteadores') e, sc desejado, outros ingredientes ativos. Os compostos ativos da presume invenção podem ser administrados por qualquer via adequada. preferivehuemv na ibnua de uma composição farmacêutica adaptada a (al via e em uma dose eficaz para o tratamento pretendido. Os compostos e enmposiçoes da presente invenção ς podem, por exemplo, ser administrados oral, mucosa, tópica, ratal pulmonarmente, tais como por aspersão por inalação ou pareiiialmente incluindo intravascular, intrax enosa, intraperitoneal. subeutàuea, intramuscular, intrasternalmente e técnicas de infusão. cm formulações de unidades de dosagem contendo earreadores, adiuvantes c veículos 0 farmaceuticamente aceitáveis convencionais.
Os compostos íãrmaceutlcumenlc ativos desta invenção podem ser .processados de acordo com os métodos convencionais de farmácia para produzir agentes medicinais para administração a pacientes, incluindo humanos c outros mamíferos.
Para administração oral a composição farmacêutica pode ser na forma dc. por exemplo, um comprimido, cápsula, suspensão ou liquido. A composição farmacêutica é preferivelmente preparada na forma de uma unidade de dosagem contendo uma quantidade particular do ingrediente ativo. Exemplos de tais unidades de dosagem são comprimidos ou cápsulas. Por 0 exemplo, estes podem comer- uma quantidade de ingrediente ativo de cerca de
I a 2.000 mg, preferivelmente de cerca de 1 a 500 mg. Uma dosagem diária adequada para um humano ou outro mamífero pode variar amplamente dependendo da condição do paciente e outros fatores, mas novamenle, pode ser determinada usando métodos de rotina.
A quantidade de compostos que são administrados e o regime de dosagem para tratar uma. condição da doença com os compostos e/ou eotuposiçôe^ desla bnençao depende de uma. x.níedsde de fatores, incluindo a idade, poso, sexo e condição médica do indivíduo, do tipo de doença, da severidade da doença, da via e frequência de administração, e do composto
236 purliculm- empregado. Assim, o regime do dosagem podo varUr amplamento, mas pode ser determinado rot’meiramente usaitdn meiodos padrão. Uma Jo^c diàriu de cerca de 0..01 a 506 era kg. pretero chuen to outre vm dc 0.61 e cerca de 50 mg/kg. e mais preferivelmente cerca de 0,01 e eerea. de .30 mg kg de peso corporal pode ser apropriada. A dose diária pode ser administrada cm uma a quatro doses por diâmetro
Para propósitos terapêuticos, os compostos ativos desta invenção sâo nonnahnente combinados com um ou mais adjuvantes apropriados para a via indicada de administração.. Se administrados, os compostos podem ser misturados com lactose, sacarose, amido em pó, ésteres de celulose de ácidos alcanóicos, alquil esteres de celulose, talco, ácido esteárico, estearato de magnésio, óxido de..magnésio, saís de sódio, e. cálcio, de ácidos fosfórico e sultürico, gelatina, goma acácia, alginato de sódio, polivtnilpinO.lidonaf e/ou álcool polivlnilica, e então comprimidos ou encapsulados para a administração conveniente. Tais cápsulas ou comprimidos podem conter uma formulação de liberação controlada conforme pode ser fornecido em uma dispersão de composto ativo em hidroxtpropihnetil celulose.
No caso de psoríase c outras condições da pele, pode ser preferível aplicar uma preparação tópica de compostos desta invenção na área afetada duas a quatro vezes ao diâmetro
Formulações adequadas para administração tópica incluem preparações liquidas ou semi-líquidas adequadas para penetração através da pele f/?or exewp/o. línimentos. loções, unguentes. cremes ou pastas) e gotas adequadas para administração ao olho, ouvido e nariz. Uma dose tópica adequada de ingrediente ativo de um composto da invenção é 6J mg a 150 mg administrada uma a quulro. preterlwhueule umu ou duas \e?e?t ao dia. Para administração tópica, o iugrediento ativo poda compreender de 0.Ü01 % a 10 % w/w, por de 1 H a 2 % em peso da íònnulaçâo, embora ela compreenda até 10 % peso, mus preferivehnemc não mais que 5 % cm. peso c mais preferivelmente de 0,1 % a l % €|e <|a formulação.
Qu;mdo formulados em um unguento. os ingredieutes aiivus podem ser empregados tamo com base de unguemo pamfítüca quanto 5 mismvcí em água. Álternativamente, os ingrediem.es ativos podem ser formulados em um creme com uma base de creme õlen-em-água. Se desejado, a fase aquosa do creme pode incluir, por exemplo, pelo menos 30.% em peso de um álcool poliídrico, tais como propileno glicol, buiano-l .3-diul. manílok sorbitol, glicerol, polietileno glicol e misturas destes. A fonradaçao tópica 10 pode descjavelmente incluir um composto, que melhora a absorção ou penetração do ingrediente ativo através, da. pele ou outras áreas afetadas. Exemplos de tais melhoradores de penetração dérmica incluem DMSO e análogos relacionados.
Os compostos desta invenção também podem scr 15 administrados por um dispositivo transdénnico. Preferivelmente administração transdérmica será realizada usando um adesivo tank? do tipo de reservatório quanto de membrana porosa ou de uma variedade de matriz sólida. Em qualquer um destes casos, o agente ativo é distribuído continuamente do reservatório ou microcápsuhs através de uma membrana nu 20 adesivo permeável ao agente mívo, que está em contato com a pele ou mucosa do receptor. Se agente ativo for absorvido através da pele, um. fluxo controlado e predeterminado do agente ativo é administrado ao receptor. No caso de mtcrocápsulas, o agente de encapsulaçâo também pode funcionar como a. membrana.
A fase oleosa das emuhôes desta invenção pode ser constituída de ingredientes conhecidos de uma maneira conhecida. Embora a fase possa compreender merameute um emulsirictmle. eh pude compreender uma místura de pelo menos um errmlsdieantc com uma gordura nu mn óleo ou tanto com uma gordura quanto com mn óleo. Preferivelmente. um cmulsiffcanle hidroHlico está incluído junto com um emulsificante lipufihco, que age como um estabilhante. Também prefeie-se incluir tamo um «Meo quamo rnna gordura. Juntos, o emulsifieantcts) com ou sem estahilizautcfs) constituí a então chamada cera dc- emulsificaçao c a cera junto com o óleo e 5 gordura constitui a então chamada base de unguento de emulsificação, que forma a fase dispersa oleosa das formulações de creme. Emulsiíicantes e estabílizantes de emulsão adequados para uso na formulação da presente invenção inchwm Tween 60, Span 80, álcool eetostearilico, álcools mirístilico, monoestearato de glieeríla, lauril sulfato de sódio, distearato de 10 giícerila sozinho ou corn uma cera ou outros materiais bem conhecidos na tecnologia.
A escolha dos óleos ou gorduras adequados para a formulação é com base no atingímento das propriedades cosméticas desejadas, uma vez que a solubilidade do composto ativo na maioria dos óleos prováveis de ser 15 usados nas formulações de emulsão farmacêutica é muito baixa. Assím, o creme deve preferivelmente ser um produto não gorduroso, não corante e lavável com consistência adequada para evitar vazamento dos tubos ou outros recipientes. Al quit ésteres mono ou díbásícos retos ou ramificados, tais como di-isoadlpato, estearato de isncetíla* diéster de propileno glicol de ácidos 20 graxos de coco, miristrato de ísopropila, oleato de decila, palmitato de ísopropila, estearam de but.ila, palmitat.ro de 2-eulexíla ou uma combinação de êsteres de cadeia ramificada podem ser usados. Estes podem ser usados sozinhos ou em combinação dependendo das propriedades requeridas. Akeraaüvamcntc. iipidees de ako pomo de fusão, tais como parafina macia 25 branca e.fou parafina liquida ou outros óleos minerais podem ser usados.
Formulações adequadas para administração tópica no olho também incluem colírios ern que os ingredientes ativos são dissolvidos ou suspensos em carteador adequado, especia 1 mente um solvente aquoso nus ingredientes ativos. Os ingredientes ativos são preferivelmente presentes cm tai'. formula^ òe' en; uma concetttraçào dc 0.? a 20 Ά λ .auagwunwue o.< j 10 % e particularmeme coca de 1.5 % cm peso.
Formulações para administração parenteral podem ser na forma de soluções ou suspensões para injeção estéreis isotônicas aquosas ou não aquosas. Estas soluções e suspensões podem ser preparadas dc grânulos ou pós estéreis usando um ou mais dos ea.rreadores ou diluentes mencionados para uso nas formulações para administração oral ou usando outros agentes de dispersão ou umectante adequados e agentes de suspensão. Os compostos podem ser dissolvidos em água, polieiileno glicol, propileno glicol. etanol. oleo de milho, óleo de semente de algodão, óleo dc amendoim, òlco de rícino, álcool benzílico, cloreto de sódio, goma tragaeanto e/ou vários tampões. Outros adjuvantes e modos de administração são bem e amplamente conhecidos na tecnologia farmacêutica. O ingrediente ativo também pode ser administrado por injeção como uma composição corn carreadores adequados incluindo salina, dextrose, ou água, ou com ciclodextrina (ie. Captisol), solubilizaçâo por cossolvcutc (íe. propileno glicol) ou solubilização micelar (ie. Tween 80).
A preparação injetável estéril também pode ser uma solução ou suspensão injetável estéril em um diluente ou solvente não tóxico parenteral metne aceitável, por exemplo, como uma solução em 1,1· butanodiol. Entre os veículos e solventes aceitáveis que podem ser empregados estão água, solução de Ringer, e solução de cloreto de sódio isotômea. Além do mais, óleos lixos estéreis são conveneionalmeme empregados como um solvente ou meio de suspensão. Para este propósito qualquer óleo fixo suave pode ser empregado, incluindo mono ou diglicerídeos sintéticos. Além do unais, ácidos graxos, tais corno ácido oléleo encontram nso na preparação dc injetáveis,
Para administração pulmonar, a composição farmacêutica pode ser administrada na forma de um aerossol ou com um inalador incluindo
Suposhórios para administração retal do medicamento podem ->cr ntcixnadns mõavranco n medicamento .viu um oxcioieme uào Ininuue Λ ' <<< ' ' '...... · :
adequado, tais como manteiga de cacau c poliet.de.no glicóls que são sólidos a temperaturas normais, mas líquidos na temperatura, reial e, desta forma, se fundirão no reto e liberarão o medicamento.
As composições farmacêuticas podem ser submetidas a operações farmacêuticas convencionais, tais como esterilização e/ou podem conter adjuvantes convencionais, tais como conservantes, estabilizantcs, agentes umectantes, emulsificantes, tampões etc. Comprimidos e pílulas podem adicionaímente ser preparados com revestimentos entérícos. Tais composições também podem compreender adjuvantes, tais como agentes umectantes, adoçantes, tlavonzantes e perfumamos..
O exposto ante.riorme.nte é meramente ilustrativo da invenção e não deve ser considerado iimitante da invenção para os compostos descritos. Variações e mudanças, que são óbvias pelos versados na tecnologia, devem estar no escopo e natureza da invenção, que são definidos nas reivindicações em anexo.
A partir da descrição anterior um versado na tecnologia pode facilmente verificar as características essenciais desta .invenção sem fugir do espírito e escopo desta, pode fazer várias mudanças e minlificaçôes da invenção se adaptar aos vários usos e condições.
Nenhum efeito íoxieològico inaceitável é esperado quando compostos da presente invenção são administrados de acordo com a presente iuvençào.
Todas as referências. patentes, pedidos de patente e publicações mencionados estão aqui incorporados pela referência na integra, corno se fossem escritos aqui.

Claims (33)

  1. REIVINDICAÇÕES
    1. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que tem a seguinte fórmula U:
    Figure BRPI0821994A2_C0001
    a é uma ligação ou está ausente;
    U5 é C ou N;
    Z é -O-,-S(O)v-, ou-NR5-;
    Ra, Rb, Rc e Rd são cada independentemente H, halo, alquila, alquenila, alquinila, haloalquila, cicloalquila, cicloalquenila, heterociclo, arila, heteroarila,-NO2,-CN,-NR5R5*,-OR4,-C(=O)R4,-C(=O)OR4;-C(=O)NR5R5·,N(R5)C(=O)NR5R5a,-OC(=O)NR5R5*,-S(O),R4,-S(O)2NR5R5*,-N(R5)SO2R4 qualquer um dos quais pode ser opcionalmente independentemente substituído por um ou mais grupos R10 conforme permitido pela valência;
    R2 é cicloalquila, cicloalquenila, heterociclo, arila, heteroarila, arilalquila, heteroarilalquila, cicloalquilalquila, heterocicloalquila, qualquer um dos quais pode ser opcionalmente índependentemente substituído por um ou mais R10 conforme permitido pela valência,
    R2a e R2b são índependentemente selecionados em cada ocorrência de H, halo, ciano, nitro, alquila, haloalquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquenila, heterociclo, arila, heteroarila, arilalquila, heteroarilalquila, cicloalquilalquila, heterocicloalquila;
    R4 é independentemente selecionado em cada ocorrência de H, alquila, haloalquila, cicloalquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclo, arilalquila, heteroarilalquila, heterocicloalquila, e cicloalquilalquila, qualquer um dos quais pode ser opcionalmente índependentemente substituído conforme permitido pela valência com um ou mais grupos R ;
    R5 e R5a são independentemente selecionados em cada ocorrência de H, alquila, haloalquila, cicloalquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclo, arilalquila, heteroarilalquila, heterocicloalquila, e cicloalquilalquila, qualquer um dos quais pode ser opcionalmente substituído conforme permitido pela valência com um ou mais R10;
    R10 e R10d em cada ocorrência é índependentemente, halo, ciano, nitro, oxo, alquila, haloalquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquenila, heterociclo, arila, heteroarila, arilalquila, heteroarilalquila, cicloalquilalquila, heterocicloalquila,-(alquileno)m-OR4,-(alquileno)mS(O)vR4,-(alquileno)m-NR5R5a,-(alquileno)m-C(=O)R4,-(alquileno)m-C(=S)R4,(alquileno)m-C(=O)OR4,-(alquileno)m-OC(=O)R4,-(alquileno)m-C(=S)OR4,(alquileno)m-C(=O)NR5R5a,-(alquileno)m-C(=S)NR5R5a,-(alquileno)mN(R5)C(=O)NR5R5a,-(alquileno)m-N(R5)C(=S)NR5R5a,-(alquileno)mN(R5)C(=O)R4,-(alquileno)ni-N(R5)C(=S)R4,-(alquileno)m-OC(=O)NR5R5a,(alquileno)m-OC(=S)NR5R5a,-(alquileno)m-SO2NR5R5a,-(alquileno)mN(R5)SO2R4,-(alquileno)m-N(R5)SO2NR5R5a,-(alquileno)m-N(R5)C(=O)OR4,(alquileno)m-N(R5)C(=S)OR4, ou-(alquileno)m-N(R5)SO2R4;
    em que os ditos grupos alquila, haloalquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquenila, heterociclo, arila, heteroarila, arilalquila, heteroarilalquila, cicloalquilalquila, e heterocicloalquila podem ser ainda índependentemente substituídos por um ou mais-(alquileno)m-OR4,(alquileno)m-S(0)vR4,-(alquileno)m-NR5R5a,-(alquileno)m-C(=0)R4,(alquileno)m-C(=S)R4,-(alquileno)m-C(=O)OR4,-(alquileno)m-OC(=O)R4,(alquileno)m-C(=S)OR4,-(alquileno)m-C(=0)NR5R5a,-(alquileno)mC(=S)NR5R5a,-(alquileno)m-N(R5)C(=O)NR5R5a,-(alquileno)mN(R5)C(=S)NR5R5a,-(alquileno)m-N(R5)C(=O)R4,-(alquileno)m3
    N(R5)C(=S)R4,-(alquileno)m-OC(=O)NR5R5a,-(alquileno)m-OC(=S)NR5R5a,(alquileno)m-SO2NR5R5a,-(alquileno)m-N(R5)SO2R4,-(alquileno)mN(R5)SO2NR5R5a,-(alquileno)m-N(R5)C(=O)OR4,-(alquileno)mN(R5)C(=S)OR4, ou-(alquileno)m-N(R5)SO2R4;
    m é 0 ou 1;
    n é 0, 1 ou 2;
    n+ é 0, 1, 2 ou 3;
    q é 0 ou 1; e v é 0,1 ou 2.
  2. 2. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que q e n são cada um zero, e a é uma ligação.
  3. 3. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R é fenila, naftila, pirrolila, imidazolila, pirazolila, triazolila, tetrazolila, furanila, tienila, oxazolila, isoxazolila, tiazolila, isotiazolila, piridinila, tetraidropiridinila, piridinonila, pirazinila, pirimidinila, piridazinila, indolila, isoindolila, indolinila, indolinonila, isoidolinila, isoindolinonila, diidrobenzofuranila, diidroisobenzofuranila, benzofuranila, isobenzofuranila, quinolinila, isoquinolinila, quinazolinila, quinazolinonila, tetraidroquinolinila, tetraidroisoquinolinila, diidroquinolinonila, diidroisoquinolinonila, quinoxalinila, tetraidroquinoxalinila, benzomorfolinila, diidrobenzodioxinila, imidazopiridinila, naftiridinila, benzotriazinila, triazolpiridinila, triazolpirimidinila, triazolpiridazinila, imidazopiridinila, imidazopirimidinila, imidazopiridazinila, pirrolopiridinila, pirrolopirimidinila, pirrolopiridazinila, pirazolpiridinila, pirazolpirimidinila, pirazolpiridazinila, cinnolinila, tienopirrolila, tetraidrotienopirrolila, diidrotienopirrolonila, tienopiridinila, tienopirimidinila, tienopiridazinila, furopiridinila, furopirimidinila, furopirazidinila, benzofuranila, benzoimidazolila, benzoisoxazolila, benzotiazolila, ou benzoisotiazolila qualquer um dos quais pode ser opcionalmente independentemente substituído por um ou mais grupos R10 conforme permitido pela Valencia.
  4. 4. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, como definido na reivindicação 1, junto com um veículo ou carreador farmaceuticamente aceitável.
  5. 5. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que U é C.
  6. 6. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que R2a e R2b são H.
  7. 7. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que Ra e Rb são cada independentemente H, halo e alquila.
  8. 8. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que R é fenila, naftila, pirrolila, imidazolila, pirazolila, triazolila, tetrazolila, furanila, tienila, oxazolila, isoxazolila, tiazolila, isotiazolila, piridinila, cada um dos quais pode ser opcionalmente independentemente substituído com um ou mais grupos Rio conforme permitido pela valência.
  9. 9. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do
    Figure BRPI0821994A2_C0002
    Figure BRPI0821994A2_C0003
    Figure BRPI0821994A2_C0004
  10. 10. Composto ou mesmo, caracterizado pelo fato de um sal farmaceuticamente aceitável do ser
    Figure BRPI0821994A2_C0005
  11. 11. Composto ou mesmo, caracterizado pelo fato de ser um sal farmaceuticamente aceitável do
    Figure BRPI0821994A2_C0006
    5
  12. 12. Composto ou um sal farmaceuticamente mesmo, caracterizado pelo fato de ser aceitável do
    Figure BRPI0821994A2_C0007
  13. 13. Composto ou um sal farmaceuticamente mesmo, caracterizado pelo fato de ser aceitável do
    HO
    Figure BRPI0821994A2_C0008
  14. 14. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de ser
    Figure BRPI0821994A2_C0009
  15. 15. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de ser
    Figure BRPI0821994A2_C0010
  16. 16. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do
    5 mesmo, caracterizado pelo fato de ser
    Figure BRPI0821994A2_C0011
  17. 17. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do
    Figure BRPI0821994A2_C0012
    F
  18. 18. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de ser
    Figure BRPI0821994A2_C0013
  19. 19. Composto ou um mesmo, caracterizado pelo fato de ser sal farmaceuticamente aceitável do
    Figure BRPI0821994A2_C0014
  20. 20. Composto ou um sal farmaceuticamente mesmo, caracterizado pelo fato de ser aceitável do
    Figure BRPI0821994A2_C0015
    sal
  21. 21. Composto ou um mesmo, caracterizado pelo fato de ser farmaceuticamente aceitável do
    Figure BRPI0821994A2_C0016
    F
  22. 22. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de ser
    Figure BRPI0821994A2_C0017
  23. 23. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de ser
    Figure BRPI0821994A2_C0018
  24. 24. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de ser
    Figure BRPI0821994A2_C0019
  25. 25. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de ser
    Figure BRPI0821994A2_C0020
    F
  26. 26. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de ser —O
    Figure BRPI0821994A2_C0021
  27. 27. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de ser —o
    Figure BRPI0821994A2_C0022
    5
  28. 28. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de compreender um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 3 e 5 a 27, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, junto com um veículo ou carreador farmaceuticamente aceitável.
  29. 29. Uso de um composto como definido em qualquer uma das 10 reivindicações 1 a 3 e 5 a 27, caracterizado pelo fato de ser na manufatura de um medicamento para tratar câncer.
  30. 30. Uso de acordo com a reivindicação 29, caracterizado pelo fato de que o dito composto é administrado em combinação com pelo menos um composto selecionado de agentes tipo antibiótico, agentes alquilantes, 15 agentes antimetabólitos, agentes hormonais, agentes imunológicos, agentes tipo interferon e agentes de miscelânea.
  31. 31. Uso de um composto como definido na reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser na manufatura de um medicamento para reduzir tamanho do tumor em um indivíduo.
  32. 32. Uso de um composto como definido na reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser na manufatura de um medicamento para tratar distúrbios mediados por HGF em um indivíduo.
  33. 33. Uso de um composto como definido na reivindicação 1, 5 caracterizado pelo fato de ser na manufatura de um medicamento para reduzir metástase em um tumor em um indivíduo.
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