BRPI0822140A2 - preparação farmacêutica ou nutracêutica revestida tendo liberação pulsada de subsatância ativa - Google Patents

Abstract

preparação farmacêutica ou nutracêu-tica revestida tendo liberação pulsada de substância ativa a presente invenção refere-se a uma preparação farmacêutica ou nutracêutica que compreende a) um núcleo que compreende essencialmente uma substância farmaceuticamente ou nutraceuticamente ativa e uma substância que atua de uma maneira moduladora com relação à liberação de substâncias farmaceuticamente ou nutraceuticamente ativas; e b) uma camada controladora que circunda o núcleo que compreen-de i) 55 a 92% em peso baseado no peso total de copolímeros (met)acrílicos presentes na camada uma ou uma mistura de vários copolímeros de (met)acrilato constituídos de 80 a 98% em peso baseado no peso do copolímero (met)acrílico de unidades estruturais derivadas de ésteres de ácido (met)acrílico com alquilas de c, a c4 e 2 a 20% em peso baseado no peso do polímero (met)acrílico de unidades estruturais derivadas de monô meros (met)acrilato com um grupo de amônio quaternário no radical alquila; e ii) 8 a 45% em peso baseado no peso total de copolímeros (met)acrílicos presentes na camada de um ou uma mistura de vários copolí-meros de (met)acrilato constituídos de mais do que 5 a 59% em peso baseado no peso do copolímero de unidades estruturais derivadas de ácido acrílico ou ácido metacrílico, e comprimidos ou cápsulas que compreendem a mesma .

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para PREPARAÇÃO FARMACÊUTICA OU NUTRACÊUTICA REVESTIDA TENDO LIBERAÇÃO PULSADA DE SUBSTÂNCIA ATIVA.

A presente invenção refere-se a uma nova preparação farma5 cêutica ou nutracêutíca revestida que resulta em uma liberação intensificada de substância ativa, e ao mesmo tempo, assegura um padrão de liberação sigmoide, para formas medicamentosas que contêm tal preparação farmacêutica e para o uso de certos copollmeros que compreendem unidades estruturais derivadas de ácido acrílico ou metacrilico em uma camada contro10 (adora que compreende certos polímeros que contêm grupos de amônio catiônícos que circundam um núcleo que contém uma substância ativa em termos farmacêuticos ou nutracéuticos, para aumentar a taxa de liberação da substância ativa em termos farmacêuticos ou nutracêuticos ou permitir uma liberação mais completa de fármacos a partir de formas de dosagem com 15 liberação controlada em fluidos corporais.

DESCRIÇÃO DAS TÉCNICAS ANTERIORES

Através de técnicas anteriores, sâo conhecidas muitas abordagens diferentes que reconhecidamente liberam substâncias farmaceuticamente ativas a partir de preparações farmacêuticas. Diferentes soluções são 20 fornecidas dependendo de onde e em qual intervalo de tempo a substância farmaceuticamente ativa deve ser liberada no sistema digestivo quando se usa formas de apíicação oral.

Através da patente n- U.S. 5.395.628 é conhecida uma preparação farmacêutica que compreende (a) um núcleo que contém uma substân25 cia farmaceuticamente ativa e um ácido orgânico, e (b) um filme de revestimento formado sobre a superfície do núcleo por um revestimento aquoso de um polímero acrílico insolúvel em água e lígeiramente permeável â água que contém grupos trimetil-amônio-etila. O efeito da estrutura de acordo com os ensinamentos da Patente 628 é que a substância farmaceuticamente ativa 3Q não é dissolvida e liberada até que um período de tempo fixo caduque, mas quando o fluído corporal gradualmente penetra na preparação e, desta forma, o ácido orgânico esteja dissolvido no polímero lígeiramente permeável à

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água que rapidamente mudou para permeável à água, o que resulta em uma solução rápida e liberação da substância farmaceutioamente ativa.

Uma preparação farmacêutica similar é conhecida através do documento n^a EP-B-1 117 387.

Ambos os ensinamentos referem-se á função de um ácido orgânico ou de um sai de ácido orgânico para tornar o revestimento mais permeável à água para liberação da substância farmaceuticamente ativa que resulta em um retardamento de tempo no padrão de liberação. Como é evidente, por exemplo, a partir dos exemplos na patente n^a U.S. 5.395.628, sem a 10 presença do ácido orgânico a liberação do fármaco é muito lenta e incompleta.

Além disso, são conhecidos vários documentos das técnicas anteriores que descrevem preparações farmacêuticas revestidas em múltiplas camadas, para ajustar padrões específicos de liberação para o componente 15 farmaceuticamente ativo.

Os documentos n^ss WO 2005/046649, WO 2005/046561, WO 2006/102964 e WO 2006/102965 se relacionam todos a preparações farmacêuticas muítiparticuíadas que têm um revestimento de múltiplas camadas que permite ajustar a permeabilidade dos filmes de revestimento por modu20 lações intrínsecas, para atingir perfis específicos de liberação. Isso é conseguido por urna forma farmacêutica multiparticulada que compreende um núcleo, uma camada controladora interna circundando o núcleo que compreende uma substância que tem um efeito modulador, especiaimente sais de ácidos orgânicos, que fica embutida em uma matriz de polímeros, ceras, re25 sinas e/ou proteínas farmaceuticamente aceitáveis. Esta camada controladora interna é circundada por uma camada de ingrediente farmaceuticamente ativo que compreende o componente farmaceuticamente ativo. A preparação farmacêutica contém adicionalmente uma camada controladora externa que compreende copollmeros acrílicos que têm grupos de amônio quaternário e 30 até 40 por cento em peso de outros polímeros farmaceuticamente utilizáveis.

Dentre uma longa lista de polímeros farmaceuticamente aceitáveis apropriados para serem usados como um componente opcional podem ser descritos as copoiímeros de (met)acrilato que consistem em 20 a 40 per cento em peso de metacrilato de motile e 60 a 80 por cento em peso de ácido metacnlico ou ácido poíi acrílico reticulado e/ou não-reticulado. Nào há qualquer informação derivável com relação ao efeito ou propósito desses copoiímeros fun5 cionais ácidos na camada controladora externa. Além disso, como estes copoiímeros funcionais áoidos são descritos como uma alternativa possível para o componente opcional em uma longa lista de polímeros farmaceutícamente aceitáveis que têm funcionalidade química ou física totalmente diferente é evidente que a seleção do copolímero funcional ácido não tem qual10 quer relevância para o controle desejado do padrão de liberação descrito nesses documentos das técnicas anteriores.

O objetivo da presente invenção, tendo em vista esses documentos das técnicas anteriores, é fornecer uma preparação farmacêutica para formas farmacêuticas particuladas para administração oral, que têm 15 uma estrutura menos complexa que permite a liberação substandaimente completa do componente farmaceuticamente ativo em um periodo de tempo curto e, ao mesmo tempo, assegurando um perfil de liberação sígmoide.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

Os presentes inventores descobriram surpreendentemente que 20 incorporando copoiímeros met(acríiicos) que compreende mais do que 5 a por cento em peso baseado no peso das unidades estruturais dos copolimeros derivados de ácido acrílico ou ácido metacrílico em uma camada controladora que compreende um ou mais copoiímeros de ácida (met)acrílico que têm grupos de amônío quaternário que circundam um nú25 cleo que contém uma substância farmaceuticamente ou nutraceuticamente ativa e uma substância que atua de uma maneira moduíadora com relação á liberação de substâncias farmaceuticamente ativas aumenta a taxa de liberação da substância farmaceuticamente ou nutraceuticamente ativa mos fluidos corporais da sistema digestivo e resulta em uma iiberação completa 30 da substância ativa em um período de tempo encurtado em um perfil de liberação sigmoide.

Assim sendo, o objetivo definido foi atingido por uma preparaçao farmacêutica ou nutracêutica que compreende:

a) um núcleo que compreende essencialmente uma substância farmaceuticamente ou nutraceuticamente ativa e urna substância que atua de uma maneira moduladora com relação á liberação de substâncias farma- ceutica mente ou nutraceuticamente ativas; e

b) uma camada controladora que circunda o núcleo que compreende

i) 55 a 92% em peso baseado no peso total de copolimercs (met)acníicos presentes na camada um ou uma mistura de vários copolirne- ros de (met)acrilato constituídos de 80 a 98 por cento em peso baseado no peso do copoiímero (met)acrílíco de unidades estruturais derivadas de ésteres de ácido (met)acrílico com alquilas de Ci a C₄ e 2 a 20% em peso baseado no peso do polímero (met)acrílíco de unidades estruturais derivadas de monômeros (met)acrílato com um grupo de amônio quaternário no radical 15 alquila; e ii) 8 a 45% em peso baseada no peso total de copolímeros (rnet)acrílicos presentes na camada de um ou uma mistura de vários copolímeros de (met)acrilato constituídas de mais do que 5 a 59% em peso baseado no peso do copolímero de unidades estruturais derivadas de ácido acrí- lico ou ácido metacríiico.

MODALIDADES PREFERIDAS DE ACORDO COM A INVENÇÃO

Núcleo (a):

No caso mais simples, o núcleo pode compreender essencialmente ou ser constituído do ingrediente ativo e uma substância que atua de 25 maneira moduladora (modulador). De preferência, os versados nessas técnicas devem adicionar excipientes farmacêuticos convencionais, que sâo diferentes do modulador, que são exemplificados por aglutinantes, tais como celulose e seus derivados, ou polivinilpirrolidona (PVP), umectantes, promotores de desintegração, lubrificantes, amido e seus derivados, polissacarí30 deos para solubilização; ou outros. O núcleo pode compreender também um veículo neutro, por exemplo, um nonpareil. Algumas vezes, mesmo cápsulas de gelatina ou cápsulas de HPMC podem ser usadas como núcleos a serem revestidos.

O núcleo (a) pode compreender, por exemplo;

- componentes farmaceuticamente ou nutraceuticamente ativos em uma quantidade de 97,5 a 2,5. de preferência 80 a 5 por cento em peso baseado no peso do núcieo;

- uma substância que atua de maneira moduladora (um modulador) em uma quantidade de 2,5% em peso a 97,5% em peso, de preferência 5-80% em peso, de preferência particularmente 10-50% em peso, baseado no peso do núcleo;

- de preferência excipient.es farmacêuticos diferentes do modulador, que podem funcionar como aglutinantes em uma quantidades de 0,5 a 50< de preferência 5 a 50 por cento em peso, baseado no peso do núcleo;

- opcionalmente um veiculo neutro, semente nonpareil, com uma proporção do peso do núcleo de 0 a 95, de preferência 10 a 60 por cento em peso.

Os núcleos podem ser produzidos, por exemplo, por granulação e subsequentemente compressão ou compressão direta, extrusão e subsequente arredonadamento, granuclação a úmido ou a seco ou peletização direta (por exemplo, sobre discos) ou junção de pós (acamamento de pós) 20 em pérolas sem ingrediente ativo (nonpareis) ou partículas que contêm ingrediente ativo.

Os núcleos podem ser péletes com um tamanho de 100 a 1.500 pm ou podem ser minicomprimidos com um tamanho de 1.500 a 5.000 prn.

Os núcleos podem ser homogêneos ou ter uma estrutura aca25 mada e, neste caso, o ingrediente ativo está, de preferência, localizado na camada externa. A substância (na substância moduladora seguinte) que atua de uma maneira moduladora com relação á liberação de substâncias farmaceuticamente ativas pode estar presente em uma mistura homogênea com a substância farmacêutica. Alternativamente, a substância moduladora 30 pode ser um ingrediente integrado de uma camada em cima ou ern baixo de uma camada que compreende uma substância farmaceuticamente ativa dentro do núcleo.

De acordo com uma modalidade preferida da presente invenção, o núcleo ê isento de uma camada controladora que compreende polímeros, ceras, resinas e/ou proteínas farmaceuticamente aceitáveis. De acorda com esta modalidade, tal camada controladora não está presente nem em baixo 5 da camada de componente ativo, nem em cima de uma camada de componente ativo. Entretanto, o núcleo pode compreender opcionalmente camadas de sub-revestimento sem funcionalidade controladora da liberação. Tais revestimentos são. de preferência, solúveis em água e podem ser aplicados em espessuras muito baixas, por exemplo, menos do que 15 pm ou menos 10 do que 10 pm. Um material apropriado para tais camadas de subrevevestirnento são de HPMC ou PVP, A função dessas camadas de subrevestimento é evitar incompatibilidades do ingrediente ativo com a camada controladora.

De acordo com uma modalidade preferida da presente invenção.

Um veículo inativo, tal como um nonpareil, è carregado primeiro com a substância moduladora e depois com o componente farmaceuticamente ativo e, opcíonalmente, com excipientes farmacêuticos.

Substância Moduladora:

A substância que atura de uma maneira moduladora com rela20 ção à liberação de substâncias farmaceuticamente ou nutraceuticamente ativas é uma substância moduladora ou um modulador. A substância .moduladora empregada deve ser toxicologicamente aceitável e utilizável em medicamentos. A substância moduladora , de preferência, pode ter um peso molecular menor do que 500. As substâncias moduladoras estão, de prefe25 rência, disponíveis na forma sólida e, de preferência, são ionogénioas.

A substância moduladora pode ser um sal inorgânico, tal como cloreto de sódio ou nitrato ou cloreto de potássio. As substâncias moduladoras preferidas sào ácidos orgânicos ou sais de ácidos orgânicos.

Os ácidos orgânicos empregados devem ser toxicologicamente 30 aceitáveis e utilizáveis em medicamentos. O tipo preferido depende da formulação específica. Os ácidos orgânicos, tais como ácido cítrico, ácido fumâríco, ácido fórmíco, ácido succiníco. ácido acétíco, ácido maieico, ácido tartárico, ácido glutárico ou ácido lático são preferidos. As substâncias que são líquidas como ácidos livres, tais como ácido fórmico, ácido acético ou ácido lático são. de preferência., aplicadas em sua forma sóiida como sais.

O ácido succínico é partícularmente apropriado para os propósi5 tos da invenção. O ácido cítrico é. em principio, símíiarmente apropriado embora os perfis de liberação obtidos em meios tamponades que correspondem a aproximadamente às condições fisiológicas não sejam tão pronunciados quanto com succinato. O ácido ácido pode ocasionalmente ievar a problemas de estabilidade que podem aparecer durante a estocagem das for10 mas farmacêuticas. Nenhum desses problemas é conhecido até agora quando o ácido succínico é usado.

O tipo de substância moduladora controla a profundidade dos ingredientes ativos nas plotagens de liberação, especialmente em píotagens de liberação sígmoídes. Por exemplo, NaCI ou citrato de Na desaceleram a 15 liberação do ingrediente ativo e, assim sendo, as curvas de liberação se tornam menos pronunciadas. Por outro lado, por exemplo, o succinato de Na, acetato de Na ou ácido cítrico aceleram a liberação do ingrediente ativo, e assim sendo, as curvas de liberação se tornam mais pronunciadas.

A quantidade do(s) ácido(s) orgânico(s) como uma proporção do 20 peso do núcleo pode ser 2,5% em peso a 97,5% em peso, de preferência 580% em peso, de preferência particularmente 20-60% em peso..

Os sais de ácidos orgânicos são preferidos do que os ácidos orgânicos. Na maioria dos casos, uma liberação do ingrediente ativo mais lenta durante o retardamento de tempo e subsequentemente uma liberação do 25 ingrediente ativo mais rápida é observada quando se usa os ácidos orgânicos e sais em comparação com os ácidos orgânicos em si.

Os sais de ácidos orgânicos empregados devem ser toxicologicamente aceitáveis e utilizáveis em medicamentos. Os sais de metais alcalinos (lítio, sódio, potássio) e sais de amõnío são preferidos. O tipo preferido 30 depende das formulações específicas. Além da funcionalidade de acordo com invenção, entretanto, os efeitos farmacológicos dos íons também devem ser levados em consideração. Os sais de ácidos orgânicos fracos, tais como ácido succínico, ácido cítrico, ácido fumárico, ácido fórmico, ácido acético, ácido maleico, ácido tartárico, ácido glutánco, ou ácido lático são preferidos,

O succinato de sódio é particularmente apropriado para o propó5 sito da invenção, O citrato de sódio é, em principio, símüarmente apropriado embora os perfis de liberação obtidos em meios tamponados que correspondem aproximadamente às condições fisiológicas não sejam tão acentuados quanto com succinato, O ácido acético pode levar ocasionalmente a problemas de estabilidade que podem aparecer durante a estocagem da 10 forma farmacêutica, que não são conhecidos quando se usa succinato de sadio

O tipo de ácido no sal controla a inclinação descendente da plotagem de liberação do ingrediente ativo, especíalmente em plotagens de liberação sigmoides.

A quantidade dos sais dos ácidos orgânicos como uma proporção do peso do núcleo pode ser 2,5% em peso a 97,5% em peso, de preferência 5-80% em peso, particularmente 20-60% em peso.

Camada Controladora (b):

A camada controladora (b) contêm uma combinação de copolí20 meros (met)acnlicos catiônicos e copolímeros (met)acrílícos que tem grupos aniônicos e/ou grupos que podem ser convertidos em grupos aníônicos, e opcíonalmente excipientes farmacêuticos convencionais, tais como, por exemplo, plastifícantes, pigmentos, agentes umectantes, etc, A camada controladora (b), de preferência, cobre o núcleo diretamente sem outras cama25 das estando presentes entre o núcleo e a camada de revestimento.. Especialmente nenhuma outra camada controladora que compreende polímeros, ceras, resinas e/ou proteínas farmaceuticamente aceitáveis fica posicionada entre o núcleo (a) e a camada controladora (b). Os polímeros na camada controladora (b) são de um tipo formador de filme e o revestimento é conver30 tido em um filme junto com os excipientes opcíonalmente presentes, para formar um revestimento ou filme de revestimento contínuo. O revestimento ou filme de revestimento em sua totalidade controla a liberação do compo nente farmaceuticamente ativo.

A camada controladora (b) de acordo com a presente invenção compreende:

í) 65 a 92 por cento em peso baseado no peso total de ccpolíme5 ros (met)acrílicos presentes na camada de um ou vários copolímeros de (met)acriiato constituídos de 80 a 98 por cento em peso baseado no peso das unidades estruturais de (met)acrílicas derivadas de ésteres do ácido (met)acrilíco com alquilas de C< a C« e 2 a 20 por cento em peso baseado nas unidades estruturais do copolimero (met)acrilico derivadas de monôme10 ros (met)acnlato com um grupo de amônio quaternário no radical alquiía: e ii) 8 a 45 por cento em peso baseado no peso total peso de copolímeros (met)acnlicos presentes na camada de um ou vários copolímeros de (met)acrilato constituídos de mais do que 5 a 59 por cento em peso baseado no peso do copolimero de unidades estruturais derivadas de ácido 15 acrílico ou ácido metacrílíco.

Componente (i) - copolimero (metfacrilico contendo grupos de amônio quaternário

De acordo com uma modalidade da presente invenção, os copolimeros de acordo com o componente (i) compreendem copoíimeros de 20 (met)acriiato constituídos de 80 a 98 por cento em peso baseado no peso do copolimero (metjacrílioo de unidades estruturais derivadas de ésteres do ácido (met)acrílico com alquílas de a C₄ e 2 a 20 por cento em peso baseado no peso do copolimero (met)acriíico de unidades estruturais derivadas de monômeros (met)acrilaío com um grupo amônio quaternário no radicai 25 alquila. As unidades estruturais que contêm um grupo amônio quaternário no radical aiquiía que estão presentes no copolimero de acordo com o componente (i) da presente invenção são, de preferência, derivadas de cloreto de metacrilato de etila com 2-trimetii-amônío,

De acordo com uma modalidade da presente invenção, os copo30 limeros de acordo com o componente (í) compreendem copolímeros de (met)acrilato constituídos de 93 a 98 por cento em peso baseado no peso do copolimero (met)acrílíco de unidades estruturais derivadas de ésteres do το ácido (met)acrilíco com aíquilas de C; a C₄ e 2 a 7 per cento em peso baseado no peso do copolímero (met)acrilico de unidades estruturais derivadas de monômeros (met)acrilato com um grupo amônio quaternário no radicai alquila (tipo EU DRAG IT® RS).

Um copolímero preferida para ser usado como componente (í) é constituído, por exemplo, de 50 a 70 par cento em pesa de unidades estruturais derivadas de metacrilato de metíla, 20 a 40 por cento em peso de unidades estruturais derivadas de acrilato de etíla e 7 a 2 por cento em peso de metacrilato de etiítrimetíl-amônío. Um copolímero partícula rmente preferida 10 compreende 65 por cento em peso de unidades estruturais derivadas de metacrilato de metíla, 30 por cento em peso de unidades estruturais de acrilato de etíla e 5 por oento em peso de unidades estruturais derivadas de cloreto de etil 2-trimetíl-amônio metacrilato. Tais copolímeros estào disponíveis comercíalmente como EUDRAGIT® RS.

Outro copolímero de (met)acrílato apropriado para o componente (i) pode ser constituído, por exemplo, unidades monomèrícas polímerizadas com radicais livres de 80 a menos do que 93 por cento em peso de èsteres do ácido acrílico ou metacrílico com aíquilas de Ci a C₄ e mais do que 7 a 2.0 por cento em peso de monômeros (met)acrilato que têm um grupo de amô20 nio quaternário na radica! alquila, de preferência 85 a menos do que 93 por cento em peso de ésteres de ácido acrílico ou (met)acrílíco com aíquilas de C; a C₄ e mais do que 7 a 15 por cento em peso de monômeros (met)acrilato que têm um grupo amônio quaternário no radical alquila. Tais copolímeros de (met)acrilato estào comercialmente disponíveis e foram usa25 dos durante muito muito tempo para liberar lentamente os revestimentos (tipo EUDRAGIT® RL).

Um copolímero especificamente apropriado compreende, por exemplo, 60 por cento em peso de metacrilato de metíla, 30 por cento em peso de acrilato de etila e 10 por cento em peso de cloreto 2-metacrilato de 30 etil 2-trimetil-amônio (EUDRAGlT⁵' RL),

De acordo com uma modalidade particularmente preferida da presente invenção, os copolímeros de acordo com o componente (i) com11 preendem uma mistura de a 99 per cento em peso baseado no peso total da mistura de copollmeros de (met)acrílato constituídos de 93 a 98 par cento em peso baseado no peso do copolímero (met)acrílíco de unidades estruturais derivadas 5 de ésteres do ácido (met)acrilico com alquilas de Ct a C4 e 2 a 7 por cento em peso baseado no peso do oopoiimero (met)aunlico de unidades estruturais derivadas de monômeros (met)acrilato com um grupo de amônio quaternário no radical alquila; e a 60 por cento em peso baseado no peso total da mistura de 10 copolímeros do (met)acriíato copolímeros constituídos de 85 a menos do que por cento em peso baseado no peso do copolímero (met)acrílico de unidades estruturais derivadas de ésteres do ácido (met)acrilico com alquilas de Ct a Cá e mats da que 7 a 15 por cento em peso baseado no peso do copolímero (met)acrííico de unidades estruturais derivadas de monômeros 15 (met)acríiato com um grupo amônio quaternário no radicai aiquíla.

Na mistura do primeiro componente como definido acima pode ser selecionada entre copoiímeros do tipo EUDRAGTO RS incluindo a modalidade preferida definida acima. A proporção dos copolímeros do tipo EUDRAGIT® RS é 40 - 99, de preferência 60 a 95 por cento em peso baseado 20 no peso total da mistura de copoiémeros de (met)acrilato de acordo com 0 componente (i), Particularmente preferida é uma faixa de 70 a 90 por cento em peso.

Um copolímero de (met)acrilato apropriado para o segundo componente da mistura pode ser selecionado entre copolímeros de 25 (met)acrílato do tipo EUDRAGiT® RL como descrito acima. A proporção na mistura pode ser de até 60 por cento em peso, de preferência 5 a 40 por cento em peso, mais preferivelmente 10 a 30 por cento em peso baseado na quantidade total de copolímeros (met)acrílicos que têm grupos amônio quaternário.

Componente (ii) - copolímero (met)acrilico que contém unidades estruturais derivadas de ácido acrilico ou ácido metacrílíco

Além disso, a camada controladora (b) compreende 8 a 45 por cento em peso baseado no peso total peso de polímeros (met)acrílicos presentes na camada controladora (b) de um ou uma mistura de vários copolímeros de (met)acrilato constituídos de mais do que 5 a 59 por cento em peso baseado no peso do copolímero de unidades estruturais derivadas de 5 ácido acrílico ou ácido metacrilico.

De acordo com uma modalidade preferida nos copoíímeros de acordo com o componente (ii), o limite inferior para a faixa de quantidade de unidades estruturais derivadas de àcidc acrílico ou ácido metacrilico é selecionado entre peío menos 7 por cento em peso, de preferência mais do que 10 15 por cento em peso, mais preferivelmente pelo menos 18 por cento em peso baseado no peso do copolímero. De acordo com uma modalidade da presente invenção, os copoíímeros de acordo com o componente (ií) são constituídos de 40 a 59 por cento em peso baseado no peso do copolímero de unidades estruturais derivadas de ácido acrílico ou ácido metacrilico.

As unidades estruturais derivadas de ácido acríííco ou ácido metacrilico podem ser parcial ou completamente neutralizadas, por exempío, por tons alcalinos ou de amõnío.

Dependendo do grau de neutralização do copolímero (met)acrílico com funcionalidade ácida, os grupos carboxílicos são completa 20 ou parcialmente convertidos no grupo carboxiíato aniõníco.

De preferência, o grau de neutralização parcial não é maior do que 25 mol%, não maior do que 12 moí%, não maior do que 10 mol%, não maior do que 8 mol%. Ê mais preferido que as unidades estruturais derivadas de ácido acríííco ou ácido metacrilico não sejam neutralizadas.

De preferência, os copoíímeros de acordo com o componente (ii) são constituídos de 41 a menos do que 95 por cento em peso baseado no peso do copolímero de unidades estruturais derivadas de ésteres do ácido metacrilico com alquilas de Ci a C₄. Os limites superiores para a quantidade de unidades estruturais derivadas de ésteres do ácido metacrilico com alqui30 las de Ci a C₄ no copolímero são selecioandos entre 93 por cento em peso, de preferência menos do que 85 por cento em peso, mais preferivelmente 82 por cento em peso baseado no peso do copolímero.

Os ésteres do ácido acrílico ou metacrílico com alquilas de C< a são particuíarmente metacrilato de metila, metacriíado de etíla, metacrilado de butila, acrilato de metila, acrilato de etila e acrilato de butila.

As proporções mencionadas normalmente somam 100% em pe5 so. Entretanto, è possível também, além disso, sem que isto leve a um prejuízo ou alteração das propriedades essenciais, para quantidades pequenas na região de 0 a 10, por exemplo, 1 a 5% em peso de outros monômeros capazes de copolimerizaçâo vinílica, tal como, por exemplo, metacrilato de hidroxietila ou acrilato de hidroxietila, vinilpirrolidona, ácida vinilmalônico, 10 estireno, áicool víniíico, acetato de vinila e/ou derivados, estarem presentes.

Prefere-se que nenhum outro monômero capaz de copolimenzação vinílica esteja presente.

De acordo com uma modalidade particuíarmente preferida do componente (ii) da camada controladora (b) é constituído de 41 a 60 por 15 cento em peso baseado no peso do copoiímero de unidades estruturais derivadasde metacrilato de metila ou acrilato de etíla, e 40 a 59 por cento em peso baseado no peso do copoiímero de unidades estruturais derivadas de ácido metacrílico, onde os grupos funcionais carboxila no copoiímero podem ser parcial ou completamente neutralizados,

Os exemplos que se seguem de copolímeros (met)acrilicos são apropriados como componente (ii) na camada controladora (b).

EUDRAGIT® L é um copoiímero de 50% em peso de metacrilato de metila e 50% ern peso de ácido metacrílico, O pH do inicio da liberação do ingrediente ativo específico no suco gastrointestinal ou fluido intestinal 25 simulado pode ser afirmado como sendo pH 6,0.

EUDRAGIT^ L 100-55 é um copoiímero de 50% em peso de acrilato de etila e e 50% em peso de ácido metacrílico. EUDRAGIT^ L 30 D55 é uma dispersão que compreende 30% em peso de EUDRAGIT® L 10055. O pH do início da liberação do ingrediente ativo específico no suco intes30 tina! ou fluido intestinal simulado pode ser afirmado como sendo pH 5,5.

Sâo símilarmente apropriados os copolímeros de (met)acrilato aniônicos constituídos de 20 a 40% em peso de ácido metacrílico e 80 a

60% em pesa de metacrilato de media (tipo EUDRAGIT® S). O pH do início da liberação do ingrediente ativo específico no suco intestinal ou fluído intestinal simulado pode ser afirmado como sendo pH 7,0.

Os copoiímeros de (met)acriíato apropriados são aqueles que consistem em 10 a 30% em peso de metacrilato de metíla, 50 a 70% em peso de acrilato de metíla e 5 a 15% em peso de ácido metacrílico (tipo EUDRAGlT'·' FS). O pH do início da liberação do ingrediente ativo especifico no suco intestinal ou fluido intestinal simulado pode ser afirmado como sendo pH pH 7,0.

EUDRAGIT FS é um copolímero de 25% em peso de metacrilato de metíla, 65% em peso de acrilato de metíla e 10% em peso de ácido metacrílico. EUDRAGIT® FS 30 D ê uma dispersão que compreende 30% em peso de EUDRAGIT® FS.

É adicionalmente apropriado um copolímero constituído de

20 a 34% em peso de ácido metacrílico e/ou ácido acrílico, a 69% em peso de acrilato de metíla e a 40% em peso de acrilato de etila e/ou quando apropriado a 10% ern peso de outros monômeros capazes de polimerízação vínilica, desde que a temperatura de transição vítrea do copolímero de acordo com ISO 11357-2, subseção 3.3.3, não seja mais do que 60°C. Este copolímero de (met)acrilato é particularmente apropriado, por causa das suas boas propriedades de alongamento na ruptura, para prensar péletes em comprimidos.

É adícionaímente apropriado um copolímero constituído de a 33% em peso de ácido metacrílico e/ou ácido acrílico, a 30% em peso de acrilato de metíla e a 40% em peso de acrilato de etila e

Mais de 10 a 30% em peso de metacrilato de butila e quando apropriado a 10% em peso de outros monômeres capazes de copolimerizaçâo vínilica.

quando as proporções dos monômeros somam até 100% em peso:, desde que a temperatura de transição vitrea do copolímero de acordo com ISO 11357-2, subseção 3,3.3 (temperatura do ponto médio seja 55 a 7Ô*C. Gs copolímeros deste tipo são particuíarmente apropriados por causa de suas boas propriedades mecânicas para prensar péletes em comprimidos.

O copolímero supramencíonado è constituído particuíarmente de unidades polimerizadas com radicías livres de

20 a 33, de preferência 25 a 32, particuíarmente de preferência a 31'% em peso de ácido metacrílico ou ácido acrílico, com preferência por ácido metacrílico, a 30, de preferência 10 a 28, particularmente de preferência 15 a 25% em peso de acrilato de metíla,

20 a 40, de preferência 25 a 35, particuíarmente de preferência a 22% eni peso de acrilato de etila, e

Mais do que 10 a 30, de preferência 15 a 25, particuíarmente de preferência 18 a 22% em peso de metacrilato de butila., quando a composição monomérica é escolhida de tal modo que a temperatura de transição vitrea do copolímero seja entre 55 e 70^cC, de preferência 59 a 66, particuíarmente de preferência 60 a 65“C,

A temperatura de transição vítrea significa neste caso partícularmente a temperatura no ponto médio de acordo com ISO 11357-2, subseção 3.3.3, A medição ocorre sem plastíficante adicionado, com teores 25 de monômero residual. (REMO) menor do que 100 ppm, com uma taxa de aquecimento de 10’C/mine sob atmosfera de nitrogênio.

Os copolímeros de (met)acrilato aniônicos podem ser preparados de uma maneira conhecida de por si por polimerização com radicais livres dos monômeros (vide, por exemplo, documentos η'- EP 0 704 207 A2 e 30 EP 0 704 208 A2). O copolímero de acordo com a invenção pode ser preparado de uma maneira conhecida de per por polimerização com radicais livres em fase aquosa na presença, de preferência, de emuisificant.es aniônicos, por exemplo, pelo processo descrito no documento n^fi DE-C 2 135 073.

O copolímero pode ser preparado por processos convencionais de polimerização com radicais livres continuamente ou descontínuamente (processos em batelada) na presence de iniciadores formadores de radicais 5 livres e, quando apropriado, reguladores para ajustar o peso molecular não diluído, em solução, por polimerização de pérolas ou em emulsão. O peso molecular médio Mw (peso médio, determinado, por exemplo, medindo a Viscosidade da solução) pode ser_; por exemplo, na faixa entre 80.000 e 1.000.000 (g/mol). A polimerização em emulsão em fase aquosa na presen10 ça de iniciadores solúveis em água, e de preferência emulsíficantes aniônicos é preferida.

No caso de polimerização em massa, o copolímero pode ser obtido na forma sólida por trituração, extrusão, granulação ou corte quente.

Os copoiímeros de (met)acrilato são obtidos de uma maneira 15 conhecida de por si por polimerização em massa com radicais livres, em solução, pérolas ou em emulsão, Eles devem antes de processar ser levados até o tamanho de partícula da invenção por processos apropriados de moagern, secagem ou aspersão. Isto pode ocorrer por trituração simples de pèletes extrudados e resfriados ou corte quente.

O uso de pós pode ser vantajoso especialmente em mistura com outros pós ou líquidos. Os aparelhos apropriados para produzir pós são conhecidos pelos versados na técnica, por exemplo, moinhos de jato de ar, moinhos com discos com pinos, moinhos cornpartímentados. É possível quando apropriado incluir etapas de peneíração apropriadas. Um moinho apropriado para grandes quantidades industriais é, por exemplo, uma moinho de jatos opostos (Multi Ν^δ 4200) operado com urna pressão manométrica de cerca de 0,6 Mpa (6 bar).

As bases apropriadas para a pelo menos uma neutralização parcial dos ('met)acrilicos aníônicos da invenção são aquelas expressamente 30 mencionadas no documento n^a EP 0 088 951 A2 ou WO 2004/096185 ou deriváveis a partir delas. As bases que se segume são apropriadas, partícularmente: solução de hidróxido de sódio, solução de hidróxido de potássio (KOH), hidróxido de amônio ou bases orgânicas tais como, por exemplo, trietanolamina, carbonato de sódio, carbonato de potássio, bicarbonate de sódio, fosfato trissòdico, citrato trissódico ou amônia ou aminas fisiológicamente toleradas tais como tretanolamína ou tns-{hidróxi-metíl)aminometano.

Outras bases orgânicas catiônicas apropriadas são os aminoácidos básicos hístidina, argínina e/ou Usina,

Outros Excipientes Farmaceuticamente Usuais

O núcleo e/ou o revestimento pode compreender outros excipientes farmaceuticamente usuais. Outros aditivos, particularmente como auxi10 liares de processamento, são incluídos para assegurar um processo de produção confiável e reprodutível e boa estabilidade na estocagern de longo prazo, Eles podem influenciar a permeabilidade dos revestimentos que podem ser utilizados quando apropriado como prâmetros de controle adicionais. Como discutido acima, os excipientes farmacêuticos que podem estar 15 presentes no núcleo além do componente farmaceuticamente ativo podem ser, por exemplo, agíutinantes, tais como celulose e derivados dos mesmos, polivínilpirroíidona) (PVP), gelatina, (met)acrilatos, amido e seus derivados, ou açúcares.

Plastificantes:

Plastificantes podem estar presentes, particularmente no revestimento ou nos copolímeros (met)acrllicos do revestimento. As substâncias apropriadas como plastificantes usualmente têm um peso molecular entre 100 e 20.000 e compreendem um ou mais grupos hidrofílicos na molécula, por exemplo, hidroxíla, grupos éster ou amônio. Eles são frequentemente èsteres que são líquidos á temperatura ambiente, tais como citrates, ftalatos, sebacates ou óleo de mamona. Os exemplos de plastificantes apropriados são citrates de alquilas, por exemplo, citrato de trietíla, ésteres de glicerina, ftalatos de alquila, sebacatos de alquila, éstere de sacarose, èsteres de sorbitan, de dietila, sebacate de díbutila e polietilenoglicóis com um peso mole30 cular de 4,000 a 20,000. Os plastificantes preferidos são citrato de trietila e citrato de acetil-trietila. Os plastificantes podem estar presentes, por exemplo, em quantidades entre 5 e 25 por cento em peso baseado nos polímeros do revestimento.

Agentes Antiaderentes:

Estas substâncias, que usualmente têm propriedades lipafíliaas, podem ser adicionadas às supensões de aspersão e impeder a aglomeração dos núcleos durante o revestimento com filme. È passível empregar, por exempla, talco, silica, caulim, estearato de magnésio ou estearata de cálcio ou emulsíficantes não-iônicos com um HLB entre 3 e 8, como monoestearato de glicerina. As quantidades usuais empregadas são entre 0,5 e 100 por cento em peso baseado no peso dos núcleos. Os agentes antiaderentes po10 dem ser alternativamente empregados no revestimento, de preferência em tima quantidade de 0,5 a 100 por cento em peso baseado no peso total dos polímeros no revestimento.

Outros Excipientes:

Outros excipientes farmaceuticamente usuais que podem ser a15 dicionados de uma maneira conhecida de per si são, por exemplo, estabilizadores, colorantes, antioxidantes, agentes umectantes, formadores de poros, pigmentos, abrilhantadores, etc., farmaceuticamente aceitáveis.

Componentes Farmaceuticamente Ativos

A forma farmacêutica em múltiplas camadas da invenção è a20 propriada, em princípio, para quaisquer componentes farmaceuticamente ativos. As substâncais medicinais emu so podem ser encontradas em trabalhos de referência tais como, por exemplo, a Rote Liste’' ou o Merck Index”.

Os componentes ativos ou substâncias medicinais para os propósitos da invenção são intencionados para serem usados no corpo humana 25 ou animal para

1. para curar, aliviar, prevenirou para diagnosticar distúrbios, condições, dano físico ou sintomas patológicos;

2. para revelar a condição, o estado ou as funções do corpo ou estados mentais;

3. para substituir substâncias ativas ou fluídos corporais produzidos pelo corpo humano ou animal;

4. para proteger, eliminar ou tornar patógenos, parasitas ou substâncias exógenas inofensivas, ou

5. para influenciar a condição, o estado das funções do corpo cu estados mentais.

Estas substâncais farmaceuticamente ativas podem pertencer a uma ou mais classes de ingredients ativos, tais como inibidores de ACE, adrenérgícos, adrenocortícosteroides, agents terapêuticos para acne, inibidores de aldose redutase, antagonistas de aldostercna, inibidores de alfaglicosidase, inibidores alfa 1, remédios para abuso de álcool, aminoácidos, amebícidas. anabólicos, analèpticos, adições anestésicas, anaestésicos 10 (não-inalantes), anestésicos (locais), analgésicos, androgênios, agentes terapêuticos para angina, antagonistas, antialérgicos, antialérgicos tais como inibidores de PDE, antialérgicos para tratamento de asma, outros antialérgicos (por exemplo, antagonostas de leucotrieno, antianêmicos, antiandrogênios, antiansiolíticos, antiartntícos, antiarrítmícos, antiateriosclerõticos, anti15 bióticos, anticolinérgicos, anticonvulsivantes, antidepressivos, antidiabéticos, antídiarreicos, antídíuréticos, antidotes, antieméticos, antiepilépticos, antifibrinolíticos, antiepilépticos, anti-helminticos, antl-histami nicas, antihipotensivos, aníi-hipertensivos, anti-hípertensívos, anti-hipotensívos, antícoaguíantes, antimicóticos, antiestrogênios, antiestrogênios (não-esteroides), 20 agentes antiparkinson. agentes anti-inflamatórios, agentes ativos antiproliferatives, ingredientes ativos antiprotozoários, antirreumát.icos., antiesquistosomose, antiespasmoliticas, antitrombáticos, antitussígenos, supressores de apetite, remédios para arteriosclerose, bacteriostâticos. beta-bloqueadores, bloqueadores de receptores beta, broncodílatadores, inibidores de anídrase 25 carbônica, agentes quimioterápicos, coleréticos, colínérgicos, agonistas colinérgicos, inibidores de colinesterase, agentes para o tratamento de colite ulcerativa, inibidores de ciclo-oxigenase, díurétícos, ectoparasiticidas, eméticos, enzimas, inibidores de enzimas, inibidores de enzimas, ingredientes ativos contra vômito, fibrinoiíticos, fungistáticos, remédios para gota, agentes 30 terapêuticos para glaucoma, glicocorticoides, glicocorticosteroides, hemostátícos, glicosídeos cardíacos, antagonistas de histamina H2, hormônios e seus inibidores, agentes imunoterápicos, candíotônicos, coccidiostátícos, la xantes, agentes redatores de lipideos, agentes terapêuticos gastrointestinais, agentes terapêuticos para malária, remédios para enxaqueca, microbicidas. doença de Crohn, inibidores de metastases, remédios para enxaqueca, preparações minerais, ingredientes ativos para aumentar a motilidade, 5 relaxantes musculares, neurolépticos, ingredientes ativos para o tratamento de estrogênios, osteoporose, otológicos, agentes antiparkinson, fítofarmacêuticos, inibidores de bombas de prótons, prostaglandinas. ingredientes ativos para tratar hiperplasia prostátíca benigna, ingredientes ativos para tratar prurido, ingredientes ativos para psoriase, fármacos psicotativos, lava10 dores de radicias livres, antagonistas de renina, agentes terapêuticos para tireoide, ingredientes ativos para tratar seborreia, ingredientes ativos contra naupasia, espasmolíticos, alfa- e beta-simpatomiméticos, inibidores de agregação de plaquetas, tranquilizantes, agentes terapêuticos para úlceras, outros agentes terapêuticos para úlceras, agentes para o tratamento de uroliti15 ase. virustàticos, vitaminas, cítocinas, ingredientes ativos para terapia combinada com citostáticos.

Os exemplos de components ativos apropriados são acarbose, ácido acetilsalicílico, abacavir, aceclofenaco, aclarrubicina, aciclovir, actinomicina, adalimumab, adefovír, adefovirdipivoxil. adenosilmetionina, adrenali20 na e derivados de adrenalina, agalsidase alfa, agaísidase beta, alemtuzurnab, almotriptan, alfacept. alopurinol, almotriptan, alosetron, alprostadil, amantadina, ambroxol, amisulpride. amlodipina, amoxicilína, ácido 5-aminossalicllico, amitriptílina, amlodipina, amoxicilína, amprenavir, anakinra, anastrozoi, androgen e derivados de androgen, apomorfina, aripiprazol, 25 trióxido de arsênico, artemeter, atenolol, atorvastatina, atosiban, azatioprina, ácido azelaico derivados de ácido barbitúrico, balsalazida, basiliximab, beclapermín, beclometasona, bemiparin, benzodiazepines, beta-histina, bexaroten, bezafibrato, bicalutamida, bimatoprost, bosentan, toxina butolíníca, brimonidina, brinzolamida, budesonida, budipíne. bufexamac, bumetanida, 30 buprenorfina, bupropion, butizina, calcitonína, antagonistas de cálcio, sais de cálcio, candesartana, capecitabíaa, captopril, carbamazepine, carifenaoin, carvediíol, caspofungin. cefaclor, cefadroxil, cefalexina cefalosporinas, cefdi toren, cefprozil, celecoxib, cepecitabina, cerivastatim, cetirizina, cetrorelix, cetuximab, ácido quenodesoxicóíico, gonadotropína coríônica, ciclosponna, cídofovir, címetidina, ciprofloxacina, cisplaíina, cladribina, claritromicína, ácido clavulânico, clindamicina, clobutínol, clonídina, clopidogrel, codeína, cafe5 ína, coíestiramina, ácido cromoglicico, cotrimoxazol, cumarina e derivados de cumarina, darbepoetin, cisteamina, cisteína, citarabina, clclofosfamida, ciproterona, citarabina, daclízumab,. dalfoprístin, danaparoid, dapiprazoí, darbepoetina, defepripona, desipramina, desírudin, desloaratadina, desmopressina, desogestrel, desonída, dextbuprofeno, dexquetoprofeno, disoproxila, 10 diazepam e derivados de diazepam, di-hidralazina, diltiazern, dimenidrínato, sufòxido de dimetila, dimeticon, dipivoxila, dipiridamoi,. doíasetron, donperidona, e derivados de donperidona, donepzila, dopamina, doxazosin, doxorrubizína, doxiíamina, dicíofenaco, divalproex, dronabinol, drospirenona, drotrecogin alfa, dutasterida, ebastina, econazol, efavirenz, eletrípam emidastí15 na, entricitabina, enalapril, encepur, entacapone, enfurvirtida, efedrina, epinefrina, eplerenona, epoetina e derivados de epoetína, eprosartan, eptifibatida, ertapenem, esomeprazol, estrogênio e derivados de estrogenic, etanercept, etenzamida, etinestradiol, etofenamato, etofibrato, etofillna, etonogestret etoposida, exemestan, exetimib, famciclovir, famotidina, daloxato de fa20 ropenan, felodipina, fenofibrato, fentanil, fenftconazol, fexofenadina, finasterida, fluconazol, fíudarabina, flunarizina, fluorouraciia, fluoxetina, flurbíprofeno, flupírtina, flutamida, fluvastafina, foiitropina, fomívirsen, fondaparinux, formoterol, fosfomicina, frovatríptan, furosemida, ácido fusídico, gadobenato, galantamina, galopamila, ganciclovir, ganirelíx, gatifloxacína, gefitinib, genfi25 brozila, gentamicina, gepirona, progestogênio e derivados de progestogénio, ginkgo, glatiramer, glibenclamida, glipizida, glucagon, glucitol e derivados de glucitol, glicosamina e derivados de ghcosamina, antibióticos gíicosideos, glutationa, glícero! e derivados de gíicerol, hormônios do hipotálamo, goserelina, grepafloxacina, inibidores de girase, guanetídina, inibidores de girase, 30 hemina, halofantrina, haloperidol, derivados de uréia como anidiabéticos orais, heparina e derivados de heparina, gíicosideos cardíacos, ácido hialurôníco, hidralazina, hidroclorotiazida e derivados de hidroclorotiazida, hidróxi omeprazol hidroxizina, íbritumomab, ibuprofeno, idarrubícína, iflíximab, ifosfamida, üoprost, imatinib, imídaprila, imiglucerase, ímipramina, ímíquimod, imídaprila, indometacina, índoramina, infliximab, insulina, insulina gíargín, interferons, írbesartan, irinotecano, isoconazol, isoprenalina, itraconazol, iva5 bradínas, iodo e derivados de iodo, erva-de-são-joâo, sais de potássio, cetoconazol, cetoprofeno, cetotifeno, laoidipina, lansoprazol iaronidase, latanoprost, leflunomida, lepimdina, lercanidipina, leteprinim, ietrozoi, levacetilmetadol, levetiracetam, levooetirizina, levodopa, levodrpropicin, levometadona, licofelona, linezolida, lipinavir, ácido llpo.ico e derivados do ácido lipoíeo, Irsí· 10 nopril, lisunda, lofepramina, lodoxamida, lornefloxacin, lomustina, loperamida, lopinavir, loratadina, lornoxicam, losartan, lumefantrina, iutropina.saís de magnésio, antibióticos macrolídeos, mangafodipir, maprotiiina, mebendazol, mebevenna, meclozina, ácido mefenámico, mefloquine, meloxicam, memantina, rnepindolol, meprobamate, meropenem, mesalazina, mesuximida, me15 tamizol, metformina, metadona, metotrexato, 5-amino-4-oxopentanoato de metila, metíinaloxona, metiinaloxona, metilnaitrexonas, metílfenidato, metilprednisolone, metixen, metoclopramida, metoprolol, metfonídazol, miansenna, mibefradil, miconazol, mifepristone, migiitol, miglustad, minociclína, minoxidil misoprostol, mitornicina, rnizoiastina, modafinil, moexipril, montelu20 cast, moroctocog, morftnans. morfina e derivados de morfina, moxifloxacina, alcloídes do esporão do centeio, naíbufina, naloxona, naproxeno, naratriptano. narcotina, natamicina, nateglinida, nebivolol, nefazodona, nelfinavír, neostigmine, neramexan, nevirapina, nicergolina, nicetamida, nifedipina, ácido nifiúmíco, nimodipina, nimorazol, nimustina, nesíritída, nisoldípina, norfloxa25 cina, novamína sulfona, noscapina, nistatina, ofloxacina, octneotide, olanzapine, olmesartan, olsaiazína. oseltamivir, omeprazol, omoconazol, ondansetron, orlistat. oseltamívir, oxaceprol oxacüina, oxafiplatina, oxaprozina, oxcarbacepina, oxicodona, oxiconazoí, oximetazolina, paíivizumab, paíanosetron, pantoprazol, paracetamol, parecoxib, paroxetina, pegaspargase, pegin30 teíferon, pegfilgrastrim, penciclovir, penicilinas orais, pentazocina, penttfilina.

pentoxifoiina, antibióticos peptídicos, perindopril, perfenazina, petidina, extratos vegetais, fenazona, peniramina, ácido fenílbutirico, fenitoína, fenotiazi nas, fensenna, fenilbutazona, fenitoína, pímecrolímus, pimozida, pindolol, pioglitazona, piperazina, piracetam, pírenzepina, piríbedil, pirlindol, piroxicam, pramipexol, pramlíntíde, pravastatins, prazosin, procaine, promazine, prapiverina, propranolol, derivados do ácido propiônico, propifenazona, pros5 taglandinas, protionamida, proxifilina, quetiapina, quinapril, quinaprilato, quinupnstina, ramipril, ranitidine, rabeprazol. raloxifene, ranoiazina, rasburicase, reboxetina, repaciinidas, reproterol, reserpine, revofloxacina, ribavirina, rifampicina, riíuzóís, rimexolona, risedronate, risperidona, ritonavir, rituximab, nvastimen., risatriptan, rofecoxib, ropinirol, ropivacainea, rosiglitazona, roxati10 dina, roxitromiema, ruscogenin, rosuvastatin, rutosída e derivados de rutosida, sabadila, salbutamol, salicilatos, salmeterol, saperconazóis, hormônios da tireoide, escopolamina, selegiline, sertaconazol, sertindol, sertraline, sevelamer, sibutramina, sildenafils, silicates, sinvastatina, slrolimus, sitosterol, sotalol, ácdío espaglúmico, esparfloxacin, espectinemícin, espírarnicín, espi15 rapril, espironolactona, estavudina, estreptomicin, sucralfate, sufentanil, sulbactam, suifonamidas, sulfasalazine, sulpirida, sultamicilina, sultiam, sumatriptan, cloreto de suxametônio, tacrina, tacrolimus, tadalafil, taliolol, tslseclidina, tamoxifeno, tasonermin, tazaroteno, tegafur, tegaserod, telitromicina, telmisartan, temoporfin, temozolomide, tenatoprazol. tenecteplase, teniposi20 da, tenofovir, tenoxicam, teriparatida, terazosina, terbinafina, terbutaline, terfenadina, teriparatida, terlipressina, tertatolol, testosterone e derivados de testosterone, tetraoiclinas, tetrizolina, tezosentan, teobromina, teofilina, derivados de teofilina, tiamazol, tiotepa, fatores do crescimento, tiagabina, tiaprida, tibolona, tiolopidina, tilidina, timoioi, tinidazol, tioconazol, tioguanina, tie25 tròpio, tioxolona, tirazetam, tiropramida, trofiban, tizanidina, tolazoline, tolbutamide. telcapona, toinaftato, tolperisona, tolteredina, topiramate, topotecano, terasemida, tramadol, tramazolina, trandolapril, tranilcipromina, trapidil, trastuzumab, travoprost. trazodone, trepostinil, triancinolona e derivados de triancinoiona, triamterene, trifluperidol, trifluridina, trirnetazidinas, trimetoprim, 30 tnmipramina, tripelenamina, tnprolidina, trifosfamida, tromantadina, trometamol, tropalpina, trovaflexacina, troxerutin, tulobuterol, tripsinas, tiramina, tirotricin, urapidil, ácido ursodesoxicólico, ácido desoxicòlico teofilina, valaciclo24 vir, valdecoxib, valganciclovir, ácido valproico valsartan vancomicina, vardenafil, cloreto de vecurônío, venlafaxine, verapamil, verteporfin, vidarabina, vigabatrina, viloxazina. vinblastina, víncamina, vincristína, vindesína, vinorelbina, vinpocetina, víquidíl, vitamina D e derivados de vitamina D, voriconazol, 5 warfarina, nicotinato de xantinol, xímelagatran, xipamida, zafiriucast, zalcitabina, zaleplon, zanamivir, zidovudina, ziprasidona, ácido zoledrônico, zolmitríptan, zolpidem, zoplicona, zotepina e similares.

Os componentes ativos podem, caso desejado, ser usados também na forma de seus sais ou derivados farmaceuticamente aceitáveis, e no 10 caso de ingredientes ativos quirais é possível empregar ambos isõmeros opticamente ativos e racemates ou misturas de diastereoisômeros. Caso desejado, as composições da invenção podem compreender também dois ou mais ingredientes farmacêuticos ativos,

Nutracêuticos

Nutracêuticos podem ser definidos como extratos de alimentos tidos como tendo efeitos médicos sobre a saúde humana. O nutracêutico é usualmente contido em uma apresentação médica, tal como uma cápsula, comprimido ou pó em uma dose prescrita. Os exemplos de nutracêuticos são resveratrol de produtos da uva como um antíoxidante, produtos de fibras dietéticas solúveis, tais como casca da semente de plantago para reduzir hiperoolesterolemia, brócoiís (sulfano) corno preventivo contra câncer, e soja ou trifôlío (isoflavonoides) para melhorar a saúde arterial. Outros exemplos de nutracêuticos são flavonoides, antioxidantes. ácido alfa-linoleico da semente de linho, beta-caroteno de pétalas de tagetes ou antocianínas de ba25 gas. Algumas vezes o termo neutracêuticos é usado como sinônimo de nutracêuticos

Aplicação da Camada Controladora (b):

O processo de aplicação pode ser selecionado entre aplicação por aspersâo a partir de soluções orgânicas ou dispersões aquosas, ou fun30 dindo ou aplicação direta de pó. É essencial para implementação neste caso que um revestimento uniforme isento de poros seja produzido. Embora a aplicação de disperses aquosas seja preferido em comparação com solu ções orgânicas, especiaímente em países nos quais exigências rigorosas contra compostos orgânicos voláteis (VOC) devem ser atendidas, é possível aplicar também a aplicação do revestimento usando uma solução orgânica.

Os processos de aplicação apropriados podem ser encontrados, por exemplo, em Bauer, K.H., Lehmann, K„ Osterwald, H. P.Rothgang, G. Coated Pharmaceutical Dosage Forms, 1998, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart and CRC Press LLC, Boca Raton, Florida, USA or McGinity, J. W., Aqueous Polymeric Coatings for Pharmaceutical Dosage Forms, Second Edition, Revised and Expanded, 1997, Marcel Dekker Inc., 10 New York, EUA.

As propriedades relevantes, testes necessários e especificações para a aplicação estão listadas em farmacopeias.

Os detalhes podem ser encontrados em livros-íextos costumeiros, por exemplo:

- Voigt, R. (1984), Lehbuch der phaimazeutischen Technologie; Verlag Chemie Weinheim - Beerfield Beach/Florida - Basle.

- Sucker, H,, Fuchs, Ρ., Speiser, Ρ.: Pharmazeutísche Technologie, Georg Thieme Verlag Stuttgart (1991), especiaímente capítulos 15 e 16, pp. 626642,

- Gennaro, A., R. (Editor), Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton Pennsylvania (1985), Chapter 88, pp, 1567-1573,

- List, P.H. ¢1982): Arzneiformenlehe, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart.

A camada controladora (b) é, de preferência, aplicada ao núcleo em uma quantidade para resultar em um peso total de camada controladora (b) entre 2,5 e 100, de preferência 10 a 70, particularmente de preferência 15 a 40 por cento em peso baseado no peso total do núcleo (a).

Revestimentos de Topo

A preparação farmacêutica ou nutracêutica da presente inven30 ção pode compreender opcionalmente um revestimento de topo que não tem quaquer funcionalidade controladora da liberação. De preferência, o revestimento do topo é uma camada solúvel em água que funciona como veiculo para pigmentos ou lubrificantes. Um material para revestimento de topo apropriado pode ser selecionado entre polissacarídeos.

Formas de Administração

E, em principio, que as preparações farmacêuticas ou nutracêu5 ticas de acordo com a presente invenção sejam usadas diretamente por administração oral. Entretanto, outras etapas de processamento, de preferência, seguem de uma maneira conhecida para produzir formas farmacêuticas. A preparação pode estar presente, por exemplo, na forma colorida que pode ser processada por meio de excipíentes farmaceuticamente usuais, e de 10 uma maneira conhecida de per si para formas farmacêuticas multiparticuladas, particuíarmente comprimidos, minicomprimidos cápsulas, saches ou pós reconstituíveis que contêm péletes,

A preparação de acordo com a presente invenção pede, de preferência, ser prensada na forma de péletes. por exemplo, para dar um com15 prímldo. Alternativamente, a preparação pode estar, por exemplo, também na forma de péletes ou minicomprimidos que são introduzidos dentro de uma cápsula de gelatina ou cápsula de HPMC (Metilose) e desta forma envelopados.

EXEMPLOS

Os seguintes copolímeros foram usados nos exemplos:

Copolímero 1:

Obtido a partir de 65 por cento em peso de metacrilato de metila, 30 por cento em peso de acrilato de eftla e 5 por cento em peso de cloreto de metacrilato de 2-trimetil-amônic-matila (EUDRAGIT^ RS).

Copolímero 2:

Obtido a partir de 60 por cento em peso de metacrilato de metila, 30 por cento em peso de acrilato de etila e 10 por cento em peso de cloreto de metacrilato de 2-trimetil-amõnío-rnetila (EUDRAGIT^ RL),

Copolímero 3:

Obtido a partir de 50 por cento em pese de metacrilato de metila e 50 por cento em peso de ácido metacrílico (EUDRAGIT® L) usado sem neutralização.

Copolímero 4:

Obtido a partir de 70 por cento em peso de metacrilato de metíla e 30 por cento em peso de ácido metacrílico (EUDR.AGIT* S) usado sem neutralização..

Métodos Fármaco-modeio

Os estudos foram conduzidos usando cloridrato de fenilefrina como fármacomodelo.

Excipientes

Todos excspientes foram usados na quaíídade farmacêutica.

Estudos de Dissolução

Os péletes revestidos foram testados de acordo com

USP 28-NF23, General Chapter <711>. DtósoMon,

Parâmetros de Dissolução:

Aparelho: USP Type-1 (Basket)

RPM: WO/min..

Temperatura: 37,5 ± 0,5 °C

Volume de dissolução; 900 mL.

Volume de retirada: 5 ml retirados manualmente usando pipeta sem reposi20 ção do meio.

Intervalo de retirados: inicial, 1,0 h, 2,0 h, 3,0 h, 4,0 h, 5.0 h, 6,0 h, 6,5 h, 7.0 h, 7,5 h, 8,0 h, 9,0 h. 10,0h, 11,0 he 12,0 h.

Modo de Detecção: HPLC

Meio de Dissolução 1:

Ácido clorídrico (HCI) 0,1 molar, (Farmacopeia Européia = EP)

Meio de dissolução 2

Tampão pH 4,5 Farmacopeia americana = USP)

Meio de Dissolução 3:

Tampão de fosfato pH 7,4 Farmacopeia americana = USP)

Detalhes da Formulação

Núcleos (esfera de açúcar, etc.) de 355 - 500 microns foram carregados com cloridrato de fenilefnna em uma processador com leito fluidizado usando s pray pelo fundo. Polivinilpirrolidona) foi usada como aglutinante.

' Preparação de Preparações Farmacêuticas

Em uma primeira etapa as sementes nonpareis foram carreagadas com succínato de sódio hexa-hidratado e depois disso cloridrato de fenl· lefrina e os excipientes para o núcleo citados na tabela 1. Uma composição de revestimento foi preparada usando uas concentrações diferentes de co~ polímero 3 ou copoiímero 4, onde o copclimera 3 ou 4 foi dispersado como um pó fino em solução aquosa de revestimento contendo uma mistura de ccpolimero 1 e copoiímero 2 nas quantidades relativas indicadas na Tabela 10 1.

Preparação de Suspensão de Revestimento

Disperses de EUDRAGIT⁸’ foram misturadas em um vaso apropriado aplicando agitação suave. Lubrificantes e diferentes exipientes são dissolvidos ou dispersados ern âgua aplicando altas forças de cisalhamento.

A suspensão de lubrificante é vertida dentro da dispersão de

EUDRAGIT^ aplicando agitação suave. A agitação é continuada durente o processo de revestimento inteiro.

Processo de Revestimento:

Os péletes acamados com fármaco foram revestidos com diferents suspen20 sões de revestimento em um aparelho com leito fluidizado sob condições apropriadas, isto é. uma taxa de aspersão de aproximadamente 20 g/ min de suspensão de revestimento por quilograma de núcleos e urna temperatura do leito de aproximadamente 25 - 28*C. Depois de revestir, os péletes foram fluidizados a 50^i;C por uma hora em um processador de leito fluídizado.

As composições dos péletes estão indicadas na Tabela 1. Todas quantidades são fornecidas em% em peso/peso (p/p) na base seca.

Tabela 1

Sr i ingredientes

Exemplo 1 | Exempio 2 Exempio 3 i Exempio 4 I Exempla Com: I i parati vo 5

Núcleo

1.	Sementes ncnpareis	14 <56	16.40	i 14,56	15.40	>4,04
77.........	Succinata de sódio (hexaidratadoi	18.90	19,99	118,90	19,90	18.22
3,	Povídona (PVP K 30}	1,78	1.85	TM	1.50
4.	Aerasil 200*	0,46	0,40	|ΰ,46	0.49	0.45
5.	Clontirato de fenilefnna	11,02 f............™«:	«<66	hi <02 ......	11,66	10.32
Revestimento
a	Copo ti mero 1	31.51	33.33	i 31.51	33.33	31.58
1,™.....	Copolimero 2	3.60	3.7Q	| 3,50	370	3.51
........1 ................	Monoestearato de glicerila	175	1.85	Í176	w	|
	Citrato da triatiía	7.00	7.41	''Ihidi.........	7.41.......
10.	Copolimero 3	9,66	11«,.			- .-*·
(ITí :	Copolimero 4	/:........................ ..........................		.......fass'......................	4.32	' ..........................i

‘Aerosil 200 - silica coloidal, qualidade farmacêutica, tamanho média de partícula de cerca de '12 nm

Os resultados estão resumidos na Tabela 2.

Tabela 2

Tempo em h	Exemplo 1	Exemplo 2	Exemplo 3	Exempla 4	Exemplo comparativo
0,00	0,00	0,00	0,00	0,00	0.00
1,00	0,00	w	0,00	0.00	0,00
2<oa	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00
3,00	0,00	0.00	9,00	0.00	0,00
5,00	2.16	2,06	0.93	0,00	0.01
6,00	5,15	5.62	1,51	0,64	2,40
8.50...............	12,16	10,30	6,14	4,06	7,54
7,00	23,62	W9	15,89	9,48	17,56
7,50	38,26	33,00	29,80	:S,28··	32,36
8.00	52,99	42,25	45,86	30,14	44,95

Tempo em h	Exemplo 1	| Exemplo 2	| Exemplo 3 Exemplo 4	Exemplo 5 comparativo
9,00	77,57	63,48	173,55	[56,62	62,81
10,00	93,58	180,19	[Odi	[84,88	78,47
11,00	96,89	,90,12	195,49	.......]í0,61....................	81,65
12,00	99,13	94,72	198,13 .3..........................	196,45	86.92

Como pode ser observado a partir da tabela 2, as preparações farmacêuticas dos exemplos 1 e 4 de acordo com a presente invenção resultam em uma liberação maior do que 90% {substancialmente completa) dos componentes farmaceutícamente ativos dentro de 12 horas. Adicíonalmente, 5 a fase de pulsos nos exemplos da invenção 1 a 4, iniciando na primeira vez com uma liberação maior do que 5%, é genericamente bem maior do que no exemplo comparativo 5. Em contraste com isto, na formulação comparativa, o componente farmaceutícamente ativo não foi completamente liberado, mesmo depois de 12 horas.

Péletes Prensados em Comprimidos

Qs péletes acordo com o exemplo 2 e de Exemplo Comparativo 5 foram prensados em comprimidos da seguinte maneira: Os excipíentes foram peneirados através de uma penerra de malha 40. Os péletes foram misturados com metade das quantidades de estearato de magnésio, Aerosil 15 200 e talco como indicado na tabela 3. Esta mistura foi misturada ainda mais com a quantidade de cellulose microcristalína Avivei PH 102 indicada na tabela 3. A metade remanescente do Aerosií 200 e talco junto com a quantidade de Ac-Di-So como indicado na tabela 3 foram adicionados e misturados.. Finalmente, a metade remanescente do estearato de magnésio foi adíciona20 da e misturada. A mistura foi prensada e uma prensa usando punções modeladas em cápsula de 15 x 7 mm

Tabela 3

! Sr. Na l.............................................	I Ingrediente	í mg/compnmido
|t	i Péletes	287,5
	Avivei PH 102	1247,24
|3.	Acdi-sol	17,24
,4.	i Talco	; 17.24
	Aerosil 200	12,86

( Estearato de magnésio i 2,86

Os resultados estão resumidos na tabela 4.

Tabela 4

Tempo em h	i Péletes do exemplo 2	j Péletes do exemplo 5 i
		; (comparativo) ?
0,00	| o,oo	10,00 |
1,00		.......([0(011...............................................................................................................................................1
2.00	h,oi	|4,47 |
5,00	j 1.34	1 7,07
5.50	1,41	7,65
6,00	2.04	9.12
6.50	|4,43	110.68
7,00	112,08	114,95
8.00	140,86	138,86
9,00	72,25	(60,18
9,50	183,77	68,60
10,00	190,84	174,73 |
11,00	195,79	182,81

Como pode ser observado a partir da tabela 4, o comprimido que contém a preparação farmacêutica dos Exemplos 2 de acordo com a presente snvenção resulta em uma liberação de mais do que 90% (substancialmente completa) dos componentes farmaceuticamente ativos dentro de 10 horas. Em contraste com isso, no comprimido que contém a formulação comparativa, o componente farmaceuticamente ativo não foi completamente liberado, mesmo depots de 12 horas.

Claims (18)

1. REIVINDICAÇÕES

   1. Preparação farmacêutica ou nutracêutíca que compreende

   a) um núcleo que compreende essencialmente uma substância farmaceuticamente ou nutraceuticamente ativa e uma substância que atua

   5 de uma maneira moduladora com relação à liberação de substâncias farmaceuticamente ou nutraceuticamente ativas; e

   b) uma camada controladora que circunda o núcleo que compreende

   i) 55 a 92% em peso baseado no peso total de copolímeros

   10 (met)acrílicos presentes na camada um ou uma mistura de vários copolímeros de (met)acrilato constituídos de 80 a 98% em peso baseado no peso do copolímero (met)acrílíco de unidades estruturais derivadas de ésteres de ácido (met)acrílico com alquiías de C> a Ο,< e 2 a 20% em peso baseado no peso do polímero (met)acrilico de unidades estruturais derivadas de mono15 meros (met)acrilato com um grupo de amônio quaternário no radical alquila: e

   i) 8 a 45% ern peso baseado no peso total de copolímeros (met)acrilicos presentes na camada de um ou uma mistura de vários copolímeros de (met)acrilato constituídos de mais do que 5 a 59% ern peso base20 ado no peso do copolímero de unidades estruturais derivadas de ácido acrílico ou ácido metacriíico.
2. 2. Preparação de acordo com a reivindicação 1, em que os copolímeros como definido em (iíj são constituídos de 7 a 59% em peso baseado no peso do ccpolímero de unidades estruturais derivadas de ácido acrí-

   25 lio ou ácido metacriíico.
3. 3. Preparação de acordo com a reivindicação 1, em que os copolímeros como definidos em. (ii) são constituídos de 18 a 59% em peso baseado no peso do copoíímero de unidades estruturais derivadas de ácido acrílico or ácido metacriíico,

   30 Preparação de acordo com a reivindicação 1, em que copolímeros como definidos em (ii) são constituídos de 40 a 59% em peso baseado no peso do copolímero de unidades estruturais derivadas de ácido acrílico ou ácido me2 tacrilíco.

   A. Preparação de acordo com a reivindicação 1, em que os copolímeros como definidos em (ii) são constituídos de 41 a menos do que 95% em peso baseado no peso do copoiímero de unidades estruturais deri5 vadas de èsteres do ácido metacríüco com aíquiías de Cã a
4. 5. Preparação de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, em que os copolímeros como definidos em (ii) são constituídos de 41 a 60% em peso baseado no peso do copoiímero de unidades estruturais derivadas de metacrilato de metíla ou arilato de etila e 40 a 59% em pe10 so baseado no peso do copoiímero de unidades estruturais derivadas de ácido metacrilico.
5. 7, Preparação de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, em que os copolímeros como definidos em (i) compreendem copolímeros de (met)acrilato constituídos de 93 a 98% em peso baseado no 15 peso do copoiímero (met)acrííico de unidades estruturais derivadas de ésteres do ácido metacrilico com alquilas de Ci a C₄e 2 a 7% em peso baseado no peso do copoiímero (met)acrííico de unidades estruturais derivadas de monômeros (met)acriiato com um grupo de amônio quaternário no radicai alquila.

   20
6. 8. Preparação de acordo corn qualquer uma das reivindicações

   1 a 6, em que os copolímeros de como definidos em (i) compreendem copolímeros de (met)acriíato constituídos de 80 a menos do que 93% em peso baseado no peso do copoiímero (met.)acriiico de unidades estruturais dem vaasdde èsteres do ácido metacrilico com alquilas de Ci a C₄ e mais do que 25 7 a 20% em peso baseado no peso do copoiímero (met)acrílico de unidades estruturais derivadas de monômeros (met)acriíato com um grupo de amônio quaternário no radial alquila.
7. 9. Preparação de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, em que os copolímeros como definidos em (i) compreendem 30 uma mistura de

   40 a 99% em peso baseado no peso total da mistura de copoíírneros de (met)acrilato constituídos de 93 a 98% em peso baseado no peso do copolímero (met)acdíico de unidades estruturais derivadas de èsteres dc *’ ácido metacrílico com alquílas de C-ι a Q e 2 a 7% em peso baseado no pesa do copoíimero (met)acrílico de unidades estruturais derivadas de monõmeros (met)acrilato com um grupo amõnio quaternário no radica! alquila: e

   5 - 1 a 60% em peso baseado no peso total da mistura de copolimeros de (met)acriiato constituídos de 85 a menos do que 93% em peso baseado no peso do copolímero (met)acrilico de unidades estruturais derivadas de ésteres do ácido metacrílico com alquilas de (% a C₄ e mais do que 7 a 15% em peso baseado no peso do copolímero (met)acriiico de unidades es10 truturais derivadas de monômeros (met)acrilato com um grupo de amônio quaternário no radical alquila.
8. 10, Preparação de acorda cam qualquer uma das reivindicações precedentes, em que as unidades estruturais que contêm um grupo de amónia quaternário no radicai alquila são derivadas cloreto de metacriíato de trí-

   15 metil-amônio-etiía.
9. 11, Preparação de acordo com quaiquer uma das reivindicações precedentes, em que a camada controladora compreende 75 a 92% em peso baseado no peso total de copolímeros (met)acrílicos presentes na camada do componente (i) e 8 a 25% em pesa baseado no pesa total de peso de

   20 copolímeros (met)acrilicos presentes na camada do componente (ii).
10. 12, Preparação de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, em que o núcleo é isente de camada controladora que compreende polímeros, ceras, resinas e/ou proteínas farmaceuticamente aceitáveis, e em que nenhuma outra camada controladora que compreende polí-

    25 meros, ceras, resinas e/ou proteínas farmaceuticamente aceitáveis fica localizada entre o núcleo e a camada controladora (b),
11. 13, Preparação de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, em que a substância que atua de uma maneira rnoduladora com relação à liberação de substâncias farmaceuticamente ou nutraceuti-

    30 camente ativas é selecionada entre ácidos orgânicos e sais de um acido orgânico.
12. 14. Preparação, de acordo com a reivindicação 13, em que os ácidos orgânicos são selecionados eníre ácido cítrico, ácido fumárico, ácido * fórrnico, ácido acético, ácido maleico, ácido succínico, ácido tartárico, ácido glutárico ou ácido lâtico e misturas dos mesmos, e os sais do ácido orgânico são selecionados entre sais de amônio, lític.. sódio e potássio dos ditos áci5 dos orgânicos, e misturas dos mesmos,
13. 15. Preparação de acordo com qualquer uma das reivndicações 1 a 12, em que a substância que atua de uma maneira moduíadora é cíoreto de sódio (NaCI).
14. 16. Comprimido que compreende a preparação farmacêutica ou 10 nutracèutíca como definida em qualquer uma das reivindicões 1-15,
15. 17. Cápsula de gelatina ou HPMC que compreende a preparação farmacêutica ou nutracèutíca como definida em qualquer uma das reivíndicões l a 15.
16. 18. Uso de uma mistura de uma pluralidade de copolímeros de 15 (mef)acrilato constituídos de mais do que 5 a 59% em peso baseado no peso do copoiímero de unidades estruturais derivadas de ácido acrílico ou ácido metacrílico na preparação de urna camada controladora que compreende um ou uma mistura de vários copolímeros de (met)acrílato constituídos de 80 a 98% em peso baseado no peso do copoiímero (met)acríiico de unidades

    20 estruturais derivadas de ésteres do ácido metaçrííico com aíquilas de Ci a C4 e 2 a 20% em peso baseado no peso do copoiímero (met)acrílico de unidades estruturais derivadas de monômeros (met)acrilato com um grupo amônio quaternário no radical aíquiia que circunda um núcleo que contém uma substancia farmaceuticamente ou nutraceuticamente ativa e uma substância que 25 atua de uma maneira moduíadora com relação à liberação das substâncias farmaceuticamente ou nutraceuticamente ativas para aumentar a taxa de liberação da substância farmaceuticamente ou nutraceuticamente ativa em fluidos fisiológicos em um perfil de liberação sigmoide.
17. 19. Uso de acordo com a reivindicação 18, em que o copoiímero

    30 ou copolímeros que contêm unidades estruturais derivadas de ácido acriíico ou ácido metacrílico estão presentes na camada controladora em urna quan tidade de 8 a 45% em peso e o copoiímero ou copolímeros que compreen dem um grupe de amônio quaternário estão presentes na camada controladora em uma quantidade de 55 a 92% em peso, em que a porcentagem em peso baseia-se no peso total de copolímeros (met)acrílicos presentes na camada.

    5 20. Uso, de acordo com a reivindicação 18, ern que o cepolimero ou copolímeros que contêm unidades estruturais derivadas de ácido acrílico ou ácido metacrílico estão presentes na camada controladora em uma quantidade de 8 a 25% em peso e o copolímero ou copolímeros que compreendem um grupo de amônio quaternário estão presentes na camada con10 troladora em urna quantidade de 75 a 92% em peso, em que a porcentagem ern peso baseia-se no peso total peso de copolímeros (met)acrílicos presentes na camada.

    21 Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 18 a
18. 20, em que o copolímero ou copolímeros que contêm unidades estruturais

    15 derivadas do ácido acrílico ou ácido metacrílico são como definidos como em qualquer uma das reivindicações 2 a 6, o copolímero ou copolímeros que compreendem um grupo amônio quaternário são como definidos em qualquer uma das reivindicações 7 a 10 e a substância que atua de uma maneira moduladora corn relação à liberação de substâncias farmaceuticamente ati20 vas é como definida nas reivindicações 13 a 15.

    RESUMO

    Patente de invenção. “PREPARAÇÃO FARMACÊUTICA OU NUTRACÊUTICA REVESTIDA TENDO LIBERAÇÃO PULSADA DE SUBSTÂNCIA ΑΤΙ VA”.

    5 A presente invenção refere-se a uma preparação farmacêutica ou nutracêutíca que compreende

    a) um núcleo que compreende essencialmente uma substância farmaceuticamente ou nutraceuticamente ativa e uma substância que atua de uma maneira moduladora com relação à liberação de substâncias farma-

    10 ceuticamente ou nutraceuticamente ativas; e

    b) uma camada controladora que circunda o núcleo que compreende

    i) 55 a 92% em peso baseado no peso total de copoílmeros (met)acrilicos presentes na camada uma ou uma mistura de vários copolí15 meros de (met)acrilato constituídos de 80 a 98% em peso baseado no peso do copolímero (metjacrilico de unidades estruturais derivadas de ésteres de ácido (met)acrílico com alquilas de C? a Ca e 2 a 20% em peso baseado no peso do polímero (met)acrílico de unidades estruturais derivadas de monomeros (met)acrílato com um grupo de amônio quaternário no radical alquila;

    20 e li) 8 a 45% em peso baseado no peso total de copolírneros (rnet)acrííicos presentes na camada de um ou uma mistura de vários copolimeros de (met)acrilato constituídos de mais do que 5 a 59% em peso baseado no peso do copolímero de unidades estruturais derivadas de ácido acrl25 lico ou ácido metacrílico, e comprimidos ou cápsulas que compreendem a mesma.