BRPI0822432B1 - "processo para a preparação de composto intermediário para sintetizar um antiulcerante" - Google Patents
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Abstract
PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE COMPOSTO INTERMEDIÁRIO PARA SINTETIZAR UM ANTIULCERANTE A presente invenção refere-se a um novo método para preparar um composto intermediário que é útil para sintetizar um antiulcerante. A presente invenção provê um método de preparação de um composto intermediário de um antiulcerante que pode obter um composto de elevada pureza em elevado rendimento com custo/tempo de produção reduzido em relação ao método convencional.
Description
A presente invenção refere-se a um novo método de 5 preparação de um composto intermediário que é útil para sintetizar um antiulcerante.
Uma úlcera gástrica/duodenal é uma doença digestiva causada por vários fatores tais como estresse mental, 10 hábitos alimentares, ingesta de comida condimentada, etc. e é a . principio por dano à membrana mucosa gástrica devido a hiperacidez. Agentes terapêuticos da úlcera gástrica/duodenal, incluem um antiácido para neutralizar o ácido gástrico, um agente antipepsinico, um agente protetor da membrana mucosa gástrica, um 15 agente anticolinérgico para inibir a secreção ácida gástrica, um agente parasimpatolitico, um agente protetor da membrana mucosa gástrica, um antagonista de receptor, etc. Porém, como agentes terapêuticos de úlcera gástricas convencionais, tais como um antiácido, e um agente do sistema nervoso central, apresentam um 20 efeito insatisfatório e podem causar efeitos colaterais após uma administração de longo periodo, tem sido aprimorado o uso de um antagonista de receptor, isto é, um agente terapêutico de úlcera gástrica/duodenal que apresenta um novo mecanismo de atuação.
Portanto, agentes PPI tais como omeprazol são 25 fabricados em vários tipos de formulações e são amplamente utilizados, pois foi comprovado que seu efeito anti-úlcera é muito superior àquele dos antagonistas de receptor convencionais, tais como cimetidina, famotidina, ranitidina, etc. Entretanto, inventores da presente invenção inventaram ilaprazol, que é um composto com efeitos colaterais reduzidos e efeitos terapêuticos melhorados em comparação com um composto PPI convencional, através de uma pesquisa de longo periodo no sentido de desenvolver um novo composto PPI. A invenção foi patenteada na Coréia (Patente Coreana No. 179401) e em outros paises estrangeiros. O esquema de reação 1 ilustra um método de preparação geral de ilaprazol. [Esquema de reação 1]
O esquema de reação 1 ilustra um método de
10 preparação de 5-(IH-pirrol-l-il)-2-mercaptobenzimidazol, isto é, um composto representado pela formula 3, sendo que o método inclui as etapas de : adição de 2-mercapto-5-aminobenzimidazol (100g, 0,61mol) representado pela formula 2, tetrahidrofurano (1200ml) e succinaldeido (57,34g, 0,67mol), seguida pelo resfriamento a 10°C ou menos; adição de uma solução de cloreto de titânio (ll,57g, 0,06mol) dissolvida em tetrahidrofurano (200ml); agitação da mistura a 60°C por 15 horas e adição de água; e realização da cristalização após separação de camada. Entretanto, um método de 5 preparação convencional apresenta a desvantagem pelo fato em que devido ao baixo rendimento (aproximadamente 21%) e a baixa pureza, é produzida uma grande quantidade de sub-produtos na reação subsequente e o tempo de reação é muito longo. Além disso, o succinaldeido usado para o método é dispendioso, elevando assim os 10 custos de produção.
Por conseguinte, a presente invenção foi feita para solucionar os problemas acima mencionados que ocorrem no 15 estado da técnica, e a presente invenção provê um método de preparação de um composto representado pela fórmula 3, que pode obter um composto de elevada pureza e em elevado rendimento, com custo/tempo de produção reduzido em comparação com um método convencional.
A presente invenção provê um método de preparação do composto representado pela formula 3 (isto é, um composto intermediário de um antiulcerante) através de uma reação do composto representado pela fórmula 1 com o composto representado 25 pela fórmula 2 (isto é, 2-mercapto-5-aminobenzimidazol). [Formula 1]
Na formula acima, R representa C alquila.
De acordo com uma concretização da presente invenção, o método de preparação inclui as etapas de: ciclização do . composto representado pela formula 1 e do composto representado pela fórmula 2 (2-mercapto-5-aminobenzimidazol) com ácido e um solvente de reação ; separação de uma camada orgânica após neutralização mediante adição de uma solução aquosa base; e cristalização do composto representado pela fórmula 3 mediante 10 uso de um solvente de cristalização após secagem e concentração da camada orgânica.
De acordo com outra concretização da presente invenção, o método de preparação também pode incluir a etapa de adição de um extrator ao produto resultante, após a etapa de 15 ciclização.
De acordo com uma outra concretização da presente invenção, o método de preparação inclui as etapas de: ciclização do composto representado pela formula 1 e do composto representado pela fórmula 2 (2-mercapto-5-aminobenzimidazol) mediante adição 20 de ácido e um solvente de reação a isso e agitação; adição de um extrator ao produto resultante, e separação de uma camada orgânica após neutralização através da adição de uma solução aquosa base; e secagem/concentração da camada orgânica separada pelo uso de. um agente secante e cristalização de um composto final 5 utilizando-se um solvente de cristalização.
Na presente invenção, o ácido que pode ser usado na etapa de ciclizaçâo pode incluir: pelo menos um material selecionado do grupo que inclui ácido sulfônico, ácido fosfórico, ácido nitrico, ácido perclórico, ácido fórmico, ácido acético, ácido propiônico, ácido succinico, ácido glucônico, ácido p- i hidroxibenzóico, ácido salicilico, ácido metanosulfônico, ácido etanosulfônico, ácido hidroxietanosulfônico, ácido etileno sulfônico,ácido tolueno sulfônico, ácido naftil sulfônico, ácido sulfanilico, ácido camforsulfônico, ácido quinico, ácido o- metilenomandélico, ácido de hidrogênio benzeno sulfônico e ácido tartárico; preferivelmente pelo menos um material selecionado do grupo que inclui ácido sulfônico, ácido fosfórico, ácido nitrico, ácido perclórico, ácido fórmico, ácido acético, ácido propiônico, ácido succinico, ácido glucônico, ácido p-hidroxibenzóico, ácido salicilico e ácido metanosulfônico; e mais preferivelmente ácido acético ou acido tolueno sulfônico.
Na presente invenção, o solvente de reação que pode ser usado na etapa de ciclizaçâo , pode ser selecionado: do grupo que inclui água, xileno, tolueno, tetrahidrofurano, 1,2- dicloroetano, alcanol inferior, acetona, éter, diclorometano, acetonitrila, dimetilsulfóxido, dimetilformamida e uma mistura destes; preferivelmente do grupo que inclui água, xileno, tolueno, tetrahidrofurano, 1,2-dicloroetano, alcanol inferior, acetona e uma mistura destes; e mais preferivelmente do grupo que inclui água, xileno, tetrahidrofurano, 1,2-dicloroetano e uma mistura destes.
Na presente invenção, na reação de ciclização, a 5 temperatura não é particularmente limitada, porém misturas podem ser agitadas de 0 a 150°C, preferivelmente de 0 a 80°C, e mais preferivelmente sob temperatura ambiente até 80°C. O tempo de agitação também não é particularmente limitado mas pode preferivelmente estender-se de 1 a 10 horas.
Na presente invenção, na reação de ciclização,um agente tamponante, tal como acetato de sódio anidro, pode ser adicionalmente usado.
Na presente invenção, após a reação de ciclização, o produto resultante pode ser adicionalmente 15 resfriado. Neste caso, a temperatura de resfriamento não é particularmente limitada, porém pode estender-se de -15 a 50°C, preferivelmente de -15 a 30°C, mais preferivelmente de 0 a temperatura ambiente, e pode ser o mais preferivelmente de 5°C.
Na presente invenção, o extrator que pode ser usado em uma etapa de extração pode incluir: pelo menos um selecionado do grupo consistindo em tetrahidrofurano, 1,2- dicloroetano, alcanol inferior, acetona, clorofórmio, diclorometano e acetato de etila; preferivelmente pelo menos um selecionado do grupo consistindo em tetrahidrofurano e 1,2- 25 dicloroetano; e mais preferivelmente tetrahidrofurano.
Na presente invenção, a solução aquosa base que pode ser usada em uma etapa de neutralização e/ou separação de camada, pode incluir: pelo menos uma selecionada do grupo consistindo em uma solução aquosa de hidróxido de sódio, uma solução aquosa de hidróxido de potássio, uma solução aquosa de carbonato de potássio, uma solução aquosa de carbonato de cálcio, uma solução aquosa de metóxido de sódio, uma solução aquosa de 5 carbonato de hidrogênio de sódio, uma solução aquosa de piridina, água de amónia, uma solução aquosa de trietilamina e solução aquosa de etil diisopropil amina; preferivelmente pelo menos uma selecionada do grupo consistindo em uma solução aquosa de hidróxido de sódio, uma solução aquosa de hidróxido de potássio, 10 uma solução aquosa de carbonato de potássio e uma solução aquosa de carbonato de cálcio; e mais preferivelmente uma solução aquosa de hidróxido de sódio.
O agente secante que pode ser usado na presente invenção não é particularmente limitado, porém pode ser pelo menos 15 um material selecionado do grupo consistindo em sulfato de magnésio anidro e sulfato de sódio anidro.
O solvente de cristalização que pode ser usado na presente invenção não é particularmente limitado, porém pode ser um material selecionado do grupo consistindo em n-hexano, n- 20 heptano, acetato de etila, tetrahidrofurano, éter, diclorometano, clorofórmio, acetona e uma mistura destes, e preferivelmente um material selecionado do grupo consistindo em n-hexano, acetato de etila e uma mistura destes.
Na presente invenção, na fórmula 1, R pode 25 representar C alquila, p.ex., metila, etila, 1-6 propila, isopropila, butila, pentila, e hexila, preferivelmente metila, etila ou propila, mais preferivelmente metila ou etila, e o mais preferivelmente metila. Um método de preparação de um composto intermediário (o composto representado pela formula 3) de um antiulcerante . de acordo com a presente invenção aparece ilustrado no esquema de reação 2. [esquema de reação 2] (Formula 1)
O composto representado pela fórmula 1 encontrase comercialmente disponível. Porém, até então, em sintese de um antiulcerante, o composto representado pela formula 1 não havia sido preparado no composto representado pela fórmula 3 através de uma reação com o composto representado pela fórmula 2.Neste caso, 10 R na fórmula 1 representa C alquila.
A presente invenção provê um método de preparação de um composto intermediário de um antiulcerante que pode obter um composto de elevada pureza em elevado rendimento, com custo/tempo 15 de produção reduzido em relação ao método convencional.
A seguir será descrita a presente invenção detalhadamente com referência aos exemplos abaixo. Porém, os exemplos a seguir são meramente ilustrativos, e o escopo da 20 presente invenção não é limitado a eles.
São adicionados água (100ml) e acetato de sódio anidro (16,02g, 0,20mol), e em seguida adicionados 2-mercapto-5-aminobenzimidazol (32,27g, 0,20mol),2,5-dimetoxitetrahidrofurano (28,4g, 0,21mol), e ácido acético (100ml). Depois, é feita agitação a 50°C durante 4 horas. O produto resultante foi resfriado a 5°C e adicionado a ele tetrahidrofurano (420ml) . A mistura foi neutralizada com uma solução aquosa de hidróxido de sódio, e adicionada água (130ml) para a realização da separação de camada. Em seguida, uma camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa de hidróxido de sódio. A camada orgânica foi secada através de sulfato de magnésio anidro e concentrada, e em seguida cristalizada através de acetato de etila e n-hexano para prover um composto final, isto é, 5- (IH-pirrol-l-il) -2-mercaptobenzimidazol representado pela fórmula 3. Em seguida, o composto obtido foi cõnfírmadõ.
M.P. 311.8°C. entrada direta MS (EI) para C 15 HNSm/z (intensidade relativa) 215 (M+, 100)
1H NMR (200MHz, DMSO) 6 6,22 (t, 2H) , 7,19 (m,3H) , 7,25 (t, 2H) , 12,46 (b, 1H)
Rendimento: 35,7g (85%)
Foram adicionados 2-mercapto-5-aminobenzimidazol (20g, 0,12mol), 2,5-dimetoxitetrahidrofurano (15,9g, 0,12mol) e ácido acético (60ml) e agitados a 60°C durante 5 horas. O produto resultante foi resfriado a 5°C, e adicionada água (150ml) e tetrahidrofurano (300ml) a ele. Em seguida, a mistura foi neutralizada com uma solução aquosa de hidróxido de sódio. Após a separação de camada, uma camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa de hidróxido de sódio. A camada orgânica foi secada com sulfato de magnésio anidro e concentrada, e depois cristalizada com acetato de etila e n-hexano para prover um composto final.
Rendimento: 15.5g(60%)
Foram adicionados 2-mercapto-5-aminobenzimidazol (20g, 0,12mol), 2,5-dimetoxitetrahidrofurano (15,9g, 0,12mol), ácido acético (60ml), e acetato de sódio anidro (9,8g, 0,12mol) e agitados a 60 °C durante 4 horas. O produto resultante foi resfriado a 5°C, e adicionados água (150ml) e tetrahidrofurano (300ml) a ele. Em seguida, a mistura foi neutralizada com uma í solução aquosa de hidróxido de sódio. Após a separação de camada, uma camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa de hidróxido de sódio-; A camada orgânica fõi secada com sulfato de magnésio anidro e concentrada, e em seguida cristalizada com acetato de 15 etila e n-hexano, para prover um composto final.
Rendimento: 18,07g(70%)
Foram adicionados 2-mercapto-5-aminobenzimidazol (20g, 0,12mol), 2,5-dimetoxitetrahidrofurano (15,9g, 0,12mol) e ácido acético (60ml), e depois adicionados água (120ml) e 1,2- dicloroetano (180ml). Em seguida, foi feita agitação a 60°C, durante 4 horas. O produto resultante foi concentrado e resfriado a 5°C, e tetrahidrofurano (300ml) adicionado a ele. Depois, a mistura foi neutralizada com uma solução aquosa de hidróxido de 25 sódio, e adicionada água (150ml) para realizar a separação de camada. Uma camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa de hidróxido de sódio. A camada orgânica foi secada através de sulfato de magnésio anidro e concentrada e em seguida cristalizada em acetato de etila e n-hexano para prover um composto final.
Rendimento: 17,3g(67%)
Foram adicionados 2-mercapto-5-aminobenzimidazol (20g, 0,12mol), 2,5-dimetoxitetrahidrofurano (15,9g, 0,12mol), e água (240ml) e feita agitação a 60°C durante 6 horas. O produto resultante foi resfriado sob temperatura ambiente e adicionado tetrahidrofurano (300ml) a ele. Após a separação de camada, uma camada orgânica foi secada com sulfato de magnésio anidro e concentrada, em seguida foi cristalizada com acetato de etila e n- hexano, para prover um composto final.
Rendimento: 13,4g(52%)
Foram adicionados 2-mercapto-5-aminobenzimidazol (20g, 0,12mol) e 2,5-dimetoxitetrahidrofurano (15,9g, 0,12mol), e em seguida adicionados água (180ml) e 1,2-dicloroetano (180ml). Em seguida, foi feita agitação sob 60°C durante 6 horas. O produto resultante foi concentrado e resfriado sob temperatura ambiente, é adicionado tetrahidrofurano (300ml) a ele. Após a separação de camada, uma camada orgânica foi secada com sulfato de magnésio anidro e concentrada, e em seguida cristalizada com acetato de etila e n-hexano para prover um composto final.
Rendimento: 17,8g(69%)
Foram adicionados 2-mercapto-5-aminobenzimidazol (30g, 0,18mol), acetato de sódio anidro (14.9g, 0,18mol), e em seguida foram adicionados ácido acético (90ml), água (180ml), tetrahidrofurano (135ml) e 2,5-dimetoxihidrofurano (47,9g, 0,36 mol) . Depois, foi feita agitação sob 60°C durante 7 horas. O produto resultante foi resfriado a 5°C, e neutralizado com uma solução aquosa de hidróxido de sódio. Após a separação de camada, uma camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa de hidróxido 5 de sódio. A camada orgânica foi secada com sulfato de magnésio anidro e concentrada, e depois cristalizada com acetato de etila e n-hexano para prover um composto final.
Rendimento: 24,62g(63%)
Foram adicionados água (100ml) e acetato de sódio anidro (16,02g, 0,19mol), e adicionados 2-mercapto-5-aminobenzimidazol (32,27g, 0,19mol), 2,5-dietoxitetrahidrofurano
(28,4g, 0,-2.1mol), e ácido acetícõ (TÕÕml) . Em seguida, foi feita agitação sob 50°C durante 5 horas. O produto resultante foi resfriado a 5°C, e adicionado tetrahidrofurano (300ml) a ele. Depois, a mistura foi neutralizada com uma solução aquosa de hidróxido de sódio, e adicionada água (130ml) para realizar a separação de camada. Uma camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa de hidróxido de sódio. A camada orgânica foi secada 20 com sulfato de magnésio anidro e concentrada, e em seguida cristalizada com acetato de etila e n-hexano para prover um composto final.
Rendimento: 29,4g(70%)
Foram adicionados 2-mercapto 5-aminobenzimidazol (15g, 0,09mol), 1,2- dicloroetano (150ml), e água (150ml) e depois adicionados 2,5-dimetoxitetrahidrofurano (13,2g, 0,1 mol), ácido (100ml). Em seguida foi feita agitação sob 60 C durante 5 horas. O produto resultante foi resfriado a 5°C, e neutralizado com uma solução aquosa de hidróxido de sódio. Após a separação de camada, uma camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa-de hidróxido de sódio. A camada orgânica foi secada com sulfato de magnésio anidro e concentrada, e depois cristalizada com acetato de etila e n-hexano para prover um composto final.
Rendimento: 10,16g(52%)
Foram adicionados xileno (100 ml) e acetato de sódio anidro (16,02g, 0,20mol), e adicionados 2-mercapto-5-aminobenzimidazol (32,27g, 0,20mol), 2,5-dimetoxitetrahidrofurano (28,4g, 0,21mol) e ácido acético (100ml) . Em seguida, foi feita agitação sob 150°C durante 2 horas. O produto resultante foi concentrado e resfriado a 50°C, e adicionados água (240ml) e tetrahidrofurano (420ml) a ele. Em seguida, a mistura foi neutralizada com uma solução aquosa de hidróxido de sódio. Após a separação de camada, uma camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa de hidróxido de sódio. A camada orgânica foi secada com sulfato de magnésio anidro e concentrada, e depois cristalizada com acetato de etila e n-hexano para prover um composto final.Rendimento: 14,7g(35%).
Foram adicionados água (l00 ml) e acetato de sódio anidro (16,02g, 0,20mol), e 2-mercapto-5-aminobenzimidazol (32,27g, 0,20mol), 2,5-dimetoxitetrahidrofurano (28,4g, 0,21mol), e ácido acético (100ml). Em seguida, foi feita agitação sob 10°C durante 10 horas. O produto resultante foi resfriado a -15°C, e tetrahidrofurano (420ml) adicionado a ele. Depois, a mistura foi neutralizada com uma solução aquosa de hidróxido de sódio, e adicionada água (130ml) para a realização da separação de camada. Uma camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa de hidróxido 5 de sódio. A camada orgânica foi secada com sulfato de magnésio anidro e concentrada, e em seguida cristalizada com acetato de etila e n-hexano para prover um composto final.
Rendimento: 22,3g(53%)
Embora uma concretização a titulo de exemplo da 10 presente invenção tenha sido descrita para fins ilustrativos, o versado na técnica perceberá que são possiveis várias modificações, adições e substituições conforme descrito nas reivindicações dependentes.
Claims (7)
1. Método de preparação de 5-(IH-pirrol-l- il)-2-mercaptobenzimidazol, caracterizado pelo fato de ser representado pela formula 3, através de uma reação de um composto representado pela fórmula 1 com um composto representado pela fórmula 2, isto é, 2-mercapto-5- aminobenzimidazol:
sendo que R representa C 1-6 alquila.
2. Método de preparação de 5-(IH-pirrol-l- il)-2-mercaptobenzimidazol representado pela fórmula 3, caracterizado pelo fato de ele compreender as etapas de: realização de ciclizaçâo de um composto representado pela fórmula 1 e de um composto representado pela fórmula 2 (2-mercapto-5-aminobenzimidazol) com ácido e um solvente de reação; separação de uma camada orgânica após a neutralização mediante adição de uma solução aquosa base; e cristalização do composto representado pela fórmula 3 mediante uso de um solvente de cristalização após a secagem e concentração da camada orgânica,
onde R representa C1_6alquila; em que o ácido é pelo menos um selecionado do grupo que inclui ácido sulfônico, ácido fosfórico, ácido nitrico, ácido perclórico, ácido fórmico, ácido acético, ácido propiônico, ácido succinico, ácido glucônico, ácido p-hidroxibenzóico, ácido salicilico, ácido metanosulfônico, ácido etanosulfônico, ácido hidroxietanosulfônico, ácido etileno sulfônico, ácido tolueno sulfônico, ácido naftil sulfônico, ácido sulfanilico, ácido camforsulfônico, ácido quinico, ácido o- metilenomandélico, ácido de hidrogênio benzeno sulfônico e ácido tartárico; em que o solvente de reação é selecionado do grupo que inclui água, xileno, tolueno, tetrahidrofurano, 1,2-dicloroetano, alcanol inferior, acetona, eter, diclorometano, acetonitrila, dimetilsulfóxido, dimetilformamida e uma mistura destes; em que a solução aquosa base é pelo menos uma selecionada do grupo que inclui uma solução aquosa de hidróxido de sódio, uma solução aquosa de hidróxido de potássio, uma solução aquosa de carbonato de potássio, uma solução aquosa de carbonato de cálcio, uma solução aquosa de metóxido de sódio, uma solução aquosa de carbonato de hidrogênio de sódio, uma solução aquosa de piridina, água de amónia, uma solução aquosa de trietilamina e solução aquosa de etil di-isopropil amina; e o solvente de cristalização ser selecionado do grupo que inclui n-hexano, n-heptano, acetato de etila, tetrahidrofurano, eter, diclorometano, clorofórmio, acetona e uma mistura destes.
3. Método, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de compreender adicionalmente a etapa de adição de um extrator a um produto resultante após a ciclização, em que do extrator ser pelo menos um selecionado do grupo que inclui tetrahidrofurano, 1,2- dicloroetano, Ci-4 alcanol inferior, acetona, clorofórmio, diclorometano e acetato de etila.
4. Método, de acordo com a reivindicação 2 ou 3, caracterizado pelo fato de que na ciclização, a agitação ser feita de 0 a 150°C por 1 a 10 horas.
5. Método, de acordo com a reivindicação 2 ou 3, caracterizado pelo fato de após a ciclização, o produto resultante ser resfriado a -15 até 50°C.
6. Método, de acordo com a reivindicação 2 ou 3, caracterizado pelo fato de que na ciclização um acetato de sódio anidro ser usado como um agente tamponante.
7. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 3, caracterizado pelo fato de que R na fórmula 1 ser selecionado do grupo que inclui metila, etila, propila, isopropila, butila, pentila ou hexila.
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