BRPI0823522A2 - Uso de um composto derivado de ceramida - Google Patents

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halogen
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Thomas A Natoli
Oxana Ibraghinov-Beskrovnaya
John P Leonard
Nelson S Yew
Seng H Cheng
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Genzyme Corp
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Abstract

USO DE UM COMPOSTO DERIVADO DE CERAMIDA Uso de um composto para a fabricação de um medicamento para tratar doença renal policística, o composto representado pela Fórmula de estrutura (1) ou seu sal farmaceuticamente aceitável.

Description

USO DE UM COMPOSTO DERIVADO DE CERAMIDA
Dividido do PI 0817864-0 depositado em
03/10/2008.
PEDIDO RELACIONADO
Esta aplicação reivindica o benefício do Pedido Provisório 60/997,803, reivindicado em 5 de outubro de 2007. Todos os ensinamentos das aplicações acima são aqui incorporados por referência.
FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO
Um cisto é um saco anormal cheio de fluido que pode se formar em várias partes do corpo, como rins, fígado, pâncreas, baço e coração. A doença policística é uma doença que ocorre quando um grande número de cistos causa danos a estes órgãos. Por exemplo, a doença renal policistica (PKD) é uma doença caracterizada pelo crescimento de vários cistos por todos os rins. Os cistos PKD podem substituir lentamente grande parte da massa dos rins, diminuindo a função renal, e levando à insuficiência renal. Cerca de metade das pessoas com a forma mais comum de PKD progridem para insuficiência renal e necessitam de diálise ou transplante renal. A PKD também pode causar cistos em outros órgãos, mais comumente o figado, mas também, o baço, o pâncreas, o coração e os vasos sanguíneos no cérebro. Cerca de 500.000 pessoas têm PKD neste país, e PKD é a quarta principal causa de insuficiência renal. A PKD autossômica dominante (ADPKD) é responsável por cerca de 90% dos casos de PKD, e cerca de 8-10% dos casos de doença renal terminal. Atualmente, não há tratamento aprovado ou cura para PKD. Os procedimentos médicos e cirúrgicos atuais só reduzem a dor resultante da expansão dos cistos renais, ou resolvem outros sintomas associados com PKD, tais como infecções ou hipertensão arterial. Nenhum desses procedimentos, além de transplante renal, retarda sensivelmente a progressão da doença.
Assim, há uma necessidade de agentes e métodos para prevenir a ocorrência, ou para retardar a progressão da PKD.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
Os requerentes descobriram agora que determinados derivados de ceramidas podem reduzir o crescimento cistico em um modelo animal de doença renal policística, como medido pela razão peso renal/corporal e pelo volume do 10 cisto. Com base nesta descoberta, um método de tratamento da doença renal policística com os derivados de ceramida é divulgado aqui.
Em uma modalidade, a invenção é dirigida a um método de tratamento da doença renal policística em um sujeito, compreendendo administrar ao sujeito uma quantidade eficaz de um composto representado pela Fórmula Estrutural (1):
ou seu sal farmaceuticamente aceitável.
R1 é um grupo arila substituído ou não
substituído ou um grupo heteroarila substituído ou não substituído. Y é -H, um grupo hidrolisável, ou um grupo alquila substituído ou não substituído.
R2 e R3 são cada um independentemente -H, um grupo alifático substituído ou não substituído, um grupo arila substituído ou não substituído, ou um grupo heteroarila substituído ou não substituído, ou R2 e R3 em conjunto com o átomo de nitrogênio de N(R2Rs) formam um anel não aromático heterocíclico substituído ou insubstituído.
X é uma ligação covalente; - (CR5R6)m- ; (CR5R6)n-Q- ; -O-; -S-, ou-NR7-;
Q é -0-, -S-, -C(O)-, -C(S)-, -C(O)O-, -C(S)O-, - C(S)S-, -C(O)NR8-, -NR8-, -NR8C(O)-, -NR8C(O)NR8-, -OC(O)-, -SO3-, -SO-, -S(O)2-, -SO2NR8-, ou -NR8SO2-. Quando X é - (CR5R6)m, R4 é um grupo alifático substituído ou não substituído, ou grupo arila substituído ou não substituído, grupo heteroarila substituído ou não substituído, -CN, NCS, -NO2 ou um halogênio.
Quando X é qualquer outro diferente de -(CR5R6)m, R4 é um grupo alifático substituído ou não substituído, ou grupo arila substituído ou não substituído, grupo heteroarila substituído ou não substituído.
R5 e R6 são cada um independentemente -H, -OH, - SH, um halogênio, um grupo alcóxi inferior substituído ou não substituído, um grupo alquiltio inferior substituído ou não substituído, ou um grupo alifático inferior substituído ou não substituído.
Cada R7 é independentemente -H, um grupo alifático substituído ou não substituído, um grupo arila substituído ou não substituído, ou um grupo heteroarila substituído ou não substituído, ou R7 e R4 em conjunto com o átomo de nitrogênio de NR7R4 formam um grupo não aromático heterocíclico substituído ou insubstituído.
Cada R8 é independentemente -H, um grupo alifático substituído ou não substituído, ou grupo arila substituído ou não substituído, ou um grupo heteroarila substituído ou não substituído. η é 1, 2, 3, 4 ou 5, β, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13,
14 ou 15.
mél, 2, 3, 4 ou 5.
Além disso, está incluída na presente invenção a utilização de derivados de ceramida aqui divulgados para tratar a doença renal policística em um sujeito.
A presente invenção também inclui o uso de derivados de ceramida aqui divulgados para a fabricação de um medicamento para tratar um sujeito com doença renal policística.
A presente invenção tem muitas vantagens. Em particular, a presente invenção fornece um tratamento para PKD que direciona o estado da doença subjacente, ao invés de simplesmente melhorar os sintomas que são associados com PKD. Tais compostos podem reduzir a necessidade de diálise ou transplante renal em pacientes que sofrem de PKD.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
A presente invenção é dirigida a um método de tratamento da doença renal policística (PKD), que compreende administrar uma quantidade eficaz de um derivado de ceramida divulgado aqui a um sujeito. Como mostrado no Exemplo 4, os requerentes descobriram que certo derivado de ceramida pode reduzir o crescimento da formação de cistos e/ou o crescimento em um modelo animal de PKD. Em uma modalidade, o derivado de ceramida é
representado pela fórmula estrutural (I), ou sal farmaceuticamente aceitável. Um primeiro conjunto de valores e de valores preferenciais para as variáveis na Fórmula Estrutural (I) está previsto nos parágrafos seguintes: Y é -H, um grupo hidrolisável, ou um grupo alquila substituído ou não substituído.
Exemplos de grupos hidrolisáveis incluem -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NRR', C(S)R, -C(S)OR, -C(O)SR, OU -C(S)NRR1. Os exemplos específicos de grupos hidrolisáveis incluem um acetil, -C (=0) (CH2)CH3 e -C(0)-(I-alquila inferior- 1 ,4- dihidropiridina- 4-il. Em uma modalidade específica, Y é - H, um grupo hidrolisável ou um grupo alquila. Em outra modalidade específica, Y é -H, -C(O)R, -C(O)OR ou - C(O)NRR1. Em ainda outra modalidade específica, Y é -H.
X é uma ligação covalente; -(CR5R6)n-Qs -O-; -S-;
ou -NR7-.
Q é -0-, -S-, -C(O)-, -C(S)-, -C(O)O-, -C(S)O-, - C(S)S-, -C(O)NR8-, -NR8-, -NR8C(O)-, -NR8C(O)NR8-, -OC(O)-, -SO3-, -S0-, -S(O)2-, -SO2NR8-, ou -NR8SO2-. Em uma modalidade específica, Q é -0-, -S-, -C(O)-, -C(S)-, C(O)O-, -C(S)O-, -C(S)S-, -C(O)NR8-, -NR8C(O)NR8-, ou - OC(O)-. Ainda em uma modalidade específica, Q é -0- , -S-, -C(O)-, -C(S)-, -NR8(CO)- ou -C(O)NR8-. Ainda em uma modalidade específica, Q é -0-, -S-, -C(O)- ou -C(S)-. Ainda em uma modalidade específica, Q é -O- ou -C(O)-.
R1 é um grupo arila substituído ou não substituído, ou um grupo heteroarila substituído ou não substituído. Em uma modalidade específica, R1 é um grupo arila substituído ou não substituído, como um grupo fenila substituído ou não substituído. Em outra modalidade específica, R é
onde R é 1, 2, 3 ou 4, de preferência 1 ou 2. Os substitutos adequados para cada um dos grupos arila e heteroarila representados por R1 incluem halogênio, alquila, haloalquila, Ar1, -OR30, -0 (haloalquila) , -SR30, - NO2, -CN, -NCS, -N(R31)2, -NR31C(O)R30, -NR31C(O)OR32, N(R31)C(O)N(R31)2, -C(O)R30, -C(S)R30, -C(O)OR30, -OC(O)R30, - β/139 C(O)N(R31)2, -S(O)2R30, -SO2N(R31)2, -S(O)R32, -SO3R32, NR31SO2N (R3a2, -NR31SO2R32 , -V0-ID-Ar1, -V0-H) -OR30, -V0- 0 (haloalquila) , -V0-H)-SR30, -V0-H)-NO2, -V0-H)-CN, -V0- N(R31)2, -V0-ID-NR31C(O)R30, -V0-H)-NR31CO2R32, -V0-
N(R31)C(O)N(R31)2, -V0-H)-C (0) R30, -V0-H)-C (S) R30, -V0-H)- CO2R30, -V0-H)-OC (0) R30, -V0-H)-C (0) N (R3 V, -V0-H)-S (0) 2R32, -V0-SO2N(R31)2, -V0-ID-S(O)R32, -V0-ID-SO3R32, -V0- NR31SO2N(R31)2, -V0-ID-NR31SO2R32, -O-V0-ID-Ar1, -O-Vi- N (R31) ; , -S-V0-H)-Ar1, -S-V, -N (R31) 2, -N (R31)-V0-H)-Ar ' , - N (R31)-V,-N (R31) 2, -NR31C (O)-V0-H)-N (R31a, -NR31C(O)-V0-H)- Ar1, -C (O)-V0-H) -N (R3 D2, -C(O)-V0-ID-Ar1, -C (S)-V0-il)- N (R3 λ2, -C(S)-V0-ID-Ar1, -C (0) 0-V,-N (R31) 2, -C(O)O-V0-H)- Ar1, -O-C(O)- V, -N (R3 ' )2, -O-C(O)-V0-ID-Ar1, -C(0)N(R31)- V,-N (R31)2, -C (O)N (R3 Vv0-Ar1, -S (0) 2-V0-Íl)-N (R3 !)2, -S(O)2- Vo-iD-Ar1, -SO2N(R31)-Vi-N(R31)2, -S O2N (R3W0-Ar1, -S(O)-V0- il)-N(R31)2, -S(O)-V0-ID-Ar1, -S (O) 2-0-Vi~N (R31a , -S(O)2-O- V0-il)-Ar1, -NR31SO2-Vo-H) -N (R3a2, -NR31SO2-Vo-XD-Ar1, -O- [CH2Jp-O-, -S-[CH2] p-S-, ou -[CH2],- . Certos substitutos específicos para cada um dos grupos arila e heteroarila representados por R1 incluem halogênio, ciano, nitro, alquila, haloalquila, -OR30, -SR30, -N(R31)2, Ar1, -V0-H)- OR30, -V0-N(R31)2, -Vo-iD-Ar1, -O-V0-ID-Ar1, -O-Vi -N(R31a, - S-V0-H)-Ar1, -S-VrN(R31)2, -N (R31)-V0-H)-Ar ' , -N(R31)-V,- N(R31)2, -0-[CH2]p-0-, -S- [CH2] p-S-, ou -[CH2],-. Alternativamente, certos substitutos específicos para cada um dos grupos arila e heteroarila representados por R1 incluem halogênio, ciano, nitro, alquila, haloalquila, alquilamino, dialquilamino, arila, ariloxi, -0H, alcoxi, - 0-[CH2]p-0-, e — [ CH2 ] q—. Alternativamente, certos substitutos específicos para cada um dos grupos arila e heteroarila representados por R1 incluem -OR30 (e.g., -0H, - OCH3, -OC2H5), alquila, (e.g., alquila C1-C6) , ou -0-[CH2Ip- O-. R2 e R3 são, cada um independentemente, -H, um grupo alifático substituído ou não substituído, um grupo arila substituído ou não substituído ou um grupo heteroarila substituído ou não substituído, ou R2 e R3 em conjunto com o átomo de nitrogênio N(R2Rs) formamam um anel heterocíclico não aromático substituído ou não substituído. Em uma modalidade específica, R2 e R3 em conjunto com o átomo de nitrogênio N (R2R3) formamam um anel heterocíclico não aromático opcionalmente substituído de 5- ou 6-membros. Em outra modalidade específica, -N(R2Rs) é um grupo pirrolidinila, azetidinila, piperidinila, piperazinila ou morfolinila opcionalmente substituído. Em outra modalidade específica, -N(R2Rs) é um grupo pirrolidinila, azetidinila, piperidinila, piperazinila ou morfolinila não substituído, de preferência um grupo pirrolidinila não substituído.
Os substitutos adequados para os grupos alifático, arila e heteroarila representados por R2 e R3, e os substitutos adequados para o anel heterocíclico não aromático representado por N(R2Rs), cada um
independentemente, inclui halogênio, alquila, haloalquila, -OR40, -0 (haloalquila) , -SR40, -NO2, -CN, -N(R41)2, NR41C(O)R40, -NR41C(O)OR42, -N(R41)C(O)N(R41)2, -C(O)R40, C(S)R40, -C(O)OR40, -OC(O)R40, -C(O)N(R41)2, -S(O)2R42, SO2N(R41)2, -S(O)R42, -SO3R42, Ar2, V2-Ar2, -V2-OR40, -V2- 0 (haloalquila) , -V2-SR40, -V2-NO2, -V2-CN, -V2-N(R41)2, -V2- NR41C(O)R40, -V2-NR41CO2R42, -V2-N(R41)C(O)N(R41)2, -V2-C(O)R40, -V2-C(S)R40, -V2-CO2R40, -V2-OC(O)R40, -V2-C (0) N (R4V, -V2- S(O)2R42, -V2-SO2N (R4 λ2, -V2-S(O)R42, -V2-SO3R42, -O-V2-Ar2 e - S-V2-Ar2.
Certos substitutos específicos para os grupos
alifático, arila e heteroarila representados por R2 e R3, e pelo anel heterocíclico não aromático representado por N(R2Rs), cada um independentemente, inclui halogênio, alquila, haloalquila, -OR40, -0(haloalquila), -SR40, -NO2, - CN, -N(R41)2, -C(O)R40, -C(S)R40, -C(O)OR40, -OC(O)R40, - C(O)N(R41)2, Ar2, V2-Ar2, -V2-OR40, -V2-O (haloalquila) , -V2- SR40, -V2-NO2, -V2-CN, -V2-N(R41)2, -V2-C(O)R40, -V2-C(S)R40, - V2-CO2R40, -V2-OC(O)R40, -O-V2-Ar2 e -S-V2-Ar2.
Alternativamente, certos substitutos específicos para os grupos alifático, arila e heteroarila representados por R2 e R3, e pelo anel heterociclico não aromático representado por N(R2R3), cada um independentemente, inclui halogênio, alquila Cl-ClOf haloalquila C1-C10, -0 (C 1 -C 10 alquila), -Ofenil), —0(C 1 -C 10 haloalquila), -S(C 1 -C 10 alquila), -S(fenil), -S(C1-C10 haloalquila), -NO2, -CN, -NH(Alquila C1-C10), -N(Alquila Cl-C10)2, -NH(C1-C10 haloalquila), - N(C1-C10 haloalquila)2, -NH(fenil), -N(fenil)2, -C(O)(C 1 - C 10 alquila), -C(O)(C 1 -C 10 haloalquila), -C(0)(fenil), -C(S)(C 1 -C 10 alquila), -C(S)(C1-C10 haloalquila), - C(S)(fenil), -C(0)0(Alquila C1-C10), -C(0)0(C 1 -C 10 haloalquila), -C(0)0(fenil), fenil, -V2-fenil, - V2-O- fenil, -V2-O(Alquila C1-C10), -V2-O(C1-C10 haloalquila), - V2-S-fenil, -V2-S (Alquila C1-C10), -V2-S(Cl-ClC)
haloalquila), -V2-NO2, -V2-CN, -V2-NH (Alquila Cl-ClO), -V2- N (Alquila Cl-C10)2, -V2-NH(Cl-ClC) haloalquila), -V2-N(Cl-ClC) haloalquila)2, -V2-NH(fenil), -V2-N (fenil) 2, -V2-C(O)(Alquila C1-C10), -V2-C(O)(C1-C10 haloalquila), -V2-C(0)(fenil), -V2- C(S)(Alquila C1-C10), -V2-C(S)(C1-C10 haloalquila), -V2- C(S) (fenil), -V2-C (0) 0 (Alquila C1-C10), -V2-C(O)O(Cl-ClC) haloalquila), -V2-C(0)0(fenil), -V2-OC(0)(Alquila C1-C10), -V2-OC(O)(C1-C10 haloalquila), -V2-OC(0)(fenil), -0-V2-fenil e -S-V2-fenil. Alternativamente, certos substitutos específicos para os grupos alifático, arila e heteroarila representados por R2 e R3, e para o anel heterociclico não aromático representado por N (R2R3), cada um
independentemente, inclui halogênio, C1-C5 alquila, C1-C5 haloalquila, hidroxi, C1-C5 alcoxi, nitro, ciano, C1-C5 alcoxicarbonil, C1-C5 alquilcarbonil, C1-C5 haloalcoxi, amino, C1-C5 alquilamino e C1-C5 dialquilamino.
Quando X é -(CR5R6)m, R4 é um grupo alifático substituído ou não substituído, ou grupo arila substituído ou não substituído, grupo heteroarila substituído ou não substituído, -CN, -NCS, -NO2 ou um halogênio, ou alternativamente quando X é qualquer outro diferente de - (CR5R6)m, R4 é um grupo alifático substituído ou não substituído, ou grupo arila substituído ou não substituído, ou grupo heteroarila substituído ou não substituído. Especificamente, R4 é um grupo alifático substituído ou não substituído, grupo arila substituído ou não substituído, ou grupo heteroarila substituído ou não substituído. Em uma modalidade específica, R4 é um grupo
alifático opcionalmente substituído, como um grupo alquila opcionalmente substituído. Em um aspecto desta modalidade específica, o grupo alifático opcionalmente substituído, incluindo o grupo alquila opcionalmente substituído, é acíclico. Em uma modalidade mais específica, R4 é um grupo alquila. Em outra modalidade mais específica, R4 é um C6- C18 grupo alquila, como um grupo alquila C6, C7, C8, C9 ou CIO. Em um aspecto desta modalidade mais específica, o grupo alquila, incluindo o grupo alquila C6, C7, C8, C9 ou CIO, é acíclico.
Em outra modalidade específica, R4 é uma arila opcionalmente substituída, um grupo heteroarila opcionalmente substituído, ou um grupo alquila opcionalmente substituído. Ainda em uma modalidade específica, R4 é um grupo fenil opcionalmente substituído ou um grupo alquila opcionalmente substituído, como o grupo alquila C1-C10, grupo alquila C6-C8. Ainda em uma modalidade especifica, R é um grupo arila, um grupo heteroarila, um grupo inferior arilalquila ou um grupo inferior heteroarilalquila, ou alternativamente, R4 é uma arila opcionalmente substituída ou um grupo heteroarila opcionalmente substituído. Em uma modalidade mais específica, os grupos arila, heteroarila, arilalquila inferior e heteroarila inferior, representados por R4 são selecionados do grupo que consiste de: onde cada um dos anéis A-Z5 é opcional e independentemente substituído; e cada X é
independentemente 0 ou 1, especificamente X é 0. Ainda mais de preferência, R4 é um grupo
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opcionalmente substituído. Alternativamente, R4 é um grupo fenil opcionalmente substituído. Alternativamente, R4 é um grupo arila ou um grupo heteroarila, cada um independentemente, opcionalmente substituído por Ar3, como um grupo fenil opcionalmente substituído por Ar3. Nota-se que, como mostrado acima, os anéis A-Z5 podem ser ligados a "X" variável de Fórmula Estrutural (I) através de -(CH2)x- em qualquer anel de carbono dos anéis A-Z5 que não estejam em uma posição de fazer ponte entre dois grupos arila. Por exemplo, R4 representado por
significa que R4 é ligado a "X" variável através do anel J ou anel K.
Os substitutos adequados para cada um dos grupos alifático, arila e heteroarila representados por R4, incluindo o grupo alquila, o grupo arilalquila, heteroarilalquila e anéis A-Z5, incluem halogênio, alquila, haloalquila, Ar3, Ar3-Ar3, -OR50, -0 (haloalquila) , -SR50, -
NO2, -CN, -NCS, -N(R51)2, -NR31C(O)Rou, -NR31C(O)ORoz,
51 r
,50
>51,
>52
N(R51)C(O)N(R01)2, -C(O)Rou, -C(S)Rou, -C(O)ORou, -OC(O)Rou, -
,51
,50
50
,50
,50
C(O)N(R51)2, -S(O)2Roz, -SO2N(R01)2, -S(O)Roz, -SO3Roz, -NR
>52
51,
,52
,52
,51 SO2N (R5 1 ) 2, -NR51SO2R52 , -V4-Ar3, -V-OR50, -V4- 0 (haloalquila) , -V4-SR50, -V4-NO2, -V4-CN, -V4-N(R51)2, -V4- NR51C(O)R50, -V4-NR51CO2R52, -V4-N(R51)C(O)N(R51)2, -V4-C(O)R50, , -V4-C(S)R50, -V4-CO2R50, -V4-OC(O)R50, -V4-C (O)N (R5 V, -V4- S(O)2R52, -V4-SO2N (R5 ' )2, -V4-S(O)R52, -V4-SO3R52, -V4- NR51SO2N(Ra)2, -V4-NR51SO2R52, -O-V4-Ar3, -O-V5-N (R51a , -S-V4- Ar3, -S-V5-N(R51)2, -N (R51)- V4- Ar3, -N(R51)-V5-N(R51)2, - NR51C (0)-V4-N (R5a2, -NR51C(O)-V4-Ar3, -C (0)-V4-N (R5 ' ) 2, -C(O)- V4-Ar3, -C (S)-V4-N (R51a, -C (S)-V4-Ar3, -C(O)O-V5-N(R51)2, - C(O)O-V4-Ar3, -O-C(O)-V5-N(R51)2, -O-C(O)-V4-Ar3, -C (O)N (R51)- V5-N(R51)2, -C(O)N(R51)-V4-Ar3, -S (0) 2-V4-N (R51) , -S(O)2-V4-Ar3, -SO2N(R51)-V5-N(R51)2, -SO2N (R51)- V4-Ar3, -S (0)-V4-N (R5 ' )2, - S(O)-V4-Ar3, -S (0) 2-0-V5-N (R51a, -S(O)2-O-V4-Ar3, -NR51SO2-V4- N (R51a, -NR51SO2-V4-Ar3, -0-[CH2Jp-O-, -S-[CH2] P-S-, e -[CH2Jq- . Certos substitutos específicos para cada um dos grupos alifático, arila e heteroarila representados por R4, incluindo o grupo alquila, o grupo arilalquila, o grupo heteroarilalquila e anéis A-Z5, incluem halogênio, alquila C1-C10, haloalquila C1-C10, Ar3, Ar3-Ar3, -OR50, 0 (haloalquila) , -SR50, -NO2, -CN, -N(R51)2, -NR51C(O)R50, - C(O)R50, -C(O)OR50, -OC(O)R50, -C(O)N(R51)2, -V4-Ar3, -V-OR50, -V4-O (haloalquila) , -V4-SR50, -V4-NO2, -V4-CN, -V4-N(R51)2, - V4-NR51C(O)R50, -V4-C(O)R50, -V4-CO2R50, -V4-OC(O)R50, -V4- C (O)N (R5V, -O-V4-Ar3, -O-V5-N (R5 ')2, -S-V4-Ar3, -S-V5-NfR5 ' ) 2, -N (R51)- V4- Ar3, -N (R51)- V5-N (R5 ')2, -NR51 C (O)-V4-N (R5 ')2, -NR51C(O)-V4-Ar3, -C(O)-V4-N(R51)2, -C(O)-V4-Ar3, -C(O)O- V5-N (R5 ' )2, -C(O)O-V4-Ar3, -O-C(O)-V5-N(R51)2, -O-C(O)-V4- Ar3, -C (O)N (R51) - V5-N (R5 ')2, -C(O)N(R51)-V4-Ar3, -0-[CH2]p-0- e -[CH2Iq-. Alternativamente, certos substitutos específicos para cada um dos grupos alifático, arila e heteroarila representados por R4, incluindo o grupo alquila, o grupo arilalquila, o grupo heteroarilalquila e anéis A-Z5, incluem halogênio, ciano, nitro, alquila Cl- CIO, haloalquila C1-C10, amino, alquilamino C1-C10, dialquilamino C1-C10, -OR50, -Ar3, -V4-Ar3, -V-OR50, -O(Cl- ClO haloalquila), -V4-O(C1-C10 haloalquila), -O-V4-Ar3, -Ο- ι CH2Jp-O- e-[CH2Iq-. Alternativamente, certos substitutos específicos para cada um dos grupos alifático, arila e heteroarila representados por R4, incluindo o grupo alquila, o grupo arilalquila, o grupo heteroarilalquila e anéis A-Z5, incluem halogênio, ciano, nitro, alquila Cl- C10, haloalquila C1-C10, amino, alquilamino C1-C10, dialquilamino C1-C10, arila, heteroarila, ariloxi, heteroariloxi, hidroxi, Cl-IO alcoxi, -O-[CH2Jp-O- ou [CH2] q-. Alternativamente, certos substitutos específicos para cada um dos grupos alifático, arila e heteroarila representados por R4, incluindo o grupo alquila, o grupo arilalquila, o grupo heteroarilalquila e anéis A-Z5, incluem halogênio, ciano, amino, nitro, Ar3, alquila C1-C6, haloalquila C1-C6, Cl- C6 alcoxi, hidroxi e haloalcoxi Cl- C6. Alternativamente, certos substitutos específicos para cada um dos grupos alifático, arila e heteroarila representados por R4, incluindo o grupo alquila, o grupo arilalquila, o grupo heteroarilalquila e anéis A-Z5, incluem -0H, -OCH3, -OC2H5 e -0-[CH2] P-0-. Especificamente, quando R4 é um anel fenila opcionalmente substituído A, pelo menos um dos substitutos ideais do anel A está na posição para.
R5 e R6 são, cada um independentemente, -H, -0H, -SH, um halogênio, um grupo alcoxi inferior substituído ou não substituído, um grupo alquiltio inferior substituído ou não substituído, ou um grupo alfático inferior substituído ou não substituído. Especificamente, R5 e R6 são, cada um independentemente, -H; -0H; um halogênio; ou um grupo alcoxi inferior ou alquila inferior. Mais especificamente, R5 e R6 são, cada um independentemente, -H, -OH ou um halogênio. Ainda Mais especificamente, R5 e R6 são, cada um independentemente, -H.
Cada um dos R7 e R8, independentemente, é -H, um grupo alifático substituído ou não substituído, um grupo arila substituído ou não substituído ou um grupo heteroarila substituído ou não substituído.
Alternativamente, R7 e R4 em conjunto com o átomo de nitrogênio de -NR7R4 formam um grupo heterocíclico não aromático substituído ou não substituído. Em algumas modalidades específicas, cada um dos R7 e R8, independentemente, é -H, um grupo alifático opcionalmente substituído ou um grupo fenil opcionalmente substituído. Em algumas modalidades específicas, cada um dos R7 e R8, independentemente, é -H, um grupo alquila opcionalmente substituído ou um grupo fenil opcionalmente substituído. Em outras modalidades específicas, cada um dos R7 e R8, independentemente, é -H ou um grupo alquila C1-C6, fenil ou benzila. Exemplos de substitutos adequados, incluindo exemplos específicos, para os grupos alifático, arila e heteroarila, representados por cada um dos R7 e R8 independentemente são como descritos acima para R4 variável. Exemplos de substitutos adequados para o grupo heterocíclico não aromático representados por -NR7R4 incluem halogênio, =0, =S, =N(C1-C6 alquila), alquila Cl- C6, haloalquila C1-C6, hidroxi, alcoxi C1-C6, nitro, ciano, (C1-C6 alcoxi)carbonil, (C1-C6 alquila)carbonil, haloalcoxi C1-C6, amino, (C1-C6 alquila)amino e (C1-C6 dialquila)amino. Certos substitutos específicos para o grupo heterocíclico não aromático representados por -NR7R4 incluem halogênio, alquila C1-C6, haloalquila C1-C6, hidroxi, alcoxi C1-C6, nitro, ciano, (C1-C6
alcoxi)carbonil, (C1-C6 alquila)carbonil, haloalcoxi C1-C6, amino, (C1-C6 alquila)amino e (C1-C6 dialquila)amino. η é 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 ou 15. Especificamente, η é 1, 2, 3, 4, 5, β, 7, 8, 9 ou 10. Alternativamente, η é 1, 2, 3, 4, 5 ou 6. Alternativamente, η é 5, 6, 7, 8, 9 ou 10.
Alternativamente, η é 1, 2, 3 ou 4. Alternativamente, η é 2, 3, 4 ou 5. m é 1, 2, 3, 4, ou 5, especificamente 1, 2, 3 ou 4 .
Cada ρ é independentemente 1, 2, 3 ou 4, especificamente 1 ou 2. Cada Q é independentemente 3, 4, 5 ou 6,
especificamente 3 ou 4.
Cada p' é independentemente 1, 2, especificamente 1 ou 2.
Cada q' é independentemente 3, 4, especificamente 3 ou 4.
Cada V0 é independentemente um grupo C1-C10, especificamente grupo alquileno C1-C4.
Cada Vi é independentemente um grupo C2-C10, especificamente grupo alquileno C2-C4. Cada V2 é independentemente um grupo
C1-C4.
Cada V4 é independentemente um grupo C1-C10, especificamente um grupo alquileno C1-C4.
Cada V5 é independentemente um grupo C2-C10, especificamente um grupo alquileno C2-C4.
Cada Ar1 é um grupo arila ou um grupo heteroarila, cada um dos quais, independentemente, é opcionalmente substituído por um ou mais substitutos selecionados do grupo que consiste de halogênio, alquila, amino, alquilamino, dialquilamino, alcoxi, nitro, ciano, hidroxi, haloalcoxi e haloalquila. Especificamente, Ar1 é um grupo arila ou um grupo heteroarila, cada um dos quais, independentemente, é opcionalmente substituído por um ou
3 ou 4, ou 6, alquileno alquileno alquileno alquileno alquileno mais substitutos selecionados do grupo que consiste de halogênio, alquila C1-C6, amino, Cl- C6 alquilamino, dialquilamino C1-C6, alcoxi C1-C6, nitro, ciano, hidroxi, haloalcoxi C1-C6, alcoxicarbonil C1-C6, alquilcarbonil Cl- C6 e haloalquila C1-C6. Mais especificamente, Ar1 é um grupo fenil opcionalmente substituído por um ou mais substitutos selecionados do grupo que consiste de halogênio, alquila C1-C6, amino, Cl- C6 alquilamino, dialquilamino C1-C6, alcoxi C1-C6, nitro, ciano, hidroxi, haloalcoxi C1-C6, alcoxicarbonil C1-C6, alquilcarbonil Cl- C6 e haloalquila C1-C6.
Cada Ar2 é um grupo arila ou um grupo heteroarila, como um grupo fenil, cada um dos quais, independentemente, é opcionalmente substituído por um ou mais substitutos selecionados do grupo que consiste de halogênio, alquila C1-C6, haloalquila C1-C6, hidroxi, alcoxi C1-C6, nitro, ciano, alcoxicarbonil C1-C6, alquilcarbonil C1-C6, haloalcoxi C1-C6, amino, alquilamino C1-C6 e dialquilamino C1-C6. Cada Ar3 é independentemente um grupo arila ou um
grupo heteroarila, cada um dos quais, independentemente, é opcionalmente substituído por um ou mais substitutos selecionados do grupo que consiste de halogênio, alquila, amino, alquilamino, dialquilamino, alcoxi, nitro, ciano, hidroxi, haloalcoxi e haloalquila. Especificamente, cada Ar3 é independentemente um grupo arila ou um grupo heteroarila, cada um dos quais, independentemente, é opcionalmente substituído por um ou mais substitutos selecionados do grupo que consiste de halogênio, alquila C1-C10, haloalquila C1-C10, hidroxi, alcoxi C1-C10, nitro, ciano, alcoxicarbonila C1-C10, alquilcarbonila C1-C10, haloalcoxi C1-C10, amino, alquilamino Cl-ClO e dialquilamino Cl-ClO. Ainda Mais especificamente, cada Ar3 é independentemente um grupo arila ou um grupo heteroarila, cada um dos quais, independentemente, é opcionalmente substituído por um ou mais substitutos selecionados do grupo que consiste de halogênio, alquila C1-C4, haloalquila C1-C4, hidroxi, alcoxi C1-C4, nitro, ciano, alcoxicarbonila C1-C4, alquilcarbonila C1-C4, haloalcoxi C1-C4, amino, alquilamino C1-C4 e dialquilamino C1-C4.
Cada R30 é independentemente i) hidrogênio; ii) um grupo arila ou um grupo heteroarila, cada um dos quais, independentemente, é opcionalmente substituído por um ou mais substitutos selecionados do grupo que consiste de halogênio, alquila, amino, alquilamino, dialquilamino, alcoxi, nitro, ciano, hidroxi, haloalcoxi, alcoxicarbonil, alquilcarbonil e haloalquila; ou iii) um grupo alquila opcionalmente substituído por um ou mais substitutos selecionados do grupo que consiste de halogênio, amino, alquilamino, dialquilamino, alcoxi, nitro, ciano, hidroxi, haloalcoxi, alcoxicarbonil e alquilcarbonil.
Especificamente, cada R30 é independentemente i) hidrogênio; ii) um grupo arila ou um grupo heteroarila, cada um dos quais, independentemente, é opcionalmente substituído por um ou mais substitutos selecionados do grupo que consiste de halogênio, alquila C1-C6, amino, alquilamino C1-C6 , dialquilamino C1-C6, alcoxi C1-C6, nitro, ciano, hidroxi, C 1 -C6 haloalcoxi, C 1 -C6 alcoxicarbonil, alquilcarbonil C 1-C6 e C 1 - C6 haloalquila; ou iii) um grupo alquila Cl-ClO opcionalmente substituído por um ou mais substitutos selecionados do grupo que consiste de halogênio, amino, alquilamino C1-C6 , dialquilamino Cl-Cl, alcoxi C1-C6, nitro, ciano, hidroxi, haloalcoxi C1-C6, alcoxicarbonil C1-C6 e alquilcarbonil Cl- C6. Mais especificamente, cada R30 é independentemente i) hidrogênio; ii) um grupo fenil opcionalmente substituído por um ou mais substitutos selecionados do grupo que consiste de halogênio, alquila C1-C6, amino, alquilamino C1-C6 , dialquilamino C1-C6, alcoxi C1-C6, nitro, ciano, hidroxi, haloalcoxi C1-C6, alcoxicarbonil C1-C6, alquilcarbonil C1-C6 e haloalquila C1-C6; ou iii) um grupo alquila Cl-ClO opcionalmente substituído por um ou mais substitutos selecionados do grupo que consiste de halogênio, amino, alquilamino C1-C6 , dialquilamino Cl-Cl, alcoxi C1-C6, nitro, ciano, hidroxi, haloalcoxi C1-C6, alcoxicarbonil C1-C6 e alquilcarbonil C1-C6.
Cada R31 é independentemente R30, -CO2R30, -SO2R30 ou -C(O)R30; ou -N (R3 ' )2 em conjunto é um grupo heterocíclico não aromático opcionalmente substituído. Em uma modalidade específica, cada R31 é independentemente R30, ou -N(R3 ' )2 é um grupo heterocíclico não aromático opcionalmente substituído. Os substitutos adequados para o grupo heterocíclico não aromático representados por -N(R31)2 incluem halogênio, =0, =S, -N(Cl-Co alquila), alquila Cl- C6, haloalquila C1-C6, hidroxi, alcoxi C1-C6, nitro, ciano, (C1-C6 alcoxi)carbonil, (C1-C6 alquila)carbonil, haloalcoxi C1-C6, amino, (C1-C6 alquila)amino e (C1-C6 dialquila)amino. Certos substitutos específicos para o grupo heterocíclico não aromático representados por -N(R3 ')2 incluem halogênio, alquila C1-C6, haloalquila C 1-C6, hidroxi, C 1 -C6 alcoxi, nitro, ciano, (C 1 -C6 alcoxi)carbonil, (C1-C6 alquila)carbonil, haloalcoxi C1-C6, amino, (C1-C6 alquila)amino e (C1-C6 dialquila)amino.
Cada R32 é independentemente i) um grupo arila ou um grupo heteroarila, cada um dos quais, independentemente, é opcionalmente substituído por um ou mais substitutos selecionados do grupo que consiste de halogênio, alquila, amino, alquilamino, dialquilamino, alcoxi, nitro, ciano, hidroxi, haloalcoxi, alcoxicarbonil, alquilcarbonil e haloalquila; ou ii) um grupo alquila opcionalmente substituído por um ou mais substitutos selecionados do grupo que consiste de halogênio, amino, alquilamino, dialquilamino, alcoxi, nitro, ciano, hidroxi, haloalcoxi, alcoxicarbonil e alquilcarbonil. Especificamente, cada R32 é independentemente i) um grupo arila ou um grupo heteroarila, cada um dos quais, independentemente, é opcionalmente substituído por um ou mais substitutos selecionados do grupo que consiste de halogênio, alquila C1-C6, amino, alquilamino C1-C6, dialquilamino C1-C6, alcoxi C1-C6, nitro, ciano, hidroxi, haloalcoxi C1-C6, alcoxicarbonil C1-C6, alquilcarbonil C 1-C6 e haloalquila C 1-C6; ou ii) um grupo alquila Cl-ClO opcionalmente substituído por um ou mais substitutos selecionados do grupo que consiste de halogênio, amino, alquilamino C1-C6 , dialquilamino Cl-Cl, alcoxi C1-C6, nitro, ciano, hidroxi, haloalcoxi C1-C6, alcoxicarbonil C1-C6 e alquilcarbonil Cl- C6. Mais especificamente, cada R32 é independentemente i) um grupo fenil opcionalmente substituído por um ou mais substitutos selecionados do grupo que consiste de halogênio, alquila C1-C6, amino, alquilamino C1-C6, dialquilamino C1-C6, alcoxi C1-C6, nitro, ciano, hidroxi, haloalcoxi C1-C6 e haloalquila C1-C6; ou ii) um grupo alquila Cl-ClO opcionalmente substituído por um ou mais substitutos selecionados do grupo que consiste de halogênio, amino, alquilamino C1-C6 , dialquilamino Cl-Cl, alcoxi C1-C6, nitro, ciano, hidroxi, haloalcoxi C1-C6, alcoxicarbonil C1-C6 e alquilcarbonil C1-C6. Cada R40 é independentemente i) hidrogênio; ii)
um grupo arila ou um grupo heteroarila, como um grupo fenil, cada um dos quais, independentemente, é opcionalmente substituído por um ou mais substitutos selecionados do grupo que consiste de halogênio, alquila C1-C6, haloalquila C1-C6, hidroxi, alcoxi C1-C6, nitro, ciano, alcoxicarbonil C1-C6, alquilcarbonil C1-C6, haloalcoxi C1-C6, amino, alquilamino C1-C6 e dialquilamino C1-C6; ou iii) um grupo alquila Cl-ClO opcionalmente substituído por um ou mais substitutos selecionados do grupo que consiste de halogênio, haloalquila C1-C6, hidroxi, alcoxi C1-C6, nitro, ciano, alcoxicarbonil C1-C6, alquilcarbonil C1-C6, haloalcoxi C1-C6, amino, alquilamino C1-C6 e dialquilamino C1-C6.
Cada R41, independentemente, é R40, -CO2R40, -SO2R40 ou -C(O)R40; ou -N(R41)2 em conjunto é um grupo heterocíclico não aromático opcionalmente substituído. Em uma modalidade específica, cada R41, independentemente, é R40, ou -N (R4 ' )2 é um grupo heterocíclico não aromático opcionalmente substituído. Exemplos de substitutos adequados, incluindo exemplos de substitutos específicos, para o grupo heterocíclico não aromático representados por -N (R4 *)2 são como descritos acima para o grupo heterocíclico não aromático representados por -N(R3 ')2.
Cada R42, independentemente, é i) um grupo arila ou um grupo heteroarila, como um grupo fenil, cada um dos quais, independentemente, é opcionalmente substituído por um ou mais substitutos selecionados do grupo que consiste de halogênio, alquila C1-C6, haloalquila C1-C6, hidroxi, alcoxi C1-C6, nitro, ciano, alcoxicarbonil C1-C6, alquilcarbonil C1-C6, haloalcoxi C1-C6, amino, alquilamino C1-C6 e dialquilamino C1-C6; ou ii) um grupo alquila Cl-ClO opcionalmente substituído por um ou mais substitutos selecionados do grupo que consiste de halogênio, haloalquila C1-C6, hidroxi, alcoxi C1-C6, nitro, ciano, alcoxicarbonil C1-C6, alquilcarbonil C1-C6, haloalcoxi Cl- C6, amino, alquilamino C1-C6 e dialquilamino C1-C6. Cada R50, independentemente, é i) hidrogênio; ii) um grupo arila ou um grupo heteroarila, como um grupo fenil, cada um dos quais, independentemente, é opcionalmente substituído por um ou mais substitutos selecionados do grupo que consiste de halogênio, alquila, amino, alquilamino, dialquilamino, alcoxi, nitro, ciano, hidroxi, haloalcoxi, alcoxicarbonil, alquilcarbonil e haloalquila; ou iii) um grupo alquila opcionalmente substituído por um ou mais substitutos selecionados do grupo que consiste de halogênio, amino, alquilamino, dialquilamino, alcoxi, nitro, ciano, hidroxi, haloalcoxi, alcoxicarbonil, alquilcarbonil e haloalquila.
Especificamente, cada R50 é independentemente i) hidrogênio; ii) um grupo arila ou um grupo heteroarila, como um grupo fenil, cada um dos quais, independentemente, é opcionalmente substituído por um ou mais substitutos selecionados do grupo que consiste de halogênio, C 1 -C6 alquila, haloalquila C 1-C6, hidroxi, alcoxi C1-C6, nitro, ciano, alcoxicarbonil C1-C6, alquilcarbonil C1-C6, haloalcoxi C1-C6, amino, alquilamino C1-C6 e dialquilamino C1-C6; ou iii) um grupo alquila Cl-ClO opcionalmente substituído por um ou mais substitutos selecionados do grupo que consiste de halogênio, haloalquila C1-C6, hidroxi, alcoxi C1-C6, nitro, ciano, alcoxicarbonil C1-C6, alquilcarbonil C1-C6, haloalcoxi C1-C6, amino, alquilamino C1-C6 e dialquilamino C1-C6.
Cada R51, independentemente, é R50, -CO2R50, -SO2R50 ou -C(O)R50; ou -N (R5 ')2 em conjunto é um grupo heterocíclico não aromático opcionalmente substituído. Em uma modalidade específica, cada R51, independentemente, é R50, ou -N(R51)2 é um grupo heterocíclico não aromático opcionalmente substituído. Exemplos de substitutos adequados, incluindo exemplos de substitutos específicos, para o grupo heterocíclico não aromático representados por -N(R51)2 são como descritos acima para o grupo heterociclico não aromático representados por -N(R31)2
Cada R52, independentemente, é i) um grupo arila ou um grupo heteroarila, como um grupo fenil, cada um dos quais, independentemente, é opcionalmente substituído por um ou dois substitutos selecionados do grupo que consiste de halogênio, alquila, amino, alquilamino, dialquilamino, alcoxi, nitro, ciano, hidroxi, haloalcoxi, alcoxicarbonil, alquilcarbonil e haloalquila; ou ii) um grupo alquila opcionalmente substituído por um ou mais substitutos selecionados do grupo que consiste de halogênio, amino, alquilamino, dialquilamino, alcoxi, nitro, ciano, hidroxi, haloalcoxi, alcoxicarbonil, alquilcarbonil e haloalquila. Especificamente, cada R52, independentemente, é i) um grupo arila ou um grupo heteroarila, como um grupo fenil, cada um dos quais, independentemente, é opcionalmente substituído por um ou mais substitutos selecionados do grupo que consiste de halogênio, alquila C1-C6, haloalquila C1-C6, hidroxi, alcoxi C1-C6, nitro, ciano, alcoxicarbonil C1-C6, alquilcarbonil C1-C6, haloalcoxi C1-C6, amino, Cl- C6 alquilamino e dialquilamino C1-C6; ou ii) um grupo alquila Cl-ClO opcionalmente substituído por um ou mais substitutos selecionados do grupo que consiste de halogênio, haloalquila C1-C6, hidroxi, alcoxi C1-C6, nitro, ciano, alcoxicarbonil C1-C6, alquilcarbonil C1-C6, haloalcoxi Cl- C6, amino, alquilamino C1-C6 e dialquilamino C1-C6.
ReR são, cada um independentemente, i) -H; ii) um grupo alifático C1-C6 opcionalmente substituído por um ou mais substitutos selecionados do grupo que consiste de halogênio, -0H, -CN, -NCS, -NO2, -NH2, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6, arila e heteroarila; ou iii) um grupo arila ou heteroarila, cada um independentemente e opcionalmente substituído por um ou mais substitutos selecionados do grupo que consiste de halogênio, -0H, -CN, -NCS, -NO2, -NH2, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6, grupo alifático C1-C6 e grupo haloalifático C1-C6.
Alternativamente, ReR' em conjunto com o átomo de nitrogênio de NRR' formam um anel heterocíclico não aromático opcionalmente substituído por um ou mais substitutos selecionados do grupo que consiste de: halogênio; -0H; -CN; -NCS; -NO2; -NH2; alcoxi C1-C6; haloalcoxi C1-C6; grupo alifático C1-C6 opcionalmente substituído por um ou mais substitutos selecionados do grupo que consiste de halogênio, -0H, -CN, -NCS, -NO2, - NH2, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6, arila e heteroarila; e um grupo arila ou heteroarila, cada um independentemente, e opcionalmente substituído por um ou mais substitutos selecionados do grupo que consiste de halogênio, -0H, -CN, -NCS, -NO2, -NH2, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6, grupo alifático C1-C6 e grupo haloalifático C1-C6. Em uma modalidade específica, ReR' são, cada um independentemente, i) -H; ii) um grupo haloalif ático C1-C6 opcionalmente substituído por um ou mais substitutos selecionados do grupo que consiste de halogênio, -0H, -CN, -NCS, -NO2, -NH2, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6, arila e heteroarila; ou iii) um grupo fenil opcionalmente substituído por um ou mais substitutos selecionados do grupo que consiste de halogênio, -0H, -CN, -NCS, -NO2, - NH2, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6, grupo alifático C1-C6 e grupo haloalifático C1-C6. Alternativamente, ReR' em conjunto com o átomo de nitrogênio de NRR' formam um anel heterocíclico não aromático opcionalmente substituído por um ou mais substitutos selecionados do grupo que consiste de: halogênio; -0H; -CN; -NCS; -NO2; -NH2; alcoxi C1-C6; haloalcoxi C1-C6; grupo alifático C1-C6 opcionalmente substituído por um ou mais substitutos selecionados do grupo que consiste de halogênio, -0H, -CN, -NCS, -NO2, - NH2, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6, arila e heteroarila; e um grupo fenil opcionalmente substituído por um ou mais substitutos selecionados do grupo que consiste de halogênio, -0H, -CN, -NCS, -NO2, -NH2, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6, grupo alifático C1-C6 e grupo haloalifático C1-C6. Em outra modalidade específica, R e R1 são, cada um independentemente, -H; um grupo haloalifático C1-C6 opcionalmente substituído por um ou mais substitutos selecionados do grupo que consiste de halogênio, fenil, hidroxi, alcoxi C1-C4, haloalcoxi C1-C4 e benzila; fenil; ou benzila. Exemplos específicos de cada ReR' incluem -H, alquila C1-C4, fenil e benzila. Um segundo conjunto de valores para as variáveis
na Fórmula Estrutural (I) é fornecido nos parágrafos seguintes:
Y é -H, -C(O)R, -C(O)OR ou -C(O)NRR', de preferência -H.
R1 é um grupo arila opcionalmente substituído ou
um grupo heteroarila opcionalmente substituído. Exemplos de substitutos adequados, incluindo substitutos específicos, para o arila e o heteroarila representados por R1 são como descritos no primeiro conjunto de valores para as variáveis de Fórmula Estrutural (I).
R2 e R3 em conjunto com o átomo de nitrogênio N (R2R3) formam um anel heterocíclico não aromático opcionalmente substituído de 5 ou 6 membros. Exemplos de substitutos adequados, incluindo substitutos específicos para o anel heterocíclico não aromático representado por - NR2R3 são como descritos no primeiro conjunto de valores para as variáveis de Fórmula Estrutural (!) . Valores e valores preferenciais para o resto das variáveis de Fórmula Estrutural (I) são, cada um independentemente, como descrito acima para o primeiro conjunto de valores.
Um terceiro conjunto de valores para as variáveis
na Fórmula Estrutural (I) é fornecido nos parágrafos seguintes:
Y é -H, -C(O)R, -C(O)OR ou -C(O)NRR1, de preferência -H.
R1 é um grupo arila opcionalmente substituído ou
um grupo heteroarila opcionalmente substituído. Exemplos de substitutos adequados, incluindo substitutos específicos para o arila e o heteroarila representados por R1 são como descritos no primeiro conjunto de valores para as variáveis de Fórmula Estrutural (I).
R2 e R3 em conjunto com o átomo de nitrogênio N(R2Rs) formam um anel heterocíclico não aromático opcionalmente substituído de 5 ou 6 membros. Exemplos de substitutos adequados, incluindo substitutos específicos para o anel heterocíclico não aromático representado por - NR2R3 são como descritos no primeiro conjunto de valores para as variáveis de Fórmula Estrutural (I).
R5 e R6 são, cada um independentemente, -H, -0H, um halogênio, um grupo alcoxi inferior ou um grupo alquila inferior.
Valores e valores preferenciais do resto das variáveis de Fórmula Estrutural (I) são, cada um independentemente, como descrito acima para o primeiro conjunto de valores. Um quarto conjunto de valores para as variáveis
na Fórmula Estrutural (I) é fornecido nos parágrafos seguintes: Cada um dos Y, R1, R2, R3, R5 e R6 independentemente é como descrito acima para o terceiro conjunto de valores.
X é -(CR5RVQ-; Q é -0-, -S-, -C(O)-, -C(S)-, - C(O)O-, -C(S)O-, -C(S)S-, -C(O)NR8-, -NR8-, -NR8C(O)-, - NR8C(O)NR8-, -OC(O)-, -SO3-, -S0-, -S(O)2-, -SO2NR8-, ou - NR8SO2-; e R4 é -H, um grupo alifático substituído ou não substituído, um grupo arila substituído ou não substituído, ou um grupo heteroarila substituído ou não substituído. Alternativamente, X é -0-, -S- ou -NR7-; e R4 é um grupo alifático substituído ou não substituído, um grupo arila substituído ou não substituído, ou um grupo heteroarila substituído ou não substituído. Alternativamente, X é - (CR5R6)m-; e R4 é um grupo arila cíclico substituído ou não substituído, ou um grupo alquenila cíclico substituído ou não substituído, um grupo arila substituído ou não substituído, ou um grupo heteroarila substituído ou não substituído, -CN, -NCS, -NO2 ou um halogênio. Alternativamente, X é uma ligação covalente; e R4 é um grupo arila substituído ou não substituído ou um grupo heteroarila substituído ou não substituído.
nél, 2, 3, 4, 5 ou 6.
Valores e valores preferenciais do resto das variáveis de Fórmula Estrutural (I) são, cada um independentemente, como descrito acima para o primeiro conjunto de valores.
Em uma segunda modalidade, o derivado de ceramida é representado pela Fórmula Estrutural (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (Χ), (XI), (XII), (XIII) ou (XIV): OY
OH
*N(R*R3} R1'
"N(R2Ra)
HN
HN
/
O
(II),
//^(CR5R6)m--R'' 0 (III),
PH
HN
O
'N(RiRs)
(CR5R>—Q-R4
ÍIV),
QH
OH
* N(R2Rj)
N(R2Rs) HN.
0
-(CR5ReJn' ^R"
O (V),
OH
OH
HN
'N(R2Ra)
"NfR7R'') o (VII),
-(CHi)m-Ri
0 (VIII) (CK2)n-O-R4
(IX)s
OH
R1
HN
O
(XI)j
N(R2Ra)
R1
0
(CHt)n-
(Χ),
OH
*N(R*R3)
HN
0
NiR7R4) N(R2R3)
Ό-(CH1)k-R10
O (XIII) £
10
15
ou seu sal farmaceuticamente aceitável. Um primeiro conjunto de valores para as variáveis de Fórmula Estrutural (II) - (XIV) é fornecido nos parágrafos seguintes:
Y na Fórmula Estrutural (II) é -H, -C(O)R, - C(O)OR ou -C(O)NRR1, de preferência -H.
R1 é um grupo arila opcionalmente substituído ou um grupo heteroarila opcionalmente substituído. Exemplos de substitutos adequados, incluindo substitutos específicos, para o arila e o heteroarila representados por R1 são como descritos no primeiro conjunto de valores para as variáveis de Fórmula Estrutural (I).
R2 e R3 em conjunto com o átomo de nitrogênio N(R2R3) formam um anel heterocíclico não aromático opcionalmente substituído de 5 ou β membros. Exemplos de substitutos adequados, incluindo substitutos específicos para o anel heterociclico não aromático representado por - NR2R3 são como descritos no primeiro conjunto de valores para as variáveis de Fórmula Estrutural (I).
Para a Fórmula Estrutural (II), em uma modalidade
especifica, R4 é um grupo alifático opcionalmente substituído, em outra modalidade específica, R4 é um grupo alifático opcionalmente substituído, um grupo arila opcionalmente substituído, um grupo heteroarila opcionalmente substituído, -CN, -NCS, -NO2 ou um halogênio. Em ainda um aspecto desta outra modalidade específica, R4 é um grupo arila opcionalmente substituído ou um grupo heteroarila opcionalmente substituído. Exemplos de substitutos adequados, incluindo substitutos específicos, para os grupos alifático, arila e heteroarila representados por R4 são como descritos no primeiro conjunto de valores para as variáveis de Fórmula Estrutural (I).
Cada R4 na Fórmula Estrutural (IV), (V), (VI), (VII), (X), (XI) e (XII) é independentemente um grupo alifático opcionalmente substituído, um grupo arila opcionalmente substituído ou um grupo heteroarila opcionalmente substituído. Especificamente, para a Fórmula Estrutural (VI) e (VII), cada R4 independentemente é um grupo arila opcionalmente substituído, um grupo heteroarila opcionalmente substituído, um grupo arilalquila inferior opcionalmente substituído ou um grupo heteroarilalquila inferior opcionalmente substituído. Exemplos de substitutos adequados, incluindo substitutos específicos, para os grupos alifático, arila e heteroarila representados por R4 são como descritos no primeiro conjunto de valores para as variáveis de Fórmula Estrutural (I) .
Cada um dos R5 e R6 nas Fórmulas Estruturais (III), (IV) e (V) são, cada um independentemente, -H, -0H, um halogênio, um grupo alcoxi C1-C6 ou um grupo alquila C1-C6.
Cada R4 na Fórmula Estrutural (III) e (VIII) independentemente é um grupo alquila cíclico opcionalmente substituído (e.g., C3-C8), um grupo alquenila cíclico opcionalmente substituído (e.g., C3-C8), um grupo arila opcionalmente substituído, ou um grupo heteroarila opcionalmente substituído, -CN, -NCS, -NO2 ou um halogênio. Especificamente, R4 é um grupo arila opcionalmente substituído ou um grupo heteroarila opcionalmente substituído. Exemplos de substitutos adequados, incluindo substitutos específicos, para o alquila, o alquenila, o arila e o heteroarila representados por R4 são como descritos no primeiro conjunto de valores para as variáveis de Fórmula Estrutural (I).
Cada R7 na Fórmula Estrutural (VII) e (XII) é independentemente -H ou Cl- C6 alquila.
Para a Fórmula Estrutural (IV), valores e valores preferenciais de cada um dos Q e R8 independentemente são como descritos acima no primeiro conjunto de valores para a Fórmula Estrutural (I). Em uma modalidade específica de Fórmula Estrutural (IV), Q é -0-, -S-, -C(O)-, -C(S)-, - C(O)O-, -C(S)O-, -C(S)S-, -NR8(CO)-, -C(O)NR8- ou -OC(O)-; e R8 é opcionalmente -H, um grupo alifático opcionalmente substituído, um grupo arila opcionalmente substituído ou um grupo heteroarila opcionalmente substituído. Em outra modalidade específica de Fórmula Estrutural (IV), Q é -0-, -S-, -C(O)-, -C(S)-, -C(O)O-, -C(S)O-, -C(S)S-, -NR8(CO)-, -C(O)NR8- ou -OC(O)-; e R8 é opcionalmente -H, um grupo alifático opcionalmente substituído ou um grupo fenil opcionalmente substituído. Ainda em uma modalidade específica de Fórmula Estrutural (IV), Q é -0-, -S-, -C(O)-, -C(S)-, -NR8(CO)- ou -C(O)NR8-; e R8 é opcionalmente -Η, um grupo alifático opcionalmente substituído, um grupo arila opcionalmente substituído ou um grupo heteroarila opcionalmente substituído. Ainda em uma modalidade específica de Fórmula Estrutural (IV) , Q é -O- , -S-, - C(O)-, -C(S)-, -NR8(CO)- ou -C(O)NR8-; e R8 é opcionalmente -H, um grupo alifático opcionalmente substituído ou um grupo fenil opcionalmente substituído. Ainda em uma modalidade específica de Fórmula Estrutural (IV), Q é -0-, -S-, -C(O)-, -C(S)-, -NR8(CO)- ou -C(O)NR8-; e R8 é opcionalmente -H, um grupo alifático opcionalmente substituído ou um grupo fenil opcionalmente substituído; e R é -H ou um grupo alquila C1-C6, fenil ou benzila. Exemplos de substitutos adequados, incluindo substitutos específicos, para o alquila, o alquenila, o arila e o heteroarila representados por R8 são como descritos no primeiro conjunto de valores para as variáveis de Fórmula Estrutural (I) .
Cada R10 na Fórmula Estrutural (XIII) e (XIV), independentemente, é i) -H; ii) um grupo arila ou um grupo heteroarila, cada um independentemente, opcionalmente substituído por um ou mais substitutos selecionados do grupo que consiste de halogênio, alquila, amino, alquilamino, dialquilamino, alcoxi, nitro, ciano, hidroxi, haloalcoxi, e haloalquila; ou iii) um grupo alquila C1-C6, cada opcionalmente e independentemente substituído por um ou mais substitutos selecionados do grupo que consiste de um ou mais substitutos selecionados do grupo que consiste de halogênio, ciano, nitro, Cl- ClO alquila, haloalquila Cl-ClO, amino, alquilamino C1-C10, dialquilamino C1-C10, arila, heteroarila, ariloxi, heteroariloxi, hidroxi, C1-I0 alcoxi, -0-[CH2]P-0- ou -[CH2],-.
Cada k nas Fórmulas Estruturais (XIII) e (XIV) , independentemente, él, 2, 3, 4, 5 ou 6. Cada η nas Fórmulas Estruturais (IV) e (V) , independentemente, él, 2, 3, 4, 5 ou 6.
Valores e valores preferenciais do resto das variáveis de Fórmula Estrutural (II)-(XIV) são, cada um independentemente, como descritos acima no primeiro conjunto de valores para a Fórmula Estrutural (I).
Um segundo conjunto de valores para as variáveis de Fórmula Estrutural (II) - (XIV) é fornecido nos parágrafos seguintes: Cada um dos Y, Q, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 e R10
independentemente é como descrito acima para o primeiro conjunto de valores para as variáveis de Fórmula Estrutural (II) - (XIV).
R1 é um grupo fenil opcionalmente substituído por um ou mais substitutos selecionados do grupo que consiste de halogênio, ciano, nitro, alquila, haloalquila, -OR30, - SR30, -N(R31)2, Ar1, -V0-Il) -OR30, -V0-N(R31)2, -V0-ID-Ar1, -0- Vo-iD-Ar1, -O-Vi-N (R31) :. , -S-V0-ID-Ar1, -S-V1-N (R31a, - N (R3lAV0-Ar1, -N(R31)-Vi-N(R31)2, -0-[CH2] P-0-, - S-[CH2Jp-S-, ou — [CH2] q—. Especificamente, R1 é um grupo fenil opcionalmente substituído por um ou mais substitutos selecionados do grupo que consiste de halogênio, ciano, nitro, alquila, haloalquila, alquilamino, dialquilamino, arila, ariloxi, -0H, alcoxi, -0-[CH2Jp-O- e -[CH2Jq-. Especificamente, o "alquila" referido nos grupos alquila, alcoxi, haloalquila, alquilamino e dialquilamino dos exemplos de substitutos, independentemente, é alquila Cl- C6.
Ar1 é um grupo fenil, cada opcionalmente substituído por um ou mais substitutos selecionados do grupo que consiste de halogênio, alquila C1-C6, amino, Cl- C6 alquilamino, dialquilamino C1-C6, alcoxi C1-C6, nitro, ciano, hidroxi, haloalcoxi C1-C6, alcoxicarbonil C1-C6, alquilcarbonil C1-C6 e haloalquila C1-C6. De preferência, Ar1 é um grupo fenil, cada opcionalmente substituído por um ou mais substitutos selecionados do grupo que consiste de halogênio, alquila C1-C6, amino, Cl- C6 alquilamino, dialquilamino C1-C6, alcoxi C1-C6, nitro, ciano, hidroxi, haloalcoxi C1-C6, alcoxicarbonil C1-C6, alquilcarbonil Cl- C6 e haloalquila C1-C6.
Cada R30 é independentemente i) hidrogênio; ii) um grupo fenil opcionalmente substituído por um ou mais substitutos selecionados do grupo que consiste de halogênio, C 1 -C6 alquila, amino, C 1 -C6 alquilamino, C 1 -C6 dialquilamino, C 1 -C6 alcoxi, nitro, ciano, hidroxi, haloalcoxi C1-C6, alcoxicarbonil C1-C6, alquilcarbonil Cl- C6 e haloalquila C1-C6; ou iii) um grupo alquila Cl-ClO opcionalmente substituído por um ou mais substitutos selecionados do grupo que consiste de halogênio, amino, alquilamino C1-C6 , dialquilamino C1-C6, alcoxi C1-C6, nitro, ciano, hidroxi, haloalcoxi C1-C6, alcoxicarbonil Cl- C6, alquilcarbonil C1-C6 e haloalquila C1-C6. Cada R31 é independentemente R30, ou -N (R3 ')2 é um
grupo heterocíclico não aromático opcionalmente substituído. Exemplos de substitutos adequados, incluindo substitutos específicos, para o anel heterocíclico não aromático representado por -NR2R3 são como descritos no primeiro conjunto de valores para as variáveis de Fórmula Estrutural (I) .
Valores e valores preferenciais do resto das variáveis de Fórmulas Estruturais (II)-(XIV) são cada um, independentemente, como descrito acima, no primeiro conjunto de valores para Fórmula Estrutural (I).
Um terceiro conjunto de valores para as variáveis nas Fórmulas Estruturais (H)-(XIV) é fornecido nos parágrafos seguintes: Cada um de Y, Q, R1, R4, R5, R6, R7, R8, R10, R30, R3 ' e Ar1 independentemente é como descrito acima para o segundo conjunto de valores para as variáveis de Fórmulas Estruturais (II) - (XIV).
Cada -N(R2Rs) é um grupo pirrolidinila,
azetidinila, piperidinila, piperazinila ou morfolinila opcionalmente substituído por um ou mais substitutos selecionados do grupo que consiste de halogênio, alquila C1-C5, haloalquila C1-C5, hidroxila, alcoxi C1-C5, nitro, ciano, alcoxicarbonila C1-C5, alquilcarbonila C1-C5 ou haloalcoxi C1-C5, amino, alquilamino C1-C5 e dialquilamino C1-C5.
Valores e valores preferenciais do resto das variáveis de Fórmulas Estruturais (H)-(XIV) são cada um, independentemente, como descrito acima no primeiro conjunto de valores para Fórmula Estrutural (I).
Um quarto conjunto de valores para as variáveis nas Fórmulas Estruturais (H)-(XIV) é fornecido nos parágrafos seguintes: Cada um de Y, Q, R1, R4, R5, R6, R7, R8, R10, R30,
R31 e Ar1 independentemente é como descrito acima para o terceiro conjunto de valores para valores para as variáveis de Fórmulas Estruturais (II) - (XIV).
Cada -N (R2R3) é um grupo pirrolidinila, azetidinila, piperidinila, piperazinila ou morfolinila não substituído.
Valores e valores preferenciais do resto das variáveis de Fórmulas Estruturais (II)-(XIV) são cada um, independentemente, como descrito acima no primeiro conjunto de valores para Fórmula Estrutural (I).
Um quinto conjunto de valores para as variáveis nas Fórmulas Estruturais (H)-(XIII) é fornecido nos parágrafos seguintes: Cada um de Y, Q, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R10, R30, R31 e Ar1 independentemente é como descrito acima para o quarto conjunto de valores para as variáveis de Fórmulas Estruturais (II) - (XIV).
R1 é um grupo fenila opcionalmente substituído
por um ou mais substitutos selecionados do grupo que consiste de -OR30 (por exemplo, -0H, -OCH3, -OC2H5) , alquila (por exemplo, Alquila C1-C10) e -0-[CH2] P-0-. Especificamente, R1 é 4-hidroxifenila ou 3,4- etilenodioxi- 1 -fenila.
Valores e valores preferenciais do resto das variáveis de Fórmulas Estruturais (II)-(XIV) são cada um, independentemente, como descrito acima no primeiro conjunto de valores para Fórmula Estrutural (I). Um sexto conjunto de valores para as variáveis
nas Fórmulas Estruturais (II)-(XIV) é fornecido nos parágrafos seguintes:
Cada um de Y, Q, R1, R2, R3, R5, R6, R7, R8, R10, R30, R31 ed Ar1 independentemente é como descrito acima para o quinto conjunto de valores para as variáveis de Fórmulas Estruturais (II) - (XIV).
Cada R4 para Fórmulas Estruturais (II), (IV)- (VII), (IX) e (X) é independentemente: i) um grupo arila ou um grupo heteroarila, cada um dos quais, independentemente, é opcionalmente substituído por um ou mais substitutos selecionados do grupo que consiste de halogênio, ciano, nitro, alquila, haloalquila, amino, alquilamino, dialquilamino, -OR50, -Ar3, -V4-Ar3, -V-OR50, 0 (haloalquila) , -V4-O (haloalquila) , -O-V4-Ar3, -0-[CH2Jp-O- e — [CH2] q—! ou ii) um grupo alifático opcionalmente substituído por um ou mais substitutos selecionados do grupo que consiste de halogênio, ciano, nitro, haloalquila, amino, alquilamino, dialquilamino, -OR50, -Ar3, -V4-Ar3, -V- OR50, -0(haloalquila), -V4-O (haloalquila) , -O-V4-Ar3, -0- [CH2Jp-O- e -[CH2Jr.
Cada R4 para Fórmulas Estruturais (XI) e (XII) é independentemente um grupo arila, um grupo heteroarila, um grupo arilalquila inferior ou um grupo heteroarila inferior, cada um dos quais, independentemente, é opcionalmente substituído por um ou mais substitutos selecionados do grupo que consiste de halogênio, alquila, haloalquila, Ar3, -OR50, -0 (haloalquila) , -SR50, -NO2, -CN, - N(R51)2, -NR51C(O)R50, -C(O)R50, -C(O)OR50, -OC(O)R50,
C (O)N (R5 ' )2, -V4-Ar3, -V-OR50, -V4-O (haloalquila) , -V4-SR50, -V4-NO2, -V4-CN, -V4-N(R51)2, -V4-NR51C(O)R50, -V4-C(O)R50, -V4- CO2R50, -V4-OC(O)R50, -V4-C(O)N(R51)2-, -O-V4-Ar3, -O-V5-N (R5 ' )2, -S-V4-Ar3, -S-V5-N (R5 ')2, -N (R51)- V4-Ar3, -N(R51)-V5- N(R51)2, -NR51 C (O)-V4-N (R5 ')2, -NR51C(O)-V4-Ar3, -C(O)-V4- N(R51)2, -C(O)-V4-Ar3, -C (0) O-V5-N (R5 ')2, -C(O)O-V4-Ar3, -0- C(O)-V5-N(R51)2, -O-C(O)-V4-Ar3, -C (O)N (R5 ' ) -V5-N (R51) 2, - C(O)N (R51) - V4-Ar3, -0-[CH2Jp-O- e -[CH2Jq-. Especificamente, R4 é um grupo arila opcionalmente substituído ou um grupo heteroarila opcionalmente substituído, cada um opcionalmente substituído por um ou mais substitutos selecionados do grupo que consiste de halogênio, ciano, nitro, alquila, haloalquila, amino, alquilamino, dialquilamino, -OR50, -Ar3, -V4-Ar3, -V-OR50, 0 (haloalquila) , -V4-O (haloalquila) , -O-V4-Ar3, -0-[CH2Jp-O- e -[CH2Jq-.
Cada R4 para Fórmulas Estruturais (III) e (VIII) independentemente é um grupo arila ou um grupo heteroarila, cada um dos quais, independentemente, é opcionalmente substituído por um ou mais substitutos selecionados do grupo que consiste de halogênio, ciano, nitro, alquila, haloalquila, amino, alquilamino, dialquilamino, -OR50, -Ar3, -V4-Ar3, -V-OR50, -0 (haloalquila) , -V4-O (haloalquila) , -O-V4- Ar3, -O-[CH2] P-O- e -[CH2Jr.
Valores e valores preferenciais do resto das variáveis de Fórmulas Estruturais (II)-(XIV) são cada um, independentemente, como descrito acima no primeiro conjunto de valores para Fórmula Estrutural (I).
Um sétimo conjunto de valores para as variáveis nas Fórmulas Estruturais (II)-(XIV) é fornecido nos parágrafos seguintes:
Cada um de Y, Q, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R10, R30, R31 e Ar1 independentemente é como descrito acima para o sexto conjunto de valores para as variáveis de Fórmulas Estruturais (II) - (XIV).
Cada Ar3 é independentemente um grupo fenila opcionalmente substituído por um ou mais substitutos selecionados do grupo que consiste de halogênio, Alquila C1-C6, amino, Alquila Cl-C6mino, C1-C6 dialquilamino, C1-C6 alcoxi, nitro, ciano, hidroxi, C1-C6 haloalcoxi, C1-C6 alcoxicarbonil, C1-C6 alquilcarbonil e Cl- C6 haloalquila.
Cada R50 é independentemente i) hidrogênio; ii) um grupo fenila opcionalmente substituído por um ou mais substitutos selecionados do grupo que consiste de halogênio, Alquila C1-C6, amino, Alquila Cl-C6mino, C1-C6 dialquilamino, C1-C6 alcoxi, nitro, ciano, hidroxi, C1-C6 haloalcoxi, C1-C6 alcoxicarbonil, C1-C6 alquilcarbonil e C1-C6 haloalquila; ou iii) um grupo alquia Cl-ClO opcionalmente substituído por um ou mais substitutos selecionados do grupo que consiste de halogênio, amino, Alquila Cl-C6mino, C1-C6 dialquilamino, C1-C6 alcoxi, nitro, ciano, hidroxi, C1-C6 haloalcoxi, C1-C6 alcoxicarbonil, C1-C6 alquilcarbonil e C 1-C6 haloalquila.
Valores e valores preferenciais do resto das variáveis de Fórmulas Estruturais (II)-(XIV) são cada um, independentemente, como descrito acima no primeiro conjunto de valores para Fórmula Estrutural (I).
Um oitavo conjunto de valores para as variáveis nas Fórmulas Estruturais (II)-(XIV) é fornecido nos parágrafos seguintes: Cada um de Y, Q, R1, R2, R3, R5, R6, R7, R8, R10,
R30, R31, R50, Ar1 e Ar3 independentemente é como descrito acima para o sétimo conjunto de valores para as variáveis de Fórmulas Estruturais (II) - (XIV).
Cada -N(R2Rs) é independentemente N-pirrolidinila ou N-morfolinila.
R4 para Fórmula Estrutural (II) é um grupo alifático. Especificamente, R4 é um grupo alquila C6-C18 ou um C6-C8 grupo alquila (por exemplo, C6, Cl, C8, C9 ou ClO grupo alquila).
Cada R4 para Fórmulas Estruturais (IX) e (X) é
independentemente um grupo alquila, ou um grupo fenila opcionalmente substituído. Especificamente, cada R4 é um grupo alquila não substituído (por exemplo, Alquila Cl- ClO), ou um grupo fenila opcionalmente substituído por um ou mais substitutos selecionados do grupo que consiste de - OH, -OCH3 e -OC2H5.
Cada R4 para Fórmulas Estruturais (XI) e (XII) é um arila opcionalmente substituído ou um grupo heteroarila opcionalmente substituído, cada um opcionalmente substituído por um ou mais substitutos selecionados do grupo que consiste de halogênio, ciano, nitro, alquila, haloalquila, amino, alquilamino, dialquilamino, -OR50, -Ar3, -V4-Ar3, -V-OR50, -0 (haloalquila) , -V4-O (haloalquila) , -O-V4- Ar3, -0-[CH2] P-O- e -[CH2]q». Especificamente, o "alquila" referido é um grupo alquila, alcoxi, haloalquila, alquilamino e dialquilamino dos exemplos de substitutos independentemente é Alquila C1-C10, ou, alternativamente, Alquila C1-C6. 10
R4 para Fórmula Estrutural (III) ou (VIII) é um grupo biarila opcionalmente substituído por um ou mais substitutos selecionados do grupo que consiste de halogênio, ciano, amino, nitro, Ar3, alquila, haloalquila, alcoxi, hidroxi e haloalcoxi.
Especificamente, o grupo biarila opcionalmente substituído é um bigrupo fenila opcionalmente substituído. Alternativamente, """ N ^8 ~ anel fenila A é
opcionalmente substituído por um ou mais substitutos selecionados do grupo que consiste de halogênio, ciano, amino, nitro, Ar3, alquila, haloalquila, alcoxi, hidroxi e haloalcoxi.
Cada R10 para Fórmulas Estruturais (XIII) e (XIV) é independentemente um grupo alquila C1-C6; um grupo fenila opcionalmente substituído; ou um grupo heteroarila monocíclico ou bicíclico opcionalmente substituído. Substitutos adequados, incluindo substitutos específicos, para cada um dos grupos alquila, fenila e heteroarila são como descritos no primeiro conjunto de valores para R4 de Fórmula Estrutural (I). Especificamente, substitutos exemplares para cada um dos grupos alquila, fenila e heteroarila são como descritos acima no sétimo conjunto de valores para R8 para Fórmulas Estruturais (XIII) e (XIV).
Para Fórmulas Estruturais (III) e (VIII), m é 1,
2 ou 3.
Para Fórmulas Estruturais (IX) e (X), cada η é
independentemente 1, 2, 3, 4 ou 5. Especificamente, para Fórmula Estrutural (IX), η é 1, 2, 3 ou 4. Especificamente, para Fórmula Estrutural (Χ), η é 3, 4 ou 5. Valores e valores preferenciais do resto das variáveis de Fórmulas Estruturais (II)-(XIV) são cada um, independentemente, como descrito acima no primeiro conjunto de valores para Fórmula Estrutural (I).
Em um nono conjunto, valores e valores
preferenciais de cada um de Y, Q, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R30, R31, R32, R40, R41, R42, R50, R51, R52, Ar1, Ar2, e Ar3 de Fórmulas Estruturais (II)-(XIV) independentemente são como descritos acima para o primeiro conjunto, segundo conjunto, terceiro conjunto ou quarto conjunto de valores para as variáveis de Fórmula Estrutural (I) . Valores e valores preferenciais das variáveis remanescentes de Fórmulas Estruturais (H)- (XIV) cada independentemente são como descritos acima para o primeiro conjunto, segundo conjunto, terceiro conjunto, quarto conjunto, quinto conjunto, sexto conjunto, sétimo conjunto ou um oitavo conjunto de valores para as variáveis de Fórmulas Estruturais (II)-(XIV).
Certos exemplos específicos de derivados de ceramidas que podem ser empregados na invenção são como segue: OH
e seus sais farmaceuticamente aceitáveis, onde cada anel A é opcionalmente substituído por um ou mais substitutos selecionados do grupo que consiste de halogênio, alquila e alcoxi.
É entendido que quando qualquer composto é referido aqui pelo nome ou estrutura, solvatos, hidratos e polymorphs thereof são incluídos.
Os derivados de ceramidas divulgados aqui podem conter um ou mais centro quirais e/ou duplo vínculo e, portanto, existir como estereoisômeros, como isômeros de vínculo duplo (por exemplo, isômeros geométricos), enantiômeros, diastereoisômeros, ou quando os derivados de deramidas são representados aqui, sem indicar a estereoquímica, que é entendida estereomericalmente como formas puras (por exemplo, geometricamente puro, enantiomericamente puro, ou diastereoisomericamente puro) e são misturas estereoisoméricas abrangidas. Por exemplo, o composto representado pela Fórmula Estrutural (I) abaixo possui centros quirais 1 e 2. Assim, os derivados de ceramidas representados pela Fórmula Estrutural (I) incluem o esteroisômero (IR, 2R) , (IR, 2S) , (IS, 2R) ou (IS, 2S) e suas misturas.
Em algumas modalidades especificas, os derivados
de ceramidas representados pela fórmula estrutural (I) são (IR, 2R) estereoisômeros.
Como usado aqui, uma mistura racêmica significa cerca de 50% de um enantiômero e cerca de 50% de seu enantiômero correspondente em relação a todos os centros quirais da molécula.
Em algumas modaldiades, os derivados de ceramida representado pela Fórmula Estrutura (I) são
estereoisômeriso (IR, 2R). Como aqui utilizado, uma mistura racêmica
significa cerca de 50% de um enantiômero e cerca de 50% do seu enantiômero correspondente relativo a todos os centros quirais da molécula.
Misturas enantioméricas e misturas
diastereoméricas podem ser resolvidas em seus componentes enantiômeros ou estereoisômeros por métodos bem conhecidos, tais como cromatografia de fase gasosa quiral, cromatografia liquida de alto desempenho de fase quiral, cristalizando o composto como um complexo de sal quiral, ou cristalização do composto em um solvente quiral. Enantiômeros e diastereoisômeros podem também ser obtidos a partir de intermediários diastereomericamente ou intermediários enantiomericamente puro, reagentes e catalisadores bem conhecidos em métodos sintéticos assimétricos.
Quando a estereoquimica dos compostos divulgados é nomeada ou descrita por estrutura, é estereoisômero nomeado ou descrito é pelo menos, 60%, 70%, 80%, 90%, 99% ou 99,9% em peso em relação ao puro e outros estereoisômeros. Quando um único enantiômero é nomeado ou descrito por estrutura, o enantiômero descrito ou nomeado é pelo menos 60%, 70%, 80%, 90%, 99% ou 99,9% opticamente puro. A porcentagem de pureza óptica, em peso, é a razão entre o peso do enatiomer sobre o peso do enantiômero mais o peso do seu isômero óptico.
Sais farmaceuticamente aceitáveis dos derivados de ceramidas podem ser usados nos métodos divulgados aqui. Os derivados de ceramidas, que incluem um ou mais grupos amina básica podem formar sais farmaceuticamente aceitáveis com ácidos farmaceuticamente aceitáveis (s). Ácidos farmaceuticamente aceitáveis além de sais incluem sais de ácidos inorgânicos (como ácido clorídrico, bromídrico, fosfórico, metafosfórico nítrico e ácido sulfúrico) e de ácidos orgânicos (como ácido acético, benzenossulfônico, benzóico, cítrico, etanossulfônico, fumárico, ácidos glucônico, ácido glicólico, isetiônico, lático, lactobiônico, maleico, málico, metanossulfônico, succínico, p-toluenesulfônico e tartárico). Os derivados de ceramidas que incluem um ou mais grupos ácidos, como ácidos carboxilicos, podem formar sais farmaceuticamente aceitáveis com base(s) aceitável(is). Sais básicos farmaceuticamente aceitável apropriados incluem sais de amônio, sais de metais alcalinos (como sais de sódio e potássio) e sais de metal alcalino terroso (como o magnésio e cálcio).
0 termo "halogênio", conforme usado aqui significa halogênio e inclui cloro, flúor, bromo e iodo. Um "grupo alifático" é não aromático, composto
exclusivamente de carbono e hidrogênio e, opcionalmente, contém uma ou mais unidades de insaturação, por exemplo, ligações duplas e/ou triplas. Um grupo alifático pode ser de cadeia linear, ramificado ou cíclica. Quando cadeias lineares ou ramificadas, um grupo alifático contém tipicamente entre 1 e 20 átomos de carbonos, tipicamente entre 1 e 10 átomos de carbono, mais tipicamente entre 1 e 6 átomos. Quando cíclicas, um grupo alifático contém tipicamente entre 3 e 10 átomos de carbonos, mais tipicamente entre 3 e 7 átomos de carbono. Um "grupo alifático substituído" é substituído em um ou mais "átomos de carbono substituíveis". Um "átomo de carbono substituível" em grupo alifático é um carbono em um grupo alifático que é ligado a um ou mais átomos de hidrogênio. Um ou mais átomos de hidrogênio podem ser opcionalmente substituídos com um grupo substituinte apropriado. Um "grupo haloalifático" é um grupo alifático, como definido acima, substituído com um ou mais átomos de halogênio. Substitutos adequados em um átomo de carbono substituível de um grupo alifático são as mesmas para um grupo alquila.
0 termo "alquila", usado sozinho ou como parte de uma fração maior, como "alcóxi", "haloalquila", "arilalquila", "alquilamina", "cicloalquila", "dialquiamina", alquilamino, "dialquiamino",
"alquilacarbonila", alcóxicarbonila" e semelhantes, como usados aqui, significa grupo alifático saturado, de cadeia linear, cíclica ou ramificada. Como usado aqui, um grupo alquila C1-C6 é referido "aquila inferior". Da mesma forma, os termos "alcóxi inferior", "haloalquila inferior", "arilalquila inferior", "alquilamina inferior",
"cicloalquilalquila inferior", "dialquiamina inferior", "alquiamino inferior", "dialquiamino inferior",
"alquilacarbonila inferior", "alcóxicarbonila inferior" incluem cadeias lineares e ramificadas, saturadas contendo de 1 a β átomos de carbono. Em algumas modalidades específicas, o termo "alquila" usado sozinho ou como parte de uma fração maior, como "alcóxi", "haloalquila", "arilalquila", "alquilamina","cicloalquila","dialquiamina", "alquilamino", "dialquiamino", "alquilcarbonila",
"alcóxicarbonila" e semelhantes, independentemente se alquila Cl-ClO ou, de forma alternativa, alquila C1-C6.
0 termo "alcóxi" significa -0-alquila; "hidroxialquila" significa alquila substituída por hidroxi; "aralquila" significa alquila substituída por um grupo arila; "alcoxialquila" significa alquila substituída por um grupo alcóxi; "alquilamina" significa amina substituída por um grupo alquila; "cicloalquilalquila" significa alquila substituída por cicloalquila; "dialquilamina" significa amina substituída por dois grupos alquilas; "alquilcarbonóleoa" significa -C(O)-R*, onde R* é alquila; "alcoxicarbonóleoa" significa -C(O)-OR*, onde R* é alquila; e onde alquila é como definido acima. Os termos "haloalquila" e "haloalcoxi" significam
alquila ou alcóxi, como para o caso, substituídos por um ou mais átomos de halogênio. 0 termo "halogênio" significa F, Cl, Br ou I. De preferência o halogênio em uma haloalquila ou haloalcoxi é F.
O termo "grupo acila" significa -C(O)R*, onde R* é um grupo alquila ou grupo arila opcionalmente substituído (por exemplo, fenila opcionalmente substituída) R é de preferência um grupo alquila ou fenila não substituído.
Um "grupo alquileno" é representado por -[CH2]z~t onde ζ é um positivo inteiro, de preferência de um a oito, mais preferencialmente de um a quatro.
Um "grupo alquenileno" é um alquileno em que pelo menos um par de metilenos adjacentes são substituídos por - CH=CH-.
Um "grupo alquinileno" é um alquileno em que pelo menos um par de metilenos adjacentes é substituído por - CsC-.
0 termo "grupo arila" usado sozinho ou como parte
de uma fração maior como em "arilalquila", "arilalcoxi", ou "ariloxialquila", significa anéis aromáticos carbocíclicos. 0 termo "grupo aromático carbocíclico" pode ser usado alternadamente com os termos "arila", "anel arila" "anel aromático carbocíclico", "grupo arila" e "grupo aromático carbocíclico". Um grupo arila normalmente tem 6-14 átomos no anel. Um "grupo arila substituído" é substituído em qualquer um ou mais átomo substituível no anel. 0 termo "C6-i4 arila" como usado aqui significa um sistema de anel carbocíclico monocíclico, bicíclico ou tricíclico contendo de 6 a 14 átomos de carbonoo e inclui fenila, naftila, antracenila, 1,2-dihidronaftila, 1, 2, 3, 4-tetrahidronaftila, fluorenila, indanila, indenila e similares.
0 termo "heteroarila", "heteroaromático", "heteroanel arila", "heterogrupo arila" e "grupo heteroaromático", usado sozinho ou como parte de uma fração maior como em "heteroarilalquila" ou "heteroarilalcoxi", se refere a grupos de anéis aromáticos com cinco a quatorze átomos no anel selecionados de carbono e pelo menos um (tipicamente 1-4, mais tipicamente 1 ou 2) heteroátomos (por exemplo, oxigênio, nitrogênio ou enxofre). Eles incluem anéis monociclicos e anéis policiclicos em que um anel heteroaromático monociclico é fundido a um ou mais outros anéis aromáticos ou heteroaromáticos carbociclicos. 0 termo "heteroarila de 5-14 membros" como usado aqui significa um sistema de anel monociclico, biciclico ou triciclico contendo um ou dois anéis aromáticos e de 5 a 14 átomos dos quais, salvo especificação em contrário, um, dois, três, quatro ou cinco são heteroátomos independentemente selecionados de Ν, NH, N (C] . 6alquila), O e S.
Exemplos de grupos heteroarila monociclicos, por exemplo, para os grupos heteroarila representados por cada Um de R1, R2, R3, R4, R7, R10, R21, R22, R30, R32, r50^
R52, Ar1, Ar2 e Ar3, incluem furanoila (por exemplo, 2- furanoila, 3-furanoila), imidazolila (por exemplo, N- imidazolila, 2-imidazolila, 4-imidazolila, 5-imidazolila), isoxazolila( por exemplo, 3-isoxazolila, 4-isoxazolila, 5- isoxazolila), oxadiazolila (por exemplo, 2-oxadiazolila, 5- oxadiazolila), oxazolila (por exemplo, 2-oxazolila, 4- oxazolila, 5-oxazolila) , pirazolila (por exemplo, 3- pirazolila, 4-pirazolila), pirrolila (por exemplo, 1- pirrolila, 2-pirrolila, 3-pirrolila), piridila (por exemplo, 2-piridila, 3-piridila, 4- piridila), pirimidinila (por exemplo, 2-pirimidinila, 4-pirimidinila, 5- pirimidinila), piridazinila (por exemplo, 3 -piridazinila), tiazolila (por exemplo, 2-tiazolila, 4-tiazolila, 5- tiazolila) , triazolila (por exemplo, 2-triazolila, 5- triazolila) , tetrazolila (por exemplo, tetrazolila) e tienila (por exemplo, 2-tienila, 3- tienila. Exemplos de grupos heteroarila monociclicos de seis membros contendo nitrogênio, por exemplo, para o grupos heteroarila representados por cada um de R1, R2, R3, R4, R7, R10, R21, R22, R30, R32, R40, R42, R50, R52, Ar1, Ar2 e Ar3, incluem pirimidinila, piridinila e piridazinila. Exemplos de grupos heteroarila aromáticos policiclicos, por exemplo, para o grupos heteroarila representados por cada um de R1, R2, R3, R4, R7, R10, R21, R22, R30, R32, R40, R42, R50, R52, Ar1, Ar2 e Ar3, incluem carbazolila, benzimidazolila, benzotienila, benzofuranoila, indolila, quinolinila, benzotriazolila, benzotiazolila, benzoxazolila, benzimidazolila,
isoquinolinila, indolila, isoindolila, acridinila, ou benzisoxazolila.
Tipicamente, os grupos arila e heteroarila representados por cada um de R, R', R1, R2, R3, R4, R7, R10, R21, R22, R30, R32, R40, R42, R50, R52, Ar1, Ar2 e Ar3 são Grupos arila C6-C14 e heteroarila de 5-14 membros, respectivamente. Exemplos específicos dos grupos arila e heteroarila, incluindo aqueles representados por cada um de R, R1, R1, R2, R3, R4, R7, R10, R21, R22, R30, R32, R40, R42, R50, R52, Ar1, Ar2 e Ar3 cada independentemente incluem: onde cada um dos anéis A-Z5 é opcionalmente e independentemente substituído. Substitutos adequados para anéis A-Z5 são como descritos acima. Em uma modalidade específica, os grupos arila e heteroarila, incluindo aqueles representados por cada um de R, R1, R1, R2, R3, R4, R7, R10, R21, R22, R30, R32, R40, R42, R50, R52, Ar1, Ar2 e Ar3, incluem anéis monocíclicos A, Β, E, F, G, Η, I, Ν, 0, V, e W, onde cada anel é opcionalmente e independentemente substituído.
Os grupos arila e heteroarila, incluindo aqueles
representados por cada um de R, R', R1, R2, R3, R4, R7, R10,
p21 d22 tj30 d32 d40 d42 ,->50 ,-,52 Ώ 1 2 3
R,R,R,R,R,R,R,R,Ar,Ar e Ar , podem ser opcionalmente substituídos. Em certas modalidades, os grupos arila e heteroarila são, cada um, opcionalmente substituídos de forma independente por um ou mais substitutos selecionados do grupo que consiste de halogênio, nitro, ciano,. hidroxi, C1-20 alquila, C2-20 alquenila, C2-2o alquinila, amino, C1-20 alquilamino, C1-20 dialquilamino, Ci_20 alcoxi, (Ci-I0 alcoxi) C1-20 alquila, C^20 haloalcoxi, (C1-10 haloalcoxi) C1^0 alquila e Ci_20 haloalquila. Mais substitutos específicos para os grupos arila e heteroarila, incluindo aqueles representados por cada um de R, R', R1, R2, R3, R4, R7, R10, R21, R22, R30, R32, R40, R42, R50, R52, Ar1, Ar2 e Ar3, incluem halogênio, nitro, ciano, hidroxi, Ci-I0 alquila, C2-I0 alquenila, C2-io alquinila, amino, Ci-I0 alquilamino, Ci-I0 dialquilamino, C1-I0 alcoxi, alquila, C^10 haloalcoxi, (C1-S haloalcoxi) C1-I0 alquila e C1-H0 haloalquila. Substitutos mais específicos incluem C^10 alquila, -OH, C^10 alcoxi, C^10 haloalquila, halogênio, C1-Kj haloalcoxi, amino, nitro e ciano.
0 termo "grupo heterocíclico não aromático", usado sozinho ou como parte de uma fração maior como em "grupo heterociclalquila não aromático", se refere a sistema de anéis não aromáticos dezdo tipicamente cinco a doze membros, de preferência cinco a sete, em que um ou mais anéis de carbono, de preferência um ou dois, são, cada um, substituídos por um heteroátomo tal como N, 0, ou S. Um grupo heterocíclico não aromático pode ser monocíclico ou bicíclico fundido. Um "grupo heterocíclico não aromático contendo nitrogênio" é grupo heterocíclico não aromático com pelo menos um átomo de nitrogênio no anel.
Exemplos de grupos heterocíclicos não aromáticos incluem (tetrahidrofuranoila (por exemplo, 2-
tetrahidropiranila, 3-tetrahidropiranila, 4-
tetrahidropiranila), [1,3]- dioxalanila, [1, 3]-ditiolanila, [1,3]-dioxanila, tetrahidrotienila (por exemplo, 2- tetrahidrotienila, 3-tetrahidrotieneyl), azetidinila (por exemplo, N-azetidinila, 1-azetidinila, 2-azetidinila), oxazolidinila (por exemplo, N-oxazolidinila, 2- oxazolidinila, 4-oxazolidinila, 5- oxazolidinila), morfolinila (por exemplo, N-morfolinila, 2-morfolinila, 3- morfolinila), tiomorfolinila (por exemplo, N-
tiomorfolinila, 2-tiomorfolinila, 3-tiomorfolinila),
pirrolidinila (por exemplo, N-pirrolidinila, 2- pirrolidinila, 3-pirrolidinila) piperazinila (por exemplo, N- piperazinila, 2-piperazinila), piperidinila (por exemplo, N-piperidinila), 2-piperidinila, 3- piperidinila, 4-piperidinila), tiazolidinila (por exemplo, 4- tiazolidinila), diazolonila e N- substituído diazolonila. 0 projetoation "N" on N-morfolinila, N-tiomorfolinila, N- pirrolidinila, N-piperazinila, N-piperidinila e similares indica que o grupo heterocíclico não aromático é ligado ao resto da molécula no átomo do anel de nitrogênio.
Os derivados de ceramida divulgados aqui podem ser preparados por processos análogos àqueles estabelecidos na técnica, por exemplo, nas Patentes US 5,849,326; US 5,916,911; US 6,255,336; US 7,148,251; US 6,855,830; US 6,835,831 ; e na Patente Provisória US 60/932,370, de 31 de maio de 2007, cujos ensinamentos totais são incorporados aqui por referência. Nota-se que como definições de termos fornecidas aqui prevalecem sobre aquelas das referências incorporadas aqui por referência.
Os derivados de ceramida divulgados aqui ou seus sais podem ser administrados por uma rota apropriada. Rotas adequadas de administração incluem, entre outras, oralmente, intraperitonealmente, subcutaneamente,
intramuscularmente, intradermicamente, transdermicamente, retalmente, sublingualmente, intravenosamente, bucalmente ou via inalação. Tipicamente, os compostos são administrados oralmente ou intravenosamente. Como usado aqui um "sujeito" é um mamífero, de
preferência um ser humano, mas pode ser também um animal necessitando de tratamento veterinário, tal como um animal de estimação (por exemplo, cachorros, gatos, e similares), um animal de fazenda (por exemplo, vacas, ovelhas, porcos, cavalos, e similares) ou um animal de laboratório (por exemplo, ratos, camundongos, porquinho da india, e similares). Sujeito e paciente são usados alternadamente.
"Tratamento" ou "tratando" se refere a tratamento terapêutico e profilático. Uma quantidade efetiva de um derivado de ceramida
divulgado depende, em cada caso, de vários fatores, por exemplo, de idade saudável, gênero, tamanho e condição do sujeito a ser tratado, do modo de administração pretendido, e da capacidade do sujeito de incorporar a forma de dosagem pretendida, dentre outros. Uma quantidade efetiva de um agente ativo é uma quantidade suficiente para ter o efeito desejado para a condição tratada, o que pode ser tratamento de um estado doente ativo ou inibir de forma profilática o estado doente ativo de aparecer ou progredir. Por exemplo, uma quantidade efetiva do composto para tratar doença renal policistica é a quantidade do composto que resulta em um retardo no progresso da doença renal policistica, uma reversão do estado da doença renal policistica, a inibição de formação de novos cistos (inibição parcial ou completa de cistogênese), uma redução na massa cistica, uma redução no tamanho e número de cistos, e/ou uma redução na severidade dos sintomas associados com a doença renal policistica.
Tipicamente, os derivados de ceramidas divulgados aqui são administrados para um período de tempo suficiente para alcançar o efeito terapêutico desejado. Quantidades efetivas dos derivados de ceramidas divulgados tipicamente variam entre 0.001 mg/kg por dia e 500 mg/kg por dia, tal como entre 0.1 e 500 mg/kg de peso corporal por dia, entre 0.1 e 100 mg/kg de peso corporal por dia ou entre 0.01 mg/kg por dia e 50 mg/kg por dia. Os derivados de ceramidas divulgados podem ser administrados de forma continua ou em intervalos de tempo específicos. Por exemplo, os derivados de ceramidas podem ser administrados 1, 2, 3, ou 4 vezes ao dia, tal como, por exemplo, um regime de dosagens diárias ou duas vezes ao dia. Testes comercialmente disponíveis podem ser empregados para determinar variações de dosagem ideais e/ou horários para administração. Por exemplo, testes para medir níveis de glicose no sangue estão comercialmente disponíveis (por exemplo, OneTouch®UItra®, Lifescan, Inc. Milpitas, CA) . Kits para medir níveis de insulina humana estão também comercialmente disponíveis (Linco Research, Inc. St. Charles, MO) . Adicionalmente, doses eficazes podem ser extrapoladas de curvas de resposta à dosagem obtida de modelos animais (ver, por exemplo, Comuzzie et al, Obes. Res. 11 (1 ):75 (2003); Rubino et al., Ann. Surg. 240(2) : 389 (2004); Gill-Randall et al, Diabet. Med. 21 (7):759 (2004), cujos ensinamentos são todos incorporados aqui por referência) . Doses terapeuticamente eficazes obtidas em um modelo animal podem ser convertidas para uso noutro animal, incluindo seres humanos, usando fatores de conversão conhecidos na técnica (ver, por exemplo, Freireich et al., Câncer Chemother. Reports 50(4):219 (1996), cujos ensinamentos são todos incorporados aqui por referência) e Tabela A abaixo para fatores de área de superfície de dosagem equivalentes.
De Camundongo (20g) Rato (150g) Macaco (3,5kg) Cachorro (8kg) Humano (60kg) Para: Camundongo 1 1/2 1/4 1/6 1/12 Para: Rato 2 1 1/2 1/7 Para: Macaco 4 2 1 3/5 1/3 Para: Cachorro 6 4 3/5 1 Y2 Para: Humano 12 7 3 2 1
Tipicamente, como composições farmacêuticas dos
derivados de ceramidas divulgados aqui podem ser administradas antes ou depois de uma refeição, ou com uma refeição. Como usado aqui, "antes" ou "depois" de uma refeição é tipicamente em duas horas, de preferência em uma hora, mais preferencialmente em trinta minutos, mais preferencialmente em dez minutos de começar ou terminar uma refeição, respectivamente.
Em uma modalidade, o método da presente invenção é uma monoterapia onde os derivados de ceramidas divulgados são administrados sozinhos. Assim, nesta modalidade, o derivado de ceramidas é o único ingrediente farmaceuticamente ativo sendo administrado para o tratamento de PKD. Nout ra modalidade, o método da invenção é uma co—
terapia com outras drogas farmaceuticamente ativas. Os derivados de ceramidas divulgados são coadministrados simultaneamente como uma forma de dosagem única ou consecutivamente como formas de dosagem separadas com outros agentes que alivinos sintomas e/ou complicações associados com PKD. Os sintomas associados com PKD incluem dores, dores de cabeça, infecções do trato urinário e pressão arterial alta. Exemplos de agentes que podem ser co-administrados com os compostos da invenção incluem, entre outros, medicamentos de balcão para dor, antibióticos, antimicrobianos, diuréticos tiazidicos, inibidores da enzima conversora de angiodezsina, antagonistas de angiodezsina II tal como losartan, e bloqueadores de canal de cálcio tal como diltiazem. Exemplos de medicamentos para dor incluem paracetamol, aspirina, naproxeno, ibuprofeno e inibidores de COX-2 seletivos tais como rofecoxib, celecoxib e valdecoxib. Exemplos de antibióticos e antimicrobianos incluem cefalosporinas, derivados de penicilina, ciprofloxacina aminoglicosidase, eritromicina, cloranfenicol,
tetraciclina, ampicilina, gentamicina, sulfametoxazola, trimetoprim e ciprofloxacina, estreptomicina, rifamicina, anfotericina B, griseofulvina, cefalotina, cefazolina, fluconazola, clindamicina, eritromicina, bacitracina, vancomicina e ácido fusidico. Exemplos de diuréticos tiazidicos incluem bendroflumetiazida, clorotiazida, clortalidona, hidroclorotiazida, hidroflumetiazida,
meticlotiazida, metolazona, politiazida, quinetazona e triclormetiazida. Exemplos de inibidores da enzima conversora de angiodezsina incluem benazepril, captopril, cilazapril, enalapril, enalaprilat, fosinopril, lisinopril, moexipril, perindopril, quinapril, ramipril e trandolapril.
Composições farmacêuticas dos derivados de ceramidas divulgados opcionalmente incluem um ou mais carreadores farmaceuticamente aceitáveis e/ou seus diluentes, tais como lactose, amido, celulose e destrose. Outros excipientes, tais como agentes flavorizantes; edulcorantes; e conservantes, tais como metila, etila, propila e butil parabenos, podem também ser incluídos.
listas mais completas de excipientes adequados podem ser encontrados em Handbook of Pharmaceutical Excipientes (5th Ed., Pharmaceutical Press (2005)).
Os carreadores, diluentes e/ou excipientes são "aceitáveis" no sentido de serem compatíveis com outros ingredientes da composição farmacêutica e não deletério ao seu recipiente. Uma vez que composições farmacêuticas podem ser convenientemente apresentadas em forma de dosagem unitária e podem ser preparadas por quaisquer métodos adequados conhecidos por aquele versado. Em geral, como composições farmacêuticas são preparadas por associar intima e uniformemente os compostos divulgados aqui com os carreadores, diluentes e/ou excipientes e então, caso necessário, dividir o produto em suas unidades de dosagem.
As composições farmacêuticas dos derivados de ceramidas divulgados podem ser formuladas como um comprimido, sachê, pasta, formulação de alimentos, pastilha, cápsula, elixir, suspensão, xarope, wafer, ou goma mastigável. Uma formulação de xarope geralmente vai consistir de uma suspensão ou solução dos compostos da invenção descrita aqui ou sal em um carreador líquido, por exemplo, etanol, glicerina ou água, com um agente flavorizante ou corante. Onde a composição está na forma de um comprimido, um ou mais carreadores farmacêuticos rotineiramente usados para preparar formulações sólidas podem ser empregados. Exemplos de tais carreadores incluem estearato de magnésio, amido, lactose e sucrose. Quando a composição está na forma de a cápsula, o uso de enapsulamento de rotina é geralmente adequado, por exemplo, usando os carreadores previamente mencionados em uma cápsula de gelatina dura. Quando a composição está na forma de a cápsula de gelatina dura, os carreadores farmacêuticos rotineiramente usados para preparar dispersões ou suspensões podem ser considerados, por exemplo, gomas mastigáveis, celuloses, silicatos ou óleos, e são incorporados em uma cápsula de gelatina dura.
Apesar de a descrição acima ser direcionada para rotas de administração oral de composições farmacêuticas consistentes com modalidades da invenção, é entendido por aquele versado na técnica que outros modos de administração usando veículos ou carreadores convencionalmente empregados e que são inertes em relação aos compostos da invenção podem ser utilizados para preparar e administrar composições farmacêuticas. Por exemplo, como composições farmacêuticas da invenção podem também ser formuladas para administração retal como um supositório ou enema de retenção, por exemplo, contendo bases de supositório convencionais tal como manteiga de cacau ou outros glicerídeos. E também, as composições farmacêuticas da invenção podem ser formuladas para injeção, ou para administração transdérmica ou transmucosal. Ilustrações de vários modos de métodos de administração, veículos e carreadores são aqueles descritos, por exemplo, em Remington1S Pharmaceutical Sciences, 18th ed. (1990), cuja divulgação é incorporada aqui por referência.
A invenção é ilustrada pelos seguintes exemplos que não intencionam ser limitantes de qualquer maneira. EXEMPLIFICAÇÃO
Exemplo 1. Sintese de Derivados de ceramidas: Métodos gerais para a preparação de Análogos de amida Exemplo IA. Rota sintética 1
,N-OH
HCX^O
( V-N=C=N-Y )
CH2Ci1
Uma mistura do composto A (1 mmol), tal como (IR, 2R)-2-amino-l-(2,3- dihidrobenzo [β] [1, 4]dioxin-6-il) -3- (pirrolidin-l-il)propan-l-ol, um ácido (Composto B, 1.2 mmol), DCC (diciclohexilcarbodiimida, 1.2 mmol) e HOBT (1 - hidroxi benzotriazola, 1.2 mmol) foi dissolvida em CH2Cl2 (5 ml). A mistura foi agitada em temperatura ambiente e monitorada por TLC (cromatografia em camada delgada) para conclusão. Depois da conclusão, a mistura foi filtrada e purificada por cromatografia em coluna usando, por exemplo, uma mistura de (CH2Cl2/MeOH/NH4OH) .
Método 2
Uma mistura do composto A (1 mmol), tal como (IR, 2R)-2-amino-l-(2,3- dihidrobenzo[β] [ 1,4]dioxin-6-il)-3- (pirrolidin-l-il)propan-l-ol, um ácido (Composto B, 1.2 mmol) e DCC (diciclohexilcarbodiimida, 1.2 mmol) foi dissolvida em CHCl3 (5 ml) . A mistura foi colocada no reator de microondas (T = 120°C, tempo = lmin) e foi então filtrada e purificada por cromatografia em coluna usando, por exemplo, uma mistura de (CH2Cl2ZMeOHZNH4OH) . Método 3
Uma mistura do composto A (1 mmol) , tal como
(IR, 2R)-2-amino-l-(2,3- dihidrobenzo[β][1,4]dioxin-6-il)- 3- (pirrolidin-l-il)propan-l-ol, um cloreto do ácido do composto B, 1.2 mmol) e K2CO3 (2 mmol) foi suspensa em THF (5 ml) . A mistura foi agitada em temperatura ambiente e monitorada por TLC para conclusão. Depois conclusão, a mistura foi filtrada e purificada por cromatografia em coluna usando, por exemplo, uma mistura de (CH2Cl2ZMeOHZNH4OH) .
Exemplo IB. Rota sintética 2
dihidro-benzo[1,4] dioxin- 6-il)-3-pirrolidin-l-il-propan- l-ol, foi acoplado com uma variedade ésteres de de N- hidroxisuccinamida (Composto D preparado de acordo com o método abaixo) em cloreto de metileno sob uma atmosfera de nitrogênio, por exemplo, por 18 a 24 horas dependendo do éster usado.
Preparação de ésteres de de N-hidroxisuccinamida
O
O
(Esquema 3) Vários ácidos mono- e di-cetos foram acoplados com N-hidroxisuccinamida na presença de N, N1- diciclohexilcarbodiimida em acetato de etila sob uma atmosfera de nitrogênio por 18 horas. Os produtos foram filtrados parpara removerr o diciclohexilureia. A identidade destes ésteres foi confirmada por 1H NMR e o material bruto foi então usado na preparação de análogos de amida sem purificação extra.
Exemplo IC. Preparação do composto A dos Esquemas
1 e 2
(1 R, 2R)-2-amino-l-(2,3 -dihidro-benzo [1,4] dioxin-6-il)-3 -pirrolidin-l-il- propan-l-ol foi preparado por de acordo com a preparação do intermediário 4 de US 5,855,830, cujos ensinamentos são todos incorporados aqui por referência. Uma rota sintética geral para preparar o composto A com vários -NR2R3 é descrita no Esquema 4 abaixo.
EDCl
OH —:-HO"
NHCt« HN.
/
QM
TBDMSO
AcOH
BV
SH
OMe
/ TBDMSCI
OMe
KHCte DMF
L-SeIecIrHIe •70 C
.,..ItMsfit P».
2. Amm
TBDMSO
EVII
(Esquema 4) Preparação de Eli: (R) -benzil 3, 8, 8, 9, 9-
pentametil-4- oxo-2 ,_V-dioxa-S-aza-S-siladecan-S-
ilcarbamato
Imidazola (1.8 g, 26.5 mmol) foi adicionada à solução de (R)-benzil 3- hidroxi-1-(metoxi(metil)araino)-1- oxopropan-2-ilcarbamato (3 g, 10.6 mmol) em DMF (dimetil formamida, 15 mL) seguido por TBDMSiCl {cloreto de tert- butildimetilsilil, 2.4 g, 15.95 mmol). a reação foi agitada por 12 hrs em temperatura ambiente sob atmosfera de nitrogênio e foi apagada com cloreto de amônio aquoso (100 ml) . a camada aquosa foi extraída com cloreto de metileno (200 mL) e acetato de etila (100 mL) e as camadas orgânicas foram lavadas com salmoura e cuma vez quentradas. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna usando 10% EtOAc (acetato de etila)-hexanos para produzir um óleo (3 g, 74% rendimento). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ= 0 (s, 6H) , 0.9 (s, 9H), 3.2 (s, 3H), 3.8 (s, 3H), 3.8-3.9 (m, 2H), 4.8 (broad s, IH), 5.1 (q, 2H) , 5.7 (d, IH), 7.2-7.4 (m, 5H) .
Preparação de EIII: (R)-benzil 3-(tert- butildimetilsililoxi)-1-(2.3- dihidrobenzo [β] F 1 ,41 dioxin-6-il-l-oxopropan-2-ilcarbamato.
Brometo de (2,3-dihidrobenzo[β][1,4]dioxin-6- il)magnésio (26 g, 78 mmol) dissolvido em 40 mL de THF (tetrahidrofurano) sob uma atmosfera de nitrogênio foi resfriada a -70°C e (R)-benzil 3, 8,8,9,9-pentametil-4-oxo- 2,7-dioxa-3-aza- 8-siladecan-5-ilcarbamato (12.3 g, 3lmmol) dissolvido em THF (13 ml) foi adicionado gota a gota. A mistura de reação foi deixada para resfriar a -15°C e deixada para reagir por 12 hrs, seguido por agitação em temperatura ambiente por2 hrs. Depois de resfriar, a mistura de reação a -40°C foi apagada usando cloreto de amônio aquoso e a camada aquosa foi extraída com EtOAc, seca sobre sulfato de magnésio e cuma vez quentrada. 0 produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna usando 25% EtOAc-hexanos para produzir o produto puro (13 g, 88% rendimento). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ= 0 (d, 6H) , 0.9 (s, 9H), 4.0-4.2 (m, 2H), 4.4 (s, 2H) , 4.5 (s, 2H), 5.2 (s, 2H) , 5.4 (m, IH), 6.1 (d, IH), 7 (d, IH), 7.4-7.7 (m, 7H) .
Preparação de EIV: benzil (IR. 2RV3-(tert-
butildimetilsililoxiVl-r2 . 3-_dihidrobenzo ["βΐ__1
,41dioxin-6-il)-l-hidroxipropan-2-ilcarbamato. (R)-benzil 3-(tert-butildimetilsililoxi)-1-(2,3-
dihidrobenzo[β][1, 4] dioxin-6-il)-l-oxopropan-2-
ilcarbamato (3.1g, 6.6 mmol) foi dissolvido em THF (25 ml) e resfriado a -70°C sob atmosfera de nitrogênio. L Selectride (13.2 ml de IM solução em THF, 13mmol) foi adicionado gota a gota enquanto a temperatura foi mantida em -7 O0C. Depois 1 hora, a reação foi apagada com a IM solução aquosa de tartarato de potássio (13 ml) e extraida com EtOAc. a camada orgânica foi evaporada e o produto foi purificado por cromatografia em coluna usando 2.5%EtOAc- 2%acetona-cloreto de metileno. O diastereômero desejado foi obtido em 80% rendimento (2.5 g ). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) 5= 0 (d, 6H) 5 0.9 (s, 9H) , 3.5 (broad s, IH), 3.7-3.9 (m, 2H), 4.2 (s, 4H) , 4.9 (broad s, IH), 5.0 (d, 2H) , 5.4 (d, IH), 6.8 (s, 2H), 6.9 (s, IH), 7.2-7.4 (m, 5H) . Preparação de EV: benzil HR, 2RVl-(2.3-
dihidrobenzorpiri.4ldioxin-6-il-l.3-_dihidroxipropan-2-
ilcarbamato.
Benzil (IR,2R)-3-(tert-butildimetilsililoxi)-1- (2,3- dihidrobenzo[β][1,4]dioxin-6-il)-l-hidroxipropan-2- ilcarbamato (0.5g) foi dissolvido em uma mistura de 4 ml de Ácido acético/THF/ água (3/1/1) e deixado para agitar durante a noite. 0 bruto foi evaporado e o produto azeotropicalmente seco com EtOAc (10 ml) . 0 produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna usando 50%EtOAc-hexano. 0 produto puro foi obtido em 74% rendimento (0.28 g). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ= 3.4-3.8 (m, 4H), 4.1 (broad s, 4H), 4.8 (s, IH), 4.9 (broad s, 2H) , 5.7 (broad s, IH)5 6.8 (s, 2H) , 6.9 (s, IH), 7.2-7.4 (m, 5H) .
Procedimento geral para preparação de EVI e EVII Benzil (IR, 2R)-l-(2,3-
dihidrobenzo[β][1,4]dioxin-6-il)-1,3- dihidroxipropan-2- ilcarbamato foi dissolvido em excesso de piridina, resfriado em -15°C e um equivalente de cloreto de metanosulfonila foi adicionada à mistura. Δ mistura foi agitada por cerca de meia hora, e dez equivalentes de amina foram adicionados. A mistura de reação foi deixada para amornar em temperatura ambiente e então aquecido a 50 0C durante a noite. 0 bruto foi evaporado e o produto foi purificado por cromatografia em coluna usando uma mistura de metanol/cloreto de metileno/hidróxido de amônio. 0 composto puro EVI foi então desprotegido por hidrólise em microondas, usando NaOH aquoso (40%em peso)/solução de metanol como solvente e a mistura aquecida a 150°C por cerca de 15 minutos para produzir as aminas livres de tipo EVI. 0 produto final foi purificado por cromatografia em coluna de silica-gel usando uma mistura de metanol/cloreto de metileno/hidróxido de amônio. Exemplos de compostos E VII
ϊ_)_(IR, 2RV2-amino-l- (2, 3-dihidrobenzo
[β][1,4]dioxin-6-il-3-morpholinopropan- 1 -ol.
OH 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ= 2.3 (dd, 2Η) , 2.4 (dd, 2Η) , 2.5-2.6 (m, 2Η) , 3.2 (m, IH), 3.6-3.7 (m, 4Η) , 4.2 (s, 4Η) , 4.4 (d, IH), 6.5-6.9 (m, 3Η) ; MS para C15H22N2O4 m/z 294.8 [M+H].
ii) ( 1 R, 2RV2-amino-l-(2,3 -dihldrobenzo Εβί
[1,4]dioxin-6-il-3 -(piperidin- Iz vPpropan-l-ol.
OH
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ= 1.4 (broad s, 2H), 1.7 (m, 4H), 2.2-2.6 (m, 6H), 3.2 (m, IH), 4.2 (s, 4H), 4.5 (s, IH), 6.7-6.9 (m, 3H).
Exemplo IP. Preparação de Ácidos fenoxi propiônicos substituídos para Composto B no Esquema 1
Exemplo IDl: Preparação de ácido 3 -(4- metoxifenoxi)propiônico.
i) 3-(4-metoxifenoxi)propionitrila (1). Uma amostra de 740 g (5.96 mol, 1 eq. ) de 4- metoxifenol foi carregada em um frasco de 3 pescoços de 5L sob nitrogênio. Triton B (50 mL de a 30% em peso. solução em metanol) foi carregado no frasco, e agitação iniciou via um agitador superior. Acrilonitrila (2365 mL, 35.76 mol, 6 eq.) foi então no frasco de reação em uma única porção, e a mistura de reação aquecida a 78°C por 36 h. Análise HPLC indicou que a reação foi completa neste ponto. Solventes foram removidos via evaporação rotatória, e o óleo resultante foi perseguido com tolueno para remover excesso de acrilonitrila. 0 material bruto foi recristalizado com TBME (/erf-butil metil éter) 10 volumes relativo ao peso bruto), e seco em um forno em vácuo para produzir 945 g de
15
20
25 1 como cristais brancos (Rendimento: 89.48 %). 1H NMR (450 MH ζ, CDCl3): δ = 2.72 (t, 2 H; CH2CN); δ = 3.83 (s, 3 H; OCH3); δ = 4.05 (t, 2H; OCH2); δ = 6.70 (m, 4H; Ar-H); 13C NMR (112.5 MHz, CDCl3): d = 18.843 (CH2CN); 55.902 (OCH3);
63.699 (OCH2); 114.947 (CH3OCCH); 116.183 (CH2OCCH); 117.716 (CN); 151.983 (CH3OC); 154.775 (CH2OQ.
ii) ácido 3-(4-metoxifenoxi)propiônico (2). 945 g (5.34 mol, 1 eq.) de uma amostra de 1 (3- (4-metoxifenoxi)propionitrila (I)) foram carregados em um frasco de 22 L de fundo redondo equipado com um agitador superior sob N2. Aos sólidos agitados, 4 L de HCl cuma vez quentrado foram lentamente adicionados, seguido por 2 L de H2O. A mistura de reação foi aquecida a IOO0C por 3,5 h, nesse ponto a reação foi completa por análise HPLC. A reação foi resfriada em 10 0C por adição de gelo à mistura de reação, e foi filtrada. Os sólidos secos resultaram em 920 g de bruto 2. 0 material bruto foi dissolvido em 5 L de carbonato de sódio 6% em peso. (tal que pH = 9) , e 2 L de DCM (diclorometano) foram adicionados ao frasco de reação. Depois de agitar vigorosamente, a camada orgânica foi separada e descartada via um funil de separação, e a camada aquosa carregada de volta no frasco de 22 L. O pH da camada aquosa foi cuidadosamente ajustado a 4.0, por adição lenta de 6 M HCl. Os sólidos precipitados foram filtrados, e secos em um forno em vácuo para produzir 900 g de 2 como um sólido branco (Rendimento: 86.04 %). 1H NMR (450 MHz, CDCl3); δ = 2.78 (t, 2H; CH2COOH); 3.70 (s, 3H; OCH3); 4.18 (t, 2H; OCH2); 6.78 (m, 4 H; Ar- H) ; 13C NMR (112.5 MHz, CDCl3): δ = 34.703 (CH2COOH); 55.925 (OCH3); 64.088 (OCH2); 114.855 (CH3OCCH); 115.984 (CH2OCCH); 152.723 (CH3OQ; 154.302 (CH2OQ; 177.386 (COOH). Exemplo 1D2: Preparação de ácido 3 -(4-(3- oxobutil)fenoxi)propanóico
Etapa 1 : uma mistura de 4-(p-hidroxifenol)-2- butano (1.032 g) , triton B (400 μΐι) , acrilonitrila (4 mL) e MeOH (0.8 mL) foi aquecida a 70 0C por 20 horas. Δ mistura foi resfriada em temperatura ambiente e o solvente foi removido à secura. 3-(4-(3-oxobutil)fenoxi)propanonitrila foi obtida como um sólido branco (0.572 g) depois da purificação por cromatografia em coluna usando acetato de etila/hexano.
Etapa 2: 3-(4-(3-oxobutil)fenoxi)propanonitrila (0.478g ) foi suspenso em HCl (37%, 5 mL) e colocado no reator de microondas (T= 110 0C, 5 min) . A mistura foi vertida em água gelada (20 g) , filtrada, e o sólido foi lavado com água (2X5 mL) . Depois de purificado por cromatografia em coluna usando uma mistura de cloreto de metileno/metanol, ácido 3-(4-(3-oxobutil)fenoxi)propanóico foi obtido como um sólido branco (0.3 g) . 1H NMR (CDCl3, 400 mHz, ppm); 2.2 (s, 3H), 2.7 (t, 2H), 2.85 (m, 4H), 4.25 (t, 2H), 6.8 (d, 2H), 7.1 (d, 2H).
Exemplo 1D3: Preparação de ácido 3-(4-(2- metoxiethyr)fenoxi') propanóico Etapa 1: uma mistura de 4-(2-metoxi etila) fenol (1.547g, 10.3 mmol) , tert-butil éster de ácido propiólico (1.367g, 10.8 mmol) e N-metil morfolina (1.18 mL, 10.8 mmol) em CH2Cl2 (15 mL) foi agitada em temperatura ambiente por 24 horas. Δ mistura foi absorvida em SiO2 (20 g) e purificada por cromatografia em coluna usando uma mistura de cloreto de metileno/hexano. 0 produto foi obtido como uma mistura dois para um de (E)/(Z)-tert-butil 3-(4-(2- metoxietila)fenoxi)acrilato isômeros (2.0 g). Etapa 2: (E)/(Z)-tert-butil 3-(4-(2-
metoxietila)fenoxi)acrilato (0.57 g) foi suspenso em uma mistura de THF (5 mL)/HCl (2 M, 5 mL) e colocado no reator de microondas (T = 100 0C, 15 sec) . THF foi removido por evaporação rotatória e a mistura foi extraída com CH2Cl2 (10 mL). Ácido (E)/(Z)-3-(4-(2- metoxietila)fenoxi)acrílico foi obtido como um sólido branco depois da purificação por cromatografia em coluna usando uma mistura de hexano/acetato de etila.
Etapa 3: (E) /(Z)-3-(4-(2-
metoxietila)fenoxi)acrílico ácido (0.3 g) foi dissolvido em EtOH (10 mL) e Pd/C (5 %, degussa tipo E101, 40 mg) foi adicionado. A mistura foi hidrogenada em pressão atmosférica por 2 horas e então filtrada e o solvente removido à secura. Depois da purificação por cromatografia em coluna usando uma mistura de hexano/acetato de etila, 3- (4-(2-metoxietila)fenoxi)propanóico ácido foi obtido como um sólido branco (0.236 g) . 1H NMR (CDCl3, 400 mHz, ppm) ; 2.85 (t, 4H) , 3.35 (s, 3H) , 3.55 (t, 2H) , 4.25 (t, 2H) , 6.85 (d, 2H), 7.1 (d, 2H). Exemplo 1D4 : Preparação de ácido 3-(4-n- metilbutanoil)fenoxi)propanóico
Etapa 1 : ácido 3-f enoxipropiônico (5.0 g, 30 mmol) foi dissolvido em MeOH (12 mL) e H2SO4 (18 M, 3 gotas) foi adicionada. A
mistura foi colocada no reator de microondas (T: 140 0C, t: min) . 0 solvente foi evaporado, a mistura foi particionada em EtOAc (30 mL) e NaOH (2N, 20 mL) . A fase orgânica foi seca sobre MgSO4, filtrada, e evaporada para produzir metil 3-fenoxipropanoato (5.0 g, 27.7 mmol, 92.5%) .
Etapa 2: cloreto de alumínio (1.1 g, 8.34 mmol) foi adicionado à solução fria (0 0C) de de metil 3- fenoxipropanoato (1.0 g, 5.56 mmol) e cloreto de tert- butilacetil (1.25 mL, 8.34 mmol) em CH2Cl2 (9 mL) e a mistura de reação foi agitada durante a noite. A mistura foi evaporada e o resíduo foi diluído com EtOAc (30 mL) e então lavado com água (2 X 20 mL) . A fase orgânica foi removida e purificada com cromatografia em sílica usando de um gradiente de hexanos/EtOAc (100:0-.· 0:100) para produzir metil 3-fenoxipropanoato (600 mg, 2.27 mmol, 40%).
Etapa 3: a solução de metil 3-fenoxipropanoato (200 mg, 0.76 mmol) em 2 mL de HCl (37%) foi colocada em a reator de microondas (T: 120 0C, t: 5 min). A mistura foi vertida em água gelada (2g) e lavada com EtOH (3 XlO mL). A fase orgânica foi combinada e evaporada. 0 produto bruto foi purificado com cromatografia em sílica gel usando de um gradiente de hexanos/EtOAc (100:0-* 0:100) para produzir ácido 3-(4-(3-metilbutanoil)fenoxi)propanóico (120 mg, 0.48 mmol, 63%). Exemplo Ε. Preparação de Análogos de amida
Exemplo IEl. Preparação de Hemi-Hidrato do
composto
163
N- [2-Hidroxi-2-(2,3-
dihidrobenzo[β][1,4]dioxin-6-il)-1-pirrolidin-l-ilmetil- etilal-3-(4- metoxi-fenoxi)-propionamida
IDl, 34.47g, 169mmol, 96% puroza por HPLC), DCC (34.78g, 169 mmol) e N-hidroxisuccinimida (19.33, 169mmol) foram combinados como pós secos e cloreto de metileno (500mL) foi adicionado. A suspensão foi agitada mecanicamente durante a noite, temperatura ambiente, sob a atmosfera de nitrogênio. Análise HPLC mostrou conversão completa do ácido em éster de NHS (N-hidroxi succinila éster). À mistura foi adicionada amina da etapa 5 (50g, 169mmol) e agitação continuou por 2.5 horas. HPLC mostrou conversão do produto e perda do NHS éster e amina da etapa 5. A mistura de reação foi filtrada em vácuo em um funil Büchner para remover DCC uréia. A uréia sólida foi lavada com 500mL de cloreto de metileno. as camadas orgânicas foram combinadas, colocada em um funil de separação, e tratado com 500mL de 1. OM NaOH. As camadas foram separada, e a camada orgânica turva foi recarregada em um funil de separação e tratado
(Esquema IA)
Composto 163 foi preparado seguindo o Esquema IA acima. Ácido 3-(4- metoxifenoxi)propanóico (ver Exemplo com uma solução de HCl a 6% (pH ajustado a=0.03-0.34, IOOmL de solução), foram formadas duas camadas limpas. A solução bifásica resultante foi vertida em um Frasco Erlenmeyer e cautelosamente neutralizada em pH de 7.2-7.4 com uma solução saturada de bicarbonato de sódio (approx 200mL de solução). a camada orgânica foi separada da camada aquosa, seca sobre sulfato de sódio e evaporada em rendimento 83.6g de óleo amarelo (rendimento teórico: 77.03g). 0 óleo foi dissolvida em álcool isopropílico (50OmL) com aquecimento e transferida para um frasco de IL de fundo redondo equipado com um agitador mecânico e aquecimento mantido. A solução foi aquecida a 50°C e o agitador mecânico foi programado em uma taxa de 53-64 rpm. Ácido tartárico (25.33g, 168mmol) foi dissolvido em água de ionizada (50mL) e adicionada à solução agitada em 50°C. Uma vez que a solução passou de branco leitoso a limpa, cristais de sementes foram adicionados à mistura e cristalização iniciou imediatamente (temperatura pulou para 56°C). Depois 20 minutos, a mistura foi resfriada à temperatura de 35°C (resfriamento levou 1.15 horas). Aquecimento foi removido e a solução foi deixada em agitação por 12 horas. A pasta grossa resultante foi filtrada em um funil Büchner. qualquer sólido remanescente no frasco foi lavado no funil usando álcool isopropílico gelado (IOOmL). 0 material foi transferido para uma bandeja de secagem e aquecido a 48°C sob vácuo por 3 dias (depois de dois dias o material pesava 76g e depois de três dias pesava 69.3g). 0 sólido foi analisado por LC e mostrou ser 98.1% puro (AUC), a análise do solvente residual mostrou que o material possui 3472 ppm de álcool isopropílico, e o DSC (calorimetria diferencial de varredura) mostrou um ponto de fusão de 134.89°C. Um total de 69.3g de sólido branco foi coletado (65.7% rendimento médio). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ= 1.8 (Μ, 4Η) , 2.4-2.6 (m, 4Η) , 2.6 (m, IH), 2.85 (m, 2Η), 3.0 (m, IH), 3.65 (s, 3Η), 3.8 (m, 2Η) , 3.86 (2, 2Η), 4.18 (br s, 5Η), 4.6 (s, IH), 6.6-6.8(m, 7 Η), 7.8 (d, IH); MS para C29H40N2Oi3 m/z 457.3 [M+H] para o pico principal (base livre).
Exemplo 1E2. Preparação do composto 247: N-((IR, 2R)-hidroxi- 1-C4- metoxifenil)3-(pirrolidin-l-il)propan-2- il)-3-(p-tolilaoxi)propanamida.
Composto 247 foi preparado de maneira similar à descrita acima, seguindo o Esquema 1 usando (IR, 2R)-2- amino-1-(4-metoxifenila)-3-(pirrolidin-l-il)propan-l-ol como o amina.
1H NMR (CDCl3, 400 mHz, ppm) ; 1.75 (br, 4H) , 2.3 (s, 3H), 2.65 (br, 6H), 2.85 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 4.1 (m, 2H), 4.25 (m, IH), 5.05 (sd, IH), 6.5 (br, IH), 6.8 (m, 4H) , 7.1 (d, 2H), 7.2 (d, 2H) . M/Z para C24H32N2O4 [M-H]- = 413.
( 1 R, 2R)-2-amino-l-(4-metoxifenila)-3 (pirrolidin-l-il)propan-l-ol como a amina foi preparado pelos procedimentos descritos abaixo:
10
15
20 O
Uma mistura de benzil (IR, 2R)-I -hidroxi-1-(4 -
metoxifenila)-3 - (pirrolidin- 1-il)propan-2-ilcarbamato (0.10 g, 0.26 ramol) e Pd/C (5 %, 21 mg) em EtOH (1 mL)/HCl (1 Mf 50 yL) foi desgaseif içada e gás hidrogênio foi adicionado. A mistura foi hidrogenada em pressão atmosférica por duas horas. A mistura foi filtrada sobre celite e o solvente foi removido à secura. 0 produto foi obtido como um óleo incolor (63.5 mg, 85 % rendimento).
Exemplo 1E3. Preparação do composto 251: N-((1R,
2R)-1-hidroxi-l-(4-metoxifenila)-3-(pirrolidin-l-il)propan- 2-il)-2-(4-(trifluorometil)fenila)acetamida.
descrita acima, seguindo o Esquema 1 usando (IR, 2R)-2- amino-1-(4-metoxifenila)-3-(pirrolidin-l-il)propan-l-ol como o amina (ver Exemplo IEl).
Composto 251 foi preparado de maneira similar à 1H NMR (CDCl3, 400 mHz, ppm) ; 1.75 (br, 4H) , 2.55 (br, 4H), 2.85 (m, 2H) , 3.5 (s, 2H) , 3.8 (s, 3H), 4.2 (m, IH), 5.05 (sd, IH), 5.8 (d, IH), 6.8 (d, 2H) , 7.1 (d, 2H) , 7.2 (d, 2H) , 7.55 (d, 2H) . M/Z para C23H27F3N2O3 [M-H]" = 437.
Exemplo 1E4. Preparação do composto 5: N-(QR. 2RVH2.3- dihidrobenzo F31 F 1.4]dioxin-6-il)-l-hidroxi-3 - (pirrolidin-l-il)propan-2- il)benzo|tiofeno-2-carboxamida
Composto 5 foi preparado de maneira similar à descrita acima, seguindo o Esquema 1.
1H NMR (CDCl3, 400 mHz, ppm); 1.8 (br, 4H) , 2.7 4H) , 3.0 (m, 2H) , 4.25 (s, 4H) , 4.45 (m, IH), 5.05 IH), 6.6 (br, IH), 6.85 (s, 2H) , 6.95 (s, IH), 7.4 (m, 7.7 (s, IH), 7.85 (m, 2H) . M/Z para C24H26N2O4S [M-H]" =
Exemplo 1E5. Preparação do composto 11: N-(QR. 2RV 1 -(2.3- dihidrobenzol[β] [1,4]dioxin-6-il) 1 -hidroxi- 3-(pirrolidin-l-il)propan-2-il)-2- (fenilatio)acetamida
(br, (sd, 2H) , 439.
Composto 11 foi preparado de maneira similar à
descrita acima, seguindo o Esquema 1. 10
1H NMR (CDCl3, 400 mHz, ppm) ; 1.7 (br, 4H) , 2.5 (br, 4H), 2.8 (br, 2H) , 3.6 (q, 2H), 4.1.5 (m, IH), 4.2 (s, 4H), 5.9 (sd, IH), 6.7 (m, 2H) , 6.8 (s, IH), 7.2 (m, 7H) . M/Z para C23H28N2O4S [M-H]' = 429.
Exemplo 1E6. Preparação do composto 12: N-((IR, 2R)-1-(2,3- dihldrobenzo3] [1,4]dioxin-6-il)-1 -hidroxi-3- (pirrolidin-l-il)propan-2-il)bifenila-4-carboxamida
Composto 12 foi preparado de maneira similar à descrita acima, seguindo o Esquema 1.
15
1H NMR (CDCl3, 400 mHz, ppm); 1.8 (br, 4H) , 2.7 (br, 4H) , 3.0 (m, 2H) , 4.25 (s, 4H) , 4.4 (br, IH), 5.05 (sd, IH), 6.6 (sd, IH), 6.85 (m, 2H) , 6.95 (s, IH), 7.45 (m, 3H) , 7.6 (m, 4H) , 7.75 (m, 2H) . M/Z para C28H30N2O4 [Μ- Η]- = 459. Exemplo 1E7 . Preparação do composto 19: N-((IR,
2R)-l-(23- dihidrobenzo [β] [1,4]dioxin-6-il)-l-hidroxi-3- fpirrolidin-l-il)propan-2-il)benzo[b]tiofeno-5-carboxamida.
Composto 19 foi preparado de maneira similar à descrita acima, seguindo o Esquema 1.
IH NMR (d6-dmso, 400 mHz, ppm); 1.6 (br, 4H), 2.4 (br, 5H), 2.65 (m, 1 Η),
4.15 (s, 4H) , 4.25 (m, IH), 4.75 (sd, IH), 5.6 (br, IH), 6.7 (m, 3H), 7.5 (sd, IH), 7.7 (sd, IH), 7.8 (sd, IH), 7.85 (sd, IH), 8.0 (sd, IH), 8.2 (s, IH). M/Z para C24H26N2O4S [M-H]- = 439.
Exemplo 1E8. Preparação do composto 23: 2- (bifenila-N-(Y1R. 2RVl-f2.3- dihidrobenzo[β] [1, 4]dioxin-6- il)-l-hidroxi-3-(pirrolidin-l-il)propan-2-il)acetamida
Composto 23 foi preparado de maneira similar à descrita acima, seguindo o Esquema 1.
N QH 1H NMR (CDCl3, 400 mHz, ppm) ; 1.7 (br, 4H) , 2.5 (br, 4H), 2.8 (d, 2H) , 3.55 (s, 2H) , 4.2 (m, 5H) , 4.85 (sd, IH), 5.95 (br, IH), 6.6 (m, IH), 6.75 (m, 2H) , 7.2 (sd, 2H), 7.4 (m, IH), 7.5 (st, 2H) , 7.6 (m, 4H) . M/Z para C29H32N2O4 [M-H]- = 473
Exemplo 1E9. Preparação do composto 24: N-
( (IR, 2R) -1- (2.3-_dihidrobenzor31 [1, 4] dioxin-6-il) -1-
hidroxi-3-(pirrolidin-l-il)propan-2-il)-2-(4- fenoxifenil)acetamida
Composto 24 foi preparado de maneira similar à descrita acima, seguindo o Esquema 1.
1H NMR (CDCl3, 400 mHz, ppm); 1.8 (br, 4H) , 2.6 (br, 4H) , 2.8 (sd, 2H) , 3.45 (s, 2H) , 4.15 (m, IH), 4.25 (s, 4H), 4.85 (sd, IH), 5.9 (br, IH), 6.6 (m, IH), 6.7 (s, IH), 6.8 (m, IH), 7.15 (m, 7Η) , 7.4 (m, 2Η) . Μ/Ζ para C29H32N2O5 [M-H]- = 48 9.
Exemplo IElO. Preparação do composto 25: (SVN- ((IR,2R)-1 -(2.3- dihidrobenzo[β][l,4]dioxin-6-il)-l hidroxi-3-(pirrolidin-l-il)propan-2-il)-2- hidroxi-3 feniIpropanamida
Composto 25 foi preparado de maneira similar à descrita acima, seguindo o Esquema 1.
IH NMR (CDCl3, 400 mHz, ppm) ; 1.8 (br, 4H) , 2.65 7H), 3.1 (dd, 2H),
4.2 (m, 6H) , 4.8 (sd, IH)5 6.6 (m, IH), 6.8 (m, 7.3 (m, 5H) . M/Z para C24H30N2O5 [M-H]' = 427.
Exemplo IEll. Preparação do composto 27: N-((IR, 2R)-1-(2, 3- dihidrobenzo[β] [1,4]dioxin-6-il)-l-hidroxi-3- (pirrolidin-l-il)propan-2-il)-3- fenoxipropanamida
Composto 27 foi preparado de maneira similar à descrita acima, seguindo o Esquema 1.
10
(br, 3H) , 1H NMR (CDCl3, 400 mHz, ppm) ; 1.8 (br, 4H) , 2.7 (br, 6H), 2.9 (m, 2H), 4.2 (m, 7H), 4.95 (sd, IH), 6.45 (m, IH), 6.75 (s, IH), 6.85 (m, 3H), 6.95 (t, IH), 7.2 (m, 3H). M/Z para C24HSON2O5 [M-H]- = 427.
Exemplo 1E12. Preparação do composto 31: N-((IR, 2R)-1-(2, 3- dihidrobenzofβ] [ 1,4]dioxin-6-il)-l-hidroxi-3- (pirrolidin-l-il)propan-2-il)-2-oxo- 2-fenilacetamida
Composto 31 foi preparado de maneira similar à descrita acima, seguindo o Esquema 1.
O
N OH
TiY^
Ογ-ΝΗ ^jsAqJ
1H NMR (CDCl3, 400 mHz, ppm); 1.8 (br, 4H) , 2.8 (br, 4H) , 3.0 (m, 2H), 4.2 (s, 4H), 4.3 (m, IH), 5.05 (sd, IH), 6.8 (s, 2H), 6.9 (s, IH), 7.35 (m, IH), 7.45 (t, 2H), 7.6 (t, IH) 8.2 (d, 2H) . M/Z para C23H26N2O5 [M-H]" = 411.
Exemplo 1E13. Preparação do composto 32: N-((1R, 2R)-(2.3- dihidrobenzo [β] [1,4] dioxin-6-il)-l-hidroxi-3 - (pirrolidin-l-il)propan-2-il)-3 - (fenilatio)propanamida
Composto 32 foi preparado de maneira similar à descrita acima, seguindo o Esquema 1.
10
15 1H NMR (CDCl3, 400 mHz, ppm) ; 1.8 (br, 4H) , 2.4 (t, 2H), 2.7 (br, 4H) , 2.8 (m, 2H) , 3.1 (m, 2H) , 4.2 (m, 5H), 4.9 (sd, IH), 5.95 (br, IH), 6.8 (m, 3H), 7.2 (m, IH), 7.3 (m, 3H) . M/Z para C24H30N2O4S [M-H]- = 443.
Exemplo 1E14. Preparação do composto 35: N-
(1R,2R)-1-(2,3-
dihidrobenzo[β][1,4]dioxin-6-il)-1-
10
hidroxi-3-(pirrolidin-l-il)propan-2-il)-2-o- tolilacetamida Composto 35 foi preparado de maneira similar à descrita acima, seguindo o Esquema 1.
15
IH NMR (CDCl3, 400 mHz, ppm); 1.7 (br, 4H) , 2.1 (s, 3H), 2.5 (br, 4H),
2.75 (m, 2H), 3.5 (s, 2H), 4.1 (m, IH), 4.25 (s,
4H), 4.8 (sd, IH), 5.75 (br, IH), 6.5 (d, IH), 6.65 (s,
IH), 6.75 (d, IH), 7.1 (d, IH), 7.2 (m, 3H) . M/Z para C24H30N2O4 [M-H]- = 41 1. Exemplo 1E15. Preparação do composto 36: N-((IR, 2R)-l-(2,3- dihidrobenzo [b] [1,4]dioxin-6-il)-l-hidroxi-3 -(pirrolidin-l-il)propan-2-il)-2-m- tolilacetamida
Composto 36 foi preparado de maneira similar à descrita acima, seguindo o Esquema 1.
II1IiH NMR (CDCl3, 400 mHz, ppm) ; 1.7 (br, 4H) , 2.35 (s, 3H), 2.5 (br, 4H), 2.75 (m, 2H), 3.45 (s, 2H), 4.1 (m, IH), 4.25 (s, 4H) , 4.85 (sd, IH), 5.8 (br, IH), 6.55 (d, IH), 6.75 (m, 2H) 5 6.9 (d, 2H) , 7.1 (sd, IH), 7.2 (m, IH). M/Z para C24H30N2O4 [M-H]" - 411.
Exemplo 1E16. Preparação do composto 39: 2- (benziltio)-N-((IR. 2R)-l-(2,3- dihidrobenzo[β][1,4]dioxin- 6-il)-l-hidroxi-3-(pirrolidin-l-il)propan-2-il)acetamida Composto 39 foi preparado de maneira similar à
descrita acima, seguindo o Esquema 1. 1H NMR (CDCl3, 400 mHz, ppm) ; 1.8 (br, 4H) , 2.7 (br, 4H), 2.9 (m, 2H), 3.0 (m, 2H), 3.3 (d, IH), 3.55 (d, IH), 4.2 (ra, 5H), 5.05 (sd, IH), 6.85 (s, 2H) , 6.9 (s, IH), 7.1 (sd, 2H) , 7.3 (m, 3H) . M/Z para C24H30N2O4S [M-H]" = 443.
Exemplo 1E17. Preparação do composto 47: N-((IR, 2R)-1-(2,3- dihidrobenzo[β] [1, 4]dioxin-6-il)-l-hidroxi-3-
(pirrolidin-l-il) propan-2-il) -2- (4-_(plridin-3_-
il)fenil)acetamida
Composto 47 foi preparado de maneira similar à descrita acima, seguindo o Esquema 1.
(br, 4H), 2.8 (sd, 2H), 3.55 (s, 2H), 4.15 (m, IH), 4.2 (s, 4H) , 4.85 (sd, IH), 5.85 (br, IH), 6.6 (d, IH), 6.75 (m, 2H), 7.25 (d, 3H), 7.4 (m, IH), 7.6 (sd, 2H), 7.9 (sd, IH), 8.6 (sd, IH), 8.85 (s, IH). M/Z para C28H3iN3O4 [M-H]- = 474.
Exemplo 1E18. Preparação do composto 48: 2-(4'~
clorobifenila-4-il) -N- ( (IR,_2R) -1- (2,3-
dihidrobenzo[β][1.4]dioxin-6-il)-l-hidroxi-3-(pirrolidin-1- il)propan- 2-il)acetamida
Composto 48 foi preparado de maneira similar à descrita acima, seguindo o Esquema 1. Cl ^
1H NMR (CDCl3, 400 mHz, ppm); 1.75 (br, 4H) , 2.55 (br, 4H), 2.8 (sd, 2H), 3.55 (s, 2H), 4.15 (m, IH), 4.2 (s, 4H), 4.85 (sd, IH), 5.8 (br, IH), 6.6 (d, IH), 6.75 (m, 2H) , 7.2 (d, 2H) , 7.4 (m, 2H) , 7.55 (sd, 4H) . M/Z para C29H3IClN2O4 [M-H]" = 508.
Exemplo IEl9. Preparação do composto 51: N- ( (IR,2R)-1-(2,3-dihidrobenzo[β] [1,4]dioxin-6-il)-1-hidroxi- 3-(pirrolidin-l-il)propan-2-il)-2-(3- (trifluorometil)fenil)acetamida
Composto 51 foi preparado de maneira similar à descrita acima, seguindo o Esquema 1.
1H NMR (CDCl3, 400 mHz, ppm); 1.7 (br, 4H) , 2.55 (br, 4H) , 2.8 (sd, 2H) , 3.55 (s, 2H) , 4.15 (m, IH), 4.25 (s, 4H), 4.85 (sd, IH), 5.8 (br, IH), 6.6 (d, IH), 6.75 (m,
N OH
f—ρ F 2Η), 7.35 (d, IH), 7.45 (m, 2H) , 7.55 (sd, IH). M/Z para C24H27F3N2O4 [M-H]" = 465.
Exemplo 1E20. Preparação do composto 53: N- ((IR,2R)-1-(2.3- dihidrobenzo[β][1,4]dioxin-6-il)-hidroxi- 3- (pirrolidin-l-il)propan-2-il)-2-(3-fluorofenil)acetamida
Composto 53 foi preparado de maneira similar à descrita acima, seguindo o Esquema 1.
1H NMR (CDCl3, 400 mHz, ppm) ; 1.7 (br, 4H) , 2.55 (br, 4H) , 2.8 (sd, 2H) , 3.50 (s, 2H) , 4.15 (m, IH), 4.25 (s, 4H), 4.85 (sd, IH), 5.8 (br, IH), 6.6 (d, IH), 6.75 (m, IH), 6.8 (d, IH), 6.85 (d, IH), 6.9 (d, IH), 7.0 (t, IH), 7.3 (sq, IH). M/Z para C23H27FN2O4 [M-H] = 415.
Exemplo 1E21. Preparação do composto 54: N-((IR, 2R)-1-(2.3- dihidrobenzo[β] [1,4] dioxin-6-il)-l-hidroxi-3-
(pirrolidin-l-il) propan-2-il) -3_- (3_-
metoxifenoxi)propanamida
Composto 54 foi preparado de maneira similar à descrita acima, seguindo o Esquema 1. 1H NMR (CDCl3, 400 mHz, ppm) ; 1.7 (br, 4H) , 2.65 (br, 6H), 2.85 (m, 2H) , 3.80 (s, 3H) , 4.2 (m, 7H) , 4.95 (sd, IH), 6.45 (m, 4H), 6.75 (s, 2H), 6.85 (s, IH), 7.2 (t, IH). M/Z para C25H32N2O6 [M-H]" = 457.
Exemplo 1E22. Preparação do composto 55: 3-(2,5-
diclorofenoxi) -N- ( (IR, _2R) -1- (2,3-
dihidrobenzo[β][1,4]dioxin-6-il)-l-hidroxi-3-pirrolidin-l- il)propan-2-il)propanamida Composto 55 foi preparado de maneira similar à
descrita acima, seguindo o Esquema 1.
1H NMR (CDCl3, 400 mHz, ppm); 1.8 (br, 4H) , 2.65 (br, 6H), 2.8 (m, 2H), 4.1 (m, IH), 4.25 (m, 6H), 4.95 (sd,
IH), 6.3 (br, IH), 6.75 (s, 2H), 6.8 (s, IH), 6.9 (m, 2H) , 7.25 (m, 1 H) . M/Z para C24H28Cl2N2O5 [M-H]" = 496.
N OH Exemplo 1E23. Preparação do composto 57: 3-(4-
clorofenoxi) -N- ( (IR,_2R) -1- (2,3-
dihidrobenzo[β] [1,4]dioxin-6-il)-l-hidroxi-3-(pirrolidin-1- il)propan-2-il)propanamida
Composto 57 foi preparado de maneira similar à descrita acima, seguindo o Esquema 1.
o
N QH
1H NMR (CDCl3, 400 mHz, ppm) ; 1.75 (br, 4H) , 2.65 (br, 6H), 2.8 (m, 2H), 4.2 (m, 7H), 4.95 (sd, IH), 6.3 (br, IH), 6.8 (m, 5H) , 7.2 (m, 2H) . M/Z para C24H29ClN2O5 [M-H]" = 461.
Exemplo 1E24. Preparação do composto 58: N-((IR, 2R)-l-(2,3- dihidrobenzo [β] [1,4]dioxin-6-il)-l-hidroxi-3
-(pirrolidin-l-il)propan-2-il)-3
_{4.
fluorofenoxi)propanamida
Composto 58 foi preparado de maneira similar à descrita acima, seguindo o Esquema 1.
N OH 1H NMR (CDCl3, 400 mHz, ppm) ; 1.75 (br, 4H) , 2.65 (br, 6H) , 2.8 (m, 2H) , 4.2 (m, 7H) , 4.95 (sd, IH), 6.4 (br, IH), 6.8 (m, 5H) , 7.0 (m, 2H) . M/Z para C24H29FN2O5 [M-H]" = 445.
Exemplo 1E25. Preparação do composto 59: N-((IR,
2R)-l-(2.3- dlhidrobenzo[β] [1, 4]dioxin-6-il)-l-hidroxi-3- (pirrolidin-l-il)propan-2-il)-3-(p- tolilaoxi)propanamida
Composto 59 foi preparado de maneira similar à descrita acima, seguindo o Esquema 1.
1H NMR (CDCl3, 400 mHz, ppm); 1.75 (br, 4H) , 2.3 (s, 3H), 2.65 (br, 6H), 2.8 (m, 2H), 4.2 (m, 7H), 4.95 (sd, IH), 6.45 (br, IH), 6.75 (m, 4H) , 6.85 (s, IH), 7.1 (m, 2H) . M/Z para C25H32N2O5 [M-H]" = 441.
Exemplo 1E26. Preparação do composto 60: N-((1R, 2R)-1-(2,3- dihidrobenzo[β][1,4]dioxin-6-il)-l-hidroxi-3- (pirrolidin-l-il)propan-2-il)-3-(2- fluorofenoxi)propanamida
Composto 60 foi preparado de maneira similar à descrita acima, seguindo o Esquema 1.
10
15 O
N QH
k/S^v*0
H NMR (CDCl3, 400 mHz, ppm) ; 1.75 (br, 4H) , 2.65
(br, 6H) , 2.75 (m, 2H) , 4.2 (m, 7H) , 4.95 (sd, IH), 6.35 (br, IH), 6.7 (s, 2H) , 6.85 (s, IH), 6.95 (m, 2H), 7.05 (m, 2H) . M/Z para C24H29FN2O5 [M-H]- = 445.
Exemplo 1E27. Preparação do composto 61; N-((1R, 2R)-1-(2, 3- dihidrobenzo[β] [l,4]dioxin-6-il)-l-hidroxi-3 -
(pirrolidin-l-il) propan-2-il) -3_-C4-
metoxlfenoxi)propanamida
Composto 61 foi preparado de maneira similar à descrita acima, seguindo o Esquema 1.
(br, 6H) , 2.75 (m, 2H) , 3.8 (s, 3H) , 4.1 (m, 2H) , 4.2 (br, 5H) , 4.95 (sd, IH), 6.45 (br, IH), 6.8 (m, 7H) . M/Z para C25H32N2O6 [M-H]" - 457.
O
H NMR (CDCl3, 400 mHz, ppm); 1.75 (br, 4H), 2.65 Exemplo 1E28. Preparação do composto 188: N- (ÇLR, 2R) -1- (2, 3- dihidrobenzo[β] [1, 4]dioxin-6-il) -1- hidroxi-3-(pirrolidin-l-il)propan-2-il)-3- (4- etilafenoxi)propanamida (2R, 3R)-2,3-dihidroxisuccinato
Composto 188 foi preparado de maneira similar à descrita acima, seguindo o Esquema 1.
IH NMR (D2O, 400 mHz, ppm) ; 0.93 (t, 3H) , 1.75 (br, 2H), 1.86 (br, 2H), 1O 2.35 (q, 2H) , 2.4 (br, 2H) , 2.9 (br, 2H) , 3.25
(m, 2H), 3.4 (br, 2H), 3.9 (br, 6H), 4.3 (br, 3H), 4.6 (br, IH), 6.6 (m, 5H) , 7.0 (d, 2H) . M/Z para C26H34N2O5 C4H6O6 [Μ- Η]" = 454.
Exemplo 1E29. Preparação do composto 189: N-((IR, 2R)-1-(2,3- dihidrobenzo[β][1,4]dioxin-6-il)-l-hidroxi-3- (pirrolidin-l-il)propan-2-il)-3-(4-
propionilafenoxi)propanamida (2R, 3RV2,3-dihidroxisuccinato Composto 189 foi preparado de maneira similar à descrita acima, seguindo o Esquema 1.
NH+ OH 10
1H NMR (D2O, 400 mHz, ppm) ; 0.93 (t, 3H) , 1.75 (br, 2H), 1.86 (br, 2H) , 2.45 (br, 2H) , 2.8 (q, 2H) , 2.9 (br, 2H) , 3.25 (m, 2H) , 3.4 (br, 2H) , 3.9 (br, 6H) , 4.3 (br, 3H) , 4.6 (br, IH), 6.5 (d, IH), 6.5 (d, 2H) , 6.7 (d, 2H), 7.7 (d, 2H) . M/Z para C27H34N2O6 C4H6O6 [M-H]- = 483.
Exemplo 1E30. Preparação do composto 193: N-((IR, 2R)-l-(2,3- dihidrobenzo[β][1,4]dioxin-6-il)-l-hidroxi-3-
(pirrolidin-l-il) propan-2-il) -3- (4-_(3-
oxibutil)fenoxi)propanamida (2R, 3R)-2,3-dihidroxisuccinato Composto 193 foi preparado de maneira similar à descrita acima, seguindo o Esquema 1.
Π
Η* OH
OwNH
1H NMR (D2O, 400 mHz, ppm); 1.75 (br, 2H) , 1.86 (br, 2H), 1.94 (s, 3H) , 2.45 (br, 2H) , 2.6 (m, 4H) , 2.9 (br, 2H) , 3.25 (m, 2H) , 3.4 (br, 2H) , 3.9 (br, 6H) , 4.3 (br, 3H), 4.6 (br, IH), 6.6 (m, 5H), 7.0 (d, 2H). M/Z para C28H36N2O6 C4H6O6 [M- H]" = 4 97.
Exemplo 1E31. Preparação do composto 202: N-((IR, 2R)-l-(2,3- dihidrobenzo[β][1,4]dioxin-6-il)-1—hidroxi-3- (plrrolidin-l-il)propan-2-il)-3-(4-(2-
metoxietil) fenoxi) propanamida_(2R,_R) -2, 3-
dihidroxisuccinato
Composto 202 foi preparado de maneira similar à descrita acima, seguindo o Esquema 1.
1H NMR (D2O, 400 mHz, ppm) ; 1.75 (br, 2H) , 1.86 (br, 2H) , 2.45 (br, 2H) , 2.62 (t, 2H) , 2.9 (br, 2H) , 3.1 (s, 3H), 3.25 (m, 2H), 3.4 (br, 4H), 3.9 (br, 6H), 4.3 (br, 3H) , 4.6 (br, IH), 6.6 (m, 5H) , 7.0 (d, 2H) . M/Z para C27H36N2O6 C4H6O6 [M-H]" = 485.
Exemplo 1E32. Preparação do composto 63: N-((IR,
2R)-1-(2,3-_dihidrobenzo[β] [1,4]dioxin-6-il)-hidroxi-3-
(pirrolidin-l-il)propan-2-il)-2-(3-_metoxibifenila-4-
il)acetamida
Composto 63 foi preparado de maneira similar à descrita acima, seguindo o Esquema 1. 1H NMR (CDCl3, 400 mHz, ppm) ; 1.7 (br, 4H) , 2.5 (br, 4H), 2.75 (m, 2H), 3.5 (br, 2H), 3.9 (sd, 3H), 4.2 (m, 5H), 4.95 (sd, IH), 5.9 (br, IH), 6.5-7.6 (m, 1 IH). M/Z para C30H34N2O5 [M-H]" = 503.
Exemplo 1E33. Preparação do composto 127: N-((1R, 2R)-1-(2,3- dlhidrobenzo[β][ 1,4]dioxin-6-il)-l-hidroxi-3-
(pirrolidin-l-il) propan-2-il) -4 - (4-_etoxifenil) -4-
oxobutanamida
Composto 127 foi preparado de maneira similar à
descrita acima, seguindo o Esquema 1.
1H NMR (CDCl3, 400 mHz, ppm); 1.4 (t, 3H) , 1.8 (br, 4H), 2.7 (br, 6H) , 3.2 (m, 2H), 4.05 (q, 2H), 4.2 (m, 2H), 4.25 (m, 5H) , 4.95 (sd, IH), 6.05 (br, IH), 6.9 (m, 5Η) , 7.95 (d, 2Η) . Μ/Ζ para C27H34N2O6 [M-H]" = 483.
Exemplo 1E34. Preparação do composto 154: N- ((1R, 2R) -1-(2,3- dihidrobenzo[β] [1,4]dioxin-6-il)-1 hidroxi-3-(pirrolldin-l-il)propan-2-il)-4-(4- metoxifenil)- 4-oxobutanamida
Composto 154 foi preparado de maneira similar à descrita acima, seguindo o Esquema 1.
(br, 6H), 3.2 (m, IH), 3.45 (s, 3H), 3.9 (s, 3 Η) , 4.2 (m, 5H), 4.95 (sd, IH), 6.05 (br, IH), 6.9 (m, 5H) , 7.95 (d, 2H) . M/Z para C26H32N2O6 [M-H]" = 469.
Exemplo 1E35. Preparação do composto 181: N-((IR, 2R)-1-(2,3- dihidrobenzo[β][1,4]dioxin-6-il)-l-hidroxi-3-
(pirrolidin-l-il)propan-2-il)-6-(4-_isopropoxifenil)-6-
oxohexanamida
Composto 181 foi preparado de maneira similar à descrita acima, seguindo o Esquema 1. 1H NMR (CDCl3, 400 mHz, ppm) ; 1.4 (d, 6H) , 1.8 (br, 8H), 2.15 (br, 2H) , 2.8 (br, 10H), 4.25 (m, 5H), 4.65 (m, IH), 4.95 (sd, IH), 6.05 (br, IH), 6.9 (m, 5H) , 7.95 (d, 2H) . M/Z para C30H40N2O6 [M-H]- = 525.
Exemplo 1E36. Preparação do composto 191; N-((1R, 2R)-1-(2,3- dihidrobenzo[β][1,4]dioxin-6-il)-1 -hidroxi-3-
(pirrolidin-l-il) propan-2-il) - 5- (4-_metoxifenila) 5-
oxopentanamida (2R,3R)-2,3-dihidroxisuccinato
Composto 191 foi preparado de maneira similar à descrita acima, seguindo o Esquema 1. 1H NMR (D2O, 400 mHz, ppm) ; 1.40 (br, IH), 1.53 (br, IH), 1.75 (br, 2H), 1.91 (br, 2H), 1.98 (m, IH), 2.15 (m, IH) 2.45 (m, 2H), 2.95 (m, 2H), 3.35 (dd, 2H),
3.4 (m, 2H) , 3.68 (br, 5H) , 3.77 (br, 2H) , 4.3 (br, 3H) , 4.68 (br, IH), 6.47 (d, IH), 6.65 (d, 2H) , 6.85 (d, 2H), 7.63 (d, 2H) . M/Z para C27H34N2O6 C4H6O6 [M-H] = 483
Exemplo 1E37. Preparação do composto 265: N-((IRy 2R)-1- (benzo [δ] [ 1,,3]dioxol-5-il)-l-hidroxi-3 (pirrolidin-l-il)propan-2-il) -5 -(4- isopropoxifenila)-5- oxopentanamida (2S, 3SV2,3-dihidroxisuccinato
Composto 265 foi preparado de maneira similar à descrita acima, seguindo o Esquema 1.
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 1.30 (sd, 6H), 1.70-1.85 (m, 2H) , 2.04 (br, 4H) , 2.09-2.26 (m, 2H) , 2.64-2.82 (m, 2H), 3.31-3.48 (m, 5H) , 4.37 (s, 2H), 4.43 (br, IH), 4.68 (m, IH), 4.71 (sd, IH), 5.76 (s, 2H), 6.66 (d, IH), 6.82- 6.95 (m, 4H) , 7.84 (d, 2H) ; MS para C28H36N2O6-C4H 606: [M-H]' 645.
2 0 Exemplo 1E38. Preparação do composto 267: N-((1R,
2R)-1- (benzo[δ] [ 1,3]dioxol-5-il)-1-hidroxiO-CpirroIidin- 1-il)propan-2-il)-6-(4- metoxifenila)-6-oxohexanamida (2S, 3S)-23-dihidroxisuccinato
Composto 267 foi preparado de maneira similar à descrita acima, seguindo o Esquema 1. O GH
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 1.49 (br, 4H) , 2.03 (br, 4H), 2.89 (t, 2H) , 3.33-3.46 (m, 6H) , 3.84 (s, 3H) , 4.37 (s, 2H), 4.43 (d, IH), 4.76 (br, IH), 5.81 (s, 2H) , 6.68 (d, IH), 6.81 (d, IH), 6.88 (s, IH), 6.96 (d, 2H), 7.92 (d, 2H); MS para C27H34N2O6-C4H 606: [M-H]" 633.
Exemplo 1E39. Preparação do composto 268: N-((IR, 2R)-1-(benzo[δ] [1,3]dioxoI-5-il)-l-hidroxi-3-(pirrolidin- 1-il)propan-2-il)-7-(4- isopropoxifenila)-7-oxoheptanamida (2S. 3S)-2.3-dihidroxisuccinato
Composto 268 foi preparado de maneira similar à descrita acima, seguindo o Esquema 1.
(d, 6H) , 1.40-1.45 (m, 2H) , 1.57-1.65 (m, 2H) , 2.03 (br,
4H), 2.12-2.17 (m, 2H) , 2.88 (t, 2H) , 3.33-3.48 (m, 5H) ,
4.38 (s, 2H) , 4.42 (d, IH), 4.67 (m, IH), 4.78 (d, IH),
5.83 (d, 2H), 6.71 (d, IH), 6.82 (d, IH), 6.89 (s, IH),
H NMR (400MHz, CD3OD) δ 1.15-1.18 (m, 2H), 1.30 6.92 (d, 2H), 7.90 (d, 2H) ; MS para C30H40N2O6 C4H 606: [Μ- Η]" 675.
Exemplo 1E40. Preparação do composto 197: N- ((IR,2R)-1--(2.3- dihidrobenzorβί F 1.4ldioxin-6-il)-1- hidroxi-3-(pirrolidin-l-vnpropan-2-il)-4- (4-
metoxifenoxi)butanamida (2S. 3S)-2,3-dihidroxisuccinato
Composto 197 foi preparado de maneira similar à descrita acima, seguindo o Esquema 1.
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 1.78-1.91 (m, 2H), 2.00 (br, 4H) , 2.32 (t, 2H) , 3.33-3.47 (m, 6H) , 3.69 (s, 3H) , 3.72 (t, 2H), 4.1 1 (br, 4H) , 4.37 (s, 2H) , 4.41 (d, IH), 4.72 (d, IH), 6.69-6.86 (m, 7H) ; MS para C26H34N2O6 C4H 606: [M-H]" 621.
Exemplo 1E41. Preparação do composto 187: N-((IR,
2R)-(2.3- dihidrobenzo [β] [l,4]dioxin- -6-il) -Ι- -hidroxi-3- ('pirrolidin-l-il)propan-2-il)-3- (4- Ο _ metilbutanoil)fenoxi)propanamida (2 S , 3 S)- - 2, 3 - dihidroxisuccinato Composto 187 foi preparado de maneira similar à descrita acima, seguindo o Esquema 1. O OH
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 0.95 (d, 6H) , 2.00 (br, 4H), 2.17 (m, 2H) , 2.66 (t, 2H) , 2.78 (d, 2H) , 3.34-3.44 (m, 5H), 4.12-4.17 (m, 6H) , 4.40 (s, 2H) , 4.45 (d, IH), 4.73 (sd, IH), 6.67 (d, IH), 6.79 (d, IH), 6.86 (s, IH), 6.93 (d, 2H) , 7.91 (d, 2H) ; MS para C29H38N2O6- C4H 606: [Μ- Η]" 661.
clorofenoxi)-N-((IR,2R)-1-(2,3-dihidrobenzo [β][1,4]dioxin- 6-11)-l-hidroxi-3 -(plrrolidin-1-il)propan-2- il)acetamida Composto 83 foi preparado de maneira similar à descrita acima, seguindo o Esquema 1.
Cl
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1.76 (br, 4H) 5 2.63 (br, 4H), 2.78 (dd, IH), 2.89 (dd, IH), 4.24 (s, 4H), 4.27 (br,
Exemplo 1E42. Preparação do composto 83: 2-(4- IH), 4.36 (q, 2H) , 4.94 (d, IH), 6.71 (d, IH), 6.77-6.82 (m, 4H) , 6.86 (d, IH), 7.24 (s, IH); MS para C23H27ClN2O5: [M-H]- 447.
Exemplo 1E43. Preparação do composto 87: 2-(3.4- diclorofenoxi') -N- ( (IR, 2R') -1- (2, 3-dihidrobenzo [ β]
[1,4]dioxin-6-il-l-hidroxi-3-(pirrolidin-l-il)propan-2- il)acetamida
Composto 87 foi preparado de maneira similar à descrita acima, seguindo o Esquema 1.
10
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1.78 (br, 4H), 2.67 (br, 4H), 2.79 (dd, IH), 2.92 (dd, IH), 4.25 (br, s, 5H) , 4.35 (q, 2H), 4.95 (d, IH), 6.71-6.84 (m, 5H)5 7.01 (d, IH), 7.34 (d, IH); MS para C23H26Cl2N2O5: [M-H]- 482. Exemplo 1E44. Preparação do composto 86: N-
((IR,2R)-1-(2,3- dihidrobenzo [β][1,4]dioxin-6-il)-1- hidroxi-3- ("pirrolidin-l-il)propan-2-il)-2- (3- fenoxifenil)acetamida
Composto 86 foi preparado de maneira similar à descrita acima, seguindo o Esquema 1. H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1.72 (br, 4H), 2.57 (br,
4H), 2.75-2.80 (m, 2H) , 3.45 (s, 2H) , 4.11-4.13 (m, IH), 4.23 (s, 4H) , 4.84 (d, IH), 5.86 (d, IH), 6.55 (dd, IH), 6.71 (d, IH), 6.74 (d, IH), 6.80 (br, IH), 6.85 (dd, IH), 6.92 (dd, IH), 6.98 (d, IH), 7.14 (t, IH), 7.28-7.36 (m, 2H); MS para C29H32N2O5: [M-H]" 48 9.
Exemplo 1E45. Preparação do composto 280: 2-(3.4- difluorofeniI-N-((IR,2R)-1-(2,3-dihidrobenzo [β][1,4]dioxin-6-il)-l-hidroxi-3-(pirrolidin-l-il)propan-2- iliacetamida
Comp osto 280 foi preparado de maneira similar à descrita acima, seguindo o Esquema 1.
N
Q
4H) ,
4H) ,
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1.80 (br, 2.84 (d, 2H) , 3.45 (s, 2H) , 4.17 (m, 4.88 (d, IH), 5.88 (d, IH), 6.65 (d,
4H, 2.68 (br, IH), 4.25 (s, IH), 6.79 (d, IH), 6.95 (m, IH), 6.95 (t, IH), 7.13 (q, IH); MS para C23H26F2N2O4: [M-H]" 434.
Exemplo 1E46. Preparação do composto 103: N- ((1R,2R)-1-(2,3- dihidrobenzo [β][1,4]dioxin-6-il)-1- hidroxi-3-(pirrolidin-l-il)propan-2-il)-2-(4- (trifluorometoxi)fenil)acetamida
Composto 103 foi preparado de maneira similar à descrita acima, seguindo o Esquema 1.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1.65 ( br, 4H) , 2.48
(br, 4H) , 2.69 (d, 2H) , 3.40 (s, 2H) , 4.08 (m, IH), 4.17 (s, 4H) , 4.80 (s, IH), 5.84 (t, IH), 6.55 (d, IH), 6.66 (s, IH), 6.70 (d, IH), 7.10 (t, 3H) ; MS para C24H27F3N2O5: [M-H]" 481.
Exemplo 1E47. Preparação do composto 90: N-
((IR, 2R)-(2, 3- dihidrobenzo [β][1,4]dioxin-6-il)-1-hidroxi- 3-(pirrolidin-l-il)propan-2-il)-5- (tiophen-2-il)isoxazole- 3-carboxamida
Composto 90 foi preparado de maneira similar à descrita acima, seguindo o Esquema 1. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1.82 (br, 4H), 2.73-2.81 (m, 4H) , 2.89-2.93 (m, IH), 3.02-3.07 (m, IH), 4.23 (s, 4H) , 4.41 (br, IH), 5.07 (s, IH), 5.30 (d, IH), 6.74 (s, IH), 6.83 (t, 2H) , 6.90 (s, IH), 7.12-7.14 (m, 2H) , 7.47 (d, IH), 7.52 (d, IH); MS para C23H25N3O5S: [M-H]" 456.
Exemplo 1E48. Preparação do composto 92: 3-(3- cloro-4-metoxifenila)-N-((lR,2R)-(2,3-dihidrobenzo [ β] [1,4]dioxin-6-il-l-hidroxi-3-(pirrolidin-l-il)propan-2- il)propanamida
Composto 92 foi preparado de maneira similar à descrita acima, seguindo o Esquema 1.
IH NMR (400MHz, CDCl3) δ 1.77 (br, 4H), 2.38 (t, 2 H), 2.60 (br, 4H),
2.8 (m, 4H) , 3.86 (s, 3H) , 4.20 (br, IH), 4.24
(s, 4H) , 4.87 (s, IH), 5.80 (d, IH), 6.66 (d, IH), 6.8 (m, 3Η) , 7.00 (d, IH), 7.18 (s, IH); MS para C25H3IClN2O5: [Μ- Η]" 475.
Exemplo 1E4 9. Preparação do composto 96: N- ((1R,2R)~(2,3- dihidrobenzo[β][l,4]dioxin-6-il)-1-hidroxi- 3-(pirrolidin-l-il)propan-2-il)-3- (4- (trifluorometil)fenil)propanamida
Composto 96 foi preparado de maneira similar à descrita acima, seguindo o Esquema 1.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1.73 (br, 4H) , 2.4 (m,
2H) , 2.53 (m, 4H) , 2.7 (m, 2H) , 2.90-2.97 (m, 2H) , 4.17 (br, IH), 4.23 (s, 4H) , 4.89 (s, IH), 5.83 (br, IH), 6.68 (d, IH), 6.79 (d, 2H) , 7.24 (d, 2H) , 7.50 (d, 2H); MS para C25H29F3N2O5: [M-H]" 47 9.
Exemplo 1E50. Preparação do composto 101: 4-
(benzo [d]tiazol-2-il) -N- ( (1R,2R)~(2,3_-dihidrobenzo
[β][1,4]dioxin-6-il-l-hidroxi-3-(pirrolidin-l-il)propan-2- il)butanamida
Composto 101 foi preparado de maneira similar à descrita acima, seguindo o Esquema 1. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1.77 (br, 4H), 2.10-2.15 (m, 2H), 2.24-2.27 (m, 2H) , 2.64-2.67 (m, 4H) , 2.79-2.83 (m, 2H), 3.02 (t, 2H) , 4.18 (s, 4H) , 4.26 (br, IH), 4.92 5 (d, IH), 6.12 (br, IH), 6.75-6.81 (m, 2H) , 6.86 (s, IH), 7.37 (t, IH), 7.45 (t, IH), 7.85 (d, IH), 7.92 (d, IH); MS para C26H3iN3O4S: [M-H]" 4 82.
Exemplo 1E51. Preparação do composto 102: N-
( (IR, 2R) -1- (2, 3-_dihidrobenzo_[β] [ 1, 4 ] dioxin-6-il)-1-
hidroxi-3-(pirrolidin-l-il)propan-2-il)-6-(2,3-
dihidrobenzo [β][1,4]dioxina-6-sulfonamido)hexanamida
Composto 102 foi preparado de maneira similar à descrita acima, seguindo o Esquema 1. 10
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1.15-1.20 (m, 2H) , 1.38-1.50 (m, 4H) , 1.77 (br, 4H) , 2.08 (q, 2H) , 2.63-2.66 (m, 4H), 2.79 (d, 2H), 2.87 (t, 2H), 4.2 (m, 9H), 4.91 (br, IH), 5.93 (br, IH), 6.77 (q, 2H) , 6.84 (s, IH), 6.93 (d, IH), 7.31 (d, IH), 7.37 (s, IH); MS para C29H39N3O8S: [M-H]' 590.
Exemplo 1E52. Preparação do composto 104: N- ((lR,2R)-(2,3- dihidrobenzo[β][l,4]dioxin-6-il)-1-hidroxi- 3 - (pirrolidin-l-il)propan-2-ilamino)5-oxopentil)benzamida
Composto 104 foi preparado de maneira similar à descrita acima, seguindo o Esquema 1.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1.47-1.52 (m, 2H), 1.59-
1.69 (m, 2H) , 1.77 (br, 4H), 2.15-2.21 (m, 2H), 2.62-2.65 (m, 4H) , 2.81 (br, 2H) , 3.30-3.42 (m, 2H) , 4.19-4.23 (m, 5H), 4.94 (br, IH), 5.98 (br, IH), 6.76 (br, IH), 6.78-6.86 (m, 3H) , 7.40-7.50 (m, 3H) , 7.80 (d, 2H) ; MS para C2VH35N3O5: [M-H]" 482. Exemplo 1E53. Preparação do composto 281: N-
( (IR, 2R) -(2,3-_dihidrobenzo_[β] [1, 4] dioxin-6-il)-1-
hidroxi-3-('pirrolidin-l-il) propan-2-il) -N5-_(tiazol-2-
il)qlutaramida
Composto 281 foi preparado de maneira similar à
descrita acima, seguindo o Esquema 1.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1.74 (br, 4H)5 1.97-2.03 (m, 2H), 2.20-2.26 (m, 2H) , 2.40-2.45 (m, 2H) , 2.64-2.68 (m, 5H) ,
2.88 (m IH), 4.20 (s, 4H), 4.26-4.29 (m, IH), 4.83 (d, IH),
6.12 (br, IH), 6.74-6.79 (m, 2H) , 6.85 (s, IH), 6.95 (d, IH), 7.41 (d, IH); MS para C23H30N4O5S: [M-H]- 475.
Exemplo 1E54. Preparação do composto 282: N- ((IR,2R)-(2,3- dihidrobenzo [ β] [1, 4] dioxin-6-il)-1-hidroxi- 3-(pirrolidin-l-il)propan-2-il)-5-(3,4- dimetoxifenil)-5 - oxopentanamida
Composto 282 foi preparado de maneira similar à descrita acima, seguindo o Esquema 1. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1.76 (br, 4H) , 1.92- 2.00 (m, 2H), 2.21-2.26 (m, 2H), 2.60-2.65 (m, 4H), 2.70- 2.95 (m, 4H) , 3.93 (d, 6H) , 4.17-4.23 (m, 5H) , 4.90 (d, IH), 5.96 (br, IH), 6.75-6.79 (m, 2H), 6.85 (s, IH), 6.87 5 (d, IH), 7.50 (s, IH), 7.55 (d, IH); MS para C28H36N2O7: [M- H]- 513.
Exemplo 1E55. Preparação do composto 283: N-
( (IR, 2R) - (2, 3- dihidrobenzo_[β] [1,4]_dioxin-6-il) -1-
hidroxi-3 - (pirrolidin-l-il)propan-2-il)-5 -oxo- 5 -p- tolilapentanamida
Composto 283 foi preparado de maneira similar à descrita acima, seguindo o Esquema 1.
(m, 2H) , 2.21-2.26 (m, 2H) , 2.40 (s, 3H) , 2.63-2.80 (m, 4H), 2.82-2.95 (m, 4H) , 4.18-4.23 (m, 5H) , 4.91 (d, IH),
5.94 (br, IH), 6.74-6.77 (m, 2H) , 6.85 (s, IH), 7.26 (d, 2H) , 7.81 (d, 2H) ; MS para C27H34N2O5: [M-H]" 467.
Exemplo 1E56. Preparação do composto 113: N- ((IR,2R)-(2,3- dihidrobenzo [β] [1,4] dioxin-6-il)-1-hidroxi- 3-(pirrolidin-l-il)propan-2-il)-5-oxo- 5 -fenilapentanamida Composto 113 foi preparado de maneira similar à descrita acima, seguindo o Esquema 1. 10
(m, 2Η) , 2.22-2.25 (m, 2Η) , 2.62-2.63 (m, 4Η) , 2.78-2.95 (m, 4Η) , 4.17-4.22 (m, 5Η) , 4.91 (sd, IH), 5.99 (br, IH), 6.77 (st, 2Η) , 6.85 (s, IH), 7.44-7.58 (m, 3Η) , 7.92 (d, 2Η) ; MS para C26H32N2O5: [M-H]- 453.
Exemplo 1E57. Preparação do composto 284: N- ((IR,2R)-(2,3- dihidrobenzo [β] [1, 4]dioxin-6-il)-1-hidroxi- 3- (pirrolidin-l-il)propan-2-il)-5-(4- isopropoxifenil)-5- oxopentanamida
Composto 284 foi preparado de maneira similar à descrita acima, seguindo o Esquema 1.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1.36 (d, 6H) , 1.75 (br, 15 4H) , 1.90-2.02 (m, 2H) , 2.20-2.25 (m, 2H) , 2.60-2.66 (m, 4H) , 2.70-2.86 (m, 4H) , 4.17 (s, 4H), 4.22 (br, IH), 4.62- 4.65 (m, IH), 4.89 (sd, IH), 6.07 (d, IH), 6.77 (s, 2H) , 6.85 (s, IH), 6.87 (d, 2H) , 7.86 (d, 2H) ; MS para C29H38N2O6: [M-H]" 511. Exemplo 1E58. Preparação do composto 140: N- ( (IR, 2R) - (2, 3- dihidrobenzo[β][1,4]dioxin-6-il)-1-hidroxi-
3- (pirrolidin-l-il) propan-2-il) -6- (4-_metoxi-3, 5-
dimetilfenila)-6-oxohexanamida Composto 140 foi preparado de maneira similar à
descrita acima, seguindo o Esquema 1.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1.61-1.63 (m, 4H) , 1.77 (br, 4H), 2.16 (t, 2H),
2.32 (s, 6H) , 2.61-2.67 (m, 4H) , 2.74-2.89 (m,
2H) , 2.91 (t, 2H) , 3.75 (s, 3H) , 4.21 (br, 5H) , 4.90 (sd, IH), 5.93 (br, IH), 6.75-6.82 (m, 2H), 6.85 (sd, IH), 7.61 (s, 2H) ; MS para C30H40N2O6: [M-H]" 525.
Exemplo 1E59. Preparação do composto 141: N-
((IR,2R)-(2,3- dihidrobenzo [β]_[1,4]dioxin-6-il)-1-
hidroxi-3_- (pirrolidin-l-il) propan-2-il) -6- (4-
metoxifenila)-6-oxohexanamida
Composto 141 foi preparado de maneira similar à descrita acima, seguindo o Esquema 1. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1.62-1.64 (m, 4H) , 1.76 (br, 4H), 2.17 (t, 2H), 2.61-2.65 (m, 4H), 2.72- 2.79 (m, 2H) , 2.89 (t, 2H) , 3.86 (s, 3H) , 4.20 (br, 5H) , 4.89 (d, IH), 6.01 (br, IH), 6.77 (q, 2H) , 6.85 (s,lH), 6.91 (d, 2H), 7.90 (d, 2H) ; MS para C28H36N2O6: [M-H]- 497.
Exemplo 1E60. Preparação do composto 155: 6-(4-
tert-butilfenil) -N- ( (IR, 2R)_1_- (2, 3-dihidrobenzo
[β][l,4]dioxin-6-il)-l-hidroxi-3-(pirrolidin-l-il)propan-2- il)-6-oxohexanamida Composto 155 foi preparado de maneira similar à
descrita acima, seguindo o Esquema 1.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1.34 (s, 9H) , 1.63-1.65 (m, 4H) , 1.77 (br, 4H) , 2.17 (t, 2H), 2.64-2.66 (br, 4H) , 15 2.75 (dd, IH), 2.2.81 (dd, IH), 2.91 (t, 2H) , 4.20 (br, 5H) , 4.90 (d, IH), 6.02 (br, IH), 6.77-6.82 (q, 2H) , 6.85 (d, IH), 7.46 (d, 2H) , 7.86 (d, 2H) ; MS para C3IH42N2O5: [M- H]- 523.
Exemplo 1E61. Preparação do composto 156: N- ((IR,2R)-(2,3- dihidrobenzo [β] [1, 4 ] dioxin-6-il)-1-hidroxi- 3_- (pirrolidin-l-il)propan-2-il)-7-(4-metoxifenil)-7-
oxoheptanamida
Composto 156 foi preparado de maneira similar à descrita acima, seguindo o Esquema 1. 1H NMR (400ΜΗζ5 CDCl3) δ 1.25-1.30 (m, 2Η), 1.55-
1.70 (m, 4Η) , 1.77 (br, 4Η) , 2.13 (t, 2Η) , 2.61-2.66 (m, 4Η), 2.74- 2.82 (m, 2Η) , 2.88 (t, 2Η), 3.86 (s, 3Η) , 4.20 (br, 5Η) , 4.90 (d, IH), 5.93 (br, IH), 6.78 (q, 2Η) , 6.85 (s, IH), 6.91 (d, 2H) , 7.92 (d, 2H) ; MS para C29H38N2O6: [Μ- Η]" 511.
Exemplo 1E62. Preparação do composto 144: N- ((IR,2R)-(2,3- dihidrobenzo[β] [1, 4 ] dioxln-6-il)-1-hidroxi-
3-(pirrolidin-l-il)propan-2-il)-8-(4-_metoxifenila)-8-
oxooctanamida
Composto 144 foi preparado de maneira similar à descrita acima, seguindo o Esquema 1.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1.25-1.33 (m, 4H) , 1.54
(m, 2H) , 1.68 (t, 2H) , 1.78 (br, 4H)5 2.11 (br, 2H) , 2.65 (br, 4H) , 2.76-2.11 (m, 4H) , 3.86 (s, 3H) , 4.21 (br, 5H) ,
4.90 (br, IH), 6.02 (d, IH), 6.78-6.84 (m, 3H) , 6.91 (d, 2H) , 7.92 (d, 2H) ; MS para C30H40N2O6: [M-H]" 525. Exemplo 1E63. Preparação do composto 159: 7-(4- clorofenil)-N-((IR,2R)-(2,3-dihidrobenzo [β][1,4]dioxin-6- il)-l-hidroxi-3-(pirrolidin-l-il)propan-2-il)-7- oxoheptanamida
Composto 159 foi preparado de maneira similar à descrita acima, seguindo o Esquema 1.
(m, 2H), 1.68 (m, 2H) , 1.77 (br, 4H) , 2.13 (t, 2H) , 2.62- 2.65 (m, 4H) , 2.76-2.82 (m, 2H) , 2.90 (t, 2H) , 4.20 (br, 5H) , 4.90 (d, IH), 5.93 (d, IH), 6.78 (q, 2H) , 6.85 (s, IH), 7.42 (d, 2H) , 7.87 (d, 2H) ; MS para C28H35 ClN2O5: [Μ- Η]- 515.
Exemplo 1E64. Preparação do composto 160: 7-(4- tert-butilfenila)-N-((IR,2R)-1-(2,3 -dihidrobenzo [β] [1,4] dioxin-6-il)-l-hidroxi-3 -(pirrolidin-l-il)propan-2-il)- 7- oxoheptanamida
Composto 160 foi preparado de maneira similar à descrita acima, seguindo o Esquema 1. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1.27-1.34 (m, HH), 1.56-1.71 (m, 4H), 1.77
(br, 4H), 2.13 (t, 2H), 2.63-2.66 (m, 4H), 2.76- 2.819 (m, 2H), 2.91 (t, 2H), 4.20 (br, 5H), 4.90 (sd, IH), 5.90 (d, IH), 6.81 (q, 2H) , 6.85 (s, IH), 7.46 (d, 2H) ,
7.88 (d, 2H) ; MS para C32H44N2O5: [M-H]- 537.
Exemplo 1E65. Preparação do composto 168: N- ((IR,2R)-(2,3- dihidrobenzo [β][1,4]dioxin-6-il)-1-hidroxi- 3 -(pirrolidin-l-il)propan-2-il)-7-(4- metoxifenila)-7- oxoheptanamida (2 S ,3 S)-2 , 3 -dihidroxisuccinato
Composto 168 foi preparado de maneira similar à descrita acima, seguindo o Esquema 1.
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 1.15- 1.19 (m, 2H) , 1. 40-1.47 (m, 2H) , 1.60 (m, 2H) , 2.02 (br, 4H) , 2.09-2.21 (m, 2H) , 2.90 (t, 2H) , 3.35-3.49 (m, 5H) , 3.83 (s, 3H) ,
4.12 (br, 4H) , 4.38 (s, 2H) , 4.43 (m, IH), 4.74 (sd, IH),
6.71 (d, IH), 6.79 (dq, IH), 6.86 (sd, IH), 6.96 (d, 2H) , 7.92 (d, 2H) ; MS para C29H38N2O6- C4H 606: [M-H]" 661 .
Exemplo 1E66. Preparação do composto 162: N-
((IR,2R)-(2,3- dihidrobenzo [β] [1, 4]dioxin-6-il)-1-hidroxi- 3-(pirrolidin-l-il)propan-2-il)-4-(4- isopropoxifenila)-A- oxobutanamida
Composto 162 foi preparado de maneira similar à descrita acima, seguindo o Esquema 1. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1.35 (d, 6H) , 1.77 (br, 4H) , 2.52-2.56 (m, 2H) , 2.64-2.83 (m, 6H) , 3.09-3.36 (m, 2H), 4.22( br, 5H), 4.63-4.66 (m, IH), 4.89 (sd,
IH), 6.13 (d, IH), 6.78 (s, 2H) , 6.88 (t, 3H) ,
7.90 (d, 2H) ; MS para C28H36N2O6: [M- H]- 4 97.
Exemplo 1E67. Preparação do composto 17 6: N- ((IR,2R)-(2,3- dihidrobenzo[β] [1, 4]dioxin-6-il)-1-hidroxi-
3-(pirrolidin-l-il)propan-2-il)-4-oxo- 4- (4- ftrifluorometil)fenil)butanamida (2S.3S)-2,3- dihidroxisuccinato Composto 17 6 foi preparado de maneira similar à descrita acima, seguindo o Esquema 1.
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 2.08 (br, 4H), 2.54-2.72
(m, 2H) , 3.24-3.48 (m, 6H) , 4.19 (s, 4H) , 4.29 (m, 4H) ,
4.74 (sd, IH), 6.76 (d, IH), 6.86 (d, IH), 6.92 (s, IH), 7.81 (d, 2H) , 8.13 (d, 2H) ; MS para C2eH29F3N2O5- C4H 606: [Μ- Η]- 657. Exemplo 1E68. Preparação do composto 65 (Genz- 528152-1): 2-(3'- clorobifenila-4-il)-N-((IR, 2R)-(2,3- dihidrobenzo [β] [ 1,4]dioxin-6-il)-1 - hidroxi- 3 (pirrolidin-l-il)propan-2-il)acetamida
Composto 65 foi preparado de maneira similar à descrita acima, seguindo o Esquema 1.
1H NMR (400MHz , CDCl3) δ 1.70 (br, 4H) , 2.54 (br, 4H) , 2. 72-2. 81 I [m, 2H) , 3.53 (s, 2H), 4.12 -4.23 (m, 5H) , 4 . 85 (d , IH) , 5. 82 (d, IH), 6.58 (dd, IH), 6.70 (sd, IH) , 6.73 (d , ih: ) , 7 . 19 (d, IH), 7.32-7.34 (m, IH) , 7.38 (t, IH) , 7. ,46-7 .49 (m, IH ), 7.52 (d, 2H), 7 . 59 (d, IH) ; C29H31ClN2O4: [M-H]" 507.
Exemplo 1E69. Preparação do composto 262: N-[2- Hidroxi-2-(4-metoxi- fenila)-1-pirrolidin-l-imetila-etilal-
3-(4-metoxi-fenoxi)-propionamida
Composto 262 foi preparado de maneira similar à descrita acima, seguindo o Esquema 2. OH
/0
1H NMR (CDCl3 400 mHz, ppm) ; 1.75 (m, 4H) , 2.55 (m, 2H) , 2.65 (m, 4H) , 2.85 (m, 2H) , 3.8 (s, 6H) , 4.1 (m, 2H) , 4.25 (m, IH) , 5.0 (d, IH) , 6.5 (br. d, IH) , 6.8 (m, 4H) , 7.25 (m, 4H) . M/Z para C24H32N2O5 [M-H]+ 429
Exemplo 1E70. Preparação do composto 270: 5-(4- Isopropoxi-fenil)-5-oxo- ácido pentanóico [2-hidroxi-2-(4- metoxi-fenil)-1-pirrolidin-l-ilmetil- etila] amida
Composto 270 foi preparado de maneira similar à descrita acima, seguindo o Esquema 2.
OM
1H NMR (CDCl3 400 mHz, ppm); 1.4 (d, 6H) , 1.8 (m, 4H) , 2.0 (m, 2H) , 2.2 (m, 2H) , 2.6 (m, 4H) , 2.8 (m, 4H) , 3.75 (s, 3Η) , 4.25 (m, IH), 4.65 (m, IH), 5.0 (d, IH) ,
5.95 (br. d, IH), 6.85 (m, 4H), 7.25 (m, 2H), 7.9 (m,2H). M/Z para C24H32N2O5 [M-H]+ 483.3
Exemplo 1E71. Preparação do composto 285: 7-(4- Metoxi-fenila)-7-oxo- ácido heptanóico [2-hidroxi-2-(4- metoxi-fenil)-1-pirrolidin-l-ilmetil-etila]- amida
Composto 285 foi preparado de maneira similar à descrita acima, seguindo o Esquema 2.
OH
IH NMR (CDCl3 400 mHz, ppm); 1.25 (m, 2H)5 1.6
(m, 4H) , 1.8 (m, 4H) ,
2.15 (m, 2H) , 2.65 (m, 4H) , 2.85 (m, 4H) , 3.75 (s, 3H), 3.9 (s, 3H), 4.2 (m, IH), 5.0 (d, IH), 5.9 (br. d, IH), 6.85 (d, 2H), 6.95 (d, 2H), 7.2 (d, 2H), 7.95 (d, 2H).
M/Z para C24H32N2O5 [M-H]+ 483.3
Exemplo 1E72. Preparação do composto 262: N-[2- Hidroxi-2-(4-metoxi- fenil)-l-pirrolidin-l-ilmetil-etil-3-
(4-metoxi-fenoxi')-propionamida
Composto 262 foi preparado de maneira similar à descrita acima, seguindo o Esquema 2. 1H NMR (CDCl3 400 mHz, ppm); 1.75 (m, 4H) , 2.55 (m, 2H) , 2.65 (m, 4H) , 2.85 (m, 2H) , 3.8 (s, 6H) , 4.1 (m, 2H) , 4.25 (m, IH) , 5.0 (d, IH) , 6.5 (br. d, IH) , 6.8 (m, 4H) , 7.25 (m, 4H) . M/Z para C24H32N2O5 [M-H]+ 429
Exemplo 1E73. Preparação do composto 270: 5 —(4 — Isopropoxi-fenil)-5-oxo- ácido pentanóico [2-hidroxi-2-(4- metoxi-fenil)-1-pirrolidin-l-ilmetil- etila] amida
Composto 27 0 foi preparado de maneira similar à descrita acima, seguindo o Esquema 2.
1H NMR (CDCl3 400 mHz, ppm); 1.4 (d, 6H) , 1.8 (m, 4H) , 2.0 (m, 2H) , 2.2 (m, 2H) , 2.6 (m, 4H) , 2.8 (m, 4H) ,
3.75 (s, 3H), 4.25 (m, IH), 4.65 (m, IH), 5.0 (d, IH), 5.95 (br. d, IH) , 6.85 (m, 4H) , 7.25 (m, 2H) , 7.9 (m, 2H). M/Z para C24H32N2O5 [M—H]+ 483.3
Exemplo 1E74. Preparação do composto 305 Composto 305 caracterizado pela seguinte fórmula estrutural foi preparado de maneira similar à descrita acima, seguindo o Esquema 2. 1H NMR (CDCl3 400 mHz, ppm); 1.25 (m, 14 Η) , 1.6 (m, 4H) , 1.8 (m, 4H) , 2.1 (t, 2H) , 2.6 (t, 2H) , 2.8 (m, 6H), 4.2 (m, 5H), 4.9 (d, IH), 6.0 (br d, IH), 6.8 (m, 3H), 7.2 (m, IH) , 7.5 (m, IH) , 8.4 (m, 2H) . M/Z para C24H32N2O5 [M-H]+ 538
Exemplo 1E7 5. Preparação do composto 320: Ácido octanóico [2-hidroxi-2 (4- metoxi-fenil) I -Pirrolidin 1 - ilmetil-etilal -amida Composto 320 caracterizado pela seguinte fórmula
estrutural foi preparado de maneira similar à descrita acima, seguindo o Esquema 2. OH
1H NMR (CDCl3 400 mHz, ppm); 0.9 (t, 3H), 1.2 (m, 8H), 1.5 (m, 2H), 1.8 (m, 4H) , 2.1 (t, 2H) , 2.65 (m, 4H) ,
2.8 (d, 2H), 3.8 (s, 3H) , 4.2 (m, IH) , 4.95 (d, IH) , 5.9 (br d, IH) , 6.9 (2s, 2H) , 7.25 (m, 2H) . M/Z para C22H36N2O3 [M-H]+ 377.4
Exemplo 1E76. Preparação de Clclico Análogos de
amida
OH
; N
K2CO3t flycerot, 11 S0C
(Esquema 6)
Cíclico análogos de amida foram preparados de acordo com Esquema 6. 2-Amino-l- (2,3-dihidro-benzo[1, 4] dioxin-6-il)-3-pirrolidin-l-il-propan-l-ol foi preparado de acordo com a preparação de intermediário 4 de Patente US 15 6,855,830 B2. Essa amina foi acoplada com várias nitrilas em carbonato de potássio e glicerol, sob uma atmosfera de nitrogênio, por exemplo, em 115°C por 18 horas. Composto 323 caracterizado pela seguinte fórmula estrutural foi preparado seguindo o Esquema 6. Composto 323 foi purificado por cromatografia em coluna usando uma mistura de metanol e cloreto de metileno.
10
(m, 2H), 1.6 (m, 2H) ,
1.8 (m, 4H) , 2.7 (m, 6H) , 2.8 (m, 2H) , 4.2 (m, 5H) , 5.4 (d, IH) , 6.85 (m, 3H) , 7.2 (m, 2H) , 7.9 (d, 2H) . M/Z para C24H32N2O5 [M-H]+ 421.54
Exemplo 2. Sintese de Derivado de ceramidas: Preparação de Análogos de Carbamato
Exemplo 2A1. Preparação de (R)-benzil 4-formil-
2,2-dimetiloxazolidina-3- carboxilato
Q Etapas 1-2: preparação de (R)-benzil 4- (metoxi(metil)carbamoil)-2,2- dimetiloxazolidina-3-
carboxilato: N,O-dimetilhidroxilamina hidrocloreto (45 g,
0.46 mmol, 1.5 eq) e N-metil morfolina (84 mL, 0.765 mol, 2.5 eq.) foram adicionados lentamente em uma suspensão fria (-15 0C ) de d-CBz serina (73.0 g, 0.305 mol) em CH2Cl2 (560 mL) mantendo a temperatura abaixo de -5 0C. A mistura foi resfriada de volta a ~ -15 0C e EDCI (62 g, 0.323 mol, 1.05 eq) foi adicionado. A mistura foi agitada por 5 horas mantendo a temperatura abaixo 5 0C. 0 solvente foi removido por evaporação rotatória e a mistura foi particionada entre HCl (1 M, 300 mL) e EtOAc (500 mL) .A camada orgânica foi separada e lavada com HCl (1 Μ, 2X 100 mL) e então saturada em NaHCO3 (2 X 150 mL) . A mistura foi seca sobre MgSO4, filtrada e então o solvente foi removido por evaporação rotatória. (R)- benzil 3 -hidroxi- 1-(metoxi(metil)amino)- l-oxopropan-2-ilcarbamato foi re- dissolvido em uma mistura de acetona (375 mL) e 2,2-dimetoxi propano (375 mL) e estereato de trifloreto de boro (3 mL) foi adicionado. A mistura foi agitada em temperatura ambiente para 5 horas e então trietila amina (3 mL) foi adicionada. 0 solvente foi removido à secura e (R)-benzil 4-(metoxi(metil)carbamoil)-
2,2- dimetiloxazolidina-3-carboxilato foi obtido como um sólido branco (73.0 g, 74 % rendimento de ambas etapas) depois da purificação por cromatografia em coluna usando uma mistura de hexano/EtO Ac/acetona.
1H NMR (CDCl3, 400 mHz, ppm); 1.5 (s, 2 Η) , 1.6 (s, 3H) , 1.7 (s, 2H), 1.75 (s, 3H), 3.14 (s, 3 Η) , 3.24 (2 H), 3.4 (3 Η) , 3.76 (s, 2 Η) , 4.0 (m, 1.7 Η) , 4.16 (m, 1 H)5 4.2 (m, 1.7), 4.78 (m, 1 Η), 4.88 (m, 0.6 Η), 5.06 (q, 2 Η) , 5.18 (q, 1 Η), 7.4 (m, 8 H) .
Etapa 3: preparação de (R)-benzil 4-formil-2,2- dimetiloxazolidina-3- carboxilato: A solução de LiALH4 (1 M, 20 mL, 20 mmol) foi adicionada gota a gota à solução fria (-15°C) de (R)-benzil
4- (metoxi(metil)carbamoil)-2,2-dimetiloxazolidina- 3-
carboxilato (12.2 g, 37.9 mmol) em THF (75 mL) . A mistura foi agitada por 30 minutos mantendo a temperatura abaixo de O0C. Uma solução saturada de KHSO4 (100 mL) foi adicionada lentamente à mistura e ela foi amornada em temperatura ambiente. A mistura foi filtrada e o solvente foi removido 10 à secura. (R)-benzil 4-formil- 2,2-dimetiloxazolidina-3- carboxilato foi obtido como um óleo limpo (9.161 g, 92 % rendimento) depois da purificação por cromatografia em coluna (SiO2, usando uma mistura de hexano/EtOAc). 1H NMR (CDCl3, 400 mHz, ppm); 1.7 (m, 6 Η) , 4.15 (m, 2H) , 4.4 (m, 15 IH), 5.15, (s, IH), 5.2 (m, IH), 7.3 (m, 5H), 9.6 (m, IH).
Exemplo 2A2. Preparação de (R)-benzil 4-((R)- hidroxi(4-metoxifenila)metil) -_2,2-dimetiloxazolidina-3-
carboxilato 1,2-dibromoetano (0.2 mL) foi adicionado lentamente à solução quente (65 0C) de grânulos de magnésio (0.91 g, 37 mmol) em THF (14 mL), seguido por adição gota a 5 gota da solução de 4-bromo anisole (4 mL, 32 mmol) em THF (14 mL) . A mistura esteve em refluxo por 2 horas e então resfriada em temperatura ambiente. A solução de grignard foi adicionada gota a gota à suspensão de CuI (6.8 g, 36 mmol) em uma mistura de Me2S (20 mL) /THF ( 100 mL) em -78 10 0C. A mistura foi amornada lentamente a -45 0C e agitada por 30 minutos mantendo a temperatura entre -45 a - 35 0C. A mistura foi resfriada de volta a -78 0C, e a solução do aldeído de Garner [(R)-benzil 4-formil-2,2-
dimetiloxazolidina-3-carboxilato ] (3.20 g, 12.6 mmol) em 15 THF (15 mL) foi adicionada gota a gota. A mistura foi agitada em temperatura baixa durante a noite (15 h, T max = 10 0C). A mistura de reação foi apagada com NH4Cl (sat. 100 mL) e extraída com EtOAc (50 mL). 0 solvente foi removido à secura e a mistura foi purificada por cromatografia em 20 coluna (SiO2, usando uma mistura de hexano/EtOAc/acetona) e o produto foi obtido como um óleo incolor (1.697 g, 36 % rendimento). Exemplo 2A3. Preparação de benzil ClR. 2R)-1.3- dihidroxi-1-(4- metoxifenil)propan-2-ilcarbamato
Uma mistura de benzil 4-(hidroxi-(4- 5 metoxifenila)metil)-2, 2- dimetiloxazolidina-3-carboxilato (1.679 g, 4.5 mmol) e Amberlyst 15 (1.85 g) em MeOH (20 mL) foi agitada em temperatura ambiente por 2 dias. A mistura foi centrifugada e o sólido foi lavado com MeOH (2 X 40 mL) . 0 solvente foi removido à secura e depois da 10 purificação por cromatografia em coluna (SiO2 usando uma mistura de CH2C12/Et0 Ac) o produto foi obtido como um sólido branco (1.26 g, 84 % rendimento).
Exemplo 2A4. Síntese do composto 28 9: benzil (IR, 2R) -1-hidroxi-l- (4-_metoxif enila) -3- (pirrolidin-1-
il)propan-2-ilcarbamato Cloreto de mesitila (0.28 mL, 3.6 mmol) foi adicionado lentamente à solução fria (-10 0C) de benzil (IR, 2R)-1,3-dihidroxi-l-(4-metoxifenila)propan-2-
ilcarbamato (1.07 g, 3.23 mmol) em piridina (1.5 mL) . A 5 mistura foi agitada por 30 minutos e então pirrolidina (2.7 mL, 33 mmol) foi adicionada lentamente à mistura. A mistura foi aquecida a 45 0C por 6 horas e então o solvente foi removido à secura. Depois da purificação por cromatografia em coluna (SiO2, usando uma mistura de CH2Cl2, MeOH, NH4OH) , 10 o produto foi obtido como um óleo limpo (0.816 g, 66 % rendimento).
Exemplo 3; Síntese de Derivado de ceramidas: Procedimento gerais para o Síntese de Análogos de Uréia
+ Oas=N-R4
NH
(Esquema 5)
(IR, 2R)-2-amino-(2,3 -dihidrobenzo [β] [1,4]dioxin-6-il)-3 -(pirrolidin-l-il) propan-l-ol,
preparado de acordo com a preparação de intermediário 4 de Patente US 6,855,830 (cujos ensinamentos são todos 20 incorporados aqui por referência), foi dissolvida em cloreto de metileno e oléculas 5A peneiradas ativadas foram adicionadas à solução, seguido por adição do isocinato específico (R4NO). Os tempos de reação variaram dependendo da substituição de isocinato de uma a doze horas. Compostos 25 6, 7, 10, 17, 40, 41, 42, 43, 68, 69, 70, 71, 80, 81, 82, 133, 257, 261, 286 e 287, mostrados nos Exemplos 3A1 - 3A21 abaixo, foram preparados seguindo a reação do Esquema 5. Os compostos foram purificados por cromatografia em coluna.
Exemplo 3A1. Preparação do composto 6: 1-benzil- 3-((IR,2R)-1-(2,3- dihidrobenzo [β][1,4]dioxin-6-il)-1- hidroxi-3-(pirrolidin-l-il)propan-2-il)uréia
10
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ= 1.7 (s, 4H) , 2.4-2. 6 (m, 5H) , 2.6-2.7 (dd, IH) , 4.0 (m, IH) , 4.2 (s, 4H) , 4.3 (m, 2H) , 4.8 (d, IH) , 4.86 (d, IH) , 5.0 (br, IH) , 6. 6-6.9 (m, 3H) , 7.2-7.4 (m, 5 H) ; MS para C23H29N3O4 m/z 412.2 [M+H] Exemplo 3A2. Preparação do composto 17: 1-(T1R. 2RV 1 -(2.3- dihidrobenzo[β][1,4]dioxin-6-il)-l-hidroxi-3- (pirrolidin-l-il)propan-2-il)-3-(4- fluorobenzil)uréia
(m, 6H), 3.9 (m, IH),
4.0-4.1 (m, 2H) , 4.13 (s, 4H) , 4.7 (d, IH) , 5.4 (d, IH) , 6. 6-7.1 (m, 7H) ; MS para C23H28FN3O4 m/z 430.2 [M+H]. Exemplo 3A3. Preparação do composto 40: l-(4-
bromobenzil) -3- ( (IR, 2R) -1- (2, 3-_dihidrobenzofBir_1
,41dioxin-6-il)-l-hidroxi-3-(pirrolidin-l-il)propan-2- il)uréia
Br
4H) , 2.4-2.8
(m, 6H) , 4.0 (m, IH) , 4.1-4.2 (m, 2H) 4.2 (s, 4H) , 4.8 (d, IH), 5.3 (d, IH) , 5.6-5.8 (br, IH) , 6.8-7.0 (m, 3H) , 7.0 (d, 2H) , 7.4 (d, 2H) ; MS para C23H28BrN3O4 m/z 490 [Μ] , 491 [M+H], 492 [M+2].
Exemplo 3A4. Preparação do composto 41: 1- ((IR,2R)-1-(2,3- dihidrobenzo [β] [1,4] dioxin-6-il)-1-
hidroxi-3- (pirrolidin-l-il) propan-2-il) -3_- ( 4-
metoxibenzil)uréia
15
(m, 6H) , 3.7 (s, 3H) , 3.9 (m, IH) , 4.1 (d, 2H) , 4.2 (s, 4H) , 4.7 (d, IH) , 5.2 (d, IH) , 5.5-5.7 (br, IH) , 6. 6-6.8 (m, 5H) , 7.1 (d, 2H) ; MS para C24H3iN3O5 m/z 442.2 [M+H] Exemplo 3A5. Preparação do composto 80: 1-((1R, 2R)-l-(2.3- dihidrobenzo[β][1, 4]dioxin-6-il)-l-hidroxi-3- (pirrolidin-l-il)propan-2-il)-3-(3- metoxibenzvQuréia
1H NMR (400 MHz, CDCl3) 5= 1.7 (s, 4H) , 2.4-2. 6
(m, 6H), 3.8 (s, 3H) , 4.0 (m, IH) , 4.1-4.2 (s, 6H), 4.8 (d, IH), 5.1 (d, IH) , 5.2-5.4 (br, IH) , 6.6-6.8 (m, 6H) , 7.2 (dd, IH) ; MS para C24H3iN3O5 m/z 442.2 [M+H]
Exampl 3A6. Preparação do composto 42: 1-
( (IR, 2R) -1- (2, 3-_dihidrobenzo [β] [1,4] dioxin-6-il) -1_-
hidroxi-3-(pirrolidin-l-il)propan-2-il)-3-(4- metilbenzil)uréia
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ= 1.6 (s, 4H) , 2.3 (s, 3H) , 2.4-2.6 (m, 6H) , 4.0 (m, IH) , 4.2 (d, 2H) , 4.21 (s, 4H) , 4.7 (d, IH) , 5.2 (d, IH) , 5.4-5.6 (br, IH) , 6.7-7.1 (m, 7H) ; MS (for C24H3XN3O4 m/z 426.2 [M+H] Exampl 3Α7. Preparação do composto 43: l-(4-
clorobenzil)-3-((1R,2R)-1~(2,3- dlhidrobenzo[β][1,4]dioxin-6-il)-l-hidroxi-3 -(pirrolidin-
l-il) propan-2-il)uréia
5
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ= 1.7 (s, 4H) , 2.5-2.7 (m, 6H) , 4.0 (m, IH) , 4.2 (s, 6H) , 4.8 (d, IH) , 5.2 (d, IH) , 5.4-5.5 (br, IH) , 6.7-6.9 (m, 3H) , 7.1 (d, 2H) , 7.3 (d, 2H) ; MS para C23H2SN3ClO4 m/z 446 [M+H], 447.5 [M+2].
Exemplo 3A8. Preparação do composto 10: 1-
((IR,2R)-1-(2,3- dihidrobenzo[β][1,4]dioxin-6-il)-hidroxi- 3-(pirrolidin-l-il)propan-2-il)-3-((SV 1 -feniletil)uréia
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ= 1.4 (d, 3H) , 1.6 (s, 4H) , 2.2-2.5 (m, 4H) , 2.5 (dd, IH) , 2.6 (dd, IH) , 3.9 (m, IH), 4.2 (s, 4H) , 4.5 (m, IH) , 4.8 (d, IH) , 5.0 (d, IH) ,
5.1-5.3 (br, IH), 6.6-6.9 (m, 3H), 7.2-7.4 (m, 5H); MS para C24H3IN3O4 m/z 426.2 [M+H]. Exemplo 3A9. Preparação do composto 28 6: 1- ((IR,2R)-1-(2,3- dihidrobenzo [β] [ 1. 4 ] dioxin-6-il)-1- hidroxi-3 -(pirrolidin-l-il)propan-2-il)-3 -((RV 1 - feniletil)uréia
5
IH NMR (400 MHz, CDCl3) δ= 1.3 (d, 3H) , 1.7 (s, 4H), 2.2-2.6 (m, 6H), 3.9
(m, IH) , 4.2 (s, 4H) , 4.6-4.7 (m, 2H) , 5.3 (d, IH), 5.6-5.7 (br, IH) , 6.6 (d, IH) , 6.7 (d, IH) , 6.8 (s, IH) , 7.2-7.4 (m, 5H) ; MS para C24H31N3O4 m/z 426.0 [M+H].
Exemplo 3A10. Preparação do composto 69: 1- ((1R,2R)-1~(2,3- dihidrobenzo[β1]1.4]dioxin-6-il)-hidroxi- 3-(pirrolidin-l-il)propan-2-il)-3- (naftaleno-2-il)uréia
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ= 1.6 (s, 4H) , 2.4-2.8
(m, 6H) , 4.1 (s, 5H) , 4.8 (s, IH) , 6.0 (d, IH) , 6.7 (s, 2Η) , 6.9 (s, IH) , 7.1-7.8 (m, 7Η) ; MS para C26H29N3O4 m/z 448.1 [M+H].
Exemplo 3A11. Preparação do composto 288: 1- ((IR,2R)-1-(2,3- dihidrobenzo [β] [1, 4 ] dioxin-6-il)-hidroxi- 3-(pirrolidin-l-il)propan-2-il)-3- (naftaleno- 1 -il)uréia
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ= 1.6 (s, 4H) , 2.4 (s, 4H) , 2.6 (d, 2H) , 4.1 (m, IH) , 4.2 (s, 4H) , 4.8 (d, IH) ,
5.4 (d, IH), 6.5 (d, IH) , 6.6 (d, IH), 6.7 (s, IH) , 7.2-7.6 (m, 3H) , 7.7 (d, IH) , 7.8 (d, IH) , 8.0 (d, IH) ; MS para C26H29N3O4 m/z 448.1 [M+H].
Exemplo 3A12. Preparação do composto 71: 1-
( (IR, 2R) -1- (2,3-_dihidrobenzo_[β] [1,4]dioxin-6-il)-1-
hidroxi-3_- (pirrolidin-l-il) propan-2-il) -3_- ( (S)-I-
(naftaleno-l-il)etiluréia 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ= 1.4 (s, 4H) , 1.5 (d, 3H) , 2.3 (s, 4H) , 2.4 (dd, IH) , 2.6 (dd, IH) , 3.9 (br, IH) , 4.2 (s, 4H) , 4.7 (s, IH) , 5.0 (d, IH) , 5.3 (br, IH) ,
5.5 (br, IH) , 6.6 (m, 3H) , 7.4-7.6 (m, 4H) , 7.7 (d, IH) ,
7.8 (d, IH), 8.1 (d, IH) ; MS para C28H33N3O4 m/z 476.2 [M+H].
Exemplo 3A13. Preparação do composto 70: 1-
(bifenila-4-il) - 3- ( (IR, 2R) -1- (2, 3-_dihidrobenzo
[β][1,4]dioxin-6-il)-l-hidroxi-3-(pirrolidin-l-il)propan-2- il)uréia
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ= 1.7 (s, 4H) , 2. 6-2.8
(m, 6H) , 4.1 (br, IH) , 4.2 (s, 4H) , 4.9 (br, IH) , 5.9 (d, IH) , 6.8 (s, 2H) , 6.9 (s, IH) , 7.2-7. 6 (m, 9H) ; para C28H3IN3O4 m/z 474.1 [M+H].
Exemplo 3A14. Preparação do composto 81: 1-
( (IR, 2R) -1- (2, 3-_dihidrobenzo_[β] [1, 4] dioxin-6-il)-1-
hidroxi-3-(pirrolidin-l-il)propan-2-il)-3-(4- Jtrifluorometil)fenil)uréia 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ= 1.7 (s, 4H) , 2.4-2.7 (m, 6H), 4.0 (br, IH), 4.2 (s, 4H), 4.8 (br, IH), 5.9 (br, IH), 6.8 (s, 2H), 6.9 (s, IH), 7.3 (d, 2H), 7.5 (d, 2H); MS para C23H26F3N3O4 m/z 465.97 [M+H].
Exemplo 3A15. Preparação do composto 68: 1-
( (IR, 2R) -1- (2 , 3-_dihidrobenzo_[β] [ 1, 4 ] dioxin-6-il)-1-
hidroxi-3-(pirrolidin-l-il)propan-2-il)-3-(3- (trifluorometil)fenila)uréia
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ= 1.7 (s, 4H) , 2.5-2.9
(m, 6H) , 4.0 (br, IH) , 4.2 (s, 4H), 4.8 (br, IH) , 5.9 (br, IH) , 6.8 (s, 2H) , 6.9 (s, IH) , 7.2-7.6 (m, 4H) ; MS para C23H26F3N3O4 m/z 466.0 [M+H].
Exemplo 3A16. Preparação do composto 82: 1-
((IR,2R)-1-(2,3-_dihidrobenzo[β] [l,4]dioxin-6-il)-l-
hidroxi-3-(pirrolidin-l-il)propan-2-il)-3- (4-
(trifluorometoxi)fenila)uréia 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ= 1.7 (s, 4H) , 2.4-2.7 (m, 6H), 4.0 (br, IH) , 4.2 (s, 4H) , 4.8 (br, IH), 5.9 (br, IH), 6.8 (s, 2H) , 6.9 (s, IH) , 7.0 (d, 2H), 7.2 (d, 2H); MS para C23H26F3N3O5 m/z 481.5 [Μ] , 482.5 [M+H].
Exampl 3A17. Preparação do composto 133: 1-
((IR,2R)-1-(2, 3- dihidrobenzo [β] [1,4]dioxin-6-il)-1- hidroxi-3 - (pirrolidin-1- il)propan-2-il)- 3 -(4-(2- metiltiazol-4-il)fenil)uréia
(m, 6H) , 2.7 (s, 3H) , 4.1 (br, IH) , 4.2 (s, 4H) , 4.8 (br, IH), 5.9 (d, IH) , 6.8 (s, 2H) , 6.9 (s, IH) , 7.2 (s, IH) , 7.3 (d, 2H) , 7.7 (d, 2H) ; MS para C26H30N4O4S m/z 494.9 [M+H].
Exemplo 3A18. Preparação do composto 7: 1- ( (IR, 2R) -1- (2,3-_dihidrobenzo [β]_[1,4] dioxin-6-il) -1-
hidroxi-3-(pirrolidin-l-il)propan-2-il-3- dodeciluréia 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ= 0.9 (t, 3H), 1.3 (br, 18H), 1.4 (m, 2H) , 1.8 (s, 4H) , 2.5-2.7 (m, 6H) , 3.1 (q, 2H) , 4.0 (m, IH) , 4.3 (s, 4H) , 4.4 (br, IH), 4.76 (d, IH),
4.8 (d, IH), 6.7-6.8 (dd, 2H), 6.9 (s, IH); MS para C28H47N3 (M m/z 489.7 [M+H], 490.9 [M+2].
Exemplo 3A19. Preparação do composto 287: 1- ((IR,2R)-1-(2,3- dihidrobenzo [β] [1, 4]dioxin-6-il)-1 hidroxi-3-(pirrolidin-l-il)propan-2-il)- 3 -(2- (tiofenil-
2-il)etil)uréia
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ= 1.7 (s, 4H) , 2.5-2.7
(m, 6H) , 3.0 (t, 2H) , 3.8 (q, 2H) , 4.0 (m, IH) , 4.2 (s, 4H) , 4.8 (d, 2H) , 4.9 (d, IH) , 6.7-6.8 (m, 3H) , 6.9 (d, IH) , 6.9 (dd-ΙΗ) , 7.1 (d, IH) ; MS para C22H29N3CMS m/z 432.1 [M+H].
Exemplo 3A20. Preparação do composto 257: N-
((IR,2R)-1-(2,3- dihidrobenzo [β ] [1, 4 ] dioxin-6-il)-hidroxi-
3-morfolinopropan-2-il)-3-(4- metoxifenoxi)propanamida
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ= 2.4-2.6 (m, 7H) , 2.7 (dd, IH), 3.5-3.7 (m, 4H) , 3.8 (s, 3H), 4-4.2 (m, 2H), 4.2 (s, 4Η) , 4.2-4.3 (m, IH), 4.9 (d, IH) , 6.5 (d, IH) , 6.7-
6.9 (m, 7H) ; MS para C25H32N2O7 m/z 473.1 [M+H].
Exemplo 3A21. Preparação do composto 261: N-
( (IR, 2R) -1- (2, 3-_dihidrobenzo_[β] [ 1, 4 ] dioxin-6-il-l-
hidroxi-3-(piperidin-l-il)propan-2-il)-3-(4- metoxifenoxi)propanamida
4H) , 2.2-2.8 (m, 6H), 3.8 (s, 3H), 4.0-4.2 (m, 2H), 4.2 (s, 4H), 4.2-4.3 (m, IH), 4.9 (s, IH), 6.4 (d, IH), 6.7-6.9 (m, 7H) ; MS para C25H34N2O6 m/z 471.1 [M+H].
Exemplo 4; Composto A (N-((IR,2R)-1-(2,3- dihidrobenzo [β] [ 1,4]dioxin-6-il- l-hidroxi-3-(pirrolidin- l-il) propan-2-il) nonanamida) PKD efetivamente inibida em um modelo de camundonqo
Proj eto:
Aos camundongos jck foi administrado o Composto A ad libitum in feed (0.225% Composto A misturado com uma dieta padrão em pó) dos 26-64 dias de idade. Os camundongos jck de controle foram alimentados com a uma dieta em pó de controle dos 26-64 dias de idade. Em 63 dias de idade, animais foram transferidos para jaulas metabólicas por 24 horas para coletar urina. Em 64 dias de idade, animais foram sacrificados por administração de CO2. Sangue foi coletado por punção cardíaca para isolamento do soro. Rins foram isolados e biseccionados; metade de cada rim foi fixada em 4% paraformaldeído em PBS 10 durante a noite para incorporação de parafina
e marcação H&E.
Resultados:
Resultados são resumidos na tabela 1 e discutidos
abaixo.
Tabela 1. Resumo de resultados, 0,225% Composto A em feed, 26-64 dias de idade No de Gênero Dose Peso Razão Volume BUN animais (mg/kg) Corporal K/BW (%) Cístico (% (MG/dL) (g) BW) 9 M Veículo 22,03 + 7,55+1,65 2,86 + 1,04 90,11 + 1,58 10,02 9 M tratado 18,43 + 4,46 + 0,88 + 39,25 + 1,82* 0,46* 0,23* 10,70* 10 F Veículo 19,20 + 4,94 + 0,73 1,22 + 0,41 50,50 + 1,80 14,32 10 F tratado 15,93 + 3,57 + 0,58 + 34,67 + 1,65* 0,58* 0,29* 9,41* *, p<0,05% em comparação com o controle (teste-t bicaudal) Rim e peso corporal
Total de peso corporal e peso de rim foram determinados em sacrifício. Uma redução estatisticamente significante do total de peso corporal foi observada (p- valor <0.05, teste-t bicaudal). Uma diferença significante 20 em proporção peso rim/de peso corporal foi também observada (p-valor <0.05, teste-t bicaudal) para animais tratados, sugerindo eficácia da droga. Volume do cisto:
Volume do cisto foi medido por quantificação da percentagem de áre cistóica em seções histológicas de rins de animais tratados e de controle, multiplicado pela razão 5 rim/peso corporal. Uma diminuição significante em volume do cisto foi observada (p-valor <0.05, teste-t bicaudal) para animais tratados.
Função renal:
Os níveis de nitrogênio de uréia sanguínea (BUN) 10 foram determinados em soro de uma amostra derivada de animais em sacrifício. Os níveis BUN foram elevados nos controles não tratados, enquanto animais tratados demonstraram uma redução significante dos níveis de BUN (p- valor <0.05, teste-t bicaudal).
Conclusão:
Administração do composto A em feed em 0.225% resultou em uma redução estatisticamente significante de doença cistóica, como medido pela razão rim/peso corporal e volume do cisto. Isto foi acompanhado por função renal 20 melhorada em animais tratados relativos aos controles. Essas melhoras foram observadas em machos e fêmeas. Assim, isso demonstra que a inibição de glucosilceramida sintase é uma estratégia efetiva para tratar doença renal policística.
Enquanto esta invenção foi particularmente
mostrada e descrita com referências aos seus exemplos de modalidades, vai ser entendida por aquele versado na técnica que várias mudanças em formas e detalhes podem ser feitas aqui sem sair do escopo da invenção embasada pelas reivindicações em anexo.

Claims (42)

1. Uso de um composto caracterizado pelo fato de que é para a fabricação de um medicamento para tratar doença renal policística, o composto representado pela seguinte fórmula estrutural: <formula>formula see original document page 141</formula> ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rl é um grupo arila substituído ou não substituído ou um grupo heteroarila substituído ou não substituído; Y é H, um grupo hidrolisável ou um grupo alquila substituído ou não substituído; R2 e R3 são cada um independentemente -H, um grupo alifático substituído ou não substituído, um grupo arila substituído ou não substituído ou um grupo heteroarila substituído ou não substituído, ou R2 e R3 juntos com o átomo de nitrogênio de N(R2Rs) formam um anel heterocíclico não aromático substituído ou não substituído; X é -(CR5R6)m-; -(CR5R6)n-Q-; -O-; -S- ou -NR7; Q é -0-, -S-, -C(O)-, -C(S)-, -C(O)O-, -C(S)O-, -C(S)S-, -C(O)NR8-, -NR8-, -NR8C(O)-, -NR8C(O)NR8-, -OC(O)-, -SO3-, -SO-, -S(O)2-, -SO2NR8- ou -NR8SO2-; quando X é -(CR5R6)m, R4 é um grupo alifático cíclico substituído ou não substituído ou grupo arila substituído ou não substituído, grupo heteroarila substituído ou não substituído, -CN, -NCS, -NO2 ou um halogênio; ou quando X é diferente de -(CR5R6)m, R4 é um grupo alifático substituído ou não substituído ou grupo arila substituído ou não substituído ou grupo heteroarila substituído ou não substituído; e R5 e R6 são cada um independentemente -H, -OH, -SH, um halogênio, um grupo alcóxi inferior substituído ou não substituído, um grupo alquiltio inferior substituído ou não substituído, ou um grupo alifático inferior substituído ou não substituído; cada R7 é independentemente -H, um grupo alifático substituído ou não substituído, um grupo arila substituído ou não substituído ou um grupo heteroarila substituído ou não substituído, ou R7 e R4 juntos com o átomo de nitrogênio NR7R4 formam um grupo heterocíclico não aromático substituído ou não substituído; cada R8 é independentemente -H, um grupo alifático substituído ou não substituído, um grupo arila substituído ou não substituído ou um grupo heteroarila substituído ou não substituído; n é 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 ou 15; e mél, 2, 3, 4 ou 5.
2. Uso, de. acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que Rl é um grupo arila ou um grupo heteroarila, cada qual opcionalmente e independentemente substituído com um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo de halogênio, alquila, haloalquila, Ar1, -OR30, -0 (haloalquila) , -SR30, -NO2, -CN, -NCS, -N(R31)2, -NR31C(O)R30, -NR31C(O)OR32, -N(R31)C(O)N(R31)2, -C(O)R30, -C(S)R30, -C(O)OR30, -OC(O)R30, -C(O)N(R31)2, -S(O)2R30, -SO2N(R31)2, -S(O)R32, -SO3R32, -NR31SO2N(R31)2, -NR31SO2R32, -V0-Ar1, -V0-OR30, -V0-O (haloalquila) , -V0-SR30, -V0NO2, -V0-CN, -V0-N(R31)2, -V0-NR31C(O)R30, -V0-NR31CO2R32, -V0-N(R31)C(O)N(R31)2, -V0-C(O)R30, -V0C(S)R30, -V0-CO2R30, -V0-OC(O)R30, -V0-C(O)N(R31)2, -V0-S (O)2R32, -V0-SO2N(R31)2, -V0-S(O)R32, -V0-SO3R32, -V0-NR31SO2N(R31)2, -V0-NR31SO2R32, -O-V0-Ar1, -O-Vi-N(R31)2, -S-V0-Ar1, -S-Vi-N(R31)2, -N(R31)-V0-Ar1, -N(R31)-V1-N(R31)2, -NR31C(O)-V0-N(R31)2, -NR31C(O)-V0-Ar1, -C(O)-V0-N(R31)2, -C (O)-V0-Ar1, -C(S)-V0-N(R31)2, -C (S)-V0-Ar1, -C(O)O-Vi-N(R31)2, -C(O)O-V0-Ar1, -OC(O)-V1-N(R31)2, -OC(O)-V0-Ar1, -C(O)N(R31)-V1-N(R31)2, -C(O)N(R31)-V0-Ar1, -S(O)2-V0-N(R31)2, -S(O)2-V0-Ar1, -SO2N(R31)-V1-N(R31)2, -SO2N(R31)-V0-Ar1, -S(O)-V0-N(R31)2, -S(O)-V0-Ar1, -S(O)2-O-V1-N(R31)2, -S(O)2-O-V0-Ar1, NR31SO2-V0-N(R31)2, -NR31SO2-V0-Ar1, -0- [CH2] p-0-, -S- [ CH2 ] P-S- e -[CH2]q-; cada V0 é independentemente um grupo alquileno C1-C10; cada V1 é independentemente um grupo alquileno C2-C10; Ar1 é um grupo arila ou um grupo heteroarila, cada qual independentemente é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo de halogênio, alquila, amino, alquilamino, dialquilamino, alcóxi, nitro, ciano, hidróxi, haloalcóxi, alcoxicarbonila, alquilcarbonila e haloalquila; e cada R30 é independente i) hidrogênio; ii) um grupo arila ou um grupo heteroarila, cada qual independentemente é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo de halogênio, alquila, amino, alquilamino, dialquilamino, alcóxi, nitro, ciano, hidróxi, haloalcóxi, alcoxicarbonila, alquilcarbonila e haloalquila; ou iii) um grupo alquila opcionalmente substituído com um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo de halogênio, amino, alquilamino, dialquilamino, alcóxi, nitro, ciano, hidróxi, haloalcóxi, alcoxicarbonila, alquilcarbonila e haloalquila; e cada R31 é independentemente R30, -CO2R30, -SO2R30 ou -C(O)R30; ou N(R31)2 tomado em conjunto é um grupo heterocíclico não aromático opcionalmente substituído com um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo de halogênio, =0, =S, =N(alquila C1-C6), alquila C1-C6, haloalquila C1-C6, hidróxi, alcóxi C1-C6, nitro, ciano, (alcóxi C1-C6)carbonila, (alquil C1-C6)carbonila, haloalcóxi C1-C6, amino, (alquil C1-C6)amino e (dialquil CI-C6)amino; e cada R32 é de forma independente: i) um grupo arila ou um grupo heteroarila, cada qual independentemente é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo de halogênio, alquila, amino, alquilamino, dialquilamino, alcóxi, nitro, ciano, hidróxi, haloalcóxi, alquilcarbonil e haloalquila; ou ii) um grupo alquila opcionalmente substituído com um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo de halogênio, amino, alquilamino dialquilamino, alcóxi, nitro, ciano, hidróxi, haloalcóxi, alquilcarbonil e haloalquila; e cada p é independentemente 1, 2, 3 ou 4; e cada q é independente 3, 4, 5 ou 6.
3. Uso, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que Y é -H, -C(O)R, -C(O)OR ou -C(O)NRR'; e ReR' são cada um independentemente -H, um grupo alifático C1-C6 opcionalmente substituído com um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo de halogênio, -OH, -CN, -NCS, -NO2, -NH2, alcóxi C1-C6, haloalcóxi C1-C6, arila e heteroarila, ou um grupo arila ou um grupo heteroarila, cada um independentemente e opcionalmente substituído com um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo de halogênio, -0H, -CN, -NCS, -NO2, -NH2, alcóxi C1-C6, haloalcóxi inferior, grupo alifático C1-C6 e grupo haloalifático C1-C6; ou ReR' tomados em conjunto com o átomo de nitrogênio de NRR' formam um anel heterocíclico não aromático opcionalmente substituído com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste de: halogênio, -0H, -CN, . -NCS, -NO2, -NH2, alcóxi C1-C6, haloalcóxi C1-C6, grupo alifático C1-C6 opcionalmente substituído com um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo de halogênio, -OH, -CN, -NCS, -NO2, -NH2, alcóxi C1-C6, haloalcóxi 1-C6, arila e heteroarila, e um grupo arila ou um grupo heteroarila, cada um independentemente opcionalmente substituído com um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo de halogênio, -OH, -CN, -NCS, -NO2, -NH2, alcóxi C1-C6, haloalcóxi C1-C6, grupo alifático C1-C6 e grupo haloalifático C1-C6.
4. Uso, de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que -N(R2Rs) é um grupo heterocíclico contendo nitrogênio não aromático de 5 ou 6 elementos opcionalmente substituído com um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo de halogênio, alquila, haloalquila, -OR40, -0 (haloalquila) , -SR40, -NO2, -CN, -N(R41)2, -NR41C(O)R40, -NR41C(O)OR42, -N(R41)C(O)N(R41)2, -C(O)R40, -C(S)R40, -C(O)OR40, -OC(O)R40, -C(O)N(R41)2, -S(O)2R42, -SO2N(R41)2, -S(O)R42, -SO3R42, -Ar2, -V2-Ar2, -V2-OR40, -V2-O (haloalquila) , -V2-SR40, -V2-NO2, -V2-CN, -V2-N(R41)2, -V2-NR41C(O)R40, -V2-NR41CO2R42, -V2-N(R41)C(O)N(R41)2, -V2-C(O)R40, -V2-C(S)R40, -V2-CO2R40, -V2-OC(O)R40, -V2-C(O)N(R41)2, -V2-S (O)2R42, -V2-SO2N(R41)2, -V2-S(O)R42, -V2-SO3R42, -O-V2-Ar2 e -S-V2-Ar2; cada V2 é independentemente um grupo alquileno C1-C4; Ar2 é um grupo arila ou um grupo heteroarila, cada qual independentemente é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo de halogênio, alquila C1-C6, amino, alquilamino C1-C6, dialquilamino C1-C6, alcóxi C1-C6, nitro, ciano, hidróxi, haloalcóxi C1-C6, alcoxicarbonila C1-C6, alquilcarbonila C1-C6 e haloalquila C1-C6; e cada R40 é independente i) hidrogênio; ii) um grupo arila ou um grupo heteroarila, cada qual independentemente é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo de halogênio, alquila C1-C6, amino, alquilamino C1-C6, dialquilamino C1-C6, alcóxi C1-C6, nitro, ciano, hidróxi, haloalcóxi C1-C6, alcoxicarbonila C1-C6, alquilcarbonila C1-C6 e haloalquila C1-C6; ou iii) um grupo alquila Cl-ClO opcionalmente substituído com um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo de halogênio, amino, alquilamino C1-C6, dialquilamino C1-C6, alcóxi C1-C6, nitro, ciano, hidróxi, haloalcóxi C1-C6, alcoxicarbonila . C1-C6, alquilcarbonila C1-C6 e haloalquila C1-C6; e . cada R41 é, independentemente R40, -CO2R40, -SO2R40 ou -C(O)R40; ou -N(R41)2 tomado em conjunto é um grupo heterocíclico não aromático opcionalmente substituído com um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo de halogênio, =0, =S, . =N(alquila C1-C6), alquila C1-C6, haloalquila C1-C6, hidróxi, alcóxi C1-C6, nitro, ciano, alcoxicarbonila C1-C6, alquilcarbonila C1-C6, haloalcóxi C1-C6, amino, alquilamino C1-C6 e dialquilamino CI-C6; e cada R42 é independentemente: i) um grupo arila ou um grupo heteroarila, cada qual independentemente é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo de halogênio, alquila C1-C6, amino, alquilamino C1-C6, dialquilamino C1-C6, alcóxi C1-C6, nitro, ciano, hidróxi, haloalcóxi C1-C6, alcoxicarbonila C1-C6, alquilcarbonila C1-C6 e haloalquila C1-C6; ou ii) um grupo alquila Cl-ClO opcionalmente substituído com um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo de halogênio, amino, alquilamino C1-C6, dialquilamino C1-C6, alcóxi C1-C6, nitro, ciano, hidróxi, haloalcóxi C1-C6, alcoxicarbonila C1-C6, alquilcarbonila C1-C6 e haloalquila C1-C6.
5. Uso, de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que R5 e R6 são cada um independentemente -H, -OH, halogênio ou alcóxi C1-C6 ou grupo alquila C1-C6.
6. Uso, de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que Y é H.
7. Uso, de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que cada um dos grupos alifático, arila e heteroarila representados por cada um de R4, R7 e R8 independentemente é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo de halogênio, alquila, haloalquila, Ar3, Ar3-Ar3, -OR50, -0 (haloalquila) , -SR50, -NO2, -CN, -NCS, -N(R51)2, -NR51C(O)R50, -NR51C(O)OR52, -N(R51)C(O)N(R51)2, -C(O)R50, -C(S)R50, -C(O)OR50, -OC(O)R50, -C(O)N(R51)2, -S(O)2R52, -SO2N(R51)2, -S(O)R52, -SO3R52, -NR51SO2N(R51)2, -NR51SO2R52, -V4-Ar3, -VOR50, -O-V4-(haloalquila) , -V4-SR50, -V4-NO2, -V4-CN, -V4-N(R51)2, -V4-NR51C(O)R50, -V4-NR51CO2R52, -V4-N(R51)C(O)N(R51)2, -V4-C(O)R50, -V4-C(S)R50, -V4-CO2R50, -V4-OC (O) R50, -V4-C(O)N(R51)2, -V4-S(O)2R52, -V4-SO2N(R51)2, -V4-S(O)R52, -V4-SO3R52, -V4-NR51S02N (R51) 2, -V4-NR51SO2R52, -O-V4-Ar3, -O-V5-N(R51)2, -S-V4-Ar3, -S-V5-N(R51)2, -N(R51)-V4-Ar3, -N(R51)-V5-N(R51)2, -NR51C(O)-V4-N-(R51)2, -NR51C(O)-V4-Ar3, -C(O)-V4-N(R51)2, -C (O)-V4-Ar3, -C(S)-V4-N(R51)2, -C(S)-V4-Ar3, -C(O)O-V5-N(R51)2, -C(O)O-V4-Ar3, -O-C(O)-V5-N(R51)2, -O-C(O)-V4-Ar3, -C(O)N(R51)-V5-N(R51)2, -C(O)N(R51)-V4-Ar3, -S(O)2-V4-N(R51)2, -S(O)2-V4-Ar3, -SO2N(R51)-V5-N(R51)2, -SO2N(R51)-V4-Ar3, -S(O)-V4-N(R51)2, -S(O)-V4-Ar3, -S(O)2-O-V5-N(R51)2, -S(O)2-O-V4-Ar3, -NR51SO2-V4-N(R51)2, -NR51SO2-V4-Ar3, -0 [CH2] p.-0-, -S- [CH2] P'-S- e -[CH2]q.-; cada V4 é independentemente um grupo alquileno Cl-ClO; cada V5 é independentemente um grupo alquileno C2-C10; cada Ar3 é independentemente um grupo arila ou um grupo heteroarila, cada qual independentemente é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo de halogênio, alquila, amino, alquilamino, dialquilamino, alcóxi, nitro, ciano, hidróxi, haloalcóxi e haloalquila; e cada R50 é independente i) hidrogênio; ii) um grupo arila ou um grupo heteroarila, cada qual independentemente é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo de halogênio, alquila, amino, alquilamino, dialquilamino, alcóxi, nitro, ciano, hidróxi, haloalcóxi, alquilcarbonila, alcoxicarbonila e haloalquila; ou iii) um grupo alquila opcionalmente substituído com um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo de halogênio, amino, alquilamino, dialquilamino, alcóxi, nitro, ciano, hidróxi, haloalcóxi, alcoxicarbonila, alquilcarbonila e haloalquila; e cada R51 é, independentemente R50, -CO2R50, -SO2R50 ou -C(O)R50; ou -N(R51)2 tomadas em conjunto é um grupo heterocíclico não aromático opcionalmente substituído com um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo de halogênio, =0, =S, =N(alquila C1-C6), alquila C1-C6, haloalquila C1-C6, hidróxi, alcóxi C1-C6, nitro, ciano, alcoxicarbonila C1-C6, alquilcarbonila C1-C6, haloalcóxi C1-C6, amino, alquilamino C1-C6 e dialquilamino C1-C6; e cada R52 é de forma independente: i) um grupo arila ou um grupo heteroarila, cada qual independentemente é opcionalmente substituído com um ou dois substituintes selecionados do grupo consistindo de halogênio, alquila, amino, alquilamino, dialquilamino, alcóxi, nitro, ciano, hidróxi, haloalcóxi, alcoxicarbonila, alquilcarbonila e haloalquila; ou ii) um grupo alquila opcionalmente substituído com um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo de halogênio, amino, alquilamino, dialquilamino, alcóxi, nitro, ciano, hidróxi, haloalcóxi, alcoxicarbonila, alquilcarbonila e haloalquila; e o grupo heterociclico não aromático representado por -N (R4R7) é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo de halogênio, =0, =S, =N(alquila C1-C6), alquila C1-C6, haloalquila C1-C6, hidróxi, alcóxi C1-C6, nitro, ciano, (alcóxi C1-C6) carbonila, (alquil C1-C6) carbonila, haloalcóxi C1-C6, amino, (alquil C1-C6) amino e (dialquil C1-C6) amino; cada p' é 1, 2, 3 ou 4; e cada q' é de 3, 4, 5 ou 6.
8. Uso, de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que X é -(CR5R6)n-Q; Q é -0-, -S-, -C(O)-, -C(S)-, -C(O)O-, -C(S)O-, -C(S)S-, -C(O)NR8-, -NR8-, -NR8C(O)-, -NR8C(O)NR8-, -OC(O)-, -SO3-, -S0-, -S(O)2-, -SO2NR8- ou -NR8SO2-; e R4 é -H, um grupo alifático substituído ou não substituído, um grupo arila substituído ou não substituído ou um grupo heteroarila substituído ou não substituído; ou X é -0-, -S- ou -NR7-; e R4 é um grupo alifático substituído ou não substituído, um grupo arila substituído ou não substituído ou um grupo heteroarila substituído ou não substituído; ou X é -(CR5R6)m; e R4 é um grupo alquila cíclico substituído ou não substituído ou um grupo alquenila cíclico substituído ou não substituído, um grupo arila substituído ou não substituído ou um grupo heteroarila substituído ou não substituído, -CN, -NCS, -NO2 ou um halogênio; e nél, 2, 3, 4, 5 ou 6.
9. Uso, de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que o composto é representado por uma fórmula estrutural selecionada do grupo que consiste em: <formula>formula see original document page 152</formula> <formula>formula see original document page 153</formula> ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R7 é -H ou alquila C1-C6.
10. Uso, de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que Rl é um grupo fenila opcionalmente substituído com um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo de halogênio, ciano, nitro, alquila, haloalquila, -OR30, -SR30, -N(R31)2, -Ar1, -V0-OR30, -V0-N(R31)2, -V0-Ar1, -O-V0-Ar1, -O-Vi-N(R31)2, -S-V0-Ar1, -S-Vi-N(R31)2, -N(R31)-V0-Ar1, -N(R31)-Vi-N(R31)2, -0-[CH2Jp-O-, -S- [CH2Ip-S-, e - [CH2] q; Ar1 é um grupo fenila opcionalmente substituído com um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo de halogênio, alquila C1-C6, amino, alquilamino C1-C6, dialquilamino C1-C6, alcóxi C1-C6, nitro, ciano, hidróxi, haloalcóxi C1-C6, alcoxicarbonila C1-C6, alquilcarbonila C1-C6 e haloalquila C1-C6; e cada R30 é independente i) hidrogênio; ii) um grupo fenila opcionalmente substituído com um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo de halogênio, alquila C1-C6, amino, alquilamino C1-C6, dialquilamino C1-C6, alcóxi C1-C6, nitro, ciano, hidróxi, haloalcóxi C1-C6, alcoxicarbonila C1-C6, alquilcarbonila C1-C6 e haloalquila C1-C6; ou iii) um grupo alquila Cl-ClO opcionalmente substituído com um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo de halogênio, amino, alquilamino C1-C6, dialquilamino C1-C6, alcóxi C1-C6, nitro, ciano, hidróxi, haloalcóxi, alcoxicarbonila C1-C6, alquilcarbonila C1-C6 e haloalquila C1-C6; e cada R31 é independentemente R30, ou -N(R31)2 é um grupo heterocíclico não aromático opcionalmente substituído com um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo de halogênio, =0, =S, =N(alquila C1-C6), alquila C1-C6, haloalquila C1-C6, hidróxi, alcóxi C1-C6, nitro, ciano, alcoxicarbonila C1-C6, alquilcarbonila, haloalcóxi C1-C6, amino, alquilamino C1-C6 e dialquilamino C1-C6.
11. Uso, de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que -N (R2R3) é um grupo pirrolidinila, azetidinila, piperidinila, piperazinila ou morfolinila opcionalmente substituído com um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo de halogênio, alquila C1-C5, haloalquila C1-C5, hidroxila, alcóxi C1-C5, nitro, ciano, alcoxicarbonila C1-C5, alquilcarbonila C1-C5 ou haloalcóxi C1-C5, amino, alquilamino C1-C5 e dialquilamino C1-C5.
12. Uso, de acordo com a reivindicação 11, caracter i zado pelo fato de que cada um dos grupos alifáticos, o grupo arila e o grupo heteroarila, representado por cada um de R4, R7 e R8 independentemente é opcionalmente substituido com um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo de halogênio, alquila caracter i zado pelo fato de que cada um dos grupos alifáticos, o grupo arila e o grupo heteroarila, representado por cada um de R4, R7 e R8 independentemente é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo de halogênio, alquila C1-C10, haloalquila C1-C10, Ar3, Ar3-Ar3, -OR50, -0 (haloalquila) , -SR50, -NO2, -CN, -N(R51)2, -NR51C(O)R50, -C(O)R50, -C(O)OR50, -OC(O)R50, -C(O)N(R51)2, -V4-Ar3, -V-OR50, -V4-O (haloalquila)., -V4-SR50, -V4-NO2, -V4-CN, -V4-N(R51)2, -V4-NR51C(O)R50, -V4-C(O)R50, -V4-CO2R50, -V4-OC(O)R50, -V4-C(O)N(R51)2, -O-V4-Ar3, -O-V5-N(R51)2, -S-V4-Ar3, -S-V5-N(R51)2, -N(R51)-V4-Ar3, -N(R51)-V5-N(R51)2, -NR51C(O)-V4-N(R51)2, -NR51C(O)-V4-Ar3, -C(O)-V4-N(R51)2, -C(O)-V4-Ar3, -C(O)O-V5-N(R51)2, -C(O)O-V4-Ar3, -OC(O)-V5-N(R51)2, -OC(O)-V4-Ar3, -C(O)N(R51)-V5-N(R51)2, -C(O)N(R51)-V4-Ar3, -0-[CH2Jp.-0- e -[CH2Jq..
13. Uso, de acordo com a reivindicação reivindicação 12, caracterizado pelo fato de que o composto é representado pela seguinte fórmula estrutural: <formula>formula see original document page 155</formula> ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R4 é um grupo arila opcionalmente substituído ou um grupo heteroarila opcionalmente substituído.
14. Uso, de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que -N (R2R3) é um não substituído pirrolidinila, azetidinila, piperidinila, piperazinila ou grupo morfolinila.
15. Uso, de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelo fato de que o grupo fenila representado por R1 é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo de -OR30, alquila, e -0- [CH2] p-0-.
16. Uso, de acordo com a reivindicação 15, caracterizado pelo fato de que R4 é um grupo arila ou um grupo heteroarila, cada qual independentemente é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo de halogênio, ciano, nitro, alquila, haloalquila, amino, 20 alquilamino, dialquilamino, -OR50, -Ar3, -V4-Ar3, -V-OR50, -0 (haloalquila) , -V4-O (haloalquila) , -O-V4-Ar3, -0[CH2]P'-0- e - [CH2] qi.
17. Uso, de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pelo fato de que Ar3 é um grupo fenila opcionalmente substituído com um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo de halogênio, alquila C1-C6, amino, alquilamino C1-C6, dialquilamino C1-C6, alcóxi C1-C6, nitro, ciano, hidróxi, haloalcóxi C1-C6, alcoxicarbonila C1-C6, alquilcarbonila C1-C6 e haloalquila C1-C6; e cada R50 é independente i) hidrogênio; ii) um grupo fenila opcionalmente substituído com um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo de halogênio, alquila C1-C6, amino, alquilamino C1-C6, dialquilamino C1-C6, alcóxi C1-C6, nitro, ciano, hidróxi, haloalcóxi C1-C6, alcoxicarbonila C1-C6, alquilcarbonila C1-C6 e haloalquila C1-C6; ou iii) um grupo alquila Cl-ClO opcionalmente substituído com um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo de halogênio, amino, alquilamino C1-C6, dialquilamino C1-C6, alcóxi C1-C6, nitro, ciano, hidróxi, haloalcóxi C1-C6, alcoxicarbonila C1-C6, alquilcarbonila C1-C6 e haloalquila C1-C6.
18. Uso, de acordo com a reivindicação 17, caracterizado pelo fato de que -N (R2R3) é N-pirrolidinil ou N-morfoIiniIa.
19. Uso, de acordo com a reivindicação 18, caracterizado pelo fato de que m é 1, 2 ou 3.
20. Uso, de acordo com a reivindicação 19, car acter i z ado pelo fato de que R4 é um grupo diarila opcionalmente substituído com um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo de halogênio, ciano, amino, nitro, -Ar3, alquila, haloalquila, alcóxi, hidróxi e haloalcóxi.
21. Uso, de acordo com a reivindicação 20, caracterizado pelo fato de que o grupo diarila opcionalmente substituído é um grupo difenila opcionalmente substituído.
22. Uso, caracterizado pelo fato de que de acordo com a reivindicação 19, <formula>formula see original document page 158</formula> e em que o anel fenila A é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo de halogênio, ciano, amino, nitro, -Ar3, alquila, haloalquila, alcóxi, hidróxi e haloalcóxi.
23. Uso, de acordo com a reivindicação 12, car ac ter i z ado pelo fato de que o composto é representado por uma fórmula estrutural selecionada do grupo que consiste em: <formula>formula see original document page 158</formula> ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
24. Uso, de acordo com a reivindicação 23, caracterizado pelo fato de que -N (R2R3) é um grupo pirrolidinila, azetidinila, piperidinila, piperazinila ou morfolinila não substituído.
25. Uso, de acordo com a reivindicação 24, caracterizado pelo fato de que o grupo fenila representado por R1 é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo de -OR30, alquila e -0-[CH2]p-0-.
26. Uso, de acordo com a reivindicação 25, caracterizado pelo fato de que R4 é: i) um grupo arila ou um grupo heteroarila, cada qual independentemente é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo de halogênio, ciano, nitro, alquila, haloalquila, amino, alquilamino, dialquilamino, -OR50, -Ar3, -V4-Ar3, -V-OR50, -0(haloalquila), -V4-O(haloalquila), -O-V4-Ar3, -0-[CH2]p.-0- e -[CH2Jq.; ou ii) um grupo alifático opcionalmente substituído com um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo de halogênio, ciano, nitro, haloalquila, amino, 20 alquilamino, dialquilamino, -OR50, -Ar3, -V4-Ar3, -V-OR50, -0 (haloalquila) , -V4-O (haloalquila) , -0-V4-Ar3, -0[CH2]p.-0- e - [CH2] q..
27. Uso, de acordo com a reivindicação 26, caracterizado pelo fato de que Ar3 é um grupo fenila opcionalmente substituído com um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo de halogênio, alquila C1-C6, amino, alquilamino C1-C6, dialquilamino C1-C6, alcóxi C1-C6, nitro, ciano, hidróxi, haloalcóxi C1-C6, alcoxicarbonila C1-C6, alquilcarbonila C1-C6 e haloalquila C1-C6; e cada R50 é independente i) hidrogênio; ii) um grupo fenila opcionalmente substituído com um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo de halogênio, alquila C1-C6, amino, alquilamino C1-C6, dialquilamino C1-C6, alcóxi C1-C6, nitro, ciano, hidróxi, haloalcóxi C1-C6, alcoxicarbonila C1-C6, alquilcarbonila C1-C6 e haloalquila C1-C6; ou iii) um grupo alquila Cl-ClO opcionalmente substituído com um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo de halogênio, amino, alquilamino C1-C6, dialquilamino C1-C6, alcóxi C1-C6, nitro, ciano, hidróxi, haloalcóxi C1-C6, alcoxicarbonila C1-C6, alquilcarbonila C1-C6 e haloalquila C1-C6.
28. Uso, de acordo com a reivindicação 27, caracterizado pelo fato de que -N (R2R3) é N-pirrolidinila ou N-morfolinila.
29. Uso, de acordo com a reivindicação 28, caracterizado pelo fato de que R4 é um grupo alquila opcionalmente substituído, ou um grupo fenila opcionalmente substituído.
30. Uso, de acordo com a reivindicação 29, caracterizado pelo fato de que R1 é 4-hidroxifenila ou 3,4- etilenodioxi-l-fenila.
31. Uso, de acordo com a reivindicação 30, caracterizado pelo fato de que R4 é um grupo alquila não substituído ou um grupo fenila opcionalmente substituído com um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo de -OH, -OCH3 e -OC2H5.
32. Uso, de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de que o composto é representado por uma fórmula estrutural selecionada do grupo que consiste em: <formula>formula see original document page 161</formula> ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
33. Uso, de acordo com a reivindicação 32, caracterizado pelo fato de que R4 é um grupo arila, um grupo heteroarila, um grupo arilalquila inferior ou um grupo heteroarilalquila inferior, cada qual independentemente é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo de halogênio, alquila, haloalquila, -Ar3, -OR50,-0 (haloalquila) , -SR50, -NO2, -CN, -N(R51)2, -NR51C(O)R50, -C(O)R50, -C(O)OR50, -OC(O)R50, -C(O)N(R51)2, -V4-Ar3,-V-OR50, -V4-O-(haloalquila) , -V4-SR50, -V4-NO2, -V4-CN, -V4-N(R51)2, -V4-NR51C (O) R50, -V4-C(O)R50, -V4-CO2R50, -V4-OC(O)R50, -V4-C(O)N(R51)2, -O-V4-Ar3, -O-V5-N(R51)2, -S-V4-Ar3, -S-V5-N(R51)2, -N(R51)-V4-Ar3, -N(R51)-V5-N(R51)2, -NR51C(O)-V4-N(R51)2, -NR51C(O)-V4-Ar3, -C(O)-V4-N(R51)2, -C(O)-V4-Ar3, -C(O)O-V5-N(R51)2, -C(O)O-V4-Ar3, -OC (0) -V5-N (R51) 2, -OC(O)-V4-Ar3, -C(O)N(R51)-V5-N(R51)2, -C(O)N(R51)-V4-Ar3, -0- [CH2] ρ. -0- e -[CH2]q..
34. Uso, de acordo com a reivindicação 33, caracterizado pelo fato de que -N (R2R3) é um grupo pirrolidinila, azetidinila, piperidinila, piperazinila ou morfolinila não substituído.
35. Uso, de acordo com a reivindicação 34, caracterizado pelo fato de que o grupo fenila representado por R1 é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo de -OR30, alquila e -0-[CH2] p-0-.
36. Uso, de acordo com a reivindicação 35, caracterizado pelo fato de que R4 é um grupo arila opcionalmente substituído ou heteroarila opcionalmente substituído, cada um opcionalmente substituído com um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo de halogênio, ciano, nitro, alquila, haloalquila, amino, alquilamino, dialquilamino, -OR50, -Ar3, -V4-Ar3, -V-OR50, -0 (haloalquila) , -V4-O (haloalquila) , -O-V4-Ar3, -0- [CH2] p>-0- e - [CH2 ] q> .
37. Uso, de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de que o composto é representado por uma fórmula estrutural selecionado do grupo que consiste em: <formula>formula see original document page 163</formula> ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: kél, 2, 3, 4, 5ou6;e R10 é i) -H, ou ii) um grupo arila ou um grupo heteroarila, cada um independentemente opcionalmente substituído com um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo de halogênio, alquila, amino, alquilamino, dialquilamino, alcóxi, nitro, ciano, hidróxi, haloalcóxi e haloalquila, ou iii) um grupo alquila C1-C6 opcionalmente e independentemente cada substituído com um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo de halogênio, ciano, nitro, alquila Cl-ClO, haloalquila C1-C10, amino, alquilamino C1-C10, dialquilamino C1-C10, arila, heteroarila, arilóxi, heteroarilóxi, hidróxi, alcóxi C1-10, -O-[CH2Jp-O- ou -[CH2Jq.
38. Uso, de acordo com a reivindicação 37, caracterizado pelo fato de que -N(R2Rs) é um grupo pirrolidinila, azetidinila, piperidinila, piperazinila ou morfolinila não substituído.
39. Uso, de acordo com a reivindicação 38, caracterizado pelo fato de que o grupo fenila representado por R1 é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo de -OR30, alquila e -0-[CH2Jp-O-.
40. Uso, de acordo com a reivindicação 39, caracterizado pelo fato de que R10 é um grupo alquila C1-C6; um grupo fenila opcionalmente substituído; ou um grupo heteroarila monocíclico ou bicíclico opcionalmente substituído.
41. Uso, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto é selecionado do grupo que consiste em: <formula>formula see original document page 164</formula> <formula>formula see original document page 165</formula> ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que cada anel A independentemente é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo de halogênio, alquila e alcóxi.
42. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 ou 41, caracterizado pelo fato de que a doença de rim policístico é uma doença renal policística autossômica dominante.
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