ES2660690T3 - Método para tratar poliquistosis renales con derivados de ceramida - Google Patents

Método para tratar poliquistosis renales con derivados de ceramida Download PDF

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John P. Leonard
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Abstract

Un compuesto representado por la siguiente fórmula estructural: **(Ver fórmula)** o una sal farmacéuticamente aceptable de este, para su uso en el tratamiento de la poliquistosis renal. en donde el compuesto es el estereoisómero (1R, 2R) y en donde: R1 es 4-hidroxifenilo o 3,4-etilendioxi-1-fenilo, -N(R2R3) es N-pirrolidinilo o N-morfolinilo; y R4 es un grupo alquilo C6-C8.

Description

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DESCRIPCION
Método para tratar poliquistosis renales con derivados de ceramida.
Solicitud relacionada
La presente solicitud reivindica el beneficio de la solicitud provisional estadounidense n.° 60/997 803, presentada el 5 de octubre de 2007.
Antecedentes de la invención
Un quiste es un saco lleno de fluido anormal que se puede formar en muchas partes del cuerpo, tales como los riñones, el hígado, el páncreas, el bazo y el corazón. La poliquistosis es una enfermedad que se produce cuando una gran cantidad de quistes dañan a estos órganos. Por ejemplo, la poliquistosis renal (PKD, por sus siglas en inglés) es una enfermedad que se caracteriza por el crecimiento de numerosos quistes en los riñones. Los quistes de la PKD pueden reemplazar lentamente la mayor parte de la masa de los riñones, reducir la función renal y conducir a la insuficiencia renal. Alrededor de la mitad de las personas con la forma más común de PKD empeoran hasta la insuficiencia renal y requieren diálisis o un trasplante renal. La PKD también puede provocar quistes en otros órganos, más comúnmente en el hígado, pero también en el bazo, páncreas, corazón y vasos sanguíneos en el cerebro. Alrededor de 500 000 personas padecen PKD en el país y la PKD es la cuarta entre las principales causas de la insuficiencia renal. La PKD autosómica dominante (ADPKD, por sus siglas en inglés) representa alrededor del 90 % de todos los casos de PKD y alrededor del 8-10 % de todos los casos de insuficiencia renal terminal. En la actualidad, no existe un tratamiento o cura aprobado para la PKD. Los procedimientos médicos y quirúrgicos actuales solo reducen en dolor resultante de la expansión de los quistes renales o resuelven otros síntomas asociados a la PKD tales como infecciones o tensión arterial elevada. Ninguno de estos procedimientos, aparte del trasplante renal, retarda de manera apreciable la evolución de la enfermedad. El documento WO 98/52553 describe el uso de inhibidores de GalT-2 para tratar la poliquistosis renal. Por lo tanto, existe la necesidad de agentes y métodos para prevenir la aparición o retardar la evolución de la PKD.
Compendio de la invención
Los solicitantes han descubierto que determinados derivados de ceramida pueden reducir el crecimiento quístico en un modelo animal de poliquistosis renal, según se mide mediante la relación entre el peso renal/corporal y el volumen quístico. En función de este hallazgo, se describe en la presente memoria un método para tratar la poliquistosis renal con derivados de ceramida La presente invención se refiere a un compuesto, según se define en la reivindicación 1, para su uso en el tratamiento de la poliquistosis renal.
La presente invención describe, además, un método para tratar la poliquistosis renal en un sujeto que comprende administrarle al sujeto una cantidad eficaz de un compuesto representado por la fórmula estructural (1): OY
imagen1
O (1),
o una sal farmacéuticamente aceptable de este.
R1 es un grupo arilo sustituido o no sustituido o un grupo heteroarilo sustituido o no sustituido.
Y es -H, un grupo hidrolizable o un grupo alquilo sustituido o no sustituido.
R2 y R3 son cada uno independientemente -H, un grupo alifático sustituido o no sustituido, un grupo arilo sustituido o no sustituido o un grupo heteroarilo sustituido o no sustituido, o R2 y R3 tomados junto con el átomo de nitrógeno de N(R2R3) forman un anillo heterocíclico no aromático sustituido o no sustituido.
X es un enlace covalente; -(CR5R6)m-; -(CR5R6)n-Q-; -O-; -S-; o -NR7-;
Q es -O-, -S-, -C(O)-, -C(S)-, -C(O)O-, -C(S)O-, -C(S)S-, -C(O)NR8-, -NR8-, -NR8C(O)-, -NR8C(O)NR8-, -OC(O)-, - SO3-, -SO-, -S(O)2-, -SO2NR8- o -NR8SO2-.
Cuando X es -(CR5R6)m, R4 es un grupo alifático sustituido o no sustituido, o un grupo arilo sustituido o no sustituido, un grupo heteroarilo sustituido o no sustituido, -CN, -NCS, -NO2 o un halógeno.
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Cuando X es distinto de -(CR5R6)m, R4 es un grupo alifático sustituido o no sustituido, o un grupo arilo sustituido o no sustituido, o un grupo heteroarilo sustituido o no sustituido.
R5 y R6 son cada uno independientemente -H, -OH, -SH, un halógeno, un grupo alcoxi inferior sustituido o no sustituido, un grupo alquiltio inferior sustituido o no sustituido o un grupo alifático inferior sustituido o no sustituido.
Cada R7 es independientemente -H, un grupo alifático sustituido o no sustituido, un grupo arilo sustituido o no sustituido o un grupo heteroarilo sustituido o no sustituido, o R7 y R4 tomados junto con el átomo de nitrógeno de NR7R4 forman un anillo heterocíclico no aromático sustituido o no sustituido.
Cada R8 es independientemente -H, un grupo alifático sustituido o no sustituido, un grupo arilo sustituido o no sustituido o un grupo heteroarilo sustituido o no sustituido.
n es 1, 2, 3, 4 o 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 o 15.
m es 1, 2, 3, 4 o 5.
La presente invención tiene muchas ventajas. En particular, la presente invención proporciona un tratamiento para la PKD que se dirige al estado de enfermedad subyacente, en lugar de solo mejorar los síntomas asociados a la PKD. Dichos compuestos pueden reducir la necesidad de diálisis o trasplante renal en pacientes que padecen PKD.
Descripción detallada de la invención
La presente invención se refiere a un compuesto, según se define en la reivindicación 1, para su uso en un método para tratar la poliquistosis renal (PKD). Según se muestra en el Ejemplo 4, los solicitantes hallaron que un determinado derivado de ceramida puede reducir el crecimiento de la formación de quistes y/o el crecimiento en un modelo animal de PKD.
En un aspecto de la descripción, el derivado de ceramida se representa mediante la fórmula estructural (I) o una sal farmacéuticamente aceptable de este. Un primer conjunto de valores y los valores preferidos para las variables en la fórmula estructural (I) se proporcionan en los siguientes párrafos:
Y es -H, un grupo hidrolizable o un grupo alquilo sustituido o no sustituido. Los ejemplos de grupos hidrolizables incluyen -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NRR', C(S)R, -C(S)OR, -C(O)SR o -C(S)NRR'. Los ejemplos específicos de grupos hidrolizables incluyen un acetilo, -C(=O)(CH2)CH3 y -C(=O)-(1-alquilo inferior-1,4-dihidropiridin-4-ilo. En una realización específica, Y es -H, un grupo hidrolizable o un grupo alquilo. En otra realización específica, Y es -H, - C(O)R, -C(O)OR o -C(O)NRR'. En otra realización específica adicional, Y es -H.
X es un enlace covalente; -(CR5R6)n-Q-; -O-; -S-; o -NR7-.
Q es -O-, -S-, -C(O)-, -C(S)-, -C(O)O-, -C(S)O-, -C(S)S-, -C(O)NR8-, -NR8-, -NR8C(O)-, -NR8C(O)NR8-, -OC(O)-, - SO3-, -SO-, -S(O)2-, -SO2NR8- o -NR8SO2-. En una realización específica, Q es -O-, -S-, -C(O)-, -C(S)-, -C(O)O-, - C(S)O-, -C(S)S-, -C(O)NR8-, -NR8C(O)NR8- o -OC(O)-. En otra realización específica adicional, Q es -O- , -S-, -C(O)- , -C(S)-, -NR8(CO)- o -C(O)NR8-. En otra realización específica adicional, Q es -O-, -S-, -C(O)- o -C(S)-. En otra realización específica adicional, Q es -O- o -C(O)-.
R1 es un grupo arilo sustituido o no sustituido o un grupo heteroarilo sustituido o no sustituido. En una realización específica, R es un grupo arilo sustituido o no sustituido, tal como un grupo fenilo sustituido o no sustituido. En otra
realización específica, R1 es
imagen2
donde r es 1, 2, 3 o 4, preferiblemente 1 o 2.
adecuados
haloalquilo,
para cada uno Ar1, -OR30
Los sustituyentes halógeno, alquilo,
NR31C(O)OR32, -N(R31 )C(O)N(R31 )2 SO2N(R31)2, -S(O)R32, -SO3R32, -NR31SO2N(R31)2, NO2, -Vo-CN, -Vo-N(R31)2, -Vo-NR31C(O)R30 CO2R30, -Vo-OC(O)R30, -Vo-C(O)N(R31)2-, -V,
de los grupos arilo -O(haloalquilo), -SR30, C(O)R30, -C(S)R30, -C(O)OR30
y heteroarilo representados por R1 incluyen -NO2, -CN, -NCS, -N(R31)2, -NR31C(O)R30, - -OC(O)R30, -C(O)N(R31)2, -S(O)2R30, - -NR31SO2R32, -Vo-Ar1, -Vo-OR30, -Vo-O(haloalquilo), -Vo-SR30, -Vo- “ -Vo-N(R31)C(O)N(R31)2, -Vo-C(O)R, -Vo-C(S)R30, -Vo-
o 2 o-S(O)2R32, -Vo-SO2N(R31)2, -Vo-S(O)R32, -Vo-SO3R32, -Vo-
NR31SO2N(R31)2, -Vo-NR31SO2R32, -O-Vo-Ar1, -O-V1-N(R31)2, -S-Vo-Ar1, -S-V1-N(R31)2, -N(R31)-Vo-Ar1, -N(R31)-V1-
Vo-NR31CO2R32
N(R31)2, -NR31C(O)-Vo-N(R31)2, -NR31C(O)-Vo-Ar1, -C(O)-Vo-N(R31)2, -C(O)-V0-Ar1, -C(S)-Vo-N(R31)2, -C(S)-V0-Ar1, -
C(O)O-V1N(R31)2, -C(O)O-Vo-Ar1, -O-C(O>V1-N(R31k -O-C(O)-Vo-Ar1 S(O)2-Vo-N(R31)2, -S(O)2-Vo-Ar1, -SO2N(R31)-V1-N(R31)2.
V1-N(R31)2.
C(O)N(R31)-V1-N(R31)2, -C(O)N(R31 )-Vo-Ar1, - SO2N(R31)-Vo-Ar\ -S(O)-Vo-N(R31)2, -S(O)-Vo-Ar1, -S(O)2-O-
S(O)2-O-Vo-Ar1, -NR31SO2-Vo-N(R31)2, -NR31SO2-Vo-Ar1, -O-[CH2]p-O-, -S-[CH2]p-S- o
sustituyentes específicos para cada uno de los grupos arilo y
ciano, nitro, alquilo, haloalquilo, -OR30, -SR30, -N(R31)2, Ar1, -Vo-OR
„ _,p-O-, -S-[CH2]p-S- o -[CH2]q-. Algunos
heteroarilo representados por R1 incluyen halógeno,
S-Vo-Ar1, -S-V1
N(R31)2
N(R31)-Vo-Ar1
-N(R31)-V1-N(R31)2,
-Vo-N(R31)2,
-Vo-Ar1, -O-Vo-Ar1, -O-V1-N(r'31)2, -
O-[CH2]p-O-, -S-[CH2]p-S- o -[CH2]q-. De manera
alternativa, algunos sustituyentes específicos para cada uno de los grupos arilo y heteroarilo representados por R1
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incluyen halógeno, ciano, nitro, alquilo, haloalquilo, alquilamino, dialquilamino, arilo, ariloxi, -OH, alcoxi, -O-[CH2]p-O- y -[CH2]q-. De manera alternativa, algunos sustituyentes específicos para cada uno de los grupos arilo y heteroarilo representados por R1 incluyen -OR30 (p. ej., -OH, -OCH3, -OC2H5), alquilo, (p. ej., alquilo C1-C6) o -O-[C^]p-O-.
R2 y R3 son cada uno independientemente -H, un grupo alifático sustituido o no sustituido, un grupo arilo sustituido o no sustituido o un grupo heteroarilo sustituido o no sustituido, o R2 y R3 tomados junto con el átomo de nitrógeno de N(R2R3) forman un anillo heterocíclico no aromático sustituido o no sustituido. En una realización específica, R2 y R3 tomados junto con el átomo de nitrógeno de N(R2R3) forman un anillo heterocíclico no aromático, de 5 o 6 miembros, opcionalmente sustituido. En otra realización específica, -N(R2R3) es un grupo pirrolidinilo, azetidinilo, piperidinilo, piperazinilo o morfolinilo opcionalmente sustituido. En otra realización específica, -N(R2R3) es un grupo pirrolidinilo, azetidinilo, piperidinilo, piperazinilo o morfolinilo no sustituido, preferiblemente un grupo pirrolidinilo no sustituido.
Los sustituyentes adecuados para los grupos alifático, arilo y heteroarilo representados por R2 y R3, y sustituyentes adecuados para el anillo heterocíclico no aromático representado por N(R2R3) incluyen cada uno
-CN
N(R4>, C(O)N(R41)2,
NRC(O)R ■S(O)2r42
V2-
independientemente halógeno, alquilo, haloalquilo, -OR , -O(haloalquilo), -SR , -NO2,
-NR41C(O)OR42, -N(R41)C(O)N(R41)2, -C(O)R40, -C(S)R40, -C(O)OR40, -OC(O)R40,
SO2N(R41)2, -S(O)R42, -SO3R42, Ar2, V2-Ar2, -V2-OR40, -V2-O(haloalquilo), -V2-SR40, -V2-NO2, -V2-CN, -V2-N(R4I)2, NR41C(O)R40, -V2-NR41CO2R42, -V2-N(R41)C(O)N(R41)2, -V2-C(O)R40, -V2-C(S)R40, -V2-CO2R40, -V2-OC(O)R40, -V2- C(O)N(R41)2-, -V2-S(O)2R42, -V2-SO2N(R41)2, -V2-S(O)R42, -V2-SO3R42, -O-V2-Ar2 y -S-V2-A2.
Algunos sustituyentes específicos para los grupos alifático, arilo y heteroarilo representados por R2 y R3, y para el anillo heterocíclico no aromático representado por N(R2R3) incluyen cada uno independientemente halógeno, alquilo, haloalquilo, -OR40, -O(haloalquilo), -SR40, -NO2, -CN, -N(R41k -C(O)R40, -C(S)R40, -C(O)OR40, -OC(O)R40, - C(O)NjR41)2, Ar2, V2-Ar2, -V2-OR40, -V2-O(haloalquilo), -V2-SR40, -V2-NO2, -V2-CN, -V2-N(R41)2, -V2-C(O)R40, -V2-
c(s)R40, -V2-CO2R40, -V2-OC(O)R40, -O-V2-Ar2 y -S-V2-A2. De manera alternativa, algunos sustituyentes específicos para los grupos alifático, arilo y heteroarilo representados por R2 y R3, y para el anillo heterocíclico no aromático representado por N(R2R3) incluyen cada uno independientemente halógeno, alquilo C1-C10, haloalquilo C1-C10, - O(alquilo C1-C10), -O(fenilo), -O(haloalquilo C1-C10), -S(alquilo C1-C10), -S(fenilo), -S(haloalquilo C1-C10), -NO2, - CN, -NH(alquilo C1-C10),-N(alquilo C1-C10)2, -NH(haloalquilo C1-C10), -N(haloalquilo C1-C10)2, -NH(fenilo), - N(fenilo)2, -C(O)(alquilo C1-C10), -C(O)(haloalquilo C1-C10), -C(O)(fenilo), -C(S)(alquilo C1-C10), -C(S)(haloalquilo C1-C10), -C(S)(fenilo), -C(O)O(alquilo C1-C10), -C(O)O(haloalquilo C1-C10), -C(O)O(fenilo), fenilo, -V2-fenilo, -V2-O- fenilo, -V2-O(alquilo C1-C10), -V2-O(haloalquilo C1-C10), -V2-S-fenilo, -V2-S(alquilo C1-C10), -V2-S(haloalquilo C1- C10), -V2-NO2, -V2-CN, -V2-NH(alquilo C1-C10), -V2-N(alquilo C1-C10)2, -V2-NH(haloalquilo C1-C10), -V2-
N(haloalquilo C1-C10)2, -V2-NH(fenilo), -V2-N(fenilo)2, -V2--C(O)(alquilo C1-C10), -V2-C(O)(haloalquilo C1-C10), -V2-- C(O)(fenilo), -V2-C(S)(alquilo C1-C10), -V2-C(S)(haloalquilo C1-C10), -V2-C(S)(fenilo), -V2-C(O)O(alquilo C1-C10), - V2-C(O)O(haloalquilo C1-C10), -V2-C(O)O(fenilo), -V2-OC(O)(alquilo C1-C10), -V2-OC(O)(haloalquilo C1-C10), -V2- OC(O)(fenilo), -O-V2-fenilo y -S-V2-fenilo. De manera alternativa, algunos sustituyentes específicos para los grupos alifático, arilo y heteroarilo representados por R2 y R3, y para el anillo heterocíclico no aromático representado por N(R2R3) incluyen cada uno independientemente halógeno, alquilo C1-C5, haloalquilo C1-C5, hidroxi, alcoxi C1-C5, nitro, ciano, alcoxicarbonilo C1-C5, alquilcarbonilo C1-C5, haloalcoxi C1-C5, amino, alquilamino C1-C5 y dialquilamino C1-C5.
Cuando X es -(CR5R6)m, R4 es un grupo alifático sustituido o no sustituido, o un grupo arilo sustituido o no sustituido, un grupo heteroarilo sustituido o no sustituido, -CN, -NCS, -NO2 o un halógeno, o alternativamente cuando X es distinto de -(CR5R6)m, R4 es un grupo alifático sustituido o no sustituido, o un grupo arilo sustituido o no sustituido o un grupo heteroarilo sustituido o no sustituido. De manera específica, R4 es un grupo alifático sustituido o no sustituido, un grupo arilo sustituido o no sustituido, o un grupo heteroarilo sustituido o no sustituido.
En un aspecto específico de la descripción, R4 es un grupo alifático opcionalmente sustituido, tal como un grupo alquilo opcionalmente sustituido. En un aspecto de la presente realización específica, el grupo alifático opcionalmente sustituido, incluido el grupo alquilo opcionalmente sustituido, es acíclico. En un aspecto más específico de la descripción, R4 es un grupo alquilo. En otro aspecto más específico de la descripción, R4 es un grupo alquilo C6-C18, tal como un grupo alquilo C6, C7, C8, C9 o C10. En un aspecto de esta realización más específica, el grupo alquilo, incluido el grupo alquilo C6, C7, C8, C9 o C10, es acíclico.
En otro aspecto específico de la descripción, R4 es un arilo opcionalmente sustituido, un grupo heteroarilo opcionalmente sustituido o un grupo alquilo opcionalmente sustituido.
En aún otro aspecto específico de la descripción, R4 es un grupo fenilo opcionalmente sustituido o un grupo alquilo opcionalmente sustituido, tal como un grupo alquilo C1-C10. Según la presente invención, R4 es un grupo alquilo C6-C8.
En aún otro aspecto específico de la descripción, R4 es un grupo arilo, un grupo heteroarilo, un grupo arilalquilo inferior o un grupo heteroarilalquilo inferior o, alternativamente, R4 es un arilo opcionalmente sustituido o un grupo heteroarilo opcionalmente sustituido. En un aspecto más específico de la descripción, los grupos arilo, heteroarilo, arilalquilo inferior y heteroarilo inferior representados por R4 se seleccionan del grupo que consiste en:
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en donde cada uno de los anillos A-Z5 está opcional e independientemente sustituido; y cada x es independientemente 0 o 1, específicamente x es 0. Incluso más preferiblemente, R4 es un grupo
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opcionalmente sustituido. De manera alternativa, R es un grupo fenilo opcionalmente sustituido. Alternativamente, R4 es un grupo arilo o un grupo heteroarilo, cada uno independientemente sustituido opcionalmente con Ar3, tal como un grupo fenilo opcionalmente sustituido con Ar3. Se señala que, según se mostró anteriormente, los anillos A-Z5 se pueden acoplar a la variable «X» de la fórmula estructural (I) a través de -(CH2)x- en cualquier carbono del anillo de los anillos A-Z5 que no está en una posición en la que forma un puente entre dos
grupos arilo. Por ejemplo, R4 representado por variable «X» a través del anillo J o el anillo K.
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significa que R4 está acoplado a la
Los sustituyentes adecuados para cada uno de los grupos alifático, arilo y heteroarilo representados por R4, incluido el grupo alquilo, el arilalquilo, el grupo heteroarilalquilo y los anillos A-Z5, incluyen halógeno, alquilo, haloalquilo, Ar3,
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-,50
Ar3-Ar3, -OR50, -O(haloalquilo) N(R51)C(O)N(R51)2, -C(O)R50 SO3R52, -NR51SO2N(R51)2,
N(R51)2, -V4-NR51C(O)R50,
OC(O)R50, -V4-C(O)N(R51)2-, -V4-S(O)2R52 NR5lSO2R52, -O-V4-Ar3, -O-V5-N(R5l)2, c
SR , -NO2,
, -C(S)R50, -C(O)OR50 -NR51SO2R52, -V4-Ar3, -V4-NR51CO2R52
NO2, -CN, -NCS, -N(R5V -NR51C(O)R50, -NR51C(O)OR52 - -OC(O)R50, -C(O)N(R5l)2, -S(O)2R52, -SO2N(R51)2, -S(O)R52, - V-OR50, -V4-O(haloalquilo), -V4-SR50, -V4-NO2, -V4-CN, -V4- -V4-N(R51)C(O)N(R51)2, -V4-C(O)R50, -V4-C(S)R50, -V4-CO2R50, -V4- -V4-SO2N(R5l)2, -V4-S(O)R52, -V4-SO3R52, -V4-NR51SO2N(R51)2, -V4-
.3 ow m/d51x m/d5^ a-3 m/D51x w m/d51x m¿51,
S-V4-Ar3, -S-V5-N(R5I)2, -N(R)-V4-Ar3, -N(R5I)-V5-N(R5I)2 NR51C(O)-V4-Ar3, -C(O)-V4-N(R51)2, -C(O)-V4-Ar3, -C(S)-V4-N(R51)2, -C(S)-V4-Ar3, - C(O)O-V4-Ar3, -O-C(O)-V5-N(R51)2, -O-C(O)-V4-Ar3, -C(O)N(R51)-V5-N(R51)2 -C(O)N(R51)-V4-Ar3.
.3 0/~v m/o51\ w m/d5^ k,/D5^ a-3 c>/rw \/ m/d5K ’o/z-w \/ a -3
N(R51)2:
S(O)2-V4-Ar3, -S02N(R5I)-V5-N(R5I)2, -SO2N(R5
NR5lC(O)-V4-
C(O)O-V5-N(R51)2, -
-S(O)2-V4-N(R5í)2, - 51\
O-V4-Ar3, -NR51SO2-V4-N(R51)2, -NR51SO2-V4-Ar3
)-V4-Ar3, -S(O)-V4-N(R5l)2, -S(O)-V4-Ar3, -S(O)2-O-V5-N(R5l)2, -S(O)2- O-[CH2]p'-O-, -S-[CH2]p'-S- y -[CH2]q'-. Algunos sustituyentes
incluido el grupo alquilo C1-C10,
específicos para cada uno del grupo alifático, los grupos arilo y heteroarilo representados por R alquilo, el grupo arilalquilo, el grupo heteroarilalquilo y los anillos A-Z5, incluyen halógeno, haloalquilo C1-C10, Ar3, Ar3-Ar3 -OR50, -O(haloalquilo), -SR50, -NO2, -CN, -N(R31)2,
C(O)OR50, -OC(O)R50, -C(O)N(R5i)2, -V4-Ar3, -V-OR50, -V4-O(haloalquiloJ, -V4-SR50, -V4-NO2, -V4-CN, -V4-N(R51)2, -
V4-NR51C(O)R5°, -V4-C(O)R50, -V4-CO2R50, -V4-OC(O)R50, -V4-C(O)N(R5f)2-, -O-V4-Ar3, -O-V5-N(R51)2, -S-V4-Ar3, -S- V5-N(R51)2, -N(R51)-V4-Ar3, -N(R51)-V5-N(R5i)2, -NR5iC(O)-V4-N(R51)2, -NR51C(O)-V4-Ar3, -C(O)-V4-N(R51)2, -C(O)-V4-
-NR5iC(O)R50, -C(O)R5
Ar3, -C(O)O-V5-N(R5I)2, -C(O)O-V4-Ar3, -O-C(O)-V5-N(R5I)2, -O-C(O)-V4-Ar3, -C(O)N(R5I)-V5-N(R51)2;
-C(O)N(R5I)-V4- grupo
Ar , -O-[CH2]p-O- y -[CH2]q-. De manera alternativa, algunos sustituyentes específicos para cada uno del alifático, los grupos arilo y heteroarilo representados por R4, incluidos el grupo alquilo, el grupo arilalquilo, el grupo heteroarilalquilo y los anillos A-Z5, incluyen halógeno, ciano nitro, alquilo C1-Cl0, haloalquilo C1-C10, amino, alquilamino C1-C10, dialquilamino C1-C10, -OR50, -Ar3, -V4-Ar3, -V-OR50, -O(haloalquilo C1-C10), -V4-O(haloalquilo
C1-C10), -O-V4-Ar , -O-[CH2]p-O- y -[CH2]q-. De manera alternativa, algunos sustituyentes específicos para cada uno del grupo alifático, los grupos arilo y heteroarilo representados por R4, incluidos el grupo alquilo, el grupo arilalquilo, el grupo heteroarilalquilo y los anillos A-Z5, incluyen halógeno, ciano, nitro, alquilo C1-C10, haloalquilo C1-C10, amino, alquilamino C1-C10, dialquilamino C1-C10, arilo, heteroarilo, ariloxi, heteroariloxi, hidroxi, alcoxi C1-10, -O- [CH2]p-O- y -[CH2]q-. De manera alternativa, algunos sustituyentes específicos para cada uno del grupo alifático, los grupos arilo y heteroarilo representados por R4, incluidos el grupo alquilo, el grupo arilalquilo, el grupo heteroarilalquilo y los anillos A-Z5, incluyen halógeno, ciano, nitro Ar3, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1- C6, hidroxi y haloalcoxi C1-6. De manera alternativa, algunos sustituyentes específicos para cada uno del grupo alifático, los grupos arilo y heteroarilo representados por R4, incluidos el grupo alquilo, el grupo arilalquilo, el grupo heteroarilalquilo y los anillos A-Z5, incluyen -OH, -OCH3, -OC2H5 y -O-[CH2]p'-O-. De manera específica, cuando R4 es un anillo A fenilo opcionalmente sustituido, al menos uno de los sustituyentes opcionales del anillo A está en la posición para.
R5 y R6 son cada uno independientemente -H, -OH, -SH, un halógeno, un grupo alcoxi inferior sustituido o no sustituido, un grupo alquiltio inferior sustituido o no sustituido o un grupo alifático inferior sustituido o no sustituido. De manera específica, R5 y R6 son cada uno independientemente -H; -OH; un halógeno; o un grupo alcoxi inferior o alquilo inferior. Más específicamente, R5 y R6 son cada uno independientemente -H, -OH o un halógeno. Incluso más específicamente, R5 y R6 son cada uno independientemente -H.
Cada uno de R7 y R8 es independientemente -H, un grupo alifático sustituido o no sustituido, un grupo arilo sustituido o no sustituido o un grupo heteroarilo sustituido o no sustituido. De manera alternativa, R7 y R4 tomados junto con el átomo de nitrógeno de -NR7R4 forman un grupo heterocíclico no aromático sustituido o no sustituido. En algunas realizaciones específicas, cada uno de R7 y R8 es independientemente -H, un grupo alifático opcionalmente sustituido o un grupo fenilo opcionalmente sustituido. En algunas realizaciones específicas, cada uno de R7 y R8 es independientemente -H, un grupo alquilo opcionalmente sustituido o un grupo fenilo opcionalmente sustituido. En otras realizaciones específicas, cada uno de R7 y R8 es independientemente -H o un grupo alquilo C1-C6, fenilo o bencilo. Los ejemplos de sustituyentes adecuados, incluidos los ejemplos específicos, para los grupos alifático, arilo y heteroarilo representados por cada uno de R7 y R8 son independientemente según se describieron anteriormente para la variable R4. Los ejemplos de sustituyentes adecuados para el grupo heterocíclico no aromático representado por-NR7R4 incluyen halógeno, =O, =S, =N(alquilo C1-C6), alquilo C1-c6, haloalquilo C1-C6, hidroxi, alcoxi C1-C6, nitro, ciano, (alcoxi C1-C6)carbonilo, (alquilo C1-C6)carbonilo, haloalcoxi C1-C6, amino, (alquilo C1-C6)amino y (dialquilo C1-C6)amino. Algunos sustituyentes específicos para el grupo heterocíclico no aromático representado por -NR7R4 incluyen halógeno, alquilo C1-C6, haloalquilo Cl-C6, hidroxi, alcoxi C1-C6, nitro, ciano, (alcoxi Cl- C6)carbonilo, (alquilo C1-C6)carbonilo, haloalcoxi C1-C6, amino, (alquilo C1-C6)amino y (dialquilo C1-C6)amino.
n es 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 o 15. Específicamente, n es 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 10. De manera alternativa, n es 1, 2, 3, 4, 5 o 6. De manera alternativa, n es 5, 6, 7, 8, 9 o 10. De manera alternativa, n es 1, 2, 3 o 4. De manera alternativa, n es 2, 3, 4 o 5.
m es 1, 2, 3, 4 o 5, específicamente 1, 2, 3 o 4.
Cada p es independientemente 1, 2, 3 o 4, específicamente 1 o 2. Cada q es independientemente 3, 4, 5 o 6, específicamente 3 o 4. Cada p' es independientemente 1, 2, 3 o 4, específicamente 1 o 2.
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Cada q' es independientemente 3, 4, 5 o 6, específicamente 3 o 4.
Cada Vo es independientemente un grupo alquileno C1-C10, específicamente un grupo alquileno C1-C4.
Cada V1 es independientemente un grupo alquileno C2-C10, específicamente un grupo alquileno C2-C4.
Cada V2 es independientemente un grupo alquileno C1-C4.
Cada V4 es independientemente un grupo alquileno C1-C10, específicamente un grupo alquileno C1-C4.
Cada V5 es independientemente un grupo alquileno C2-C10, específicamente un grupo alquileno C2-C4.
Cada Ar1 es un grupo arilo o un grupo heteroarilo, cada uno independientemente está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, alquilo, amino, alquilamino, dialquilamino, alcoxi, nitro, ciano, hidroxi, haloalcoxi y haloalquilo. De manera específica, cada Ar1 es un grupo arilo o un grupo heteroarilo, cada uno independientemente está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-C6, amino, alquilamino C1-C6, dialquilamino C1-C6, alcoxi C1-C6, nitro, ciano, hidroxi, haloalcoxi C1-C6, alcoxicarbonilo C1-C6, alquilcarbonilo C1-C6 y haloalquilo C1- C6. De manera más específica, cada Ar1 es un grupo fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-C6, amino, alquilamino C1-C6, dialquilamino C1-C6, alcoxi C1-C6, nitro, ciano, hidroxi, haloalcoxi C1-C6, alcoxicarbonilo C1-C6, alquilcarbonilo C1-C6 y haloalquilo C1- C6.
Cada Ar2 es un grupo arilo o un grupo heteroarilo, tal como un grupo fenilo, cada uno independientemente está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, hidroxi, alcoxi C1-C6, nitro, ciano, alcoxicarbonilo C1-C6, alquilcarbonilo C1-C6, haloacoxi C1-C6, amino, alquilamino C1-C6 y dialquilamino C1-C6.
Cada Ar3 es independientemente un grupo arilo o un grupo heteroarilo, cada uno independientemente está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, alquilo, amino, alquilamino, dialquilamino, alcoxi, nitro, ciano, hidroxi, haloalcoxi y haloalquilo. De manera específica, cada Ar3 es independientemente un grupo arilo o un grupo heteroarilo, cada uno independientemente está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-C10, haloalquilo C1-C10, hidroxi, alcoxi C1-C10, nitro, ciano, alcoxicarbonilo C1-C10, alquilcarbonilo C1-C10, haloalcoxi C1-C10, amino, alquilamino C1-C10 y dialquilamino C1-C10. Incluso de manera más específica, cada Ar3 es independientemente un grupo arilo o un grupo heteroarilo, cada uno independientemente está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4, hidroxi, alcoxi C1-C4, nitro, ciano, alcoxicarbonilo C1-C4, alquilcarbonilo C1-C4, haloalcoxi C1-C4, amino, alquilamino C1-C4 y dialquilamino C1-C4.
Cada R30 es independientemente i) hidrógeno; ii) un grupo arilo o un grupo heteroarilo, cada uno independientemente está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, alquilo, amino, alquilamino, dialquilamino, alcoxi, nitro, ciano, hidroxi, haloalcoxi, alcoxicarbonilo, alquilcarbonilo y haloalquilo; o iii) un grupo alquilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, amino, alquilamino, dialquilamino, alcoxi, nitro, ciano, hidroxi, haloalcoxi, alcoxicarbonilo y alquilcarbonilo. De manera específica, cada R30 es independientemente i) hidrógeno; ii) un grupo arilo o un grupo heteroarilo, cada uno independientemente está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-C6, amino, alquilamino C1- C6, dialquilamino C1-C6, alcoxi C1-C6, nitro, ciano, hidroxi, haloalcoxi C1-C6, alcoxicarbonilo C1-C6, alquilcarbonilo C1-C6 y haloalquilo C1-C6; o iii) un grupo alquilo C1-C10 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, amino, alquilamino C1-C6, dialquilamino C1-C1, alcoxi C1-C6, nitro, ciano, hidroxi, haloalcoxi C1-C6, alcoxicarbonilo C1-C6 y alquilcarbonilo C1-C6. De manera más específica, cada R30 es independientemente i) hidrógeno; ii) un grupo fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-C6, amino, alquilamino C1-C6, dialquilamino C1-C6, alcoxi C1-C6, nitro, ciano, hidroxi, haloalcoxi C1-C6, alcoxicarbonilo C1-C6, alquilcarbonilo C1- C6 y haloalquilo C1-C6; o iii) un grupo alquilo C1-C10 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, amino, alquilamino C1-C6, dialquilamino C1-C1, alcoxi C1-C6, nitro, ciano, hidroxi, haloalcoxi C1-C6, alcoxicarbonilo C1-C6 y alquilcarbonilo C1-C6.
Cada R31 es independientemente R30, -CO2R30, -SO2R30 o -C(O)R30; o -N(R31)2 tomados juntos es un grupo heterocíclico no aromático opcionalmente sustituido. En una realización específica, cada R31 es independientemente R30 o -N(R31)2 es un grupo heterocíclico no aromático opcionalmente sustituido. Los sustituyentes adecuados para el grupo heterocíclico no aromático representado por -N(R31)2 incluyen halógeno, =O, =S, =N(alquilo C1-C6), alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, hidroxi, alcoxi C1-C6, nitro, ciano, (alcoxi C1-C6)carbonilo, (alquilo C1-C6)carbonilo, haloalcoxi C1-C6, amino, (alquilo C1-C6)amino y (dialquilo C1-C6)amino. Algunos sustituyentes específicos para el grupo heterocíclico no aromático representado por -N(R31)2 incluyen halógeno, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, hidroxi, alcoxi C1-C6, nitro, ciano, (alcoxi C1-C6)carbonilo, (alquilo C1-C6)carbonilo, haloalcoxi C1-C6, amino, (alquilo C1-C6)amino y (dialquilo C1-C6)amino.
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60
Cada R32 es independientemente i) un grupo arilo o un grupo heteroarilo, cada uno independientemente está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, alquilo, amino, alquilamino, dialquilamino, alcoxi, nitro, ciano, hidroxi, haloalcoxi, alcoxicarbonilo, alquilcarbonilo y haloalquilo; o ii) un grupo alquilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, amino, alquilamino, dialquilamino, alcoxi, nitro, ciano, hidroxi, haloalcoxi, alcoxicarbonilo y alquilcarbonilo. De manera específica, cada R32 es independientemente i) un grupo arilo o un grupo heteroarilo, cada uno independientemente está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-C6, amino, alquilamino C1-C6, dialquilamino C1-C6, alcoxi C1-C6, nitro, ciano, hidroxi, haloalcoxi C1-C6, alcoxicarbonilo C1-C6, alquilcarbonilo C1-C6 y haloalquilo C1-C6; o ii) un grupo alquilo C1-C10 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, amino, alquilamino C1-C6, dialquilamino C1-C1, alcoxi C1-C6, nitro, ciano, hidroxi, haloalcoxi C1-C6, alcoxicarbonilo C1-C6 y alquilcarbonilo C1-C6. De manera más específica, cada R32 es independientemente i) un grupo fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-C6, amino, alquilamino C1-C6, dialquilamino C1-C6, alcoxi C1-C6, nitro, ciano, hidroxi, haloalcoxi C1-C6 y haloalquilo C1-C6; o ii) un grupo alquilo C1-C10 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, amino, alquilamino C1-C6, dialquilamino C1-C1, alcoxi C1-C6, nitro, ciano, hidroxi, haloalcoxi C1-C6, alcoxicarbonilo C1-C6 y alquilcarbonilo C1-C6.
Cada R40 es independientemente i) hidrógeno; ii) un grupo arilo o un grupo heteroarilo, tal como un grupo fenilo, cada uno independientemente está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, hidroxi, alcoxi C1-C6, nitro, ciano, alcoxicarbonilo C1- C6, alquilcarbonilo C1-C6, haloalcoxi C1-C6, amino, alquilamino C1-C6 y dialquilamino C1-C6; o iii) un grupo alquilo C1-C10 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, nitro, ciano, alcoxicarbonilo C1-C6, alquilcarbonilo C1-C6, haloalcoxi C1-C6, amino, alquilamino C1-C6 y dialquilamino C1-C6.
Cada R41 es independientemente R40, -CO2R40, -SO2R40 o -C(O)R40; o -N(R41)2 tomados juntos es un grupo heterocíclico no aromático opcionalmente sustituido. En una realización específica, cada R41 es independientemente R40 o -N(R41)2 es un grupo heterocíclico no aromático opcionalmente sustituido. Los sustituyentes adecuados de ejemplo, incluidos sustituyentes de ejemplo específicos, para el grupo heterocíclico no aromático representado por - N(R41)2 son según se describieron anteriormente para el grupo heterocíclico no aromático representado por -N(R31)2.
Cada R42 es independientemente i) un grupo arilo o un grupo heteroarilo, tal como un grupo fenilo, cada uno independientemente está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, hidroxi, alcoxi C1-C6, nitro, ciano, alcoxicarbonilo C1-C6, alquilcarbonilo C1-C6, haloalcoxi C1-C6, amino, alquilamino C1-C6 y dialquilamino C1-C6; o ii) un grupo alquilo C1- C10 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, nitro, ciano, alcoxicarbonilo C1-C6, alquilcarbonilo C1-C6, haloalcoxi C1-C6, amino, alquilamino C1-C6 y dialquilamino C1-C6.
Cada R50 es independientemente i) hidrógeno; ii) un grupo arilo o un grupo heteroarilo, tal como un grupo fenilo, cada uno independientemente está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, alquilo, amino, alquilamino, dialquilamino, alcoxi, nitro, ciano, hidroxi, haloalcoxi, alcoxicarbonilo, alquilcarbonilo y haloalquilo; o iii) un grupo alquilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, amino, alquilamino, dialquilamino, alcoxi, nitro, ciano, hidroxi, haloalcoxi, alcoxicarbonilo, alquilcarbonilo y haloalquilo. De manera específica, cada R50 es independientemente i) hidrógeno; ii) un grupo arilo o un grupo heteroarilo, tal como un grupo fenilo, cada uno independientemente está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, hidroxi, alcoxi C1-C6, nitro, ciano, alcoxicarbonilo C1-C6, alquilcarbonilo C1-C6, haloalcoxi C1-C6, amino, alquilamino C1-C6 y dialquilamino C1-C6; o iii) un grupo alquilo C1- C10 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, nitro, ciano, alcoxicarbonilo C1-C6, alquilcarbonilo C1-C6, haloalcoxi C1-C6, amino, alquilamino C1-C6 y dialquilamino C1-C6.
Cada R51 es independientemente R50, -CO2R50, -SO2R50 o -C(O)R50; o -N(R51)2 tomados juntos es un grupo heterocíclico no aromático opcionalmente sustituido. En una realización específica, cada R51 es independientemente R50 o -N(R51)2 es un grupo heterocíclico no aromático opcionalmente sustituido. Los sustituyentes adecuados de ejemplo, incluidos sustituyentes de ejemplo específicos, para el grupo heterocíclico no aromático representado por - N(R51)2 son según se describieron anteriormente para el grupo heterocíclico no aromático representado por -N(R31)2.
Cada R52 es independientemente i) un grupo arilo o un grupo heteroarilo, tal como un grupo fenilo, cada uno independientemente está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, alquilo, amino, alquilamino, dialquilamino, alcoxi, nitro, ciano, hidroxi, haloalcoxi, alcoxicarbonilo, alquilcarbonilo y haloalquilo; o ii) un grupo alquilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, amino, alquilamino, dialquilamino, alcoxi, nitro, ciano, hidroxi, haloalcoxi, alcoxicarbonilo, alquilcarbonilo y haloalquilo. De manera específica, cada R52 es independientemente i) un grupo arilo o un grupo heteroarilo, tal como un grupo fenilo, cada uno independientemente
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, hidroxi, alcoxi C1-C6, nitro, ciano, alcoxicarbonilo C1-C6, alquilcarbonilo C1-C6, haloalcoxi C1-C6, amino, alquilamino C1-C6 y dialquilamino C1-C6; o ii) un grupo alquilo C1-C10 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, nitro, ciano, alcoxicarbonilo C1-C6, alquilcarbonilo C1-C6, haloalcoxi C1-C6, amino, alquilamino C1-C6 y dialquilamino C1-C6.
R y R' son cada uno independientemente i) -H; ii) un grupo alifático C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, -OH, -Cn, -NCS, -NO2, -NH2, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6, arilo y heteroarilo; o iii) un grupo arilo o uno heteroarilo, cada uno independientemente y opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, -OH, -CN, -NCS, -NO2, -NH2, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6, grupo alifático C1-C6 y grupo haloalifático C1-C6. De manera alternativa, R y R' tomados junto con el átomo de nitrógeno de NRR' forman un anillo heterocíclico no aromático opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en: halógeno; -OH; - CN; -NCS; -NO2; -NH2; alcoxi C1-C6; haloalcoxi C1-C6; grupo alifático C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, -OH, -CN, -NCS, -NO2, -NH2, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6, arilo y heteroarilo; y un grupo arilo o un heteroarilo, cada uno independientemente y opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, -OH, -CN, -NCS, -NO2, -NH2, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6, grupo alifático C1-C6 y grupo haloalifático C1-C6. En una realización específica, R y R' son cada uno independientemente i) -H; ii) un grupo alifático C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, -OH, -CN, -NCS, -NO2, - NH2, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6, arilo y heteroarilo; o iii) un fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, -OH, -CN, -NCS, -NO2, -NH2, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6, grupo alifático C1-C6 y grupo haloalifático C1-C6. De manera alternativa, R y R' tomados junto con el átomo de nitrógeno de NRR' forman un anillo heterocíclico no aromático opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en: halógeno; -OH; -CN; -NCS; -NO2; -NH2; alcoxi C1-C6; haloalcoxi C1-C6; grupo alifático C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, -OH, -CN, -NCS, -NO2, -NH2, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6, arilo y heteroarilo; y un grupo fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, -OH, -CN, -NCS, -NO2, -NH2, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6, grupo alifático C1-C6 y grupo haloalifático C1-C6. En otra realización específica, R y R' son cada uno independientemente -H; un grupo alifático C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, fenilo, hidroxi, alcoxi C1-C4, haloalcoxi C1-C4 y bencilo; fenilo; o bencilo. Los ejemplos específicos de cada uno de R y R' incluyen -H, alquilo C1-C4, fenilo y bencilo.
Un segundo conjunto de valores para las variables en la fórmula estructural (I) se proporciona en los siguientes párrafos:
Y es -H, -C(O)R, -C(O)OR o -C(O)NRR', preferiblemente -H.
R1 es un grupo arilo opcionalmente sustituido o un grupo heteroarilo opcionalmente sustituido. Los ejemplos de sustituyentes adecuados, incluidos sustituyentes específicos, para los grupos arilo y heteroarilo representados por R1 son según se describieron en el primer conjunto de valores para las variables de la fórmula estructural (I).
R2 y R3 tomados junto con el átomo de nitrógeno de N(R2R3) forman un anillo heterocíclico no aromático, de 5 o 6 miembros, opcionalmente sustituido. Los ejemplos de sustituyentes adecuados, incluidos sustituyentes específicos, para el anillo heterocíclico no aromático representado por -NR2R3 son según se describieron en el primer conjunto de valores para las variables de la fórmula estructural (I).
Los valores y los valores preferidos para el resto de las variables de la fórmula estructural (I) son cada uno independientemente según se describieron anteriormente para el primer conjunto de valores.
Un tercer conjunto de valores para las variables en la fórmula estructural (I) se proporciona en los siguientes párrafos:
Y es -H, -C(O)R, -C(O)OR o -C(O)NRR', preferiblemente -H.
R1 es un grupo arilo opcionalmente sustituido o un grupo heteroarilo opcionalmente sustituido. Los ejemplos de sustituyentes adecuados, incluidos sustituyentes específicos, para los grupos arilo y heteroarilo representados por R1 son según se describieron en el primer conjunto de valores para las variables de la fórmula estructural (I).
R2 y R3 tomados junto con el átomo de nitrógeno de N(R2R3) forman un anillo heterocíclico no aromático, de 5 o 6 miembros, opcionalmente sustituido. Los ejemplos de sustituyentes adecuados, incluidos sustituyentes específicos, para el anillo heterocíclico no aromático representado por -NR2R3 son según se describieron en el primer conjunto de valores para las variables de la fórmula estructural (I).
R5 y R6 son cada uno independientemente -H, -OH. un halógeno, o un grupo alcoxi inferior o un grupo alquilo inferior.
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25
Los valores y los valores preferidos del resto de las variables de la fórmula estructural (I) son cada uno independientemente según se describieron anteriormente para el primer conjunto de valores.
Un cuarto conjunto de valores para las variables en la fórmula estructural (I) se proporciona en los siguientes párrafos:
Cada uno de Y, R1, R2, R3, R5 y R6 es independientemente según se describió anteriormente para el tercer conjunto de valores.
X es -(CR5R6)n-Q-; Q es -O-, -S-, -C(O)-, -C(S)-, -C(O)O-, -C(S)O-, -C(S)S-, -C(O)NR8-, -NR8-, -NR8C(O)-, - NR8C(O)NR8-, -OC(O)-, -SO3-, -SO-, -S(O)2-, -SO2NR8- o -NR8SO2-; y R4 es -H, un grupo alifático sustituido o no sustituido, un grupo arilo sustituido o no sustituido o un grupo heteroarilo sustituido o no sustituido. De manera alternativa, X es -O-, -S- o -NR7-; y R4 es un grupo alifático sustituido o no sustituido, un grupo arilo sustituido o no sustituido o un grupo heteroarilo sustituido o no sustituido. De manera alternativa, X es -(CR5R6)m; y R4 es un grupo alquilo sustituido o no sustituido, o un grupo alquenilo cíclico sustituido o no sustituido, un grupo arilo sustituido o no sustituido o un grupo heteroarilo sustituido o no sustituido, -CN, -NCS, -NO2 o un halógeno. De manera alternativa, X es un enlace covalente; y R4 es un grupo arilo sustituido o no sustituido o un grupo heteroarilo sustituido o no sustituido.
n es 1, 2, 3, 4, 5 o 6.
Los valores y los valores preferidos del resto de las variables de la fórmula estructural (I) son cada uno independientemente según se describieron anteriormente para el primer conjunto de valores.
En un segundo aspecto de la descripción, el derivado de ceramida se representa mediante la fórmula estructural (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X), (XI), (XII), (XIII) o (XIV):
imagen6

Claims (6)

  1. 5
    10
    15
    REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto representado por la siguiente fórmula estructural:
    imagen1
    o una sal farmacéuticamente aceptable de este, para su uso en el tratamiento de la poliquistosis renal. en donde el compuesto es el estereoisómero (1R, 2R) y en donde:
    R1 es 4-hidroxifenilo o 3,4-etilendioxi-1 -fenilo,
    -N(R2R3) es /V-pirrolidinilo o W-morfolinilo; y R4 es un grupo alquilo C6-C8.
  2. 2. Un compuesto para su uso según la reivindicación 1, en donde R1 es 3,4-etilenodioxi-1-fenilo.
  3. 3. Un compuesto para su uso según la reivindicación 1 o 2, en donde -N(R2R3) es /V-pirrolidinilo.
  4. 4. Un compuesto para su uso según la reivindicación 1, en donde el compuesto se representa mediante una de las siguientes fórmulas estructurales:
    imagen2
  5. 5. Un compuesto para su uso según la reivindicación 4, en donde el compuesto se representa mediante la siguiente fórmula estructural:
    imagen3
    20 o una sal farmacéuticamente aceptable de este.
  6. 6. Un compuesto para su uso según la reivindicación 1, en donde el compuesto se representa mediante la siguiente fórmula estructural:
    imagen4
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Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1811991B1 (en) 2004-11-10 2018-11-07 Genzyme Corporation Treatment of type 2 diabetes using inhibitors of glycosphingolipid synthesis
SI2032134T1 (sl) 2006-05-09 2015-10-30 Genzyme Corporation Postopki zdravljenja bolezni zamaščenih jeter, ki obsegajo inhibicijo sintezo glukosfingolipida
EP2594564B1 (en) * 2007-05-31 2016-09-28 Genzyme Corporation 2-acylaminopropanol-type glucosylceramide synthase inhibitors
CN101888840A (zh) 2007-10-05 2010-11-17 简詹姆公司 使用脑酰胺衍生物治疗多囊性肾疾病的方法
CA2731685A1 (en) 2008-07-28 2010-02-04 Genzyme Corporation Glucosylceramide synthase inhibition for the treatment of collapsing glomerulopathy and other glomerular disease
EP3078373A1 (en) 2008-10-03 2016-10-12 Genzyme Corporation 2-acylaminopropanol-type glucosylceramide synthase inhibitor
US8961959B2 (en) 2011-10-17 2015-02-24 The Regents Of The University Of Michigan Glucosylceramide synthase inhibitors and therapeutic methods using the same
EA201590197A1 (ru) 2012-08-23 2015-07-30 Алиос Биофарма, Инк. Соединения для лечения парамиксовирусных вирусных инфекций
WO2014150043A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Concert Pharmaceuticals Inc. Inhibitors of the enzyme udp-glucose: n-acyl-sphingosine glucosyltransferase
AU2014308991B2 (en) 2013-08-21 2019-02-14 Janssen Biopharma, Inc. Antiviral compounds
US9457016B2 (en) 2013-08-29 2016-10-04 New York University Methods for treating polycystic kidney disease
JP6537500B2 (ja) * 2013-09-20 2019-07-03 ビオマリン プハルマセウトイカル インコーポレイテッド 疾患治療用のグルコシルセラミドシンターゼ阻害剤
HRP20181197T1 (hr) 2013-10-29 2018-11-30 Biomarin Pharmaceutical Inc. Derivati n-(1-hidroksi-3-(pirolidinil)propan-2-il)pirolidin-3-karboksamida kao inhibitori glukozilceramid sintaze
CN115322089B (zh) * 2022-07-18 2023-10-03 中国农业科学院烟草研究所(中国烟草总公司青州烟草研究所) 一种覆盆子酮半抗原、人工抗原及其制备方法、抗体和应用

Family Cites Families (77)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1555654A (en) * 1977-06-25 1979-11-14 Exxon Research Engineering Co Agricultural burner apparatus
US4065562A (en) * 1975-12-29 1977-12-27 Nippon Shinyaku Co., Ltd. Method and composition for reducing blood glucose levels
NO154918C (no) * 1977-08-27 1987-01-14 Bayer Ag Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive derivater av 3,4,5-trihydroksypiperidin.
GB2020278B (en) * 1978-05-03 1983-02-23 Nippon Shinyaku Co Ltd Moranoline dervitives
JPS568318A (en) 1979-06-28 1981-01-28 Janssen Pharmaceutica Nv Non oral long acting composition of haloperidol and bromperidol derivative
GB8311286D0 (en) 1983-04-26 1983-06-02 Searle & Co Carboxyalkyl peptide derivatives
EP0144290A3 (de) 1983-12-01 1987-05-27 Ciba-Geigy Ag Substituierte Aethylendiaminderivate
US5041441A (en) 1988-04-04 1991-08-20 The Regents Of The University Of Michigan Method of chemotherapy using 1-phenyl-2-decanoylamino-3-morpholino-1-propanol
US5302609A (en) * 1992-12-16 1994-04-12 The Regents Of The University Of Michigan Treatment of diabetic nephropathy
US5399567A (en) * 1993-05-13 1995-03-21 Monsanto Company Method of treating cholera
HUT73527A (en) 1993-08-13 1996-08-28 Seikagaku Kogyo Co Ltd Remedy for nervous diseases
JPH09508900A (ja) 1994-02-02 1997-09-09 ザ リポソーム カンパニー、インコーポレーテッド 薬理学的に活性な化合物及びリポソーム並びにそれらの使用方法
US5763438A (en) 1994-06-10 1998-06-09 Seikagaku Corporation 2-acylaminopropanol compound and medical composition
US6255336B1 (en) * 1995-09-20 2001-07-03 The Regents Of The University Of Michigan Amino ceramide-like compounds and therapeutic methods of use
WO2001004108A1 (en) 1999-07-09 2001-01-18 Regents Of The University Of Michigan Amino ceramide-like compounds and therapeutic methods of use
US20030073680A1 (en) 1995-09-20 2003-04-17 The Regents Of The University Of Michigan Amino ceramide-like compounds and therapeutic methods of use
US5916911A (en) 1995-09-20 1999-06-29 The Regents Of The University Of Michigan Amino ceramide--like compounds and therapeutic methods of use
US6890949B1 (en) 1999-07-09 2005-05-10 The Regents Of The University Of Michigan Amino ceramide-like compounds and therapeutic methods of use
JP3993908B2 (ja) 1995-12-08 2007-10-17 生化学工業株式会社 アミノアルコール誘導体及び該誘導体の製造方法
NO965193L (no) * 1995-12-08 1997-06-09 Seikagaku Kogyo Kk Seikagaku C Aminalkoholderivat og fremgangsmåte for fremstilling derav
JP4140984B2 (ja) 1995-12-20 2008-08-27 生化学工業株式会社 分化誘導作用を有する薬剤
JP2871565B2 (ja) 1995-12-26 1999-03-17 株式会社神戸製鋼所 ローラヘッド押出機とその制御方法
US5972928A (en) * 1997-05-21 1999-10-26 Johns Hopkins University Methods for treatment of conditions associated with lactosylceramide
JP4036500B2 (ja) 1997-05-23 2008-01-23 生化学工業株式会社 アミノアルコール誘導体及びそれを含有する医薬
JP4176170B2 (ja) 1997-06-06 2008-11-05 生化学工業株式会社 アミノアルコール誘導体を含む医薬及び異常増殖性疾患治療薬
US6465488B1 (en) * 1997-12-11 2002-10-15 Chancellor, Masters & Scholars Of The University Of Oxford Inhibition of glycolipid biosynthesis
ATE358473T1 (de) 1998-07-27 2007-04-15 Univ Johns Hopkins Diamino-propanol-verbindungen zur behandlung von ischaemien
US6610703B1 (en) * 1998-12-10 2003-08-26 G.D. Searle & Co. Method for treatment of glycolipid storage diseases
GB0100889D0 (en) 2001-01-12 2001-02-21 Oxford Glycosciences Uk Ltd Compounds
BR0012318A (pt) * 1999-07-09 2002-05-28 Univ Michigan Compostos semelhantes a amino ceramida e métodos terapêuticos de uso
JP5009459B2 (ja) 1999-12-06 2012-08-22 生化学工業株式会社 アミノアルコール誘導体及びそれを含有する医薬
US6407064B2 (en) * 1999-12-06 2002-06-18 Seikagaku Corporation Aminoalcohol derivative and medicament comprising the same
US6235737B1 (en) 2000-01-25 2001-05-22 Peter Styczynski Reduction of hair growth
EP1284723A4 (en) 2000-04-19 2004-06-30 Borody Thomas J COMPILATIONS AND THERAPIES FOR HYPERLIPIDEMIA-ASSOCIATED DISEASES
WO2002050019A2 (en) 2000-12-20 2002-06-27 Bristol-Myers Squibb Pharma Co. Diamines as modulators of chemokine receptor activity
BR0116600A (pt) 2000-12-29 2004-02-10 Wyeth Corp Método para a preparação regiosseletiva de benzo(g)quinolina-3-carbonitrilas e benzo(g)quinazolinas substituìdas
US20040260099A1 (en) 2001-01-10 2004-12-23 The Regents Of The University Of Michigan Amino ceramide-like compounds and therapeutic methods of use
JP2004531478A (ja) 2001-01-10 2004-10-14 ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ ミシガン アミノセラミド様化合物および治療目的での使用方法
US20020198240A1 (en) 2001-01-10 2002-12-26 Shayman James A. Amino ceramide - like compounds and therapeutic methods of use
US7148251B2 (en) * 2001-01-10 2006-12-12 The Regents Of The University Of Michigan Amino ceramide-like compounds and therapeutic methods of use
EP2067775B1 (en) 2001-07-16 2012-04-25 Genzyme Corporation A N-Acylsphingosine glucosyltransferase inhibitor
AU2002348261A1 (en) * 2001-11-26 2003-06-10 Genzyme Corporation Diastereoselective synthesis of udp-glucose : n-acylsphingosine glucosyltransferase inhibitors
GB0229931D0 (en) 2002-12-21 2003-01-29 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
WO2003057874A1 (fr) 2001-12-28 2003-07-17 Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited Marqueurs de maladies pour maladies renales et leur utilisation
MXPA04005939A (es) 2002-01-22 2005-01-25 Warner Lambert Co 2-(piridin-2-ilamino)-pirido[2,3-d]pirimidin-7-onas.
EP1336411A1 (en) 2002-02-14 2003-08-20 Academisch Medisch Centrum bij de Universiteit van Amsterdam Compositions and methods for improving enzyme replacement therapy of lysosomal storage diseases
JP2003238410A (ja) 2002-02-21 2003-08-27 Seibutsu Yuki Kagaku Kenkyusho:Kk インスリン抵抗性解除剤
US20060217560A1 (en) 2002-04-29 2006-09-28 Shayman James A Amino ceramide-like compounds and therapeutic methods of use
US6916802B2 (en) 2002-04-29 2005-07-12 Genzyme Corporation Amino ceramide-like compounds and therapeutic methods of use
NZ538217A (en) 2002-07-17 2007-04-27 Biogen Idec Inc Beta interferon when used to treat proteinuria, glomerular cell proliferation and inflammation
AU2003246942B2 (en) 2002-07-17 2009-06-25 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Piperidinetriol derivatives as inhibitors of glycosylceramide synthase
AU2003225670A1 (en) 2003-02-28 2004-09-28 Intermune, Inc. Interferon drug therapy for the treatment of viral diseases and liver fibrosis
GB0313678D0 (en) * 2003-06-13 2003-07-16 Oxford Glycosciences Uk Ltd Novel compounds
WO2005039578A2 (en) 2003-10-29 2005-05-06 Macrozyme B.V. Use of a deoxynojirimycin derivative or a pharmaceutically salt thereof
EP1528056A1 (en) 2003-10-29 2005-05-04 Academisch Ziekenhuis bij de Universiteit van Amsterdam Deoxynojirimycin analogues and their uses as glucosylceramidase inhibitors
CA2548313A1 (en) 2003-12-23 2005-07-14 Musc Foundation For Research Development Methods and compositions for the prevention and treatment of inflammatory diseases or conditions
GB0400812D0 (en) 2004-01-14 2004-02-18 Celltech R&D Ltd Novel compounds
EP1576894A1 (en) 2004-03-16 2005-09-21 Nederlandse Organisatie voor toegepast-natuurwetenschappelijk Onderzoek TNO The use of sphingolipids in the treatment and prevention of type 2 diabetes mellitus, insulin resistance and Metabolic Syndrome
AU2005220692A1 (en) 2004-03-16 2005-09-22 Nederlandse Organisatie Voor Toegepast-Natuurwetenschappelijk Onderzoek Tno The use of sphingolipids in the treatment and prevention of type 2 diabetes mellitus, insulin resistance and Metabolic Syndrome
EP1743033B1 (en) 2004-05-07 2011-10-19 Merck Patent GmbH Gm3 synthase as a therapeutic target in microvascular complications of diabetes
MXPA06013687A (es) * 2004-05-26 2007-10-18 Fasgen Llc Compuestos novedosos, composiciones farmaceuticas que los contienen y metodos para utilizar los mismos.
US20090111812A1 (en) 2004-06-14 2009-04-30 Musc Foundation For Research Development Methods for treating inflammatory disorders
KR20070085232A (ko) 2004-08-20 2007-08-27 더 존스 홉킨스 유니버시티 혈관신생 치료방법
EP1811991B1 (en) * 2004-11-10 2018-11-07 Genzyme Corporation Treatment of type 2 diabetes using inhibitors of glycosphingolipid synthesis
US20090088433A1 (en) 2005-01-26 2009-04-02 Bertrand Leblond Methods of using as analgesics 1-benzyl-1-hydroxy-2,3-diamino-propyl amines, 3-benzyl-3-hydroxy-2-amino-propionic acid amides and related compounds
US8389472B2 (en) 2005-08-19 2013-03-05 Amylin Pharmaceuticals, Llc Exendin-4 to treat nonalcoholic steatohepatitis and nonalcoholic fatty liver disease
SI2032134T1 (sl) 2006-05-09 2015-10-30 Genzyme Corporation Postopki zdravljenja bolezni zamaščenih jeter, ki obsegajo inhibicijo sintezo glukosfingolipida
WO2008011478A2 (en) 2006-07-19 2008-01-24 Allergan, Inc. Methods for treating chronic pain using 3-aryl-3-hydroxy-2-amino-propionic acid amides, 3-heteroaryl-3-hydroxy-2-amino-propionic acid amides and related compounds
WO2008011487A2 (en) 2006-07-19 2008-01-24 Allergan, Inc. L-benzyl-l-hydr0xy-2, 3-diamin0-propyl amines and 3-benzyl-3-hydroxy-2-amino-propionicacid amides for chronic pain
GB0614947D0 (en) 2006-07-27 2006-09-06 Isis Innovation Epitope reduction therapy
TWI389895B (zh) 2006-08-21 2013-03-21 Infinity Discovery Inc 抑制ｂｃｌ蛋白質與結合夥伴間之交互作用的化合物及方法
MX2009008493A (es) 2007-02-09 2009-08-20 Irm Llc Compuestos y composiciones como inhibidores de la proteasa activadora de canal.
EP2594564B1 (en) 2007-05-31 2016-09-28 Genzyme Corporation 2-acylaminopropanol-type glucosylceramide synthase inhibitors
CN101888840A (zh) 2007-10-05 2010-11-17 简詹姆公司 使用脑酰胺衍生物治疗多囊性肾疾病的方法
WO2009117150A2 (en) 2008-03-20 2009-09-24 Genzyme Corporation Method of treating lupus with ceramide derivatives
CA2731685A1 (en) * 2008-07-28 2010-02-04 Genzyme Corporation Glucosylceramide synthase inhibition for the treatment of collapsing glomerulopathy and other glomerular disease
EP3078373A1 (en) 2008-10-03 2016-10-12 Genzyme Corporation 2-acylaminopropanol-type glucosylceramide synthase inhibitor

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