BRPI0901321A2 - composição farmacêutica, método de tratamento e/ou prevenção de distúrbios mitocondriais utilizando dita composição, uso de dita composição e processo de preparação de dita composição - Google Patents

Abstract

COMPOSIçAO FARMACêUTICA, METODO DE TRATAMENTO E/OU PREVENçAO DE DISTURBIOS MITOCONDRIAIS UTILIZANDO DITA COMPOSIçáO, USO DE DITA COMPOSIçAO E PROCESSO DE PREPARAçAO DE DITA COMPOSIçAO A presente invenção se refere a uma composição farmacêutica compreendendo: racetam e carnitina. A composição da invenção pode, adicionalmente conter Coenzima Q10 e/ou um agente terapêutico associado a distúrbio mitocondrial e/ou metabólico, tal como um agente hipocolesterolêmico do grupo das estatinas, um agente hipoglicêmico, ou um agente antiepiléptico. A invenção ainda inclui um método de tratamento de distúrbios mitocondriais compreendendo a administração da composiçãO farmacêutica da invenção.

Description

COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, MÉTODO DE TRATAMENTO E/OUPREVENÇÃO DE DISTÚRBIOS MITOCONDRIAIS UTILIZANDO DITACOMPOSIÇÃO, USO DE DITA COMPOSIÇÃO E PROCESSO DE PREPARAÇÃODE DITA COMPOSIÇÃO

Campo da Invenção

A presente invenção refere-se a uma composiçãofarmacêutica compreendendo: (a) uma combinação de racetam ecarnitina e (b) um veiculo farmaceuticaraente aceitável.Preferencialmente, a composição farmacêutica da invençãocompreende: (a) uma combinação de piracetam e carnitina e(b) um veiculo farraaceuticamente aceitável. A composição dainvenção pode incluir, adicionalmente, coenzima Q10, e,opcionalmente um agente terapêutico associado a distúrbiomitocondrial e/ou metabólico, por exemplo, agentehipocolesterolêmico, preferencialmente estatinas, agenteantiepilético, agente hipoglicêmico, dentre outros. Ainvenção também diz respeito a um método para tratamentoe/ou profilaxia de distúrbios mitocondriais, incluindo Malde Alzheimer e Doença de Parkinson. A invenção aindaabrange o uso da referida associação na preparação demedicamento para o tratamento e/ou profilaxia de distúrbiosmitocondriais, incluindo Mal de Alzheimer e Doença deParkinson.

Fundamentos da Invenção

Nos últimos anos, pesquisas indicam que um amploespectro de doenças vem sendo associado com variações nafunção mitocondrial, incluindo doenças hereditárias edisfunções mitocondriais associadas com o envelhecimento ecom doenças neurodegenerativas relacionadas com o processode envelhecimento, por exemplo, o Mal de Alzheimer e aDoença de Parkinson. Maiores detalhes sobre condiçõesmédicas relacionadas com disfunções mitocondriais sãoencontrados no trabalho de Maruszak e colaboradores(Maruszak, A., Gauweda-Walerich, K., Soltyszewski, I. eZekanowski, C. "mitochondrial DNA in pathogenesis ofAlzheimer's and Parkinson's diseases". Acta Neurobiol Exp2006, 66:153-176).

Também estão incluídas nas condições médicasrelacionadas com disfunções mitocondriais as miopatiasmitocondriais, ou seja, um grupo de doenças neuromuscularescausadas por danos nas mitocôndrias. Apesar de não havertratamento específico para nenhuma das miopatiasmitocondriais, são recomendadas, para minorar os sintomasdessas doenças, a terapia física e terapias com vitaminas,por exemplo, riboflavina, com coenzima Q (CoQlO) e comcarnitina (ver "Mitochondrial Miopathies Information Page",disponível na Web em

http://www.ninds.nih.qov/disorders/mitochondrial myopathy/mitochondrialmyopathy.htm, acessado em 18/01/08).

Embora não esteja ainda disponível tratamento eficazdos distúrbios mitocondriais, vêm sendo desenvolvidasalgumas abordagens, essencialmente envolvendo terapiagênica e terapia metabólica. No caso desta última, acreatina apresentou resultados positivos em um estudoclínico realizado com 81 indivíduos (ver Zeviani, M. e DiDonato, S. "Mitochondrial disorders", Brain 2004127(10):2153-2172; doi:10.1093/brain/awh259). Zeviani e DiDonato também mencionam que, embora a coenzima QlO (CoQlO)não tenha uma ação eficaz sobre doenças mitocondriais, elamelhora os efeitos da deficiência da CoQlO.

Em outras palavras, Zeviani e Donato confirmam o efeito positivo daadministração de coenzima QlO nos casos em que adeficiência dessa coenzima repercute negativamente nascondições médicas vinculadas a doenças mitocondriais.

Vale, ainda, citar a possível contribuição do dano àsmitocôndrias na causa dos efeitos adversos da terapia dehipercolesteromia baseada em estatinas, uma vez que foidemonstrado que o referido fármaco promove a transição depermeabilidade mitocondrial (ver, Velho, J.A., Okanobo, H.,Degasperi, G.R., Matsumoto, M.Y., Alberici, L.C., Cosso,R.G., Oliveira, H.C.F. e Vercesi, A.F. "Statins inducecalcium-dependent mitochondrial permeability transition".Toxicology 219 (2006) 124-132).

A transição de permeabilidade mitocondrial (MPT"mitochondrial permeability transition") é um processo depermeabilização não-seletivo da membrana mitocondrial maisinterna e que é tipicamente promovida pelo acúmulo dequantidades excessivas de íons cálcio e por uma série devariados compostos e condições médicas. A permeabilizaçãoda membrana mitocondrial mais interna causada pela MPTresulta em perda de componentes da matriz mitocondrial,dano da funcionalidade mitocondrial e substancialintumescimento de organelas, com conseqüente ruptura damembrana mitocondrial mais externa e liberação de citocromoA relação entre o excessivo acúmulo de cálciomitocondrial e a MPT é o estresse oxidativo. A comprovaçãodesse fato se baseia em uma grande quantidade deexperimentos utilizando células intactas em que a mortecelular induzida por condições envolvendo MPT pode serevitada pelo uso de antioxidantes (ver A.J. Castilho R.F.and Vercesi A.E. Mitochondrial permeability transition andoxidative stress-Kowaltowski- FEBS Letters 495 (2001) 12-15).

A MPT induzida por cálcio é aumentada por umavariedade de compostos denominados indutores, os quaisincluem fosfatos inorgânicos, oxidantes de nucleotideospiridinicos, estatinas e hormônios tireoidianos. A maioriadesses indutores é capaz de aumentar o estresse oxidativomitocondrial induzido por cálcio ou reagir com grupos tiolde proteína de membrana.

Moléculas do grupo racetam são definidas como umaclasse de drogas nootrópicas que possuem um núcleo depirrolidina. 0 termo "drogas nootrópicas" refere-se àclasse de compostos que aumentam o desempenho cognitivo noser humano. As referidas moléculas ativam receptores tipoglutamato que são co-localizados com receptorescolinérgicos, promovendo assim sua atividade nomelhoramento do desempenho cognitivo humano.

0 piracetam (2-oxo-pirrolidona) foi o primeiro fármacodo grupo racetam a ser identificado, em meados dos anos1960 (ver patente GB 1039113). 0 referido composto énormalmente utilizado em demência causada por Alzheimer eoutras doenças neuro-degenerativas e/ou associadas com oenvelhecimento e redução de capacidades cognitivas e dememória.

Uma das mais importantes características do piracetamé a sua capacidade de melhorar a energia cerebral,especialmente sob condições de déficit de ATP (adenosinatrifosfato).

Os resultados de experimentos em ratos realizados porBogolepov et ai (Bogolepov NN, Gusev EI, Burd GS, BuklinaSB. [Ultrastructural aspects of acute cerebral ischemiaduring nootropil administration (experimental study)] ZhNevropatol Psikhiatr Im S S Korsakova. 1983;83(7):984-90)sugerem a existência de uma conexão entre a capacidade de oPiracetam normalizar o metabolismo de ATP, estimular asíntese de fosfolipídios e a função ribossômica e aumentara utilização de glicose.

Em conformidade com a lógica de Bogolepov et al,outros estudos realizados em animais mostraram que oPiracetam acelera o restabelecimento do animal a partir deum estado de hipoxia. Um estudo clínico controlado,divulgado em 1989, indicou um efeito "significativamentepositivo" do Piracetam no aumento do fluxo sangüíneocerebral, da taxa metabólica de utilização de oxigêniocerebral e da taxa metabólica de glicose cerebral comrelação à função cerebral humana cronicamente comprometida,como no caso de demência senil do tipo Alzheimer (videSouth MA James, "Piracetam - the original nootropic",disponível na Web em http: / /www, smart-druqs . com/ias-piracetam. htm,acessado em 18/01/08).Importantes também são as descobertas de Novikov etal. (Novikov VE, Kovaleva LA. [The effect of nootropicagents on brain mitochondrial function in the dynamics ofcraniocerebral trauma from the age aspect] Eksp KlinFarmakol. 1998 Mar-Apr;61(2):65-8) e Gabryel et al.(Gabryel B, Adamek M, Pudelko A, Malecki A, Trzeciak HI,Piracetam and vinpocetine exert cytoprotective activity andprevent apoptosis of astrocytes in vitro in hypoxia andreoxygenation. NeuroToxicol (2002) 1:19-31). Novikov et al.mostraram que o Piraeetam evita modificações mitocondriaise melhora a capacidade das mitocôndrias durante odesenvolvimento de edema traumático do cérebro. Por suavez, Gabryel et al., em um estudo in vitro sobre umapossível ação protetora de Piracetam e Vinpocetina contradanos de hipoxia de astrócitos, verificaram que essesfármacos reduzem significativamente o número de célulasapoptóticas durante condições de hipoxia.

O efeito apoptótico desses fármacos foi corroborado pelas seguintescondições: (i) estímulo da função mitocondrial, (ii)aumento de ATP intracelular e (iii) inibição da atividadede caspase-3.

Por todas essas características benéficas, o Piracetamvem sendo sugerido para uso em diversos tratamentos dedistúrbios neurais. Por exemplo, no documento US 5668117 émencionado que o Piracetam pode ser combinado com agentesde captura de carbonila no tratamento de doençasneurológicas e sintomatologia clínica etiologicamenterelacionada com tais doenças em razão da sua possível açãosobre condições médicas de degeneração de neurôniosassociada ao processo de envelhecimento. Adicionalmente, nodocumento US 7226916 é descrito que o Piracetam éapropriadamente incluído em preparações farmacêuticas quese destinem ao tratamento de degeneração da funçãocerebral, preparações essas que podem incluir, também,Coenzima QlO.

Keil e colaboradores (ver Keil U., Scherping I.,Hauptmann S., Schuessel K., Eckert A., Miiller W.E."Piracetam improves mitochondrial dysfunction followingoxidative stress". British Journal of Pharmacology (2006)147, 199-208. doi:10.1038/sj.bjp.0706459; publicado onlineem 14 de novembro de 2005) realizaram um importantetrabalho sobre os benefícios do Piracetam relativos àsações nootrópica e de redução dos sintomas neuropatológicoscausados pelo envelhecimento. Nessa publicação é mencionadoque esse fármaco tem a capacidade de melhorar a disfunçãomitocondrial associada com o stress oxidativo e/ou com oenvelhecimento.

A carnitina, também conhecida como vitamina BT, é umcomposto de amônio quaternário que está presente,principalmente, em músculo de animais vertebrados, sendoproduzido in vivo. A carnitina está envolvida no processode transferência de ácidos graxos através das membranasmitocondriais. A deficiência de carnitina primária é umacondição médica que impede o corpo de usar gordura paraproduzir energia. A carnitina pode estar nas formas D-carnitina, L-carnitina, DL-carnitina, acetil-L-carnitina,alcanoil-L-carnitina, propinoil-L-carnitina, butiril-L-carnitina, valeril-L-carnitina e isovaleril-L-carnitina(ver "Primary carnitine deficiency", disponível na Web emhttp://ghr.nlm.nih.gov/condition=primarycarnitinedeficiency, e

"Carnitine Information Page", disponível na Web emhttp: / /www, anyvitamins . com/carnitine-info .htm, ambos acessados em18/01/08, e WO 9901126). É também conhecido o fato de que aacetil-L-carnitina tem ação sobre doençasneurodegenerativas, tais como Mal de Alzheimer e Doença deParkinson (ver "Acetyl-L-carnitine", disponível na Web emhttp://www.pdrhealth.com/drugs/altmed/altmed-mono aspx?contentFileName=ame04 63.xml&contentName=Acetyl-L-carnitine&contentId=618, acessado em 18/01/08).

Pastorino et al. (ver Pastorino JG, Snyder JW, SerroniA, Hoek JB, Farber JL.Cyclosporin and carnitine prevent theanoxic death of cultured hepatocytes by inhibiting themitochondrial permeability transition. J Biol Chem. 1993Jul 5;268(19):13791-8) estudaram o efeito da L-carnitinasobre o dano mitochondrial. Eles mostraram, em seu estudo,que existe uma estreita correlação entre a inibição dotransporte de elétrons mitocondriais resultante dotratamento com L-carnitina e a prevenção da transição depermeabilidade em mitocôndrias isoladas de cultura dehepatócitos. A capacidade de a L-carnitina protegerhepatócitos em cultura é uma conseqüência de sua capacidadede evitar a transição de permeabilidade mitocondrial.

Portanto, tanto a morte celular induzida por anoxia quantoa inibição de transporte de elétrons estão associados comas modificações mitocondriais relacionadas com mecanismoindependente da manutenção do potencial da membrana e dasreservas celulares de ATP.A Coenzima Q, também denominada de co-enzima QlO (2,3-dimetoxi-5-metil-6-decaprenil benzoquinona) , .CoQ10,ubiquinona, ubidecarenona e vitamina QlO, é um compostoderivado das benzoquinonas encontrado na maioria dostecidos humanos e que possui papel importante na produçãode ATP. É conhecido o fato de que a CoQlO tem ação,comprovada cientificamente, em uma série de condiçõesmédicas, tais como hipertensão, Mal de Alzheimer, angina,cardiomiopatia, distrofias musculares, Doença de Parkinson,dentre outras (ver: (i) "Introduction to Coenzyme QlO",disponível na Web emhttp://faculty.Washington.edu/ely/coenzqlO.html, e "Coenzyme Q10",disponível na Web em http : / /www.mayoclinic. com/heal th/coenzyme-gio/NS patient-coenzymeqio, ambos acessados em 18/01/08).

Em razão de suas ações benéficas sobre o metabolismo,a carnitina e a Coenzima QlO vêm sendo utilizadas emterapias de condições médicas que envolvam processosneurodegenerativos ou cardiopáticos, especialmente quando oindivíduo sob tratamento precisa fazer uso de um fármaco dogrupo das estatinas.

A prescrição de estatinas freqüentemente visa aprevenção efetiva e a redução de risco do desenvolvimentode doenças das artérias coronarianas pela redução dosníveis sangüíneos de colesterol. Apesar de grandequantidade de testes clínicos ter revelado a eficácia erelativa segurança das estatinas, diversos efeitos adversostêm sido relatados, os quais são concernentes,principalmente, à função hepática, ao músculo esquelético eaos nervos periféricos. As miopatias são os efeitosadversos relatados com mais freqüência. De fato, aprincipal razão da descontinuação do tratamento dehipercolesterolemia com estatinas é, em geral, o surgimentode dores musculares.

É sabido que as estatinas causam efeitos adversos,especialmente em regime de tratamento prolongado. Chapman eCarrie (Chapman, J. e Carrie, A.; "Mechanisms of Statin-Induced Myopathy - A Role for the Ubiquitin-ProteasomePathway?"; Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2005; 25;2441-2444) fazem um relato detalhado sobre os efeitoscolaterais causados pelas estatinas, especialmente aquelesrelacionados com a influência da terapia de colesterol edos distúrbios do metabolismo da ubiquinona (CoQlO) sobre omúsculo esquelético humano e a função mitocondrial.

Em vista desses efeitos adversos, vêm sendo propostasassociações de estatinas com fármacos com atuação nometabolismo e/ou função mitocondrial, essencialmente aCoQlO e a carnitina. Podem ser citados como exemplos detais associações:

- Coenzima QlO e estatina - descrita em W00243721;US2002058026; W00185155; US5316765; EP383432; e

carnitina e estatina - descrita em W02000074675;WO 9901126;

Outro exemplo representativo de efeitos adversoscausados por agentes terapêuticos associados a distúrbiomitocondrial e/ou metabólico é o grupo dos fármacosantiepilépticos (anticonvulsivantes). É sabido que essesagentes terapêuticos influenciam negativamente ometabolismo ósseo em virtude de várias anormalidadesbioquímicas do metabolismo ósseo, incluindo hipocalcemia,hipofosfatemia, baixos níveis de vitamina D e aumento noPTH (hormônio para tiroidiano) (ver, Valsamis, H.A., Arora,S.K., Labban, B. e McFarlane, S.I. "Antiepileptic Drugs andMetabolism". Nutrition & Metabolism 2006, 3:36).

Como mostrado na descrição do estado da técnica, nãoestá disponível, até agora, uma associação de fármacos queconjugue os efeitos benéficos de compostos da classeracetam (por exemplo, piracetam) com os da carnitina.

Adicionalmente, não há nenhum medicamento que combine talassociação com CoQlO, ou com agentes terapêuticosrelacionados a distúrbio mitocondrial e/ou metabólico,visando reduzir os efeitos adversos das terapias baseadasem agentes de tratamento de ditos distúrbios, por exemplo,agentes hiporcolesterolêmicos, hipoglicêmicos,antiepilépticos, dentre outros.

Sumário da Invenção

A presente invenção tem por objeto composiçõesfarmacêuticas e método para o tratamento e profilaxia deuma condição médica, incluindo um processo degenerativo,uma doença, um efeito adverso de uma terapia ou toxicidadede um fármaco induzido por disfunção ou distúrbiomitocondrial. Assim, a invenção visa o provimento de umacomposição farmacêutica baseada no efeito sinergístico daassociação de pelo menos um composto da classe racetam coma carnitina. Adicionalmente, a invenção refere-se aoprovimento de uma combinação da associação de pelo menos umcomposto da classe racetam e carnitina com Coenzima QlO e,adicionalmente, com um agente terapêutico associado adistúrbio mitocondrial e/ou metabólico para minimizar osefeitos adversos de dito agente. De acordo com a invenção,a associação de pelo menos um composto da classe racetam +carnitina e a CoQlO e o agente terapêutico associado adistúrbio mitocondrial e/ou metabólico podem estar na mesmaforma farmacêutica ou em formas farmacêuticas separadas.

Em uma primeira concretização, é provida umacomposição farmacêutica compreendendo: (a) uma quantidadeterapeuticamente eficaz de pelo menos um composto da classeracetam ou seu sal farmaceuticamente aceitável ou seusisômeros; (b) uma quantidade terapeuticamente eficaz decarnitina ou seu sal farmaceuticamente aceitável ou seusisômeros e (c) um veiculo farmaceuticamente aceitável.Preferencialmente, a carnitina utilizada na composição dainvenção é selecionada do grupo consistindo de L-carnitina,D-carnitina, DL-carnitina, acetil-L-carnitina, alcanoil-L-carnitina, propinoil-L-carnitina, butiril-L-carnitina,valeril-L-carnitina e isovaleril-L-carnitina. Maispreferencialmente, de acordo com a invenção, a carnitina éL-carnitina.

Em uma segunda concretização, é provida umacomposição farmacêutica compreendendo: (a) uma quantidadeterapeuticamente eficaz de pelo menos um composto da classeracetam ou seu sal farmaceuticamente aceitável ou seusisômeros; (b) uma quantidade terapeuticamente eficaz decarnitina ou seu sal farmaceuticamente aceitável ou seusisômeros; (c) uma quantidade terapeuticamente eficaz deCoenzima QlO e (d) um veiculo farmaceuticamente aceitável.

Em uma terceira concretização, é provida umacomposição farmacêutica compreendendo: (a) uma quantidadeterapeuticamente eficaz de pelo menos um composto da classeracetam ou seu sal farmaceuticamente aceitável ou seusisômeros; (b) uma quantidade terapeuticamente eficaz decarnitina ou seu sal farmaceuticamente aceitável ou seusisômeros; (c) uma quantidade terapeuticamente eficaz depelo menos um agente terapêutico associado a distúrbiomitocondrial e/ou metabólico; e (d) um veiculofarmaceuticamente aceitável. Nesta concretização, também, acomposição pode conter, adicionalmente à associação depiracetam com carnitina, uma quantidade terapeuticamenteeficaz de Coenzima Q10. Preferencialmente, o agenteterapêutico associado a distúrbio mitocondrial e/oumetabólico é selecionado dentre agente hipocolesterolêmicodo grupo das estatinas, agente hipoglicêmico e agenteantiepiléptico.

Assim, a composição farmacêutica da invenção pode serusada também na prevenção ou tratamento de toxicidade e/ouefeitos colaterais induzidos por um fármaco ou de condiçõesassociadas com estresse oxidativo, como por exemplo, ahipoxia, a hipoglicemia e o envelhecimento.

Uma quarta concretização da invenção diz respeito a ummétodo de tratamento de distúrbios mitocondriaiscompreendendo a administração de uma composiçãofarmacêutica como definida nas concretizações anteriores. Aadministração da associação de pelo menos um composto daclasse racetam + carnitina, CoQlO e agente terapêuticoassociado a distúrbio mitocondrial e/ou metabólico pode seruma administração de qualquer combinação de três dosfármacos ou dos quatro, presentes na mesma formafarmacêutica; ou pode ser uma co-administração daassociação de pelo menos um composto da classe racetam +carnitina, da CoQlO e do agente terapêutico associado adistúrbio mitocondrial e/ou metabólico presentes em formasfarmacêuticas separadas. Preferencialmente, a terapia dedistúrbios mitocondriais se refere ao tratamento deneuropatologias causadas pelo processo de envelhecimento,incluindo Mal de Alzheimer e Doença de Parkinson ou aotratamento de miopatias etiologicamente relacionadas comdisfunções mitocondriais e/ou metabólicas. De preferência,a terapia de disfunções ou distúrbios metabólicos se refereao tratamento de condição médica selecionada do grupo dehipercolesterolemia, hiperglicemia e epilepsia.

Ainda, a invenção fornece um método de tratamento e/ouprevenção de efeitos colaterais relacionados com distúrbiosmitocondriais, induzidos por um fármaco, compreendendoadministrar em um mamífero uma combinação de racetam ecarnitina.

Breve Descrição das Figuras

Figura 1. Efeito de diferentes doses de Sinvastatina nointumescimento mitocondrial através da curva dose respostade cálcio e sinvastatina.Figura 2. Efeito da associação de L-carnitina e Piracetamsobre o intumecimento mitocondrial induzido porSinvastatina.

Figura 3. Efeito da associação de L-carnitina e Piracetamsobre o intumecimento mitocondrial induzido porPravastatina.

Figura 4. Efeito da associação de L-carnitina e Piracetamsobre o intumecimento mitocondrial induzido porLovastatina.

Figura 5. Efeito da Coenzima Q sobre o intumecimentomitocondrial induzido por Sinvastatina.

Descrição Detalhada da Invenção

A presente invenção é dirigida para o tratamento decondições médicas envolvendo distúrbios mitocondriais,incluindo as miopatias mitocondriais, as citopatologias, osdistúrbios de carnitina (deficiência do transporte decarnitina para as células), enxaqueca e encefalopatias e osdistúrbios neurodegenerativos, tais como o Mal de Alzheimere a Doença de Parkinson. Informações mais detalhadas sobredisfunções ou distúrbios mitocondriais podem serencontradas no site da Webhttp://www.neuro.wustl.edu/neuromuscular/mitosyn.html.

Com a finalidade de precisar o escopo de proteçãovisada pela presente invenção, algumas definições de termosempregados nas reivindicações são fornecidas a seguir.Agente terapêutico associado a distúrbio mitocondriale/ou metabólico tem a intenção de significar umfármaco que é utilizado na terapia de minimização oureversão de uma condição médica envolvendo umadisfunção mitocondrial ou metabólica, como, porexemplo, miopatia, neuropatia, hipercolesterolemia,hiperglicemia, epilepsia. Exemplos de agentesterapêuticos são: agentes hipocolesterolêmicos, porexemplo, estatinas; oxidantes de nucleotideospiridinicos, por exemplo, acetoacetato; hormôniostiroidianos; agentes antiepilépticos.

Quantidade terapeuticamente eficaz tem a intenção designificar a dose diária necessária para aminimização ou reversão de uma condição médicaenvolvendo uma disfunção mitocondrial e/oumetabólica.

Sais farmaceuticamente aceitáveis tem a intenção designificar as formas salinas dos princípios ativos dacomposição da invenção, incluindo, mas não estandolimitados a (i) sais de adição de ácido não-tóxicosformados por ditos princípios ativos com ácidosinorgânicos, tais como, ácido clorídrico, ácidobromídrico, ácido sulfúrico e ácido fosfórico, ou comácidos organo-carboxílicos, tal como gluconato ou comácidos organo-sulfônicos, tais como mesilato ebesilato, (ii) sais de metais, preferivelmente saisde metal alcalino não-tóxicos, incluindo sais desódio ou potássio, formados pelos ditos princípiosativos com bases desses metais e ajuste do pH aovalor apropriado.

Veículo farmaceuticamente aceitável tem a intenção designificar qualquer substância ou substâncias inertesusadas como veículo ou diluente para qualquer um dosprincípios ativos da composição da presente invenção.

RACETAM tem a intenção de significar drogasnootrópicas que possuem um núcleo de pirrolidina.Tais compostos incluem, mas não são restritos aPiracetam, Luracetam, Fasoracetam, NebracetamRolziracetam, Nefiracetam, Levetiracetam, EtiracetamPramiracetam, Oxiracetam, Aniracetam, Fenilpiracetam,Coluracetam, Brivaracetam, Seletracetam, Rolipram,sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos e seusisômeros.

INIBIDOR DE HMG CoA tem a intenção de significarqualquer substância adequada para uso humano eveterinário que promova o bloqueio de enzima 3-hidróxi-3-metil-glutaril-coenzima A redutase,inibindo, portanto, a conversão de gordura emcolesterol. As ditas substâncias incluem, mas nãoestão limitadas às estatinas, as quais incluem, masnão se restringem a sinvastatina, lovastatina,atorvastatina, pravastatina, fluvastatina,dalvastatina, cerivastatina, mevastatina,pitavastatina, rosuvastatina, sais farmaceuticamenteaceitáveis dos mesmos e seus isômeros.A composição farmacêutica da presente invenção baseia-se no sinergismo inesperado entre pelo menos um fármaco dogrupo racetam e a carnitina, sinergismo esse quepossibilita o tratamento de distúrbios mitocondriaisconcomitantemente com terapia de deficiência de CoQlO e dedisfunções metabólicas, tal como a hipercolesterolemia, ouo diabetes de sindrome metabólica, e de disfunçõesneurodegenerativas associadas ao processo deenvelhecimento.

Para comprovar o sinergismo da associação de pelomenos um principio ativo do grupo racetam com carnitina,foram realizados experimentos in vitro utilizando pequenasdoses de piracetam, L-carnitina e piracetam + L-carnitina.Surpreendentemente a associação desses dois fármacos,aplicados na mesma dose usada para cada um deles quandoadministrados isoladamente, apresentou significativa açãoprotetora das mitocôndrias, por dano induzido pelasinvastatina. Como mencionado anteriormente, as estatinastêm, como efeito adverso, ação deletéria sobre asmitocôndrias por ser uma das causas da MPT, levando,inclusive, ao aparecimento de miopatias em tratamento dehipercolesterolemia de médio até longo prazo.

A concentração do pelo menos um principio ativo dogrupo racetam, por exemplo, piracetam, na composição dapresente invenção corresponde a uma dose diária de 100 mg a12 g, podendo ser na forma de dose única ou multidoses emformas farmacêuticas apropriadas.

A carnitina da composição da invenção pode estar emqualquer de suas formas, incluindo, mas não estandolimitados a, L-carnitina, D-carnitina, DL-carnitina,acetil-L-carnitina, alcanoil-L-carnitina, propinoil-L-carnitina, butiril-L-carnitina, valeril-L-carnitina,isovaleril-L-carnitina. A concentração da carnitinacorresponde a uma dose diária de 100 mg a 6 g, podendo serde dose única ou distribuída em multidoses.

A concentração da Coenzima QlO na composição dainvenção corresponde a uma dose diária de 5 mg a 200 mg, emdose única ou multidose.

Adicionalmente, de acordo com a inveção, a razão doscomponentes da associação carnitina:racetam, por exemplo,piracetam, pode variar na faixa de 1:1 a 1:10. Razõespreferidas de carnitina:racetam, por exemplo, piracetam,são 1:1; 1:1,3 ou 1:1:2 quando está presente a CoQlO.

0 agente de terapia metabólica da composição dainvenção pode ser qualquer fármaco dirigido para otratamento de uma disfunção do metabolismo, tal como ahipercolesterolemia. Preferencialmente, o dito agente deterapia metabólica é selecionado do grupo das estatinas queinclui: sinvastatina, lovastatina, atorvastatina,pravastatina, fluvastatina, dalvastatina, cerivastatina,mevastatina, pitavastatina e rosuvastatina, seus saisfarmaceuticamente aceitáveis ou isômeros. A concentração doagente de terapia metabólica corresponde à dose diáriacomumente utilizada em medicamentos antilipêmicos.

As composições farmacêuticas da invenção compreendemos ingredientes ativos (associação do pelo menos umprincípio ativo do grupo racetam, por exemplo, piracetam,com carnitina, podendo incluir, adicionalmente, CoenzimaQlO; a associação do pelo menos um principio ativo do gruporacetam, por exemplo, piracetam + carnitina pode incluir,adicionalmente, um agente terapêutico relacionado adistúrbio mitocondrial e/ou metabólico com ou sem CoQlO) eum veiculo que além de farmaceuticamente aceitável deve sercompatível com os outros componentes da formulação, ditascomposições podendo estar em qualquer forma farmacêutica.

Exemplos de tais formas farmacêuticas são (i)comprimido, opcionalmente revestido, mastigável,efervescente, multicamadas ou solúvel; (ii) pílulas; (iii)pó opcionalmente dipersível ou efervescente; (iv) cápsulasde qualquer tipo, como por exemplo, cápsula gelatinosadura, cápsula gelatinosa mole e amilácia; (v) pastilhas;(vi) granulados, opcionalmente na forma de micropartículasou de microcápsulas, ou em preparações vetorizadas, comopor exemplo, os lipossomos; (vii) supositórios, (viii)soluções opcionalmente oral, nasal, oftálmica; (ix)injetável (incluindo subcutânea, intradérmica,intramuscular e intravenosa); (x) suspensões; (xi) xaropes;(xii) infusão; dentre outras. As soluções, suspensões ouxaropes de administração oral podem estar, por exemplo, emapresentações farmacêuticas do tipo flaconetes, frascos,ampolas, etc. Também estão incluídas na presente invençãoas composições de ação rápida, as de ação prolongada e asde liberação retardada. As formas farmacêuticas preferidasda invenção são as soluções ou suspensões de administraçãooral, preferencialmente na apresentação farmacêutica deflaconete, de vidro ou plástico.No caso de a forma farmacêutica ser uma solução oususpensão de administração oral, o veiculofarmaceuticamente aceitável, pode incluir solventes e co-solventes, tampões, conservantes, corantes, flavorizantesadoçantes, agentes de redução, agentes espessantes, agentessequestrantes, tensoativos, componentes para o ajuste de pH(por exemplo, ácido clorídrico, hidróxido de sódio),agentes de suspensão, antioxidantes, dentre outros. Ossolventes ou meios de suspensão podem ser: água purificadae/ou outros solventes hidrofílicos (por exemplo, etanol,DMSO, propileno glicol, PEG) ou hidrofóbicos (por exemplo,óleos). Os co-solventes podem ser: etanol, propilenoglicol, glicerol, dentre outros. Os conservantes podem ser:fenóis, parabenos, ácido benzóico. Os agentes redutorespodem ser: vitamina E, ácido ascórbico, etc. 0 essencial éque quaisquer desses excipientes ou aditivos estejam dentrodas exigências de qualidade para uso humano e veterinárioestabelecidas pelas autoridades competentes.

No caso de a forma farmacêutica da composição dainvenção ser comprimido, ela pode incluir um ou maisexcipientes selecionados do grupo consistindo de diluentes,desintegrantes, aglutinantes, corantes e agentesflavorizantes. 0 diluente pode ser um ou mais entrecarbonato de cálcio, fosfato dibásico de cálcio, fosfatotribásico de cálcio, sulfato de cálcio, celulosemicrocristalina, celulose pulverulenta, dextratos,dextrinas, excipientes de dextrose, frutose, caulim,lactitol, lactose, manitol, sorbitol, amido, amido pré-gelatinizado, sacarose, açúcar compressível e açúcar deconfeiteiro, e em particular pode ser lactose. 0aglutinante pode ser um ou mais entre metilcelulose,hidroxipropi1celulose, hidroxipropil metilcelulose,polivinilpirrolidona, gelatina, goma arábica, etilcelulose,álcool polvinilico, pululana, amido pré-gelatinizado, ágar,goma draganta, derivados de ácido alginico e propilenoglicol, e alginato, e em particular pode serpolivinilpirrolidona. O desintegrante pode ser um ou maisentre hidroxipropilcelulose substituída de baixo pesomolecular, carboximetil celulose, carboximetil celulose decálcio, carboximetil celulose de sódio, croscarmelose desódio, amido, amidoglicolato de sódio, celulose cristalina,hidroxipropil amido, e amido parcialmente pré-gelatinizado.

As composições farmacêuticas da presente invençãopodem ser preparadas por processos conhecidos do estado datécnica.

A presente invenção também se refere a um método paratratamento de distúrbios mitocondriais compreendendo aadministração a um indivíduo com necessidade de tratamentode uma quantidade terapeuticamente eficaz da composição dainvenção.

0 termo distúrbios mitocondriais tem a intenção deincluir todas as disfunções da mitocôndria susceptíveis detratamento sistêmico, incluindo, mas não estando restritasa miopatias mitocondriais, citopatologias, distúrbios decarnitina (deficiência do transporte de carnitina para ascélulas), deficiência de Coenzima Q10, enxaqueca eencefalopatias e distúrbios neurodegenerativos, tais como oMal de Alzheimer e a Doença de Parkinson.Adicionalmente, o método da invenção abrange asterapias de disfunções metabólicas que envolvem o uso defármacos com efeitos adversos, os quais repercutem nasmitocôndrias e que geram ou ampliam as citopatologias, taiscomo as miopatias e os distúrbios neurodegenerativos. Umimportante exemplo do método da invenção é a terapia dehipercolesterolemia com o uso da composição da invenção emque o agente terapêutico associado a distúrbio mitocondriale/ou metabólico é uma estatina do grupo que inclui, mas nãofica limitado a, sinvastatina, lovastatina, atorvastatina,pravastatina, fluvastatina, dalvastatina, cerivastatina,mevastatina, pitavastatina e rosuvastatina e seus saisfarmaceuticamente aceitáveis, ou seus isômeros.

0 método da presente invenção compreende aadministração da composição da invenção em dose única ou emmultidoses correspondendo à dosagem diária necessária paraatenuar ou eliminar a disfunção mitocondrial e/oumetabólica. Essa dosagem encontra-se na faixa de 100 mg a12 g para o pelo menos um principio ativo do grupo racetam,por exemplo, piracetam; na faixa de 100 mg a 6 g para acarnitina; e na faixa de 5 mg a 200 mg para a Coenzima QlO.

Adicionalmente, é objeto da invenção, a composiçãocompreendendo: (a) associação do pelo menos um principioativo do grupo racetam, por exemplo, piracetam ou seus saisfarmaceuticamente aceitáveis ou seus isômeros com carnitinaou seus sais farmaceuticamente aceitáveis ou seus isômeros;e (b) substâncias que interferem positivamente nometabolismo celular. Exemplos de tais substâncias são osdoadores de radical metila, tais como acetil metionina,betaina e ácido fólico em doses normalmente utilizadas empreparações farmacêuticas, como, por exemplo, 400 mg(acetil metionina), 500 mg (betaina) e 800 mg (ácidofólico).

A seguir são fornecidos exemplos de concretizações dainvenção. No entanto, deve ser entendido que tais exemplose concretizações são providos somente para finalidadeilustrativa e que várias modificações ou mudanças, à luzdas concretizações aqui reveladas, serão sugestivas aosespecialistas na técnica e devem estar incluídas dentro doespírito e alcance desta descrição e escopo dasreivindicações que a acompanham.

EXEMPLOS

Nos exemplos abaixo apresentados, foram realizadosexperimentos com mitocôndrias isoladas de fígado de ratoscom o objetivo de demonstrar a atividade protetora doscomopostos L-carnitina, piracetam, e combinações destes, emresposta ao intumecimento mitocondrial provocado porestatinas e outros.

Mitocôndrias foram isoladas de fígado de ratos (MFR)adultos utilizando-se a técnica de centrifugaçãodiferencial, segundo SCHNEIDER e H0GEB00M (1951), apósjejum de 12 h. 0 fígado, retirado após a morte do animalpor concussão cerebral, foi lavado em solução de sacarose250 mM contendo tampão 10 mM de HEPES pH 7,2 e 0,5 mM deEGTA, picado com tesoura e homogeneizado em homogeneizadorPotter-Elvehjem. 0 material foi centrifugado a 2500 χ g por10 minutos. O sobrenadante resultante foi centrifugadodurante 10 minutos a 8000 χ g sendo a fase lipídicasuperior retirada com pipeta Pasteur. O sobrenadante foidescartado e o sedimento ressuspenso em 250 mM de sacarose,mM de HEPES pH 7,2 e 0,3 mM de EGTA, e novamentecentrifugado como a condição anterior. A fraçãomitocondrial foi ressuspensa na mesma solução sendo queisenta de EGTA, numa concentração de aproximadamente 80 mgde proteína por mililitro de suspensão mitocondrial.

Os experimentos com mitocôndrias isoladas foramrealizados a 30 0C em meio de reação padrão contendo 125 mMde sacarose, 65 mM de Cloreto de potássio, 10 mM de HEPESpH 7,2, e 2 mM de fosfato. Foi utilizado como substrato 5mM de malato, piruvato, glutamato e α-cetoglutarato. Outrosreagentes adicionados estão indicados nas figuras.

O intumescimento mitocondrial foi calculado com baseno decréscimo de turbidez da suspensão mitocondrial medidaa 520 nm em um espectrômetro Hitachi modelo U-3000 por umperíodo de tempo entre 0 e 800 segundos.

Esse procedimento de avaliação de modificaçãomitocondrial baseia-se no fato de que as suspensõesmitocondriais são turvas e espalham a luz incidente. A luzespalhada é uma função da diferença entre o índice derefração da matriz mitocondrial e do meio, e, qualquerprocesso que diminua esta diferença irá diminuir a luzespalhada e aumentar a transmitância (ver Nicholls, D. G.,e Akerman, Κ. E. O., Mitochondrial calcium transport.Biochim. Biophys. Acta 683, 57-88 (1982)). Assim, umaumento no volume da matriz mitocondrial, associado com aentrada de solutos permeáveis, resulta numa aproximaçãoentre o índice de refração da matriz e do meio de reaçãocom a conseqüente diminuição da luz espalhada. 0acompanhamento espectrofotométrico da redução daabsorbância a 540 nm (Ca2+ -dependent NAD(P)+ - inducedalterations in membrane permeability of rat livermitochondria. Integration of Mitochondrial Function, Ed. J.Lemasters, Plenum, New York, pp. 535-542) é feito em umespectrofotômetro conectado a um registradorpotenciométrico. As mitocôndrias de fígado de camundongo(0,5 mg de proteína/ml) são incubadas no meio de reação, eos experimentos são realizados à temperatura de 30°C.

EXEMPLO 1 - TESTE in vitro de resposta MPT a Cálcio eSinvastatina.

Utilizando um protocolo diferente do acima apresentadoe utilizado nos demais exemplos aqui demonstrados,mitocôndrias de fígado de camundongos ou ratos foramisoladas, por centrifugação diferencial convencional (verdescrição do método em Kaplan RS, Pedersen PL.Characterization of phosphate efflux pathways in rat livermitochondrial. Biochem J 1983;212:279-88), a partir deanimais adultos deixados em jejum por 12 horas. Os fígadosforam homogeneizados em um meio compreendendo sacarose 250mM, EGTA 1 mM e tampão Hepes 10 mM (pH 7,2). A suspensãomitocondrial foi lavada duas vezes no mesmo meio contendoEGTA 1 mM e o precipitado final foi ressuspenso em soluçãode sacarose 250 mM até uma concentração final de proteínade 80-100 mg/ml.A Figura 1 ilustra uma curva dose resposta de cálcio esinvastatina. Os resultados mostram que a sinvastatinainduz a MPT. Particularmente, a sinvastatina 40 μΜjuntamente com 30 μΜ de Ca2+ induziu um grande aumento nointumescimento das mitocôndrias.

EXEMPLO 2 - Efeito da associaçao L-carnitina e Piracetamsobre o intumecimento mitocondrial induzido por estatinas

Após determinar as menores doses de Piracetam e L-carnitina que apresentaram algum efeito protetor sobre ointumecimento mitocondrial induzido por estatinas(Sinvastatina, Pravastatina e Lovastatina), foi avaliada aeficácia de sua associação (L-carnitina + Piracetam) nestasfaixas de concentração encontradas. Para tanto, foideterminado que para Sinvastatina e Pravastatina fosseutilizada a associaçao L-carnitina 0,5 μς/πιΐ + Piracetam1,25 pg/ml, (Figuras 2 e 3 respectivamente), enquanto quepara Lovastatina seria utilizada a associação L-carnitina0,5 μς/πιΐ + Piracetam 1,25 μς/πιΐ (Figura 4).

Na Figura 2, MFR (0,5 mg/ ml) foram incubadas em meiode reação padrão contendo Sinvastatina (linha b) ,Sinvastatina + L-carnitina 0,5 μς/πιΐ (linha c) ,Sinvastatina + Piracetam 1,25 ug/ml (linha d) eSinvastatina + L-carnitina 0,5 μς/ml + Piracetam 1,25 μς/πιΐ(linha e) e comparadas a mitocôndrias sem adições deSinvastatina (controle, linha a) . Adições de L-carnitina,Piracetam e L-carnitina +Piracetam às mitocôndrias controlesão descritas nos traçados f, g e h, respectivamente.A Figura 3 mostra o perfil espectrofotométrico de MFR(0,5 mg/ ml) incubadas em meio de reação padrão contendoPravastatina (linha b), Pravastatina + L-carnitina 0,5pg/ml (linha c), Pravastatina + Piracetam 1,25 ug/ml (linhad) e Pravastatina + L-carnitina 0,5 ug/ml + Piracetam 1,25μg/ml (linha e) e comparadas a mitocôndrias sem adições dePravastatina (controle, linha a) . Adições de L-carnitina,Piracetam e L-carnitina +Piracetam às mitocôndrias controlesão descritas nos traçados f, g e h, respectivamente.

A Figura 4 apresenta o resultado da associação de L-carnitina e Piracetam sobre o intumecimento mitocondrialinduzido por Lovastatina. MFR (0,5 mg/ ml) foram incubadasem meio de reação padrão contendo Lovastatina (linha b) ,Lovastatina + L-carnitina 0,5 ug/ml (linha c) , Lovastatina+ Piracetam 1,25 ug/ml (linha d) e Lovastatina + L-earnitina 0,5 μς/πιΐ + Piracetam 1,25 pg/ml (linha e) ecomparadas a mitocôndrias sem adições de Lovastatina(controle, linha a). Adições de L-carnitina, Piracetam e L-carnitina +Piracetam às mitocôndrias controle são descritasnos traçados f, g e h, respectivamente.

Portanto, é possível fazer uso de baixas concentraçõesde piracetam e de L-carnitina na composição da presenteinvenção e, com isso, evitar os efeitos colaterais deconcentrações mais elevadas desses dois fármacos e,principalmente, tratar ou evitar os efeitos adversosinduzidos por estatinas, ou outros agentes terapêuticosassociados a distúrbio mitocondrial e/ou metabólico oucondições relacionadas com estresse oxidativo, tais comohipoxia, hipoglicemia, envelhecimento e outros.EXEMPLO 3 - Efeito da Coenzima QlO, per se ou associada aL-carnitina e Piracetam sobre o intumecimento mitocondrialinduzido por Sinvastatina

Na figura 5, é mostrado o perfil espectrofotométricode MFR (0,5 mg/ ml) incubadas em meio de reação padrãocontendo Sinvastatina (linha b), Sinvastatina + Piracar0.25/0.65 pg/ml (linha c) , Sinvastatina + CoQ 5 μς/πιΐ(linha d), Sinvastatina + CoQ 5 μς/ml + Piracar 0.25/0.65μς/πιΐ (linha e) e comparadas a mitocôndrias sem adições deSinvastatina (controle, linha a). Estes resultadosdemonstram mais uma vez, de maneira clara, o efeitosinergistico da combinação de L-carnitina e piracetam(PIRACAR), agora também em associação com a coenzima QlO naproteção ao intumecimento mitocondrial.

EXEMPLO 4 - COMPOSIÇÃO DA INVENÇÃO NA FORMA DE COMPRIMIDO

A composição da invenção pode estar na forma decomprimidos ou de comprimidos revestidos.

Na forma de comprimidos, é feita inicialmente amistura dos princípios ativos com o veículo e aditivosnecessários não só para obtenção de uma formulaçãoapropriada para compressão, como para a obtenção de ummedicamento com adequado tempo de prateleira. Oscomponentes e sua combinação, assim como as técnicas defabricação são conhecidos dos técnicos em farmacotecnia eprodução farmacêutica.

Na tabela (a), a seguir, e a título de exemplo, sãofornecidas, a seguir, formulações da associação piracetam +carnitina de acordo com a invenção.(a) Formulação do comprimido ou do núcleo de comprimido

<table>table see original document page 31</column></row><table>

* mg/cpo = mg/comprimido

As formulações da tabela (a) acima podem constituir,também, o núcleo de um comprimido recoberto, sendo que aformulação do recobrimento pode ser como mostrado na tabela(b) a seguir.

(b) Formulação do revestimento para produzir comprimidorecoberto

<table>table see original document page 31</column></row><table>

EXEMPLO 5 - COMPOSIÇÃO DA INVENÇÃO NA FORMA DE CÁPSULA

A composição da invenção também pode estar na forma decápsula, podendo dita cápsula ser dos tipos: cápsulagelatinosa dura ou cápsula gelatinosa mole. As técnicaspara enchimento e manipulação das cápsulas são amplamenteconhecidas do estado da arte, dispensando maiordetalhamento. A composição da invenção pode ter aformulação como a seguir mostrada, para o caso de cápsulagelatinosa dura.

<table>table see original document page 32</column></row><table>

EXEMPLO 6 - COMPOSIÇÃO DA INVENÇÃO NA FORMA DE SUSPENSÃOINJETÁVEL

A composição da invenção pode ser preparada também emforma injetável de acordo com técnicas conhecidas do estadoda arte. Os maiores cuidados nesse tipo de preparação sãorelativos à garantia de pureza do veiculo que precisa serisento de componentes pirogênicos e de endotoxinas. Aseguir é fornecida uma formulação desse tipo de forma dacomposição da invenção.

<table>table see original document page 32</column></row><table>

EXEMPLO 7 - COMPOSIÇÃO DA INVENÇÃO NA FORMA DE SOLUÇÃO ORAL

Uma das formas da composição da invenção, e a maispreferida, é a de solução oral que pode também serpreparada por técnicas conhecidas do estado da arte. Umexemplo não limitativo da solução oral da presente invençãoé fornecido na tabela a seguir.

<table>table see original document page 33</column></row><table>

A solução de administração oral como a apresentada natabela acima pode ser acondicionada em uma apresentaçãofarmacêutica apropriada, como por exemplo, flaconete,ampola, etc, sendo a mais preferida a do tipo flaconete.

Todas as publicações e pedidos de patente mencionadosna descrição são indicativos do nivel daquelesespecialistas na técnica à qual a invenção se refere. Todasas publicações e pedidos de patente são aqui incorporados atitulo de referência na mesma extensão como se cadapublicação individual ou cada pedido de patente fosseespecificamente e individualmente indicado para serincorporado a titulo de referência.

Apesar de a invenção precedente ter sido descrita emalguns detalhes por meio de ilustração e exemplos parafinalidade de clareza e entendimento, ficará óbvio quecertas mudanças e modificações podem ser praticadas dentrodo escopo das reivindicações que acompanham esta descrição.

Claims (75)

1. Composição farmacêutica caracterizada pelo fato decompreender:(a) uma quantidade terapeuticamente eficaz de racetamou seus sais farmaceuticamente aceitáveis ou seusisômeros;(b) uma quantidade terapeuticamente eficaz de carnitinaou seus sais farmaceuticamente aceitáveis ou seusisômeros; e(c) um veiculo farmaceuticamente aceitável.

2. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1caracterizada pelo fato de conter, adicionalmente, umaquantidade terapeuticamente eficaz de Coenzima QlO.

3. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1 e 2 caracterizada pelo fato de conter,adicionalmente, uma quantidade terapeuticamente eficaz depelo menos um agente terapêutico associado a distúrbiomitocondrial e/ou metabólico.

4. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1 a 2 caracterizada pelo fato de osingredientes ativos estarem em uma razão carnitina:racetamna faixa de 1:1 a 1:10.

5. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1 a 2 caracterizada pelo fato de o racetam éselecionado do grupo Piracetam, Fenilpiracetam,Fasoracetam, Nebracetam, Rolziracetam, Nefiracetam,Levetiracetam, Etiracetam, Pramiracetam, Oxiracetam,Luracetam, Aniracetam, Coluracetam, Brivaracetam,Seletracetam, Rolipram ou seus sais farmaceuticamenteaceitáveis ou seus isômeros.

6. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 5caracterizada pelo fato de o racetam ser o piracetam ouseus sais farmaceuticamente aceitáveis, ou seus isômeros.

7. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1 a 2 caracterizada pelo fato de que acarnitina é selecionada do grupo consistindo de L-carnitina, D-carnitina, DL-carnitina, acetil-L-carnitina,alcanoil-L-carnitina, propinoil-L-carnitina, butiril-L-carnitina, valeril-L-carnitina e isovaleril-L-carnitina, ouseus sais farmaceuticamente aceitáveis ou seus isômeros.

8. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 7caracterizada pelo fato de a carnitina ser a L-carnitina.

9. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 3caracterizada pelo fato de o agente terapêutico associado adistúrbio mitocondrial e/ou metabólico ser selecionado dogrupo consistindo de agentes hipocolesterolêmicos,oxidantes de nucleotideos piridinicos, hormôniostiroidianos, agentes antiepilépticos e agenteshipoglicêmicos.

10. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 9caracterizada pelo fato de o agente terapêutico associado adistúrbio mitocondrial e/ou metabólico ser um agentehipocolesterolêmico.

11. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação-10 caracterizada pelo fato de o agente hipocolesterolêmicoser estatina ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis ouseus isômeros.

12. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação-11 caracterizada pelo fato de a estatina ser selecionada dogrupo consistindo de sinvastatina, lovastatina,atorvastatina, pravastatina, fluvastatina, dalvastatina,cerivastatina, mevastatina, pitavastatina e rosuvastatina eseus sais farmaceuticamente aceitáveis ou seus isômeros.

13. Composição de acordo com a reivindicação 12caracterizada pelo fato de que dita estatina é asinvastatina ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis ouseus isômeros.

14. Composição de acordo com a reivindicação 12caracterizada pelo fato de que dita estatina é alovastatina ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis ouseus isômeros.

15. Composição de acordo com a reivindicação 12caracterizada pelo fato de que dita estatina é apravastatina ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis ouseus isômeros.

16. Composição farmacêutica caracterizada pelo fato decompreender:(a) uma quantidade terapeuticamente eficaz de piracetamou um sal do mesmo farmaceuticamente aceitável ou seusisômeros;(b) uma quantidade terapeuticamente eficaz de carnitinaou um sal do mesmo farmaceuticamente aceitável ou seusisômeros; e(c) um veiculo farmaceuticamente aceitável.

17. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 16 caracterizada pelo fato de conter, adicionalmente, umaquantidade terapeuticamente eficaz de Coenzima QlO.

18. Composição farmacêutica de acordo com qualquer dasreivindicações 16 a 17 caracterizada pelo fato de conter,adicionalmente, uma quantidade terapeuticamente eficaz depelo menos um agente terapêutico associado a distúrbiomitocondrial e/ou metabólico.

19. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma dasreivindicações 16 a 17 caracterizada pelo fato de osingredientes ativos estarem em uma razãocarnitina:piracetam na faixa de 1:1 a 1:10.

20. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma dasreivindicações 16 a 17 caracterizada pelo fato de acarnitina ser selecionada do grupo consistindo de L-carnitina, D-carnitina, DL-carnitina, acetil-L-carnitina,alcanoil-L-carnitina, propinoil-L-carnitina, butiril-L-carnitina, valeril-L-carnitina e isovaleril-L-carnitina ouseus sais farmaceuticamente aceitáveis ou seus isômeros.

21. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicaçãocaracterizada pelo fato de a carnitina ser a L-carnitina.

22. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 18, caracterizada pelo fato de o agente terapêuticoassociado a distúrbio mitocondrial e/ou metabólico serselecionado do grupo consistindo de agenteshipocolesterolêmicos, oxidantes de nucleotideospiridinicos, hormônios tiroidianos, agentes antiepilépticose agentes hipoglicêmicos.

23. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 22 caracterizada pelo fato de o agente terapêuticoassociado a distúrbio mitocondrial e/ou metabólico ser umagente hipocolesterolêmico.

24. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 23 caracterizada pelo fato de o agente hipocolesterolêmicoser estatina ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis ouseus isômeros.

25. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 24 caracterizada pelo fato de a estatina ser selecionada dogrupo consistindo de sinvastatina, lovastatina,atorvastatina, pravastatina, fluvastatina, dalvastatina,cerivastatina, mevastatina, pitavastatina e rosuvastatina eseus sais farmaceuticamente aceitáveis ou seus isômeros.

26. Composição de acordo com a reivindicação 25caracterizada pelo fato de que dita estatina é asinvastatina ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis ouseus isômeros.

27. Composição de acordo com a reivindicação 25caracterizada pelo fato de que dita estatina é alovastatina ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis ouseus isômeros.

28. Composição de acordo com a reivindicação 25caracterizada pelo fato de que dita estatina é apravastatina ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis ouseus isômeros.

29. Composição farmacêutica caracterizada pelo fato decompreender:(a) uma quantidade terapeuticamente eficaz de piracetamou um sal do mesmo farmaceuticamente aceitável ou seusisômeros;(b) uma quantidade terapeuticamente eficaz de carnitinaou um sal do mesmo farmaceuticamente aceitável ou seusisômeros;(c) uma quantidade terapeuticamente eficaz de CoenzimaQlO; e(d) um veiculo farmaceuticamente aceitável.

30. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 29 caracterizada pelo fato de conter, adicionalmente, umaquantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um agenteterapêutico associado a distúrbio mitocondrial e/oumetabólico.

31. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma dasreivindicações 29 a 30 caracterizada pelo fato de osingredientes ativos estarem em uma razãocarnitina:piracetam na faixa de 1:1 a 1:10.

32. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma dasreivindicações de 29 a 30 caracterizada pelo fato de acarnitina ser selecionada do grupo consistindo de L-carnitina, D-carnitina, DL-carnitina, acetil-L-carnitina,alcanoil-L-carnitina, propinoil-L-carnitina, butiril-L-carnitina, valeril-L-carnitina e isovaleril-L-carnitina ouseus sais farmaceuticamente aceitáveis ou seus isômeros.

33. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 32 caracterizada pelo fato de a carnitina ser a L-carnitina.

34. Composição farmacêutica de acordo a reivindicação 30caracterizada pelo fato de o agente terapêutico associado adistúrbio mitocondrial e/ou metabólico ser selecionado do.grupo consistindo de agentes hipocolesterolêmicos,oxidantes de nucleotideos piridinicos, hormôniostiroidianos, agentes antiepilépticos e agenteshipoglicêmicos.

35. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 34 caracterizada pelo fato de o agente terapêuticoassociado a distúrbio mitocondrial e/ou metabólico ser umagente hipocolesterolêmico.

36. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 35 caracterizada pelo fato de o agente hipocolesterolêmicoser estatina ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis ouseus isômeros.

37. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 36 caracterizada pelo fato de a estatina ser selecionada dogrupo consistindo de sinvastatina, lovastatina,atorvastatina, pravastatina, fluvastatina, dalvastatina,cerivastatina, mevastatina, pitavastatina e rosuvastatinaou seus sais farmaceuticamente aceitáveis ou seus isômeros.

38. Composição de acordo com a reivindicação 37caracterizada pelo fato de que dita estatina é asinvastatina ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis ouseus isômeros.

39. Composição de acordo com a reivindicação 37caracterizada pelo fato de que dita estatina é alovastatina ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis ouseus isômeros.

40. Composição de acordo com a reivindicação 37caracterizada pelo fato de que dita estatina é apravastatina ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis ouseus isômeros.

41. Composição farmacêutica caracterizada pelo fato decompreender:(a) uma quantidade terapeuticamente eficaz de piracetamou um sal do mesmo farmaceuticamente aceitável ou seusisômeros;(b) uma quantidade terapeuticamente eficaz de carnitinaou um sal do mesmo farmaceuticamente aceitável ou seusisômeros;(c) uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelomenos um agente terapêutico associado a distúrbiomitocondrial e/ou metabólico; e(d) um veiculo farmaceuticamente aceitável.

42. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 41 caracterizada pelo fato de conter, adicionalmente, umaquantidade terapeuticamente eficaz de Coenzima QlO.

43. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma dasreivindicações 41 a 42 caracterizada pelo fato de osingredientes ativos estarem em uma razãocarnitina:piracetam na faixa de 1:1 a 1:10.

44. Composição farmacêutica de acordo com qualquer dasreivindicações 41 a 42 caracterizada pelo fato decarnitina ser selecionada do grupo consistindo de L-carnitina, D-carnitina, DL-carnitina, acetil-L-carnitina,alcanoil-L-carnitina, propinoil-L-carnitina, butiril-L-carnitina, valeril-L-carnitina e isovaleril-L-carnitina ouseus sais farmaceuticamente aceitáveis ou seus isômeros.

45. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 44 caracterizada pelo fato de a carnitina ser a L-carnitina..

46. Composição de acordo com qualquer uma dasreivindicações 41 a 42, caracterizada pelo fato de que ditoagente terapêutico associado a distúrbio mitocondrial e/oumetabólico é selecionado do grupo consistindo de agenteshipocolesterolêmicos, oxidantes de nucleotideospiridinicos, hormônios tiroidianos, agentes antiepilépticose agentes hipoglicêmicos.

47. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 46 caracterizada pelo fato de o agente terapêuticoassociado a distúrbio mitocondrial e/ou metabólico ser umagente hipocolesterolêmico.

48. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 47 caracterizada pelo fato de o referido agentehipocolesterolêmico é uma estatina, um salfarmaceuticamente aceitável ou um isômero desta.

49. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 48 caracterizada pelo fato de a estatina ser selecionada dogrupo consistindo de sinvastatina, lovastatina,atorvastatina, pravastatina, fluvastatina, dalvastatina,cerivastatina, mevastatina, pitavastatina e rosuvastatinaou seus sais farmaceuticamente aceitáveis ou seus isômeros.

50. Composição de acordo com a reivindicação 4 9caracterizada pelo fato de que dita estatina é asinvastatina ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis ouseus isômeros.

51. Composição de acordo com a reivindicação 49caracterizada pelo fato de que dita estatina é alovastatina ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis ouseus isômeros.

52. Composição de acordo com a reivindicação 49caracterizada pelo fato de que dita estatina é apravastatina ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis ouseus isômeros.

53. Composição farmacêutica caracterizada pelo fato decompreender:(a) uma quantidade terapeuticamente eficaz de piracetamou um sal do mesmo farmaceuticamente aceitável ou seusisômeros;(b) uma quantidade terapeuticamente eficaz de carnitinaou um sal do mesmo farmaceuticamente aceitável ou seusisômeros;(c) uma quantidade terapeuticamente eficaz de Coenzima QlO;(d) uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelomenos um agente terapêutico associado a distúrbiomitocondrial e/ou metabólico; e(e) um veiculo farmaceuticamente aceitável.

54. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação-3 caracterizada pelo fato de os ingredientes ativosestarem em uma razão carnitina:piracetam na faixa de 1:1 a-:10.

55. Composição de acordo com a qualquer uma dasreivindicações 53 a 54 caracterizada pelo fato de que ditacarnitina é selecionada do grupo consistindo de L-carnitina, D-carnitina, DL-carnitina, acetil-L-carnitina,alcanoil-L-carnitina, propinoil-L-carnitina, butiril-L-carnitina, valeril-L-carnitina e isovaleril-L-carnitina ouseus sais farmaceuticamente aceitáveis ou seus isômeros.

56. Composição de acordo com a reivindicação 55,caracterizada pelo fato de que dita carnitina ser L-carnitina.

57. Composição de acordo com qualquer uma dasreivindicações 53 a 54, caracterizada pelo fato de que ditoagente terapêutico associado a distúrbio mitocondrial e/oumetabólico é selecionado do grupo consistindo de agenteshipocolesterolêmicos, oxidantes de nucleotideospiridinicos, hormônios tiroidianos, agentes antiepilépticose agentes hipoglicêmicos.

58. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 57caracterizada pelo fato de o agente terapêuticoassociado a distúrbio mitocondrial e/ou metabólico ser umagente hipocolesterolêmico.

59. Composição de acordo com a reivindicação 58caracterizada pelo fato de que dito agentehipocolesterolêmico é uma estatina.

60. Composição de acordo com a reivindicação 59caracterizada pelo fato de que dita estatina é selecionadado grupo consistindo de sinvastatina, lovastatina,atorvastatina, pravastatina, fluvastatina, dalvastatina,cerivastatina, mevastatina, pitavastatina e rosuvastatinaou seus sais farmaceuticamente aceitáveis ou seus isômeros.

61. Composição de acordo com a reivindicação 60caracterizada pelo fato de que dita estatina é asinvastatina ou um sal do mesmo farmaceuticamente aceitávelou seus isômeros.

62. Composição de acordo com a reivindicação 60caracterizada pelo fato de que dita estatina é alovastatina ou um sal do mesmo farmaceuticamente aceitávelou seus isômeros.

63. Composição de acordo com a reivindicação 60caracterizada pelo fato de que dita estatina é apravastatina ou um sal do mesmo farmaceuticamente aceitávelou seus isômeros.

64. Uso de racetam e carnitina ou seus saisfarmaceuticamente aceitáveis caracterizado pelo fato de serpara a preparação de um medicamento para o tratamento e/ouprevenção de distúrbio mitocondrial em um mamífero.

65. Uso de racetam e carnitina ou seus saisfarmaceuticamente aceitáveis caracterizado pelo fato de serpara a preparação de um medicamento para tratamento e/ouprevenção de efeitos colaterais relacionados com distúrbiosmitocondriais, induzidos por fármacos, em mamíferos.

66. Uso de acordo com a reivindicação 64 caracterizadopelo fato de que de o distúrbio mitocondrial em um mamíferoé uma miopatia.

67. Uso de acordo com a reivindicação 64 caracterizado pelofato de que o dito distúrbio mitocondrial é uma disfunçãoneurodegenerativa.

68. Uso de acordo com a reivindicação 67 caracterizado pelofato de que a dita disfunção neurodegenerativa éselecionada do grupo consistindo de Mal de Alzheimer eDoença de Parkinson.

69. Método de tratamento e/ou prevenção de distúrbiomitocondrial caracterizado pelo fato de que compreendende aadministração a um mamífero da associação de racetam ecarnitina.

70. Método de acordo com a reivindicação 69 caracterizadopelo fato de que o dito distúrbio mitocondrial é umamiopatia.

71. Método de acordo com a reivindicação 69 caracterizadopelo fato de que o dito distúrbio mitocondrial é umadisfunção neurodegenerativa.

72. Método de acordo com a reivindicação 71 caracterizadopelo fato de que a dita disfunção neurodegenerativa éselecionada do grupo consistindo de Mal de Alzheimer eDoença de Parkinson.

73. Método de acordo com reivindicação 69 caracterizadopelo fato de ser um regime de dose única ou de multidoses.

74. Método para o tratamento e/ou prevenção de efeitoscolaterais relacionados com distúrbios mitocondriais,induzidos por fármacos, caracterizado pelo fato de quecompreende a administração da associação de racetam ecarnitina em um mamífero.

75. Processo de preparação de composição farmacêutica deacordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato deque o racetam, ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis ouseus isômeros, e a carnitina, ou seus saisfarmaceuticamente aceitáveis ou seus isômeros, são misturados com um veículo farmaceuticamente aceitável.