ES2279523T3 - Nuevo uso terapeutico de la l-carnitina o sus derivados acilados. - Google Patents
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Abstract
SE DESCUBRE EL USO TERAPEUTICO DE AMINOACIDOS BASICOS, AMINOACIDOS BASICOS ACILADOS Y SUS SALES FARMACOLOGICAMENTE ACEPTABLES PARA LA PREPARACION DE UN MEDICAMENTO PARA LA PROFILAXIS DE ENFERMEDADES O EL TRATAMIENTO TERAPEUTICO DE TRASTORNOS CELULARES ACOMPAÑADOS POR NIVELES ELEVADOS DE CERAMIDAS.
Description
Nuevo uso terapéutico de la
L-carnitina o sus derivados acilados.
La presente invención se refiere a un nuevo uso
terapéutico de L-carnitina o derivados de
acil-L-carnitina y sales
farmacológicamente aceptables de los mismos para la profilaxis de
enfermedades o el tratamiento terapéutico de alteraciones celulares
acompañadas de altos niveles de ceramida.
La ceramida es la molécula básica de la
estructura de los esfingolípidos y el metabolismo de los mismos.
Todos los esfingolípidos contienen ceramida como componente
hidrófilo principal, y se originan a partir de la ceramida mediante
rutas biosintéticas que principalmente modifican la posición
1-hidroxi de la misma. A su vez, los esfingolípidos
juegan un importante papel en la transducción de la señal a través
de la membrana celular.
La ceramida juega un importante papel en la
transducción de la señal a través de la membrana celular. Las
moléculas capaces de actuar sobre los receptores intracelulares (es
decir, el calcitriol) o los receptores transmembranales [es decir,
el interferón \gamma (LFN-\gamma), la
interleucina-1 (IL-1) y el factor de
crecimiento nervioso (NGF)] hidrolizan la esfingomielina dando
ceramida. La ceramida activa fosfatasas y cinasas de proteínas y,
desde un punto de vista biológico, induce la apoptosis celular, el
crecimiento y la diferenciación de las células, modula la expresión
de las ciclooxigenasas y las fosfolipasas y la activación de los
factores nucleares kB (NFkB) [Kuno, K. y col., J. Leukoc, Blol., 56
(5): 542-7; Cifone, M. G. y col., J. Exp. Med., 180
(4): 1547-52: Kolesnick R., Mal. Chem. Neuropathol.,
21 (2-3):
287-97; Jarvis, W. D. y col., Proc. Natl. Acad. Sci. EE.UU., 91 (1): 73-7; Obeid, L. M. y col., Science, 259 (5102): 1769-71].
287-97; Jarvis, W. D. y col., Proc. Natl. Acad. Sci. EE.UU., 91 (1): 73-7; Obeid, L. M. y col., Science, 259 (5102): 1769-71].
Ahora se ha descubierto que variaciones en la
concentración o en el metabolismo de la ceramida contribuyen a la
patogenia de numerosas enfermedades o contribuyen a inducir
alteraciones celulares metabólicas. Desafortunadamente, hasta la
fecha, no existen procedimientos para reducir los niveles de
ceramida in vivo.
Consecuentemente, un objeto de esta invención es
proporcionar un nuevo uso de L-carnitina y de
acil-L-carnitinas y sus sales
farmacológicamente aceptables para reducir los niveles de ceramida
in vivo.
Un segundo objeto de la presente invención es
proporcionar un nuevo uso de L-carnitina y de
acil-L-carnitinas y sus sales
farmacológicamente aceptables para la profilaxis de enfermedades o
el tratamiento terapéutico de alteraciones celulares acompañadas
por altos niveles de ceramida.
Se ha descubierto de hecho que la administración
de altas dosis de L-carnitina y de
acil-L-carnitinas y sales
farmacológicamente aceptables de las mismas reduce los niveles de
ceramida, y dichos compuestos pueden usarse por tanto para el
tratamiento de enfermedades caracterizadas por altos niveles de
ceramida.
En particular, se ha descubierto que pueden
usarse carnitina o derivados acilados de la misma, y sales
farmacológicamente aceptables de los mismos, para el tratamiento de
enfermedades caracterizadas por altos niveles de ceramida.
Según la invención, se proporciona un nuevo uso
de L-carnitina y de
acil-L-carnitinas y sales
farmacológicamente aceptables de las mismas para disminuir los
niveles de ceramida in vivo.
Estos compuestos están disponibles
comercialmente. Estos compuestos pueden usarse como una sal interna
o como sales farmacéuticamente aceptables.
También pueden usarse en la presente invención
derivados acilados de la L-carnitina. Puede usarse
acil
C_{2-6}-L-carnitina
que sean lineales o ramificadas. Estos ácidos son conocidos por los
farmacólogos y por los expertos en la técnica farmacéutica. Los
grupos acilo particularmente preferidos son acetilo, propionilo,
butirilo, valerilo e isovalerilo.
Pueden formarse sales farmacéuticas adecuadas
entre los anteriores aminoácidos básicos y cualquier anión
convencional tal como cloruro, bromuro, yoduro o un aspartato ácido
tal como aspartato, un citrato ácido tal como citrato, un tartrato
ácido tal como tartrato, un fosfato ácido tal como fosfato, un
fumarato ácido, un glicofosfato tal como glucofosfato, lactato
ácido, maleato ácido, orotato; oxalato ácido, particularmente ácido
oxálico; un sulfato, particularmente preferiblemente sulfato,
tricloroacetato, trifluoroacetato y metansulfonato.
Algunos ejemplos de enfermedades o alteraciones
caracterizadas por elevados niveles de ceramida incluyen
enfermedades inflamatorias del intestino, coagulación intravascular
difusa, fiebre, hepatoesplenomegalia asociada con enfermedades
hepáticas inflamatorias o metabólicas, endomiocarditis, trombosis
capilar, meningoencefalitis debida a agentes infecciosos,
transplante de órganos, artritis reumatoide y enfermedades del
tejido conectivo, y enfermedades autoinmunes, hipertiroidismo,
lesiones por radiaciones y/o agentes quimioterapéuticos, y síndrome
de fatiga
crónica.
crónica.
Dado que el uso de algunos fármacos también
puede inducir altos niveles de ceramida, la presente invención
también contempla disminuir los niveles de ceramida en los
pacientes tratados con tales fármacos. Por ejemplo, puede
coadministrarse un aminoácido básico según la presente invención con
corticosteroides (tales como dexametasona), agentes
antiinflamatorios (tales como indometacina), agentes antivirales
(tales como interferón), agentes inmunodepresores (tales como
ciclosporina), agentes quimioterapéuticos (tales como adriamicina),
agentes inmunoestimulantes (tales como inmunoglobulinas y vacunas)
y agentes endocrinos (tales como metimazol) para evitar un aumento
en los niveles de ceramida.
Los niveles normales de ceramidas en pacientes
sanos dependen de la edad, la talla y el peso del individuo, pero
en general están en el intervalo de de 5 a 50 picomoles/10^{6}
células (preferiblemente, linfocitos de sangre periférica). Niveles
mayores de 50 picomoles/10^{6} células se consideran niveles
altos. El uso de aminoácidos básicos, aminoácidos básicos acilados
y sales farmacológicamente aceptables de los mismos de la presente
invención reduce dichos altos niveles en al menos un 25%.
En general, se administra
L-carnitina o un derivado acilado de la misma,
según la presente invención a unas concentraciones que reducen los
niveles de ceramida en al menos un 25%. Adecuadamente, este
resultado se consigue administrando desde 50 mg hasta
aproximadamente 15 g/día de aminoácidos básicos por vía oral o
parenteral. Preferiblemente, deberían administrarse altos niveles
de esta L-carnitina o un derivado acilo de la misma,
es decir, >1 g por día, >2 g por día; particularmente
preferiblemente, 4-10 g por día.
La monitorización de los niveles de ceramida
puede realizarse bien directamente monitorizando los niveles de
ceramida en una célula (tal como un linfocito), o indirectamente
monitorizando las concentraciones de un metabolito de ceramida en
una célula. Preferiblemente, los niveles de ceramida del paciente
son monitorizados tanto antes como después de la administración de
L-carnitina o un derivado acilado de la misma, con
objeto de evaluar la magnitud de la reducción. La monitorización
puede comenzar en cualquier momento después de la administración,
pero adecuadamente comienza después de 3 horas para asegurar unos
resultados precisos. La monitorización puede continuarse
indefinidamente.
Los niveles de ceramida pueden medirse
directamente aislando linfocitos sanguíneos periféricos del
paciente. A continuación las células se centrifugan para eliminar
el sobrenadante, y los lípidos se eliminan del sedimento celular. La
fase orgánica que contiene la ceramida puede analizarse usando el
"ensayo de DAG cinasa" para fosforilar la ceramida, que
después se pone de manifiesto mediante una autorradiografía
[Cifone, M. G. y col., J. Exp. Med., 180 (4):
1547-52].
Habiendo descrito de forma general esta
invención, puede obtenerse una comprensión adicional con referencia
a ciertos ejemplos específicos que se proporcionan en este
documento con propósitos meramente ilustrativos, y que no pretenden
ser limitantes salvo que se indique lo contrario.
\vskip1.000000\baselineskip
Se aislaron linfocitos de sangre periférica
según metodologías clásicas. Las células se incubaron con
L-carnitina (200 mcg/ml) o con
isovaleril-L-carnitina durante 30
min a 37ºC, y a continuación con un anticuerpo monoclonal
anti-Fas durante otros 30 min. Entonces las células
se centrifugaron, eliminando el sobrenadante, y el sedimento
celular se deslipidizó. La fase orgánica (que contenía la ceramida)
se analizó con el "ensayo de DAG cinasa" para fosforilar la
ceramida, que posteriormente se puso de manifiesto mediante una
autorradiografía.
Los resultados se indican a continuación en la
Tabla 1.
\vskip1.000000\baselineskip
| Ceramida (picomoles por 10^{6} células) | |
| Control | 20 |
| Control + anticuerpo anti-Fas | 81,6 |
| Control + anticuerpo anti-Fas + L-camitina (100 mcg/ml) | 7,3 |
| Control + anticuerpo anti-Fas + isovaleril-L-carnitina (50 mcg/ml) | 8,6 |
| Control + anticuerpo anti-Fas + isovaleril-L-carnitina (100 mcg/ml) | 7,3 |
\vskip1.000000\baselineskip
Se sabe que las células estimuladas
adecuadamente (es decir, con Fas-L,
interleucina-1, etc.) producen ceramida. Se empleó
un anticuerpo anti-Fas para aumentar la producción
de ceramida desde un valor basal (20 picomoles por 10^{6}
células) hasta 81,6 picomoles por 10^{6} células.
Se demuestra por tanto que
L-carnitina e
isovaleril-L-carnitina inhiben la
síntesis de ceramida in vitro.
\newpage
Dos pacientes afectados por una neuromiopatía
sintomática (síndrome de fatiga crónica) se trataron con 3 g por
día de L-carnitina por vía oral durante dos
meses.
Se midió la ceramida muscular antes y después de
la administración.
Los resultados se indican a continuación en la
Tabla 2.
\vskip1.000000\baselineskip
| Ceramida antes del tratamiento | Ceramida después del tratamiento | |
| (picomoles por mg de proteínas) | (picomoles por mg de proteínas) | |
| Paciente 1 | 76 | 28 |
| Paciente 2 | 142 | 46 |
\vskip1.000000\baselineskip
Cuatro pacientes afectos de hipertiroidismo que
habían sido tratados con metimazol (15 mg por vía oral, diariamente)
durante más de ocho meses, fueron tratados durante 4 semanas con 8 g
por día de L-carnitina por vía oral.
La ceramida asociada a los linfocitos se
determinó antes y después del tratamiento.
Los resultados se muestran en la Tabla 3 que
sigue.
\vskip1.000000\baselineskip
| Ceramida antes del tratamiento | Ceramida después del tratamiento | |
| (picomoles/10^{6} células) | (picomoles/10^{6} células) | |
| Paciente 1 | 73 | 26 |
| Paciente 2 | 45 | 27 |
| Paciente 3 | 111 | 36 |
| Paciente 4 | 69 | 18 |
\vskip1.000000\baselineskip
Tres pacientes con hepatoesplenomegalia debida a
una hepatitis vírica de tipo C se trataron con un bolo de 4 g de
L-carnitina por vía intravenosa.
La ceramida asociada a los linfocitos se
determinó antes y 3 y 48 horas después de la infusión.
Los resultados se muestran en la Tabla 4 que
sigue.
\vskip1.000000\baselineskip
| Ceramida del paciente 1 | Ceramida del paciente 2 | Ceramida del paciente 3 | |
| (picomoles/10^{6} células) | (picomoles/10^{6} células) | (picomoles/10^{6} células) | |
| Antes del tratamiento | 65 | 77 | 79 |
| Después de 3 h | 12 | 32 | 24 |
| Después de 48 h | 31 | 21 | 23 |
\vskip1.000000\baselineskip
Se aprecia que la administración de un bolo de
L-carnitina inhibió el aumento de los niveles de
ceramida ya 3 horas después de la infusión. El efecto permanece al
menos durante dos días.
(No forma parte de la
invención)
Cuatro pacientes afectados de catabolismo
proteico y una disminución lipídica como consecuencia de una
infección tuberculosa se trataron durante dos semanas con 8 g por
día de L-carnitina por vía parenteral.
La ceramida asociada a los linfocitos sanguíneos
periféricos se determinó antes y después del tratamiento.
Los resultados se muestran en la Tabla 5 que
sigue.
\vskip1.000000\baselineskip
| Ceramida antes del tratamiento | Ceramida después del tratamiento | |
| (picomoles/10^{6} células) | (picomoles/10^{6} células) | |
| Paciente 1 | 127 | 59 |
| Paciente 2 | 265 | 77 |
| Paciente 3 | 301 | 152 |
| Paciente 4 | 78 | 54 |
Claims (3)
1. Uso de L-carnitina o una
acil-L-carnitina, en la que el acilo
se elige del grupo que comprende por acetilo, propionilo, butirilo,
valerilo e isovalerilo o una sal farmacológicamente aceptable de
los mismos, para producir un medicamento para la profilaxis o el
tratamiento terapéutico de enfermedades o alteraciones celulares
caracterizadas por altos niveles de ceramida, comprendiendo
dichas enfermedades o alteraciones enfermedades inflamatorias del
intestino, coagulación intravascular difusa, trombosis capilar,
meningoencefalitis debida a agentes infecciosos, enfermedades del
tejido conectivo y lesiones por radiaciones.
2. El uso de la reivindicación 1, en el que el
aminoácido básico, el aminoácido básico acilado,
L-carnitina, la
acil-L-carnitina o la sal
farmacológicamente aceptable de los mismos, se coadministran con
corticosteroides, agentes antiinflamatorios, agentes antivirales,
inmunodepresores, agentes citostáticos e inmunoestimulantes.
3. Uso de
isovaleril-L-carnitina para producir
un medicamento para la profilaxis o el tratamiento terapéutico de
enfermedades o alteraciones celulares provocadas por altos niveles
de ceramida, comprendiendo dichas enfermedades o alteraciones
enfermedades inflamatorias del intestino, coagulación intravascular
difusa, fiebre, hepatoesplenomegalia asociada con enfermedades
hepáticas inflamatorias o metabólicas, endomiocarditis, trombosis
capilar, meningoencefalitis debida a agentes infecciosos,
alteraciones inducidas por un transplante de órganos, artritis
reumatoide y enfermedades del tejido conectivo, enfermedades
autoinmunes, hipertiroidismo, lesiones por radiaciones y/o agentes
quimioterapéuticos, y síndrome de fatiga crónica.
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