BRPI0901602A2 - composições farmacêuticas de tetrahidrolipstatina livres de estabilizantes - Google Patents
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Abstract
COMPOSIçõES FARMACEUTICAS DE TETRAHIDROLIPSTATINA LIVRES DE ESTABILIZANTES A presente invenção refere-se a uma composição e a uma formulação farmacêutica que compreende a mistura de uma quantidade efetiva de pós ou grânulos de um composto derivado de leucina e pelo menos uma substância excipiente farmaceuticamente aceitável utilizada como carreador. Particularmente a principal característica da formulação e composição ora objetos da presente invenção consiste no fato das mesmas serem livre de agentes estabilizantes e poderem ser formuladas em qualquer formulação farmacêutica oral convencional.
Description
COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS DE TETRAHIDROLIPSTATINA LIVRES DEESTABILIZANTES
CAMPO DA INVENÇÃO
A presente invenção refere-se a uma composição e a umaformulação farmacêutica que compreende a mistura de umaquantidade efetiva de pós ou grânulos de um compostoderivado de leucina e pelo menos uma substância excipientefarmaceuticamente aceitável utilizada como carreador, livresde agentes estabilizantes e que podem ser formulados emqualquer formulação farmacêutica oral convencional.
FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO
0 composto Tetrahidrolipstatina (THL), também conhecidopelo seu nome genérico orlistat ou quimicamente pela IUPACcomo (S)-N-formil leucina (S)-1[[(2S,3S)3-hexil-4-oxo-2-oxetanil]methil]dodecil éster, é um inibidor da lipasepancreática e comumente usado como agenteanti-obesidade.
Devido às características físico-químicas do referidocomposto, o princípio ativo requer condições especiais demanipulação.
Em primeiro lugar, como o composto THL apresenta pontode fusão de 44° C, torna-se sensível à degradação térmica.
Quando o THL é acondicionado em atmosfera seca, suadegradação inicia-se em torno de 40°C, e quando armazenadoem ambiente úmido tem este comportamento acelerado.Em segundo lugar, devido a seu comportamento deaderência, não pode ser facilmente formulado por mistura depó ou granulação via úmida, dificultando sua manipulação emcomprimidos ou cápsulas de gelatina dura.
Em vista da sensibilidade do composto a umidade e aocalor, a técnica carece de formulações estáveis contendoTHL, as quais evitem a degradação do composto contra aumidade e calor, causados durante o processo de produção etambém durante o armazenamento do medicamento contendo comoprincípio ativo tal composto. Ademais, o estado da técnicanecessita de formulações que minimizem os fenômenos deaderência e fluxo pobre, proporcionando assim boas condiçõespara o desenvolvimento de formas farmacêuticas oraisconvencionais como comprimidos ou cápsulas de gelatina dura.
Na literatura especializada é possível encontrardiversas publicações sobre o composto THL, a saber:
A patente norte-americana US 4, 598, 089, revela novoscompostos derivados de leucina, sob a forma de formulação deformas farmacêuticas orais convencionais para a inibição dalípase do pâncreas e podem ser utilizados no controle e naprevenção da obesidade e da hiperlipidênia. Entretanto,nota-se uma dificuldade em relação do composto THL quandoavaliado os seus fenômenos de aderência.
0 documento US 6, 004, 996 descreve a instabilidade dofármaco propondo formulações de pellets contendo THLpreparadas por extrusão e esferonização na presença deestabilizantes, a fim de superar os inconvenientes datécnica. Mais especificamente, o referido documento norteamericano, descreve aglomerados com diâmetro de 0,25 a 2,0mm, contendo THL, preparados por peletização compreendendoagentes molhantes que são misturados com THL e excipientes,onde as partículas são preparadas em extrusor seguido poresferonização e secagem.
Os documentos EP 1 399 153 e EP 1 216 025 descrevemformulações, em que o uso de ácidos graxos ou específicasclasses de surfactantes interferem nas propriedades físico-química de solubilidade do princípio ativo, permitindomanipular o ativo em maiores concentrações ou em veículosnão sólidos.
É comumente utilizado na técnica o uso de derivados deésteres de polióis de ácidos graxos como estabilizantes emcomposições utilizando o fármaco THL. Tal procedimento podeser encontrado conforme descrito no documento US 6, 703,369.
Visando contribuir com a técnica com alternativasquanto à estabilidade do composto THL quando associado àoutras substâncias para a preparação de formulações ecomposições farmacêuticas, foi desenvolvida a presenteconcretização.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
A presente invenção refere-se a uma composição e a umaformulação farmacêutica que compreende a mistura de umaquantidade efetiva de pós ou grânulos de um compostoderivado de leucina e pelo menos uma substância excipientefarmaceuticamente aceitável utilizada como carreador.Particularmente, a principal característica da formulaçãoora objeto da presente invenção consiste no fato da mesmaser livre de agentes estabilizantes. Adicionalmente, ainvenção fornece aglomerados ou pós que podem simplesmenteser formulados em qualquer formulação farmacêutica oral decomposição estável, os quais são, preferencialmente,utilizados para a preparação de medicamentos em cápsulas degelatina dura ou comprimidos.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
A presente invenção refere-se a uma composição e a umaformulação farmacêutica que compreende a mistura de pós ougrânulos de um composto derivado de leucina e pelo menos umasubstância excipiente farmaceuticamente aceitável utilizadacomo carreador.
Mais especificamente, o derivado de leucina orautilizado na presente concretização é o Tetrahidrolipstatina(THL), o qual é utilizado como ingrediente ativo da referidacomposição.
Particularmente a principal característica daformulação e composição ora objetos da presente invençãoconsiste no fato da mesma ser livre de agentesestabilizantes.
A presente invenção fornece aglomerados ou pós quepodem ser formulados em qualquer formulação farmacêuticaoral convencional da composição estável, os quais, sãopreferencialmente, utilizados para a preparação demedicamentos em cápsulas de gelatina dura ou comprimidos.Para a presente concretização o termo wIivre de agentesestabilizantes", utilizado ao longo da presente descriçãodeve ser entendido como ausência de excipientes que promovamcomo função a estabilidade do principio ativo, ou seja, aestabilidade do THL. Mais particularmente, o termo"estabilizante" deve ser entendido como um agente tendoabsorção de umidade em uma velocidade maior que a doprincipio ativo, ou seja, do THL.
A referida composição farmacêutica compreende umaformulação farmacêutica compreendendo em peso, cerca de20-60 % de THL. Mais particularmente, a formulaçãocompreende, ainda, um ou mais entre agente glidante,diluente, surfactante, lubrificante, dispersante ou suasmistruras.
Particularmente, tais excipientes encontram-se numafaixa entre cerca de 1-10% de agente glidante, cerca de 5-60% de diluente,cerca de 1-5% de surfactante, cerca de 2-3%de lubrificante e cerca de 5-10% de dispersante.
Dentre as substâncias excipientes, os diluentes sãoselecionados dentre amido pré-gelatinizado ou manitol
Os dispersantes são selecionados a partir do grupoconsistindo de amidoglicolato de sódio, PVP cross-linked,croscarmelose sódica, crospovidona ou hiprolose de baixasubstituição.
O surfactante é selecionado a partir do grupo dedodecil sulfato de sódio, polioxietileno, lauril étersulfato de sódio, lauril etoxisulfato de sódio e laurilpolioxietileno sulfato de sódio.
0 agente glidante é um material lubrificante seco, talcomo o dióxido de silício coloidal e ora vulgarmentedenominado talco, silicato de cálcio, silicato de magnésio,sílica amorfa precipitada
Para uma concretização preferencial da presenteinvenção, referida formulação compreende em peso, cerca de40% de THL, 45% de amido pré-gelatinizado, 5% de dióxido desilício, 3% de lauril sulfato de sódio, 5% de crospovidona,e 2% de talco. Entretanto, cabe ressaltar que taisconcentrações não são limitativas para a presenteconcretização.
Em termos gerais, preferencialmente, a composiçãofarmacêutica, na forma de grânulos, pode ser produzida pormeio do processo compreendendo as etapas de:
- Adicionar, em um granulador, o princípio ativo àparte do dispersante, do surfactante e do agenteglidante;
- Granular a mistura de pós com um solvente adequado elevar a secagem;
- Adicionar ao granulado seco o restante dodispersante, do surfactante do agente glidante atéobtenção de uma mistura homogênea; e
- compressão ou encapsulamento da mistura final.
Dentre os solventes que podem ser usados no presenteprocesso é possível listar um álcool como etanol, água oumistura destes. Entretanto, a obtenção da composiçãofarmacêutica não está limitada a um único processo deobtenção, sendo possível a obtenção da composiçãofarmacêutica objeto da presente concretização por meio dasimples mistura das substâncias sob a forma de pó, seguindoas seguintes etapas:
- Adicionar, em um misturador, o princípio ativo aoagente glidante e diluente e, em seguida, homogeneizar;
- Adicionar, posteriormente, o dispersante e surfactantee homogeneizar; e
- Encapsular ou comprimir a mistura
Por meio da formulação farmacêutica revelada pelapresente concretização, é possível observar que o THLmisturado e/ou granulado com os excipientes descritos,proporciona excelente proteção contra a umidade.
Além de estabilizar a formulação, o THL misturado e/ougranulado também minimiza os efeitos de aderência, os quaisconsistem em um fenômeno freqüentemente encontrado durante aformulação e a manipulação de THL. Dessa forma, éproporcionada uma fácil manipulação de comprimidos porcompressão direta e/ou granulação úmida ou encapsulamento,além de promover bons parâmetros tecnológicos para aformulação de formas farmacêuticas orais, como por exemplo,comprimidos ou cápsulas de gelatina dura.
As misturas realizadas para obtenção das formulações ecomposições farmacêuticas são quimicamente estáveis e podemser utilizadas para preencher cápsulas de gelatina dura, semaderência.A vantagem substancialmente preferida desta invenção éque o THL não é exposto a um aumento da umidade outemperatura mais elevada durante todo o processo reduzindo aprobabilidade de sua degradação térmica.
Outra vantagem é que as formulações e composiçõesobtidas reduzem substancialmente fenômenos de aderência efluxo pobre, tornando a mistura ideal para composições emcomprimidos ou cápsulas de gelatina dura.
Para que a invenção possa ser melhor compreendida, amesma seguir será detalhada sob a forma de exemplos.Entretanto, os exemplos aqui descritos possuem caráterpuramente ilustrativo, não se tornando formas limitativas dainvenção.
EXEMPLO 1: FORMULAÇÕES FARMACÊUTICAS PARTICULADAS:
Tabela 1: Concentrações
<table>table see original document page 9</column></row><table>Para o Exemplo 1, as formulações e composiçõesfarmacêuticas são obtidas por meio do processo de obtençãocompreendendo:
1. Adicionar Orlistat, amido pré-gelatinizado,lauriIsulfato de sódio, uma primeira parte decrospovidona e uma primeira parte de dióxido de silícioao granulador;
2. Granular a mistura de pós com etanol;
3. Secar a aproximadamente 30aC e calibrar o granulado seco;
4. Adicionar ao granulado seco o restante da crospovidonae do dióxido de silício e o talco e misturar; e
5. Encapsular ou comprimir.
EXEMPLO 2: FORMULAÇÕES FARMACÊUTICAS PARTICULADAS:
Tabela 2: Concentrações
<table>table see original document page 10</column></row><table>
Para o Exemplo 2, as formulações efarmacêuticas são obtidas por meio do processocompreendendo:1. Adicionar Orlistat, amido pré-gelatinizado,lauriIsulfato de sódio, uma primeira parte decrospovidona e uma primeira parte de dióxido de silícioao granulador;
2. Granular a mistura de pós com etanol;
3. Secar a aproximadamente 30SC e calibrar o granuladoseco;
4. Adicionar ao granulado seco o restante da crospovidonae do dióxido de silício e o talco e misturar; e
5. Encapsular ou comprimir de acordo
EXEMPLO 3: PROCESSO DE MISTURA SIMPLES:
Tabela 3: Concentrações
<table>table see original document page 11</column></row><table>
Para o Exemplo 3, o processo de obtenção da misturautilizada nas formulações e composições farmacêuticascompreende:
1. Adicionar Orlistat, dióxido de silício e manitol aomisturador e homogeneizar;2. Em seguida adicionar amido pré-gelatinizado,laurilsulfato de sódio e crospovidona e homogeneizar;
3. Adicionar o talco e homogeneizar; e
4. Encapsular ou comprimir de acordo com asespecificações.
EXEMPLO 4: RESULTADOS OBTIDOS PARA. TESTES DE ESTABILIDADE:
As formulações obtidas nos exemplos acima foramexpostas a condições de temperatura de aproximadamente 252Ce umidade de 60% durante um período de cerca de 6 meses.Avaliações quanto a estabilidade das formulações foramrealizadas periodicamente. Os resultados obtidos por cadaperíodo avaliado são apresentados na Tabela 4. A quantidadede fármaco íntegro, prova a estabilidade do fármaco frenteàs novas formulações propostas. Para a presenteconcretização, o teor de fármaco íntegro na formulação foideterminado de acordo com a metodologia descrita em wAstability-indicating high performance liquid chromatographicassay for the determination of orlistat in capsules, A.Mohamnadi et al. / J. Chromatogr. A 1116 (2006) 153-157".
Tabela 4: Teor de fármaco íntegro
<table>table see original document page 12</column></row><table>
A invenção aqui descrita não está limitada a essaconcretização e, aqueles com habilidade na técnica irãoperceber que, qualquer característica particular nelaintroduzida, deve ser entendida apenas como algo que foidescrito para facilitar a compreensão e não podem serrealizadas sem se afastar do conceito inventivo descrito. Ascaracterísticas limitantes do objeto da presente invençãoestão relacionadas às reivindicações que fazem parte dopresente relatório.
Claims (20)
1. Composição farmacêutica caracterizada porcompreender uma mistura de pós ou grânulos de um compostoderivado de leucina e pelo menos uma substância excipientefarmaceuticamente aceitável utilizada como carreador.
2. Composição farmacêutica de acordo com areivindicação 1 caracterizada por o derivado de leucina sera Tetrahidrolipstatina (THL).
3. Composição farmacêutica de acordo com areivindicação 1, caracterizada por ser livre de agentesestabilizantes.
4. Composição farmacêutica de acordo com areivindicação 1, caracterizada por compreender THL, agenteglidante, diluente, surfactante, lubrificante e dispersante.
5. Composição farmacêutica de acordo com areivindicação 4, caracterizada por os diluentes seremselecionados dentre amido pré-gelatinizado ou manitol.
6. Composição farmacêutica de acordo com areivindicação 4, caracterizada por os dispersantes seremselecionados a partir do grupo do amidoglicolato de sódio,PVP cross-linked, croscarmelose sódica, crospovidona ouhiprolose de baixa substituição.
7. Composição farmacêutica de acordo com areivindicação 4, caracterizada por o surfactante serselecionado a partir do grupo de dodecil sulfato de sódio,polioxietileno, lauril éter sulfato de sódio, laurilpolioxietileno, lauril éter sulfato de sódio, lauriletoxisulfato de sódio e lauril polioxietileno sulfato desódio.
8. Composição farmacêutica de acordo com areivindicação 4 caracterizada por o agente glidante serdióxido de silício coloidal.
9. Composição farmacêutica de acordo com areivindicação 4, caracterizada por dito dióxido de silíciocoloidal ser talco.
10. Composição farmacêutica de acordo com areivindicação 1, caracterizada por poder ser uma formulaçãofarmacêutica oral.
11. Composição farmacêutica de acordo com areivindicação 1, caracterizada por ser utilizada napreparação de medicamentos em cápsulas de gelatina dura semaderência ou em comprimidos.
12. Formulação farmacêutica para produzir ascomposições farmacêuticas reivindicadas de 1 a 11,caracterizada por ser livre de agentes estabilizantes ecompreender em peso, cerca de 20-60 % de THL e 1-10% deagente glidante, 5 - 60% diluente,-1 -5% de surfactante, 2-3% de lubrificante e 5-10% dedispersante.
13. Formulação farmacêutica de acordo com areivindicação 12, caracterizada por os diluentes seremselecionados dentre amido pré-gelatinizado ou manitol.
14. Formulação farmacêutica de acordo com areivindicação 12, caracterizada por os dispersantes seremselecionados a partir do grupo do amidoglicolato de sódio,PVP cross-linked, croscarmelose sódica, crospovidona ouhiprolose de baixa substituição.
15. Formulação farmacêutica de acordo com areivindicação 12, caracterizada por o surfactante serselecionado a partir do grupo de dodecil sulfato de sódio,polioxietileno, lauril éter sulfato de sódio, lauriletoxisulfato de sódio e lauril polioxietileno sulfato desódio.
16. Formulação farmacêutica de acordo com areivindicação 12 caracterizada por o agente glidante serdióxido de silício coloidal.
17. Formulação farmacêutica de acordo com areivindicação 12, caracterizada por dito dióxido de silíciocoloidal ser talco.
18. Formulação farmacêutica de acordo com areivindicação 12, caracterizada por preferencialmentecompreender por peso, cerca de 40% THL, 45% amido pré-gelatinizado, 5% dióxido de silício, 3% lauril sulfato desódio, 5% crospovidona, 2% talco.
19. Formulação farmacêutica de acordo com areivindicação 12, caracterizada por poder estar em formasfarmacêuticas orais.
20. Formulação farmacêutica de acordo com areivindicação 12, caracterizada por ser comprimidos oucápsulas de gelatina dura sem aderência.
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