BRPI0902242A2 - composição compreendendo agonista do receptor mas da angiotensina (1-7) e seu uso para a modulação da resposta inflamatória e/ou analgésica - Google Patents
composição compreendendo agonista do receptor mas da angiotensina (1-7) e seu uso para a modulação da resposta inflamatória e/ou analgésica Download PDFInfo
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Abstract
COMPOSIçãO COMPREENDENDO AGONISTA DO RECEPTOR MAS DA ANGIOTENSINA (1-7) E SEU USO PARA A MODULAçãO DA RESPOSTA INFLAMATóRIA E/OU ANALGéSICA. A presente invenção proporciona o uso de agonistas do receptor Mas da Angiotensina (1-7), como alternativa farmacológica e terapêutica no contexto das doenças inflamatórias, como a artrite reumatóide. A invenção proporciona composições compreendendo angiotensina(1-7), seus análogos peptidicos ou não peptídicos, ou um sal, solvato e/ou hidrato farmaceuticamente aceitável e seu uso na preparação de medicamentos, para a modulação da resposta inflamatória e/ou analgésica. Entre outros, os efeitos antiinflamatórios dos agonistas do receptor Mas de angiotensina (1-7), em especial do AVE 0991, inibem importantes parâmetros da resposta inflamatória no modelo de artrite induzida por mBSA. A presente invenção proporciona ainda uma nova abordagem de constituintes do SRA, como o eixo ECA2/Ang(1-7)/Mas, associados a eventos específicos da cascata da resposta inflamatória.
Description
COMPOSIÇÃO COMPREENDENDO AGONISTA DO RECEPTORMAS DA ANGIOTENSINA (1-7) E SEU USO PARA AMODULAÇÃO DA RESPOSTA INFLAMATÓRIA E/OUANALGÉSICA
Campo da Invenção
A presente invenção está no campo dos produtos e processosfarmacêuticos. Em seu aspecto mais geral, se refere ao uso de agonista doreceptor Mas da Angiotensina (1-7), como angiotensina(1-7), seus análogospeptídicos ou não peptídicos, ou um sal, solvato e/ou hidratofarmaceuticamente aceitável como alternativa farmacológica e terapêutica nocontexto das doenças inflamatórias, como a artrite reumatóide. A invençãoproporciona composições compreendendo agonistas do receptor Mas daAngiotensina (1-7), seu uso na preparação de medicamentos para modulação ediagnóstico da resposta inflamatória e/ou analgésica. Entre outros, os efeitosantiinflamatórios dos agonistas do receptor Mas de angiotensina (1-7), emespecial o AVE 0991, inibem importantes parâmetros da resposta inflamatóriano modelo de artrite induzida por mBSA (albumina bovina metilada). A presenteinvenção proporciona ainda uma nova abordagem de constituintes do SRA,como o eixo ECA2/Ang(1-7)/Mas, associados a eventos específicos da cascatada resposta inflamatória.
Antecedentes da Invenção
A artrite reumatóide (AR) é uma doença inflamatória crônica sistêmicade base auto-imune que afeta aproximadamente 1% da população mundial eacomete com maior freqüência as mulheres adultas. A AR se inicia com oprocesso proliferativo da membrana sinovial, causando erosão da cartilagemarticular e destruição do osso subjacente, sendo caracterizada pelo infiltradocelular de neutrófilos, células T, células B e macrófagos na membrana sinoviale nos espaços peri-articulares. O acúmulo de neutrófilos na cavidade articular éuma característica marcante inflamação articular, pois estas células regulam ecompõem tanto a resposta inflamatória aguda como a crônica [ver Wipke, BT eAllen, PM. J Immunology, 167 (3): 1601-1608 (2001)].
As citocinas participam do recrutamento de neutrófilos em váriascondições inflamatórias, incluindo a AR. A importância das citocinas equimiocinas na fisiopatologia da AR foi demonstrada tanto em humanos comoem modelos experimentais [ver Feldmann et ai, Annual review ofimmunology,14, 397 (1996)].
As interleucinas 1 e 8 (IL-1, IL-8) e o Fator de Necrose Tumoral -a (TNF-a), têm sido encontradas no líquido sinovial de pacientes com artrite. Emboraos modelos experimentais não mimetizem a complexidade da AR humana, nomodelo de artrite induzida por antígeno (AIA), que utiliza albumina bovinametilada (mBSA) como antígeno protéico e adjuvante completo de Freund(CFA), muitas das características histopatológicas, como o intenso influxo deneutrófilos, exsudato inflamatório articular e formação de panus, sãosemelhantes à doença humana.
A IL-1 e o TNF-α são citocinas produzidas por uma variedade de célulascomo os monócitos e os macrófagos e tem sido atribuído a estas citocinasimportantes papéis na imunomodulação e em condições fisiopatológicas comoa inflamação. Uma das principais atividades biológicas da IL-1 inclui a ativaçãode células T, estimulação da produção de prostaglandinas, indução de febre equimiotaxia de neutrófilos. A inapropriada produção de IL-1 pode implicar nosurgimento ou na manutenção do quadro agudo ou crônico de doençasinflamatórias como a artrite reumatóide.
O TNF-α é uma citocina pró-inflamatória que possui papel chave emdiversos processos, como inflamação, imunomodulação, crescimento,angiogênese e citotoxidade [ver Taylor et ai, Current Opinion in biotechnology,15(6): 557-563, (2004)]. Ela induz o aumento da expressão das moléculas deadesão tanto em PMN circulantes, quanto em células endoteliais. Estimula asíntese de outras citocinas, ativando células endoteliais, fibroblastos,eosteoclastos e condrócitos. O TNF-α também participa na migração deneutrófilos em modelos de reação inflamatória, tais como artrite induzida porcolágeno, e em doenças inflamatórias humanas como a doença inflamatóriaintestinal e a AR.
A quimiocina KC (homóloga murina da IL-8 humana) tem sidodemonstrada como um fator quimiotático para linfócitos T, basófilos eprincipalmente para neutrófilos. Ela pode ser produzida por célulasmononucleares, fibroblastos, queratinócitos e células endoteliais. A suaprodução por estas últimas células é induzida por IL-1 e TNF-α. Doençascaracterizadas por uma significativa infiltração de neutrófilos, como a AR1 têmsido associadas ao aumento da produção de KC. Visto que a capacidade deKC em aumentar a expressão de moléculas como Mac-1 sobre a superfície deneutrófilos promove o aumento da adesão desse leucócito ao endotéliovascular.
A neutralização de citocinas pró-inflamatórias como IL-1, TNF-α e KCpor receptores solúveis ou anticorpos monoclonais é uma estratégia clínicacomumente empregada no tratamento de pacientes com AR. Entretanto, oenvolvimento de quimiocinas no modelo de AIA ainda não está bem elucidado.Apesar da relevância clínica, o tratamento da hiperalgesia articular ainda élimitado. Mesmo com diferentes formas para induzir artrite em ratos ecamundongos, como carragenina, zymosan, colágeno tipo Il e mBSA, osmodelos que permitem o estudo da hipernocicepção articular são limitados.O sistema renina-angiotensina (SRA) é classicamente conceituado como umacascata hormonal com ações voltadas para o controle das funçõescardiovasculares, renais e adrenais, controlando o balanço de fluidos eeletrólitos, e também os níveis da pressão arterial. Esse controle era atribuído,exclusivamente às ações da Angiotensina Il (Ang II).
A Ang Il exerce muitos dos efeitos biológicas do SRA, através a ativaçãodo receptor AT1, um receptor de sete domínios transmembrânicos acoplado àproteína G. Dentre os efeitos decorrentes dessa ativação, destacam-se:vasoconstrição, retenção de sódio (relacionada à produção de aldosterona),retenção de água (relacionada à liberação de vasopressina), hipertrofia celular,fibrose, inotropismo/contratilidade, cronotropismo/arritmia, formação desuperóxido, ativação do sistema nervoso simpático, secreção de endotelinas,etc. A Ang Il também pode se ligar ao receptor AT2, que também é um receptorde membrana, os efeitos da sua ativação podem ser opostos aos da ativaçãode AT1: promove diferenciação celular, reparo tecidual, apoptose,vasodilatação, inibição do crescimento celular e efeitos anti-proliferativos.
Contudo, há um corpo crescente de evidências documentando oenvolvimento da Ang Il em doenças inflamatórias. Levando-se em conta o perfildos principais parâmetros desencadeados nessas patologias (recrutamento decélulas inflamatórias associadas com a liberação de citocinas para o local dainflamação) somado aos efeitos observados até então a partir da utilização deagentes do SRA. Estudos demonstram, inclusive, a presença de constituintesdo sistema renina-angiotensina em células inflamatórias [ver Owen1CA eCampbel EJ, J Immunol, 160, 1436 (1998)].
Outras enzimas também têm a habilidade de formar a Ang Il a partir deAng I. Ambas, Ang I e Ang Il são susceptíveis à ação de peptidases. A açãodessas peptidases produz fragmentos menores de angiotensinas como a AngIII, 2-8 peptídeos; Ang IV, 3-8 peptídeos; Ang 1-7, etc, encontrados nacirculação ou no tecido.
A angiotensina-(1-7) é um desses "fragmentos" de angiotensina, que pormuito tempo foi descrito como um produto inativo do sistema renina-angiotensina. O significado biológico desses novos peptídeos tem sidoinvestigado há pouco tempo por vários grupos de pesquisa. Isso porque osrecentes avanços na biologia celular e molecular, bem como as novasestratégias farmacologias e fisiológicas têm produzido novos conceitos sobreas ações do SRA.
Dentre as recentes descobertas que produziram alterações conceituais defundamental importância para relacionadas à Ang-(1-7), destaca-se aidentificação da ECA2 (enzima conversora da angiotensina I 2) como umaimportante enzima formadora de Ang-(1-7) [ver Donoghue et al., Circ Res, 87,E1-E9 (2000)] e a identificação do receptor acoplado a proteína G, Mas, comoum receptor de Ang-(1-7) (ver Santos et al., Proe NatIAcad Sci USA,100, 8258(2003)].
A ativação do receptor Mas pela Ang-(1-7) têm efeitos antagônicosàqueles promovidos pela Ang Il via ativação de receptor AT1, dentre estesefeitos pode-se destacar: vasodilatação, anti-arritmogênico, redução de fibrose,redução da proliferação celular, redução da hipertrofia entre outros. Levando-seem conta tais efeitos da Ang-(1-7), pode-se afirmar que ela também é umimportante mediador do sistema renina-angiotensina. De maneira geral estainvenção é dirigida justamente para esta nova abordagem do SRA e de seusconstituintes, mediando outras condições fisiopatológicas do organismo, comoa inflamação e às doenças associados a processos inflamatórios. Deixandopara o passado a visão clássica de um sistema unidirecional e promovendouma visão, ainda panorâmica, de um sistema mais complexo que funcionaembasado em dois eixos opostos: o principal, responsável pela maioria dasações deste sistema - o eixo ECA - Ang Il - AT1, e o segundo, um eixo contra-regulatório - ECA2 - Ang - (1-7) - Mas.
AVE 0991, 5-formyl-4-methoxy-2-phenyl-1[[4-[2-ethylaminocarbonylsulfonamido)-5-isobutyl-3-thienyl]-phenyl]-methyl]-imidazole,é um derivado imidazol substituído e análogo da Ang (1-7). AVE 0991 mimetizaos efeitos da Ang - (1-7) em vários órgãos, e a sua identificação como umagonista do receptor Mas viabilizou estudos e possibilidades terapêuticas notratamento de doenças cardiovasculares (Wiemer, G. et al "AVE 0991, aNonpeptide Mimic of the Effects of Angiotensin-(1-7) on the endothelium"Hypertension, Dec. 2002; Santos RAS & Ferreira, AJ. "Pharmacological Effectsof AVE 0991, a Nonpeptide Angiotensin-(1-7) Receptor Agonist"Cardiovascular Drug Reviews, Vol. 24, No. 3-4, pp. 239-246, 2006; Lemos, V.et al "The Endothelium-Dependent Vasodilator Effect of the Nonpeptide Ang(1-7) Mimic AVE 0991 Is Abolished in the Aorta of Mas-Knockout Mice" JCardiovasc Pharmacol. Volume 46, Number 3, September 2005; Ferreira, AJ etal "The nonpeptide angiotensin-(1-7) receptor Mas agonist AVE-0991attenuates heart failure induced by myocardial infarction", Am J Physiol HeartCirc Physiol 292: Η1113-Η1119, 2007; Toda1 Ν. et al "lnteraction of EndothelialNitric Oxide and Angiotensin in the Circulation" Pharmacological Reviews, Vol.59, No. 1, 2007). Entretanto, ao conhecimento dos presentes inventores, eraaté então inédita sua aplicabilidade no contexto das doenças inflamatórias, eespecificamente nesta invenção na AIA.
A literatura patentária contempla alguns documentos relacionados aouso de AVE0991, porém sem antecipar ou sequer sugerir os objetos dapresente invenção.
O pedido internacional de patente WO 2008/089532, depositado pelaUniversidade Federal de Minas Gerais, Biolab Sanus, União Química eFarmacêutica Nacional e Biosintética Farmacêutica, revela o uso de Ang (1-7),um agonista de receptor Ang (1-7) e/ou um análogo de Ang (1-7) no tratamentoda disfunção erétil. Apesar de citar o uso de AVE 0991, a invenção do referidodocumento é destinada a resolver outro problema técnico.
O pedido internacional de patente WO 2007/000036, depositado pelaUniversidade Federal de Minas Gerais, revela o uso de agonistas eantagonistas de receptor Mas acoplado à proteína G como moduladores daatividade apoptótica, sendo, portanto, útil no estudo prevenção e tratamento dedoenças. Um dos exemplos citados é uso de Ang (1-7) ou análogos, agonistasou antagonistas. Além de ser destinada a resolver outro problema técnico, ainvenção do referido documento não cita o uso de AVE 0991.
O pedido internacional de patente WO 2002/080910, depositado pelaUniversidade Federal de Minas Gerais, revela formulações compreendendoantagonistas de receptor Angiotensina Il AT1 em combinação comciclodextrinas e derivados, visando o tratamento de hipertensão arterial. Alémde ser destinada a resolver outro problema técnico, a invenção do referidodocumento não cita o uso de AVE 0991.
Sumário da Invenção
A presente invenção tem como conceito inventivo o uso de agonista doreceptor Mas da Angiotensina (1-7), como angiotensina(1-7), seus análogospeptídicos ou não peptídicos, ou um sal, solvato e/ou hidratofarmaceuticamente aceitável como modulador da resposta inflamatória e/ouanalgésica em vertebrados.
Em um aspecto, sendo, portanto, um dos objetos da invenção, sãoreveladas composições compreendendo agonistas do receptor Mas daAngiotensina (1-7), como alternativa farmacológica e terapêutica no contextodas doenças inflamatórias. Em um aspecto preferencial, as composições dapresente invenção são potencialmente úteis no tratamento prevenção oudiagnóstico da artrite reumatóide.
Em outro aspecto, sendo, portanto, outro dos objetos da invenção, érevelado o uso de agonista do receptor Mas da Angiotensina (1-7), comoangiotensina(1-7), seus análogos peptídicos ou não peptídicos, ou um sal,solvato e/ou hidrato farmaceuticamente aceitável na preparação demedicamentos úteis para a modulação da resposta inflamatória e/ouanalgésica. Em um aspecto preferencial, os efeitos antiinflamatórios dosagonistas do receptor Mas de angiotensina (1-7), em especial o AVE 0991inibem importantes parâmetros da resposta inflamatória no modelo de artriteinduzida por mBSA. Em um aspecto preferencial, o uso do AVE 0991proporciona influência sobre a interação in vivo de leucócitos circulantes aoendotélio sinovial da microvascuIatura do joelho durante os processos derolamento e adesão celular no modelo de artrite induzida por mBSA. Em umoutro aspecto preferencial, o uso de AVE 0991 proporciona influência sobre apercepção do estímulo de hipernocicepção e sobre a pressão arterial sistólicano modelo de artrite induzida por mBSA.
Estes e outros objetos da presente invenção serão valorizados a partirda descrição detalhada a seguir.
Breve Descrição das Figuras
A figura 1 representa a fórmula estrutural do AVE 0991 (podendotambém ser referida simplesmente como AVE): 5-formil-4-metoxi-2-fenil-1[[4-[2-etilaminocarbonilsulfonamido)-5-isobutil-3-tienil]-fenil]-metil]-imidazol.A figura 2 representa o efeito do tratamento com o agonista do receptorde angiotensina (1-7), AVE 0991, na migração de células totais (A), e deneutrófilos para o espaço articular (B) e na migração de neutrófilos para ostecidos peri-articulares (C). Os animais foram imunizados commBSA+adjuvante de Freund e 14 dias depois, desafiados e tratados. O grupocontrole não foi desafiado nem recebeu qualquer tratamento, o grupo veículofoi desafiado e recebeu NaCI 0,9% e os grupos AVE 0991 receberamdiferentes concentrações do composto: 0,6mg/kg, 3,0 mg/kg e 15mg/kg (i.p.),duas vezes: 30 minutos antes e 6 horas após o desafio (10pL de mBSA). Asanálises foram realizadas 24 horas após o desafio. Os resultados foramexpressos como média ± EPM. (*): médias diferem do grupo veículo e (#):médias diferem do grupo controle. Para ambas as comparações, foiconsiderado o critério estatístico p<0,05. A análise utilizada foi ANOVA,seguida pelo pós-teste Student-Newman-Keuls.
A figura 3 representa o efeito do tratamento com o agonista do receptorde Angiotensina (1-7), AVE 0991, sobre os níveis de TNFa1 IL-1 β e KC nostecidos peri-articulares de animais submetidos a um modelo de artrite induzidapor mBSA. As concentrações das citocinas TNFa (A), IL-1 β (B) e KC (C) foramavaliadas por ELISA (Enzyme Linked Immuno Sorbent Assay). Os animais dogrupo controle foram imunizados com mBSA e desafiados com PBS e osanimais do grupo tratado foram desafiados e imunizados com mBSA seguidopor tratamento com AVE 0991 3mg/kg. Uma dose de 3mg/kg de AVE 0991 foiadministrada (i.p.) 30 minutos antes do desfio e outra dose 6 horas após. Osresultados foram expressos como média ± EPM. (*): médias diferem do grupoveículo e (#): médias diferem do grupo controle. Para ambas as comparações,foi considerado o critério estatístico p<0,05. A análise utilizada foi ANOVA,seguida pelo pós-teste Student-Newman-Keuls.
A figura 4 representa o efeito do tratamento com o agonista do receptorde Angiotensina (1-7), AVE 0991, sobre a interação dos leucócitos com oendotélio sinovial de animais submetidos a um modelo de artrite induzida por mBSA. AVE 0991 (3mg/kg, i.p.) ou NaCI (0,9% i.p.) foram administrados 30minutos antes da avaliação do fluxo sangüíneo sinovial pela técnica demicroscopia intravital. O rolamento (A) e a adesão (B) dos leucócitos ao longodo endotélio sinovial foram avaliados 24 horas após o desafio dos animaispreviamente imunizados com mBSA. Os resultados foram expressos comomédia ± EPM. (*): médias diferem do grupo veículo (#): médias diferem dogrupo controle. Para ambas as comparações, foi considerado o critérioestatístico p<0,05. A análise utilizada foi ANOVA1 seguida pelo pós-testeStudent-Newman-Keuls.
A figura 5 representa o efeito do tratamento com o agonista do receptorde Angiotensina (1-7), AVE 0991, sobre Δ do limiar do estímulo dehipernocicepção, sobre o Δ da pressão arterial sistólica e o índice deacometimento histológico em um modelo de artrite induzida por mBSA. Aintensidade de hipernocicepção foi quantificada a partir da utilização do testede pressão, utilizando-se um anestesiômetro, onde concentrações crescentesde AVE 0991 foram avaliadas: 0,6mg/kg, 3,0mg/kg e 15mg/kg (A). O gráfico Brepresenta a diferença de pressão arterial sistólica resultante da subtração dapressão pré-tratamento (avaliada anteriormente ao desafio) da pressão pós-tratamento (24 horas após o desafio). O método utilizado foi de pletismografiade cauda. O grau de lesão articular foi quantificado a partir da utilização de umíndice (C). As articulações foram obtidas 24 horas após o desafio, processadase coradas com Hematoxilina & Eosina para avaliação microscópica. Uma dosede 3mg/kg de AVE 0991 foi administrada (i.p.) 30 minutos antes do desfio eoutra dose 6 horas após. Os animais do grupo controle forma imunizados commBSA e desafiados com PBS e, os animais do grupo veículo e do grupotratado com AVE 3mg/kg foram imunizados e desafiados com mBSA. Asanálises foram realizadas 24 horas após o desafio. Os resultados foramexpressos como média ± EPM. (*): médias diferem do grupo veículo (#):médias diferem do grupo controle. Para ambas as comparações, foiconsiderado o critério estatístico p<0,05. A análise utilizada foi o teste t deStudent ou ANOVA, seguida pelo pós-teste Student-Newman-Keuls.Descrição Detalhada da Invenção
A presente invenção tem como conceito inventivo o uso do AVE 0991como modulador da resposta inflamatória e/ou analgésica em vertebrados.
São reveladas composições compreendendo AVE 0991, um agonista doreceptor Mas da Angiotensina (1-7), como alternativa farmacológica eterapêutica no contexto das doenças inflamatórias. Em um aspectopreferencial, as composições da presente invenção são potencialmente úteisno tratamento curativo ou profilático da artrite reumatóide.
É também revelado o uso de pelo menos um agonista do receptor Masda Angiotensina (1-7) compreendendo angiotensina(1-7), seus análogospeptídicos ou não peptídicos, ou um sal, solvato e/ou hidratofarmaceuticamente aceitável do mesmo na preparação de medicamentos úteispara a modulação da resposta inflamatória e/ou analgésica. Em um aspectopreferencial, os efeitos antiinflamatórios do análogo não peptídico, AVE 0991inibem importantes parâmetros da resposta inflamatória no modelo de artriteinduzida por mBSA. Em um aspecto preferencial, o uso do AVE 0991proporciona influência sobre a interação in vivo de leucócitos circulantes aoendotélio sinovial da microvascuIatura do joelho durante os processos derolamento e adesão celular no modelo de artrite induzida por mBSA. Em umoutro aspecto preferencial, o uso de AVE 0991 proporciona influência sobre apercepção do estímulo de hipernocicepção e sobre a pressão arterial sistólicano modelo de artrite induzida por mBSA.
Os exemplos a seguir ilustram, mas não limitam, as formas preferenciaisde concretizar a invenção.
Revendo os trabalhos que estudam a implicação do sistema renina-angiotensina com o processo inflamatório local, pôde-se verificar umaexpressiva participação desse sistema na regulação da migração de célulasinflamatórias, na produção e liberação de citocinas e na modulação direta deimportantes vias de sinalização intracelular que culminam nas respostasinflamatórias. Estas respostas foram observadas in vivo, nos tecidos renal,cardíaco, pulmonar e vascular, e in vitro, em algumas culturas de células;outros poucos estudos em humanos. São raros os trabalhos avaliando aparticipação da Ang-(1-7), menos ainda do agonista do seu receptor, o AVE0991, nos processos inflamatórios. Indiscutivelmente, o papel da Ang Il temsido mais bem explorado e mais bem compreendido. Pode-se dizer,resumidamente, que Ang Il tem um efeito pró-inflamatório quando ligada ao seureceptor AT1. Por outro lado, alguns estudos têm avaliado o papel de umaimportante enzima envolvida na formação das angiotensinas: ECA 2. Estesestudos demonstram um papel protetor dessa enzima na inflamação. ECA 2 éa principal enzima formadora de Ang-(1-7), logo a melhora dos parâmetrosinflamatórios pode ser um efeito indireto da ECA2, possivelmente diretamenterelacionado ao aumento da concentração local da Ang-(1-7).
Considerando-se que ECA2-Ang-(1-7)-Mas é o eixo contra-regulatóriodo SRA, podemos concluir que existem evidências suficientes que sustentem ahipótese de que a ativação do receptor Mas, quer pela Ang-(1-7) quer pelo AVE0991, seja capaz de exercer efeitos anti-inflamatórios potentes.
O alvo de interesse desta invenção é a artrite reumatóide, doençainflamatória crônica, que acomete uma grande parcela da população, na qualos sintomas evoluem muitas vezes para incapacitação funcional do pacientegerando gastos financeiros altíssimos aos governos. Além disto, os tratamentosdisponíveis até a atualidade são bastante limitados e pouco eficientes.
Levando-se em conta o perfil das principais respostas inflamatóriasdesencadeadas nessa patologia (recrutamento de células inflamatóriasassociada com a liberação de citocinas para o local da inflamação) somado aosefeitos observados até então a partir da utilização de agentes do SRA,verificamos que há uma coincidência de alvos: migração celular e liberação decitocinas. Há um potencial terapêutico à vista para artrite reumatóideenvolvendo o SRA, como verificado recentemente por alguns poucospesquisadores avaliando modelos animais e também dados em humanos.
O primeiro passo neste sentido foi demonstrar a existência decomponentes do SRA no tecido sinovial humano, [ver Walsh et al., JPharmacol, 112, 435 (1994)] demonstraram aumentos dos níveis de enzimaconversora da angiotensina (ECA) e do receptor AT1 em amostras de sinóviade pacientes com artrite reumatóide. Posteriormente, em um modelo murino deartrite induzido por colágeno, a utilização de inibidores da ECA promoveubenefícios terapêuticos para os animais, diminuindo a inflamação articular [verDalbeth et al., Rheumatology, 44(1), 24 (2005)]. Em um estudo mais recente,Price et al., Arthritis & Rheumatism, 56(2),441 (2007), demonstraram que obloqueio do receptor de Ang Il com o antagonista seletivo do receptor AT1,Losartan, atenuou a inflamação de forma dose-dependente em humanos e emmodelo animal, ocorrendo diminuição de edema articular e da quantidade deTNFa local. Não foram encontrados relatos de estudos, em modelos animais ouem humanos, avaliando a participação do eixo ECA2-Ang-(1-7)-Mas na artritereumatóide. Desta forma, será abordado abaixo o efeito da ativação doreceptor Mas através da utilização do agonista não-peptídico, AVE 0991, emum modelo de artrite induzido por mBSA em camundongos, mas sem limitaçãodo escopo de proteção.
Exemplos de testes biológicos
Para avaliação dos efeitos do tratamento in vivo com o AVE 0991 foramutilizados camundongos da linhagem C57BL/6 com idade entre 8-10 semanas.Os procedimentos experimentais foram aprovados pelo respectivo Comitê deÉtica.
Exemplo 1
Procedimento de imunização e desafio com mBSA- (Modelo de artriteinduzida por antígeno)
Camundongos C57BL/6 foram imunizados, através de injeção por viasubcutânea (s.c.), com uma emulsão contendo 200μΙ_ de volumes iguais dePBS e adjuvante completo de Freund (CFA), na qual foi dissolvida 500 pg demBSA. No 14° dia após a imunização com mBSA/CFA, os animais foramdesafiados com mBSA (10 pg/cavidade) através de injeção intra-articular(articulação fêmur-tibial).Avaliação da migração de neutrófilos para a cavidade articular
Após 24h do desafio, os camundongos foram anestesiados com umamistura de cetamina, 150 mg/Kg e xilazina, 10 mg/ Kg e sacrificados. Paraavaliar a migração de neutrófilos para a cavidade articular, foi realizado umlavado intra-articular. Este procedimento consistiu em injetar 20μΙ_ de umasolução de albumina bovina 3% na cavidade articular, lavando-a três vezespara que uma amostra das células presentes no interior da cavidade fossecoletada juntamente com a solução de albumina recapturada com uma pipeta.Este lavado de células da articular foi diluído em 180 μΙ_ de albumina bovina3% para a posterior contagem total e diferencial dos leucócitos.
Contagem total dos leucócitos
Alíquotas de 30μΙ_ do lavado articular foram diluídas em 60μΙ_ de soluçãoTurk, sendo a contagem total dos leucócitos realizada em câmara deNeubauer, com o auxílio de microscópio óptico (aumento de 100x) e contadormanual. O número total de leucócitos foi utilizado para cálculo da percentagemdos diferentes leucócitos após a contagem em lâminas preparadas porcitocentrifugação.
Contagem diferencial dos leucócitos
As lâminas para contagem diferencial foram preparadas porcitocentrifugação de uma alíquota de 70μΙ_ do lavado articular (citospin;Shandon Lipshaw Inc., Pittsburgh, Pennsylvania, USA). As lâminas foramcoradas segundo a técnica de coloração de May-Grumwald e giemsa. Ascélulas foram examinadas em microscópio óptico através da objetiva deimersão em óleo (aumento de 1.000x) usando os critérios morfológicos padrõespara diferenciar os tipos celulares. Os resultados foram expressos comonúmero de neutrófilos χ 104/ cavidade articular.
Atividade da mieloperoxidase (MPO)
Para avaliar o acúmulo de neutrófilos no tecido periarticular do joelho, foiutilizado o método de quantificação da atividade de MPO como descritopreviamente (DE MATOS e col., 2001). Em suma, o componente residual(pellet) foi ressuspendido em 5% salina EDTA (Buffer 1) submetido àhomogeneização e centrifugação (10.000g, 10 minutos). O sobrenadante foidesprezado e o pellet foi ressuspendido em 1,5 mL de NaCI 0.2% gelado e 1,5mL de NaCI 1.6% com glicose 5% gelada para cada 100 mg de tecido.Realizou-se nova centrifugação 10.OOOg por 10 minutos. Novamente, osobrenadante foi descartado e o pellet ressuspendido em tampão fosfato comHETAB (Buffer 2) e re-homogeneizado por 30 segundos. As amostras foramcongeladas e descongeladas seguidamente (3 vezes) em nitrogênio líquido,submetidas novamente a centrifugação (10.000g, 15 minutos) e osobrenadante coletado para ensaio de MPO. As amostras do tecidoperiarticular foram diluídas três vezes antes do ensaio. Em seguida foramadicionadas as amostras (25μΙ/ροςο). Foi adicionado 25pl/poço detetrametilbenzeno (TMB) a 1,6 mM e incubado a 37°C por 5 minutos, emseguida foi adicionado 100pl/poço de H2O2 (0,002%) e a reação foi parada comácido sulfúrico 1M. A atividade da MPO das amostras foi detectada porcolorimetria em um leitor de ELISA (450 nm). Os resultados foram expressoscomo número total de neutrófilos (Unidades Relativas) por comparação da O.D.do sobrenadante do tecido com neutrófilos do pulmão de camundongosprocessados da mesma maneira.
A Tabela 1 representa os resultados do exemplo 1 que se refere aoefeito do tratamento com o agonista do receptor de Ang-(1-7), AVE 0991 namigração de células para a cavidade e para o tecido peri-articular no modelo deartrite induzida por mBSA.Tabela 1. Efeito do AVE 0991 na migração de células totais para acavidade articular e, neutrófilos para a cavidade e tecido peri-articular nomodelo de artrite induzida por mBSA.
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Os resultados foram expressos como média ± EPM. (*): médias diferem dogrupo veículo e (#): médias diferem do grupo controle. Para ambas ascomparações, foi considerado estatístico p<0,05. A análise utilizada foi ANOVAseguida pelo pós-teste Student-Newman-Keuls).
Nos experimentos em questão, os animais imunizados e desafiados commBSA (10pg/cavidade) apresentaram um expressivo aumento no número totalde células inflamatórias para a cavidade articular afetada. Tal aumento não foialterado pelo tratamento com o agonista do receptor da Ang (1-7), AVE 0991,conforme observado na figura 2A. Entretanto, quando se avaliouespecificamente a migração de neutrófilos para a cavidade, verificou-se que oAVE 0991 reduziu, significativamente, o influxo de neutrófilos para o sítioinflamatório nas três concentrações avaliadas, 0,6 mg/kg, 3,0mg/Kg e 15mg/kg(fig. 2B). O mesmo efeito de redução da migração de neutrófilos foi verificadonos tecidos adjacentes à articulação, ocorrendo, no entanto, um efeito dose-dependente em resposta ao uso do AVE 0991 (fig.2C). Os valores foramexpressos como média ± erro padrão da média e estão reunidos na tabela 1.Exemplo 2
Análise histopatológica
A região da articulação fêmur-tibial foi removida cirurgicamente edissecada mantendo-se o invólucro muscular. Os espécimes obtidos foramfixados em formol 10% tamponado durante 24 horas. Inicialmente, as amostrasforam lavadas em água corrente e desmineralizadas em solução de EDTA10%, ph 7.2, em temperatura ambiente, por um período de três semanas. Emseguida, as peças foram novamente lavadas em água corrente, desidratadasem banhos de álcool 70%, 80%, 90% e álcool absoluto; diafanizadas em xilol eincluídas em parafina. O material foi seccionado em micrótomo RM2125RT(Leica, Heerbrugg, St. Gallen, Switzerland) obtendo-se cortes consecutivos de5 μηι, que foram corados pela técnica da Hematoxilina & Eosina (HE).
A avaliação histopatológica da articulação dos animais permitiuquantificar o grau de acometimento da articulação a partir da utilização descore que levava em consideração a ocorrência de hiperplasia sinovial,presença de exudado celular, comprometimento da cartilagem ou de estruturasósseas e da intensidade do infiltrado sinovial. Através de um índice, pôde-sedeterminar claramente que as estruturas articulares dos animais tratados com oAVE 0991 na dose de 3 mg/kg apresentaram melhora em relação ao grupo nãotratado (Fig. 5A). Intenso infiltrado peri-articular e desorganização e hiperplasiasinovial foram observados nas articulações dos animais do grupo veículoquando comparado com os controles. Por outro lado, os animais tratados com3mg/kg de AVE 0991, apresentaram uma significativa redução do infiltradoinflamatório, bem como uma preservação da sinóvia, apresentando apenaspequenas áreas de hiperplasia focai.
A figura 5 representa os resultados obtidos do exemplo 2 que se refere aanálise histopatológica da articulação fêmur-tibial de animais submetidos aomodelo de artrite induzida por mBSA.
Determinação de citocinas por ELISAO tecido periarticular do joelho foi retirado para realização do ensaio deELISA e da atividade da mieloperoxidase (MPO). O tecido foi pesado, e emseguida foi colocada a solução de extração de citocinas (1mL da para cada100mg de tecido). Após homogeneização e centrifugação (10.OOOg1 10minutos, 4°C). Foi retirado o sobrenadante para o ensaio de ELISA e usado afração residual decantada para o ensaio de MPO. Os kits para ELISA decamundongo para TNF-α, KC e ILI-β foram obtidos da R&D Systems (DuoSet)e utilizados de acordo com os procedimentos previamente descritos pelofabricante. Brevemente, as concentrações das citocina e quimiocinas (TNF-a,KC e MIP-2) foram avaliadas no sobrenadante de tecido peri-articular diluídas1:3 em PBS:BSA1%. Em uma placa de 96 poços foram adicionados 100μΙ/poço de uma solução contendo concentração adequada do anticorpo capturaespecífico. Essa solução permaneceu em contato com a placa durante 18 h a4°C. Posteriormente, as placas foram lavadas (4 vezes) com tampão delavagem (PBS/Tween 0,1%) em um lavador de placas automático. Logo após,foram adicionados 200 μΙ/poço da solução de bloqueio contendo 1% dealbumina de soro bovino em PBS. O tempo de bloqueio foi de no mínimo 1hora. Em seguida, foram adicionados aos padrões de citocinas emconcentração conhecida e as amostras (50μΙ/ poço). Dezoito horas após aincubação a 4°C, as placas foram lavadas, sendo adicionados 100 μΙ de umasolução de anticorpo de detecção, seguida de incubação de 1 h. Transcorridoesse período e após lavagem, foi adicionado à placa uma solução contendoestreptavidina ligada à peroxidase R&D Systems (DuoSet). Após 30 min, aplaca foi novamente lavada, sendo adicionado o tampão substrato contendo o-fenilenodiamina (OPD, Sigma) e H2O2 (Merck). A reação foi parada com ácidosulfúrico 1M. O produto de oxidação do OPD foi detectado por colorimetria emum leitor de placas de ELISA no comprimento de onda de 492 nm.
Às 24 horas subseqüentes ao desafio, os tecidos periarticularescontinham elevados níveis de citocinas inflamatórias quando comparados aosanimais controle. TNFa aumentou de 75,50±30,2 pg/100mg de tecido, nosanimais controle, para 206,25±25,7 pg/100mg de tecido, no grupo veículo(fig.3A). A quimiocina KC aumentou de 547,70±62,9 pg/100mg de tecido, nogrupo controle, para 1836,24±204,6 pg/100mg de tecido, no grupo veículo(fig.3C). Além destas, o nível de IL-1 também foi regulado, aumentou de n.ipg/100mg de tecido, no grupo controle, para 1204±97,7 pg/100mg de tecido, nogrupo veículo (fig 3B).
O tratamento com o agonista da Ang-(1-7) foi eficaz em reduziu os níveisdas três citocinas avaliadas nos tecidos periarticulares. Os animais tratadoscom AVE 3mg/kg apresentaram níveis de TNFa, KC e IL-1 β iguais a49,15±28,5pg/1 OOmg de tecido, 770,08±134,7 pg/100mg de tecido e591,5±132,2 pg/1 OOmg de tecido, respectivamente.
Um aumento do recrutamento de neutrófilos para a cavidade articular epara os tecidos adjacentes foi verificado, associados a um aumento nos níveisde TNFa1 KC e IL-1 β em decorrência da artrite. Além disso, ocorreu umasignificativa redução da migração celular e dos níveis destas citocinas após otratamento com o agonista do receptor de Ang-(1-7), AVE 0991. Estes dadossugerem que as interações dos leucócitos com endotélio vascular sinovialpodem estar sendo reguladas.
A figura 3 representa os resultados do exemplo 2 e se refere ao efeito dotratamento com o agonista do receptor de Ang (1-7), AVE 0991, sobre os níveisde TNF-a, ILI-β e KC nos tecidos peri-articulares de animas submetidos aomodelo de artrite induzida por mBSA.
Exemplo 3
Microscopia intravital na microvasculatura do joelho
A técnica de microscopia intravital foi utilizada com o intuito de visualizaro recrutamento de leucócitos através do endotélio da microvasculatura dojoelho de camundongos. Os animais foram anestesiados com uma mistura dexilazina (10mg/kg, Rompun®, Bayer) e Ketamina S+ (200mg/kg, Cristália, SP) ePBS injetada via intraperitoneal (i.p.). A veia da cauda foi canulada paraadministração de substância fluorescente, Rodamina 6G, reagentesexperimentais e volume adicional de anestésico. Para a visualização dos vasossangüíneos na região do joelho, foi realizada uma ressecção do tendão patelar.Para a avaliação do processo de recrutamento de leucócitos nos vasos dojoelho, os animais receberam, inicialmente, uma injeção por via intravenosa deRodamina 6G (0,3 mg/kg) para marcação dos leucócitos. A Rodamina 6G foiutilizada por sua capacidade de marcar leucócitos, permitindo a visualizaçãodestes numa elevada velocidade de fluxo sangüíneo. Um microscópio(Olympus BX40) com objetiva de 20X, foi utilizado para observar os eventos derolamento e adesão celular na parede dos vasos. Uma câmera de vídeo(Optronics) instalada ao microscópio projetava a imagem em um monitor e asimagens eram, então, gravadas em vídeo-cassete (VHS, Semp Toshiba,modelo x685) para posterior contagem do número de leucócitos em rolamentoe aderidos ao longo da parede dos vasos. Foram considerados aderidos osleucócitos que permaneceram estacionados no endotélio vascular por umperíodo mínimo de 30 segundos, e esta adesão foi quantificada pelo númerototal de células aderentes em 100μηι de comprimento da vênula. O rolamentofoi considerado para os leucócitos que migravam da região central para amargem do vaso e se moviam a uma velocidade menor que a velocidade doseritrócitos. Foram avaliados três a quatro vasos sangüíneos por animal e osresultados de rolamento e adesão foram expressos como número decélulas/min e número de células/1 ΟΟμηι, respectivamente.
Experimentos de microscopia intravital permitiram avaliar in vivo oprocesso de rolamento e de adesão leucocitária, demonstrando que oscamundongos imunizados e desafiados com mBSA (veículos) apresentaramaumentos tanto no número de leucócitos em rolamento quanto no número deleucócitos aderidos ao longo das paredes dos vasos, quando comparado comos camundongos imunizados com mBSA e desafiados com PBS (controles). Autilização do agonista do receptor de Ang-(1-7), AVE 0991, provocou umaexpressiva alteração no perfil de interação leucócito-endotélio: ocorreu umaqueda de 38% na taxa de rolamento (Fig. 4A) e uma queda de 53% na adesão(Fig. 4B) leucocitária ao longo dos vasos sinoviais, 24 horas após o desafio dosanimais previamente imunizados com mBSAA figura 4 representa os resultados do exemplo 3, relacionando o feitodo tratamento com o agonista do receptor de Ang-(1-7), AVE 0991, sobreinteração dos leucócitos com o endotélio sinovial de animais submetidos a ummodelo de artrite induzida por mBSA.
Exemplo 4
Teste de pressão crescente na pata de camundongo
Os experimentos foram realizados utilizando o teste de pressão com umanestesiômetro eletrônico, que consiste em um transdutor de pressãoconectado a um contador digital de força expressa em gramas (g). A precisãodo aparelho é de 0,1 g. O aparelho é calibrado para registrar uma força máximade 150 g, mantendo a precisão de 0,1 g até a força de 80 g. O contato dotransdutor de pressão à pata é realizado através de uma ponteira descartávelde polipropileno com 0.5 ou 4,15 mm2 de diâmetro adaptada a esse. Osanimais são colocados em caixas de acrílico, medindo 12x10x17 cm cujoassoalho é uma rede de malha igual a 5 mm2 constituída de arame nãomaleável de 1 mm de espessura, durante 15 minutos antes do experimentopara adaptação ao ambiente. Espelhos são posicionados 25 cm abaixo dascaixas de experimentação para facilitar a visualização das plantas das patasdos animais. O experimentador deve aplicar, por entre as malhas da rede, umapressão linearmente crescente no centro da planta da pata do camundongo atéque o animal produza uma resposta caracterizada como sacudida ("flinch") dapata estimulada. Os estímulos são repetidos por até seis vezes, em geral até oanimal apresentar 3 medidas similares com uma clara resposta de "flinch" apósa retirada da pata. A intensidade de hipernocicepção foi quantificada como avariação na pressão (Δ de reação em gramas) obtida subtraindo-se a média detrês valores expressos em gramas (força) observados antes do procedimentoexperimental (0 hora) da média de três valores em gramas (força) após aadministração dos estímulos que variaram conforme o protocolo experimental.
Os testes nociceptivos foram realizados entre 08:00 e 16:00 h. Todos osexperimentos seguiram as normas e éticas estabelecidas para experimentaçãocom animais conscientes, recomendadas pelo IASP (ZIMMERMANN, 1983).
Para este ensaio em questão os animais foram imunizados e, 14 diasdepois, foram desafiados. Antes da imunização, a intensidade dahipernocicepção avaliada. Os animais foram tratados com veículo (NaCI 0,9%)ou com AVE 0991 (i.p.), na dose de 3,0mg/kg. Após 30 minutos, foramdesafiados com mBSA. Receberam uma nova dose de AVE 0991 3,0 mg/kg 6horas após o desafio. A intensidade de hipernocicepção dos animais foinovamente avaliada 24 horas do desafio,
A intensidade de hipernocicepção foi quantificada como a variação dapressão (A de reação em gramas) obtida a partir da subtração da média de trêsvalores expressos em gramas (força) observados antes do procedimentoexperimental (0 hora) da média de três valores em gramas (força) 24 horasapós o desafio com mBSA.
Avaliação da pressão arterial sistólica por pletismografia de cauda.
A avaliação da pressão arterial sistólica (PAS) foi realizada a partir daadaptação de um método não-invasivo muito utilizado (Fuji e cols, 2006;Whitesall e cols, 2004; Krege e cols, 1995). Os camundongos, acordados,foram condicionados a ocuparem um contensor acrílico com temperaturainterna constante (37°C) por um período máximo de 5 minutos para cadamedida de PAS. Sobre a cauda dos animais, foi acoplado um manguito e umsensor de freqüência cardíaca, interligados a um programa de aquisição dedados (XBP1000 Series Rat Blood Pressure Systm - Kent Scientifc, Torrington,CT - USA) onde era possível visualizar a PAS a cada tomada em um monitor.Foram realizadas 3 a 5 tomadas, da PAS, no mínimo, respeitando um intervalomínimo de 60 segundos entre as tomadas. Para minimizar o estresse causadopela contenção e manipulação do animal durante o procedimento, cada animalera submetido ao procedimento acima pelo menos 5 vezes nos 2 dias queantecederam o início do experimento em questão. Esse período era chamadoperíodo de adaptação ao pletismógrafo. Para este ensaio em questão osanimais foram imunizados com mBSA, 12 dias após iniciou-se a adaptação dosanimais ao plestismógrafo. No 14° dia, realizou-se a medida da PAS dosanimais momentos antes do tratamento e desafio. Uma nova medida de PASfoi realizada no dia seguinte, 24h após o desafio. Os dados apresentadosforam as variações da pressão arterial sistólica (APAS= PAS final - PAS inicial)e a unidade utilizada foi milímetros de mercúrio (mmHg).
A figura 5 representa os resultados do exemplo 4 que se refere ao efeitodo agonista de Ang-(1-7), AVE 0991, sobre a hipernocicepção, sobre a pressãoarterial sistólica e indice de acometimento articular no modelo de artriteinduzida por mBSA.
Neste ensaio em questão foram associados os elevados níveis decitocinas à conseqüente migração de neutrófilos para a articulação, e verificou-se a ocorrência de um aumento da variação do limiar do estímulohipernociceptivo nos animais imunizados e desfiados com mBSA (veículo)quando comparados aos animais imunizados com mBSA e desafiados comPBS (controle): 1,99±0,5 g vs 7,23±0,7 g. Após o tratamento com o agonista doreceptor de Ang-(1-7), AVE 0991, houve uma diminuição da hipernocicepçãonas três concentrações avaliadas: AVE 0,6 mg/kg, AVE 3 mg/kg e AVE15mg/kg (4,91 ±0,6 g, 2,89±0,6g e 2,30±0,5 g, respectivamente) (Fig. 5A).
A pressão arterial sistólica dos animais foi verificada para excluirpossíveis ocorrências de uma queda da pressão arterial pós-tratamento quepudesse comprometer a avaliação do limiar de hipernocicepção articular dosanimais tratados. Conforme observado na figura 5B, a pressão arterial sistólicados animais tratados com AVE 3mg/kg no apresentou variação significativa, ouseja, os valores pré-tratamento foram muito semelhantes ao pós-tratamento,gerando uma APAS de -1,75±7,18 mmHg. Nenhuma diferença foi observadaem relação ao grupo controle (APAS=6,71±7,9 mmHg). Este dado foiimportante para demonstrar que os efeitos apresentados pelo agonista doreceptor de Ang-(1-7), AVE 0991, na concentração de 3mg/kg não alterou ahemodinâmica dos animais no modelo de artrite induzida por BSA.Análises estatísticas
Os dados foram expressos como a média ± erro padrão da média (EPM)de pelo menos 6 animais por grupo. O teste t de Student ou a análise devariância (ANOVA) foram realizados para comparar, respectivamente, dois oumais grupos experimentais. No caso de observação de significância estatísticana ANOVA, foi realizado pós-teste Student-Newman-Keuls. A significânciaestatística foi ajustada em p<0,05.
Composições contendo AVE 0991 e uso na preparação de medicamento
Para efeitos desta invenção, por "composições farmacêuticas" entende-se toda e qualquer composição que contenha um princípio ativo, com finsprofiláticos, paliativos e/ou curativos, e um veículo farmaceuticamenteaceitável, dita composição atuando de forma a manter e/ou restaurar ahomeostase, podendo ser administrada de forma oral, tópica, parenteral,enteral e/ou intratecal. Os compostos da presente invenção podem seradministrados em forma de dosagem oral, como comprimidos, cápsulas (cadaqual inclui a liberação sustentada ou formulações com tempo de liberação),pílulas, pós, granulados, elixires, tinturas, suspensões, xaropes, e emulsões.Eles podem também ser opcionalmente administrados em infusão,intraperitoneal, subcutânea, ou em formas intramusculares, todas utilizandodosagens conhecidas para aqueles com habilidade ordinária que praticam aarte farmacêutica. Eles podem ser administrados sozinhos, mas geralmenteserão administrados com um veiculo farmaceuticamente aceitável selecionadona base de rota de administração escolhida e da prática farmacêutica padrão.O regime de dosagens para os compostos da presente invenção, naturalmente,variará dependendo de fatores já conhecidos, como as característicasfarmacodinâmicas de um agente particular e modalidade e rota deadministração, as espécies, idade, sexo, saúde, condição medica, e peso doreceptor, a natureza e extensão dos sintomas; o tipo de tratamento simultâneo;a freqüência do tratamento; a rota de administração, a função hepática e renaldo paciente/usuário, e o efeito desejado. Por exemplo, as formas orais sólidaspreferencialmente contêm, adicionalmente ao princípio ativo, um veículofarmaceuticamente aceitável compreendendo um ou mais diluentes, como porexemplo, lactose, dextrose, sacarose, celulose, amido de milho ou amido debatata; um ou mais lubrificantes, como por exemplo, sílica, talco, ácidoesteárico, estearato de magnésio ou de cálcio, ou glicóis de polietileno; um oumais agentes de ligação (aglutinantes), como, por exemplo, amidos, gomaarábica, gelatina, metilcelulose, carboximetilcelulose ou polivinil pirrolidona; umou mais agentes desagregantes, como, por exemplo, amido, ácido algínico,alginatos ou glicolato de amido de sódio; misturas efervescentes; corantes;açucarados; um ou mais agentes umectantes, como por exemplo, lecitina,polisorbatos, laurilsulfatos; e substâncias inativas farmacologicamente e não-tóxicas usadas comumente em formulações farmacêuticas e amplamenteconhecidas dos técnicos em farmacotecnia. As composições da invençãopodem ser manufaturadas de forma conhecida, como, por exemplo, por meiosde mistura, granulação, prensagem em pastilha, cobertura de açúcar, ouprocessos de revestimento de filme. As formas líquidas para administração oralpodem ser, por exemplo, xaropes, emulsões ou suspensões. Os xaropespodem conter um carreador ou veículo farmaceuticamente aceitável, como porexemplo, sacarose ou sacarose com glicerina e/ou manita (manitol) e/ousorbitol. As suspensões e as emulsões podem conter um carreador ou veículofarmaceuticamente aceitável, como, por exemplo, uma goma natural, ágar,alginato de sódio, pectina, metilcelulose, carboximetilcelulose ou álcoolpolivinílico. As formas destinadas a injeções intramusculares podem conter,adicionalmente ao princípio ativo AVE 0991, um carreador ou veículofarmaceuticamente aceitável, como por exemplo, água estéril, óleo de oliva,oleato de etila, glicol de propileno e, uma quantidade apropriada de hidrocloretode lidocaína. Na presente invenção, as formas orais são preferidas.
Os versados na arte valorizarão os ensinamentos da presente invençãoe entenderão que podem ser feitas diferentes formas de concretizar o conceitoinventivo, se comparadas com as aqui reveladas exemplificativamente,devendo ser consideradas como dentro do escopo das reivindicações anexas.
Claims (7)
1. - COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA PARA A MODULAÇÃO DA RESPOSTAINFLAMATÓRIA E/OU ANALGÉSICA, caracterizada por compreender umveículo farmaceuticamente aceitável e pelo menos um agonista do receptorMas da Angiotensina (1-7).
2. - COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA PARA A MODULAÇÃO DA RESPOSTAINFLAMATÓRIA E/OU ANALGÉSICA, de acordo com a reivindicação 1,caracterizada pelo agonista do receptor Mas da Angiotensina (1-7)compreender angiotensina(1-7), seus análogos peptídicos ou não peptídicos,ou um sal, solvato e/ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo.
3. - COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA PARA A MODULAÇÃO DA RESPOSTAINFLAMATÓRIA E/OU ANALGÉSICA, de acordo com a reivindicação 2,caracterizada pelo agonista do receptor Mas da Angiotensina (1-7)compreender preferencialmente o análogo não peptídico AVE 0991.
4. - USO DE AGONISTA DO RECEPTOR Mas DA ANGIOTENSINA (1-7),caracterizado por ser para a preparação de um medicamento modulador daresposta imune em vertebrados, conforme definido nas reivindicações 1 a 3.
5. - USO DE AGONISTA DO RECEPTOR Mas DA ANGIOTENSINA (1-7),caracterizado por ser para a preparação de um medicamento para amodulação da resposta analgésica em vertebrados, conforme definido nasreivindicações 1 a 3.
6. - USO DE AGONISTA DO RECEPTOR Mas DA ANGIOTENSINA (1-7),caracterizado por ser para a preparação de um medicamento para amodulação da resposta inflamatória em vertebrados, conforme definido nasreivindicações 1 a 3.
7. - USO DE AGONISTA DO RECEPTOR Mas DA ANGIOTENSINA (1-7), deacordo com as reivindicações 4, 5 ou 6, caracterizado por ser para apreparação de um medicamento para o diagnóstico, tratamento ou prevençãoda artrite reumatóide.
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-
2009
- 2009-06-30 BR BRPI0902242-2A patent/BRPI0902242B1/pt active IP Right Grant
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