BRPI0902603A2

BRPI0902603A2 - uso cosmético de pelo menos um composto ditiolano, composto ditiolano, composição e processo cosmético de preparação da pele para o sol

Info

Publication number: BRPI0902603A2
Application number: BRPI0902603-7A
Authority: BR
Inventors: Xavier Marat
Original assignee: Oreal
Priority date: 2008-09-24
Filing date: 2009-07-29
Publication date: 2010-05-25
Also published as: EP2168567A1; JP5774274B2; ES2563043T3; US20100197759A1; CN101683311A; JP2015127348A; FR2936146B1; BRPI0902603A8; US8530511B2; FR2936146A1; JP2010077121A; BRPI0902603B1; CN101683311B; EP2168567B1

Abstract

USO COSMéTICO DE PELO MENOS UM COMPOSTO DITIOLANO, COMPOSTO DITIOLANO, COMPOSIçãO E PROCESSO COSMéTICO DE PREPARAçãO DA PELE PARA O SOL. A presente invenção trata do o uso cosmético de pelo menos um composto ditiolano escolhido entre os que correspondem à fórmula (1) em uma composição que compreende um meio fisiologicamente aceitável, com a finalidade de reforçar e/ou de preservar a proteção antioxidante natural da pele diante do estresse oxidativo causado em particular pelas radiações UV.

Description

"USO COSMÉTICO DE PELO MENOS UM COMPOSTO DITIOLANO,COMPOSTO DITIOLANO, COMPOSIÇÃO E PROCESSO COSMÉTICO DEPREPARAÇÃO DA PELE PARA O SOL"

Campo da Invenção

A presente invenção trata do uso de compostos ditiolanosparticulares de fórmula (I) em composições úteis no campo do tratamento ouda prevenção dos distúrbios induzidos por um estresse oxidativo, em particularprovocados pela irradiação solar e das composições que os contêm.

Antecedentes da Invenção

A pele é o órgão mais externo de nosso corpo e é portanto o

primeiro alvo de estresse ambientais, representados especialmente pelasradiações ultravioletas da luz solar, UVB e UVA. De fato, a exposição aguda oucrônica ao sol é conhecida por induzir efeitos biológicos e clínicos deletériossobre o organismo.

Os danos cutâneos ligados a uma exposição crônica (irradiaçãorépétée) ou aguda (irradiação forte) aos UV-A ou aos UV-B foram bemestudados; sabe-se em particular que:

- os UV-B (290-300nm; 5% dos UV totais), com comprimentos deondas mais energéticos, afetam sobretudo as células epidérmicas(queratinócitos), agindo sobre o DNA;

- os UV-A (320-400nm; 95% dos UV totais), mais penetrantes,atingem as células dérmicas tais como os fibroblastos e agem indiretamenteatravés da geração de radicais livres;

- além disso, uma exposição prolongadas às radiaçõesultravioletas, tem por efeito uma estimulação da expressão das colagenases,particularmente da metaloproteinase matricial de tipo 1 (MMP-1).

Nos planos celular e molecular, o impacto das radiações UVB eUVA induz diversas reações, como a indução direta e indireta de lesões noDNA.

Na indução direta de lesões no DNA, algumas são específicasdas radiações UV, como os dímeros de pirimidinas e os 6,4 fotoproduzidos. Emcaso de erro da reparação pelos sistemas enzimáticos especializados(nucleotide excision repair NER, ou global excision repair GER), elas podemser responsáveis por mutações que dão por sua vez origem a um processotumoral que leva ao desenvolvimento de cânceres cutâneos. Constata-se aliásnas células provenientes desses tumores uma incidência muito elevada demutações características do impacto dos UV solares. Essas lesões no DNAdão também origem a processos apoptóticos que induzem a formação decélulas características na epiderme que são as "sunburn cells". Deve-se notartambém que os UV são responsáveis no plano celular pela geração deespécies reativas do oxigênio, que causam por sua vez numerosos efeitosbiológicos como a indução de danos oxidativos no DNA (8 oxo Guanina) ou denumerosos genes.

Enfim, além dos efeitos descritos principalmente sobre os doistipos celulares principais da pele que são os queratinócitos que formam aepiderme estratificada e diferenciada, e os fibroblastos responsáveis pelasíntese e pela renovação da matriz extracelular dérmica, os UV possuemtambém um impacto sobre as células de Langerhans, que possuem umafunção imunológica de apresentação do antígeno.

Os efeitos deletérios dos UV na pele (eritema, fotocarcinogêse,fotoenvelhecimento, fotoimunosupressão....) são induzidos por uma ação diretados UV sobre certos cromóforos celulares como o DNA, e também por umaação indireta. A energia transportada pelos UV é de fato capaz de desencadeara formação de espécies ativadas do oxigênio (EAO), como o oxigênio singletee o ânion superóxido, por meio de reação de fotossensibilização que envolvefotossensibilizantes endógenos tais como as riboflavinas, as bilirubinas, afaeomelanina e os derivados porfirínicos. O oxigênio singulete e o ânionsuperóxido vão ser objeto de uma cascata de reações que acarretam aprodução de outros EAO como o peróxido de hidrogênio e os radicais hidroxilas.

Os EAO assim gerados, danificam o DNA, as membranas celulares e certasproteínas (enzimas, fatores de transcrição...).

As células são dotadas de uma defesa antioxidante enzimática(superóxidos dismutases Cu-Zn e Mn, catalases, glutationa peroxidases...) enão enzimática (vitaminas E e C, tióis como glutation, (3-caroteno,oligoelementos...) cujo papel é manter o potencial redox intracelular, mas essacapacidade de defesa pode ser ultrapassada quando existe um estresseoxidativo intenso.

O tripeptídeo glutationa (Y-L-glutamil-L-cisteinil-glicina ou GSH) éo mais comum e abundante dos tióis não proteínicos de baixo peso molecular.

A maior parte da GSH intracelular encontra-se em forma reduzida (GSH). Odissulfeto de glutadiona (GSSG) representa menos de 0,5% da GSH total. Namaior parte das células animais, a concentração da GSH está compreendidaentre 1 e 10mM ao passo que ela é da ordem de 0,5 e 10uM no plasma. Afunção tiol localizada no resíduo cisteína lhe confere um potencial redox(aproximadamente -230 mV) preponderante nos fenômenos metabólicos deoxidorredução. Suas propriedades redutoras e nucleófilas desempenham umpapel importante na proteção contra as alterações oxidantes dos lipídios, dasproteínas e as ácidos nucléicos. Em situação de estresse oxidante, seu papelprotetor e desentoxicante resulta principalmente de sua função coenzima dasglutationa peroxidases e das glutationas-S-transferases. É também objeto deinterações sinérgicas com outros componentes do sistema de proteçãoantioxidante tais como a vitamina C, a vitamina E, e as superóxido dismutases.

A diminuição do nível de glutação vai portanto afetar o balançocelular redox. É em particular conhecido que uma exposição aos UV acarreta adepleção da taxa de GSH intracelular aumentando assim a sensibilidade dascélulas ao estresse oxidativo.

A pele pode ser protegida dos efeitos prejudiciais da radiação UVpelo uso de filtros solares. Esses produtos contêm moléculas que absorvem oscomprimentos de onda nocivos antes que eles atinjam a pele e a danifiquem,prevenindo assim contra os efeitos agudos e crônicos de uma exposição aos UV.

No entanto, os filtros solares não possuem uma ação global.

Como não existem filtros que permitam uma absorção total dos comprimentosde ondas nocivos (UVB, UVA e UVA longa), uma estratégia de fotoproteçãobaseada na indução dos sistemas de defesa antioxidante endógena, ofereceperspectivas interessantes.

Existe portanto uma necessidade real de encontrar soluçõesadicionais nesse campo a fim de reconstituir e/ou preservar a taxa de glutaçãoendógeno após exposição aos UV. Isso pode ser considerado pela estimulaçãocom um ativo dos sistemas naturais endógenos de defesa e/ou de reparaçãocelular após um estresse UV.

O ácido lipóico ou tióctico (1,2 ditiaciclopentano-3-valérico) é umum ditiiol endógeno amplamente encontrado nas plantas e nos animais. É umacoenzima do metabolismo dos lipídios e dos hidratos de carbono noscomplexos multienzimáticos mitocondriais tais como a piruvato desidrogenasee a a-cetoglutarato desidrogenase. O ácido lipóico aumenta igualmente a taxacelular de glutação por regeneração da glutationa oxidada (GSSG) e oaumento da atividade de y-glutamilcisteína ligase (enzima que controla asíntese de GSH).

Conhecem-se no pedido WO2008/058999 compostos ditiolanossiloxânicos ou silânicos que permitem aumentar a taxa de glutação apósdepleção UV induzida em particular o composto 5-(1,2-ditiolano-3-il)-N-[3-(trimetilsilil)propil]pentanamida e o composto 5-(1,2-ditiolano-3-il)pentanoato de(trimetilsilil)metila. Entretanto, a proteção conferida por esses ativos diante dadepleção da GSH induzida pelos UV diários não é ainda plenamentesatisfatória.

A Depositante revelou agora que certos compostos ditiolanos defórmulas (I) particulares que serão definidas a seguir permitem aumentar demodo significativo a taxa de glutação após depleção UV induzida em relaçãoaos compostos ditiolanos da arte anterior e poder assim reforçar e/ou preservara proteção antioxidante natural da pele diante do estresse oxidativo emparticular causado pelas radiações UV.

Descrição da Invenção

A presente invenção tem, portanto, por objeto o uso cosmético depelo menos um composto ditiolano de fórmula (I) em uma composição quecompreende um meio fisiologicamente aceitável, com a finalidade de reforçare/ou de preservar a proteção antioxidante natural da pele, em particular osistema de defesa antioxidante endógeno, diante do estresse oxidativo emparticular causado pelas radiações UV.

A presente invenção tem em particular por objeto o uso cosméticode pelo menos um composto ditiolano de fórmula (I) em uma composição quecompreende um meio fisiologicamente aceitável, com a finalidade de reforçare/ou de preservar a taxa de glutação intracelular endógena que confere aproteção antioxidante natural da pele.

Por "pele", entende-se toda superfície cutânea do corpo humano,compreendendo pele, mucosa, semimucosa, incluindo portanto lábios, courocabeludo bem como os anexos da pele, em particular unhas, pelos, cabelos.

Um "meio fisiologicamente aceitável" é de acordo com a presenteinvenção um meio cosmética ou farmaceuticamente aceitável compatível com apele, as mucosas, as unhas e/ou os cabelos, ou um meio administrável pela viaoral.

Outros objetos da presente invenção serão definidos mais adiantena continuação da descrição.

Os compostos ditiolanos de acordo com a presente invençãoinvenção correspondem à fórmula (I) indicada a seguir:

<formula>formula see original document page 7</formula>

na qual:

Y designa O, NRt ou S

Ri designa um átomo de hidrogênio; um grupo hidrocarbonadoalquila saturado linear com C1-C20 ou ramificado com C3-C20 ou insaturado comC2-C20; um grupo fenila eventualmente substituído por uma ou mais hidroxilase/ou por um ou mais radicais alcóxi com Ci-Ca;

R designa um átomo de hidrogênio; ou um grupo hidrocarbonadoalquila saturado linear com C1-C20 ou ramificado com C3-C20 ou insaturado comC2-C20; ou um grupo fenila eventualmente substituído por uma ou maishidroxilas e/ou por um ou mais radicais alcóxi com Ci-C8; ou um grupo alquilasaturado com Ci-Cs que possui um substituinte fenila eventualmentesubstituído por uma ou mais hidroxilas e/ou por um ou mais radicais alcóxi comCrCe;

R possui eventualmente um ou mais substituintes escolhidosentre OR2, SR2, NR2R3, COOR2 nos quais:

R2 designa um átomo de hidrogênio ou um grupo hidrocarbonadosaturado linear com C1-C5 ou ramificado com C3-C5 ou insaturado com C2-C5,ou um grupo fenila;R3 designa um átomo de hidrogênio; um grupo hidrocarbonadosaturado linear com C1-C5 ou ramificado com C3-C5 ou insaturado com C2-C5;um grupo fenila; um grupo acetila;

Quando Y designa NR1, R e Ri podem formar um ciclo escolhidoentre pirrolidina, pirrolina, piperidina, piperazina, morfolina, tiomorfolina,azepina;

m = 0 ou 1 ou 2;n = 0 ou 1 ou 2;

bem como seus sais, seus quelatos, seus solvatos e seusisômeros óticos.

Os sais dos compostos descritos na presente invençãocompreendem sais não tóxicos convencionais dos referidos compostos taiscomo os que são formados a partir de ácidos orgânicos ou minerais. Comoexemplo, podem ser citados os sais de ácidos minerais, tais como o ácidosulfúrico, o ácido clorídrico, o ácido bromídrico, o ácido iodídico, o ácidofosfórico, o ácido bórico. Podem igualmente ser citados os sais de ácidosorgânicos, que podem comportar um ou mais grupos ácido carboxílico,sulfônico, ou fosfônco. Pode se tratar de ácidos alifáticos lineares, ramificadosou cíclicos ou ainda de ácidos aromáticos. Esses ácidos podem comportar,ainda, um ou mais heteroátomos escolhidos entre O e N, por exemplo na formade grupos hidroxila. Podem ser citados em particular o ácido propiônico, oácido acético, o ácido tereftálico, o ácido cítrico e o ácido tartárico. Os sais debases orgânicas ou minerais tais como os sais de trietanolamina, deaminopropanodiol, de sódio, de zinco.

Os solvatos aceitáveis para o uso não terapêutico dos compostosdescritos na presente invenção compreendem solvatos convencionais taiscomo os que são formados na última etapa de preparação dos referidoscompostos devido à presença de solventes. Como exemplo, podem ser citadosos solvatos devidos à presença de água ou de álcoois lineares ou ramificadoscomo o etanol ou o isopropanol.

Os isômeros óticos são em particular os enanciômeros e osdiasteroisômeros.

De modo preferencial, os grupos alcóxi são lineares com C1-C4 emais preferencialmente metóxi, etóxi, propóxi, butóxi e mais preferencialmenteainda metóxi.

De modo preferencial, os grupos hidrocarbonados são alquilaslineares ou ramificados e podem ser escolhidos entre: metila, etila, propila,isopropila, butila, isobutila, tercio-butila p entila, hexila, heptila oc tila, nonila,decila, undecila, docécila, tridecila, tetradecila, pentadecila, hexadecila,heptadecila, octadecila, nonadecila, icosila.

De modo mais preferencial, os grupos hidrocarbonados sãoradicais alquilas line ares ou ramificados s aturados com C i-C8: me tila, etilapropila, isopropila, butila isobutila, tercio-butila, pentila, hexila, heptila, octila.

De preferência, os compostos de fórmula (I) possuem osseguintes significados:

Y designa S, O, NFt,

Ri designa um átomo de hidrogênio; um grupo hidrocarbonadoalquila saturado linear com C1-C1O ou ramificado com C3-C10;

R designa um átomo de hidrogênio; um grupo hidrocarbonadoalquila saturado linear com C1-C20 ou ramificado com C3-C20; um grupo fenilaeventualmente substituído por uma ou mais hidroxilas e/ou por um ou maisradicais alcóxi com C1-C3; um grupo alquila saturado com C1-C5 que possui umsubstituinte fenila eventualmente substituído por uma ou mais hidroxilas e/õupor um ou mais radicais alcóxi com C1-C3;

um grupo hidrocarbonado alquila linear com C1-C5 substituído parum ou mais grupos idênticos ou não escolhidos entre OR2, SR2, NR2R3,COOR2 nos quais:

R2 designa um átomo de hidrogênio ou um grupo hidrocarbonadosaturado linear com C1-C5 ou ramificado com C3-C5 ou insaturado com C2-C5l

R3 designa um átomo de hidrogênio; um grupo hidrocarbonadosaturado linear com (VC5 ou ramificado com C3-C5; um grupo fenila; um grupoacetila;

quando Y=NR1, R e Ri podem formar um ciclo pirrolidina,n = 0 ou 1 ou 2m = 0 ou 1 ou 2

bem como seus sais de ácido ou de base, seus quelatos, seussolvatos e seus isômeros óticos.

Mais preferencialmente, os compostos de fórmula (I) possuem osseguintes significados:

Y designa O ou NR1;

Ri designa um átomo de hidrogênio; um grupo hidrocarbonadoalquila saturado linear com C1-C10 ou ramificado com C3-C10;

R designa um átomo de hidrogênio; um grupo hidrocarbonadoalquila saturado linear com CrCio ou ramificado com C3-C10; um grupo fenilaeventualmente substituído por uma ou mais hidroxilas e/ou por um ou maisradicais metóxi; um grupo hidrocarbonado alquila saturado com C1-C3possédant um substituinte fenila eventualmente substituído por uma ou maishidroxilas e/ou por um ou mais radicais met óxi; um grupo hidrocarbonadoalquila linear com C1-C4 substituído par um ou mais grupos idênticos ou nãoescolhidos entre OR2, SR2, NR2R3, COOR2 nos quais:

R2 designa um átomo de hidrogênio ou um grupo hidrocarbonadosaturado linear com C1-C5 ou ramificado com C3-C5,

R3 designa um átomo de hidrogênio; um grupo hidrocarbonadosaturado linear com C1-C5 ou ramificado com C3-C5;n = 0 ou 1 ou 2m = 0 ou 1 ou 2

Mais preferencialmente ainda, os compostos de fórmula (I)possuem os seguintes significados:

Y designa NF^

Ri designa um átomo de hidrogênio; um grupo hidrocarbonadoalquila saturado linear com (VC4;

R designa um átomo de hidrogênio; um grupo hidrocarbonadoalquila saturado linear com C1-C10 ou ramificado com C3-C10; um grupo fenila;um grupo alquila saturado linear com C1-C4 substituído par un fenila substituídoou não par um ou mais grupos idênticos ou não escolhidos entre OH, OMe; umgrupo hidrocarbonado alquila linear com C1-C4 substituído par um ou maisgrupos idênticos ou não escolhidos entre OH, NHAc, SR2, COOR2 com R2sendo um hidrogênio ou um grupo alquila linear com C1-C4;

n = 0 ou 1 ou 2, m = 0 ou 1 ou 2

Mais particularmente, os compostos de fórmula (I) possuem osseguintes significados:

Y designa NH

R designa um átomo de hidrogênio; um grupo hidrocarbonadoalquila saturado linear com C1-C10 ou ramificado com C3-C™; um grupo fenila;um grupo alquila saturado linear com C1-C4 substituído par un fenila substituídoou não par um ou mais grupos idênticos ou não escolhidos entre OH, OMe; umgrupo hidrocarbonado alquila linear com C1-C4 substituído par um ou maisgrupos idênticos ou não escolhidos entre OH, NHAc, SR2, COOR2 com R2sendo um hidrogênio ou um grupo alquila linear com (VC4;n = 0 ou 1 ou 2;m = 0 ou 1 ou 2;

Mais particularmente ainda, os compostos de fórmula (I) possuemos seguintes significados:

Y designa NH

R designa um átomo de hidrogênio; um grupo hidrocarbonadoalquila saturado linear com C1-C10 ou ramificado com C3-C10;n = 0 ou 1 ou 2;m = 0 ou 1 ou 2;

De modo preferencial, Y = O, NR1.

De modo mais preferencial, Y = NR1.

De modo ainda mais preferencial, Y = NH.

De modo muito preferencial, R = H ou un radical alquila en C1-C8.

Entre os compostos de fórmula (I), serão utilizados de preferênciaos seguintes compostos:

<table>table see original document page 12</column></row><table><table>table see original document page 13</column></row><table><table>table see original document page 14</column></row><table><table>table see original document page 15</column></row><table><table>table see original document page 16</column></row><table><table>table see original document page 17</column></row><table> Alguns dos compostos de acordo com a presente invenção são conhecidos em si. Trata-se dos compostos 1 à 8 indicados a seguir: <table>table see original document page 17</column></row><table>

Esses compostos foram descritos no pedido WO98/23606 e usadosem farmacologia como agentes para reduzir a glicose ou os lipidios no sangue.Os compostos de fórmula (I) com exceção dos compostos 1 a 8 sãonovos e constituem outro objeto da presente invenção.

Outro objeto da presente invenção consiste em composiçõescosméticas ou farmacêuticas que compreendem e m um meio f isiologicamenteaceitável pelo menos um composto de fórmula (I) com exceção dos compostos 1 a8 tais como definidos acima.

Síntese

Os compostos de fórmula (I) podem ser obtidos pelas vias descritasci-a seguir e documentadas

- na revista de Lene Teuber, Sulfur reports, 9(4), 257-349,1990Naturally occuring 1,2-dithiolanes and 1,2,3-tritianes. Chemical and BiologicalProperties.

no pedido de patente EP 0 869 126 A1.

A partir do ácido 2,2 bis(hidroximetil)propiônico (CAS: 4767-03-7), porfuncionalização das hidroxilas em grupos de partica X (alquila ou arilas sulfonatestais como mesilatos ou tosilatos ou halogenios tais como o iodo, o bromo ou o cloro)seguida da introdução do enxofre de acordo com o esquema reacional indicado aseguir:

Introdução de enxofre/ciclização

<formula>formula see original document page 18</formula>

Essa introdução do enxofre pode ser efetuada:(i) em uma etapa por meio de dissulfeto de metais (como o Na2S2)ou sais de tetratiomolibdatos em solventes polares práticos ou apróticos (porexemplo água, DMF, metanol, acetonitrila) para conduzir ao ditiolano.

(ii) ou em duas etapas formando um intermediário ditiol, que empresença de um oxidante (oxigênio, DMSO, FeCb, b, Br2, iodeto de sódio,trifluoroacetatos de tálio, triflatos de prata, água oxigenada, iodato e periodatode sódio, hipocloreto de sódio, ferricianida de potássio, oxido de cromo), emmeio neutro ou básico conduz à formação do ditiolano. Nesse caso, o ditiol éobtido por transformação (em meio básico ou ácido) em um solvente polar ouapoiar de uma espèce intermediária através dos derivados do ácido tioacéticoCH3COSH (em presença de base), por tiuréia ou NaSH, pela formação deditiossulfonatos (sais de Bunte).

A funcionalização do ácido carboxílico COOH em funçãoCOYR pode ser efetuada pelos métodos clássicos de ativação dos ácidos(descritos em Comprehensive Organic Transformation de R. Larock WilayVCH Ed. no capítulo Interconversion of nitriles, carboxilic acids andderivatives). De preferência, os métodos usados privilegiam a passagemao cloreto de ácido (por uso de cloreto de tionila ou de oxalila, ou de 1-cloro-n.n.2-trimetil-1-propenamina) ou pela formação de anidrido misto (pormeio de cloroformiato de alquilas) ou o uso de carbodiimidas ou dedietilcianofosfato (Phosphorus in organic synthesis-XI, Amino acids andpeptides-XXI, Reaction of diethyl phosphorocyanidate with carboxylic acids.A new synthesis of carboxylic esters and amides, Tetrahedron, 32, 1976,2211-2217). *

Os solventes utilizados podem ser polares ou apolares, práticosou apróticos (por exemplo tolueno, diclorometano, THF, DMF, acetonitrila,água, metanol, isopropanol)

Todas essas reações podem ser efetuadas a temperaturascompreendidas entre -20 e 100°C.

A obtenção dos produtos de oxidação dos átomos de enxofre dosditiolanos de fórmula (I) (m e n diferentes de zero) pode ser efetuada de acordocom o esquema reacional indicado a seguir

<formula>formula see original document page 20</formula>

por meio de oxidantes tais como o oxigênio, a água oxigenada, oDMSO, o periodato de sódio, os perácidos orgânicos, os persulfatosinorgânicos, os permanganatos inorgânicos em presença ou não de catalisador(por exemplo Na2W04, M0O2CI2, tricloro oxo bis trifenilfosfina rênio). Asdiferentes etapas de oxidação são função da estequiometria dos oxidantesutilizados. Os solventes utilizáveis podem ser a água, a acetona, odiclorometano, o metanol.

Essas oxidações estão descritas nos seguintes documentos:

- Oxydation of 1,2-Dithiolanes, Bernt Lindberg, Gõran Bergson, Arkiv For Kemi, 1965, 23(31), 319-333.

- Selective oxydation of sulfides to sulfoxides a nd sulfones atroom temperature using H2O2 and a Mo(VI) salt as catalyst, KandasamyJeyakumar, Dillip Kumar Chand, Tetrahedrons Letters 47(2006), 4573-4576

- Rhenium-Catalyzed Oxidation of Thiols and Disulfides withSulfoxides, Jeffrey B.Arterburn, Marc C.Perry, Sherry L.Nelson, BenjaminR.Dible, Milana S. Holguin, J. Am. Soe, 119, 9309-9310, 1997

Vantajosamente, o composto 1 pode ser obtido pela via descrita aseguir a partir do ácido dicloro-piválico por um processo em um recipiente,finalizado por uma precipitação.<formula>formula see original document page 21</formula>

Vantajosamente, o composto z pode ser obtido a partir docomposto 1, preferencialmente por meio de cloroformiato de isobutila ou decloreto de oxalila.

1) Agente de cloração ou de ativação

<formula>formula see original document page 21</formula>

A Depositante demonstrou que os UV diários (simulação da luzdo dia UV média, conceito L'oréal, Christiaens FJ and al, Standard ultravioletdailight for non extreme exposure condições, Photochem Photobiol, 2005)provoca uma diminuição da taxa de GSH intracelular em células HaCaT(queratinócitos provenientes de um implante de pele humana adultaespontaneamente imortalizada in vitro). A depleção é máxima 6 horas após aexposição (diminuição de aproximadamente 40%) e retorno ao estado basal 24horas após a exposição aos UV diários (UVD).

Os compostos de acordo com a presente invenção podemprevenir e/ou corrigir essa depleção da GSH, eles podem assim "booster "ossistemas de defesas antioxidantes endógenas, a fim de preparar a pele parasuportar melhor um estresse UV e ajudá-la a reparar-se. Sua atividade foicomparada a um composto de referência, o ácido lipóico, conhecido poraumentar a taxa de GSH.

Depositante mostrou assim que a capacidade de aumentar a taxade GSH dos compostos de acordo com a presente invenção era bem superior àdo ácido lipóico medido nas mesmas condições (ver o exemplo 17).A presente invenção tem em particular por objeto o uso cosméticode pelo menos um composto ditiolano escolhido entre o de fórmula (I) em umacomposição que compreende um meio fisiologicamente aceitável, com afinalidade de reforçar e/ou de preservar a taxa de glutação intracelularendógena que confere a proteção antioxidante natural da pele diante doestresse oxidativo em particular causado pelas radiações UV.

Assim, o uso de acordo com a presente invenção permite reforçare/ou preservar os sistemas de defesa antioxidante celular, em particular ossistemas de defesa antioxidante das células da pele. As células da pele são emparticular fibroblates, queratinócitos, células de Langerhans.

De acordo com um uso vantajoso da presente invenção, oscompostos de fórmula geral (I) são úteis como agente fotoprotetor da pele.

Esse uso pode ser útil tenha a pele sofrido uma exposição à luzdo dia de uma intensidade inferior à dose eritematosa mínima e cujos efeitosnão produzem sinais visíveis sobre a pele ou então se os danos dos raios UVsão visibles, por exemplo pelo aparecimento de vermelhidões sobre a pele.

Consequentemente, as alterações vão do simples desconforto talcomo uma sensação de aquecimento da pele que mal é perceptível avermelhidões, e mesmo irritações.

Assim, os compostos de fórmula geral (I) são úteis para prevenire/ou tratar os estresses UV e/ou sensações de aquecimento devidos àradiação do sol, em particular UVA e /ou UVB.

Os compostos de fórmula geral (I) são também úteis para apreparação de uma composição que compreende um meio fisiologicamenteaceitável, destinada à prevenção e/ou au tratamento de alterações, tais comovermelhidões e irritações cutâneas, da pele devidas à radiação do sol.

Os compostos de fórmula geral (I) são ainda úteis para apreparação de uma composição que compreende um meio fisiologicamenteaceitável, destinada à prevenção e/ou au tratamento das lesões ao DNAdevidas à radiação do sol e prevenir assim o desenvolvimento de cânceres, emparticular cutâneos.

Os compostos de fórmula geral (I) são ainda úteis para apreparação de uma composição que compreende um meio fisiologicamenteaceitável, destinada ao tratamento dos distúrbios da pele e/ou das mucosasinduzidas por uma irradiação pelas radiações UVA e/ou UVB.

A irradiação ou exposição solar se caracteriza por uma exposiçãoao sol, que pode ser em particular uma irradiação intensa que corresponde auma exposição ao sol zenital ou a radiações solares que variam de um ângulode 30° em torno dessa posição zenital e/ou quando a pele é submetida a umaradiação UV capaz de induzir um eritema solar (vermelhidão comumentechamada "queimadura de sol"), e definido por uma dose mínima eritematosa(DME ou MED). Essa dose varia em função do fototipo do indivíduo e darelação UVA/UVB.

A presente invenção visa em particular a prevenir ou diminuir osdanos induzidos na pele, nas mucosas e/ou nos fâneros de um mamífero, emparticular de um ser humano, por exposições curtas em doses eritematosas deradiação solar.

Essas condições de exposição solar compreendem radiaçõesUVA e/ou UVB, em doses em torno da MED, em particular a uma dose superiorou igual a 1 MED.

Como explicado acima, por sua capacidade de aumentar a taxade GSH, os compostos de fórmula (I) de acordo com a presente invençãopermitem a implantação do sistema protetor antioxidante cutâneo.

Assim, o uso cosmético de acordo com a presente invenção depelo menos um composto ditiolano escolhido entre os de fórmula (I) em umacomposição que contém um meio fisiologicamente aceitável é particularmentebem adaptado para preparar a pele para uma exposição solar.

Em particular, a preparação da pele a uma exposição solarpoderá ser feita pela aplicação diária sobre a pele da referida composiçãocosmética durante uma semana antes da exposição solar e, de preferência,durante duas semaines, até pelo menos uma noite (entre 6 e 18 horas) antesda exposição solar.

Tenham eles uma origem endógena ou exógena, os radicaislivres provocam danos oxidativos consideráveis, em particular nas membranascelulares (peroxidação de lipídios que provocam uma degradação dapermeabilidade das membranas), nos núcleos das células (destruição do DNA),e os tecidos, em particular o tecido conjuntivo (degradação das fibras deelastina e de colágeno, despolimerização das fibras poliurônicas). Esses danosconduzem em particular a um ressecamento e a uma perda de firmeza e deelasticidade da pele (Grinwald et al. 1980, Agren et al. 1997).

Os especialistas consideram atualmente que uma das causas doenvelhecimento celular é a diminuição das capacidades de defesa contra osradicais livres e contra os fenômenos de oxidação (em particular a formação deíons superóxido) que eles iniciam.

Assim, de modo mais geral, os compostos de fórmula geral (I) deacordo com a presente invenção são úteis como compostos antioxidantesindiretos para prevenir e/ou limitar a formação de radicais livres e/ou eliminaros radicais livres presentes nas células e podem ser usados para qualquerdistúrbio cutané provocado por um estresse oxidativo.

Essa atividade dos compostos de fórmula geral (I) é reforçadapela propriedade antioxidante intrínseca desses compostos ligada à sua funçãotiol.

Assim, o uso dos compostos de acordo com a presente invençãopermite prevenir e/ou tratar certos sinais clínicos do envelhecimento da pele.O envelhecimento é um fenômenos fisiológico natural cujos sinaisclínicos podem se traduzir geralmente sobre a pele pelo aparecimento de rugase ruguinhas, por um relaxamento dos tecidos cutâneos e subcutâneos, por umaperda da elasticidade cutânea e por uma atonia da textura da pele. A perda defirmeza e de tonicidade da pele, como as rugas e as ruguinhas, explica-se pelomenos em parte por uma atrofia dérmica bem como por um da junçãodermoepidérmica; a pele é menos firme e mais flácida, e a espessura daepiderme diminui.

Outro sinal clínico do envelhecimento é o aspecto seco e ásperoda pele que se deve essencialmente a uma descamação mais acentuada;essas escamas, ao difratar os raios luminosos, contribuem também para oaspecto um pouco cinzento da tez.

Alguns desses sinais estão mais particularmente ligados aoenvelhecimento intrínseco ou fisiológico, ou seja, ao envelhecimento ligado àidade, ao passo que outros são mais específicos do envelhecimento extrínseco,ou seja, do envelhecimento provocado de uma modo geral pelo ambiente;trata-se mais particularmente do fotoenvelhecimento devido à exposição ao sol,à luz ou a qualquer outra radiação ou ainda os poluentes.

Assim, o objeto da presente invenção é particularmenteapropriado para o o uso cosmético de pelo menos um composto de fórmulageral (I) de acordo com a presente invenção em uma composição que contémum meio fisiologicamente aceitável, para prevenir e/ou tratar a perda de firmezae/ou de elasticidade da pele. Esse uso permite em particular que a pelereadquira um aspecto uniformemente liso.

A presente invenção é igualmente apropriada para o usocosmético de pelo menos um composto de fórmula geral (I) de acordo com apresente invenção em uma composição que contém um meio fisiologicamenteaceitável, para prevenir e/ou tratar a desidratação cutânea.

De modo mais geral, o objeto da presente invenção é igualmenteapropriado para o uso cosmético de pelo menos um composto escolhido entreos de fórmula geral (I) de acordo com a presente invenção em umacomposição que contém um meio fisiologicamente aceitável, para prevenir e/outratar a atrofia epidérmica e/ou a rugosidade cutânea e/ou o ressecamentocutâneo.

Outro objeto da presente invenção trata do uso cosmético de pelomenos um composto de fórmula geral (I) em uma composição que contém ummeio cosmeticamente aceitável, para prevenir e/ou tratar os efeitos prejudiciaisda poluição sobre a pele.

Sabe-se que a toxidez dos poluentes atmosféricos, em particulardos poluentes gasosos tais como o dióxido de enxofre, a ozona e os óxidos denitrogênio sobre os constituintes da pele (fibras, células, enzimas) e sobre osebo secretado pela pele está ligada em particular à sua atividade deiniciadores de radicais livres, fonte de fenômenos de oxidação que provocamdanos celulares nos seres vivos.

As células vivantes, que estão em contato direto e permanentecom o meio externo (em particular a pele, o couro cabeludo e certas mucosas)são particularmente sensíveis a esses efeitos dos poluentes gasosos, que setraduzem em particular por um envelhecimento acelerado da pele, com umaformação precoce de rugas ou ruguinhas, bem como por uma diminuição dovigor e por um aspecto baço dos cabelos.

Como explicado anteriormente, um efeito indesejável da presençade radicais livres na pele é que eles provocam um fenômeno de peroxidaçãodos lipídios. Com a idade (mais particularmente a partir de quarenta anos), oacúmulo desses lipídios peroxidados é responsável pelos maus odorescorporais tais como um cheiro azedo (Haze S. et ai J. Invest. Dermatol. 2001,116(4): 52CM).

O objeto da presente invenção é apropriado ao uso cosmético depelo menos um composto de fórmula ger al (I) de acordo com a presenteinvenção em uma composição que contém um meio fisiologicamente aceitável,para prevenir e/ou limitar e/ou eliminar a peroxidação dos lipídios cutâneos.

Assim, o objeto da presente invenção é igualmente útil paraprevenir e/ou limitar e/ou eliminar os maus odores corporais.

As composições de acordo com a presente invenção podem serde uso cosmético e/ou dermatológico. Pode se tratar de composiçõesapropriadas para uma aplicação por via tópica, em particular tópica externasobre a pele, as mucosas e/ou os fâneros.

De acordo com outro modo de realização, as composições deacordo com a presente invenção são apropriadas para a via oral, e destinam-separticular a aplicações em cosmética oral.

A quantidade de composto utilizável de acordo com a presenteinvenção é evidentemente função do efeito desejado e pode portanto variar emampla medida.

Para dar uma ordem de grandeza, pode-se usar, para a via tópica,em particular tópica externa, o ou os compostos de fórmula (I), tais comodefinidos anteriormente em uma quantidade que representa de 0,001% a 20%do peso total da composição e preferencialmente em uma quantidade querepresenta de 0,01% a 10% do peso total da composição.

Para a via oral, pode-se usar, o ou os compostos de fórmula (I)tais como definidos anteriormente, e o referido composto está presente emuma quantidade compreendida entre 0,1 e 100 mg por ingestão.

Formulação das composições

De preferência, as composições de acordo com a presenteinvenção que compreendem pelo menos um composto de fórmula (I) sãoconstituídas de um meio cosmeticamente aceitável, ou seja, que apresentauma cor, um odor e um toque agradável e que não provocam um desconfortoinaceitável.

As composições são de preferência composições ou produtoscosméticos. Por "produto cosmético", entende-se em particular toda substânciaou preparação destinada a ser posta em contato com as diversas partessuperficiais do corpo humano (epiderme, sistema piloso e capilar, unhas, lábiose órgãos genitais externos) ou com os dentes e as mucosas bucais em vista,exclusiva ou principalmente, de limpá-los, perfumá-los, modificar seu aspectoe/ou de corrigir os odores corporais e/ou de protegê-los ou de mantê-los embom estado (diretriz cosmética 76/768/CEE modificada).

A composição de acordo com a presente invenção pode emparticular estar em forma de solução alcoólica, hidroalcoólica ou oleosa, desuspensão, de dispersão, de emulsões A/O, O/A ou múltipla, de géis aquososou anidros, de dispersões vesiculares de tipo iônico ou não iônico. Ela pode teruma consistência líquida, semilíquida, pastosa, ou sólida.

Para uma aplicação tópica, a composição utilizável de acordocom a presente invenção pode estar em particular na forma de uma soluçãohidroalcoólica ou oleosa ou de dispersão do tipo loção ou soro, de emulsões deconsistência líquida ou semilíquida do tipo leite, obtidas por dispersão de umafase graxa em uma fase aquosa (O/A) ou inversamente (A/O) ou múltiplas, deum pó livre ou compactado para ser utilizado tal qual ou ser incorporado em ummeio fisiologicamente aceitável, ou de suspensões ou emulsões deconsistência mole do tipo creme ou gel aquoso ou anidros, ou ainda demicrocápsulas ou micropartículas, ou de dispersões vesiculares de tipo iônicoe/ou não iônico. Ela pode assim se apresentar em forma de unguento, detintura, de creme, de pomada, de pó, de adesivo, de tampão embebido, desolução, de emulsão ou de dispersão vesicular, de loção, de gel, de spray, desuspensão, de xampu, de aerossol ou de mousse. Ela pode ser anidra ouaquosa. Ela pode igualmente consister em preparações sólidas que constituemsabões ou pães de limpeza.

Essas composições são preparadas pelos métodos usuais.

De acordo com outro modo de realização da presente invenção, acomposição é apropriada para um uso oral, em particular em "cosmética oral".

Para uso por via oral, a composição pode em particular seapresentar em forma de cápsulas, cápsulas gelatinosas, drágeas, degranulados, de comprimidos, de pasta de mascar, de géis ou de xaropesbebíveis ou de qualquer outra forma conhecida do técnico noa ssunto.

As quantidades dos diferentes constituintes das composiçõesutilizáveis de acordo com a presente invenção são as utilizadas classicamentenos campos considerados.

Associações

As composições de acordo com a presente invenção podemconter ainda agentes que reforçam ou completam a atividade do composto defórmula (I), e em particular pelo menos o composto escolhido entre os agentesantioxidantes, os agentes antipoluição, os filtros orgânicos e/ou os filtrosminerais, os agentes que estimulam a reparação do DNA.

Os compostos de fórmula (I) de acordo com a presente invençãopoderão também ser vantajosamente associados a extratos (biomassa total,meio de cultura, fração ribossomal, fração de membranas celulares, fraçãoLPS, lipídio A...) de bactérias filamentosas não frutificantes, não fotossintéticastais como Vitreoscilla flliformis ou ainda o ácido {2-[acetil-(3-trifluorometil-fenil)-amino]-3-metil-butirilamino}-acético.

Assim, pode-se por exemplo utilizar um agente antioxidanteescolhido entre:

- a vitamina E (tocoferol) e seus derivados, entre outros, acetato,linoleato ou nicotinata, de preferência em concentrações da ordem de 0,1 a 5%,

- o y-orizanol (0,1 a 5%),

- os pidolatos de lisina ou de arginina (0,5 a 10%),

- os extratos vegetais tais como o extrato de melissa (0,01 a 2%),

o extrato de silimarina (0,01 a 2%), o extrato de gingko biloba (0,05 a 2%), oextrato de sálvia (0,05 a 2%), o extrato de noz-de-cola (0,05 a 2%), o extrato derutina (0,1 a 2%) ou o extrato de tomilho (0,1 a 2%), e as porcentagens sãodadas em matéria seca,

- os carotenóides, tais como o a e o p-caroteno ou o licopeno emforma purificada ou então em um extrato (por exemplo pasta de tomatestitulados em licopeno que atinge uma concentração final de licopenocompreendida entre 10"12% e 10% e mais preferencialmente de 10"7% a 0,1%),

- os oligômeros proantocianolídicos de pinho, de espinheiro ou de uva (0,1 a 2%),

- o di-terciobutil-hidroxibenzilideno cânfora (0,1 a 2%),

- o chá verde (0,1 a 2%),

- a cafeína (0,1 a 5%),

- o glicerol (2 a 30%),

- o manitol (2 a 30%),

- a carnosina (0,1 a 2%),

- a superóxido dismutase (100 a 10 000 UI/100 g),

- a guanosina (0,01 a 1%),

- as microalgas que contêm etoxiquina tais como o Hematococcus (0,005 a 1%),

- o pentassódio aminotrimetileno fosfonato (0,001 a 0,5%),

- a lactoperoxidase (0,01 a 0,1%),

- a vitamina C e seus derivados,- a lactoferrina (0,01 a 0,1%),

Tisopropil (benzil{2-[benzil(2-isoprópoxi-2-oxoetil)amino]etil}amino)acetato,

- a floretina,

- a hesperidina,

- a neoesperidinadi-idrocalcona,

- o ácido ferúlico,

- os Eukarions (como o EUK-8, EUK-134 e EUK-189desenvolvidos pela Proteome Systems),

- o ácido L-2-oxo-4-tiazolidina carboxílico,

- a ergotioneína,

- o ácido caféico,

- o desferal,

- o 4,4'-(2,3-dimetilbutano-1,4-di-il)dibenzeno-1,2-diol.

Pode-se também usar uma mistura de vários agentesantioxidantes.

Podem também ser citados agentes antirradicalares, emparticular, os bioflavonóides; a coenzima Q10 ou ubiquinona; certas enzimascomo a catalase, a glutationa peroxidase e as quinonas redutases; a glutationa;o benzilideno cânfora; as benzilciclanonas; as naftalenonas substituídas; ospidolatos; o frtantriol; os linhanos; a melatonina; as chalconas hidroxiladas bemcomo seus derivados reduzidos.

De preferência, o agente antioxidante é escolhido entre a vitaminaC, a vitamina E, o isopropil (benzil{2-[benzil(2-isopropóxi-2-oxoetil)amino]etil}amino)acetato, o ácido ferúlico, a floretina, a neoesperidinadiidrochalcona e a SOD.

Pela expressão "agente antipoluição", entende-se qualquercomposto capaz de reter a ozona, os compostos aromáticos mono- oupolicíclicos tais como o benzopireno e /ou os metais pesa dos tais como ocobalto, o mercúrio, o cádmio e/ou o níquel. Por "agente antirradicalar",entende-se qualquer composto capaz de reter os radicais livres.

Como agentes retentores de ozona utilizáveis na composição deacordo com a presente invenção, podem ser citados em particular a vitamina Ce seus derivados como o ascorbil glicosídeo; os fenóis e polifenóis, emparticular os taninos, o ácido elágico e o ácido tânico; a epigalocatequina e osextratos naturais que a contêm; os extratos de folha de oliveira; os extratos dechá, em particular de chá verde; os antocianos; os extratos de alecrim; osácidos fenóis, em particular o ácido clorogênico; os estilbenos, em particular oresveratrol; os derivados de ácidos aminados sulfurosos, em particular a S-carboximetilcisteína; a ergotioneína; a N-acetilcisteína; quelantes como a N,N'-bis-(3,4,5-trimetoxibenzil)etilenodiamina ou um de seus sais, complexosmetálicos ou ésteres; carotenóides tais como a crocetina; e matérias primasdiversas como a mistura de arginina, ribonucleato de histidina, manitol,adenosinatrifosfato, piridoxina, fenilalanina, tirosina e RNA hidrolisadocomercializado pelos Laboratoires Sérobiologiques com a denominaçãocomercial CPP LS 2633-12F®, a fração hidrossolúvel de milho comercializadapela Solabia com a denominação comercial Phytovitil®, a mistura de extrato defumaria e de extrato de limão comercializada com a denominação UnicotrozonC-49® pela Induchem, e a mistura de extratos de ginseng, de maçã, depêssego, de trigo e de cevada vendida pela Provital com a d enominaçãocomercial Pronalen Bioprotect®.

Como agentes re tentores de compostos aromáticos m ono- o upolicíclicos utiliza veis na composição de acordo com a presente invenção,podem ser citados em particular os taninos tais como o ácido elágico; osderivados indois, em particular o indol-3-carbinol; os extratos de chá emparticular de chá verde, os extratos de jacinto de água ou eichornia crassipes; ea fração hidrossolúvel de milho comercializada pela Solabia com adenominação comercial Phytovitil®.

Finalmente, como agentes retentores de metais pesadosutilizáveis na composição de acordo com a presente invenção, podem sercitados em particular os agentes quelantes tais como o EDTA, o salpentassódico de etilenodiamina tetrametileno fosfônico, e a N,N'-bis-(3,4,5-trimetoxibenzil)etilenodiamina ou um de seus sais, complexos metálicos ouésteres; o ácido fítico; os derivados de quitosana; os extratos de chá, emparticular de chá verde; os taninos tais como o ácido elágico; os ácidosaminados sulfurosos tais como a cisteína; os extratos de jacinto de água(Eichornia crassipes); e a fração hidrossolúvel de milho comercializada pelaSolabia com a denominação comercial Phytovitil®.

Vantajosamente, as composições de acordo com a presenteinvenção comportam ainda pelo menos um agente fotoprotetor orgânico e/oupelo menos um agente fotoprotetor inorgânico ativo nos UVA e/ou UVB(absorvendores), hidrossolúveis ou lipossolúveis ou então insolúveis nossolventes cosméticos habitualmente utilizados. De preferência, será utilizadoum sistema que filtra ao mesmo tempo as radiações UVA e as radiações UVB.

Os filtros solares são moléculas que absorvem as radiações UV epermitem assim evitar que elas cheguem ao nível das células da pele. Elespodem absorver principalmente os UVB, ou principalmente os UVA, em funçãosua natureza. Existem duas grandes categorias de filtros solares, orgânicos, ouminerais (óxidos de zinco ou de titânio). Ao serem usados em composiçõescosméticas em associação e em quantidade suficiente, eles impedem umagrande parte da radiação UV.

Entretanto, admite-se habitualmente que para serem eficazesessas fórmulas devem ser usadas em boas condições de aplicação(quantidade suficiente, renovação freqüente, espalhamento homogêneo).Essas condições de aplicação não são sempre respeitadas pelo usuário, o queaumenta o risco que uma quantidade não desprezível de radiações UV atinjaas células da pele, e provoque portanto os efeitos biológicos citados acima.Além disso, para obter uma absorção em relação ao conjunto doscomprimentos de onda do espectro UV solar UVB + UVA é preciso associarvárias moléculas que absorvem em campos de comprimentos de ondacomplementares.

Os filtros orgânicos complementares são em particular escolhidosentre os antranilatos; os derivados cinâmicos; os derivados salicílicos, osderivados da cânfora; os derivados da benzofenona; os derivados de (3,p-difenilacrilato; os derivados de triazina; os derivados de benzotriazol; osderivados de benzalmalonato em particular os citados na patente US5624663;os derivados de benzimidazol; as imidazolinas; os derivados bis-benzoazolilatais que descritos nas patentes EP669323 e US 2,463,264; os derivados doácido p-aminobenzóico (PABA); os derivados de metileno bis-(hidroxifenilbenzotriazolo) tais como descritos nos pedidos US 5,237,071, US 5,166,355,GB2303549, DE 197 26 184 e EP893119; os derivados de benzoxazol taiscomo descritos nos pedidos de patente EP0832642, EP1027883, EP1300137 eDE10162844; os polímeros filtros e silicones filtros tais como os descritos emparticular no pedido WO-93/04665; os dímeros derivados de a-alquilestirenotais como os descritos no pedido de patente DE19855649; os 4,4-diarilbutadienos tais descritos nos pedidos EP0967200, DE19746654,DE19755649, EP-A-1008586, EP1133980 e EP133981; os derivados demerocianinas tais como os descritos nos pedidos WO04006878, WO05058269e WO06032741 e suas misturas.

Como exemplos de agentes fotoprotetores orgânicoscomplementares, podem ser citados os designados a seguir sob seu nomeINCI:Derivados cinamicos:

Etilexil Metoxicinamato vendido em particular com o nomecomercial Parsol MCX pela DSM Nutritional Products, Inc.,

Isopropil Metoxicinamato

Isoamil Metoxicinamato vendido com o nome comercial Neo

Heliopan E 1000 par SYMRISE,

DEA Metoxicinamato,

Di-isopropil Metilcinamato,

Gliceril Etilexanoato Dimetoxicinamato

Derivados do ácido para-aminobenzóico

PABA,

Etil PABA,

Etil Di-idroxipropil PABA,

Etilexil Dimetil PABA vendido em particular com o nome "Escalol 507" pela ISP,

Gliceril PABA,

PEG-25 PABA vendido com o nome "Uvinul P25" pela BASF

Derivados salicilicos

Homossalato vendido com o nome "Eusolex HMS" pela Rona/EM

Industries,

Etilexil Salicilato vendido com o nome "Neo Heliopan OS" pela Symrise,

Dipropilanoglicol Salicilato vendido com o nome "Dipsal" pela Scher,

TEA Salicilato, vendido com o nome "Neo Heliopan T S" pela Symrise

Derivados de b.b-difenilacrilato

Octocrileno vendido em particular com o nome comercial "UvinulN539" pela BASF,

Etocrileno, vendido em particular com o nome comercial "Uvinul N35" pela BASF,

Derivados da benzofenona

Benzofenona-1 vendida com o nome comercial "Uvinul 400" pela BASF,

Benzofenona-2 vendida com o nome comercial "Uvinul D50" pela BASF

Benzofenona-3 ou Oxibenzona, vendida com o nome comercial "Uvinul M40" pela BASF,

Benzofenona-4 vendida com o nome comercial "Uvinul MS40" pela BASF,

Benzofenona-5,

Benzofenona-6 vendida com o nome comercial "Helisorb 11" pela Norquay,

Benzofenona-8 vendida com o nome comercial "Spectra-Sorb UV- 24" pela American Cyanamid,

Benzofenona-9 vendida com o nome comercial "Uvinul DS-49" pela BASF,

Benzofenona-12,

2- (4-dietilamino-2-hidroxibenzoil)-benzoato de n-hexila vendidocom o nome comercial "Uvinul A+" pela BASF.

Derivados do benzilideno canfora

3- Benzilideno cânfora fabricado com o nome "Mexoryl SD" pela Chimex,

4- Metilbenzilideno cânfora vendido com o nome "Eusolex 6300" pela Merck,

Ácido Sulfônico de Benzilideno Cânfora fabricado com o nome"Mexoryl SL" pela Chimex,

Metossulfato de Benzalcônio Cânfora fabricado com o nome "Mexoryl SO" pela Chimex,

Ácido Tereftalilideno Dicânfora Sulfônico fabricado com o nome "Mexoryl SX" pela Chimex,

Poliacrilamidometil Benzilideno Cânfora fabricado com o nome "Mexoryl SW" pela Chimex

Derivados do fenil benzimidazol

Ácido fenilbenzimidazol sulfônico vendido em particular com o nome comercial "Eusolex 232" pela Merck,

Tetrassulfonato Fenil Dibenzimidazol Dissódico vendido com o nome comercial "Neo Heliopan AP" pela Symrise

Derivados do fenil benzotriazol

Drometrizol Trissiloxano vendido com o nome "Silatrizole" pela Rhodia Chimie ,

Metileno bis-Benzotriazolil Tetrametilbutilfenol vendido emforma sólida com o nome comercial de "Mixxim BB/100" pela FairmountChemical ou em forma micronizada em dispersão aquosa com o nomecomercial de "Tinosorb M" pela Ciba Specialty Chemicals,

Derivados de triazina:

- Bis-Etilexiloxifenol Metoxifenil Triazina vendida com o nomecomercial "Tinosorb S" pela Ciba Geigy,

- Etilexil triazona vendida em particular com o nome comercial"UvinulT150" pela BASF,

- Dietilexil Butamido Triazona vendida com o nome comercial"Uvasorb HEB" pela Sigma 3V,

- a 2,4,6-tris(4'-amino benzalmalonato de dineopentila)-s-triazina

- a 2,4,6-tris-(4'-amino benzalmalonato de diisobutila)-s- triazina,a 2,4bis (4'-aminobenzoato de n-butila)-6-(aminopropiltrissiloxano)-s-triazina,

- a 2,4bis (4'-aminobenzalmalonato de dineopentila)-6-(4'-aminobenzoato de n-butila)-s-triazina,

- os filtros triazinas simétricos descritos na patente US6,225,467,no pedido WO2004/085412 (ver compostos 6 e 9) ou no documento"Symetrical Triazine Derivatives" IP.COM Journal, IP.COM INC WESTHENRIETTA, NY, US (20 de setembro de 2004) em particular as 2,4,6-tris-(bifenil)-1,3,5-triazinas (em particular a 2,4,6-tris(bifenil-4-il-1,3,5-triazina e a2,4,6-tris(terfenil)-1,3,5-triazina que é retomado nos pedidos de patenteWO06/035000, WO06/034982, WO06/034991, WO06/035007,WO2006/034992, WO2006/034985.

Derivados antranilicos

Mentil antranilato vendido com o nome comercial "Neo Heliopan MA" pela Haarmann e Reimer

Derivados de imidazolinas

Etilexil Dimetoxibenzilidenp Dioxoimidazolina Propionato,

Derivados do benzalmalonato

Poliorganossiloxano com funções benzalmalonato como le

Polissilicone-15 vendido com a denominação comercial "Parsol SLX" pela DSM Nutritional Products, Inc.

Derivados de 4.4-diarilbutadieno

-1,1-dicarbóxi (2,2'-dimetil-propil)-4,4-difenilbutadieno

Derivados de benzoxazol

2,4-bis-[5-1(dimetilpropil)benzoxazol-2-il-(4-fenil)-imino]-6-(2-etilexil)-imino-1,3,5-triazina vendido com o nome de Uvasorb K2A pela Sigma 3V

e suas misturas.Derivados de merocianina

Octil-5-N,N-dietilamino-2-fenilsulfonil-2,4-pentadienoato

Os filtros orgânicos preferenciais são escolhidos entre

Etilexil Metoxicinamato,

Etilexil Salicilato,

Homossalato,

Octocrileno,

Ácido fenilbenzimidazol sulfônico,Benzofenona-3,Benzofenona-4,Benzofenona-5,

2-(4-dietilamino-2-hidroxibenzoil)-benzoato de n-hexila.

4-Metilbenzilideno Cânfora,

Ácido tereftalilideno dicânfora sulfônico,

Tetrassulfonato Fenil Dibenzimidazol Dissódico,

Metileno bis-Benzotriazolil Tetrametilbutilfenol,

Bis-Etilexiloxifenol Metoxifenil Triazina,

Etilexil triazona,

Dietilexil Butamido Triazona,

a 2,4,6-tris(4'-amino benzalmalonato de dineopentila)-s-triazina

a 2,4,6-tris-(4'-amino benzalmalonato de diisobutila)-s- triazina

a 2,4-bis (4'-aminobenzoato de n-butila)-6(aminopropiltrissiloxano)-s-triazina,

a 2,4bis (4'-aminobenzalmalonato de dineopentila)-6-(4'aminobenzoato de n-butila)-s-triazina,

a 2,4,6-tris(bifenil-4-il-1,3,5-triazina

a 2,4,6-tris(terfenil)-1,3,5-triazina

Drometrizol TrissiloxanoPolissilicone-15

1,1-dicarbóxi (2,2'-dimetil-propil)-4,4-difenilbutadieno2,4-bis-[5-1(dimetilpropil)benzoxazol-2-il-(4-fenil)-imino]-6-(2-etilexil)-imino-1,3,5-triazina

Octil-5-N,N-dietilamino-2-fenilsulfonil-2,4-pentadienoatoe suas misturas.

Os filtros orgânicos de acordo com a presente invençãorepresentam em geral de 0,1 a 30%, de preferência de 1 a 25%, do peso totalde a composição.

Os filtros UV inorgânicos complementares usados de acordo coma presente invenção são pigmentos de oxido metálico. Mais preferencialmente,os filtros UV inorgânicos da presente invenção são partículas de oxido metálicoque possuem um tamanho médio de partícula elementar inferior ou igual a 500nm, mais preferencialmente compreendida entre 5 nm e 500 nm, e maispreferencialmente ainda compreendida entre 10 nm e 100 nm, epreferencialmente entre 15 e 50 nm.

Eles podem ser em particular escolhidos entre os óxidos detitânio, de zinco, de ferro, de zircônio, de cério ou suas misturas e maisparticularmente os óxidos de titânio.

Esses pigmentos de óxidos metálicos, revestidos ou nãorevestidos estão em particular descritos no pedido de patente EP-A- 0 518 773.Como pigmentos comerciais podem ser mencionados os produtos vendidospelas empresas Kemira, Tayca, Merck e Degussa.

Os pigmentos de óxidos metálicos podem ser revestidos ou nãorevestidos.

Os pigmentos revestidos são pigmentos que foram submetidos aum ou mais tratamentos de superfície de natureza química, eletrônica,mecanoquímica e/ou mecânica com compostos tais como aminoácidos, cerade abelhas, ácidos graxos, álcoois graxos, tensoativos aniônicos, lecitinas, saisde sódio, potássio, zinco, ferro ou alumínio de ácidos graxos, alcóxidosmetálicos (de titânio ou de alumínio), polietileno, silicones, proteínas (colágeno,elastina), alcanolaminas, óxidos de silício, óxidos metálicos ou hexametafosfatode sódio.

Os pigmentos revestidos são mais particularmente óxidos detitânio revestidos:

- de sílica tais como o produto "Sunveil" da Ikeda,

- de sílica e de oxido de ferroro tais como o produto "Sunveil F" daIkeda,

- de sílica e de alumina tais como os produtos "MicrotitaniumDioxide MT 500 SA" e "Microtitanium Dioxide MT 100 SA" da Tayca, "Tioveil"da Tioxide,

- de alumina tais como os produtos "Tipaque TTO-55 (B)" e"Tipaque TTO-55 (A)" da Ishihara, e "UVT 14/4" da Kemira,

- de alumina e de estearato de alumínio tais como os produtos"Microtitanium Dioxide MT 100 T, MT 100 TX, MT 100 Z, MT-01" da Tayca, osprodutos "Solaveil CT-10 W" e "Solaveil CT 100" da Uniqema e o produto"Eusolex T-AVO" da Merck,

- de sílica, de alumina e de ácido algínico tal como o produto "MT-100 AQ" da Tayca,

- de alumina e de laurato de alumínio tal como o produto"Microtitanium Dioxide MT 100 S" da Tayca,

- de oxido de ferro e de estearato de ferro tais como o produto"Microtitanium Dioxide MT 100 F" da Tayca,

- de oxido de zinco e de estearato de zinco tais como o produto"BR 351" da Tayca,

- de sílica e de alumina e tratados com um silicone tais como osprodutos "Microtitanium Dioxide MT 600 SAS", "Microtitanium Dioxide MT 500SAS" ou "Microtitanium Dioxide MT 100 SAS" da Tayca,

- de sílica, de alumina, de estearato de alumínio e tratados comum silicone tais como o produto "STT-30-DS" da Titan Kogyo,

- de sílica e tratado com um silicone tal como o produto "UV-TitanX 195" da Kemira,

- de alumina e tratados com um silicone tais como os produtos"Tipaque TTO-55 (S)" da Ishihara, ou "UV Titan M 262" da Kemira,

- de trietanolamina tais como o produto "STT-65-S" da TitanKogyo,

- de ácido esteárico tais como o produto "Tipaque TTO-55 (C)" daIshihara,

- de hexametafosfato de sódio tais como o produto "MicrotitaniumDioxide MT 150 W" da Tayca.

- o Ti02 tratado com trimetil silano vendido com a denominaçãocomercial "T 805" pela Degussa Silices,

- o TÍO2 tratado com um polidimetilsiloxano vendido com adenominação comercial "70250 Cardre UF TÍ02SI3" pela Cardre,

o Ti02 anatase/rutila tratado com umpolidimetilidrogenossiloxano vendido com a denominação comercial "MicroTitanium Dioxide USP Grade Hydrophobic" pela Color Techniques.

Os pigmentos de oxido de titânio não revestidos são por exemplovendidos pela Tayca com as denominações comerciais "Microtitanium DioxideMT 500 B" ou "Microtitanium Dioxide MT600 B", pela Degussa com adenominação" P 25", pela Wackher com a denominação "Oxyde d e titanetransparent PW", pela Miyoshi Kasei com a denominação "UFTR", pela Tomencom a denominação "ITS" e pela Tioxide com a denominação "Tioveil AQ".

Os pigmentos de oxido de zinco não revestidos, são por exemplo:- os comercializados com a denominação "Z-cote" pela Sunsmart;

- os comercializados com a denominação "Nanox" pela Elementis;

- os comercializados com a denominação "Nanogard WCD 2025"pela Nanophase Technologies;

Os pigmentos de oxido de zinco revestidos são por exemplo:- os comercializados com a denominação "Oxide zinc CS-5" pelaToshibi (ZnO revestido com polimetilidrogenossiloxano);

- os comercializados com a denominação "Nanogard Zinc OxideFN" pela Nanophase Technologies (em dispersão a 40% no Finsolv TN,benzoato de álcoois com C12-C15);

- os comercializados com a denominação "Daitopersion ZN-30" e"Daitopersion Zn-50" pela Daito (dispersões em ciclopolimetilsiloxano/polidimetilsiloxano oxietilenado, contendo 30% ou 50% de nano-óxidos dezinco revestidos com sílica e polimetilidrogenossiloxano);

- os comercializados com a denominação "NFD Ultrafine ZnO"pela Daikin (ZnO revestido com fosfato de perfluoroalquila e copolímero à basede perfluoroalquiletila em dispersão em ciclopentassiloxano);

- os comercializados com a denominação "SPD-Z1" pela Shin-Etsu (ZnO revestido com polímero acrílico enxertado silicone, disperso emciclodimetilsiloxano);

- os comercializados com a denominação "Escalol Z100" pela ISP(ZnO tratado com alumina e disperso na mistura metoxicinamato de etilexila /copolímero PVP-hexadeceno / meticona);

- os comercializados com a denominação "Fuji ZnO-SMS-10" pelaFuji Pigment (ZnO revestido de sílica e polimetilsilsesquioxano);

- os comercializados com a denominação "Nanox Gel TN" pelaElementis (ZnO disperso a 55% em benzoato de álcoois com C12-C15 compolicondensado de ácido hidroxiesteárico).Os pigmentos de oxido de cério não revestidos podem ser porexemplo os vendidos com a denominação "Colloidal Cerium Oxide" pela RhônePoulenc.

Os pigmentos de oxido de ferro são revestidos são por exemplovendidos pela Arnaud com as denominações "Nanogard WCD 2002 (FE45B)", "Nanogard Iron FE 45 BL AQ", "Nanogard FE 45R AQ, "Nanogard WCD2006 (FE 45R)", ou pela Mitsubishi com a denominação "TY-220".

Os pigmentos de oxido de ferro revestidos são por exemplovendidos pela Arnaud com as denominações "Nanogard WCD 2008 (FE 45BFN)", "Nanogard WCD 2009 (FE 45B 556)", "Nanogard FE 45 BL 345","Nanogard FE 45 BL", ou pela BASF com a denominação "Oxyde de FerTransparent".

Podem igualmente ser citadas as misturas de óxidos metálicos,em particular de dióxido de titânio e de dióxido de cério, cuja misturaequiponderal de dióxido de titânio e de dióxido de cério revestidos de sílica,vendida pela Ikeda com a denominação "Sunveil A", bem como a mistura dedióxido de titane e de dióxido de zinco revestido de alumina, de sílica e desilicone tal como o produto "M 261" vendido pela Kemira ou revestido dealumina, de sílica e de glicerina tal como o produto "M 211" vendido pelaKemira.

De acordo com a presente invenção, os pigmentos de oxido detitânio, revestidos ou não revestidos, são particularmente preferidos.

Os filtros inorgânicos de acordo com a presente invençãorepresentam em geral de 0,5 a 40%, de preferência de 1 a 30%, do peso totalde a composição.

Os filtros inorgânicos podem ser introduzidos nas composiçõesde acordo com a presente invenção tais como ou em forma de pastapigmentar, ou seja, em mistura com um dispersante, como descreve porexemplo o documento GB-A-2206339.

Um derivado de vitamina E utilizável é em particular o acetato detocoferila.

Os agentes que estimulam a reparação do DNA são em particularenzimas que favorecem sua reparação tais como a fotolisase e/ou aendonuclease T4.

A composição pode ainda conter agentes hidratantes, inibidoresde NO-sintase, agentes antirradicalares ou agentes que estimulam a síntese demacromoléculas epidérmicas e/ou que impedem sua degradação.

As quantidades desses diferentes componentes serão adaptadaspelo técnico no assunto.

Os exemplos dados a seguir servem para ilustrar a presenteinvenção. Nos exemplos de formulação, as quantidades dos ingredientes dascomposições são dadas em porcentagem ponderai em relação ao peso total dacomposição.

Exemplos de síntese

Exemplo 1

Síntese do ácido 4-metil-1,2-dltiolano-4-carboxtlico (composto 1)

<formula>formula see original document page 45</formula>

8 g de ácido dicloropiválico são colocados em um balão de trêsvias de 250ml ao qual se sobrepõe um refrigerante e um funil de adição. Oácido é dissolvido em 80 ml de água, adicionando-se lentamente 4,6 g deNa2C03. Uma solução de 10,7 g de tioacetato de potássio é adicionada gota agota, o meio reacional é levado ao refluxo. 14,9 g de Na2C03 são adicionados eo meio é aquecido novamente ao refluxo. Após desaparecimento do produto departida, 7,3 ml de DMSO são adicionados antes de aquecer ao refluxo. Oditiolano é obtido após acidificação por precipitação e secagem sob vácuo dosólido. Obtém-se um sólido amarelo pálido.

NMR 1H (400 MHz, DMSO-d6): 5 ppm 3,69 (d, 2H), 2,95 (d, 2H),1,53 (s, 3H), ESI-: [(M, H) -] = 163 m/z

Exemplo 2

Síntese do Octil 4-Metil-1 .2-Ditiolano-4-Carboxilato (Composto 9)

Em um balão de três vias de 100 ml, são carregados sob argônio1g de ácido (24) e 0,8 ml da 1-cloro-N,N-2-trimetil-propenilamina (27) por meiode uma seringa em 20 ml de diclorometano. A mistura é agitada durante 1H eintroduzida gota a gota com um funil de adição em um meio reacional a -5°Cque contém 1,28ml de trietilamina, 0,96 ml de octanol e 20 ml de diclorometano.Deixa-se agitar. O meio reacional é depois lavado com água(3 X30 ml). A fase aquosa é extraída com 3X1 Oml de AcOEt. As fasesorgânicas reunidas são lavadas com 30ml de solução aquosa saturada de NaCIe secadas sobre Na2S04, filtradas e depois concentradas sob vácuo (500mbar,T=40°C) com rotavapor. O bruto obtido é um óleo amarelo (m=1,25 g). Apurificação é feita por cromatografia flash sobre uma coluna de sílica(mSiO2=40g- Eluente por gradiente Heptano/AcOEt: 100/0 e depois 98/2.)

Após concentração das frações com rotavapor (P=100 mbar,T=40°C), obtém-se 1,08 g de esperado puro.

Óleo amarelo Rendimento =66%; Rf (éster)= 0,16 (Eluente:

Cicloexano);

NMR 1H (400 MHz, DMSO-d6): S ppm 4,08 (t, 2H), 3,57 (d, 2H),

3,02 (d, 2H), 1,58 (m, 2H), 1,40 (s, 3H), 1,29 (m, 10H), 0,86 (t, 3H) MS m/z (M+,277; M+23, 299).

As seguintes manipulações foram feitas nas mesmas condiçõesdescritas anteriormente; somente o nucleófilo varia.

Exemplo 3

Síntese do S-r2-(AcETiLAMiNO)ETiLl 4-Metil-1.2-Ditiolano-4-Carbotioato(Composto 13)

<formula>formula see original document page 47</formula>

Método idêntico ao exemplo 2: o nucleófilo utilizado é a N-acetilcisteamina (0,64 ml).

A purificação é feita por cromatografia flash sobre uma coluna desílica (mSi02 = 40g- Eluente por gradiente linear DCM/MeOH: 100/0 e depois98/2.)

Após concentração das frações com rotavapor (P=200 mbar,T=40°C), obtém-se 0,32 g de uma mistura do esperado com a N,N-2-trimetil-propionamida (28).

Líquido amarelo espesso Rendimento = 10%; Rf (esperado)= 0,3;Eluente: DCM/MeOH: 95/5; NMR 1H (DMSO-d6): S ppm 8,03 (t, NH), 3,57 (d,2H), 3,18 (d.t 2H), 3,10 (d, 2H), 2,.96 (m, 2H), 1,79 (s, 3H), 1,43 (s, 3H); MSm/z (M+, 266; M+23, 288).

Exemplo 4

Síntese da N-í2-Hidroxietil)-4-Metil-1,2-Ditiolano-4-Carboxamida(Composto 14)

<formula>formula see original document page 47</formula>Método idêntico ao exemplo 2: o nucleófilo utilizado é aetanolamina (0,36ml). Após filtração do meio reacional, obtém-se um bruto,óleo amarelo (m=1,850g)

A purificação é feita por cromatografia flash sobre uma coluna desílica (Eluente por gradiente linear DCM/MeOH: 100/0 e depois 98/2.

Após concentração das frações com rotavapor (P=500 mbar,T=40°C), obtêm-se 800 mg de esperado puro, óleo amarelo R=65%Rf (esperado)= 0,43; Eluente: DCM/MeOH: 9/1;NMR 1H (DMSO-d6): 8 ppm 7,80 (t, NH), 4,64 (t, OH), 3,53 (d.2H), 3,40 (d.t, 2H), 3,14 (m, 2H), 2,99 (d, 2H), 1,34 (s, 3H); MS m/z (M+, 208;M+23, 230).

Exemplo 5

Síntese da 4-Metil-1.2-Ditiolano-4-Carboxamida (Composto 2)

<formula>formula see original document page 48</formula>

Método (ex5-a) idêntico ao exemplo 2: o nucleófilo utilizado é aamônia no isopropanol (9,5ml). Após filtração do meio reacional, obtém-se umbruto, óleo amarelo (m=1.853g).

A purificação é feita por cromatografia flash sobre uma coluna desílica (Eluente: DCM).

Após concentração das frações com rotavapor (P=600 mbar,T=40°C), obtêm-se 500 mg de esperado puro, sólido amarelo Rendimento = 52%.

De modo alternativo, método (ex5-b), a uma solução de 1g decomposto 1 no THF com 1,2 equivalente de trietilamina, é adicionado a 0°C 1,2equivalente de cloroformiate de isobutila. Após 2 horas à temperatura ambiente,o meio reacional é adicionado ao amoníaco em solução resfriada, seja na águaa 28% seja 2N no isopropanol. O meio é agitado à temperatura ambiente peiotempo necessário antes da concentração sob vácuo. O bruto é entãorecuperado no tolueno para conduzir por precipitação ao composto 2.Rendimento = 60%

Rf (esperado)= 0,45; Eluente: DCM/MeOH: 95/5; NMR

1H (DMSO-d6): 8 ppm 7,38 (s, NH), 7,13 (s, NH), 3,53 (d, 2H), 2,97 (d, 2H),1,34 (s, 3H); ESI-: [(M, H) -] = 162 m/z; ESI+: [(M, Na) +] = 186 m/z; ESI+: [(M,H) +] = 164 m/z; ESI+: [(M, Na, MeOH) +] = 218 m/z

Exemplo 6

Síntese da N-(2.3-di-idroxipropil)-4-metil-1 ,2-ditiolano-4-carboxamida

(Composto 15)

Método idêntico ao exemplo 2: a quantidade de ácido departida introduzido é 0,25 g e o nucleófilo utilizado é adimetildioxalanometanamina (0,2ml).

Obtêm-se 110 mg de esperado puro, óleo amareloRendimento = 26%

Rf (esperado)= 0,51; Eluente: DCM/MeOH: 95/5; NMR

1H (DMSO-d6): 8 ppm 7,77 (t, 1 H:NH), 3,55 (d.d 4H, H3:diastereoisômeros),3,5 (m, 4H: H7 diastereoisômeros), 3,20 (m, 2H: H8: diastereoisômeros),3,05 (d.d, 2H:H9 e H9'), 2,99 (d.d, 4H, H5), 1,35 (s, 12H, H10+H11:diastereoisômeros), 0,9 (d, 3H, H6); MS m/z (M+23, 300).

70 mg do produto puro protegido em forma de acetonida eaproximadamente 5 g de resina Dowex são introduzidos em uma soluçãode 3ml de água e 2ml de THF. A mistura reacional é agitada à TA durante20 horas, e depois a 40°C durante 40 horas.

O meio reacional c om resina resina é filtrado sob vácuo elavado com 3*10 ml de água e depois 2X10ml de EtOH. O filtrado é depoisconcentrado com rotavapor (P=200 mbar, T=40°C), obtêm-se 30 mg deóleo amarelo que apresenta 2 diastereoisômeros.

Rf (esperado)= 0,24; Eluente: DCM/MeOH: 9/1; NMR1H (DMSO-d6): 8 ppm 7,80 (t, 1H: NH), 4,73 (d, OH), 4,50 (t, OH), 3,55 (d,4H), 3,4 (m, 2H), 3,2 (m, 1H), 3,1 (m, 2H), 2,99 (d, 4H), 1,35 (s, 3H); MSm/z (M+, 208; M+23, 230).

Exemplo 7Síntese da N-Heptil-4-Metil-1,2-Ditiolano-4-Carboxamida (Composto 10)

<formula>formula see original document page 50</formula>

Método idêntico ao exemplo 2: o nucleófilo é 0,22 ml de n-Heptilamina.

O bruto obtido é um óleo amarelado (m=0,27g).

A purificação é feita por cromatografia flash sobre uma colunade sílica (mSi02=12g- Eluente DCM/MeOH: 99/1)

Após concentração das frações com rotavapor (P=500 mbar,T=40°C), obtém-se 0,21 g de esperado puro, óleo amareloRendimento=54%.

Rf (esperado)= 0,5; Eluente: DCM/MeOH: 99/1; NMR1H (DMSO-d6): ô ppm 7,78 (t, NH), 3,53 (d, 2H), 3,1 (d,t, 2H), 2,97 (d, 2H),1,41 (t,t, 2H), 1,34 (s, 3H), 1,23 (m, 8H), 0,85 (t, 3H); MS m/z (M+, 262;M+23, 284)Exemplo 8

Síntese do Metil 2-f F(4-Metil-1 .2-Ditiolan-4-Il)Carbonil1Amino)-4-(Metilsulfanil)Butanoato (Composto 12)

<formula>formula see original document page 51</formula>

Método idêntico ao exemplo 2: o nucleófilo é a L-metionina metil-éster.

NMR 1H (DMSO-d6): S ppm 8,13 (d, NH), 4,4 (m, 1H), 3,63 (s, 3H), 3,58(m, 2H), 3,02 (m, 2H), 2,5 (m, 2H), 2,04 (s, 3H), 1,96 (m, 2H), 1,38 (s, 3H); MSm/z(M+, 310; M+23, 332)

Exemplo 9

Síntese da N-Butil-4-Met»l-1.2-Ditiolano-4-Carboxamida (Composto 11)

<formula>formula see original document page 51</formula>

A 1 g de ácido 1,2 ditiolano 4-metil 4-carboxílico em ml de THFanidro são adicionados 1,1 equivalente de trietilamina e 1, equivalente d edietilcianofosfato a 0°C. 1,1 equivalente de n-butilamina é adicionado a 0°C e omeio é agitado durante 1 hora com um retorno à temperatura ambiente. Apósevaporação e tratamento aquoso por extração, o bruto reacional reconcentradoé purificado sobre coluna de sílica (eluente diclorometano). Após evaporaçãodas frações de interesse, obtém-se um óleo amarelo.

NMR 1H (DMSO-d6): 8 ppm 7,79 (t, NH), 3,53 (d, 2H), 3,1 (d,t,2H), 2,97 (d, 2H), 1,41 (t,t, 2H), 1,34 (s, 3H), 1,23 (m, 8H), 0,85 (t, 3H); MS m/z(M+, 262; M+23, 284)NMR 1H (DMS0-d6): 8 ppm 7,79 (t, NH), 3,54 (d, 2H), 3,08 (d,t,2H), 2,98 (d, 2H), 1,40 (q 2H), 1,34 (s, 3H), 1,27 (m, 4H), 0,87 (t, 3H); ESI+: [(M, Na) +] = 242 m/z

Exemplo 10

Síntese do Ácido 4-Metil-1,2-Ditiolano-4- Carboxilico 1-Oxido (Composto 23)

<formula>formula see original document page 52</formula>

A 100 mg de ácido 4-metil-1,2-ditiolano-4-carboxílico em 2 ml deacetona, é adicionado 1 equivalente de água oxigenada a 30%. O meioreacional é agitado a 20°C durante uma noite. Após concentração sob vácuo,obtém-se quantitativamente o tiossulfinato em forma de um sólido brancomistura de 2 diastereoisômeros na proporção 70/30.

NMR 1H (DMSO-d6): ô ppm

Diastereosômero majoritário: 4,38 (d, 1H), 3,78 (q, 2H), 3,11 (d,1H), 1,57 (s, 3H)

Diastereosômero minoritário: 4,36 (d, 1H), 3,96 (d, 1H), 3,42 (d,1H), 3,31 (d, 1H), 1,51 (s, 3H)

NMR 13C(DMSO-d6): ô ppm: 174,95; 174,63; 71,96; 70,85;58,98; 56,73; 46,53; 45,03; 23,77; 21,96ESI-: [(M, H) -] = 179 m/z

Exemplo 11: Síntese do Ácido 4-Metil-1,2-ditiolano-4-carboxílico 1,1-dióxido (Composto 24)

<formula>formula see original document page 52</formula>A 100mg de ácido 4-metil-1,2-ditiolano-4-carboxílico em 2 ml deacetona, são adicionados 2 equivalentes de água oxigenada a 30% e 0,15equivalente de tungstato de sódio Na2W04. O meio reacional é agitado a 20°Cdurante uma noite. Após filtração e concentração sob vácuo, o bruto é purificadosobre coluna de sílica para conduzir ao tiossulfonato em forma de um sólido branco.

NMR 1H (DMSO-d6): S ppm 4,14 (d, 1H), 4,05 (d, 1H), 3,69 (d,1H), 3,66 (d, 1H), 1,51 (s, 3H);

NMR 13 C (DMSO-d6): 5 ppm 173,90; 65,86; 50,26; 44,58; 23,59ESI-: [(M, H) -] = 195 m/z

Exemplo 12

Síntese do Ácido 4-Metil-1 ,2-Ditiolano-4-Carboxilico 1,1 ,2.2-Tetraoxido(Composto 28)

<formula>formula see original document page 53</formula>

A 100mg de ácido 4-metil-1,2-ditiolano-4-carboxílico em 2 ml deacetona, são adicionados 4 equivalentes de água oxigenada a 30% e 0,15equivalente de tungstato de sódio Na2vV04. O meio reacional é agitado a 20°Cdurante uma noite. Após filtração e concentração sob vácuo, obtém-se adissulfona cíclica em forma de um sólido branco.

NMR 1H (DMSO-d6): S ppm 3,16 (d, 2H), 2,97 (d, 2H), 1,4 (s, 3H);

NMR 13 C(DMSO-d6): 8 ppm 176,31; 58,06; 43,76; 20,62

ESI-: [(M, H) -] = 227 m/z

Exemplo 13

Síntese do Etil 4-Metil-1.2-Ditiolano-4-Carboxilato (Composto 4)

<formula>formula see original document page 53</formula>A 1g de ácido 4-metil-1,2-ditiolano-4-carboxílico em 20 ml deetanol é adicionada resina sulfônica Dowex 50 WX8 (vendida pela Aldrich). Amistura é levada ao refluxo durante 24horas e filtrada e depois evaporada paraconduzir ao éster de etila pura.

NMR 1H (DMSO-d6): S ppm 4,13 (q, 2H), 3,58 (d, 2H), 3,02 (d,2H), 1,40 (s, 3H), 1,20 (t, 3H)

ESI+: [(2M, Na) +] = 407 m/z

Exemplo 14

Síntese do Etil 4-Metil-1.2-Ditiolano-4-Carboxilato 1-Oxido (Composto 25)

<formula>formula see original document page 54</formula>

A oxidação do éster de etila é efetuada da mesma maneira quepara o ácido.

NMR 1H (DMSO-d6): 8 ppm

Diastereosômero majoritário: 4,4 (d, 1H), 4,11 (q, 2H), 3,8 (d, 1H),3,75 (d, 1H), 3,17 (d, 1H), 1.59 (s, 3H), 1.53 (t, 3H)

Diastereosômero minoritário: 4,2 (d, 1H), 4,11 (q, 2H), 3,98 (d,1H), 3,8 (d, 1H), 3,42 (d, 1H), 3.32 (d, 1H), 1.51 (s, 3H)

NMR 13 C(DMSO-d6): 8 ppm 174,95, 174,63, 71,96, 70,85, 58,98,56,73, 46,53, 45,03, 23,77, 21,96

ESI+: [(M, Na) +] = 231 m/z; ESI+: I(M, Na, MeOH) +] = 263 m/z;

ESI+: [(2M, Na) +] = 439 m/z

ESI+: [(M, Na) +] = 231 m/z; ESI+: [(M, Na, MeOH) +] = 263 m/z;

ESI+: [(2M, Na) +] = 439 m/zExemplo 15

Síntese do 4-Metil-1.2-Ditiolano-4-Carboxamida 1-Oxido (Composto 26)

<formula>formula see original document page 55</formula>

A 100 mg de 4-metil-1,2-ditiolano-4-carboxamida em 2 ml deacetona, é adicionado 1 equivalente de água oxigenada a 30%. O meioreacional é agitado a 20°C durante uma noite. Após concentração sob vácuo epurification sobre coluna de sílica, obtém-se o tiossulfinato em forma de umsólido branco mistura de 2 diastereoisômeros.

NMR 1H (DMSO-d6): S ppm

Diastereosômero majoritário: 7,40 (dl, 2H), 4,31 (d, 1H), 3,78 (sl,2H), 3,04 (d, 1H), 1,49 (s, 3H)

Diastereosômero minoritário: 7,32 (dl, 2H), 4,21 (d, 1H), 3,92 (d,1H), 3,42 (d, 1H), 3,34 (d, 1H), 1,40 (s, 3H)

ESI-: [(M, H) -] = 178 m/z

Exemplo 16

Síntese do 4-Metil-1.2-Ditiolano-4-Carboxamida 1.1-Dioxido (Composto 27)

<formula>formula see original document page 55</formula>

A 100mg 4-metil-1,2-ditiolano-4-carboxamida em 2 ml deacetona, são adicionados 2 equivalentes de água oxigenada a 30% e 0,15equivalente de tungstato de sódio Na2W04. O meio reacional é agitado a20°C durante uma noite. Após filtração e concentração sob vácuo, o brutoé purificado sobre coluna de sílica para conduzir ao tiossulfonato em formade um sólido branco.NMR 1H (DMS0-d6): 5 ppm 7,50 (dl, 2H), 4,21 (d, 1H), 4,08 (d,1H), 3,66 (d, 1H), 3,59 (d, 1H), 1,49 (s, 3H);ESI-: [(M, H) -]= 194 m/z

Exemplo 17

SÍNTESE DA N-(4-HIDRÓXI-3-METÓXIBENZIL)-4-METIL-1 .2-DITIOLANO-4-Carboxamida (Composto 16)

<formula>formula see original document page 56</formula>

A 24,3 mmol de ditiolano ácido, em solução em 60 ml dediclorometano, resfriado a 0°C (com banho de gelo) são adicionados 24,3 mmolde N-hidroxisucinimida. O meio reacional é agitado por 30 min a 0°C. Umasolução de 24,3 mmol de DCC em 50ml de diclorometano é adicionada edepois a mistura é agitada à 20°C durante 4 horas. O meio reacional é filtrado elavado e, em seguida, o filtrado é evaporado a seco com rotavopor à 40°C sobvácuo para conduzir à 1-{[(4-metil-1,2-ditiolan-4-il)carbonil]oxi}pirrolidina-2,5-diona. (m=7g, Rdt quantitativo). A 1,58 mmol de 1-{[(4-metil-1,2-ditiolan-4-il)carbonil]oxi}pirrolidina-2,5-diona, são adicionados 10 ml de MetilTHF,3,16mmol de cloridrato de 4-(aminometil)-2-metoxifenol e 3,16 mmol detrietilamina. Após agitação durante uma noite, a mistura é filtrada, enxaguadacom MetilTHF e evaporada. Uma cromatografia flash eluente diclorometano/Metanol 98/2 permite obter o composto 16 em forma de um óleo amarelo (Rdt84%)

NMR 1H (DMSO-d6): ô ppm 1,39 (s,3H); 3,03 (d,2H); 3,56 (d, 2H),3(63 (s, 3H, OCH3), 4,21 (d, 2H), 6,64 (dd, 1H,Ar), 6,69 (d,1H, Ar), 6.80 (d, 1H,Ar), 8,31(t, 1H, NH), 8,79 (s,1H, OH)ESI+: [(M, H)+] = 300 m/zExemplo 18

síntese da n-r2-(4-hldróxi-3-metoxifenil)etill-4-metil-1.2-ditiolano-4-Carboxamida (Composto 17)

<formula>formula see original document page 57</formula>

Mesmo método que para o composto 16 com o cloridrato de 4-(2-aminoetil)-2-metoxifenol. Óleo amarelo Rdt=64%

NMR 1H (DMSO-d6): 8 ppm 1,31 (s,3H); 2,63 (t, 2H), 2,97(d,2H);3,24 (m,2H, NCH2) 3,53 (d, 2H), 3,75 (s, 3H, OCH3), 6,57 (dd, 1H,Ar), 6,67(d,1H, Ar), 674 (d, 1H, Ar), 8.86(t, 1H, NH), 8,67(s,1H, OH)ESI+: [(M, H)+] = 314 m/z

Exemplo 19

Síntese da N,N-Dietil-4-Metil-1.2-Ditiolano-4-Carboxamida (Composto 18)

<formula>formula see original document page 57</formula>

A 2,26 mmol de composto 1 são adicionados 5 ml dediclorometano anidro, 0,1 ml de DMF anidro. A mistura é resfriada a 0°Cantes da adição de 2,7 mmol de cloreto de oxalila. A mistura é agitada a20°C antes de ser adicionada a 0°C a uma mistura de 2.26mmol dedietilamina, 5ml de diclorometano anidro, 6,8mmol de di-isopropilatilamina.O meio reacional é agitado durante 3 h a 20°C. Terminaa a reação, o meioé diluído em 50ml de diclorometano, e lavado com 2x30ml de água, 1x50mlde solução saturada de NH4CI, e secado sobre Na2S04 e depoisevaporado a seco com rotavapor. Após cromatografia flash (eluenteheptano/AcOEt) é isolado o composto 18 em forma de um óleo amarelo(Rdt 48%)NMR 1H (DMSO-d6): 8 ppm 1,36 (s,3H); 3,15 (d,2H); 3,50 (d, 2H),3 3(m, 2x2H), 1,.07(m, 2x3H)

ESI+: [(M, H)+] = 220 m/z

Exemplo 20

Síntese do metil 2-facetilamino)-3-ir(4-metil-1,2-dit<olan-4-il)carbonil1sulfanil)propanoato (Composto 19)

<formula>formula see original document page 58</formula>

Mesmo método que no exemplo 19 com o metil éster de N-acetilcisteína.

Óleo amarelo Rdt 12%

NMR 1H (DMSO-d6): ô ppm 1,42 (s,3H); 1.84(s, 3H, OCH3); 3,15(d,2H); 3,.56 (d, 2H), 3,38-3,12 (dd, 2H), 3,65 ( s,3H,COCH3), 8,42 (d, 1H, NH)ESI+: [(M, H)+] = 324 m/z

Exemplo 21

Síntese do S-(2-Hidroxietil) 4-Metil-1.2-Ditiolano-4-Carbotioato(Composto 20)

<formula>formula see original document page 58</formula>

Mesmo método que no exemplo 19 com o sulfanilatanol.Óleo amarelo Rdt 26%

NMR 1H (DMSO-d6): Ô ppm 1,43 (s,3H); 3,1 (d,2H); 3,56 (d, 2H),2,99 (t, 2H:CH2S), 3.48 (q, 2H:CH2OH)ESI+: [(M, Na)+] = 247 m/zExemplo 22

Síntese do Etil f M4-metil-1 .2-Ditiolan-4-Il)Carbqnil1Sulfanil)Acetato

(Composto 21)

<formula>formula see original document page 59</formula>

Mesmo método que no exemplo 17 com o tioglicolato de etila.

Óleo incolor Rdt 7%

NMR 1H (DMSO-d6): 5 ppm 1,53 (s,3H);1,28 (t, 3H), 2.,99 (d,2H);3,65 (d, 2H), 3,71 (s, 2H, SCH2), 4,20 (q, 2H)

Exemplo 23

Síntese do r(4-METiL-1.2-DiTioLAN-4-lL)CARBONiLlPiRROLiDiNA (Composto 22)

<formula>formula see original document page 59</formula>

Mesmo método que para o exemplo 5-b com a pirrolidinaSólido amarelo Rdt 38%

NMR 1H(DMSO-d6): 5 ppm 1,36 (s,3H); 1,81 (m, 2x2H); 3,10(d,2H); 3,30 (m, 2x2H); 3,58 (d, 2H),

ESI+: [(M, H)+] = 218m/z

Exemplo 24

Síntese da 4-Metil-N-(1-Metilatil)-1.2-Ditiolano-4-Carboxamida (Composto

<formula>formula see original document page 59</formula>

Mesmo método que no exemplo 19 com a isopropilamina.

Sólido beige Rdt 54%NMR 1H (DMS0-d6): 8 ppm 1,06 (d, 2x3H); 1,33 (s,3H, Hc); 2,99(d,2H, Hb); 3,56 (d, 2H, Ha); 3,88(m, 1H),ESI+: [(M, H)+] = 206 m/z

Exemplo 25

Síntese do 4-Metil-N-Fenil-1 .2-Ditiolano-4-Carboxamida (Composto 30)

<formula>formula see original document page 60</formula>

Mesmo método que no exemplo 19 com a anilina.

Óleo amarelo Rdt 70%

NMR 1H (DMSO-d6): 6 ppm 1,51 (s,3H, Hc); 2,99 (d,2H, Hb); 3,75(d, 2H, Ha), 7,08 (t, 1H, Ar), 7,3( t, 2H, Ar), 7,60(d, 2H, Ar), 9,56(s, 1H, NH)ESI+: [(M, H)+] = 240 m/z

Exemplo 26

Medida da Atividade de Aumento da Taxa de GSH dos Compostos de acordocom a Presente Invenção

O estudo consistiu em evaliar no nível celular o efeito protetor damolécula de referência, o ácido lipóico, bem como dos derivados de ácidolipóico de acordo com a presente invenção, diante da depleção da GSHintracelular UVD induzida.

Para isso, células HaCaT foram expostas aos UV diários (UVD).A taxa de GSH intracelular foi medida em seguida permitindo então a avaliaçãoda eventual proteção conferida pela adição no meio de cultura, dos derivadosde ácido lipóico de acordo com a presente invenção.

Os UV diários correspondem às radiações do sol não zenital epara uma iluminação espectral média, eles simulam as radiações recebidaspela pele de um indivíduo durante um dia e não apenas as que correspondemà exposição ao sol zenital. Dispositivos que permitem reproduzir essasradiações estão descritos no documento FR 2 863 356. A técnica de availiaçãoutiliza uma sonda fluorescente, o Monoclorobimano (MCB). O MCB possui aparticularidade de apresentar, contrariamente aos outros compostos bimanostais como o monobromobimano, uma reatividade mais seletiva diante daglutação: o composto fluorescente azul (GSH-monoclorobimano) medidoresulta de uma reação enzimática catalisada pela glutationa-S-transferase. Aespecificidade do MCB diante da GSH em nosso modelo queratinocitário(linhagem HaCaT) foi verificada anteriormente. O pré-tratamento das célulascom a molécula de referência, o ácido lipóico, durante 24 horas a 1mM confereaproximadamente 100% de proteção dirante da depleção da GSH UVDinduzida (ver a figura 1 que mostra a avaliação do efeito protetor do ácidolipóico a 1mM no teste MCB com HaCaT): A medida da taxa de GSHintracelular é realizada em queratinócitos pré-tratados e não pré-tratados com oácido lipóico a 1mM e expostos aos UVD, a t=0, t=6h, t=24h depois daexposição aos UVD), cette proteção é de aproximadamente 83% a 500uM e deaproximadamente 10% a 100uM.

Foram testados os seguintes compostos ditiolanos da presenteinvenção:

ácido 4-metil-1,2-ditiolano-4-carboxílico (composto 1)Octil 4-metil-1,2-ditiolano-4-carboxilato (composto 9)

N-heptil-4-metil-1,2-ditiolano-4-carboxamida (Composto 10)

4- metil-1,2-ditiolano-4-carboxamida (Composto 2)

5- [2-(acetilamino)etil] 4-metil-1,2-ditiolano-4-carbotioato(composto 13)

N-(2-hidroxietil)-4-metil-1,2-ditiolano-4-carboxamida (composto14)

Metil 2-{[(4-metil-1,2-ditiolan-4-il)carbonil]amino}-4-(metilsulfanil)butanoato (composto 12)ácido 4-metil-1,2-ditiolano-4-carboxílico 1,1-dióxido (Composto 24)

4-metil-1,2-ditiolano-4-carboxamida 1-oxido (Composto 26)

4-metil-1,2-ditiolano-4-carboxamida 1,1-dióxido (Composto 27)

Efetua-se a avaliação do efeito protetor do composto 1 a 100 uMe a 30 uM os compostos 9, 10, 2, 13, 14, 12, 24, 26, 27 no teste MCB comHaCaT: Efetua-se igualmente a avaliação do efeito protetor dos compostosditiolanos siliciados do pedido WO2008/058999 a 100 uM no Teste MCB comHaCaT: o composto 5-(1,2-ditiolan-3-il)-N-[3-(trimetilsilil)propil]pentanamida e ocomposto 5-(1,2-ditiolan-3-il)pentanoato de (trimetilsilil)metila. A medida da taxade GSH intracelular é realizada em queratinócitos pré-tratados e não pré -tratados com os ativos e expostos aos UVD, t=6h depois da exposição aosUVD). Os resultados estão representados nos grafos das figuras 2 e 3.

<table>table see original document page 62</column></row><table><table>table see original document page 63</column></row><table>

Observa-se que a proteção conferida por esses ativos diante ddepleção da GSH induzida pelos UV Diários, é superior à molécula dereferência, o ácido lipóico a 100 uM e mesmo a partir de 30 uM (Ver Figuras 2e3).

Exemplo 27

Medida da Proteção Conferida diante dos Danos ao DNA

Os UV solares são capazes de provoar diversos dados oxidativosnas céíulas da pele, e em particular no DNA. Os ácidos nucléicos absorvem osfótons UVB, induzindo assim danos no DNA de modo direto. Os UVA, mesmoque não sejam diretamente absorvidos pelo DNA, vão ter uma ação genotóxidamediada pelas espécies reativas do oxigênios. O teste dos cometas permitequantificar os danos ao DNA induzidos pelos UV (no caso, os UVA): asquebras de filamento bem como as lesões oxidativas do DNA (sítios álcalilábeis clivados em condições alcalinas) são detectadas. O princípio desse testese baseia na capacidade dos fragmentos de DNA desnaturados e clivados demigrar para fora dos núcleos celulares, sob a influência de um campo elétrico,ao passo que o DNA permanece confinado no núcleo. Os fragmentos de DNAdanificado formam uma cauda atrás do núcleo das células. Eles assumementão a forma de "cometas". A "cauda "de cada cometa é tanto maior e intensaquanto forem elevados os danos causados ao DNA, (Alapetite C. et al., 1996,Int. J. Rad. Bio.; Klaude M. et al., 1996, Mut. Res.; Lehmann J. et al., 1998, Mut.Res.; Singh NP. et al., 1988, Exp. Cell Res.)

O estudo consistiu em avaliar o efeito fotoprotetor de duasmoléculas diante dos danos ao DNA UVA-induzidos. Para isso, fibroblastoshumanos normais (FHN) foram postos em contato com ativos durante 24h. Ascélulas foram depois destadacas, incluídas em um gel de agarose, e déposéesdepositadas em seguida sobre uma lâmina de microscópio. Após exposiçãoaos UVA (durante 30 minutos), as células foram submetidas a uma lise celular(de modo a conservar intacto apenas o material genético), em uma etapa dedesnaturação do DNA, e depois a uma eletroforese que permite fazer migrar oDNA danificado. A taxa de DNA danificado foi medida com um microscópio defluorescência combinado com um software de análise de imagem apropriado.

O pré-tratamento das células com o composto 1 confere aosfibroblastos uma proteção de 20% a 1uM e 30% a 10uM. O composto foiavaliado nas mesmas condições operatórios. Ele confere uma proteção de 63%a 10uM. Esses dois compostos possuem portanto a capacidade de proteger adegradação do DNA induzida pelos UV.

<table>table see original document page 65</column></row><table> Exemplo 28

<table>table see original document page 65</column></row><table>A fase graxa que contém o composto é aquecida atéaproximadamente 70 - 80°C até fusão completa. Adiciona-se em seguida sobagitação vigorosa a água de uma só vez a 80°C. Mantém-se a agitação durante10 a 15 minutos, e deixa-se esfriar sob agitação moderada atéaproximadamente 40°C adicionam-se os conservantes.

Exemplo 29

Composição Antissolar (Emulsão Óleo-em-Água)

<table>table see original document page 66</column></row><table>

Esse creme é preparado de acordo com as técnicas clássicas depreparação de emulsões dissolvendo-se o filtro na fase graxa que contém osemulsionantes, aquecendo essa fase graxa em torno de aproximadamente 70 -80°C e adicionado, sob agitação intensa, a água aquecida à mesmatemperatura. Mantém-se a agitação durante 10 à 15 minutos, e deixa-se esfriarsob agitação moderada, e por volta de 40°C adicionam-se finalmente operfume e o conservante.

Claims

1. USO COSMÉTICO DE PELO MENOS UM COMPOSTODITIOLANO, caracterizado pelo fato de ser escolhido entre os quecorrespodem à fórmula (I)<formula>formula see original document page 67</formula>na qual:Y designa O, NRt ou SR1 designa um átomo de hidrogênio; um grupo hidrocarbonadoalquila saturado linear com C1-C20 ou ramificado com C3-C20 ou insaturado comC2-C20; um grupo fenila eventualmente substituído por uma ou mais hidroxilase/ou por um ou mais radicais alcóxi com Ci-Cs;R designa um átomo de hidrogênio; ou um grupo hidrocarbonadoalquila saturado linear com C1-C20 ou ramificado com C3-C20 ou insaturado comC2-C20; ou um grupo fenila eventualmente substituído por uma ou maishidroxilas e/ou por um ou mais radicais alcóxi com CrCs; ou um grupo alquilasaturado com Ci-Cs que possui um substituinte fenila eventualmentesubstituído por uma ou mais hidroxilas e/ou por um ou mais radicais alcóxi comCi-Cs;R possui eventualmente um ou mais substituintes escolhidosentre OR2, SR2, NR2R3, COOR2 nos quais:R2 designa um átomo de hidrogênio ou um grupo hidrocarbonadosaturado linear com C1-C5 ou ramificado com C3-C5 ou insaturado com C2-C5,ou um grupo fenila;R3 designa um átomo de hidrogênio; um grupo hidrocarbonadosaturado linear com C1-C5 ou ramificado com C3-C5 ou insaturado com C2-C5;um grupo fenila; um grupo acetila;Quando Y designa NR1, Re Ri podem formar um ciclo escolhidoentre pirrolidina, pirrolina, piperidina, piperazina, morfolina, tiomorfolina,azepina;m = 0 ou 1 ou 2;n = 0 ou 1 ou 2;bem como seus sais, seus quelatos, seus solvatos e seusisômeros óticos,em uma composição que compreende um meio fisiologicamente aceitável, coma finalidade de reforçar e/ou de preservar a proteção antioxidante natural dapele diante do estresse oxidativo em particular causado pelas radiações UV.

2. USO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelofato dos compostos de fórmula (I) são escolhidos entre os quais:Y designa S, O, NR1;R-í designa um átomo de hidrogênio; um grupo hidrocarbonadoalquila saturado linear com C1-C10 ou ramificado com C3-C10;R designa um átomo de hidrogênio; um grupo hidrocarbonadoalquila saturado linear com C1-C20 ou ramificado com C3-C20; um grupo fenilaeventualmente substituído por uma ou mais hidroxilas e/ou por um ou maisradicais alcóxi com C1-C3; um grupo alquila saturado com C1-C5 que possui umsubstituinte fenila eventualmente substituído por uma ou mais hidroxilas e/oupor um ou mais radicais alcóxi com C1-C3; um grupo hidrocarbonado alquilalinear com C1-C5 substituído par um ou mais grupos idênticos ou nãoescolhidos entre OR2, SR2, NR2R3, COOR2 nos quais:R2 designa um átomo de hidrogênio ou um grupo hidrocarbonadosaturado linear com C1-C5 ou ramificado com C3-C5 ou insaturado com C2-C5,R3 designa um átomo de hidrogênio; um grupo hidrocarbonadosaturado linear com C1-C5 ou ramificado com C3-C5; um grupo fenila; um grupoacetila;quando Y = NR1, R e podem formar um ciclo pirrolidina,n = 0 ou 1 ou 2;m = 0 ou 1 ou 2;bem como seus sais de ácido ou de base, seus quelatos, seussolvatos e seus isômeros óticos.

3. USO, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelofato de que os compostos de fórmula (I) são escolhidos entre os quais:Y designa O ou NR1;R1 designa um átomo de hidrogênio; um grupo hidrocarbonadoalquila saturado linear com C1-C10 ou ramificado com C3-C10;R designa um átomo de hidrogênio; um grupo hidrocarbonadoalquila saturado linear com C1-C10 ou ramificado com C3-C10; um grupo fenilaeventualmente substituído por uma ou mais hidroxilas e/ou por um ou maisradicais m etóxi; u m grupo hidroc arbonado alquila sat urado com CrC3 quepossui um substituinte fenila eventualmente substituído por uma ou maishidroxilas e/ou por um ou mais radicais met óxi; um grupo hidrocarbonadoalquila linear com C1-C4 substituído por um ou mais grupos idênticos ou nãoescolhidos entre OR2, SR2, NR2R3, COOR2 nos quais:R2 designa um átomo de hidrogênio ou um grupo hidrocarbonadosaturado linear com C1-C5 ou ramificado com C3-C5,R3 designa um átomo de hidrogênio; um grupo hidrocarbonadosaturado linear com C1-C5 ou ramificado com C3-C5;n = 0 ou 1 ou 2;m = 0 ou 1 ou 2;bem como seus sais de ácido ou de base, seus quelatos, seussolvatos e seus isômeros óticos.

4. USO, de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelofato de que os compostos de fórmula (I) são escolhidos entre os quais:Y designa NRi;Ri designa um átomo de hidrogênio; um grupo hidrocarbonadoalquila saturado linear com C-i-C4;R designa um átomo de hidrogênio; um grupo hidrocarbonadoalquila saturado linear com C-i-C-io ou ramificado com C3-C10; um grupo fenila;um grupo alquila saturado linear com C1-C4 substituído por uma fenilasubstituído ou não por um ou mais grupos idênticos ou não escolhidos entreOH, OMe; um grupo hidrocarbonado alquila linear com C1-C4 substituído porum ou mais grupos idênticos ou não escolhidos entre OH, NHAc, SR2, COOR2com R2 sendo um hidrogênio ou um grupo alquila linear comC1-C4;n = 0 ou 1 ou 2;m = 0 ou 1 ou 2;bem como seus sais de ácido ou de base, seus quelatos, seussolvatos e seus isômeros óticos.

5. USO, de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelofato de que os compostos de fórmula (I) são escolhidos entre os quais:Y designa NH;R designa um átomo de hidrogênio; um grupo hidrocarbonadoalquila saturado linear com C1-C10 ou ramificado com C3-C10; um grupo fenila;um grupo alquila saturado linear com CrC4 substituído por uma fenilasubstituído ou não por um ou mais grupos idênticos ou não escolhidos entreOH, OMe; um grupo hidrocarbonado alquila linear com C1-C4 substituído porum ou mais grupos idênticos ou não escolhidos entre OH, NHAc, SR2, COOR2com R2 sendo um hidrogênio ou um grupo alquila linear comC1-C4;n = O ou 1 ou 2;m = 0 ou 1 ou 2;bem como seus sais de ácido ou de base, seus quelatos, seussolvatos e seus isômeros óticos.

6. USO, de acordo com uma das reivindicações 1 a 5,caracterizado pelo fato de que os compostos de fórmula (I) são escolhidosentre os seguintes compostos: <table>table see original document page 71</column></row><table><table>table see original document page 72</column></row><table><table>table see original document page 73</column></row><table><table>table see original document page 74</column></row><table>

7. USO, de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelofato de que os compostos de fórmula (I) são escolhidos entre os seguintescompostos: <table>table see original document page 75</column></row><table>

8. USO, de acordo com uma das reivindicações 1 a 7,caracterizado pelo fato de ter a finalidade de reforçar e/ou de preservar a taxade glutação intracelular endógena que confere a proteção antioxidante naturalda pele diante do estresse oxidativo em particular causado pelas radiações UV.

9. USO, de acordo com uma das reivindicações 1 a 7,caracterizado pelo fato de ter a finalidade de reforçar e/ou de preservar ossistemas de defesa antioxidante celular, em particular os sistemas de defesaantioxidante endógenos das células da pele.

10. USO, de acordo com uma das reivindicações 1 a 7,caracterizado pelo fato de ter a finalidade de preparar a pele para umaexposição solar.

11. USO, de acordo com uma das reivindicações 1 a 7,caracterizado pelo fato de ter a finalidade de prevenir e/ou limitar a formaçãode radicais livres e/ou eliminar os radicais livres presentes nas células.

12. USO, de acordo com uma das reivindicações 1 a 7,caracterizado pelo fato de ter a finalidade de prevenir e/ou tratar os sinais deenvelhecimento cutâneo, em particular:(i) a perda de firmeza e/ou de elasticidade e/ou de tonicidade dapele;(ii) o aspecto seco e áspero da pele;(iii) a desidratação cutânea;(iv) a atrofia epidérmica e/ou a rugosidade cutânea e/ou oressecamento cutâneo.

13. USO, de acordo com uma das reivindicações 1 a 7,caracterizado pelo fato de ter a finalidade de prevenir e/ou tratar os efeitosprejudiciais da poluição sobre a pele.

14. USO, de acordo com uma das reivindicações 1 a 7,caracterizado pelo fato de que a composição é de uso tópico externo ou de usooral.

15. COMPOSTO DITIOLANO, caracterizado pelo fato de serde fórmula (I) conforme definido nas reivindicações 1 a 7, com exceção doscompostos 1 a 8 indicados a seguir: <table>table see original document page 76</column></row><table><table>table see original document page 77</column></row><table>

16. COMPOSTO DITIOLANO, de acordo com a reivindicação 15, caracterizado pelo fato de ser escolhido entre os seguintes compostos: <table>table see original document page 77</column></row><table><table>table see original document page 13</column></row><table><table>table see original document page 14</column></row><table><table>table see original document page 80</column></row><table>

17. COMPOSIÇÃO, caracterizada pelo fato de quecompreende, em um meio fisiologicamente aceitável, pelo menos um compostoconforme definido em uma das reivindicações 15 e 16.

18. PROCESSO COSMÉTICO DE PREPARAÇÃO DA PELEPARA O SOL, caracterizado pelo fato de que compreende pelo menos umaetapa de administração de pelo menos um composto conforme descrito emuma das reivindicações 1 a 4.