BRPI0902603B1

BRPI0902603B1 - uso cosmético de pelo menos um composto ditiolano, composto ditiolano, composição e processo cosmético de preparação da pele para o sol

Info

Publication number: BRPI0902603B1
Application number: BRPI0902603A
Authority: BR
Inventors: Karine Lucet-Levannier; Laurent Marrot; Xavier Marat
Original assignee: Oreal
Priority date: 2008-09-24
Filing date: 2009-07-29
Publication date: 2016-11-01
Also published as: US8530511B2; BRPI0902603A2; ES2563043T3; BRPI0902603A8; CN101683311B; JP5774274B2; EP2168567A1; JP2010077121A; CN101683311A; JP2015127348A; FR2936146B1; EP2168567B1; US20100197759A1; FR2936146A1

Abstract

uso cosmético de pelo menos um composto ditiolano, composto ditiolano, composição e processo cosmético de preparação da pele para o sol. a presente invenção trata do o uso cosmético de pelo menos um composto ditiolano escolhido entre os que correspondem à fórmula (1) em uma composição que compreende um meio fisiologicamente aceitável, com a finalidade de reforçar e/ou de preservar a proteção antioxidante natural da pele diante do estresse oxidativo causado em particular pelas radiações uv.

Description

“USO COSMÉTICO DE PELO MENOS UM COMPOSTO DITIOLANO, COMPOSTO DITIOLANO, COMPOSIÇÃO E PROCESSO COSMÉTICO DE PREPARAÇÃO DA PELE PARA O SOL” Campo da Invenção A presente invenção trata do uso de compostos ditiolanos particulares de fórmula (I) em composições úteis no campo do tratamento ou da prevenção dos distúrbios induzidos por um estresse oxidativo, em particular provocados pela irradiação solar e das composições que os contêm.

Antecedentes da Invenção A pele é o órgão mais externo de nosso corpo e é portanto o primeiro alvo de estresse ambientais, representados especialmente pelas radiações ultravioletas da luz solar, UVB e UVA. De fato, a exposição aguda ou crônica ao sol é conhecida por induzir efeitos biológicos e clínicos deletérios sobre o organismo.

Os danos cutâneos ligados a uma exposição crônica (irradiação répétée) ou aguda (irradiação forte) aos UV-A ou aos UV-B foram bem estudados; sabe-se em particular que: - os UV-B (290-300nm; 5% dos UV totais), com comprimentos de ondas mais energéticos, afetam sobretudo as células epidérmicas (queratinócitos), agindo sobre o DNA; - os UV-A (320-400nm; 95% dos UV totais), mais penetrantes, atingem as células dérmicas tais como os fibroblastos e agem indiretamente através da geração de radicais livres; - além disso, uma exposição prolongadas às radiações ultravioletas, tem por efeito uma estimulação da expressão das colagenases, particularmente da metaloproteinase matricial de tipo 1 (MMP-1).

Nos planos celular e molecular, o impacto das radiações UVB e UVA induz diversas reações, como a indução direta e indireta de lesões no DNA.

Na indução direta de lesões no DNA, algumas são específicas das radiações UV, como os dímeros de pirimidínas e os 6,4 foto produzidos. Em caso de erro da reparação pelos sistemas enzimáticos especializados (nucleotide excision repair NER, ou global excision repair GER), elas podem ser responsáveis por mutações que dão por sua vez origem a um processo tumoral que leva ao desenvolvimento de cânceres cutâneos. Constata-se aliás nas células provenientes desses tumores uma incidência muito elevada de mutações características do impacto dos UV solares. Essas lesões no DNA dão também origem a processos apoptóticos que induzem a formação de células características na epiderme que são as “sunburn cells”. Deve-se notar também que os UV são responsáveis no plano celular pela geração de espécies reativas do oxigênio, que causam por sua vez numerosos efeitos biológicos como a indução de danos oxidativos no DNA (8 oxo Guanina) ou de numerosos genes.

Enfim, além dos efeitos descritos principalmente sobre os dois tipos celulares principais da pele que são os queratinócitos que formam a epiderme estratificada e diferenciada, e os fibroblastos responsáveis pela síntese e pela renovação da matriz extracelular dérmica, os UV possuem também um impacto sobre as células de Langerhans, que possuem uma função imunológica de apresentação do antígeno.

Os efeitos deletérios dos UV na pele (eritema, fotocarcinogêse, fotoenvelhecimento, fotoimunosupressão....) são induzidos por uma ação direta dos UV sobre certos cromóforos celulares como o DNA, e também por uma ação indireta. A energia transportada pelos UV é de fato capaz de desencadear a formação de espécies ativadas do oxigênio (EAO), como o oxigênio singlete e o ânion superóxido, por meio de reação de fotossensibilização que envolve fotossensibilizantes endógenos tais como as riboflavinas, as bilirubínas, a faeomelanina e os derivados porfirínicos. O oxigênio singulete e o ânion superóxido vão ser objeto de uma cascata de reações que acarretam a produção de outros EAO como o peróxido de hidrogênio e os radicais hidroxilas. Os EAO assim gerados, danificam o DNA, as membranas celulares e certas proteínas (enzimas, fatores de transcrição...).

As células são dotadas de uma defesa antioxidante enzimática (superóxidos dismutases Cu-Zn e Mn, catalases, glutationa peroxidases...) e não enzimática (vitaminas E e C, tióis como glutation, β-caroteno, oligoelementos...) cujo papel é manter o potencial redox intracelular, mas essa capacidade de defesa pode ser ultrapassada quando existe um estresse oxidativo intenso. O tripeptídeo glutationa (γ-L-glutamil-L-cisteinil-glicina ou GSH) é o mais comum e abundante dos tióis não proteínicos de baixo peso molecular. A maior parte da GSH intracelular encontra-se em forma reduzida (GSH). O dissulfeto de glutadiona (GSSG) representa menos de 0,5% da GSH total. Na maior parte das células animais, a concentração da GSH está compreendida entre 1 e 10mM ao passo que ela é da ordem de 0,5 e 10μΜ no plasma. A função tiol localizada no resíduo cisteína lhe confere um potencial redox (aproximadamente -230 mV) preponderante nos fenômenos metabólicos de oxidorredução. Suas propriedades redutoras e nucleófilas desempenham um papel importante na proteção contra as alterações oxidantes dos lipídios, das proteínas e as ácidos nucléicos. Em situação de estresse oxidante, seu papel protetor e desentoxicante resulta principalmente de sua função coenzima das glutationa peroxidases e das glutationas-S-transferases. É também objeto de interações sinérgicas com outros componentes do sistema de proteção antioxidante tais como a vitamina C, a vitamina E, e as superóxido dismutases. A diminuição do nível de glutação vai portanto afetar o balanço celular redox. É em particular conhecido que uma exposição aos UV acarreta a depleção da taxa de GSH intracelular aumentando assim a sensibilidade das células ao estresse oxidativo. A pele pode ser protegida dos efeitos prejudiciais da radiação UV pelo uso de filtros solares. Esses produtos contêm moléculas que absorvem os comprimentos de onda nocivos antes que eles atinjam a pele e a danifiquem, prevenindo assim contra os efeitos agudos e crônicos de uma exposição aos UV.

No entanto, os filtros solares não possuem uma ação global. Como não existem filtros que permitam uma absorção total dos comprimentos de ondas nocivos (UVB, UVA e UVA longa), uma estratégia de fotoproteção baseada na indução dos sistemas de defesa antioxidante endógena, oferece perspectivas interessantes.

Existe portanto uma necessidade real de encontrar soluções adicionais nesse campo a fim de reconstituir e/ou preservar a taxa de glutação endógeno após exposição aos UV. Isso pode ser considerado pela estimulação com um ativo dos sistemas naturais endógenos de defesa e/ou de reparação celular após um estresse UV. O ácido lipóico ou tióctico (1,2 ditiaciclopentano-3-valérico) é um um ditiiol endógeno amplamente encontrado nas plantas e nos animais. É uma coenzima do metabolismo dos lipídios e dos hidratos de carbono nos complexos multienzimáticos mitocondriais tais como a piruvato desidrogenase e a α-cetog luta rato desidrogenase. O ácido lipóico aumenta igualmente a taxa celular de glutação por regeneração da glutationa oxidada (GSSG) e o aumento da atividade de γ-glutamilcisteína ligase (enzima que controla a síntese de GSH).

Conhecem-se no pedido W02008/058999 compostos ditiolanos siloxânicos ou silânicos que permitem aumentar a taxa de glutação após depleção UV induzida em particular o composto 5-(1,2-ditiolano-3-il)-N-[3- (trimetilsilil)propil]pentanamida e o composto 5-(1,2-ditiolano-3-il)pantanoato de (trimetilsilil)metila. Entretanto, a proteção conferida por esses ativos diante da depleção da GSH induzida pelos UV diários não é ainda plenamente satisfatória. A Depositante revelou agora que certos compostos ditiolanos de fórmulas (I) particulares que serão definidas a seguir permitem aumentar de modo significativo a taxa de glutação após depleção UV induzida em relação aos compostos ditiolanos da arte anterior e poder assim reforçar e/ou preservar a proteção antioxidante natural da pele diante do estresse oxidativo em particular causado pelas radiações UV.

Descrição da Invenção A presente invenção tem, portanto, por objeto o uso cosmético de pelo menos um composto ditiolano de fórmula (I) em uma composição que compreende um meio fisiologicamente aceitável, com a finalidade de reforçar e/ou de preservar a proteção antioxidante natural da pele, em particular o sistema de defesa antioxidante endógeno, diante do estresse oxidativo em particular causado pelas radiações UV. A presente invenção tem em particular por objeto o uso cosmético de pelo menos um composto ditiolano de fórmula (I) em uma composição que compreende um meio fisiologicamente aceitável, com a finalidade de reforçar e/ou de preservar a taxa de glutação intracelular endógena que confere a proteção antioxidante natural da pele.

Por “pele”, entende-se toda superfície cutânea do corpo humano, compreendendo pele, mucosa, semimucosa, incluindo portanto lábios, couro cabeludo bem como os anexos da pele, em particular unhas, pelos, cabelos.

Um “meio fisiologicamente aceitável” é de acordo com a presente invenção um meio cosmética ou farmaceuticamente aceitável compatível com a pele, as mucosas, as unhas e/ou os cabelos, ou um meio administrável pela via oral.

Outros objetos da presente invenção serão definidos mais adiante na continuação da descrição.

Os compostos ditiolanos de acordo com a presente invenção invenção correspondem à fórmula (I) indicada a seguir: (l) na qual: Y designa O, NRi ou S

Ri designa um átomo de hidrogênio; um grupo hidrocarbonado alquila saturado linear com C1-C20 ou ramificado com C3-C20 ou insaturado com C2-C20; um grupo fenila eventualmente substituído por uma ou mais hidroxilas e/ou por um ou mais radicais alcóxi com C-i-Cs; R designa um átomo de hidrogênio; ou um grupo hidrocarbonado alquila saturado linear com C1-C20 ou ramificado com C3-C20 ou insaturado com C2-C20; ou um grupo fenila eventualmente substituído por uma ou mais hidroxilas e/ou por um ou mais radicais alcóxi com C-i-Ce; ou um grupo alquila saturado com Ci-C8 que possui um substituinte fenila eventualmente substituído por uma ou mais hidroxilas e/ou por um ou mais radicais alcóxi com CrC8; R possui eventualmente um ou mais substituintes escolhidos entre OR2, SR2, NR2R3, COOR2 nos quais: R2 designa um átomo de hidrogênio ou um grupo hidrocarbonado saturado linear com C1-C5 ou ramificado com C3-C5 ou insaturado com C2-C5, ou um grupo fenila; R3 designa um átomo de hidrogênio; um grupo hidrocarbonado saturado linear com (νθ5 ou ramificado com C3-C5 ou insaturado com C2-C5; um grupo fenila; um grupo acetila;

Quando Y designa NRi, Re Rí podem formar um ciclo escolhido entre pirrolidina, pirrolina, piperidina, piperazina, morfolina, tiomorfolina, azepina; m = 0 ou 1 ou 2; n = 0 ou 1 ou 2; bem como seus sais, seus quelatos, seus solvatos e seus isômeros óticos.

Os sais dos compostos descritos na presente invenção compreendem sais não tóxicos convencionais dos referidos compostos tais como os que são formados a partir de ácidos orgânicos ou minerais. Como exemplo, podem ser citados os sais de ácidos minerais, tais como o ácido sulfúrico, o ácido clorídrico, o ácido bromídrico, o ácido iodídico, o ácido fosfórico, o ácido bórico. Podem igualmente ser citados os sais de ácidos orgânicos, que podem comportar um ou mais grupos ácido carboxílico, sulfônico, ou fosfônco. Pode se tratar de ácidos alifáticos lineares, ramificados ou cíclicos ou ainda de ácidos aromáticos. Esses ácidos podem comportar, ainda, um ou mais heteroátomos escolhidos entre O e N, por exemplo na forma de grupos hidroxila. Podem ser citados em particular o ácido propiônico, o ácido acético, o ácido tereftálico, o ácido cítrico e o ácido tartárico. Os sais de bases orgânicas ou minerais tais como os sais de trietanolamina, de aminopropanodiol, de sódio, de zinco.

Os solvatos aceitáveis para o uso não terapêutico dos compostos descritos na presente invenção compreendem solvatos convencionais tais como os que são formados na última etapa de preparação dos referidos compostos devido à presença de solventes. Como exemplo, podem ser citados os solvatos devidos à presença de água ou de álcoois lineares ou ramificados como o etanol ou o isopropanol.

Os isômeros óticos são em particular os enanciômeros e os diasteroisômeros.

De modo preferencial, os grupos alcóxi são lineares com C1-C4 e mais preferencialmente metóxí, etóxi, propóxi, butóxi e mais preferencialmente ainda metóxi.

De modo preferencial, os grupos hidrocarbonados são alquilas lineares ou ramificados e podem ser escolhidos entre: metila, etila, propila, isopropila, butila, isobutila, tercio-butila p entila, hexila, heptila oc tila, nonila, decila, undecila, docécila, tridecila, tetradecila, pentadecila, hexadecila, heptadecila, octadecila, nonadecila, icosila.

De modo mais preferencial, os grupos hidrocarbonados são radicais alquilas line ares ou ramificados s aturados com C i-Ce: me tila, etila propila, isopropila, butila isobutila, tercio-butila, pentila, hexila, heptila, octila.

De preferência, os compostos de fórmula (I) possuem os seguintes significados: Y designa S, O, NRi Ri designa um átomo de hidrogênio; um grupo hidrocarbonado alquila saturado linear com C1-C1O ou ramificado com C3-C10; R designa um átomo de hidrogênio; um grupo hidrocarbonado alquila saturado linear com C0-C20 ou ramificado com C3-C20; um grupo fenila eventualmente substituído por uma ou mais hidroxilas e/ou por um ou mais radicais alcóxi com C1-C3; um grupo alquila saturado com C1-C5 que possui um substituinte fenila eventualmente substituído por uma ou mais hidroxilas e/ou por um ou mais radicais alcóxi com C1-C3; um grupo hidrocarbonado alquila linear com C1-C5 substituído par um ou mais grupos idênticos ou não escolhidos entre OR2, SR2, NR2R3, COOR2 nos quais: R2 designa um átomo de hidrogênio ou um grupo hidrocarbonado saturado linear com C1-C5 ou ramificado com C3-C5 ou insaturado com C2-C5, R3 designa um átomo de hidrogênio; um grupo hidrocarbonado saturado linear com C1-C5 ou ramificado com C3-C5; um grupo fenila; um grupo acetila; quando Y=NR1, R e R1 podem formar um ciclo pirrolidina, n = 0 ou 1 ou 2 m = 0 ou 1 ou 2 bem como seus sais de ácido ou de base, seus quelatos, seus solvatos e seus isômeros óticos.

Mais preferencialmente, os compostos de fórmula (I) possuem os seguintes significados: Y designa O ou NR1; R1 designa um átomo de hidrogênio; um grupo hidrocarbonado alquila saturado linear com CrCio ou ramificado com C3-C10; R designa um átomo de hidrogênio; um grupo hidrocarbonado alquila saturado linear com C1-C10 ou ramificado com C3-C10; um grupo fenila eventualmente substituído por uma ou mais hidroxilas e/ou por um ou mais radicais metóxi; um grupo hidrocarbonado alquila saturado com C1-C3 possédant um substituinte fenila eventualmente substituído por uma ou mais hidroxilas e/ou por um ou mais radicais met óxi; um grupo hidrocarbonado alquila linear com CrC4 substituído par um ou mais grupos idênticos ou não escolhidos entre OR2, SR2, NR2R3, COOR2 nos quais: R2 designa um átomo de hidrogênio ou um grupo hidrocarbonado saturado linear com C1-C5 ou ramificado com C3-C5, R3 designa um átomo de hidrogênio; um grupo hidrocarbonado saturado linear com C1-C5 ou ramificado com C3-C5; η = 0 ou 1 ou 2 m = 0 ou 1 ou 2 bem como seus sais de ácido ou de base, seus quelatos, seus solvatos e seus isômeros óticos.

Mais preferencialmente ainda, os compostos de fórmula (I) possuem os seguintes significados: Y designa NRi Ri designa um átomo de hidrogênio; um grupo hidrocarbonado alquila saturado linear com C1-C4, R designa um átomo de hidrogênio; um grupo hidrocarbonado alquila saturado linear com C1-C10 ou ramificado com C3-C10; um grupo fenila; um grupo alquila saturado linear com C1-C4 substituído par un fenila substituído ou não par um ou mais grupos idênticos ou não escolhidos entre OH, OMe; um grupo hidrocarbonado alquila linear com C1-C4 substituído par um ou mais grupos idênticos ou não escolhidos entre OH, NHAc, SR2, COOR2 com R2 sendo um hidrogênio ou um grupo alquila linear com C1-C4; n = 0 ou 1 ou 2, m = 0 ou 1 ou 2 bem como seus sais de ácido ou de base, seus quelatos, seus solvatos e seus isômeros óticos.

Mais particularmente, os compostos de fórmula (I) possuem os seguintes significados: Y designa NH R designa um átomo de hidrogênio; um grupo hidrocarbonado alquila saturado linear com C1-C10 ou ramificado com C3-C10; um grupo fenila; um grupo alquila saturado linear com CÒ-C4 substituído par un fenila substituído ou não par um ou mais grupos idênticos ou não escolhidos entre OH, OMe; um grupo hidrocarbonado alquila linear com CrC4 substituído par um ou mais grupos idênticos ou não escolhidos entre OH, NHAc, SR2, COOR2 com R2 sendo um hidrogênio ou um grupo alquila linear com C-i-C4; n = 0 ou 1 ou 2; m = 0 ou 1 ou 2; bem como seus sais de ácido ou de base, seus quelatos, seus solvatos e seus isômeros óticos.

Mais particularmente ainda, os compostos de fórmula (I) possuem os seguintes significados: Y designa NH R designa um átomo de hidrogênio; um grupo hidrocarbonado alquila saturado linear com C1-C10 ou ramificado com C3-C10; n = 0 ou 1 ou 2; m = 0 ou 1 ou 2; bem como seus sais de ácido ou de base, seus quelatos, seus solvatos e seus isômeros óticos.

De modo preferencial, Y = O, NR1.

De modo mais preferencial, Y = NR1.

De modo ainda mais preferencial, Y = NH.

De modo muito preferencial, R = H ou un radical alquila en C1-C8.

Entre os compostos de fórmula (I), serão utilizados de preferência os seguintes compostos: Entre ces compostos, são mais particularmente preferidos os seguintes compostos: Alguns dos compostos de acordo com a presente invenção são conhecidos em si. Trata-se dos compostos 1 à 8 indicados a seguir: Esses compostos foram descritos no pedido WO98/23606 e usados em farmacologia como agentes para reduzir a glicose ou os lipídios no sangue.

Os compostos de fórmula (I) com exceção dos compostos 1 a 8 são novos e constituem outro objeto da presente invenção.

Outro objeto da presente invenção consiste em composições cosméticas ou farmacêuticas que compreendem e m um meio f isiologicamente aceitável pelo menos um composto de fórmula (I) com exceção dos compostos 1 a 8 tais como definidos acima. Síntese Os compostos de fórmula (I) podem ser obtidos pelas vias descritas ci-a seguir e documentadas - na revista de Lene Teuber, Sulfur reports, 9(4), 257-349,1990 Naturally occuring 1,2-dithiolanes and 1,2,3-tritianes. Chemical and Biological Properties. no pedido de patente EP 0 869 126 A1. A partir do ácido 2,2 bis(hidroximetil)propiônico (CAS: 4767-03-7), por funcionalização das hidroxilas em grupos de partica X (alquila ou arilas sulfonates tais como mesilatos ou tosilatos ou halogênios tais como o iodo, o bromo ou o cloro) seguida da introdução do enxofre de acordo com o esquema reacional indicado a seguir: Introdução de enxofre/ciclização Essa introdução do enxofre pode ser efetuada: (i) em uma etapa por meio de dissulfeto de metais (como o Na2S2) ou sais de tetratiomolibdatos em solventes polares próticos ou apróticos (por exemplo água, DMF, metanol, acetonitrila) para conduzir ao ditiolano. (ii) ou em duas etapas formando um intermediário ditiol, que em presença de um oxidante (oxigênio, DMSO, FeCb, b, Br2, iodeto de sódio, trifluoroacetatos de tálio, triflatos de prata, água oxigenada, iodato e periodato de sódio, hipocloreto de sódio, ferricianida de potássio, óxido de cromo), em meio neutro ou básico conduz à formação do ditiolano. Nesse caso, 0 ditiol é obtido por transformação (em meio básico ou ácido) em um solvente polar ou apoiar de uma espèce intermediária através dos derivados do ácido tioacético CH3COSH (em presença de base), por tiuréia ou NaSH, pela formação de ditiossulfonatos (sais de Bunte). A funcionalização do ácido carboxílico COOH em função COYR pode ser efetuada pelos métodos clássicos de ativação dos ácidos (descritos em Comprehensive Organic Transformation de R. Larock Wilay VCH Ed. no capítulo Interconversion of nitriles, carboxilic acids and derivatives). De preferência, os métodos usados privilegiam a passagem ao cloreto de ácido (por uso de cloreto de tionila ou de oxalila, ou de 1-cloro-n.n.2-trimetil-1-propenamina) ou pela formação de anidrido misto (por meio de cloroformiato de alquilas) ou 0 uso de carbodiimidas ou de dietilcianofosfato (Phosphorus in organic synthesis-XI, Amino acids and peptides-XXI, Reaction of diethyl phosphorocyanidate with carboxylic acids. A new synthesis of carboxylic esters and amides, Tetrahedron, 32, 1976, 2211-2217). * Os solventes utilizados podem ser polares ou apoiares, próticos ou apróticos (por exemplo tolueno, diclorometano, THF, DMF, acetonitrila, água, metanol, isopropanol) Todas essas reações podem ser efetuadas a temperaturas compreendidas entre -20 e 100°C. A obtenção dos produtos de oxidação dos átomos de enxofre dos ditiolanos de fórmula (I) (m e n diferentes de zero) pode ser efetuada de acordo com o esquema reacional indicado a seguir oxidante ------^ (D por meio de oxidantes tais como o oxigênio, a água oxigenada, o DMSO, o periodato de sódio, os perácidos orgânicos, os persulfatos inorgânicos, os permanganatos inorgânicos em presença ou não de catalisador (por exemplo Na2W04, Mo02CI2, tricloro oxo bis trifeniIfosfina rênio). As diferentes etapas de oxidação são função da estequiometria dos oxidantes utilizados. Os solventes utilizáveis podem ser a água, a acetona, o diclorometano, o metanol.

Essas oxidações estão descritas nos seguintes documentos: - Oxydation of 1,2-Dithiolanes, Bernt Lindberg, Gõran Bergson, Arkiv Fõr Kemi, 1965, 23(31), 319-333. - Selective oxydation of sulfides to sulfoxides a nd sulfones at room temperature using H202 and a Mo(VI) salt as catalyst, Kandasamy Jeyakumar, Dillip Kumar Chand, Tetrahedrons Letters 47(2006), 4573-4576 - Rhenium-Catalyzed Oxidation of Thiols and Disulfides with Sulfoxides, Jeffrey B.Arterburn, Marc C.Perry, Sherry L.Nelson, Benjamin R.Dible, Milana S. Holguin, J. Am. Soc, 119, 9309-9310, 1997 Vantajosamente, o composto 1 pode ser obtido pela via descrita a seguir a partir do ácido dicloro-piválico por um processo em um recipiente, finalizado por uma precipitação.

DMSO KSAc Água/refluxo HCI/filtração Água/refluxo Água/refluxo Vantajosamente, o composto z pode ser obtido a partir do composto 1, preferencialmente por meio de cloroformiato de isobutila ou de cloreto de oxalila. 1) Agente de cloraçãi ou de ativação 2) NH3 1 2 A Depositante demonstrou que os UV diários (simulação da luz do dia UV média, conceito L’oréal, Christiaens FJ and al, Standard ultraviolet dailight for non extreme exposure condições, Photochem Photobiol, 2005) provoca uma diminuição da taxa de GSH intracelular em células HaCaT (queratinócitos provenientes de um implante de pele humana adulta espontaneamente imortalizada in vitro). A depleção é máxima 6 horas após a exposição (diminuição de aproximadamente 40%) e retorno ao estado basal 24 horas após a exposição aos UV diários (UVD).

Os compostos de acordo com a presente invenção podem prevenir e/ou corrigir essa depleção da GSH, eles podem assim “booster ”os sistemas de defesas antioxidantes endógenas, a fim de preparar a pele para suportar melhor um estresse UV e ajudá-la a reparar-se. Sua atividade foi comparada a um composto de referência, o ácido lipóico, conhecido por aumentar a taxa de GSH.

Depositante mostrou assim que a capacidade de aumentar a taxa de GSH dos compostos de acordo com a presente invenção era bem superior à do ácido lipóico medido nas mesmas condições (ver o exemplo 17). A presente invenção tem em particular por objeto o uso cosmético de pelo menos um composto ditiolano escolhido entre o de fórmula (I) em uma composição que compreende um meio fisiologicamente aceitável, com a finalidade de reforçar e/ou de preservar a taxa de glutação intracelular endógena que confere a proteção antioxidante natural da pele diante do estresse oxidativo em particular causado pelas radiações UV.

Assim, o uso de acordo com a presente invenção permite reforçar e/ou preservar os sistemas de defesa antioxidante celular, em particular os sistemas de defesa antioxidante das células da pele. As células da pele são em particular fibroblates, queratinócitos, células de Langerhans.

De acordo com um uso vantajoso da presente invenção, os compostos de fórmula geral (I) são úteis como agente fotoprotetor da pele.

Esse uso pode ser útil tenha a pele sofrido uma exposição à luz do dia de uma intensidade inferior à dose eritematosa mínima e cujos efeitos não produzem sinais visíveis sobre a pele ou então se os danos dos raios UV são visibles, por exemplo pelo aparecimento de vermelhidões sobre a pele.

Consequentemente, as alterações vão do simples desconforto tal como uma sensação de aquecimento da pele que mal é perceptível a vermelhidões, e mesmo irritações.

Assim, os compostos de fórmula geral (I) são úteis para prevenir e/ou tratar os estresses UV e/ou sensações de aquecimento devidos à radiação do sol, em particular UVA e /ou UVB.

Os compostos de fórmula geral (I) são também úteis para a preparação de uma composição que compreende um meio fisiologicamente aceitável, destinada à prevenção e/ou au tratamento de alterações, tais como vermelhidões e irritações cutâneas, da pele devidas à radiação do sol.

Os compostos de fórmula geral (I) são ainda úteis para a preparação de uma composição que compreende um meio fisiologicamente aceitável, destinada à prevenção e/ou au tratamento das lesões ao DNA devidas à radiação do sol e prevenir assim o desenvolvimento de cânceres, em particular cutâneos.

Os compostos de fórmula geral (I) são ainda úteis para a preparação de uma composição que compreende um meio fisiologicamente aceitável, destinada ao tratamento dos distúrbios da pele e/ou das mucosas induzidas por uma irradiação pelas radiações UVA e/ou UVB. A irradiação ou exposição solar se caracteriza por uma exposição ao sol, que pode ser em particular uma irradiação intensa que corresponde a uma exposição ao sol zenital ou a radiações solares que variam de um ângulo de 30° em torno dessa posição zenital e/ou quando a pele é submetida a uma radiação UV capaz de induzir um eritema solar (vermelhidão comumente chamada "queimadura de sol"), e definido por uma dose mínima eritematosa (DME ou MED). Essa dose varia em função do fototipo do indivíduo e da relação UVA/UVB. A presente invenção visa em particular a prevenir ou diminuir os danos induzidos na pele, nas mucosas e/ou nos fâneros de um mamífero, em particular de um ser humano, por exposições curtas em doses eritematosas de radiação solar.

Essas condições de exposição solar compreendem radiações UVA e/ou UVB, em doses em torno da MED, em particular a uma dose superior ou igual a 1 MED.

Como explicado acima, por sua capacidade de aumentar a taxa de GSH, os compostos de fórmula (I) de acordo com a presente invenção permitem a implantação do sistema protetor antioxidante cutâneo.

Assim, o uso cosmético de acordo com a presente invenção de pelo menos um composto ditiolano escolhido entre os de fórmula (I) em uma composição que contém um meio fisiologicamente aceitável é particularmente bem adaptado para preparar a pele para uma exposição solar.

Em particular, a preparação da pele a uma exposição solar poderá ser feita pela aplicação diária sobre a pele da referida composição cosmética durante uma semana antes da exposição solar e, de preferência, durante duas semaines, até pelo menos uma noite (entre 6 e 18 horas) antes da exposição solar.

Tenham eles uma origem endógena ou exógena, os radicais livres provocam danos oxidativos consideráveis, em particular nas membranas celulares (peroxidação de lipídios que provocam uma degradação da permeabilidade das membranas), nos núcleos das células (destruição do DNA), e os tecidos, em particular o tecido conjuntivo (degradação das fibras de elastina e de colágeno, despolimerização das fibras poliurônicas). Esses danos conduzem em particular a um ressecamento e a uma perda de firmeza e de elasticidade da pele (Grinwald et al. 1980, Agren et al. 1997).

Os especialistas consideram atualmente que uma das causas do envelhecimento celular é a diminuição das capacidades de defesa contra os radicais livres e contra os fenômenos de oxidação (em particular a formação de íons superóxido) que eles iniciam.

Assim, de modo mais geral, os compostos de fórmula geral (I) de acordo com a presente invenção são úteis como compostos antioxidantes indiretos para prevenir e/ou limitar a formação de radicais livres e/ou eliminar os radicais livres presentes nas células e podem ser usados para qualquer distúrbio cutané provocado por um estresse oxidativo.

Essa atividade dos compostos de fórmula geral (I) é reforçada pela propriedade antioxidante intrínseca desses compostos ligada à sua função tiol.

Assim, o uso dos compostos de acordo com a presente invenção permite prevenir e/ou tratar certos sinais clínicos do envelhecimento da pele. 0 envelhecimento é um fenômenos fisiológico natural cujos sinais clínicos podem se traduzir geralmente sobre a pele pelo aparecimento de rugas e ruguinhas, por um relaxamento dos tecidos cutâneos e subcutâneos, por uma perda da elasticidade cutânea e por uma atonia da textura da pele. A perda de firmeza e de tonicidade da pele, como as rugas e as ruguinhas, explica-se pelo menos em parte por uma atrofia dérmica bem como por um da junção dermoepidérmica; a pele é menos firme e mais flácida, e a espessura da epiderme diminui.

Outro sinal clínico do envelhecimento é o aspecto seco e áspero da pele que se deve essencialmente a uma descamação mais acentuada; essas escamas, ao difratar os raios luminosos, contribuem também para o aspecto um pouco cinzento da tez.

Alguns desses sinais estão mais particularmente ligados ao envelhecimento intrínseco ou fisiológico, ou seja, ao envelhecimento ligado à idade, ao passo que outros são mais específicos do envelhecimento extrínseco, ou seja, do envelhecimento provocado de uma modo geral pelo ambiente; trata-se mais particularmente do fotoenvelhecimento devido à exposição ao sol, à luz ou a qualquer outra radiação ou ainda os poluentes.

Assim, o objeto da presente invenção é particularmente apropriado para o o uso cosmético de pelo menos um composto de fórmula geral (I) de acordo com a presente invenção em uma composição que contém um meio fisiologicamente aceitável, para prevenir e/ou tratar a perda de firmeza e/ou de elasticidade da pele. Esse uso permite em particular que a pele readquira um aspecto uniformemente liso. A presente invenção é igualmente apropriada para o uso cosmético de pelo menos um composto de fórmula geral (I) de acordo com a presente invenção em uma composição que contém um meio fisiologicamente aceitável, para prevenir e/ou tratar a desidratação cutânea.

De modo mais geral, o objeto da presente invenção é igualmente apropriado para o uso cosmético de pelo menos um composto escolhido entre os de fórmula geral (I) de acordo com a presente invenção em uma composição que contém um meio fisiologicamente aceitável, para prevenir e/ou tratar a atrofia epidérmica e/ou a rugosidade cutânea e/ou o ressecamento cutâneo.

Outro objeto da presente invenção trata do uso cosmético de pelo menos um composto de fórmula geral (I) em uma composição que contém um meio cosmeticamente aceitável, para prevenir e/ou tratar os efeitos prejudiciais da poluição sobre a pele.

Sabe-se que a toxidez dos poluentes atmosféricos, em particular dos poluentes gasosos tais como o dióxido de enxofre, a ozona e os óxidos de nitrogênio sobre os constituintes da pele (fibras, células, enzimas) e sobre o sebo secretado pela pele está ligada em particular à sua atividade de iniciadores de radicais livres, fonte de fenômenos de oxidação que provocam danos celulares nos seres vivos.

As células vivantes, que estão em contato direto e permanente com o meio externo (em particular a pele, o couro cabeludo e certas mucosas) são particularmente sensíveis a esses efeitos dos poluentes gasosos, que se traduzem em particular por um envelhecimento acelerado da pele, com uma formação precoce de rugas ou ruguinhas, bem como por uma diminuição do vigor e por um aspecto baço dos cabelos.

Como explicado anteriormente, um efeito indesejável da presença de radicais livres na pele é que eles provocam um fenômeno de peroxidação dos lipídios. Com a idade (mais particularmente a partir de quarenta anos), o acúmulo desses lipídios peroxidados é responsável pelos maus odores corporais tais como um cheiro azedo (Haze S. et ai J. Invest. Dermatol. 2001, 116(4): 520-4). O objeto da presente invenção é apropriado ao uso cosmético de pelo menos um composto de fórmula ger al (I) de acordo com a presente invenção em uma composição que contém um meio fisiologicamente aceitável, para prevenir e/ou limitar e/ou eliminar a peroxidação dos lipídios cutâneos.

Assim, o objeto da presente invenção é igualmente útil para prevenir e/ou limitar e/ou eliminar os maus odores corporais.

As composições de acordo com a presente invenção podem ser de uso cosmético e/ou dermatológico. Pode se tratar de composições apropriadas para uma aplicação por via tópica, em particular tópica externa sobre a pele, as mucosas e/ou os fâneros.

De acordo com outro modo de realização, as composições de acordo com a presente invenção são apropriadas para a via oral, e destinam-se particular a aplicações em cosmética oral. A quantidade de composto utilizável de acordo com a presente invenção é evidentemente função do efeito desejado e pode portanto variar em ampla medida.

Para dar uma ordem de grandeza, pode-se usar, para a via tópica, em particular tópica externa, o ou os compostos de fórmula (I), tais como definidos anteriormente em uma quantidade que representa de 0,001% a 20% do peso total da composição e preferencialmente em uma quantidade que representa de 0,01% a 10% do peso total da composição.

Para a via oral, pode-se usar, o ou os compostos de fórmula (I) tais como definidos anteriormente, e o referido composto está presente em uma quantidade compreendida entre 0,1 e 100 mg por ingestão.

Formulação das composições De preferência, as composições de acordo com a presente invenção que compreendem pelo menos um composto de fórmula (I) são constituídas de um meio cosmeticamente aceitável, ou seja, que apresenta uma cor, um odor e um toque agradável e que não provocam um desconforto inaceitável.

As composições são de preferência composições ou produtos cosméticos. Por "produto cosmético", entende-se em particular toda substância ou preparação destinada a ser posta em contato com as diversas partes superficiais do corpo humano (epiderme, sistema piloso e capilar, unhas, lábios e órgãos genitais externos) ou com os dentes e as mucosas bucais em vista, exclusiva ou principalmente, de limpá-los, perfumá-los, modificar seu aspecto e/ou de corrigir os odores corporais e/ou de protegê-los ou de mantê-los em bom estado (diretriz cosmética 76/768/CEE modificada). A composição de acordo com a presente invenção pode em particular estar em forma de solução alcoólica, hidroalcoólica ou oleosa, de suspensão, de dispersão, de emulsões A/O, O/A ou múltipla, de géis aquosos ou anidros, de dispersões vesiculares de tipo iônico ou não iônico. Ela pode ter uma consistência líquida, semilíquida, pastosa, ou sólida.

Para uma aplicação tópica, a composição utilizável de acordo com a presente invenção pode estar em particular na forma de uma solução hidroalcoólica ou oleosa ou de dispersão do tipo loção ou soro, de emulsões de consistência líquida ou semilíquida do tipo leite, obtidas por dispersão de uma fase graxa em uma fase aquosa (O/A) ou inversamente (A/O) ou múltiplas, de um pó livre ou compactado para ser utilizado tal qual ou ser incorporado em um meio fisiologicamente aceitável, ou de suspensões ou emulsões de consistência mole do tipo crème ou gel aquoso ou anidros, ou ainda de microcápsulas ou micropartículas, ou de dispersões vesiculares de tipo iônico e/ou não iônico. Ela pode assim se apresentar em forma de unguento, de tintura, de creme, de pomada, de pó, de adesivo, de tampão embebido, de solução, de emulsão ou de dispersão vesícular, de loção, de gel, de spray, de suspensão, de xampu, de aerossol ou de mousse. Ela pode ser anidra ou aquosa. Ela pode igualmente consister em preparações sólidas que constituem sabões ou pães de limpeza.

Essas composições são preparadas pelos métodos usuais.

De acordo com outro modo de realização da presente invenção, a composição é apropriada para um uso oral, em particular em "cosmética oral".

Para uso por via oral, a composição pode em particular se apresentar em forma de cápsulas, cápsulas gelatinosas, drágeas, de granulados, de comprimidos, de pasta de mascar, de géis ou de xaropes bebíveis ou de qualquer outra forma conhecida do técnico noa ssunto.

As quantidades dos diferentes constituintes das composições utilizáveis de acordo com a presente invenção são as utilizadas classicamente nos campos considerados.

Associações As composições de acordo com a presente invenção podem conter ainda agentes que reforçam ou completam a atividade do composto de fórmula (I), e em particular pelo menos o composto escolhido entre os agentes antioxidantes, os agentes antipoluição, os filtros orgânicos e/ou os filtros minerais, os agentes que estimulam a reparação do DNA.

Os compostos de fórmula (I) de acordo com a presente invenção poderão também ser vantajosamente associados a extratos (biomassa total, meio de cultura, fração ribossomal, fração de membranas celulares, fração LPS, lipídio A...) de bactérias filamentosas não frutificantes, não fotossintéticas tais como Vitreoscilla filiformis ou ainda o ácido {2-[acetil-(3-trifluorometil-fenil)-amino]-3-metil-butirilamino}-acético.

Assim, pode-se por exemplo utilizar um agente antioxidante escolhido entre: - a vitamina E (tocoferol) e seus derivados, entre outros, acetato, linoleato ou nicotinata, de preferência em concentrações da ordem de 0,1 a 5%, - o γ-orizanol (0,1 a 5%), - os pidolatos de lisina ou de arginina (0,5 a 10%), - os extratos vegetais tais como o extrato de melissa (0,01 a 2%), o extrato de silimarina (0,01 a 2%), o extrato de gingko biloba (0,05 a 2%), o extrato de sálvia (0,05 a 2%), o extrato de noz-de-cola (0,05 a 2%), o extrato de rutina (0,1 a 2%) ou o extrato de tomilho (0,1 a 2%), e as porcentagens são dadas em matéria seca, - os carotenóides, tais como ο α e o β-caroteno ou o licopeno em forma purificada ou então em um extrato (por exemplo pasta de tomates titulados em licopeno que atinge uma concentração final de licopeno compreendida entre 10'12% e 10% e mais preferencialmente de 10'7% a 0,1%), - os oligômeros proantocianolídicos de pinho, de espinheiro ou de uva (0,1 a 2%), - o di-terciobutil-hidroxibenzilideno cânfora (0,1 a 2%), - o chá verde (0,1 a 2%), - a cafeína (0,1 a 5%), - o glicerol (2 a 30%), - o manitol (2 a 30%), - a carnosina (0,1 a 2%), - a superóxido dismutase (100 a 10 000 UI/100 g), - a guanosina (0,01 a 1%), - as microalgas que contêm etoxiquina tais como o Hematococcus (0,005 a 1%), - o pentassódio aminotrimetileno fosfonato (0,001 a 0,5%), - a lactoperoxidase (0,01 a 0,1%), - a vitamina C e seus derivados, - a lactoferrina (0,01 a 0,1%), - 1’isopropil (benzil{2-[benzil(2-isoprópoxi-2-oxoetil)amino]etil} amino)acetato, - a floretina, - a hesperidina, - a neoesperidinadi-idrocalcona, - o ácido ferúlico, - os Eukarions (como o EUK-8, EÜK-134 e EUK-189 desenvolvidos pela Proteome Systems), - o ácido L-2-oxo-4-tiazolidina carboxílico, - a ergotioneína, - o ácido caféico, - o desferal, - o 4,4-(2,3-dimetilbutano-1,4-di-il)dibenzeno-1,2-diol.

Pode-se também usar uma mistura de vários agentes antioxidantes.

Podem também ser citados agentes antirradicalares, em particular, os bioflavonóides; a coenzima Q10 ou ubiquinona; certas enzimas como a catalase, a glutationa peroxidase e as quinonas redutases; a glutationa; o benzilideno cânfora; as benzilciclanonas; as naftalenonas substituídas; os pidolatos; o fitantriol; os linhanos; a melatonina; as chalconas hidroxiladas bem como seus derivados reduzidos.

De preferência, o agente antioxidante é escolhido entre a vitamina C, a vitamina E, o isopropil (benzil{2-[benzil(2-isopropóxi-2-oxoetil)amino]etil}amino)acetato, o ácido ferúlico, a floretina, a neoesperidina diidrochalcona e a SOD.

Pela expressão "agente antipoluição", entende-se qualquer composto capaz de reter a ozona, os compostos aromáticos mono- ou policíclicos tais como o benzopireno e /ou os metais pesa dos tais como o cobalto, o mercúrio, o cádmio e/ou o níquel. Por "agente antirradicalar", entende-se qualquer composto capaz de reter os radicais livres.

Como agentes retentores de ozona utilizáveis na composição de acordo com a presente invenção, podem ser citados em particular a vitamina C e seus derivados como o ascorbil glicosídeo; os fenóis e polifenóis, em particular os taninos, o ácido elágico e o ácido tânico; a epigalocatequina e os extratos naturais que a contêm; os extratos de folha de oliveira; os extratos de chá, em particular de chá verde; os antocianos; os extratos de alecrim; os ácidos fenóis, em particular o ácido clorogênico; os estilbenos, em particular o resveratrol; os derivados de ácidos aminados sulfurosos, em particular a S-carboximetilcisteína; a ergotioneína; a N-acetilcisteína; quelantes como a N,N'-bis-(3,4,5-trimetoxibenzil)etilenodiamina ou um de seus sais, complexos metálicos ou ésteres; carotenóides tais como a crocetina; e matérias primas diversas como a mistura de arginina, ribonucleato de histidina, manitol, adenosinatrifosfato, piridoxina, fenilalanina, tirosina e RNA hidrolisado comercializado pelos Laboratoires Sérobiologiques com a denominação comercial CPP LS 2633-12F®, a fração hidrossolúvel de milho comercializada pela Solabia com a denominação comercial Phytovitil®, a mistura de extrato de fumária e de extrato de limão comercializada com a denominação Unicotrozon C-49® pela Induchem, e a mistura de extratos de ginseng, de maçã, de pêssego, de trigo e de cevada vendida pela Provital com a d enominação comercial Pronalen Bioprotect®.

Como agentes re tentores de compostos aromáticos m ono- o u policíclicos utilizá veis na composição de acordo com a presente invenção, podem ser citados em particular os taninos tais como o ácido elágico; os derivados indois, em particular o indol-3-carbinol; os extratos de chá em particular de chá verde, os extratos de jacinto de água ou eichornia crassipes; e a fração hidrossolúvel de milho comercializada pela Solabia com a denominação comercial Phytovitil®.

Finalmente, como agentes retentores de metais pesados utilizáveis na composição de acordo com a presente invenção, podem ser citados em particular os agentes quelantes tais como o EDTA, o sal pentassódico de etilenodiamina tetrametileno fosfônico, e a N,N'-bis-(3,4,5-trimetoxibenzil)etilenodiamina ou um de seus sais, complexos metálicos ou ésteres; o ácido fítico; os derivados de quitosana; os extratos de chá, em particular de chá verde; os taninos tais como o ácido elágico; os ácidos aminados sulfurosos tais como a cisteína; os extratos de jacinto de água (Eichornia crassipes)\ e a fração hidrossolúvel de milho comercializada pela Solabia com a denominação comercial Phytovitil®.

Vantajosamente, as composições de acordo com a presente invenção comportam ainda pelo menos um agente fotoprotetor orgânico e/ou pelo menos um agente fotoprotetor inorgânico ativo nos UVA e/ou UVB (absorvendores), hidrossolúveis ou lipossolúveis ou então insolúveis nos solventes cosméticos habitualmente utilizados. De preferência, será utilizado um sistema que filtra ao mesmo tempo as radiações UVA e as radiações UVB.

Os filtros solares são moléculas que absorvem as radiações UV e permitem assim evitar que elas cheguem ao nível das células da pele. Eles podem absorver princípalmente os UVB, ou principalmente os UVA, em função sua natureza. Existem duas grandes categorias de filtros solares, orgânicos, ou minerais (óxidos de zinco ou de titânio). Ao serem usados em composições cosméticas em associação e em quantidade suficiente, eles impedem uma grande parte da radiação UV.

Entretanto, admite-se habitualmente que para serem eficazes essas fórmulas devem ser usadas em boas condições de aplicação (quantidade suficiente, renovação frequente, espalhamento homogêneo).

Essas condições de aplicação não são sempre respeitadas pelo usuário, o que aumenta o risco que uma quantidade não desprezível de radiações UV atinja as células da pele, e provoque portanto os efeitos biológicos citados acima. Além disso, para obter uma absorção em relação ao conjunto dos comprimentos de onda do espectro UV solar UVB + UVA é preciso associar várias moléculas que absorvem em campos de comprimentos de onda complementares.

Os filtros orgânicos complementares são em particular escolhidos entre os antranilatos; os derivados cinâmicos; os derivados salicílicos, os derivados da cânfora; os derivados da benzofenona; os derivados de β,β-difenilacrilato; os derivados de triazina; os derivados de benzotriazol; os derivados de benzalmalonato em particular os citados na patente US5624663; os derivados de benzimidazol; as imidazolinas; os derivados bis-benzoazolila tais que descritos nas patentes EP669323 e US 2,463,264; os derivados do ácido p-aminobenzóico (PABA); os derivados de metileno bis-(hidroxifenil benzotriazolo) tais como descritos nos pedidos US 5,237,071, US 5,166,355, GB2303549, DE 197 26 184 e EP893119; os derivados de benzoxazol tais como descritos nos pedidos de patente EP0832642, EP1027883, EP1300137 e DE10162844; os polímeros filtros e silicones filtros tais como os descritos em particular no pedido WO-93/04665; os dímeros derivados de a-alquilestireno tais como os descritos no pedido de patente DE19855649; os 4,4-diarilbutadienos tais descritos nos pedidos EP0967200, DE19746654, DE19755649, EP-A-1008586, EP1133980 e EP133981; os derivados de merocianinas tais como os descritos nos pedidos W004006878, WO05058269 e W006032741 e suas misturas.

Como exemplos de agentes fotoprotetores orgânicos complementares, podem ser citados os designados a seguir sob seu nome INCI: Derivados cinamicos: Etilexil Metoxicinamato vendido em particular com o nome comercial Parsol MCX pela DSM Nutritional Products, Inc., Isopropil Metoxicinamato Isoamil Metoxicinamato vendido com o nome comercial Neo Heliopan E 1000 par SYMRISE, DEA Metoxicinamato, Di-isopropil Metilcinamato, Gliceril Etilexanoato Dimetoxicinamato Derivados do ácido para-aminobenzóico PABA, Etil PABA, Etil Di-idroxipropil PABA, Etilexil Dimetil PABA vendido em particular com o nome “Escalol 507” pela ISP, Gliceril PABA, PEG-25 PABA vendido com o nome “Uvinul P25” pela BASF Derivados salicilicos Homossalato vendido com o nome “Eusolex HMS” pela Rona/EM

Industries, Etilexil Salicilato vendido com o nome “Neo Heliopan OS” pela Symrise, Dipropilanoglicol Salicilato vendido com o nome “Dipsal” pela Scher, TEA Salicilato, vendido com o nome “Neo Heliopan T S” pela Symrise Derivados de b.b-difenil acrilato Octocrileno vendido em particular com o nome comercial “Uvinul Ν539” pela BASF, Etocrileno, vendido em particular com o nome comercial “Uvinul N35” pela BASF, Derivados da benzofenona Benzofenona-1 vendida com o nome comercial “Uvinul 400” pela BASF, Benzofenona-2 vendida com o nome comercial “Uvinul D50” pela BASF

Benzofenona-3 ou Oxibenzona, vendida com o nome comercial “Uvinul M40” pela BASF, Benzofenona-4 vendida com o nome comercial “Uvinul MS40” pela BASF, Benzofenona-5, Benzofenona-6 vendida com o nome comercial “Helisorb 11” pela Norquay, Benzofenona-8 vendida com o nome comercial “Spectra-Sorb UV-24” pela American Cyanamid, Benzofenona-9 vendida com o nome comercial “Uvinul DS-49” pela BASF, Benzofenona-12, 2- (4-dietilamino-2-hidroxibenzoil)-benzoato de n-hexila vendido com o nome comercial “Uvinul A+” pela BASF.

Derivados do benzilideno canfora 3- Benzilideno cânfora fabricado com o nome “Mexoryl SD” pela Chimex, 4- Metilbenzilideno cânfora vendido com o nome “Eusolex 6300” pela Merck, Ácido Sulfônico de Benzilideno Cânfora fabricado com o nome “Mexoryl SL” pela Chimex, Metossulfato de Benzalcônio Cânfora fabricado com o nome “Mexoryl SO” pela Chimex, Ácido Tereftalilideno Dicânfora Sulfônico fabricado com o nome “Mexoryl SX” pela Chimex, Poliacrilamidometil Benzilideno Cânfora fabricado com o nome “Mexoryl SW” pela Chimex Derivados do fenil benzimidazol Ácido fenilbenzimidazol sulfônico vendido em particular com o nome comercial “Eusolex 232” pela Merck, Tetrassulfonato Fenil Dibenzimidazol Dissódico vendido com o nome comercial “Neo Heliopan AP” pela Symrise Derivados do fenil benzotriazol Drometrizol Trissiloxano vendido com o nome “Silatrizole” pela Rhodia Chimie, Metileno bis-Benzotriazolil Tetrametilbutilfenol vendido em forma sólida com o nome comercial de “Mixxim BB/100” pela Fairmount Chemical ou em forma micronizada em dispersão aquosa com o nome comercial de “Tinosorb M” pela Ciba Specialty Chemicals, Derivados de triazina: - Bis-Etilexiloxifenol Metoxifenil Triazina vendida com o nome comercial “Tinosorb S” pela Ciba Geigy, - Etilexil triazona vendida em particular com o nome comercial “Uvinul T150" pela BASF, - Dietilexil Butamido Triazona vendida com o nome comercial “Uvasorb HEB” pela Sigma 3V, - a 2,4,6-tris(4'-amino benzalmalonato de dineopentila)-s-triazina - a 2,4,6-tris-(4’-amino benzalmalonato de diisobutila)-s- triazina, - a 2,4bis (4’-aminobenzoato de n-butila)-6-(aminopropiltrissiloxano)-s-triazina, - a 2,4bis (4’-aminobenzalmalonato de dineopentila)-6-(4'-aminobenzoato de n-butila)-s-triazina, - os filtros triazinas simétricos descritos na patente US6,225,467, no pedido W02004/085412 (ver compostos 6 e 9) ou no documento “Symetrical Triazine Derivatives" IP.COM Journal, IP.COM INC WEST HENRIETTA, NY, US (20 de setembro de 2004) em particular as 2,4,6-tris-(bifenil)-l ,3,5-triazinas (em particular a 2,4,6-tris(bifenil-4-il-1,3,5-triazina e a 2,4,6-tris(terfenil)-1,3,5-triazina que é retomado nos pedidos de patente W006/035000, WO06/034982, W006/034991, W006/035007, W02006/034992, W02006/034985.

Derivados antranilicos Mentil antranilato vendido com o nome comercial “Neo Heliopan MA” pela Haarmann e Reimer Derivados de imipazolinas Etilexil Dimetoxibenzilidenp Dioxoimidazolina Propionato, Derivados do benzalmalonato Poliorganossiloxano com funções benzalmalonato como le Polissilicone-15 vendido com a denominação comercial “Parsol SLX” pela DSM Nutritional Products, Inc.

Derivados de 4.4-diarilbutadieno -1,1-dicarbóxi (2,2'-dimetil-propil)-4,4-difenilbutadieno Derivados de benzoxazol 2,4-bis-[5-1(dimetilpropil)benzoxazol-2-il-(4-fenil)-imino]-6-(2-etilexil)-imino-1,3,5-triazina vendido com o nome de Uvasorb K2A pela Sigma 3V e suas misturas.

Derivados de merocianina Octil-5-N,N-dietilamino-2-fenilsulfonil-2,4-pentadienoato Os filtros orgânicos preferenciais são escolhidos entre Etilexil Metoxicinamato, Etilexil Salicilato, Homossalato, Octocrileno, Ácido fenilbenzimidazol sulfônico, Benzofenona-3, Benzofenona-4, Benzofenona-5, 2-(4-dietilamino-2-hidroxibenzoil)-benzoato de n-hexila. 4-Metilbenzilideno Cânfora, Ácido tereftalilideno dicânfora sulfônico, Tetrassulfonato Fenil Dibenzimidazol Dissódico, Metileno bis-Benzotriazolil Tetrametilbutilfenol, Bis-Etilexiloxifenol Metoxifenil Triazina, Etilexil triazona, Dietilexil Butamido Triazona, a 2,4,6-tris(4’-amino benzalmalonato de dineopentila)-s-triazina a 2,4,6-tris-(4’-amino benzalmalonato de diisobutila)-s- triazina a 2,4-bis (4’-aminobenzoato de n-butila)-6-(aminopropiltrissiloxano)-s-triazina, a 2,4bis (4’-aminobenzalmalonato de dineopentila)-6-(4’-aminobenzoato de n-butila)-s-triazina, a 2,4,6-tris(bifenil-4-il-1,3,5-triazina a 2,4,6-tris(terfenil)-1,3,5-triazina Drometrizol Trissiloxano Polissilicone-15 1,1-dicarbóxi (2,2'-dimetil-propil)-4,4-difenílbutadieno 2,4-bis-[5-1(dimetilpropil)benzoxazol-2-il-(4-fenil)-imino]-6-(2-etilexil)-imino-1,3,5-triazina Octil-5-N,N-dietilamino-2-fenilsulfonil-2,4-pentadienoato e suas misturas.

Os filtros orgânicos de acordo com a presente invenção representam em geral de 0,1 a 30%, de preferência de 1 a 25%, do peso total de a composição.

Os filtros UV inorgânicos complementares usados de acordo com a presente invenção são pigmentos de óxido metálico. Mais preferencialmente, os filtros UV inorgânicos da presente invenção são partículas de óxido metálico que possuem um tamanho médio de partícula elementar inferior ou igual a 500 nm, mais preferencialmente compreendida entre 5 nm e 500 nm, e mais preferencialmente ainda compreendida entre 10 nm e 100 nm, e preferencialmente entre 15 e 50 nm.

Eles podem ser em particular escolhidos entre os óxidos de titânio, de zinco, de ferro, de zircônio, de cério ou suas misturas e mais particularmente os óxidos de titânio.

Esses pigmentos de óxidos metálicos, revestidos ou não revestidos estão em particular descritos no pedido de patente EP-A- 0 518 773. Como pigmentos comerciais podem ser mencionados os produtos vendidos pelas empresas Kemira, Tayca, Merck e Degussa.

Os pigmentos de óxidos metálicos podem ser revestidos ou não revestidos.

Os pigmentos revestidos são pigmentos que foram submetidos a um ou mais tratamentos de superfície de natureza química, eletrônica, mecanoquímica e/ou mecânica com compostos tais como aminoácidos, cera de abelhas, ácidos graxos, álcoois graxos, tensoativos aniônicos, lecitinas, sais de sódio, potássio, zinco, ferro ou alumínio de ácidos graxos, alcóxidos metálicos (de titânio ou de alumínio), polietileno, silicones, proteínas (colágeno, elastina), alcanolaminas, óxidos de silício, óxidos metálicos ou hexametafosfato de sódio.

Os pigmentos revestidos são mais particularmente óxidos de titânio revestidos: - de sílica tais como o produto "Sunveil" da Ikeda, - de sílica e de óxido de ferroro tais como o produto "Sunveil F" da Ikeda, - de sílica e de alumina tais como os produtos "Microtitanium Dioxide MT 500 SA" e "Microtitanium Dioxide MT 100 SA" da Tayca, "Tioveil" da Tioxide, - de alumina tais como os produtos "Tipaque TTO-55 (B)" e "Tipaque TTO-55 (A)" da Ishihara, e "UVT 14/4" da Kemira, - de alumina e de estearato de alumínio tais como os produtos "Microtitanium Dioxide MT 100 T, MT 100 TX, MT 100 Z, MT-01" da Tayca, os produtos "Solaveil CT-10 W" e "Solaveil CT 100" da Uniqema e o produto "Eusolex T-AVO" da Merck, - de sílica, de alumina e de ácido algínico tal como o produto "MT-100 AQ" da Tayca, - de alumina e de laurato de alumínio tal como o produto "Microtitanium Dioxide MT 100 S" da Tayca, - de óxido de ferro e de estearato de ferro tais como o produto "Microtitanium Dioxide MT 100 F" da Tayca, - de óxido de zinco e de estearato de zinco tais como o produto "BR 351" da Tayca, - de sílica e de alumina e tratados com um silicone tais como os produtos "Microtitanium Dioxide MT 600 SAS", "Microtitanium Dioxide MT 500 SAS" ou "Microtitanium Dioxide MT 100 SAS" da Tayca, - de sílica, de alumina, de estearato de alumínio e tratados com um silicone tais como o produto "STT-30-DS" da Titan Kogyo, - de sílica e tratado com um silicone tal como o produto "UV-Titan X 195" da Kemira, - de alumina e tratados com um silicone tais como os produtos "Tipaque TTO-55 (S)" da Ishihara, ou ”UV Titan M 262" da Kemira, - de trietanolamina tais como o produto "STT-65-S" da Titan Kogyo, - de ácido esteárico tais como o produto "Tipaque TTO-55 (C)" da Ishihara, - de hexametafosfato de sódio tais como o produto "Microtitanium Dioxide MT 150 W" da Tayca. - ο T1O2 tratado com trimetil silano vendido com a denominação comercial "T 805" pela Degussa Silices, - o Ti02 tratado com um polidimetilsiloxano vendido com a denominação comercial "70250 Cardre UF TÍ02SI3" pela Cardre, - ο T1O2 anatase/rutila tratado com um polidimetilidrogenossiloxano vendido com a denominação comercial "Micro Titanium Dioxide USP Grade Hydrophobic" pela Color Techniques.

Os pigmentos de óxido de titânio não revestidos são por exemplo vendidos pela Tayca com as denominações comerciais "Microtitanium Dioxide MT 500 B" ou "Microtitanium Dioxide MT600 B", pela Degussa com a denominação " P 25”, pela Wackher com a denominação "Oxyde d e titane transparent PW", pela Miyoshi Kasei com a denominação "UFTR", pela Tomen com a denominação "ITS" e pela Tioxide com a denominação "Tioveil AQ".

Os pigmentos de óxido de zinco não revestidos, são por exemplo: - os comercializados com a denominação "Z-cote" pela Sunsmart; - os comercializados com a denominação "Nanox" pela Elementis; - os comercializados com a denominação "Nanogard WCD 2025" pela Nanophase Technologies;

Os pigmentos de óxido de zinco revestidos são por exemplo: - os comercializados com a denominação "Oxide zinc CS-5" pela Toshibi (ZnO revestido com polimetilidrogenossiloxano); - os comercializados com a denominação "Nanogard Zinc Oxide FN" pela Nanophase Technologies (em dispersão a 40% no Finsolv TN, benzoato de álcoois com C12-C15); - os comercializados com a denominação "Daitopersion ZN-30" e "Daitopersion Zn-50" pela Daito (dispersões em ciclopolimetilsiloxano /polidimetilsiloxano oxietilenado, contendo 30% ou 50% de nano-óxidos de zinco revestidos com sílica e polimetilidrogenossiloxano); - os comercializados com a denominação "NFD Ultrafine ZnO" pela Daikin (ZnO revestido com fosfato de perfluoroalquila e copolímero à base de perfluoroalquiletila em dispersão em ciclopentassiloxano); - os comercializados com a denominação "SPD-Z1" pela Shin-Etsu (ZnO revestido com polímero acrílico enxertado silicone, disperso em ciclodimetilsiloxano); - os comercializados com a denominação "Escalol Z100" pela ISP (ZnO tratado com alumina e disperso na mistura metoxicinamato de etilexila / copolímero PVP-hexadeceno / meticona); - os comercializados com a denominação "Fuji ZnO-SMS-10" pela Fuji Pigment (ZnO revestido de sílica e polimetilsilsesquioxano); - os comercializados com a denominação "Nanox Gel TN" pela Elementis (ZnO disperso a 55% em benzoato de álcoois com C12-Ci5 com policondensado de ácido hidroxiesteárico).

Os pigmentos de óxido de cério não revestidos podem ser por exemplo os vendidos com a denominação "Colloidal Cerium Oxide" pela Rhône Poulenc.

Os pigmentos de óxido de ferro são revestidos são por exemplo vendidos pela Arnaud com as denominações "Nanogard WCD 2002 (FE 45B)", "Nanogard Iron FE 45 BL AQ", "Nanogard FE 45R AQ, "Nanogard WCD 2006 (FE 45R)", ou pela Mitsubishi com a denominação "ΤΎ-220".

Os pigmentos de óxido de ferro revestidos são por exemplo vendidos pela Arnaud com as denominações "Nanogard WCD 2008 (FE 45B FN)", "Nanogard WCD 2009 (FE 45B 556)", "Nanogard FE 45 BL 345", "Nanogard FE 45 BL", ou pela BASF com a denominação "Oxyde de Fer Transparent".

Podem igualmente ser citadas as misturas de óxidos metálicos, em particular de dióxido de titânio e de dióxido de cério, cuja mistura equiponderal de dióxido de titânio e de dióxido de cério revestidos de sílica, vendida pela Ikeda com a denominação "Sunveil A", bem como a mistura de dióxido de titane e de dióxido de zinco revestido de alumina, de sílica e de silicone tal como o produto "M 261" vendido pela Kemira ou revestido de alumina, de sílica e de glicerina tal como o produto "Μ 211" vendido pela Kemira.

De acordo com a presente invenção, os pigmentos de óxido de titânio, revestidos ou não revestidos, são particularmente preferidos.

Os filtros inorgânicos de acordo com a presente invenção representam em geral de 0,5 a 40%, de preferência de 1 a 30%, do peso total de a composição.

Os filtros inorgânicos podem ser introduzidos nas composições de acordo com a presente invenção tais como ou em forma de pasta pigmentar, ou seja, em mistura com um dispersante, como descreve por exemplo o documento GB-A-2206339.

Um derivado de vitamina E utilizável é em particular o acetato de tocoferila.

Os agentes que estimulam a reparação do DNA são em particular enzimas que favorecem sua reparação tais como a fotolisase e/ou a endonuclease T4. A composição pode ainda conter agentes hidratantes, inibidores de NO-sintase, agentes antirradicalares ou agentes que estimulam a síntese de macromoléculas epidérmicas e/ou que impedem sua degradação.

As quantidades desses diferentes componentes serão adaptadas pelo técnico no assunto.

Os exemplos dados a seguir servem para ilustrar a presente invenção. Nos exemplos de formulação, as quantidades dos ingredientes das composições são dadas em porcentagem ponderai em relação ao peso total da composição.

Exemplos de síntese Exemplo 1 Síntese do Ácido 4-Metil-1 .2-Ditiolano-4-Carboxilico (Composto 1) 8 g de ácido dicloropiválico são colocados em um balão de três vias de 250ml ao qual se sobrepõe um refrigerante e um funil de adição. O ácido é dissolvido em 80 ml de água, adicionando-se lentamente 4,6 g de Na2C03. Uma solução de 10,7 g de tioacetato de potássio é adicionada gota a gota, o meio reacional é levado ao refluxo. 14,9 g de Na2C03 são adicionados e o meio é aquecido novamente ao refluxo. Após desaparecimento do produto de partida, 7,3 ml de DMSO são adicionados antes de aquecer ao refluxo. O ditiolano é obtido após acidificação por precipitação e secagem sob vácuo do sólido. Obtém-se um sólido amarelo pálido. NMR 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 3,69 (d, 2H), 2,95 (d, 2H), 1,53 (s, 3H), ESI-: [(Μ, H) -] = 163 m/z Exemplo 2 Síntese do Octil 4-Metil-1.2-Ditiolano-4-Carboxilato (Composto 9) Em um balão de três vias de 100 ml, são carregados sob argônio 1g de ácido (24) e 0,8 ml da 1-cloro-N,N-2-trimetil-propenilamina (27) por meio de uma seringa em 20 ml de diclorometano. A mistura é agitada durante 1H e introduzida gota a gota com um funil de adição em um meio reacional a -5°C que contém 1,28ml de trietilamina, 0,96 ml de octanol e 20 ml de diclorometano. Deixa-se agitar. O meio reacional é depois lavado com água (3 X30 ml). A fase aquosa é extraída com 3X1 Oml de AcOEt. As fases orgânicas reunidas são lavadas com 30ml de solução aquosa saturada de NaCI e secadas sobre Na2S04, filtradas e depois concentradas sob vácuo (500mbar, T=40°C) com rotavapor. O bruto obtido é um óleo amarelo (m=1,25 g). A purificação é feita por cromatografia flash sobre uma coluna de sílica (mSiO2=40g- Eluente por gradiente Heptano/AcOEt: 100/0 e depois 98/2.) Após concentração das frações com rotavapor (P=100 mbar, T=40°C), obtém-se 1,08 g de esperado puro. Óleo amarelo Rendimento =66%; Rf (éster)= 0,16 (Eluente: Cicloexano); NMR 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 4,08 (t, 2H), 3,57 (d, 2H), 3,02 (d, 2H), 1,58 (m, 2H), 1,40 (s, 3H), 1,29 (m, 10H), 0,86 (t, 3H) MS m/z (M+, 277; Μ+23, 299).

As seguintes manipulações foram feitas nas mesmas condições descritas anteriormente; somente o nucleófilo varia.

Exemplo 3 Síntese do S-r2-(AcETiLAMiNO)ETiLl 4-Metil-1,2-Ditiolano-4-Carbotioato (Composto 13) Método idêntico ao exemplo 2: o nucleófilo utilizado é a N-acetilcisteamina (0,64 ml). A purificação é feita por cromatografia flash sobre uma coluna de sílica (mSi02 = 40g- Eluente por gradiente linear DCM/MeOH: 100/0 e depois 98/2.) Após concentração das frações com rotavapor (P=200 mbar, T=40°C), obtém-se 0,32 g de uma mistura do esperado com a Ν,Ν-2-trimetil-propionamida (28). Líquido amarelo espesso Rendimento = 10%; Rf (esperado)= 0,3; Eluente: DCM/MeOH: 95/5; NMR 1H (DMSO-d6): δ ppm 8,03 (t, NH), 3,57 (d, 2H), 3,18 (d.t 2H), 3,10 (d, 2H), 2,.96 (m, 2H), 1,79 (s, 3H), 1,43 (s, 3H); MS m/z (M+, 266; M+23, 288).

Exemplo 4 Síntese da N-(2-HidroxietilM-Metil-1.2-Ditiolano-4-Carboxamipa (Composto 14) Método idêntico ao exemplo 2: o nucleófilo utilizado é a etanolamina (0,36ml). Após filtração do meio reacional, obtém-se um bruto, óleo amarelo (m=1,850g) A purificação é feita por cromatografia flash sobre uma coluna de sílica (Eluente por gradiente linear DCM/MeOH: 100/0 e depois 98/2.

Após concentração das frações com rotavapor (P=500 mbar, T=40°C), obtêm-se 800 mg de esperado puro, óleo amarelo R=65% Rf (esperado)= 0,43; Eluente: DCM/MeOH: 9/1; NMR 1H (DMSO-d6): δ ppm 7,80 (t, NH), 4,64 (t, OH), 3,53 (d. 2H), 3,40 (d.t, 2H), 3,14 (m, 2H), 2,99 (d, 2H), 1,34 (s, 3H); MS m/z (M+, 208; M+23, 230).

Exemplo 5 Síntese da 4-Metil-1.2-Ditiolano-4-Carboxamida (Composto 2) Método (ex5-a) idêntico ao exemplo 2: o nucleófilo utilizado é a amônia no isopropanol (9,5ml). Após filtração do meio reacional, obtém-se um bruto, óleo amarelo (m=1.853g). A purificação é feita por cromatografia flash sobre uma coluna de sílica (Eluente: DCM).

Após concentração das frações com rotavapor (P=600 mbar, T=40°C), obtêm-se 500 mg de esperado puro, sólido amarelo Rendimento = 52%.

De modo alternativo, método (ex5-b), a uma solução de 1g de composto 1 no THF com 1,2 equivalente de trietilamina, é adicionado a 0°C 1,2 equivalente de cloroformiate de isobutila. Após 2 horas à temperatura ambiente, o meio reacional é adicionado ao amoníaco em solução resfriada, seja na água a 28% seja 2N no isopropanol. O meio é agitado à temperatura ambiente pelo tempo necessário antes da concentração sob vácuo. O bruto é então recuperado no tolueno para conduzir por precipitação ao composto 2. Rendimento = 60% Rf (esperado)= 0,45; Eluente: DCM/MeOH: 95/5; NMR 1H (DMSO-d6): δ ppm 7,38 (s, NH), 7,13 (s, NH), 3,53 (d, 2H), 2,97 (d, 2H), 1,34 (s, 3H); ESI-: [(Μ, H) -] = 162 m/z; ESI+: [(M, Na) +] = 186 m/z; ESI+: [(M, H) +] = 164 m/z; ESI+: [(M, Na, MeOH) +] = 218 m/z Exemplo 6 Síntese da N-(2.3-di-idroxipropil)-4-metil-1 .2-pitiolano-4-carboxamida (Composto 15) Método idêntico ao exemplo 2: a quantidade de ácido de partida introduzido é 0,25 g e o nucleófilo utilizado é a dimetildioxalanometanamina (0,2ml).

Obtêm-se 110 mg de esperado puro, óleo amarelo Rendimento = 26% Rf (esperado)= 0,51; Eluente: DCM/MeOH: 95/5; NMR 1H (DMSO-d6): δ ppm 7,77 (t, 1H:NH), 3,55 (d.d 4H, H3:diastereoisômeros), 3.5 (m, 4H: H7 diastereoisômeros), 3,20 (m, 2H: H8: diastereoisômeros), 3.05 (d.d, 2H:H9 e H9’), 2,99 (d.d, 4H, H5), 1,35 (s, 12H, H10+H11: diastereoisômeros), 0,9 (d, 3H, H6); MS m/z (M+23, 300). 70 mg do produto puro protegido em forma de acetonida e aproximadamente 5 g de resina Dowex são introduzidos em uma solução de 3ml de água e 2ml de THF. A mistura reacional é agitada à TA durante 20 horas, e depois a 40°C durante 40 horas. O meio reacional c om resina resina é filtrado sob vácuo e lavado com 3*10 ml de água e depois 2X1 Oml de EtOH. O filtrado é depois concentrado com rotavapor (P=200 mbar, T=40°C), obtêm-se 30 mg de óleo amarelo que apresenta 2 diastereoisômeros.

Rf (esperado)= 0,24; Eluente: DCM/MeOH: 9/1; NMR 1H (DMSO-d6): δ ppm 7,80 (t, 1H: NH), 4,73 (d, OH), 4,50 (t, OH), 3,55 (d, 4H), 3,4 (m, 2H), 3,2 (m, 1H), 3,1 (m, 2H), 2,99 (d, 4H), 1,35 (s, 3H); MS m/z (M+, 208; M+23, 230).

Exemplo 7 Síntese da N-Heptil-4-Metil-1.2-Ditiolano-4-Carboxamida (Composto 101 Método idêntico ao exemplo 2: o nucleófilo é 0,22 ml de n- Heptilamina. O bruto obtido é um óleo amarelado (m=0,27g). A purificação é feita por cromatografia flash sobre uma coluna de sílica (mSi02=12g- Eluente DCM/MeOH: 99/1) Após concentração das frações com rotavapor (P=500 mbar, T=40°C), obtém-se 0,21 g de esperado puro, óleo amarelo Rendimento=54%.

Rf (esperado)= 0,5; Eluente: DCM/MeOH: 99/1; NMR 1H (DMSO-d6): δ ppm 7,78 (t, NH), 3,53 (d, 2H), 3,1 (d,t, 2H), 2,97 (d, 2H), 1,41 (t,t, 2H), 1,34 (s, 3H), 1,23 (m, 8H), 0,85 (t, 3H); MS m/z (M+, 262; M+23, 284) Exemplo 8 SÍNTESE DO METIL 2-(r(4-METIL-1.2-DlTIOLAN-4-lL)CARBONILlAMINOM-(Metilsulfanil)Butanoato (Composto 12) Método idêntico ao exemplo 2: o nucleófilo é a L-metionina metil- éster. NMR 1H (DMSO-d6): δ ppm 8,13 (d, NH), 4,4 (m, 1H), 3,63 (s, 3H), 3,58 (m, 2H), 3,02 (m, 2H), 2,5 (m, 2H), 2,04 (s, 3H), 1,96 (m, 2H), 1,38 (s, 3H); MS m/z (M+, 310; M+23, 332) Exemplo 9 Síntese da N-Butil-4-Metil-1,2-Ditiolano-4-Carboxamida (Composto 11) A 1 g de ácido 1,2 ditiolano 4-metil 4-carboxílico em ml de THF anidro são adicionados 1,1 equivalente de trietilamina e 1, equivalente d e dietilcianofosfato a 0°C. 1,1 equivalente de n-butilamina é adicionado a 0°C e o meio é agitado durante 1 hora com um retorno à temperatura ambiente. Após evaporação e tratamento aquoso por extração, o bruto reacional reconcentrado é purificado sobre coluna de sílica (eluente diclorometano). Após evaporação das frações de interesse, obtém-se um óleo amarelo. NMR 1H (DMSO-d6): δ ppm 7,79 (t, NH), 3,53 (d, 2H), 3,1 (d,t, 2H), 2,97 (d, 2H), 1,41 (t,t, 2H), 1,34 (s, 3H), 1,23 (m, 8H), 0,85 (t, 3H); MS m/z (M+, 262; M+23, 284) NMR 1H (DMS0-d6): δ ppm 7,79 (t, NH), 3,54 (d, 2H), 3,08 (d,t, 2H), 2,98 (d, 2H), 1,40 (q 2H), 1,34 (s, 3H), 1,27 (m, 4H), 0,87 (t, 3H); ESI+: [(M, Na) +] = 242 m/z Exemplo 10 Síntese do Acido 4-Metil-1.2-Ditiolano-4- Carboxilico 1-Oxido (Composto 231 A 100 mg de ácido 4-metil-1,2-ditiolano-4-carboxílico em 2 ml de acetona, é adicionado 1 equivalente de água oxigenada a 30%. O meio reacional é agitado a 20°C durante uma noite. Após concentração sob vácuo, obtém-se quantitativamente o tiossulfinato em forma de um sólido branco mistura de 2 diastereoisômeros na proporção 70/30. NMR 1H (DMSO-d6): δ ppm Diastereosômero majoritário: 4,38 (d, 1H), 3,78 (q, 2H), 3,11 (d, 1H), 1,57 (s, 3H) Diastereosômero minoritário: 4,36 (d, 1H), 3,96 (d, 1H), 3,42 (d, 1H), 3,31 (d, 1H), 1,51 (s, 3H) NMR 13 C(DMSO-d6): δ ppm: 174,95; 174,63; 71,96; 70,85; 58,98; 56,73; 46,53; 45,03; 23,77; 21,96 ESI-: [(Μ, H) -] = 179 m/z Exemplo 11: Síntese do Ácido 4-Metil-1,2-ditiolano-4-carboxílico 1,1-dióxido (Composto 24) A 100mg de ácido 4-metil-1,2-ditiolano-4-carboxílico em 2 ml de acetona, são adicionados 2 equivalentes de água oxigenada a 30% e 0,15 equivalente de tungstato de sódio Na2W04. O meio reacional é agitado a 20°C durante uma noite. Após filtração e concentração sob vácuo, o bruto é purificado sobre coluna de sílica para conduzir ao tiossulfonato em forma de um sólido branco. NMR 1H (DMSO-d6): δ ppm 4,14 (d, 1H), 4,05 (d, 1H), 3,69 (d, 1H), 3,66 (d, 1H), 1,51 (s, 3H); NMR 13 C (DMSO-d6): δ ppm 173,90; 65,86; 50,26; 44,58; 23,59 ESI-: [(M, H)-]= 195 m/z Exemplo 12 Síntese do Acido 4-Metil-1 .2-Ditiolano-4-Carboxilico 1.1,2,2-Tetraoxido (Composto 28) A 100mg de ácido 4-metil-1,2-ditiolano-4-carboxílico em 2 ml de acetona, são adicionados 4 equivalentes de água oxigenada a 30% e 0,15 equivalente de tungstato de sódio Na2W04. O meio reacional é agitado a 20°C durante uma noite. Após filtração e concentração sob vácuo, obtém-se a dissulfona cíclica em forma de um sólido branco. NMR 1H (DMSO-d6): δ ppm 3,16 (d, 2H), 2,97 (d, 2H), 1,4 (s, 3H); NMR 13 C(DMSO-d6): δ ppm 176,31; 58,06; 43,76; 20,62 ESI-: [(Μ, H) -] = 227 m/z Exemplo 13 Síntese do Etil 4-Metil-1.2-Ditiolano-4-Carboxilato (Composto 4) A 1g de ácido 4-metil-1,2-ditiolano-4-carboxílico em 20 ml de etanol é adicionada resina sulfônica Dowex 50 WX8 (vendida pela Aldrich). A mistura é levada ao refluxo durante 24horas e filtrada e depois evaporada para conduzir ao éster de etila pura. NMR 1H (DMSO-d6): δ ppm 4,13 (q, 2H), 3,58 (d, 2H), 3,02 (d, 2H), 1,40 (s, 3H), 1,20 (t, 3H) ESI+: [(2M, Na) +] = 407 m/z Exemplo 14 Síntese do Etil 4-Metil-1.2-Ditiolano-4-Carboxilato 1-Oxido (Composto 25) A oxidação do éster de etila é efetuada da mesma maneira que para o ácido. NMR 1H (DMSO-d6): δ ppm Diastereosômero majoritário: 4,4 (d, 1H), 4,11 (q, 2H), 3,8 (d, 1H), 3,75 (d, 1H), 3,17 (d, 1H), 1.59 (s, 3H), 1.53 (t, 3H) Diastereosômero minoritário: 4,2 (d, 1H), 4,11 (q, 2H), 3,98 (d, 1H), 3,8 (d, 1H), 3,42 (d, 1H), 3.32 (d, 1H), 1.51 (s, 3H) NMR 13 C(DMSO-d6): δ ppm 174,95, 174,63, 71,96, 70,85, 58,98, 56,73, 46,53, 45,03, 23,77, 21,96 ESI+: [(M, Na) +] = 231 m/z; ESI+: [(M, Na, MeOH) +] = 263 m/z; ESI+: [(2M, Na) +] = 439 m/z ESI+: [(M, Na) +] = 231 m/z; ESI+: [(M, Na, MeOH) +] = 263 m/z; ESI+: [(2M, Na) +] = 439 m/z Exemplo 15 Síntese do 4-Metil-1 .2-Ditiolano-4-Carboxamida 1 -Oxido (Composto 26) A 100 mg de 4-metil-1,2-ditiolano-4-carboxamida em 2 ml de acetona, é adicionado 1 equivalente de água oxigenada a 30%. O meio reacional é agitado a 20°C durante uma noite. Após concentração sob vácuo e purification sobre coluna de sílica, obtém-se o tiossulfinato em forma de um sólido branco mistura de 2 diastereoisômeros. NMR 1H (DMSO-d6): δ ppm Diastereosômero majoritário: 7,40 (dl, 2H), 4,31 (d, 1H), 3,78 (sl, 2H), 3,04 (d, 1H), 1,49 (s, 3H) Diastereosômero minoritário: 7,32 (dl, 2H), 4,21 (d, 1H), 3,92 (d, 1H), 3,42 (d, 1H), 3,34 (d, 1H), 1,40 (s, 3H) ESI-: [(Μ, H) -] = 178 m/z Exemplo 16 Síntese do 4-Metil-1.2-Ditiolano-4-Carboxamida 1.1-Dioxido (Composto 27) A 100mg 4-metil-1,2-ditiolano-4-carboxamida em 2 ml de acetona, são adicionados 2 equivalentes de água oxigenada a 30% e 0,15 equivalente de tungstato de sódio Na2W04. O meio reacional é agitado a 20°C durante uma noite. Após filtração e concentração sob vácuo, o bruto é purificado sobre coluna de sílica para conduzir ao tiossulfonato em forma de um sólido branco. NMR 1H (DMS0-d6): δ ppm 7,50 (dl, 2H), 4,21 (d, 1H), 4,08 (d, 1H), 3,66 (d, 1H), 3,59 (d, 1H), 1,49 (s, 3H); ESI-: [(Μ, H) -] = 194 m/z Exemplo 17 Síntese da N-(4-Hidróxi-3-Metóxibenzil)-4-Metil-1 .2-Ditiolano-4-Carboxamida (Composto 16) A 24,3 mmol de ditiolano ácido, em solução em 60 ml de diclorometano, resfriado a 0°C (com banho de gelo) são adicionados 24,3 mmol de N-hidroxisucinimida. O meio reacional é agitado por 30 min a 0°C. Uma solução de 24,3 mmol de DCC em 50ml de diclorometano é adicionada e depois a mistura é agitada à 20°C durante 4 horas. O meio reacional é filtrado e lavado e, em seguida, o filtrado é evaporado a seco com rotavopor à 40°C sob vácuo para conduzir à 1-{[(4-metil-1,2-ditiolan-4-il)carbonil]oxi}pirrolidina-2,5-diona. (m=7g, Rdt quantitativo). A 1,58 mmol de 1-{[(4-metil-1,2-ditiolan-4-il)carbonil]oxi}pirrolidina-2,5-diona, são adicionados 10 ml de MetilTHF, 3,16mmol de cloridrato de 4-(aminometil)-2-metoxifenol e 3,16 mmol de trietilamina. Após agitação durante uma noite, a mistura é filtrada, enxaguada com MetilTHF e evaporada. Uma cromatografia flash eluente diclorometano/ Metanol 98/2 permite obter o composto 16 em forma de um óleo amarelo (Rdt 84%) NMR 1H (DMSO-d6): δ ppm 1,39 (s,3H); 3,03 (d,2H); 3,56 (d, 2H), 3,63 (s, 3H, OCH3), 4,21 (d, 2H), 6,64 (dd, 1H,Ar), 6,69 (d,1H, Ar), 6.80 (d, 1H, Ar), 8,31 (t, 1H, NH), 8,79 (s,1H, OH) ESI+: [(M, H)+] = 300 m/z Exemplo 18 Síntese da N-r2-f4-HiDRóxi-3-METOxiFENiL)ETiLl-4-METiL-1 .2-Ditiolano-4- Carboxamida íComposto 17) Mesmo método que para o composto 16 com o cloridrato de 4-(2-aminoetíl)-2-metoxifenol. Óleo amarelo Rdt=64% NMR 1H (DMSO-d6): δ ppm 1,31 (s,3H); 2,63 (t, 2H), 2,97(d,2H); 3,24 (m,2H, NCH2) 3,53 (d, 2H), 3,75 (s, 3H, OCH3), 6,57 (dd, 1H,Ar), 6,67 (d, 1H, Ar), 674 (d, 1H, Ar), 8.86(t, 1H, NH), 8,67(s,1H, OH) ESI+: [(M, H)+] = 314 m/z Exemplo 19 Síntese da N.N-Dietil-4-Metil-1.2-Ditiolano-4-Carboxamida (Composto 18) A 2,26 mmol de composto 1 são adicionados 5 ml de diclorometano anidro, 0,1 ml de DMF anidro. A mistura é resfriada a 0°C antes da adição de 2,7 mmol de cloreto de oxalila. A mistura é agitada a 20°C antes de ser adicionada a 0°C a uma mistura de 2.26mmol de dietilamina, 5ml de diclorometano anidro, 6,8mmol de di-isopropilatilamina. O meio reacional é agitado durante 3 h a 20°C. Terminaa a reação, o meio é diluído em 50ml de diclorometano, e lavado com 2x30ml de água, 1x50ml de solução saturada de NH4CI, e secado sobre Na2S04 e depois evaporado a seco com rotavapor. Após cromatografia flash (eluente heptano/AcOEt) é isolado o composto 18 em forma de um óleo amarelo (Rdt 48%) NMR 1H (DMS0-d6): δ ppm 1,36 (s,3H); 3,15 (d,2H); 3,50 (d, 2H), 3 3 (m, 2x2H), 1,.07( m, 2x3H) ESI+: [(M, H)+] = 220 m/z Exemplo 20 SÍNTESE DO METIL 2-(ACETILAMINO)-3-fr(4-METIL-1.2-DITIOLAN-4-il)carbonil1sulfanil)propanoato (Composto 19) Mesmo método que no exemplo 19 com ometil éster de N- acetilcisteína. Óleo amarelo Rdt 12% NMR 1H (DMSO-d6): δ ppm 1,42 (s,3H); 1.84(s, 3H, OCH3); 3,15 (d,2H); 3,.56 (d, 2H), 3,38-3,12 (dd, 2H), 3,65 ( s,3H,COCH3), 8,42 (d, 1 Η, NH) ESI+: [(M, H)+] = 324 m/z Exemplo 21 SlNTESE DO S-(2-HlDROXIETIL) 4-METIL-1.2-DITIOLANO-4-CaRBOTIOATO (Composto 20) Mesmo método que no exemplo 19 com o sulfanilatanol. Óleo amarelo Rdt 26% NMR 1H (DMSO-d6): δ ppm 1,43 (s,3H); 3,1 (d,2H); 3,56 (d, 2H), 2,99 (t, 2H:CH2S), 3.48 (q, 2H:CH2OH) m/z Exemplo 22 SÍNTESE DO ETIL (r(4-METIL-1.2-DlTIOLAN-4-lL)CARBONILlSULFANIL)ACETATO (Composto 21) Mesmo método que no exemplo 17 com o tioglicolato de etila. Óleo incolor Rdt 7% NMR 1H (DMSO-d6): δ ppm 1,53 (s,3H);1,28 (t, 3H), 2.,99 (d,2H); 3,65 (d, 2H), 3,71 (s, 2H, SCH2), 4,20 (q, 2H) Exemplo 23 Síntese do r(4-METiL-1.2-DmoLAN-4-lL)CARBONiLlPiRROLiPiNA (Composto 22) Mesmo método que para o exemplo 5-b com a pirrolidina Sólido amarelo Rdt 38% NMR 1H (DMSO-d6): δ ppm 1,36 (s,3H); 1,81 (m, 2x2H); 3,10 (d,2H); 3,30 (m, 2x2H); 3,58 (d, 2H), ESI+: [(M, H)+] = 218 m/z Exemplo 24 Síntese da 4-Metil-N-(1 -Metilatil)-1 .2-Ditiolano-4-Carboxamida (Composto 291 Mesmo método que no exemplo 19 com a isopropilamina. Sólido beige Rdt 54% NMR 1H (DMS0-d6): δ ppm 1,06 (d, 2x3H); 1,33 (s,3H, Hc); 2,99 (d,2H, Hb); 3,56 (d, 2H, Ha); 3,88(m, 1H), ESI+: [(M, H)+] = 206 m/z Exemplo 25 Síntese do 4-Metil-N-Fenil-1 .2-Ditiolano-4-Carboxamida (Composto 30) Mesmo método que no exemplo 19 com a anilina. Óleo amarelo Rdt 70% NMR 1H (DMSO-d6): δ ppm 1,51 (s,3H, Hc); 2,99 (d,2H, Hb); 3,75 (d, 2H, Ha), 7,08 (t, 1H, Ar), 7,3( t, 2H, Ar), 7,60(d, 2H, Ar), 9,56(s, 1H, NH) ESI+: [(M, H)+] = 240 m/z Exemplo 26 Medida da Atividade de Aumento da Taxa de GSH dos Compostos de acordo com a Presente Invenção O estudo consistiu em evaliar no nível celular o efeito protetor da molécula de referência, o ácido lipóico, bem como dos derivados de ácido lipóico de acordo com a presente invenção, diante da depleção da GSH intracelular UVD induzida.

Para isso, células HaCaT foram expostas aos UV diários (UVD). A taxa de GSH intracelular foi medida em seguida permitindo então a avaliação da eventual proteção conferida pela adição no meio de cultura, dos derivados de ácido lipóico de acordo com a presente invenção.

Os UV diários correspondem às radiações do sol não zenítal e para uma iluminação espectral média, eles simulam as radiações recebidas pela pele de um indivíduo durante um dia e não apenas as que correspondem à exposição ao sol zenital. Dispositivos que permitem reproduzir essas radiações estão descritos no documento FR 2 863 356. A técnica de availiação utiliza uma sonda fluorescente, o Monoclorobimano (MCB). O MCB possui a particularidade de apresentar, contrariamente aos outros compostos bimanos tais como o monobromobimano, uma reatividade mais seletiva diante da glutação: o composto fluorescente azul (GSH-monoclorobimano) medido resulta de uma reação enzimática catalisada pela glutationa-S-transferase. A especificidade do MCB diante da GSH em nosso modelo queratinocitário (linhagem HaCaT) foi verificada anteriormente. O pré-tratamento das células com a molécula de referência, o ácido lipóico, durante 24 horas a 1mM confere aproximadamente 100% de proteção dirante da depleção da GSH UVD induzida (ver a figura 1 que mostra a avaliação do efeito protetor do ácido lipóico a 1mM no teste MCB com HaCaT): A medida da taxa de GSH intracelular é realizada em queratinócitos pré-tratados e não pré-tratados com o ácido lipóico a 1mM e expostos aos UVD, a t=0, t=6h, t=24h depois da exposição aos UVD), cette proteção é de aproximadamente 83% a 500μΜ e de aproximadamente 10% a 100μΜ.

Foram testados os seguintes compostos ditiolanos da presente invenção: ácido 4-metil-1,2-ditiolano-4-carboxílico (composto 1) Octil 4-metil-1,2-ditiolano-4-carboxilato (composto 9) N-heptil-4-metil-1,2-ditiolano-4-carboxamida (Composto 10) 4- metil-1,2-ditiolano-4-carboxamida (Composto 2) 5- [2-(acetilamino)etil] 4-metil-1,2-ditiolano-4-carbotioato (composto 13) N-(2-hidroxietil)-4-metil-1,2-ditiolano-4-carboxamida (composto 14) Metil 2-{[(4-metil-1,2-ditiolan-4-il)carbonil]amino}-4- (metilsulfanil)butanoato (composto 12) ácido 4-metil-1,2-ditiolano-4-carboxílico 1,1-dióxido (Composto 24) 4-metil-1,2-ditiolano-4-carboxamida 1-óxido (Composto 26) 4-metil-1,2-ditiolano-4-carboxamida 1,1-dióxido (Composto 27) Efetua-se a avaliação do efeito protetor do composto 1 a 100 μΜ e a 30 μΜ os compostos 9, 10, 2, 13, 14, 12, 24, 26, 27 no teste MCB com HaCaT: Efetua-se igualmente a avaliação do efeito protetor dos compostos ditiolanos siliciados do pedido W02008/058999 a 100 μΜ no Teste MCB com HaCaT: o composto 5-(1,2-ditiolan-3-il)-N-[3-(trimetilsilil)propil]pentanamida e o composto 5-(1,2-ditiolan-3-il)pentanoato de (trimetilsilil)metila. A medida da taxa de GSH intracelular é realizada em queratinócitos pré-tratados e não pré-tratados com os ativos e expostos aos UVD, t=6h depois da exposição aos UVD). Os resultados estão representados nos grafos das figuras 2 e 3.

Observa-se que a proteção conferida por esses ativos diante da depleção da GSH induzida pelos UV Diários, é superior à molécula de referência, o ácido lipóico a 100 μΜ e mesmo a partir de 30 μΜ (Ver Figuras 2 e 3).

Exemplo 27 Medida da Proteção Conferida diante dos Danos ao DNA

Os UV solares são capazes de provoar diversos dados oxidativos nas células da pele, e em particular no DNA. Os ácidos nucléicos absorvem os fótons UVB, induzindo assim danos no DNA de modo direto. Os UVA, mesmo que não sejam diretamente absorvidos pelo DNA, vão ter uma ação genotóxida mediada pelas espécies reativas do oxigênios. O teste dos cometas permite quantificar os danos ao DNA induzidos pelos UV (no caso, os UVA): as quebras de filamento bem como as lesões oxidativas do DNA (sítios álcali lábeis clivados em condições alcalinas) são detectadas. O princípio desse teste se baseia na capacidade dos fragmentos de DNA desnaturados e clivados de migrar para fora dos núcleos celulares, sob a influência de um campo elétrico, ao passo que o DNA permanece confinado no núcleo. Os fragmentos de DNA danificado formam uma cauda atrás do núcleo das células. Eles assumem então a forma de “cometas”. A “cauda “de cada cometa é tanto maior e intensa quanto forem elevados os danos causados ao DNA, (Alapetite C. et al., 1996, Int. J. Rad. Bio.; Klaude M. et al., 1996, Mut. Res.; Lehmann J. et al., 1998, Mut. Res.; Singh NP. et al., 1988, Exp. Cell Res.) O estudo consistiu em avaliar o efeito fotoprotetor de duas moléculas diante dos danos ao DNA UVA-induzidos. Para isso, fibroblastos humanos normais (FHN) foram postos em contato com ativos durante 24h. As células foram depois destadacas, incluídas em um gel de agarose, e déposées depositadas em seguida sobre uma lâmina de microscópio. Após exposição aos UVA (durante 30 minutos), as células foram submetidas a uma lise celular (de modo a conservar intacto apenas o material genético), em uma etapa de desnaturação do DNA, e depois a uma eletroforese que permite fazer migrar o DNA danificado. A taxa de DNA danificado foi medida com um microscópio de fluorescência combinado com um software de análise de imagem apropriado. O pré-tratamento das células com o composto 1 confere aos fibroblastos uma proteção de 20% a 1μΜ e 30% a 10μΜ. O composto foi avaliado nas mesmas condições operatórios. Ele confere uma proteção de 63% a 10μΜ. Esses dois compostos possuem portanto a capacidade de proteger a HanraHanãn Ho ΠΝΙΔ inHimHa noloc I l\/ Exemplo 28 Composição Antissolar (Emulsão Óleo-em-Água) A fase graxa que contém o composto é aquecida até aproximadamente 70 - 80°C até fusão completa. Adiciona-se em seguida sob agitação vigorosa a água de uma só vez a 80°C. Mantém-se a agitação durante 10 a 15 minutos, e deixa-se esfriar sob agitação moderada até aproximadamente 40°C adicionam-se os conservantes.

Exemplo 29 Composição Antissolar (Emulsão Óleo-em-Água) Esse creme é preparado de acordo com as técnicas clássicas de preparação de emulsões dissolvendo-se o filtro na fase graxa que contém os emulsionantes, aquecendo essa fase graxa em torno de aproximadamente 70 -80°C e adicionado, sob agitação intensa, a água aquecida à mesma temperatura. Mantém-se a agitação durante 10 à 15 minutos, e deixa-se esfriar sob agitação moderada, e por volta de 40°C adicionam-se finalmente o perfume e o conservante.

Reivindicações

Claims

1. USO COSMÉTICO DE PELO MENOS UM COMPOSTO DITIOLANO, caracterizado pelo fato de ser escolhido entre os seguintes compostos: em uma composição que compreende um meio fisiológica mente aceitável, com a finalidade de reforçar e/ou de preservar a proteção antíoxidante natural da pele diante do estresse oxidativo em particular causado pelas radiações UV.

2. USO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que os compostos de fórmula (I) são escolhidos entre os seguintes compostos:

3. USO, de acordo com uma das reivindicações 1 a 2, caracterizado pelo fato de ter a finalidade de reforçar e/ou de preservar a taxa de glutação intracelular endógena que confere a proteção antíoxidante natural da pele diante do estresse oxidativo em particular causado pelas radiações UV.

4. USO, de acordo com uma das reivindicações 1 a 2, caracterizado pelo fato de ter a finalidade de reforçar e/ou de preservar os sistemas de defesa antíoxidante celular, em particular os sistemas de defesa antíoxidante endógenos das células da pele.

5. USO, de acordo com uma das reivindicações 1 a 2, caracterizado pelo fato de ter a finalidade de preparar a pele para uma exposição solar.

6. USO, de acordo com uma das reivindicações 1 a 2, caracterizado pelo fato de ter a finalidade de prevenir e/ou limitar a formação de radicais livres e/ou eliminar os radicais livres presentes nas células.

7. USO, de acordo com uma das reivindicações 1 a 2, caracterizado pelo fato de que a composição é de uso tópico externo ou de uso oral.

8. COMPOSTO DITIOLANO, caracterizado pelo fato de ser de fórmula (I) conforme definido nas reivindicações 1 a 2, com exceção dos compostos 1 a 8 indicados a seguir:

9. COMPOSIÇÃO, caracterizada pelo fato de que compreende, em um meio fisiologicamente aceitável, pelo menos um composto conforme definido na reivindicação 8,

10. PROCESSO COSMÉTICO DE PREPARAÇÃO DA PELE PARA O SOL, caracterizado pelo fato de que compreende pelo menos uma etapa de administração de pelo menos um composto conforme descrito em uma das reivindicações 1 a 2,