BRPI0902681A2 - o preparo, o uso e a aplicação de membranas hemostáticas de derivados de quitosana e colágeno - Google Patents
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Abstract
O PREPARO, O USO E A APLICAçãO DE MEMBRANAS HEMOSTáTICAS DE DERIVADOS DE QUITOSANA E COLáGENO A presente invenção relata a preparação e utilização de bandagens de derivados de Quitosana e colágeno, com ou sem aditivos, utilizando materiais de baixo custo e fácil obtenção em aplicações farmacêuticas e correlatas, especialmente nos tratamentos de hemorragias, ferimentos, sangramentos e procedimentos cirúrgicos e pós-cirúrgicos levando a um produto de boa eficiência e durabilidade a um custo acessível e visando redução do tempo de coagulação, proteção contra agentes externos, aceleração do processo decicatrização e diminuição do tempo de internação. A presente invenção também inclui a utilização dos produtos de derivados de Quitosana e colágeno, citados, nos mais variados setores e meios, tais como; clínicas, hospitais, consultórios, postos de saúde e demais estabelecimentos da área de saúde.
Description
Relatório descritivo da Patente de Invenção "O PREPARO, O USOE A APLICAÇÃO DE MEMBRANAS HEMOSTÁTICAS DE DERIVADOS DEQUITOSANA E COLÁGENO".
A presente invenção relata a preparação e utilização de bandagens dederivados de Quitosana e colágeno, com ou sem aditivos, em aplicaçõesfarmacêuticas, utilizando materiais de baixo custo e fácil obtenção,especialmente nos tratamentos de sangramentos hemorrágicos ou não,visando rápido controle externo de hemorragias brandas e severas, redução dotempo de coagulação e de internação hospitalar e proteção contra agentesexternos (fungos e bactérias).
Nos últimos anos, vêm se observando um crescente uso numerososmateriais para realizar hemostase em procedimentos cirúrgicos. Esponjas,hemostáticos de uso tópico, trombina, colas de fibrina e outros tipos deselantes cirúrgicos. Esses produtos possuem diversos graus de eficácia nacontenção ou estancamento de sangramentos cirúrgicos. Entretanto, cadaproduto apresenta certas limitações que podem limitar uma ação hemostáticarápida e/ou eficaz.
Os hemostáticos de uso tópico nem sempre se adaptam ao local dosangramento, o que pode impedir o início da hemóstase. Muitos deles podemser incômodos de usar ou difíceis de colocar no local de forma precisa. Osagentes hemostáticos de uso tópico são utilizados para estancar sangramentose hemorragias em uma gama de procedimentos cirúrgicos. Muitos dos produtosdisponíveis atualmente não são efetivos no controle de sangramentos severosou não de forma rápida e efetiva, de forma que tem sido muito comum aimersão desses agentes hemostáticos com a trombina, a enzima que catalisa aconverte o fibrinogênio em fibrina. A preparação da trombina requer um tempode preparo adicional e expõe o paciente a reações adversas potencialmenteperigosas. O uso tópico de preparações contendo trombina bovina tem sidoocasionalmente associado à formação de anticorpos contra a trombina e/oufator V, o qual em alguns casos pode reagir de forma cruzada com o fator Vhumano, resultando em uma deficiência de fator V. Pacientes com anticorposcontra preparações com trombina bovina não devem ser expostos a essesprodutos para evitar anormalidades na hemostase.
Desde a década de 50, os policátions (polímeros catiônicos) sãoconhecidos por sua habilidade de se ligar as células vermelhas do sangue eestão relacionados a efeitos hemostáticos. Muitos estudos mostram que ospolicátions são agentes aglutinantes celulares efetivos. A Quitosana, pelo fatode ser um policátion, tem sido considerada um agente hemostático, o que temsido comprovado por diversos estudos. A aglutinação das células vermelhaspor policátions depende da estrutura e do peso molecular dos policátions. Entreos diversos policátions testados, a Quitosana foi o único policátion que mostroucapacidade efetiva para iniciar a formação de gel em sangue heparinizado.
As bandagens normalmente são preparadas sob a forma de fibrasfrouxas compactadas e em forma de tecido não entrelaçado. Na suafabricação, utiliza-se colágeno que auxilia na maleabilidade e possui açãohemostática complementar. A esterilização por calor seco pode causaralgumas ligações cruzadas as quais são evidenciadas pela redução daspropriedades hidratantes desses produtos e a diminuição do peso molecular, oque implica em degradação de algumas moléculas de colágeno. No entanto,são preservadas as características do colágeno que são essenciais para o seuefeito sobre o mecanismo de coagulação sangüínea.
A atividade hemostática da Quitosana foi inicialmente relatada porMalette e Quigley. Pouco tempo depois, Olsen e colaboradores, completaramos estudos pré-clínicos de segurança e eficácia de vários sais de Quitosanautilizando rígidos parâmetros médicos e também através de elegantesexperimentos nos quais foram definidos os possíveis mecanismos para aformação dos coágulos. Baseado neste trabalho acredita-se que a interaçãoiônica entre a cadeia polimérica carregada positivamente da Quitosana e asmembranas celulares, carregadas negativamente, das células vermelhas dosangue seja responsável pela formação do coágulo. Esse mecanismo podeoperar independentemente da cascata de eventos que ocorre na coagulaçãonormal, a qual resulta na formação da fibrina. Desta forma, a Quitosana e seusderivados podem formar um coágulo sangüíneo estável na ausência de fibrina.Experimentos in vitro mostraram que o tratamento do sangue com heparina,que inibe a formação da fibrina, forma coágulos estáveis na presença desoluções de sais de Quitosana. A adição de sais de Quitosana na forma sólidanão causam efeitos em sangue heparinizado sob as mesmas condições. Aobservação do fato de que coágulos estáveis podem ser formados comsoluções de sais de Quitosana em sangue heparinizado gera um acentuadointeresse na possibilidade da utilização da Quitosana como um agentehemostático clínico.
Uma vez que, agentes hemostáticos comercialmente disponíveisdependem principalmente da formação de fibrina, a quirosana oferece umaoportunidade de se disponibilizar um produto realmente diferenciado. Umagente hemostático que funcione de forma independente ou dentro da cascatade eventos do processo normal de coagulação sangüínea pode ser muito útilnos casos em que a formação da fibrina foi farmaceuticamente inibida (porheparina ou terapia anticoagulante) ou em alguns casos, devido a doenças queafetem o processo normal de coagulação.
A biocompatibilidade de Quitosana, por administração oral, foi avaliadaem animais. Além de não ser tóxica e ser biocompatível e biodegradável, aQuitosana é também citada na literatura científica como possuindo atividadehemostática e propriedades antimicrobianas, antifúngicas e outraspropriedades biomédicas desejáveis.
Dentre as características de um agente hemostático, é desejável que omesmo seja no mínimo parcialmente solúvel em água para facilitar o manuseioe a cobertura do agente hemostático sobre a área afetada. Como vantagemadicional, o aumento da solubilidade em água do agente hemostático, aumentaa sua habilidade de se dissolver em contato com os fluidos corporais reduzindoo sangramento com maior rapidez e eficiência. Os sais de Quitosana comácidos carboxílicos, outros ácidos orgânicos e alguns derivados preenchem deforma bastante satisfatória essas condições.A Quitosana ilustrada na figura 1, um aminopolissacarídeo formado porunidades repetidas de β-(1->4) 2-amino-2-deoxi-D-glucose (ou D-glucosamina)derivado da quitina ilustrada na figura 2, é um polímero de ocorrência naturalencontrado nas paredes celulares dos fungos, leveduras, insetos eprincipalmente nas carapaças dos crustáceos, notadamente camarão, lagostae caranguejo, constituindo cerca de 30% do exoesqueleto destes últimos.Quimicamente, a quitina é formada por unidades repetidas de β-(1—>4) 2-acetoamido-2-deoxi-D-glucose (ou N-acetilglucosamina) cuja estrutura ébastante semelhante a fibra vegetal denominada celulose ilustrada na figura 3.A quitina é um homopolissacarídio composto por unidades de N-acetil-D-glicosamina que possui como única diferença em relação a celulose asubstituição de um grupo hidroxila em C-2 por um grupo aminoacetilado.
Biopolímeros como a Quitina, a Quitosana e seus derivados já sãoutilizados como materiais biocompatíveis e absorvíveis em tecidos animais evegetais.
A quitinase e suas formas isoméricas estão distribuídas de formaabundante em tecidos, órgãos e fluidos de plantas, animais, microrganismos einsetos. As células animais e vegetais produzem quitinase ou Iisozima emresposta a presença de quitina, Quitosana ou seus derivados. Essas enzimasatuam degradando esses polissacarídeos.
A quitina e a Quitosana são produzidas a uma taxa estimada de 100bilhões de toneladas a cada ano. Toda essa produção é biologicamentedegradada ao mesmo tempo sem que ocorra acúmulo excessivo. Esse ciclonatural de produção e degradação resulta na conservação do ecossistema emeio ambiente, sendo comumente denominado "ciclo da quitina".
A crescente demanda de consumidores e especialistas por alimentossem conservantes químicos tem levado a pesquisa e a descoberta de novosagentes antimicrobianos naturais. Nesse contexto, a atividade antimicrobianaincomum da Quitosana e derivados contra diferentes grupos demicrorganismos, tais como, bactérias, fungos e leveduras têm recebido umaatenção especial nos últimos anos.Em virtude de suas cargas positivas, a Quitosana e seus derivadossolúveis possuem uma maior atividade antimicrobiana do que a quitina. Osmecanismos exatos pelos quais a Quitosana e seus derivados exercem essaatividade ainda permanecem desconhecidos. Entretanto, diferentesmecanismos têm sido propostos por pesquisadores. A interação entre aQuitosana e seus derivados, positivamente carregados e as membranascelulares dos microrganismos negativamente carregadas, leva ao vazamentode conteúdo protéico e outros componentes intracelulares. A Quitosanatambém age como agente quelante que se liga seletivamente a traços demetais e inibe dessa forma a produção de toxinas e o crescimento microbiano.
O biopolímero possui ainda capacidade de ativar diversos mecanismosde defesa nos tecidos hospedeiros, atua como um agente sequestrante deágua e inibe várias enzimas. A ligação da Quitosana com DNA e a inibição dasíntese do mRNA ocorre via penetração da Quitosana no núcleo dosmicrorganismos e interferência na síntese do mRNA e proteínas.
Alguns estudos mostram que a inibição completa do Staphylococcusaureus requer a utilização de Quitosana em concentrações maiores (1-1,5%)por 2 dias de incubação a pH 5.5 ou 6.5. Outros estudos mostraram que aQuitosana em concentrações menores do que 0.005 mostrou-se suficiente paraa completa inativação do S. aureus.
Numerosos estudos mostram a inibição da E coli pela Quitosana. Umdesses estudos relata a completa inativação após 1 dia de incubação, se aconcentração da solução de Quitosana for maior do que 1% no meio. Outrospesquisadores publicaram que solução de Quitosana em concentrações de0,0075-0,01% inibem o crescimento da E coli. A variação dos resultadosobtidos é atribuída a diferenças no grau de desacetilação da Quitosanautilizada.
Alguns derivados solúveis em água apresentam atividadeantimicrobiana contra bactérias gram-negativo e gram-positivo em uma faixa de1 a 5 ciclos de redução em uma hora. No mesmo estudo, os pesquisadoresrelataram que a Quitosana não apresenta atividade bactericida em pH 7 devidoa duas razões principais: a presença significativa de grupos amino sem carga ea baixa solubilidade da Quitosana nesse pH. Outro grupo de estudo mostrouque o glutamato de Quitosana foi também efetivo contra culturas de levedurastais como Saccharomyces cerevisiae e Rhodotorula glutensis com um tempode inativação rápido e completo em 17 minutos quando exposto a uma soluçãode Iactato de Quitosana a uma concentração de 1mg/mL. Os resultadossugerem que a ação da Quitosana sobre as bactérias pode estar centrada nasuperfície celular. Em baixas concentrações, o policátion provavelmente se ligaa superfície negativamente carregada das bactérias levando a umaaglutinação.
O colágeno, por sua vez, já é um composto bastante utilizado comoagente hemostático em diversos estudos e produtos comerciais. Suaassociação inédita com os derivados da Quitosana permite um sinergismo nasatividades hemostáticas das duas substâncias associado a uma maiorsuavidade e flexibilidade da bandagem.
Já existe no mercado uma bandagem de quitosana patenteada pelaempresa Hemcom nos EUA. Entretanto, no invento patenteado pela empresaamericana, a bandagem é feita utilizando somente quitosana. No presenteinvento, foi feita uma combinação inédita de derivados da Quitosana comcolágeno levando a produção de uma bandagem inovadora com um efeitohemostático sinérgico das duas substâncias, associando ainda maleabilidade emaciez ao produto.
O principal objeto da presente invenção é a produção e aplicação debandagens de derivados de Quitosana e colágeno, com e sem aditivos,utilizando materiais de baixo custo e fácil obtenção e ácidos orgânicos, bemcomo a aplicação desses produtos na área de saúde, hospitais, clínicas,consultórios e distribuidores, levando a um produto de boa eficiência edurabilidade a um custo mais acessível que viabilizará tratamentos deprocedimentos cirúrgicos, pós-cirúrgicos, ferimentos hemorrágicos, dentreoutras aplicações, visando redução do tempo de coagulação, proteção contraagentes externos, e diminuição do tempo de internação.Constitui ainda objeto desse invento, a utilização de composições parabandagens, formuladas utilizando uma mistura de Quitosana polimérica e seusderivados, colágeno associados ou não com outros materiais hemostáticos oucomponentes antifúngicos e bactericidas, como as Quitosanas com pesosmoleculares menores do que 10.000 Dalton, especialmente as com pesosnuma faixa entre 4.000 e 10.000 Daltons. Os materiais antifúngicos, tambémpodem incluir oligômeros derivados da quitina, com pesos moleculares entre500 e 2.000 Daltons. A Quitosana polimérica deve possuir graus dedesacetilação que variam dentro de uma faixa de 70 a 100%. A mistura podeincluir o uso de solventes, que podem ser preparados com o uso de solventesorgânicos ou adquiridos prontos de modo a dar à composição uma faixa de pHideal. Também faz parte do invento os métodos pelos quais a quitina e aQuitosana se tornam solúveis em água.
Ainda é objeto deste invento o uso dos produtos de Quitosana comcolágeno citados, nos mais variados setores da saúde, tais como; hospitais,clínicas, consultórios, postos de saúde, ambulâncias, centrais de distribuição edemais estabelecimentos do setor.
Os métodos da presente invenção estão relacionados à preparação eas aplicações das bandagens hemostáticas de derivados de Quitosana ecolágeno, com e sem o uso de aditivos, utilizando ácidos orgânicos e materiaisde baixo custo, especialmente para utilização em procedimentos cirúrgicos,pós-cirúrgicos, ferimentos hemorrágicos, dentre outras aplicações, visandoredução do tempo de coagulação, proteção contra agentes externos ediminuição do tempo de internação.
Os produtos da presente invenção compreendem bandagens deQuitosana, sais de Quitosana e derivados com colágeno, em diversasconcentrações, utilizando ácidos orgânicos também em diferentesconcentrações, com ou sem a presença de outros aditivos.
Fazem parte ainda do alcance deste invento combinaçõesefetivas dos produtos descritos acima com o uso combinado de um ou maisdesses produtos, incluindo a quitina, a Quitosana, derivados e outros aditivos.Para os tratamentos cirúrgicos e pós-cirúrgicos, as bandagens dederivados de Quitosana e colágeno podem ser utilizadas por meio decompressão direta sobre os ferimentos ou incisões (uso tópico), ou através daaplicação das bandagens na contenção de sangramentos internos ou emprocedimentos odontológicos.
Nos tratamentos odontológicos as bandagens descritas podemser utilizadas na aplicação direta sobre os ferimentos ou dissolvidas eaplicadas sobre as regiões afetadas.
As bandagens de derivados de Quitosana e colágeno podemincluir nas suas formulações a incorporação de substâncias bactericidas oufungicidas naturais ou sintéticos, para serem utilizadas como agenteshemostáticos, aumentando a eficácia contra agentes externos.
A quantidade considerada efetiva para os compostos presentesnesta invenção e demais aditivos pode variar de acordo com a aplicação, o tipode procedimento ou ferimento.
As concentrações de derivados de Quitosana efetivas, suficientespara exercer as atividades hemostática e protetora, podem variar em uma largafaixa de teores para o substrato e aditivos nos produtos citados neste invento.
A duração dos tratamentos utilizando as composições propostasneste invento irá depender de fatores tais como o tipo de procedimento,tamanho da incisão ou ferimento e local e gravidade do sangramento.
Os materiais utilizados nesse invento, utilizando derivados deQuitosana de diversos pesos moleculares e colágeno, podem ser empregadosutilizando solventes aquosos ou não.
A seguir serão ilustrados alguns exemplos não Iimitantes dapreparação e utilização de bandagens de derivados de Quitosana e colágeno,com e sem aditivos, levando a um produto de boa eficiência e durabilidade aum custo mais acessível que viabilizará controle de sangramentoshemorrágicos ou não em procedimentos cirúrgicos, pós-cirúrgicos, ferimentoshemorrágicos, dentre outras aplicações, visando redução do tempo decoagulação, proteção contra agentes externos e diminuição do tempo deinternação.
Exemplo 1: Este exemplo avalia a preparação e aplicação dabandagem hemostática de derivado de Quitosana em diversas concentrações,preparadas em ácidos orgânicos diluídos a 1 e 2% utilizando secagem à vácuo.Neste experimento, o derivado de Quitosana é dissolvido sob agitaçãoconstante durante 2 horas e então colocada em repouso durante 12 horas.Após o período de repouso, adiciona-se o colágeno sob agitação constante e asolução é colocada para congelar e desidratada por um período de 72 horas.Ao final do processo, o material é tratado com nova solução de Quitosana,congelado e novamente desidratado por mais 72 horas. Após esse período, omaterial é prensado, cortado, embalado e esterilizado. O produto pode seraplicado diretamente sobre ferimentos hemorrágicos ou em procedimentosinvasivos como agente hemostático de uso tópico.
Exemplo 2: Este exemplo avalia a preparação e aplicação dabandagem hemostática de derivados de Quitosana e colágeno em diversasconcentrações, utilizando aditivos hemostáticos complementares, preparadasem ácidos orgânicos diluídos a 1 ou 2% utilizando o processo de desidrataçãoà vácuo. Neste experimento, o derivado de Quitosana é dissolvida sob agitaçãoconstante na concentração desejada durante 2 horas e então colocada emrepouso durante 12 horas. Após o período de repouso, adiciona-se, sobagitação constante o colágeno e a solução é colocada para congelar edesidratada por um período de 72 horas. Ao final do processo, o material étratado com nova solução contendo o agente hemostático complementar,congelado e novamente desidratado por mais 72 horas. Após esse período, omaterial é prensado, cortado, embalado e esterilizado. O produto pode seraplicado diretamente sobre ferimentos hemorrágicos ou em procedimentosinvasivos como agente hemostático de uso tópico.
Exemplo 3: Este exemplo avalia a preparação e aplicação dabandagem hemostática de derivados de Quitosana e colágeno em diversasconcentrações, utilizando aditivos hemostáticos complementares, preparadasem ácidos orgânicos a 1 e 2% utilizando o processo de desidratação à vácuo.Neste experimento, o derivado de Quitosana é dissolvido sob agitaçãoconstante na concentração desejada durante 2 horas. Após esse período,adiciona-se o agente hemostático complementar (colágeno) e então coloca-sea solução em repouso durante 12 horas. Após o período de repouso, a soluçãoé colocada para congelar e desidratada por um período de 72 horas. Ao finaldo processo, o material é tratado com nova solução contendo o agentehemostático complementar, congelado e novamente desidratado por mais 72horas. Após esse período, o material é prensado, cortado, embalado eesterilizado. O produto pode ser aplicado diretamente sobre ferimentoshemorrágicos ou em procedimentos invasivos como agente hemostático de usotópico.
Exemplo 4: Este exemplo avalia a preparação e aplicação dabandagem hemostática de derivados de Quitosana e colágeno em diversasconcentrações, preparadas em ácidos orgânicos a 1 e 2% utilizando oprocesso de spray dry. Neste experimento, o derivado de Quitosana édissolvido juntamente com o colágeno sob agitação constante na concentraçãodesejada durante 2 horas e então colocada em repouso durante 12 horas.Após o período de repouso, a solução é colocada no spray dry e processada.Ao final do processo, o material é comprimido na forma de bandagem, cortado,embalado e esterilizado. O produto pode ser aplicado diretamente sobreferimentos hemorrágicos ou em procedimentos invasivos como agentehemostático de uso tópico.
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Claims (4)
1. "O PREPARO, O USO E A APLICAÇÃO DEMEMBRANAS HEMOSTÁTICAS DE DERIVADOS DE QUITOSANA ECOLÁGENO" caracterizado pela produção de bandagens hemostáticasde derivados de Quitosana e colágeno, com ou sem aditivos, utilizandoácidos orgânicos.
2. "O PREPARO, O USO E A APLICAÇÃO DEMEMBRANAS HEMOSTÁTICAS DE DERIVADOS DE QUITOSANA ECOLÁGENO" caracterizado pela utilização de bandagens de derivadosde Quitosana e colágeno, com ou sem aditivos, em aplicaçõesfarmacêuticas, especialmente nos tratamentos de sangramentoshemorrágicos ou não, visando rápido controle externo de hemorragiasbrandas e severas, redução do tempo de coagulação e de internaçãohospitalar e proteção da área afetada contra agentes externos (fungos ebactérias).
3. "O PREPARO, O USO E A APLICAÇÃO DEMEMBRANAS HEMOSTÁTICAS DE DERIVADOS DE QUITOSANA ECOLÁGENO" caracterizado pela utilização dos produtos citados nosmais variados setores e meios da saúde tais como; clínicas, hospitais,consultórios, centrais de distribuição, farmácias, postos de saúde,ambulâncias e demais estabelecimentos do setor.
4. "O PREPARO, O USO E A APLICAÇÃO DEMEMBRANAS HEMOSTÁTICAS DE DERIVADOS DE QUITOSANA ECOLÁGENO" caracterizado pelo uso combinado da Quitosana e seusderivados com colágeno e demais aditivos na preparação de bandagenshemostáticas e cicatrizantes.
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| CN111648587A (zh) * | 2020-07-03 | 2020-09-11 | 东莞兴成超越实业有限公司 | 一种伸缩式电梯工装工作平台 |
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