BRPI0903359A2 - composições e métodos para o tratamento de doenças hiperproliferativas - Google Patents

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Abstract

COMPOSIçOES E METODOS PARA O TRATAMENTO DE DOENçAS HIPERPROLIFERATIVAS. A invenção relaciona-se a uma composição que inclui um primeiro agente selecionado incluindo um agente que possui atividade antiinflamatória ou acetaminofeno, fenacetina, tramadol e similares; um segundo agente selecionado do grupo consistindo de um inibidor de fosforilação oxidativa, um ionóforo, e um ativador de proteína quinase ativada por adenosina 5-monofosfato (ANPK); um terceiro agente que possui ou mantém atividade de serotonina.

Description

COMPOSIÇÕES E MÉTODOS PARA O TRATAMENTO DE DOENÇASHIPERPROLIFERATIVAS
REFERÊNCIA CRUZADA A PEDIDO RELACIONADO
Este pedido reivindica o benefício do PedidoProvisório U.S. N°. de Série 61/127.883, depositado em 16de maio de 2008, e o Pedido Provisório U.S. N°. de Série61/212.072, depositado em 7 de abril de 2009, os conteúdosdos quais são incorporados aqui por referência em suatotalidade.
FUNDAMENTOS
De acordo com a Organização Mundial de Saúde, há cincomilhões de pessoas que morrem de câncer a cada ano. Otratamento com fármaco é uma das três principais terapiaspara o câncer. No presente, as orientações anticâncer sãoas seguintes: Interferir com ou inibir a divisão celular,Regular o ciclo de geração celular, Promover a célulatumorosa à apoptose, Inibir a angiogênese, Inibir aoncogene, Promover o gene supressor de tumor, Antígeno deturrior, Inibidor de telomerase e Interferir com atransferência de informação células tumorosas.
Em vista das taxas elevadas de mortalidade associadascom doenças proliferativas anormais incluindo câncer,existe uma necessidade na técnica para um tratamento eficazpara doenças proliferativas benignas, bem como câncer.
SUMÁRIO
Esta invenção é baseada na descoberta que umacombinação de determinados fármacos conhecidos é eficaz emtratar doenças hiperproliferativas incluindo câncer.
Em um aspecto, a invenção caracteriza uma composiçãoque inclui um primeiro agente (A) que possui atividadeantiinflamatória ou acetaminofeno, fenacetina, tramadol esimilares, um segundo agente (B) que pode ser um inibidorde fosforilação oxidativa, um ionóforo, ou um ativador deproteína quinase ativada por adenosina 5'-monofosfato(AMPK), e um terceiro agente (C) que possui ou mantém aatividade de serotonina.
O primeiro agente pode ser qualquer compostoantiinflamatório apropriado (por exemplo, compostosantiinflamatórios não esteroidais) ou acetaminofeno,fenacetina, tramadol e similares. Os exemplos incluem aaspirina, diclofenaco (por exemplo, diclofenaco de potássioou diclofenaco de sódio), ibuprofeno (por exemplo,dexibuprofeno ou dexibuprofeno lisina), indometacina,nimesulida, e um inibidor da COX-2 (por exemplo, uminibidor da COX-2 baseado em oxido nítrico ou Celebrex® (4-[5-(4-metilfenil)-3-(trifluorometil)-lH-pirazol-1-il]benzenosulfonamida)). Outros exemplos do primeiro agenteincluem a Aspirina-arginina, Alxiling, acetilsalicíIico L-arginina,- Aspirina-DL-lisina; Salicilato de Bismuto Básico;Salicilato de bismuto,- Salicilato de Magnésio; Salicilatode Dietilamina; Ácido salicílico, sal de sódio; salicilatode imidazol; Aminosalicilato de Sódio; Aminosalicilato deIsoniazida; Salicilato de Fisostigmina,- Acetilsalicilato dePregnenolona; Trisalicilato de Magnésio Colina (Trilisato);Óxido de Zinco Ácido Salicílico; Salicilato de Sódio eIodeto de Sódio; Solução de ácido acético glacial e deácido salicílico; e Salicilato Metila.
O segundo agente é um inibidor de fosforilaçãooxidativa, ionóforo ou ativador de AMPK. O termo "inibidorde fosforilação oxidativa" refere-se a quaisquer agentesapropriados que inibam a fosforilação oxidativa, tal comodesacopladores da fosforilação oxidativa. Um ionóforo é umamolécula solúvel de lipídio capaz de transportar um ionatravés da bicamada lipidica de membranas celulares; e umativador de AMPK é um agente que ativa AMPK à fosforilarseus substratos, por exemplo, carboxilase de acetil-CoA edecarboxilase de malonil-CoA. Os exemplos do segundo agenteincluem metformina (por exemplo, cloreto de metformina),fenformina e buformina.
0 terceiro agente pode ser um composto possuindo oumantendo pelo menos uma das atividades de serotonina e,quando usado em combinação com o primeiro e segundoagentes, trata eficazmente uma ou mais das doenças alvodesta invenção. Os exemplos incluem serotonina (porexemplo, sulfato de serotonina, complexo de sulfato decreatinina serotonina, ou hidrocloreto de serotonina) e uminibidor da recaptação de serotonina.
Uma composição preferida da presente invenção contémaspirina, hidrocloreto de metformina, e complexo de sulfatode creatinina serotonina.
Em outro aspecto, a invenção caracteriza umacomposição consistindo essencialmente em um primeiro agenteque possui atividade antiinflamatória ou acetaminofeno,fenacetina, tramadol e similares, um segundo agente quepode ser um inibidor de fosforilação oxidativa, umionóforo, ou um ativador de AMPK, e um terceiro agente quepossui atividade de serotonina. 0 termo "consisteessencialmente em" usado aqui limita uma composição aostrês agentes especificados e aqueles que não afetammaterialmente suas características básicas e novas, isto é,a eficácia ao tratar uma doença alvo descrita aqui. Umexemplo de tal composição contém os três agentes acimamencionados e um veículo farmaceuticamente aceitável. Ascomposições descritas acima podem conter magnésio 5-5.000mg (por exemplo, 5-3.000 mg, 5-1.500 mg ou 5-1.000 mg) doprimeiro agente, 1-5.000 mg (por exemplo, 1-3000 mg, 1-1.000 mg, 1-500 mg, ou 1-100 mg) do segundo agente, e 0,1-1.000 mg (por exemplo, 0,1-100 mg, 0,1-50 mg, ou 0,1-30 mg)do terceiro agente, ou em quantidades da mesma razão que acalculada baseada nas quantidades acima.
Em ainda outro aspecto, a invenção caracteriza ummétodo para tratar doenças hiperproliferativas. O métodoinclui a administração a um indivíduo em necessidade domesmo uma quantidade eficaz de uma ou mais das composiçõesdescritas acima. As doenças mencionadas acima incluemtambém seus distúrbios associados.
O termo "tratar" ou "tratamento" usado aqui refere-se.a administrar uma ou mais composições descritas acima a umindivíduo, que tenha uma doença descrita acima, um sintomade tal doença, ou uma predisposição para tal doença, com afinalidade de conferenciar um efeito terapêutico, porexemplo, curar, aliviar, alterar, afetar, melhorar, ouprevenir a doença, sintoma dela, ou predisposição para ela.
A composição descrita acima pode estar em uma formaapropriada para qualquer rota de administração. Porexemplo, quando a composição é administrada oralmente, apresente invenção em determinadas modalidades pode seradministrada por qualquer forma de dosagem oralfarmaceuticamente aceitável, incluindo sólidos (porexemplo, comprimidos, cápsulas), líquidos (por exemplo,xaropes, soluções e suspensões), formas de dosagemdissolvendo oralmente (por exemplo, formas de dosagemdesintegrando oralmente, losangos e troches), pós ougrânulos.
As composições podem também ser preparadas paraadministração parenteral como uma solução, ou suspensão. Ascomposições podem também estar na forma seca pronta parareconstituição (por exemplo, com a adição de água estérilpara injeção), antes da administração parenteral. Aadministração parenteral inclui a administração em qualquerespaço corporal ou tecido, por exemplo intravenosa, intra-arterial, intramuscular e subcutânea. Onde o localpretendido de ação é um tumor sólido, em determinadasmodalidades a composição pode ser injetada diretamente notumor.
Em determinadas outras modalidades da invenção, um oumais compostos ativos da presente invenção estão associadoscom uma substância carreadora, tal como um composto ou umamolécula, para facilitar o transporte de um ou maiscompostos ativos ao local pretendido de ação. Emdeterminadas modalidades preferidas, o composto ativo B(útil para tratar um tecido hiperproliferante), é ligadocovalentemente a um anticorpo que corresponde a um marcadorlocalizado no tecido hiperproliferativo. De acordo com esteaspecto da invenção, é contémplado que a toxicidade eefeitos adversos podem ser reduzidos, pois níveis menoresdo agente ativo são capazes de fornecer o efeitoterapêutico desejado relativo à administração do agenteativo que não está associado com uma substância carreadora.
0 primeiro, segundo, e terceiro agentes descritosacima incluem compostos ativos, bem como quaisquerderivados farmaceuticamente aceitáveis, tais como seussais, pró-fármacos, e solvatos, se aplicável. Um sal, porexemplo, pode ser formado entre um ânion e um grupopositivamente carregado (por exemplo, amino) em um agente.
Os exemplos de ânions apropriados incluem cloreto, brometo,iodeto, sulfato, nitrato, fosfato, citrato,metanosulfonato, trifluoroacetato, acetato,clorofenioxiacetato, malato, tosilato, tartrato, fumarato,glutamato, glucuronato, lactato, glutarato, benzoato,embonato, glicolato, pamoato, aspartato,paraclorof enoxiisobutirato, formato, succinato,.ciclohexanocarboxilato, hexanoato, octonoato, decanoato,,hexadecanoato, octodecanoato, benzenosulfonato,trimetóxibenzoato, paratoluenosulfonato,adamantanocarboxilato, glicoxilato, pirrolidonacarboxilato,naftalenosulfonato, 1-glicosefosfato, sulfito, ditionato, emaleato. Do mesmo modo, um sal pode também ser formadoentre um cátion e um grupo negativamente carregado (porexemplo, carboxilato) em um agente. Os exemplos de cátionsapropriados incluem íon sódio, Ion potássio, Ion magnésio,íon cálcio, e um cátion amônio, tal como íontetrametilamônio. Em determinadas modalidades, os agentesincluem também os sais contendo átomos de nitrogênioquaternários. Os exemplos de pró-fármacos incluem ésteres eoutros derivados farmaceuticamente aceitáveis, que sobadministração a um indivíduo, são capazes de fornecercompostos ativos. Um solvato refere-se a um complexoformado entre um composto ativo e solventefarmaceuticamente aceitável. Os exemplos de solventesfarmaceuticamente aceitáveis incluem água, etanol,isopropanol, acetato de etila, ácido acético, eetanolamina.
Outros exemplos dos sais incluem arginina, L-arginina;DL-lisina; Salicilato de Bismuto Básico; Salicilato deBismuto; Magnésio; Dietilamina; sal de sódio; imidazol;Sódio Aminosalicilato; Aminosalicilato de Isoniazida;Fisostigmina; Acetilsalicilato de Pregnenolona;Trisalicilato de Magnésio Colina (Trilisato); Oxido deZinco; Iodeto; Solução Ácido Acético Glacial e Metila.
Também dentro do escopo desta invenção é uma ou maiscomposições descrita acima para o uso no tratamento de umadoença descrita aqui, e o uso de tal composição para afabricação de um medicamento para o tratamento de umadoença descrita aqui.
Os detalhes de um ou mais modalidades da invenção sãodeterminados na descrição abaixo. Outras características,objetos, e vantagens da invenção serão aparentes dorelatório descritivo e das reivindicações.
DESCRIÇÃO DETALHADA
Em determinadas modalidades, uma composição destainvenção pode incluir três agentes.
Os exemplos do primeiro agente podem incluir fármacosantiinflamatórios esteroidais e fármacos antiinflamatóriosnão esteroidais. Os exemplos de fármacos antiinflamatóriosesteroidais incluem glicocorticóides, hidrocortisona,cortisona, beclometasona, dipropionato, betametasona,dexametasona, prednisona, metilprednisolona, triamcinolona,acetonida de fluocinolona, fludrocortisona, e propionato debeclometasona.Os exemplos de fármacos antiinflamatórios nãoesteroidais (NSAIDs) incluem A183827, ABT963, aceclofenaco,acemetacina, ácido acetil salicílico, AHR10037,alclofenaco, alminoprofeno, ampiroxicam, guacilamtolmetina, apazona, éster de metila atliprofeno, AU8001,benoxaprofeno, flufenamato de benzidamina, bermoprofeno,bezpiperilon, BF388, BF389, BIRL790, BMS347070, bromfenaco,ácido bucloxico, butibufeno, BW755C, C53, C73, C85,carprofeno, CBS1108, celecoxib, CHF2003, clorobifenil,trisalicilato de magnésio colina, CHX108, cimicoxib,cinnoxicam, clidanac, CLX1205, inibidores da COX-2, CP331,CS502, CS7 06, D1367, darbufelona, deracoxib,dexcetoprofeno, DFP, DFU, diclofenaco de potássio,diclofenaco de sódio, diclofenaco de misoprostol sódio,diflunisal, DP155, DRF4367, E5110, E6087, eltenaco,ER34122, esflurbiprofeno, etoricoxib, etodolac, F025,felbinac de etila, fenbufeno, fenclofenac, ácido fenclozic,fenclozina, fenoprofeno, fentiazac, feprazona, filenadol,flobufeno, florifenina, flosulida, metanosulfonato deflubicina, ácido flufenâmico, fluprofeno, flurbiprofeno,FPL62 064, FR122047, FR123826, FR140423, FR188582, FS205397,furofenac, GR253035, GW406381, HAI105, HAI106, HCT2035,HCT6015, HGP12, HN3392, HP977, HX0835. HYAL AT2101,ibufenaco, ibuproxam-beta-ciclodextrin, icodulinum,IDEAO7 0, iguratimod, imrecoxib, indoprofeno, IP751,isoxepac, isoxicam, KC764, cetoprofeno, L652343, L745337,L748731, L752860, L761066, L768277, L776967, L783003,L784520, L791456, L804600, L818571, LAS33815, LAS34475,licofelona, LM 4108, lobuprofeno, lornoxicam, lumiracoxib,mabuprofeno, ácido meclofenâmico, meclofenamato de sódio,ácido mefenâmico, meloxicam, mercaptoetilguanidina,mesoporfirina, metóxibutropato, miroprofeno, mofebutazona,mofezolac, MX1094, nabumetona, naproxeno de sódio,naproxeno de sódio/metoclopramida, NCX1101, NCX284, NCX285,NCX4016, NCX4215, NCX530, ácido niflumico, nimesulida,NSAIDs a base de óxido nítrico (NitroMed, Lexington, MA) ,nitrofenac, nitroflurbiprofeno, nitronaproxeno, NS3 98, óleode ocimum sanctum, 0N03144, orpanoxina, oxaprozina,oxindanac, oxpinac, oxicodona/ibuprofeno, oxifenbutazona,P10294, P54, P8892, pamicogrel, parcetasal, parecoxib,PD1383 87, PD145246, PD164387, pelubiprofeno, pemedolac,fenilbutazona, pirazolac, piroxicam, piroxicam beta-ciclodextrina, piroxicam pivalato, pirprofeno,pranoprofeno, resveratrol, R-cetoprofeno, R-cetorolac,rofecoxib, RP66364, RU43526, RU54808, RWJ63556, S19812,S2474, S2474, S33516, ácido salicilsalicílico, salsalato,satigrel, SC236, SC57666, SC58125, SC58451, SFPP,SKF105809, SKF86002, salicilato de sódio, sudoxicam,sulfasalazina, sulindac, suprofeno, SVT2016, T3788, TA60,talmetacina, talniflumato, tazofelona, tebufelona, tenidap,tenoxicano, tepoxalina, ácido tiaprofenóico, tilmacoxib,arbamel tilnoprofeno, tinoridina, tiopinac, tioxaprofeno,ácido tolfenâmico, tolmetina, triflusal, tropesina,TY10222, TYl024 6, TY10474, UR8962, ácido ursólico,valdecoxib, WAY12073 9, WY2834 2, WY41770, ximoprofeno,YS134, zaltoprofeno, zidometacina, e zomepirac. Outrosexemplos do primeiro agente incluem acetaminofeno,fenacetina, tramadol e similares.
Ainda outros exemplos do primeiro agente incluemAspirina-arginina, Alxiling, acetilsalicíIico L-arginina;Aspirina-DL-lisina; Salicilato de Bismuto Básico;Salicilato de Bismuto; Salicilato de Magnésio; Salieilatode Dietilamina,· Ácido salicílico, sal de sódio; salicilatode imidazol; Aminosalicilato de Sódio; Aminosalicilato deIsoniazida7- Salicilato de Fisostigmina; Acetilsalicilato dePregnenolona; Trisalicilato de Magnésio Colina (Trilisato);Ácido Salicílico Óxido de Zinco; Salicilato de Sódio eIodeto de Sódio; Ácido Salicílico e Solução de ÁcidoAcético Glacial; e Salicilato de Metil.
Os exemplos do segundo agente podem incluir, em adiçãoaos descritos acima, 4,6-dinitro-ocresol, proteínasdesacoplandoras (por exemplo, UCPl, UCP2, ou UCP3), cianidade carbonila, ρ (trifluorometóxi)fenil-hidrazona, m-clorofenil-hidrazona de cianida de carbonila, produtos degene C5, dinitrofenol (por exemplo, 2,4-dinitrofenol),efrapeptina (A23871), guanetidina, clorpromazina, amital,secobarbital, rotenona, progesterona, antimicina A,naftoquinona, 8-hidroxiquinolina, monóxido de carbono,cianidas, azidas (por exemplo, NaN3), dicoumarina,bilirrubina, pigmento de bile, efedrina, sulfida dehidrogênio, tetraiodotironina, quercetina, 2,4-bis(p-cloroanilino)pirimidina, desidrogenase de 3-fosfatogliceraldeído, oligomicina, cloreto de tributilestanho,aurovertina, rutamicina, venturicidina, mercuriais,diciclohexilcarbdiimida, Dio-9, mesoxalonitrila m-clorofenila-hidrazona, ionomicina, ionóforos cálcio (porexemplo, A23187, NMDA, CA 1001, ou enniatina Β), compostosque aumentam a concentração de Ca2+ em mitocôndria (porexemplo, atractilosídeo, ácido bongcrécico, tapsigargina,neurotransmissores de aminoácido, glutamato, ácido N-metil-D-aspártico, carbacol, ionóforos, indutores dedepolarização de potássio), apoptógenos (isto é, compostosque induzem apoptose), valinomicina, gramicidina, nonatina,nigericina, lasalocido, e monensina. O segundo agente podeser um ativador de AMPK (por exemplo, metformina oufenformina, buformina, AICAR, tienopiridonas, resveratrol,nootcatona, tiazol, adiponectina, tiazolidinedionas,rosiglitazona, pioglitazona ou ditioletionas).
O terceiro agente inclui serotonina e seusequivalentes funcionais. Os exemplos dos equivalentesfuncionais de serotonina incluem:
Agonistas de serotonina IA, tais como: (por exemplo,compostos de arilpiperazina, derivados deazaheterociclilmetil de benzodioxanas com heterociclofundido, ou buspirona, 3-amino-dihidro-[1]-benzopiranos ebenzotiopiranos, (S)-A-[[3-[2-(dimetilamino)etil]-lH-indol-5-il]metil]-2-oxazolidinona---311C90)e 8-OH-DPAT), sal demaleato de hemietanolato de 5-Carboxamidotiptamina, sal demaleato de N, N-Dipropil-5-carboxamidotriptamina, R(+)-UH-301 HCl, S15535, gepirona, psilocibina, xaliprodeno HCl etandospirona.
Agonistas de IB serotonina, tais como: CGS-12066a, salde dimaleato de N-Metilquipazina, rizatriptano enaratriptano.
Agonistas de serotonina 1C, tais como:dexnorfenfluramina.
Agonistas IA, IB, ID e IF de serotonina, tais como:Sumatriptan e sal de maleato de hemietanolato 5-carboxamidotriptamina.
Agonistas de IB e ID serotonina, tais como:dihidroergotamina e GR4 6611.
Agonistas de IA e ID serotonina, tais como: LY-165,163.
Agonistas de IA e IE serotonina, tais como: ergonovinae sal de maleato BRL 54443.
Agonistas de 5-HT 2A/2C, tais como: DOI (2,5-dimetóxi-4-iodoanfetamina), mCPP (m-clorofenil-piperazina), TFMPP(3-trifluorometilfenilpiperazina), mescalina, DMT,psilocina, 2C-B, lorcaserina, sal de laleasto demetilserotonina e 1-(3-clorofenil)piperazina HCl.
Agonistas de serotonina 2B, tais como: BW 723C86.
Moduladores de receptor de serotonina 2C, tais como:(por exemplo, BVT933, DPCA37215, IK264, PNU22394,WAY161503, R-1065, YM348, VER-3323 hemifumarato e aquelesdivulgados na Pat. U.S. N°. 3.914.250, WO 01/66548, WO02/10169, WO 02/36596, WO 02/40456, e W002/40457, WO02/44152, WO 02/48124, WO 02/51844, e WO 03/033479), asdivulgações as quais são incorporadas por referência emsuas totalidades.
Agonistas de 5-HT 3, tais como: Fenilbiguanida, 0-Metilserotonina HCl, SR 57227A e 1-(3-Clorofenil)biguanidaHCl.
Agonistas de 5-HT 4, tais como: cisaprida, duhidratode citrato de mosaprida e ML 10302.
Agonistas de receptor 5HT7, tais como: 4-(2-piridil)piperazinas, hidrato de hidrocloreto de LP12, LP44 ederivados de quinolina.
Inibidores de transportador de serotonina, tais como:imipramina.
Inibidores da recaptação de serotonina, tais como:(por exemplo, compostos de arilpirrolidina, compostos defenilpiperazina, compostos de benzilpiperidina, compostosde piperidina, compostos de duloxetina de gama-carbolinastricíclicos, compostos de pirazinoquinoxalina, compostos depiridoindol, compostos de piperidiindol, milnaciprano,citalopram, metabólito de sertralina, demetilsertralina,norfluoxetina, desmetilcitalopram, escitalopram, 1-fenfluramina, femoxetina, ifoxetina, cianodotiepina,litoxetina, dapoxetina, nefazodona, cericlamina, trazodona,mirtazapina, fluvoxamina, indalpina, indeloxazina,milnaciprano, paroxetina, sibutramina, zimeldina,hidrocloreto de trazodona, dexfenfluramina, bicifadina,vilazodona, desvenlafaxina, duloxetina, amitriptilina,butriptilina, desipramina, dosulepina, doxepina,lofepramina, nortriptilina, protriptilina, trimipramina,amoxapnia, maprotilina, adhiperforina, bromofeniramina,clorfeniramina, dextrometorfano, difenidramina,hiperforina, quetamina, nefazodona, petidina, fenciclidina,feniramina, propoxifeno e aqueles na Pat. U.S. N°.6.365.633, WO 01/27060, e WO 01/162341), as divulgações asquai são incorporadas aqui por referência em suastotalidades, EPTI, 8-OH-DPAT Prozac® (hidrocloreto defluoxetina) e Zoloft® (hidrocloreto de Sertralina).
Inibidores de recaptação de serotonina enoradrenalina, tais como: (por exemplo, venlafaxina,metabólito de venlafaxina, O-desmetilvenlafaxina,clomipramina, e metabólito de clomipramina,desmetilclomipramina).
Inibidores da recaptação de monoamina, tais como: (porexemplo, amidas).Inibidores de reductase piridazinona aldose, taiscomo: (por exemplo, compostos de piridazinona).
Agentes serotonérgicos, que são também estimulantes dereceptores de serotonina, tais como: (por exemplo, mesilatode ergolóide ou mesilato de pergolideo).
Estimulantes da síntese de serotonina, tais como: (porexemplo, vitamina BI, vitamina B3, vitamina B6, biotina,Sadenosilmetionina, ácido fólico, ácido ascórbico,magnésio, coenzima QlO, ou piracetam).
Agonistas de receptor de serotonina, tais como:Rauwolscina, Yohimbina, alfa-metil-5-hidroxitriptamina, 1-(I-Naftil)piperazina, metoclopramida, HTF-919, R-093877,Zolmitriptano, 5-metóxi-N,N-dimetiltriptamina, hidrato dehidrocloreto 5-MEO-DIPT e dietilamida de ácido lisérgico.
Precursores de serotonina, tais como triptofano.
Agentes que promovem a liberação de serotonina dosterminais nervosos, tais como: fenfluramina, enorfenfluramina.
Todos os compostos mencionados acima são fármacosconhecidos e estão prontamente disponíveis ao público.
Alguns dos fármacos podem ser comprados de companhiasquímicas, tais como Sigma-Aldrich, St. Louis, MO. Onde osfármacos não estão prontamente disponíveis, em determinadasmodalidades, um de habilidade ordinária na técnicaapreciará que os compostos podem ser organicamentefabricados e identificados de acordo com padrões aceitos,tais como aqueles encontrados no Merck Index, Remington'sPharmaceutical Sciences, USP/NF, e publicaçõesestrangeiras. Em determinadas modalidades, os regimes paraa administração destes compostos de fármaco são bemconhecidos e, se necessário, podem ser facilmenterestabelecidos por um clínico de habilidade ordinária. Asdoses eficazes variarão, como reconhecido por aqueleshábeis na técnica, dependendo do tipo ou grau da doença aser tratada; tamanho, peso, idade, e sexo do indivíduo;rota de administração; uso de excipiente; taxa demetabolismo, taxa de excreção, e possível co-uso com outrotratamento terapêutico. Em determinadas modalidades, acoadministração de outros fármacos pode conduzir aometabolismo aumentado ou diminuído e/ou excreção requerendoum ajuste na dose. Em determinadas outras modalidades, ondeum ou mais dos agentes ativos são ligados às proteínasplasmáticas, a coadministração de outros fármacos queefetuam a extensão de ligação pode também requerer umajuste de dose. A dose diária das composições descritasacima pode ser de 5 a 10.000 mg (por exemplo, 10-5000 mg ou10-3.000 mg) do primeiro agente, 1 a 5.000 mg (por exemplo,2-1.000 mg ou 2-3.000 mg) do segundo agente, e 0,1 a 1.000mg (por exemplo, 1-50 mg) do terceiro agente.
Em determinadas modalidades preferidas a dose humanada composição da presente invenção é aproximadamente 5-5.000 mg de metformina, aproximadamente 1-5.000 mg deaspirina e aproximadamente 0,1-1.000 mg de complexo desulfato de creatinina serotonina. Em determinadasmodalidades mais preferidas, a dose humana da composição éaproximadamente 1000 mg de metformina, aproximadamente 400mg de aspirina e aproximadamente 4 mg de complexo desulfato de creatinina serotonina administrado como dosesmúltiplas diárias. Em determinadas modalidades preferidasadicionais, esta dose é administrada três vezes ao dia.Um aspecto desta invenção caracteriza um método deadministração de uma quantidade eficaz de uma ou mais dascomposições mencionadas acima a um indivíduo para trataruma doença descrita aqui. Tal indivíduo pode seridentificado por um profissional de cuidado de saúde, talcomo um clínico baseado em resultados de qualquer métododiagnóstico apropriado. "Uma quantidade eficaz" refere-se àquantidade de uma ou mais composições descritas aqui quesão requeridas para conferenciar um efeito terapêutico emum indivíduo tratado.
Para praticar o método da presente invenção, emdeterminadas modalidades, uma ou mais das composiçõesdescritas acima podem ser administradas parentalmente,oralmente, nasalmente, retalmente, topicamente, oubucalmente. O termo "parenteral" como usado aqui refere-seà injeção subcutânea, intracutânea, intravenosa,intramuscular, intra-articular, intra-arterial,intrasinovial, intraesternal, intratecal, intralesional, ouintracranial, bem como qualquer técnica de infusão ouinjeção apropriada.
Uma composição injetável estéril pode ser uma soluçãoou suspensão em um diluente ou solvente não tóxicoparentalmente aceitável, tal como uma solução em 1,3-butanodiol. Os exemplos dos veículos e solventes aceitáveisque podem ser empregados são manitol, água, solução deRinger, e solução de cloreto de sódio isotônica. Alémdisso, os óleos fixos são convencionalmente empregados comoum solvente ou meio de suspensão (por exemplo, mono- oudiglicerídeos sintéticos). Os ácidos graxos, tais comoácido oléico e seus derivados glicerídeos são úteis napreparação de injetáveis, como são óleos farmaceuticamenteaceitáveis naturais, tais como óleo de oliva ou óleo derícino, especialmente em suas versões polioxietiladas.
Estas soluções ou suspensões oleosas podem tambémconter um diluente ou dispersante de álcool de cadeialonga, carboximetil celulose, ou agentes dispersantessimilares. Outros tensoativos geralmente usados, tais comoTweens ou Spans ou outros agentes emulsificantes oumelhoradores de biodisponibilidade que são geralmenteusados na fabricação de sólido, líquido ou outras formas dedosagem farmaceuticamente aceitáveis podem também serusados com a finalidade de formulação.
Uma composição para a administração oral pode serqualquer forma de dosagem oralmente aceitável incluindocápsulas, comprimidos, emulsões e suspensões aquosas,dispersões, e soluções. No caso de comprimidos, os veículosgeralmente usados incluem lactose e amido de milho. Agenteslubrificantes, tais como estearato de magnésio, são tambémtipicamente adicionados. Para administração oral em umaforma de cápsula, os diluentes úteis incluem lactose eamido de milho seco. Quando as suspensões ou emulsõesaquosas são administradas oralmente, o ingrediente ativopode ser suspenso ou dissolvido em uma fase oleosacombinada com agentes emulsificantes ou de suspensão. Sedesejado, determinados agentes edulcorantes, flavorizantes,ou colorantes podem ser adicionados.
Um aerossol nasal ou composição de inalação pode serpreparado de acordo com técnicas bem conhecidas na técnicada formulação farmacêutica. Por exemplo, tal composiçãopode ser preparada como uma solução salina, empregandoálcool benzílico ou outros conservantes apropriados,promoteres de absorção para melhorar a biodisponibilidade,fluorocarbonos, e/ou outros agentes solubilizantes oudispersantes conhecidos na técnica.
Uma composição para a administração tópica pode serpreparada na forma de uma pomada, um gel, um emplastro, umaemulsão, uma loção, uma espuma, um creme de uma fasemisturada ou sistema de emulsão anfifílica (fase misturadade óleo/água-água/óleo), um lipossoma, um transferssoma,uma pasta, ou um pó.
Quaisquer das composições descritas acima podem tambémser administradas na forma de supositórios paraadministração retal. Também pode ser projetado de modo quea composição seja liberada no intestino. Por exemplo, acomposição é confinada em uma subunidade sólida ou umcompartimento de cápsula que tenha respectivamente umamatriz ou uma parede ou um fechamento compreendendo umpolímero entérico que se dissolve ou dispersa no pH dointestino delgado ou grosso para liberar a substância dofármaco no intestino. Tais polímeros apropriados foramdescritos acima, por exemplo em referência a Pat. U.S. N° .5.705.189.
Em determinadas modalidades, o veículo na composiçãofarmacêutica deve ser "aceitável" no sentido que écompatível com o ingrediente ativo da composição (epreferivelmente, capaz de estabilizar o ingrediente ativo)e não deletério ao indivíduo a ser tratado. Um ou maisagentes solubilizantes podem ser utilizados comoexcipientes farmacêuticos para liberação de um compostoativo. Os exemplos de outros veículos incluem o óxido desilício coloidal, estearato de magnésio, celulose, laurilsulfato de sódio, e D&C Yellow # 10.
Tumores Benignos
Os compostos e métodos da presente invenção são tambémapropriados para o tratamento de uma variedade de tumoresbenignos. Os tumores benignos de exemplo incluem: Tumoresadrenais, tais como adenoma, feocromocitoma adrenal eganglioneuroma adrenal; Tumores cerebrais, tais comomeningioma e adenoma; Tumores nervosos periféricos, taiscomo neurofibroma e schwannoma; Tumores de fígado, taiscomo adenoma; Tumores de tireóide, tais como adenomafolicular; Tumores de paratireóide, tais como adenoma;Tumores de timo, tais como timoma; Tumores de glândulasalivar, tais como adenoma pleomórfico; Tumor de intestinodelgado, tal como adenoma viloso; Tumores de cólon, taiscomo adenoma tubuloviloso, pólipo adenomatoso de cólon epolipose familiar; Tumores de pâncreas, tais comocistadenoma seroso; Tumores de ilhota, tais como tumor decélula de ilhota pancreática; Tumores de Nasofaringe, taiscomo angiofibroma nasal; Tumores de ovário, tais como:neoplasma mucinoso proliferante atípico, tumor de Brennerde ovário, cistadenoma mucinoso, cistadenoma papilar, cistodermóide de ovário, teratoma ovariano, fibroma ovariano,luteoma e estruma ovarianas; Tumores de útero, tais comoleiomioma e leiomioma celular uterino; Tumores de placenta,tais como corioangioma, mola hidatiforme parcial,hidatiforme completa e mola; Tumores ósseos, tais comohemangioma cavernoso e tumor gigante celular; Tumores detecido macio, tais como hemangioma cavernoso, tumordesmóide, lipoma, mielolipoma e osteocondroma; Tumoresarticulares, tais como condromatose sinovial; Tumores depulmão, tais como tumor carcinóide, tumor celular granulare hemangioma; Tumores de miocárdio, tais como mixomaatrial; Tumores de mama, tais como fibroadenoma, papilomaintraductal e Schwannoma7- Tumores de rim, tais como nefromamesoblástico congênito; e Tumores de pele, tais como nevointradermal congênito gigante.
A presente composição pode ser administrada para otratamento de distúrbios hiperproliferativos. 0 termo"distúrbios hiperproliferativos" refere-se ao excesso deproliferação celular que não é governado pela limitaçãousual de crescimento normal. 0 termo denota populaçõesmalignas, bem como não malignas celulares. 0 excesso deproliferação celular pode ser determinado por referência àpopulação geral e/ou por referência a um pacienteparticular, por exemplo em um ponto anterior na vida dopaciente. Os distúrbios celulares hiperproliferativos podemocorrer em tipos diferentes de animais e em humanos, eproduzir diferentes manifestações físicas dependendo dascélulas afetadas.
Os distúrbios celulares hiperproliferativos incluemtumores, bem como não tumores. Um "tumor" refere-se aqui auma massa anormal de tecido que resulta da divisão celularexcessiva que é descontrolada e progressiva, chamada tambémde neoplasma.
Os exemplos de tumores incluem uma variedade detumores sólidos, tais como tumores laringeais, tumorescerebrais, outros tumores da cabeça e pescoço; tumores dereto, cólon, e próstata; tumores sólidos de mama etorácicos; tumores ovarianos e uterinos; tumores doesôfago, estômago, pâncreas e fígado; tumores de bexiga evesícula biliar; tumores de pele, tais como melanomas esimilares; e um tumor de fluido, tal como leucemia.
Um "tumor sólido", como usado aqui, refere-se a umamassa anormal de tecido que geralmente não contém cistos ouáreas líquidas. Os tumores sólidos podem ser benignos (nãocancerosos) , ou malignos (cancerosos) . Os tumores sólidostêm uma estrutura distinta que imita a de tecidos normais ecompreendem dois compartimentos distintos, masinterdependentes: o parênquima (células neoplásicas) e oestroma que as células neoplásicas induzem e no qual estãodispersas. Os tipos diferentes de tumores sólidos sãonomeados pelo tipo de células que os formam. Os exemplos detumores sólidos são sarcomas, carcinomas, e Iinfomas.
"Tumor sólido" significa um locus de células tumorosasonde a maioria das células são células tumorosas ou célulasassociadas ao tumor.
Mais particularmente, o tumor aqui refere-se aostumores benignos (não cancerosos) ou malignos.
Tumores Malignos
Os exemplos de tumores malignos incluem, mas não sãolimitados a: câncer de mama:
1. Carcinoma ductal: Al. carcinoma ductal in situ(DCIS): comedocarcinoma, cribriforme, papilar,micropapilar; A2. carcinoma ductal infiltrante (IDC):carcinoma tubular, carcinoma mucinoso (colóide), carcinomamedular, carcinoma papilar, carcinoma metaplástico,carcinoma inflamatório;
2. Carcinoma lobular: BI. carcinoma lobular in situ(LCIS); B2. carcinoma lobular invasivo;3. Doença de Paget da mama.
SISTEMA REPRODUTOR FEMININO
COLO UTERINO: Neoplasia intraepitelial cervical, grauI, neoplasia intraepitelial cervical, grau II, neoplasiaintraepitelial cervical, grau III (carcinoma de célulasescamosas in situ), carcinoma de células escamosasqueratinizante, carcinoma de células escamosas nãoqueratinizante, carcinoma verrucoso, adenocarcinoma insitu, adenocarcinoma in situ tipo endocervical,adenocarcinoma endometrióide, adenocarcinoma de célulasclaras, carcinoma adenoescamoso, carcinoma císticoadenóide, carcinoma de pequenas células, carcinoma nãodiferenciado.
CORPO UTERINO: carcinoma endometrióide,adenocarcinoma, adenocantoma (adenocarcinoma com metaplasiaescamosa), carcinoma adenoescamoso (adenocarcinoma ecarcinoma de células escamosas misturados), adenocarcinomamucinoso, adenocarcinoma seroso, adenocarcinoma de célulasclaras, adenocarcino celular escamoso, adenocarcinoma nãodiferenciado.
OVÁRIO: Cistoadenoma seroso, cistoadenocarcinomaseroso, cistoadenoma mucinoso, cistoadenocarcinomamucinoso, tumor endometrióide, adenocarcinomaendometrióide, tumor de células claras, cistoadenocarcinomade células claras, tumor não classificado.
VAGINA: Carcinoma celular de escamoso, adenocarcinoma.
VULVA: Neoplasia intraepitelial vulvar, grau I,neoplasia intraepitelial vulvar, grau II, neoplasiaintraepitelial vulvar, grau III (carcinoma de célulasescamosas in situ), carcinoma de células escamosas,carcinoma verrucoso, doença de Padget da vulva,adenocarcinoma, NOSf carcinoma celular basal, NOS,carcinoma de glândula de Bartolin.
SISTEMA REPRODUTOR MASCULINO
PÊNIS: Carcinoma de células escamosas.
PRÓSTATA: Adenocarcinoma, sarcoma, carcinoma celulartransitório da próstata.
TESTÍCULOS: Tumor seminomatoso, tumor nãoeminomatoso, teratoma, carcinoma embrional, tumor de sacovitelino, coriocarcinoma.
CARDÍACO: sarcoma (angiossarcoma, fibrossarcoma,rabdomiossarcoma, lipossarcoma), mixoma, rabdomioma,fibroma, lipoma e teratoma.
SISTEMA RESPIRATÓRIO
LARINGE: Carcinoma de células escamosas.
MESOTELIOMA PLEURAL: Mesotelioma pleural primário.
FARINGE: Carcinoma de células escamosas.
PULMÃO
1. Carcinoma de células escamosas (carcinomaepidermóide), variante: célula fusiforme;
2. Carcinoma de pequenas células, carcinoma de outracélula, tipo de célula intermediária, carcinoma de célulade aveia combinado;
3. Adenocarcinoma: adenocarcinoma acinar,adenocarcimoma papilar, carcinoma bronquíolo-alveolar,carcinoma sólido com formação de muco;
4. Carcinoma de grandes células: carcinoma de célulagigante, carcinoma de células claras, sarcoma.
TRATO GASTROINTESTINAL
AMPOLA DE VATER: Adenocarcinoma primário, tumorcarcinóide, Iinforna.
CANAL ANAL: Adenocarcinoma, carcinoma de célulasescamosas, melanoma.
DUTOS BILIARES EXTRAHEPÁTICOS: Carcinoma in situ,adenocarcinoma, adenocarcinoma papilar, adenocarcinoma,tipo intestinal, adenocarcinoma mucinoso, adenocarcinoma decélulas claras, carcinoma célula de anel de Segnet,carcinoma adenoescamoso, carcinoma de células escamosas,carcinoma de pequenas células (aveia), carcinoma nãodiferenciado, carcinoma, NOS, sarcoma, tumor carcinóide.
CÓLON E RETO: Adenocarcinoma in situ, adenocarcinoma,adenocarcinoma mucinoso (tipo colóide; 50% maior do que ocarcinoma mucinoso), carcinoma de célula de anel de Signet(50% maior do que a célula de anel de Signet), carcinoma decélulas escamosas (epidermóide), carcinoma adenoescamoso,carcinoma de pequenas células (célula de aveia), carcinomanão diferenciado, carcinoma, NOS, sarcoma, linfoma, tumorcarcinóide.
ESÔFAGO: carcinoma escamoso celular, adenocarcinoma,linfoma de leiomiossarcoma.
VESÍCULA BILIAR: Adenocarcinoma, adenocarcinoma tipointestinal, carcinoma adenoescamoso, carcinoma in situ,carcinoma, NOS, adenocarcinoma de células claras,adenocarcinoma mucinoso, adenocarcinoma papilar, carcinomade célula de anel de Signet, carcinoma de pequenas células(célula de aveia) , carcinoma de células escamosas,carcinoma não diferenciado.
LÁBIO E CAVIDADE ORAL: Carcinoma de células escamosas.
FÍGADO: hepatoma (carcinoma hepatocelular),colangiocarcinoma, hepatoblastoma, angiossarcoma, adenomahepatocelular, hemangioma.
PÂNCREAS EXÓCRINO: Carcinoma celular de duto,carcinoma de célula gigante pleomórfico, carcinoma decélula gigante tipo osteoclastóide, adenocarcinoma,carcinoma adenoescamoso, carcinoma mucinoso (colóide),cistoadenocarcinoma, carcinoma de célula acinal, carcinomapapilar, carcinoma de pequenas células (célula de aveia),carcinoma de tipos de células misturadas, NOS, carcinomanão diferenciado, tumores de célula endócrina surgidos nasilhotas de Langerhans, carcinóide.
GLÂNDULAS SALIVARES: Carcinoma de célula ácinica(acinar), carcinoma cístico adenóide (cilindroma),adenocarcinoma, carcinoma de célula escamoso, carcinoma emadenoma pleomórfico (tumor misturado maligno), carcinomamucoepidermóide, bem diferenciado (grau baixo), maldiferenciado (grau elevado).
ESTÔMAGO: Adenocarcinoma, adenocarcinoma papilar,adenocarcinoma tubular, adenocarcinoma mucinoso, carcinomade célula de anel de Signet, carcinoma adenoescamoso,carcinoma de células escamosas, carcinoma de pequenascélulas, carcinoma não diferenciado, Iinfoma, sarcoma,tumor carcinóide.
INTESTINO DELGADO: adenocarcinoma, Iinfoma, tumorescarcinóides, sarcoma de Karposi, leiomioma, hemangioma,lipoma, neurofibroma, fibroma.
SISTEMA URINÁRIO
RIM: Carcinoma de célula renal, carcinoma de dutos decoleta de Belmenteni, adenocarcinoma, carcinoma papilar,tubular, carcinoma de célula granular, carcinoma de célulasclaras (hipernefroma), sarcoma do rim, nefroblastoma,nefroblastoma.
PÉLVIS RENAL E URETÉR: Carcinoma de célulatransitória, carcinoma de célula transitória papilar,carcinoma de células escaraosas, adenomcarcinoma.
URETRA: Carcinoma de célula transitória, carcinoma decélulas escamosas, adenocarcinoma.
BEXIGA URINARIA: Carcinoma in situ, carcinomaurotelial de célula transitória, carcinoma de célulatransitória papilar, carcinoma de célula escamosa,adenocarcinoma não diferenciado.
MÚSCULO, OSSO, E TECIDO MACIO
OSSO: A. Formação de osso: osteossarcoma; B. formaçãode cartilagem: condrossarcoma, condrossarcoma mesenquimal,C. tumor de célula gigante, maligno, D. sarcoma de Ewing,E. tumores vasculares: hemangioendotelioma,hemangiopericitoma, angiossarcoma; F. tumores de tecidoconectivo: fibrossarcoma, lipossarcoma, mesenquimomamaligno, sarcoma não diferenciado; G. outros tumores:cordoma, adamantinoma de ossos longos.
TECIDOS MACIOS: Sarcoma de parte macia alveolar,angiossarcoma, sarcoma epitelióide, condrossarcomaextraesquelético, fibrossarcoma, leiomiossarcoma,lipossarcoma, histiocitoma fibroso maligno,hemangiopericitoma maligno, mesenquimoma maligno,schwannoma maligno, rabdomiossarcoma, sarcoma sinovial,sarcoma, NOS.
SISTEMA NERVOSO: crânio (osteoma, hemangioma,granuloma, xantoma, osteite deformante), meninges(meningioma, meningiossarcoma, gliomatose), cérebro(astrocitoma, meduloblastoma, glioma, ependimoma, germinoma(pilealoma), glioblastoma raultiforme, oligodendroglioma,schwannoma, retinoblastoraa, tumores congênitos),neurofibroraa da coluna vertebral, meningioma, glioma,sarcoma.
HEMATOLOGIA: sangue (leucemia mielóide (aguda ecrônica), leucemia Iinfloblástica aguda, leucemialinfocética crônica, doenças mieloproliferativas, mielomamúltiplo, sindrome mielodisplásica), doença de Hodgkin,Iinfoma não Hodgkin (linfonoma maligno).
SISTEMA ENDÓCRINO
GLÂNDULA TIRÓIDE: Carcinoma papilar (incluindo aquelescom focos foliculares), carcinoma folicular, carcinomamedular, carcinoma não diferenciado (anaplásico).
NEUROBLASTOMA: simpaticoblastoma, simpaticogonioma,ganglioneuroma maligno, gangliosimpaticoblastma,ganglioneuroma.
PELE
Carcinoma de célula escamosa, variante de célulafusiforme de carcinoma de célula escamosa, carcinoma decélula basal, adenocarcinoma desenvolvido do suor ouglândula sebácea, melanoma maligno.
OLHO
A CONJUNTIVA: Carcinoma da conjuntiva.
PÁLPEBRA: Carcinoma de célula basal, carcinoma decélula escamosa, carcinoma de célula sebácea.
A GLÂNDULA LACRIMAL: Adenocarcinoma, carcinoma cisticoadenóide, carcinoma no adenoma pleomórfico, carcinomamucoepidermóide, carcinoma de célula escamosa.
A PÁLPEBRA: Melanoma da pálpebra.
A ÚVEA: Melanoma de célula fusiforme, melanoma decélula misturada, melanoma de célula epitelióide.
SARCOMA DA ÓRBITA: Tumor de tecido macio, sarcoma deosso.
RETINOBLASTOMA: Retinoblastoma.
Os exemplos de distúrbios hiperproliferativos de nãotumor incluem, mas não são limitados aos distúrbiosmielodisplásicos; carcinoma cervical in situ; póliposintestinais familiares, tais como síndrome de Gardner;leucoplasias orais; histiocitoses; quelóides; hemangiomas;artrite inflamatória; hiperqueratoses e erupçõespapuloescamosas incluindo artrite. São incluídas também asdoenças hiperproliferativas induzidas viralmente, tais comoverrugas e a doença induzida por EBV (isto é, mononucleoseinfecciosa), formação de cicatriz, distúrbiosproliferativos de vasos sangüíneos, tais como reestenose,aterosclerose, estenose em stent, reestenose de enxertovascular, etc.; distúrbios fibróticos; psoriase; nefriteglomerular; distúrbios degenerativos maculares; distúrbiosde crescimento benignos, tais como aumento da próstata elipomas; distúrbios autoimunes e similares.
A presente composição pode também ser administradapara o tratamento de disritmias cardíacas, incluindo, masnão limitada à síndrome de Wolff-Parkinson-White etaquicardia ventricular taquicardia reentrante nodalatrioventricular (VT), taquicardias atriais, fibrilaçãoatrial e taquicardias fibrilação supraventricular atrial.
A presente composição pode também ser administradapara o tratamento de endometriose, menorragia fibróideuterina (leiomiomata uterina), erosão cervical, pólipocervical, e similares.A presente composição pode também ser administradapara o tratamento dos defeitos ou distúrbios de discosintervertebrais incluindo, mas não limitado às fissurasanulares, fragmentação do nódulo, e herniação contida em umdisco intervertebral herniado, discos intervertebraisdegenerativos.
As composições descritas acima podem ser primariamenteselecionadas pela sua eficácia no tratamento de doençasdescritas acima por um ensaio in vitro e então confirmadaspor experimentos animais (veja Exemplos 1 a 9 abaixo) eensaios clínicos. Tendo a informação determinada napresente invenção, outros métodos serão também aparentesaos de habilidade ordinária na técnica.
Os exemplos específicos abaixo devem ser interpretadoscomo meramente ilustrativos, e não limitativos do restanteda divulgação em qualquer maneira. Sem elaboraçãoadicional, acredita-se que um hábil na técnica pode,baseado na descrição aqui, utilizar a presente invenção emsua total extensão. Todas as publicações citadas aqui sãoincorporadas por referência em sua totalidade.
Descrição Detalhada das Modalidades Preferidas
As células podem existir em diferentes períodos de umciclo celular, tal como: células de fase Gl, células defase S, (indicando a síntese e duplicação de DNA), ecélulas de fase G2. Comparando as células de câncer àscélulas normais, encontra-se uma diminuição na proporção decélulas de fase Gl em câncer, um aumento na proporção decélulas em síntese no câncer e um aumento na proporção decélulas na fase G2 e fase de S.
Exemplo 1No exemplo 1, B2 0L (metformina ImM + aspirina 0,4 mM +complexo de sulfato de creatinina serotonina 0,002 mM) eB20H (metformina 10 mM + aspirina 4 mM + complexo desulfato de creatinina serotonina 0,02 mM) foram testadospara determinar o efeito no ciclo celular de células decâncer pancreático após 24 horas. Cada uma das amostras decélula foi então testada em um citômetro de fluxo. Ametodologia e o equipamento de teste usados sãodeterminados como se segue. As células foram colhidas elavadas duas vezes com solução salina tamponada com fosfato(PBS) e fixadas em etanol frio 70% em 40C durante a noite.Antes da análise, as células foram lavadas duas vezes comPBS, contendo 1% de albumina de soro bovino (BSA) , entãoresuspensas com 400 μΐ de PBS e tratadas com 100 pg/ml deRNase A (Roche Diagnostics) e 50 pg/ml de iodeto depropidio (PI) (Sigma) . Após a incubação por 3 0 minutos em37°C, as células foram submetidas à análise de conteúdo deDNA. A f luorescência de iodeto de propidio (PI) foianalisada com um Citômetro de fluxo FACSCalibur (BectonDickinson). Os dados de pelo menos 10.000 células foramanalisados com software. Os resultados de um grupocontrole, bem como os dois grupos de tratamento ativosestão estabelecidos na Tabela 1 abaixo.
Tabela 1: Efeito de B2 0L metformina + aspirina +complexo de sulfato de creatinina serotonina e B20Hmetformina + aspirina + complexo de sulfato de creatininaserotonina em células de câncer pancreático apôs 24 horas
<table>table see original document page 31</column></row><table><table>table see original document page 32</column></row><table>
Os resultados indicam que metformina + aspirina +complexo de sulfato de creatinina serotonina podem bloquearcélulas de câncer pancreático na fase Gl de progredir nafase S e fase G2 após 24 horas, enquanto os dois grupos detratamento têm uma proporção maior de células de câncer nafase Gl.
Exemplo 2
No exemplo 2, o procedimento teste de acordo com oExemplo 1 acima foi realizado por 48 e 72 horas comparandoo grupo controle a um grupo de tratamento B2 0L. Osresultados são fornecidos na Tabela 2 abaixo.
Tabela 2: Efeito de B2 0L metformina + aspirina +complexo de sulfato de creatinina serotonina em células decâncer pancreático após 48 e 72 horas
<table>table see original document page 32</column></row><table>creatinina serotonina 0,002 mM
Os resultados indicam que metformina + aspirina +complexo de sulfato de creatinina serotonina podem bloquearas células de câncer pancreático na fase Gl de progredir nafase S e fase G2 após 24, 48 e 72 horas enquanto os doisgrupos de tratamento têm uma proporção maior de células decâncer na fase Gl.
Exemplo 3
No Exemplo 3, diferentes dosagens de metformina +aspirina + complexo de sulfato de creatinina serotoninaforam testados para determinar o efeito no ciclo celular decélulas de câncer de mama após 24 horas. Cada uma dasamostras de célula foi testada então em um citômetro defluxo de acordo com os procedimentos estabelecidos noExemplo 1 acima. Os resultados de um grupo controle, bemcomo os dois grupos de tratamento ativo estão estabelecidosna Tabela 3 abaixo.
Tabela 3: Efeito de diferentes dosagens de metformina+ aspirina + complexo de sulfato de creatinina serotoninaem células de câncer de mama após 24 horas
<table>table see original document page 33</column></row><table>
Os resultados indicam que as dosagens diferentes deΒ20 de metformina + aspirina + complexo de sulfato decreatinina serotonina podem bloquear células de câncer demama na fase Gl de progredir em células de fase S após 24horas enquanto os dois grupos de tratamento têm umaproporção menor de células de fase S de câncer.
Exemplo 4
No Exemplo 4, as dosagens diferentes de metformina +aspirina + complexo de sulfato de creatinina serotoninaforam testadas para determinar o efeito na velocidade deproliferação de células de câncer pancreático após 24, 48 e72 horas. A metodologia e equipamento de teste usados estãoestabelecidos como se segue. As células de câncerpancreático subcultivadas em placas de 96 poços emaproximadamente 4xl04 células por ml e permitidas aderirpor 24 horas em 370C antes de serem tratadas com o fármaco.A viabilidade de célula foi avaliada usando o Kit Contadorde Célula Doj indo-8. A viabilidade de célula estava emproporção direta à absorvância em 450 nm. Consequentemente,a viabilidade de célula foi expressa como a absorvância em450 nm. Todas os experimentos foram realizados emtriplicata em três ocasiões separadas. Os resultados de umgrupo controle, bem como os dois grupos ativos detratamento estão estabelecidos na Tabela 4 abaixo.
Tabela 4: Efeito de diferentes dosagens de metformina+ aspirina + complexo de sulfato de creatinina serotoninana Velocidade de Proliferação de Células de CâncerPancreático após 24, 48 e 72 horas
<table>table see original document page 34</column></row><table><table>table see original document page 35</column></row><table>
* ρ<0,05, **ρ<0,01
Os resultados indicam que a diferente dosagem demetformina + aspirina + complexo de sulfato de creatinina.serotonina pode inibir a proliferação de célula de câncerpancreático e os efeitos são dependentes de tempo e dose.
Exemplo 5
No Exemplo 5, metformina 5 mM; metformina 5 mM +aspirina 2 mM; e metformina 5 mM + aspirina 2 mM + complexode sulfato de creatinina serotonina 0,001 mM foram testadospara determinar o efeito no ciclo celular em B16 (célulasde melanoma de camundongos) durante as fases celulares Gl,S e G2. 0 procedimento para testar usando o citômetro defluxo foi realizado como estabelecido no Exemplo 1 acima.
Os resultados estão estabelecidos na Tabela 5 abaixo.
Tabela 5: Efeito de metformina 5mM, metformina 5mM +aspirina 2 mM, e metformina 5 mM + aspirina 2mM + complexode sulfato de creatinina serotonina 0,01 mM em células demelanoma de camundongos B16 durante fases celulares Gl, Se G2.
<table>table see original document page 35</column></row><table><table>table see original document page 36</column></row><table>
Os resultados indicam que a metformina foi eficaz,metformina + aspirina tiveram melhor efeito do quemetformina sozinha, enquanto metformina + aspirina +complexo de sulfato de creatinina serotonina é melhor doque metformina + aspirina.
Exemplo 6
No exemplo 6, metformina 50 mM; metformina 100 mM,.metformina 150 mM; e metformina 200 mM foram testadas paradeterminar o efeito de morte em células de câncer de mamaapós 3, 12 e 24 horas. A metodologia e equipamento de testeusados estão estabelecidos como se segue. As células decâncer de mama foram subcultivadas em placas de 96 poços emaproximadamente 4xl04 células por ml e foram permitidasaderir por 24 horas em 370C antes de serem tratadas com ofármaco. A viabilidade de célula foi avaliada usando o Kitde Contagem de Célula Dojindo-8. A viabilidade de célulaestava na proporção direta à absorvância em 450 nm.Consequentemente, a viabilidade de célula foi expressa comoa absorvância em 4 50 nm. Todas os experimentos foramrealizados em triplicata em três ocasiões separadas. Osresultados estão estabelecidos na Tabela 6 abaixo mostrandoa razão de morte (comparado ao grupo controle) deconcentrações diferentes e tempos de ação diferentes demetformina nas células MCF-7 (células de câncer de mama).
Tabela 6: Efeito de metformina na razão de morte MCF-7de células de câncer de mama após 3, 12 e 24 horas
<table>table see original document page 37</column></row><table>
* p<0,05, **p<0,01
Os resultados indicam que metformina foi eficaz, podemmatar células de câncer de mama e os efeitos sãodependentes do tempo e dose.
Exemplo 7
No Exemplo 7, metformina + complexo de sulfato decreatinina serotonina + compostos diferentes com atividadeantiinflamatória ou acetaminofeno ou tramadol (primeiroagente diferente), foram testados para determinar o efeitode morte em células de câncer de fígado após 24 e 48 horas.
A metodologia e equipamento de teste foram realizados comoestabelecido no Exemplo 6 acima. Os resultados estãoestabelecidos na Tabela 7 abaixo mostrando a razão de morte(comparada ao grupo controle), de diferentes composições etempos de ação diferentes nas células HepG-2 (células decâncer de fígado).
Tabela 7: A razão de morte de diferentes composições etempos de ação diferentes nas células HepG-2
<table>table see original document page 37</column></row><table><table>table see original document page 38</column></row><table>*ρ<0,05, **ρ<0,01
Os resultados indicam que metformina + complexo desulfato de creatinina serotonina + compostos diferentes comatividade antiinflamatória, acetaminofeno, e tramadol(primeiro agente diferente) , podem matar as células vivasde câncer bem, e o efeito é melhor do que metforminaapenas.
Exemplo 8
No exemplo 8, fenformina (segundo agente diferente) +complexo de sulfato de creatinina serotonina + compostosdiferentes com atividade antiinflamatória ou acetaminofeno,ou tramadol, foram testados para determinar o efeito demorte em células de câncer de fígado após 24 e 48 horas. Ametodologia e equipamento de teste foram realizados comoestabelecido no Exemplo 6 acima. Os resultados estãoestabelecidos na Tabela 8 abaixo mostrando a razao de morte(comparada ao grupo controle) de diferentes composições etempos de ação diferentes nas células HepG-2.
Tabela 8: A razão de morte de diferentes composições etempo de ações diferente nas células HepG-2
<table>table see original document page 39</column></row><table><table>table see original document page 40</column></row><table>
*ρ<0,05, **ρ<0,01
Os resultados indicam que fenformina (segundo agentediferente) + complexo de sulfato de creatinina serotonina +compostos com a atividade antiinflamatória diferente ouacetaminofeno, tramadol, podem matar células de câncer defígado bem e o efeito é melhor do que apenas metformina.
Exemplo 9
No Exemplo 9, o efeito de BlO (metformina 50mg/kg +aspirina 4 0mg/kg + complexo de sulfato de creatininaserotonina 0,4mg/kg) foi testado para determinar o efeitono volume de hepatoma em Camundongos da Cepa Kunming (KM)relativo a um grupo de 10% de solução salina de glicose(GS). Os fármacos foram administrados pela injeçãointratumor, duas vezes por dia por 3 dias. 0 volume foimedido antes e depois do tratamento para cada grupo. Osresultados incluindo a mudança no volume estãoestabelecidos na Tabela 9 abaixo.
Tabela 9: 0 efeito de BlO metformina 50 mg/kg +aspirina 40mg/kg + complexo de sulfato de creatininaserotonina 0,4mg/kg no volume de hepatoma em camundongos KM
<table>table see original document page 41</column></row><table>
n=4,*p<0,05, **p<0,01
Os resultados indicam que BlO (metformina 50 mg/kg +aspirina 4 0 mg/kg + complexo de sulfato de creatininaserotonina 0,4 mg/kg) pode eliminar o volume de hepatoma emcamundongos KM na taxa de 94,1%.
Exemplo 10
No exemplo 10, o efeito de BlO (metformina 5 0 mg/kg +aspirina 4 0 mg/kg + complexo de sulfato de creatininaserotonina 0,4 mg/kg) foi testado para determinar o efeitono peso e volume de hepatoma humano transplantado emcamundongos carecas relativo a um grupo de 10% GS e umgrupo de desidratação de álcool. Os procedimentos pararealizar este teste foram como segue. As células Hep G2foram preparadas em 25*106 células/ml e 0,2 ml da suspensãode célula (5*106 células) foi injetado em uma alcochoado degordura mamaria de camundongo exposto. Quando os tumoresalcançaram o tamanho requerido (0,5 cm3), os animais foramtratados com 50μ1 de B10, álcool desidratado ou solução deglicose 10% uma vez diariamente por 6 dias. Durante 12 diasapós a última injeção, o volume de tumor foi avaliadomedindo as dimensões de tumor (longo (L) e curto (S) ) eestimado como V=0.52*L*S2. Doze dias após a última injeção,os camundongos foram sacrificados e tumores dissecados,pesados e armazenados em uma solução de formalina para umaavaliação adicional. O volume medido foi antes e depois dotratamento para cada grupo. Os resultados incluindo amudança no volume estão estabelecidos na Tabela 10 abaixo.
Tabela 10: 0 efeito de B10 no peso e volume dehepatoma em camundongos KM
<table>table see original document page 42</column></row><table>
n=4,*p<0,05, **p<0,01
Os resultados indicam que BlO eliminou o volume dehepatoma em camundongos carecas na taxa de 99,4%, comparadaà taxa de grupo de desidratação em etanol de 52,7%.
Exemplo 11
No Exemplo 11, o efeito de B3 (metformina 5 0 mg/kg +celebrex 10 mg/kg + complexo de sulfato de creatininaserotonina 0,4 mg/kg) foi testado para determinar o efeitona metastase de células de hepatoma carcinoma H22.Cinqüenta mil (50.000) células de hepatoma carcinoma H22 decamundongos foram injetadas na cavidade abdominal decamundongos KM, e então administradas 10% G.S. no grupocontrole, ou metformina 50 mg/kg + celebrex 10 mg/kg +complexo de sulfato de creatinina serotonina 0,4 mg/kgduas vezes por dia por somente os 3 0 primeiros dias nogrupo de tratamento ativo. Depois que o tratamento foiparado, o tempo de sobrevivência foi observado. Osresultados do grupo de tratamento ativo e o grupo de 10%G.S. estão estabelecidos na Tabela 11 abaixo.
Tabela 11: Os dados de sobrevivência de camundongos KMtratados com metformina 50 mg/kg + celebrex 10 mg/kg +complexo de sulfato de creatinina serotonina 0,4 mg/kg trêsvezes por dia por 30 dias
<table>table see original document page 43</column></row><table>
n=12,*p<0,05, **p<0,01
Os resultados indicam que o grupo metformina 50 mg/kg+ celebrex 10 mg/kg + complexo de sulfato de creatininaserotonina 0,4mg/kg, 9 camundongos sobreviveram 120 dias, eno grupo controle somente 2 camundongos sobreviveram 120dias. O tempo de sobrevivência do grupo de fármaco ativofoi também melhor do que o do grupo controle indicando queesta terapia de fármaco pode estender o tempo desobrevivência de camundongos e reduzir a taxa detransplantação de célula de câncer.
Exemplo 12
No Exemplo 12, o efeito de B3 e BlO foi testado paradeterminar o efeito na taxa de oncogênese de células decarcinoma hepatoma H22 em camundongos KM. Cinqüenta mil(50.000) células de carcinoma hepatoma H22 de camundongosforam injetadas subcutaneamente em camundongos KM. Osgrupos de tratamento consistiram em B3 e BlO, administradostrês vezes ao dia por 30 dias. Depois que a administraçãodo fármaco foi parada, os camundongos foram observados paraa presença de tecido de tumor para determinar se aoncogênese tinha ocorrido. Os resultados dos grupos detratamento BlO e B3 e grupo de G.S. estão estabelecidos natabela 12 abaixo.
Tabela 12 Taxa de oncogênese para semanas 1, 2, 3, 4,6 e 8 após a inoculação e tratamento com BlO (metformina50mg/kg + aspirina 40mg/kg + complexo de sulfato decreatinina serotonina 0,4mg/kg) e B3 (metformina 50 mg/kg +celebrex 10 mg/kg + complexo de sulfato de creatininaserotonina 0,4 mg/kg)
<table>table see original document page 44</column></row><table><table>table see original document page 45</column></row><table>
Os resultados indicam que oito semanas depois que osfármacos foram administrados, o grupo metformina 50 mg/kg +aspirina 4 0 mg/kg + complexo de sulfato de creatininaserotonina 0,4 mg/kg teve somente uma taxa de oncogênesede 20%. A metformina 50 mg/kg + celebrex 10 mg/kg +complexo de sulfato de creatinina serotonina 0,4 mg/kg tevesomente uma taxa de oncogênese de 50%. Ambos os grupos defármacos ativos tiveram uma taxa mais baixa de oncogênesedo que o grupo controle (90%). Consequentemente, estesfármacos podem diminuir a taxa de transplantação de célulastumorosas.
OUTRAS MODALIDADES
Todas as características divulgadas neste relatóriodescritivo podem ser combinadas em qualquer combinação.Cada característica divulgada neste relatório descritivopode ser substituída por uma característica alternativa queserve à mesma finalidade, equivalente, ou similar. Assim, amenos que expressamente indicado de outra maneira, cadacaracterística divulgada é somente um exemplo de uma sériegenérica de características equivalentes ou similares. Dadescrição acima, um hábil na técnica pode facilmenteverificar as características essenciais da presenteinvenção, e sem sair do conceito inventivo e escopo damesma, pode fazer várias mudanças e modificações dainvenção para adaptá-la aos vários usos e condições. Assim,outras modalidades estão também dentro do escopo dasseguintes reivindicações.

Claims (88)

1. Composição para tratar uma doençahiperproliferativa, caracterizada pelo fato de compreender:um primeiro agente selecionado do grupo consistindode: (i) um agente que possui atividade antiinflamatória,(ii) acetaminofeno, (iii) fenacetina, (iv) tramadol e seussais, pró-fármacos e solvatos farmaceuticamente aceitáveisdos mesmos; eum segundo agente é selecionado do grupo consistindode um inibidor de fosforilação oxidativa, um ionóforo, e umativador de proteína quinase ativada por adenosina 5-monofosfato (AMPK).
2. Composição, de acordo com a reivindicação 1,caracterizada pelo fato de que a doença hiperproliferativaé um tumor benigno.
3. Composição, de acordo com a reivindicação 1,caracterizada pelo fato de que a doença hiperproliferativaé cancerosa.
4. Composição, de acordo com a reivindicação 1,caracterizada pelo fato de que a composição diminui aproliferação de células hiperproliferativas.
5. Composição, de acordo com a reivindicação 1,caracterizada pelo fato de que ainda compreende um terceiroagente que possui ou mantém atividade de serotonina.
6. Composição, de acordo com a reivindicação 5,caracterizada pelo fato de que a doença hiperproliferativaé um tumor e a referida composição mata uma porção dotumor.
7. Composição, de acordo com a reivindicação 5,caracterizada pelo fato de que a doença hiperproliferativaé um tumor e a referida composição inibe a metastase dotumor.
8. Método de tratamento de uma doençahiperproliferativa caracterizado pelo fato de quecompreende a administração de uma quantidade eficaz de umacomposição compreendendo aspirina ou celecoxib e seus sais,pró-fármacos e solvatos farmaceuticamente aceitáveis emetformina ou fenformina e seus sais, pró-fármacos esolvatos farmaceuticamente aceitáveis a um paciente emnecessidade dos mesmos.
9. Método, de acordo com a reivindicação 8,caracterizado pelo fato de que a composição aindacompreende um terceiro agente que possui ou mantématividade de serotonina.
10. Método, de acordo com a reivindicação 8 ou 9,caracterizado pelo fato de que a composição é administradaparentalmente ou oralmente.
11. Método, de acordo com a reivindicação 8 ou 9,caracterizado pelo fato de que a doença hiperproliferativaé um tumor sólido e a composição é injetada diretamente notumor.
12. Método, de acordo com a reivindicação 8 ou 9,caracterizado pelo fato de que a composição diminui aproliferação.
13. Método, de acordo com a reivindicação 8 ou 9,caracterizado pelo fato de que a composição mata as célulasque causam a doença hiperproliferativa.
14. Método, de acordo com a reivindicação 8 ou 9,caracterizado pelo fato de que a composição inibe ametastase de células hiperproliferativas.
15. Método, de acordo com a reivindicação 8 ou 9,caracterizado pelo fato de que a doença hiperproliferativaé benigna.
16. Método, de acordo com a reivindicação 8 ou 9,caracterizado pelo fato de que a doença hiperproliferativaé câncer.
17. Método de tratamento de uma doençahiperproliferativa caracterizado pelo fato de quecompreende a administração a um paciente em necessidade domesmo, de uma quantidade eficaz de uma composiçãocompreendendo metformina ou fenformina e seus sais, pró-fármacos e solvatos farmaceuticamente aceitáveis e aspirinaou celecoxib e seus sais, pró-fármacos e solvatosfarmaceuticamente aceitáveis e uma substância carreadoraque é útil em carregar a composição ao local de açãopretendido.
18. Método, de acordo com a reivindicação 17,caracterizado pelo fato de que a metformina é ligada a umanticorpo.
19. Método, de acordo com a reivindicação 17,caracterizado pelo fato de que a metformina, fenfromina,aspirina ou celecoxib são ligados covalentemente a umaimunoglobulina que é específica para um marcador encontradonas células hiperproliferativas do paciente que sãodirecionadas para o tratamento.
20. Método, de acordo com a reivindicação 17,caracterizado pelo fato de que a imunoglobulina é IgG.
21. Método, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 17, 18, 19 ou 20, caracterizado pelo fato deque a composição é administrada intravenosamente.
22. Método, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 17, 18, 19 ou 20, caracterizado pelo fato deque a composição é administrada oralmente.
23. Método, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 17, 18, 19 ou 20, caracterizado pelo fato deque a quantidade da composição necessária para fornecer umefeito terapêutico é menos do que a quantidade dacomposição necessária para fornecer um efeito terapêuticoquando não administrada com uma substância carreadora.
24. Método, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 17, 18, 19 ou 20, caracterizado pelo fato deque o paciente experimenta menos toxicidade às célulassaudáveis relativa à toxicidade experimentada quando acomposição é administrada sem uma substância carreadora.
25. Método, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 17, 18, 19 ou 20, caracterizado pelo fato deque o paciente experimenta efeitos menos adversos relativosaos efeitos adversos experimentados quando a composição éadministrada sem uma substância carreadora.
26. Método, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 17, 18, 19 ou 20, caracterizado pelo fato deque a quantidade da composição necessária para fornecer umefeito terapêutico é menos do que a quantidade dacomposição necessária para fornecer um efeito terapêuticoquando não administrada com uma substância carreadora e emque a composição é administrada intravenosamente ouoralmente.
27. Método, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 17, 18, 19 ou 20, caracterizado pelo fato deque o paciente experimenta menos toxicidade às célulassaudáveis relativa à toxicidade experimentada quando acomposição é administrada sem uma substância carreadora eem que a composição é administrada intravenosamente ouoralmente.
28. Método, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 17, 18, 19 ou 20, caracterizado pelo fato deque o paciente experimenta efeitos menos adversos relativoao efeito adverso experimentado quando a composição éadministrada sem uma substância carreadora e em que acomposição é administrada intravenosamente ou oralmente.
29. Composição caracterizada pelo fato de compreender:um primeiro agente selecionado do grupo consistindode: (i) um agente que possui atividade antiinflamatória,(ii) acetaminofeno, (iii) fenacetina, e (iv) tramadol; eum segundo agente selecionado do grupo consistindo deum inibidor da fosforilação oxidativa, um ionóforo, e umativador de proteína quinase ativada por adenosina 5-monofosfato (AMPK).
30. Composição caracterizada pelo fato de compreender:um primeiro agente selecionado do grupo consistindode: (i) um agente que possui atividade antiinflamatória,(ii) acetaminofeno, (iii) fenacetina, e (iv) tramadol; eum segundo agente selecionado do grupo consistindo deum inibidor de fosforilação oxidativa, um ionóforo, e umativador de proteína quinase ativada por adenosina 5-monofosfato (AMPK); eum terceiro agente que possui ou mantém atividade deserotonina.
31. Composição, de acordo com a reivindicação 29 ou 30, caracterizada pelo fato de que o segundo agente éselecionado do grupo consistindo de metformina, fenforminae buformina e seus sais, pró-fármacos e solvatosfarmaceuticaraente aceitáveis.
32. Composição, de acordo com a reivindicação 29 ou 30, caracterizada pelo fato de que o primeiro agente é umcomposto antiinflamatório não esteroidal.
33. Composição, de acordo com a reivindicação 29 ou 30, caracterizada pelo fato de que o primeiro agente éaspirina, diclofenaco, ibuprofeno, indometacina,acetaminofeno, nimesulida, e seus sais, pró-fármacos esolvatos farmaceuticamente aceitáveis ou um inibidor daCOX-2.
34. Composição, de acordo com a reivindicação 29 ou 30, caracterizada pelo fato de que o primeiro agente éaspirina, aspirina-arginina, acetilsalicílico L-arginina,aspirina-DL-lisina ou celecoxib.
35. Composição, de acordo com a reivindicação 30,caracterizada pelo fato de que o terceiro agente éserotonina ou um inibidor da recaptação de serotonina.
36. Composição, de acordo com a reivindicação 35,caracterizada pelo fato de que o terceiro agente é sulfatode serotonina, complexo de sulfato de creatininaserotonina, ou hidrocloreto de serotonina.
37. Composição, de acordo com a reivindicação 29 ou 30, caracterizada pelo fato de que a composição contém 1-5000 mg do primeiro agente, 5-5000 mg do segundo agente, eonde um terceiro agente está presente, 0,1-1000 mg doterceiro agente; ou em quantidades da mesma razão.
38. Composição, de acordo com a reivindicação 29 ou 30, caracterizada pelo fato de que a composição contém 1--3000 mg do primeiro agente, 5-15 00 mg do segundo agente, eonde um terceiro agente está presente, 0,1-500 mg doterceiro agente; ou em quantidades da mesma razão.
39. Composição, de acordo com a reivindicação 29 ou 30, caracterizada pelo fato de que a composição contém 1-1000 mg do primeiro agente, 5-1000 mg do segundo agente, eonde um terceiro agente está presente, 0,1-100 mg doterceiro agente; ou em quantidades da mesma razão.
40. Composição, de acordo com a reivindicação 30,caracterizada pelo fato de que a composição contémhidrocloreto de metformina, aspirina ou aspirina-arginina,L-arginina acetilsalicílico; aspirina-DL-lisina, e complexode sulfato de creatinina serotonina ou hidrocloreto deserotonina.
41. Composição, de acordo com a reivindicação 29 ou 30, caracterizada pelo fato de que a composição contém 1-5000 mg de aspirina, 5-5000 mg de hidrocloreto demetformina, e onde um terceiro agente está presente, 0,1-1000 mg do complexo de sulfato de creatinina serotonina; ouem quantidades da mesma razão.
42. Composição, de acordo com a reivindicação 29 ou 30, caracterizada pelo fato de que a composição contém 1-3000 mg de aspirina, 5-1500 mg de hidrocloreto demetformina, e onde um terceiro agente está presente, 0,1-100 mg do complexo de sulfato de creatinina serotonina; ouem quantidades da mesma razão.
43. Composição, de acordo com a reivindicação 29 ou 30, caracterizada pelo fato de que a composição contém 1-1000 mg de aspirina, 5-1000 mg de hidrocloreto demetformina, e onde o terceiro agente está presente, 0,1-50mg dos terceiros agentes em quantidades da mesma razão.
44. Composição, de acordo com a reivindicação 29 ou-30, caracterizada pelo fato de que a composição aindacompreendendo um veículo farmaceuticamente aceitável.
45. Composição, de acordo com a reivindicação 30,caracterizada pelo fato de que a composição consisteessencialmente do primeiro, segundo, e terceiro agentes.
46. Composição, de acordo com a reivindicação 2 9 ou-30, caracterizada pelo fato de que o segundo agente é umativador de AMPK.
47. Composição, de acordo com a reivindicação 46,caracterizada pelo fato de que a composição consisteessencialmente do primeiro, segundo, e terceiro agentes.
48. Composição, de acordo com a reivindicação 46,caracterizada pelo fato de que o ativador de AMPK éselecionado do grupo consistindo de metformina, fenformina,buformina, AICAR, tienopiridonas, resveratrol, nootkatona,tiazol, adiponectina, tiazolidinadionas, rosiglitazona,.pioglitazona e ditioletionas.
49. Composição, de acordo com a reivindicação 46,caracterizada pelo fato de que o segundo agente é uminibidor de fosforilação oxidativa ou ionóforo.
50. Composição caracterizada pelo fato de compreender:um primeiro agente selecionado do grupo consistindode: (i) um agente que possui atividade antiinflamatória,(ii) acetaminofeno, (iii) fenacetina, e (iv) tramadol;um segundo agente selecionado do grupo consistindo demetformina, fenformina, ou buformina e seus sais, pró-fármacos e solvatos farmaceuticamente aceitáveis; eum terceiro agente que possui ou mantém a atividade deserotonina.
51. Composição, de acordo com a reivindicação 50,caracterizada pelo fato de que o segundo agente éselecionado do grupo consistindo de metformina, efenformina e seus sais, pró-fármacos e solvatosfarmaceuticamente aceitáveis.
52. Composição, de acordo com a reivindicação 50,caracterizada pelo fato de que o primeiro agente é umcomposto antiinflamatório não esteroidal.
53. Composição, de acordo com a reivindicação 50,caracterizada pelo fato de que o primeiro agente é aspirinaou um inibidor da COX-2.
54. Composição, de acordo com a reivindicação 50,caracterizada pelo fato de que o terceiro agente éserotonina e seus sais, pró-fármacos e solvatosfarmaceuticamente aceitáveis.
55. Composição, de acordo com a reivindicação 50,caracterizada pelo fato de que a composição contémhidrocloreto de metformina, aspirina ou aspirina-arginina,L-arginina acetilsalicílico; aspirina-DL-lisina, e complexode sulfato de creatinina serotonina ou hidrocloreto deserotonina.
56. Composição, de acordo com a reivindicação 50,caracterizada pelo fato de que a composição consisteessencialmente do primeiro, segundo, e terceiro agentes.
57. Método para tratar uma doença hiperproliferativa,caracterizada pelo fato de compreender a administração a umindivíduo em necessidade do mesmo uma quantidade eficaz deuma composição contendo um primeiro agente selecionado dogrupo consistindo de: (i) um agente que possui a atividadeantiinflamatória, (ii) acetaminofeno, (iii) fenacetina, e(iv) tramadol; e um segundo agente selecionado do grupoconsistindo de um inibidor de fosforilação oxidativa, umionóforo, e um ativador de AMPK; e um terceiro agente quepossui ou mantém atividade de serotonina.
58. Composição, de acordo com a reivindicação 57,caracterizada pelo fato de que a composição consisteessencialmente do primeiro, segundo, e terceiro agentes.
59. Composição, de acordo com a reivindicação 57,caracterizada pelo fato de que o segundo agente é umativador de AMPK.
60. Composição, de acordo com a reivindicação 57,caracterizada pelo fato de que o segundo agente é uminibidor de fosforilação oxidativa ou ionóforo.
61. Composição, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 57, 58, 59 ou 60, caracterizada pelo fato deque a doença hiperproliferativa é um tumor benigno.
62. Composição, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 57, 58, 59 ou 60, caracterizada pelo fato deque a doença hiperproliferativa é um tumor maligno.
63. Composição, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 57, 58, 59 ou 60, caracterizada pelo fato deque a doença hiperproliferativa é um tumor sólido.
64. Método para tratar uma doença hiperproliferativacaracterizado pelo fato de que compreende a administração aum indivíduo em necessidade do mesmo de uma quantidadeeficaz de uma composição contendo um primeiro agenteselecionado do grupo consistindo de: (i) um agente quepossui atividade antiinflamatória, (ii) acetaminofeno,(iii) fenacetina, e (iv) tramadol; e um segundo agenteselecionado do grupo consistindo de um inibidor defosforilação oxidativa, um ionóforo, e um ativador de AMPK;e um terceiro agente que possui ou mantém atividade deserotonina; em que o primeiro, segundo e terceiro agentessão unidos às suas próprias substâncias veículosindividuais que facilitam o transporte dos agentes ativosao sítio de ação pretendido.
65. Método para tratar uma doença hiperproliferativacaracterizado pelo fato de que compreende a administração aum indivíduo em necessidade do mesmo de uma quantidadeeficaz de uma composição contendo um primeiro agenteselecionado do grupo consistindo de: (i) um agente quepossui atividade antiinflamatória, (ii) acetaminof eno>,(iii) fenacetina, e (iv) tramadol; e um segundo agenteselecionado do grupo consistindo de um inibidor defosforilação oxidativa, um ionóforo, e um ativador de AMPK;e um terceiro agente que possui ou mantém atividade deserotonina; em que o primeiro e segundo agentes são unidosàs suas próprias substâncias veículos individuais quefacilitam o transporte dos agentes ativos ao sítio de açãopretendido.
66. Método, de acordo com a reivindicação 64,caracterizado pelo fato de que a composição consisteessencialmente do primeiro, segundo, e terceiro agentes euma substância carreadora.
67. Método, de acordo com a reivindicação 64 ou 65,caracterizado pelo fato de que o segundo agente é umativador de AMPK.
68. Método, de acordo com a reivindicação 64 ou 65,caracterizado pelo fato de que o segundo agente é uminibidor de fosforilação oxidativa ou ionóforo.
69. Método, de acordo com a reivindicação 64 ou 65,caracterizado pelo fato de que a substância carreadora é umanticorpo.
70. Método, de acordo com a reivindicação 64 ou 65,caracterizado pelo fato de que o anticorpo é específicopara um marcador nas células da doença hiperproliferativa.
71. Método, de acordo com a reivindicação 70,caracterizado pelo fato de que a doença é um tumor benigno.
72. Método, de acordo com a reivindicação 70,caracterizado pelo fato de que a doença é um tumor maligno.
73. Método, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 64, 65, 66, 67, 68, 69 ou 70, caracterizadopelo fato de que o indivíduo experimenta poucos efeitoscolaterais comparados ao tratamento de uma quantidadeeficaz dos compostos que não contêm uma substânciacarreadora.
74. Método de inibição de metastase caracterizado pelofato de que compreende a administração a um indivíduo emnecessidade do mesmo, da composição de qualquer uma dasreivindicações 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39,-40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54,-55 OU 56.
75. Método para tratar uma doença hiperproliferativacaracterizado pelo fato de que compreende a administração aum indivíduo em necessidade do mesmo de uma quantidadeeficaz de uma composição contendo um agente ativoselecionado do grupo consistindo de um inibidor defosforilação oxidativa, um ionóforo, e um ativador de AMPK;em que o agente é unido a uma substância carreadora quefacilita o transporte do agente ativo ao sítio de açãopretendido.
76. Método, de acordo com a reivindicação 75,caracterizado pelo fato de que o agente ativo é selecionadodo grupo consistindo de metformina e fenformina e seussais, pró-fármacos e solvatos farmaceuticamente aceitáveise a substância carreadora é um anticorpo específico a ummarcador nas células da doença hiperproliferativa.
77. Método, de acordo com a reivindicação 75,caracterizado pelo fato de que o agente ativo é um ativadorde AMPK.
78. Método, de acordo com a reivindicação 75,caracterizado pelo fato de que o agente ativo é um inibidorde fosforilação oxidativa ou ionóforo.
79. Método, de acordo com a reivindicação 75,caracterizado pelo fato de que a doença hiperproliferativaé câncer de cólon.
80. Método, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 75, 76, 77, 78 ou 79, caracterizado pelofato de que o agente ativo é administrado oralmente.
81. Método, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 75, 76, 77, 78 ou 79, caracterizado pelofato de que o agente ativo é administrado parentalmente.
82. Método, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 75, 76, 77, 78 ou 79, caracterizado pelofato de que doença é um tumor benigno.
83. Método, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 75, 76, 77, 78 ou 79, caracterizado pelofato de que a doença é um tumor maligno.
84. Método, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 75, 76, 77, 78 ou 79, caracterizado pelofato de que o indivíduo experimenta poucos efeitoscolaterais comparados ao tratamento de uma quantidadeeficaz do agente ativo que não contém uma substânciacarreadora.
85. Método, de acordo com a reivindicação 84,caracterizado pelo fato de que o agente ativo éadministrado oralmente.
86. Método, de acordo com a reivindicação 84,caracterizado pelo fato de que o agente ativo éadministrado parentalmente.
87. Método, de acordo com a reivindicação 84,caracterizado pelo fato de que a doença é um tumor benigno.
88. Método, de acordo com a reivindicação 84,caracterizado pelo fato de que a doença é um tumor maligno.
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