ES2608982T3 - Composiciones y procedimientos novedosos para el tratamiento de enfermedades hiperproliferativas - Google Patents

Composiciones y procedimientos novedosos para el tratamiento de enfermedades hiperproliferativas Download PDF

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Abstract

Una composición farmacéutica, que comprende: (a) un primer agente que es un agente que posee actividad antinflamatoria, estando seleccionado dicho agente del grupo que consiste en ácido acetilsalicílico, celecoxib, indometacina, nimesulida, piroxicam y diclofenaco; (b) un segundo agente que es un activador de AMPK, estando seleccionado dicho activador de AMPK del grupo que consiste en metformina, fenformina o buformina; y (c) un tercer agente que posee o mantiene la actividad de serotonina, siendo dicho agente complejo de sulfato de creatinina y serotonina.

Description

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COLON Y RECTO: Adenocarcinoma in situ, adenocarcinoma, adenocarcinoma mucinoso (tipo coloidal; más del 50% de carcinoma mucinoso), carcinoma de células del anillo de Signet (superior al 50% de células en anillo de Signet), carcinoma de células (epidermoideS) escamosas, carcinoma adenoescamoso, carcinoma de células pequeñas (microcítico), carcinoma indiferenciado, carcinoma, SAI, sarcoma, linfoma, tumor carcinoide.
ESOFAGO: carcinoma de células escamosas, adenocarcinoma, linfoma leiomiosarcoma.
VESÍCULA BILIAR: Adenocarcinoma, adenocarcinoma, tipo intestinal, carcinoma adenoescamoso, carcinoma in situ, carcinoma, SAI, adenocarcinoma de células claras, adenocarcinoma mucinoso, adenocarcinoma papilar, carcinoma de células del anillo de Signet, carcinoma de células pequeñas (microcítico), carcinoma de células escamosas, carcinoma indiferenciado.
LABIO Y CAVIDAD BUCAL: Carcinoma de células escamosas
HIGADO: hepatoma (carcinoma hepatocelular), colangiocarcinoma, hepatoblastoma, angiosarcoma, adenoma hepatocelular, hemangioma.
PANCREAS EXOCRINO: El carcinoma de células ductales, carcinoma de células gigantes pleomórficas, carcinoma de células gigantes, tipo osteoclastoide, adenocarcinoma, carcinoma adenoescamoso, carcinoma mucinoso (coloide), cistoadenocarcinoma, carcinoma de células acinares, carcinoma papilar, carcinoma de células pequeñas (microcítico), tipo de células mixtas, carcinoma, SAI, carcinoma indiferenciado, tumores de células endocrinas que surgen en los islotes de Langerhans, carcinoide.
GLÁNDULAS SALIVALES: Carcinoma de células acínicas (acinares), carcinoma adenoide quístico (cilindroma), adenocarcinoma, carcinoma de células escamosas, carcinoma en adenoma pleomórfico (tumor mixto maligno), carcinoma mucoepidermoide, bien diferenciado (grado bajo), pobremente diferenciado (alto grado).
ESTÓMAGO: Adenocarcinoma, adenocarcinoma papilar, adenocarcinoma tubular, adenocarcinoma mucinoso, carcinoma de células del anillo de Signet, carcinoma adenoescamoso, carcinoma de células escamosas, carcinoma de células pequeñas, carcinoma indiferenciado, linfoma, sarcoma, tumor carcinoide.
INTESTINO DELGADO: adenocarcinoma, linfoma, tumores carcinoides, sarcoma de Kaposi, leiomioma, hemangioma, lipoma, neurofibroma, fibroma.
SISTEMA URINARIO
RIÑON: Carcinoma de células renales, carcinoma de conductos colectores de Bellini, adenocarcinoma, papilar, carcinoma tubular, carcinoma de células granulares, carcinoma de células claras (hipernefroma), sarcoma del riñón, nefroblastoma, nefroblastoma.
PELVIS RENAL,Y URÉTER: Carcinoma de células transicionales, carcinoma de células transicionales papilares, carcinoma de células escamosas, adenocarcinoma.
URETRA: Carcinoma de células transicionales, carcinoma de células escamosas, adenocarcinoma.
VEJIGA: Carcinoma in situ, carcinoma de células uroteliales de transición, carcinoma de células transicionales papilares, carcinoma de células escamosas, adenocarcinoma, indiferenciado.
MÚSCULO, HUESO Y TEJIDO BLANDO
HUESO: A. Formación ósea: Osteosarcoma; B. Formación de cartílago: Condrosarcoma, condrosarcoma mesenquimatoso, C. Tumor de células gigantes, maligno, D. Sarcoma de Ewing, E. Tumores vasculares: Hemangioendotelioma, hemangiopericitoma, angiosarcoma; F. Tumores del tejido conjuntivo: Fibrosarcoma, liposarcoma, mesenquimoma maligno, sarcoma indiferenciado; G. Otros tumores: Cordoma, adamantinoma de huesos largos.
TEJIDOS BLANDOS: Sarcoma de partes blandas alveolares, angiosarcoma, sarcoma epitelioide, condrosarcoma extraesquelético, fibrosarcoma, leiomiosarcoma, liposarcoma, histiocitoma fibroso maligno, hemangiopericitoma maligno, mesenquimoma maligno, schwannoma maligno, rabdomiosarcoma, sarcoma sinovial, sarcoma, SAI.
SISTEMA NERVIOSO: cráneo (osteoma, hemangioma, granuloma, xantoma, osteitis deformans), meninges (meningiioma, meningiosarcoma, gliomatosis), cerebro (astrocitoma, meduloblastoma, glioma, ependimoma, germinoma (pilealoma), glioblastoma multiforme,oligodendroglioma, schwannoma, meningioma, tumores congénitos), neurofibroma de la médula espinal, meningioma, glioma, sarcoma).
HEMATOLOGÍA: sangre (leucemia mieloide (aguda y crónica), leucemia linfoblástica aguda, leucemia linfocítica crónica, enfermedades mieloproliferativas, mieloma múltiple, síndrome mielodisplásico), enfermedad de Hodgkin, linfoma no hodgkiniano (linfonoma maligno).
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SISTEMA ENDOCRINO
GLÁNDULA TIROIDES: Carcinoma papilar (incluyendo aquellos con focos foliculares), carcinoma folicular, carcinoma medular, carcinoma indiferenciado (anaplastia) NEUROBLASTOMA: Simpaticoblastoma, simpaticogonioma, ganglioneuroma maligno, gangliosimpaticoblastoma, ganglioneuroma.
PIEL
Carcinoma de células escamosas, variante de células fusiformes de carcinoma de células escamosas, carcinoma basocelular, adenocarcinoma que se desarrolla a partir de glándula sudorípara o sebácea, melanoma maligno.
OJO
LA CONJUNTIVA: Carcinoma de la conjuntiva.
PÁRPADO: Carcinoma basocelular, carcinoma de células escamosas, carcinoma de células sebáceas.
GLÁNDULA LAGRIMAL: Adenocarcinoma, carcinoma adenoide quístico, carcinoma en adenoma pleomórfico, carcinoma mucoepidermoide, carcinoma de células escamosas.
PÁRPADO: Melanoma del párpado.
ÚVEA: Melanoma de células fusiformes, melanoma de células mixtas, melanoma de células epitelioides.
SARCOMA DE LA ÓRBITA: Tumor de tejidos blandos, sarcoma de hueso.
RETINOBLASTOMA: Retinoblastoma.
Los ejemplos de trastornos hiperproliferativos no tumorales incluyen pero no se limitan a trastornos mielodisplásicos; carcinoma cervical in situ; poliposis intestinal familiar, tal como el síndrome de Gardner; leucoplasias orales; histiocitosis; queloides; hemangiomas; artritis inflamatoria; hiperqueratosis y erupciones papuloescamosas incluyendo artritis. También se incluyen enfermedades víricas hiperproliferativas inducidas tales como verrugas y enfermedad inducida por EBV (es decir, mononucleosis infecciosa), formación de cicatrices, trastornos proliferativos de los vasos sanguíneos, tales como restenosis, aterosclerosis, estenosis intra-stent, restenosis de injerto vascular, etc.; trastornos fibróticos; psoriasis; nefritis glomerular; trastornos degenerativos maculares; trastornos benignos del crecimiento como el agrandamiento de la próstata y los lipomas; trastornos autoinmunes y similares.
La presente composición también se puede administrar para el tratamiento de arritmias cardiacas, incluyendo pero no limitado al síndrome de Wolff-Parkinson-White y la taquicardia por reentrada nodal atrioventricular taquicardia ventricular (VT), taquicardias auriculares, aleteo auricular y las taquicardias supra ventriculares por fibrilación auricular.
La presente composición también se puede administrar para el tratamiento de la endometriosis, fibroides uterinos (leiomiomas uterinos), menorragia, erosión cervical, pólipos cervicales y similares.
La presente composición también se puede administrar para el tratamiento de los defectos o trastornos de los discos intervertebrales, incluyendo pero no limitado a fisuras anulares, fragmentación del núcleo pulposo, y la hernia contenida de un disco intervertebral herniado, discos intervertebrales degenerativos.
Las composiciones descritas anteriormente se pueden seleccionar de forma preliminar por su eficacia en el tratamiento de enfermedades descritas anteriormente mediante un ensayo in vitro y después confirmarse por experimentos con animales (véanse los ejemplos 1 a 9 a continuación) y los ensayos clínicos. Al tener la información contenida en la presente invención, otros procedimientos también serán evidentes para los expertos normales en la técnica.
Los ejemplos específicos a continuación se deben interpretar como meramente ilustrativos y no limitativos del resto de la divulgación en modo alguno. Sin elaboración adicional, se piensa que un experto en la técnica, basándose en la descripción en el presente documento, puede utilizar la presente invención en toda su extensión. Todas las publicaciones citadas en el presente documento se incorporan por referencia en su totalidad.
Descripción detallada de las modos de realización preferentes
Las células pueden existir en diferentes períodos de un ciclo celular, tales como: Células en fase G1, células en fase S, (indicando síntesis y duplicación de ADN), y células en fase G2. Comparando células cancerosas con células normales, uno: encuentra una disminución en la proporción de células en fase G1 en el cáncer, un aumento en la proporción de células en la síntesis en el cáncer y un aumento en la proporción de células en la fase G2 y la fase S.
Ejemplo 1
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48 y 72 horas ya que los dos grupos de tratamiento tienen una mayor proporción de células cancerosas en la fase G1.
Ejemplo 3
En el ejemplo 3, se sometieron a prueba diferentes dosis de metformina + ácido acetilsalicílico + complejo de sulfato de creatinina y serotonina para determinar el efecto sobre el ciclo celular de las células de cáncer de mama después de 24 horas. Cada una de las muestras de células se analizaron en un citómetro de flujo de acuerdo con los procedimientos establecidos en el ejemplo 1 anterior. Los resultados de un grupo de control, así como los dos grupos de tratamiento activo se muestran en la tabla 3 a continuación.
Tabla 3: Efecto de diferentes dosis de metformina + ácido acetilsalicílico + complejo de sulfato de creatininay serotonina en las células del cáncer de mama después de 24 horas
Grupo
G1 S G2
Control
43% 46,10% 10,6%
(metformina 1 mM + ácido acetilsalicílico 0,4 mM + complejo de sulfato de creatinina y serotonina 0,002 mM)
59,60% 36,30% 4,10%
metformina 10 mM + ácido acetilsalicílico 4 mM + complejo de sulfato de creatinina y serotonina 0,02 mM
73,80% 20,00% 6,20%
Los resultados indican que dosis diferentes de la B20 metformina + ácido acetilsalicílico + complejo de sulfato de creatinina y serotonina pueden bloquear las células de cáncer de mama en fase G1 de progresar a células en fase S después de 24 horas ya que los dos grupos de tratamiento tienen una menor proporción de células cancerígenas en fase S.
Ejemplo 4
En el ejemplo 4, se ensayaron diferentes dosis de metformina + ácido acetilsalicílico + complejo de sulfato de creatinina y serotonina para determinar el efecto en la velocidad de proliferación de células de cáncer de páncreas después de 24, 48 y 72 horas. La metodología de prueba y el equipo utilizado se establecen de la siguiente manera. Se subcultivaron células de cáncer de páncreas en placas de 96 pocillos a aproximadamente 4 * 104 células por ml y se dejaron adherir durante 24 horas a 37 °C antes de tratarlas con el fármaco. La viabilidad celular se evaluó mediante el kit contador de células Dojindo 8. La viabilidad de las células estaba en proporción directa a la absorbancia a 450 nm. Por consiguiente, la viabilidad celular se expresó como la absorbancia a 450 nm. Todos los experimentos se realizaron por triplicado en tres ocasiones separadas. Los resultados de un grupo de control, así como los dos grupos de tratamiento activo se muestran en la tabla 4 a continuación.
Tabla 4: Efecto de diferentes dosis de metformina + ácido acetilsalicílico + complejo de sulfato de creatinina y serotonina sobre la velocidad de proliferación de las células del cáncer de páncreas después de 24, 48 y 72 horas
Grupo
24 h 48 h 72 h
Control
0,40 ± 0,023 0,89 ± 0,053 1,805 ± 0,033
metformina 1 mM + ácido acetilsalicílico 0,4 mM + complejo de sulfato de creatinina y serotonina 0,002 mM
0,335 ± 0,021* 0,725 ± 0,047** 0,787 ± 0,066**
metformina 10 mM + ácido acetilsalicílico 4 mM + complejo de sulfato de creatinina y serotonina 0,02 mM
0,296 ± 0,017** 0,491 ± 0,034** 0,565 ± 0,060**
* p<0,05, ** p<0,01
Los resultados indican que diferentes dosis de metformina + ácido acetilsalicílico + complejo de sulfato de creatinina y serotonina pueden inhibir la proliferación de células de cáncer de páncreas y los efectos dependen del tiempo y la dosis.
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Tabla 7: La proporción de destrucción de diferentes composiciones y tiempos de acción diferentes en células HEPG-2
24 h (%)
48 h (%)
metformina 100 mM + aspirina 40 mM + complejo de sulfato de creatinina y serotonina 0,2 mM
0,975 ± 0,004** 0,995 ± 0,004**
metformina 100 mM + indometacina 30 mM + complejo de sulfato de creatinina y serotonina 0,2 mM
0,953 ± 0,010** 0,985 ± 0,008**
metformina 100 mM + nimesulida 30 mM + complejo de sulfato de creatinina y serotonina 0,2 mM
0,935 ± 0,022** 0,974 ± 0,007**
metformina 100 mM + celebrex 30 mM + complejo de sulfato de creatinina y serotonina 0,2 mM
0,925 ± 0,027 0,971 ± 0,005**
metformina 100 mM + piroxicam 33 mM + complejo de sulfato de creatinina y serotonina 0,2 mM
0,957 ± 0,015** 0,975 ± 0,009**
metformina 100 mM + diclofenaco 25 mM+ complejo de sulfato de creatinina y serotonina 0,2 mM
0,964 ± 0,016** 0,981 ± 0,007**
Ejemplo de ref. metformina 100 mM + acetominofeno 17 mM + complejo de sulfato de creatinina y serotonina 0,2 mM
0,757 ± 0,115** 0,969 ± 0,014**
Ejemplo de ref. metformina 100 mM + clorhidrato de tramadol 17 mM + complejo de sulfato de creatinina y serotonina 0,2 mM
0,884 ± 0,015** 0,978 ± 0,008**
(* p<0,05, ** p<0,01)
Los resultados indican que metformina + complejo de sulfato de creatinina y serotonina + diferentes compuestos con 5 actividad antinflamatoria pueden destruir las células cancerosas vivas, y el efecto es mejor que solamente metformina.
Ejemplo 8
En el ejemplo 8, fenformina (segundo agente diferente) + complejo de sulfato de creatinina y serotonina + diferentes compuestos con actividad antinflamatoria o acetominofeno o tramadol (ejemplos de ref.), se ensayaron para
10 determinar el efecto de destrucción en las células de cáncer de hígado después de 24 y 48 horas. La metodología y el equipo de prueba se llevaron a cabo como se expone en el ejemplo 6 anterior. Los resultados se muestran en la tabla 8 a continuación y muestra la proporción de destrucción (en comparación con el grupo control) de diferentes composiciones y tiempos de acción diferentes en células HepG-2.
Tabla 8: La proporción de destrucción de diferentes composiciones y diferentes acciones de tiempo en las células 15 HEPG-2
24 horas (%)
48 horas (%)
fenformina 2 mM + ácido acetilsalicílico 40 mM + complejo de sulfato de creatinina y serotonina 0,2 mM
0,936 ± 0,016** 0,991 ± 0,006**
fenformina 2 mM + indometacina 30 mM + complejo de sulfato de creatinina y serotonina 0,2 mM
0,762 ± 0,032** 0,920 ± 0,02**
fenformina 2 mM + nimesulida 30 mM + complejo de sulfato de creatinina y serotonina 0,2 mM
0,789 ± 0,039** 0,956 ± 0,012**
fenformina 2 mM + celebrex 30 mM + complejo de sulfato de creatinina y serotonina 0,2 mM
0,817 ± 0,028** 0,957 ± 0,002**
fenformina 2 mM + piroxicam 33 mM + complejo de sulfato de creatinina y serotonina 0,2 mM
0,973 ± 0,004** 0,994 ± 0,007**
fenformina 2 mM + diclofenaco 25 mM + complejo de sulfato de creatinina y serotonina 0,2 mM
0,965 ± 0,006** 0,992 ± 0,005**
Ejemplo de ref. fenformina 2 mM + acetominofeno 17 mM + complejo de sulfato de creatinina y serotonina 0,2 mM
0,940 ± 0,022** 0,991 ± 0,005**
Ejemplo de ref. fenformina 2 mM + clorhidrato de tramadol 17 mM + complejo de sulfato de creatinina y serotonina 0,2 mM
0,721 ± 0,027** 0,940 ± -0,004**
(* p<0,05, ** p<0,01)
Los resultados indican que la fenformina (segundo agente diferente) + complejo de sulfato de creatinina y serotonina
+ compuestos con diferente actividad anti-inflamatoria, puede destruir las células de cáncer de hígado y el efecto es mejor que solamente metformina.
5 Ejemplo 9
En el ejemplo 9, se sometió a prueba el efecto de B10 (50 mg/kg de metformina + 40 mg/kg de ácido acetilsalicílico
+ 0,4 mg/kg de complejo de sulfato de creatinina y serotonina) para determinar el efecto sobre el volumen de hepatoma en la cepa de ratones Kunming (KM) con relación a un grupo de solución salina de glucosa al 10% (GS). Los fármacos se administraron mediante inyección intratumoral, dos veces al día durante 3 días. Se midió el
10 volumen antes y después del tratamiento para cada grupo. Los resultados, incluyendo el cambio de volumen, se muestran en la tabla 9 a continuación.
Tabla 9: El efecto de B10 50 mg/kg de metformina + 40 mg/kg de ácido acetilsalicílico + 0,4 mg/kg de complejo de sulfato de creatinina y serotonina en el volumen de hepatoma en ratones KM
Grupo
Antes del fármaco Después del fármaco
10% G.S. (Solución salina de glucosa)
321 ± 54 388 ± 275
50 mg/kg de metformina + 40 mg/kg de ácido acetilsalicílico + 0,4 mg/kg de complejo de sulfato de creatinina y serotonina
219 ± 68 13 ± 6**
(n=4, *p<0,05, **p<0,01)
15 Los resultados indican que B10 (50 mg/kg de metformina + 40 mg/kg de ácido acetilsalicílico + 0,4 mg/kg de complejo de sulfato de creatinina y serotonina) pueden eliminar el volumen de hepatoma en ratones KM en una tasa del 94,1%.
10
15
20
25
30
35
40
Ejemplo 10
En el ejemplo 10, se sometió a prueba el efecto de B10 (50 mg/kg de metformina + 40 mg/kg de ácido acetilsalicílico
+ 0,4 mg/kg de complejo de sulfato de creatinina y serotonina) para determinar el efecto sobre el peso y el volumen de hepatoma humano trasplantado en ratones sin pelo con relación a un grupo GS al 10% y un grupo de alcohol de deshidratación. Los procedimientos para realizar este ensayo fueron los siguientes. Se prepararon células Hep G2 a 25 * 106 célula/ml y se inyectaron 0,2 ml de la suspensión celular (5 * 106 células) en una almohadilla de grasa mamaria expuesta de ratón. Cuando los tumores alcanzaron el tamaño requerido (0,5 cm3) los animales se trataron con 50 µl de B10, alcohol deshidratado o solución glucosa al 10% una vez al día durante 6 días. Se evaluó el volumen del tumor durante 12 días después de la última inyección, midiendo las dimensiones del tumor (largo (L) y corto (S)) y se estimó como V = 0,52 * L * S2. Doce días después de la última inyección, se sacrificaron los ratones y los tumores se disecaron, pesaron y almacenaron en una solución de formalina para evaluación adicional. EL volumen se midió antes y después del tratamiento para cada grupo. Los resultados, incluyendo el cambio de volumen, se muestran en la tabla 10 a continuación.

Tabla 10: El efecto de B10 en el peso y el volumen de hepatoma en ratones KM
Grupo
Volumen
Antes del tratamiento
Después del tratamiento Cambios
10% G.S.
172 ± 65,5 444 ± 199 158%
Etanol de deshidratación
188 ± 119 89 ± 120** 52,7%
50 mg/kg de metformina + 40 mg/kg de ácido acetilsalicílico + 0,4 mg/kg de complejo de sulfato de creatinina y serotonina
180 ± 128 1,05 ± 2,09** 99,4%
(n=4, *p<0,05, **p<0,01)
Los resultados indican que B10 eliminó el volumen de hepatoma en ratones sin pelo a una tasa del 99,4%, en comparación con la tasa del grupo de etanol de deshidratación del 52,7%.
Ejemplo 11
[00120] En el ejemplo 11, se sometió a prueba el efecto de B3 (50 mg/kg de metformina + 10 mg/kg de celebrex + 0,4 mg/kg de complejo de sulfato de creatinina y serotonina) para determinar el efecto sobre la metástasis de las células H22 de carcinoma de hepatoma. Se inyectaron cincuenta mil (50.000) células H22 de carcinoma de hepatoma de ratón en la cavidad abdominal de ratones KM, y después se administró G.S. al 10% en el grupo de control, o 50 mg/kg de metformina + 10 mg/kg de celebrex + 0,4 mg/kg de complejo de sulfato de creatinina y serotoninaa dos veces al día durante solo los primeros 30 días en el grupo de tratamiento activo. Después de la interrupción del tratamiento, se observó el tiempo de supervivencia. Los resultados del grupo de tratamiento activo y del grupo G.S. al 10% grupo se exponen en la Tabla 11 a continuación.
Tabla 11: Datos de supervivencia de los ratones tratados con 50 mg/kg de metformina + 10 mg/kg de celebrex + 0,4 mg/kg de complejo de sulfato de creatinina y serotonina tres veces al día durante 30 días
Grupo
Cantidad que sobrevive 120 días Tiempo de supervivencia
G.S. al 10%
2/12 64,8±27,8
50 mg/kg de metformina + 10 mg/kg de celebrex + 0,4 mg/kg de complejo de sulfato de creatinina y serotonina
9/12 95±37,9*
(n=12, *p<0,05, **p<0,01)
Los resultados indican que del grupo de 50 mg/kg de metformina + 10 mg/kg de celebrex + 0,4 mg/kg de complejo de sulfato de creatinina y serotonina, 9 ratones sobrevivieron 120 días, y en el grupo de control solo 2 ratones sobrevivieron 120 días. El tiempo de supervivencia del grupo de fármaco activo también fue mejor que la del grupo de control, lo que indica que esta terapia con fármacos puede extender el tiempo de supervivencia de ratones y reducir la tasa de trasplante de células de cáncer.
Ejemplo 12
En el ejemplo 12, se sometió a prueba el efecto de B3 y B10 para determinar el efecto sobre la tasa de oncogénesis de células H22 de carcinoma de hepatoma en ratones KM. Se inyectaron cincuenta mil (50 000) células H22 de carcinoma de hepatoma de ratones por vía subcutánea en ratones KM. Los grupos de tratamiento consistían en B3 y B10, administrada tres veces al día durante 30 días. Después de interrumpirse la administración del fármaco, se observaron los ratones para la presencia de tejido tumoral para determinar si se había producido oncogénesis. Los
resultados de los grupos de tratamiento B10 y tratamiento B3 y el grupo G.S. se muestran en la tabla 12 a continuación.
Tabla 12: Tasa de oncogénesis para las semanas 1, 2, 3, 4, 6 y 8 después de la inoculación y el tratamiento con B10 (50 mg/kg de metformina + 40 mg/kg de ácido acetilsalicílico + 0,4 mg/kg de complejo de sulfato decreatinina y serotonina) y B3 (50 mg/kg de metformina + 10 mg/kg de celebrex + 0,4 mg/kg de complejo de sulfato de creatinina y serotonina)
Grupo
Tiempo después de la administración de fármacos y tasa de oncogénesis
1s
2s 3s 4s 6s 8s
GS
60 70 70 80 90 90
50 mg/kg de metformina + 40 mg/kg de ácido acetilsalicílico + 0,4 mg/kg de complejo de sulfato de creatinina y serotonina
10 20 0 20 20 20
50 mg/kg de metformina + 10 mg/kg de celebrex + 0,4 mg/kg de complejo de sulfato de creatinina y serotonina
30 50 50 50 50 50
Los resultados indican que ocho semanas después de que se administraran los fármacos, el grupo 50 mg/kg de metformina + 40 mg/kg de ácido acetilsalicílico + 0,4 mg/kg de complejo de sulfato de creatinina y serotonina solo
10 tenía una tasa de oncogénesis del 20%. 50 mg/kg de metformina + 10 mg/kg de celebrex + 0,4 mg/kg de complejo de sulfato de sulfato de creatinina y serotonina solo tenía una tasa de oncogénesis del 50%. Ambos grupos de fármacos activos tenían una tasa de oncogénesis menor que el grupo de control (90%). Por lo tanto, estos fármacos pueden disminuir la tasa de trasplante de células tumorales.
OTROS MODOS DE REALIZACIÓN
15 Todas las características divulgadas en esta memoria descriptiva pueden combinarse en cualquier combinación. Cada característica divulgada en esta memoria descriptiva se puede sustituir por una característica alternativa que tenga el mismo propósito, equivalente o similar. Por lo tanto, a menos que se indique expresamente lo contrario, cada característica divulgada solo es un ejemplo de una serie genérica de características equivalentes o similares. De la descripción anterior, un experto en la técnica puede averiguar fácilmente las características esenciales de la
20 presente invención, y puede hacer diversos cambios y modificaciones de la invención para adaptarla a diversos usos y condiciones. Por lo tanto, otros modos de realización también están dentro del alcance de las siguientes reivindicaciones.

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