BRPI0903556A2 - composto bauhinia sp, psidium sp, uncaria sp e zingiber sp - Google Patents

Abstract

COMPOSTO BAUHINIA SP, PSIDIUM SP, UNCARIA SP E ZINGIBER SP. O enfoque atual das doenças e seus tratamentos é caro e pouco eficiente, sobrecarregando os sistemas de saúde e privilegiando o tratamento sintomático em detrimento das causas, dando grande ênfase a procedimentos invasivos, agressivos, mutilantes, imunossupressores com efeitos colaterais graves, incapacitantes e fatais. A presente patente refere-se ao <B>composto<D> formado pela associação <B><UM>Bauhinia sp, Psidium sp<MV>, Uncaria sp e Zingibier sp<D> como imunomodulador, viricida, antibiótico, antitussígeno, anticonvulsivante, antiemético, analgésico, sem toxicidade, não teratogênico, em que se destaca a aplicação do <B>composto<D> com fundamentação na <B>técnica imunológica prática restauradora<D> em associação com antibioticoterapia, útil na prevenção e no tratamento de doenças e fatais tratando-se causa e efeito simultaneamente. Tem grande abrangência quanto ao número de enfermidades passíveis de tratamento; baixo custo, acesso à grande massa da população; maior simplicidade, eficiência e eficácia no tratamento descongestionando os sistemas de saúde; efeitos colaterais pouco significativos ou até desejáveis.

Description

"COMPOSTO BAUHINIA SP, PSIDIUM SP1 UNCARIA SP E ZINGIBER SP"

A presente patente refere-se ao uso do composto Bauhnia sp,Psidium sp, talidomida, Uncaria sp e Zingiber sp (BPUZ) todosimunomoduladores, em que se destaca a aplicação deste fármaco comfundamentação na técnica imunológica em associação com antibioticoterapia, onde ocomposto é viricida, antibiótico, imunomodulador mais potente que cada um dosfármacos isoladamente.

A Medicina popular foi pouco valorizada pela Medicina Ocidental, masos conhecimentos milenares e a sua eficiência chamaram a atenção nos últimosanos. Laboratórios farmacêuticos resolveram investir em fitoterápicos e ocupar estenicho de mercado. Fitoterápicos movimentam mais de US$ 1.5 bilhão de dólares porano, nos Estados Unidos da América.

Psidium é um gênero botânico de plantas designadas vulgarmente poraraçá, a que também pertence a goiabeira, família Mirtaceae, que é composta pormais de 70 gêneros e 2.800 espécies, sendo que 110 a 130 espécies são naturais daAmérica Tropical e Subtropical.

A goiaba é um alimento de grande valor nutritivo. Possui quantidaderazoável de sais minerais, como cálcio e fósforo. É rica em vitaminas como A, Bi(Tiamina), e Efc (Riboflavina), Βθ (Piridoxina). Fruto rico em vitamina C. Algumasvariedades nacionais acusam em média um teor de ácido ascórbico de 80 miligramaspor 100 gramas. A goiaba branca e a amarela são mais ricas que a vermelha. O limãocontém cerca de 40 mg por 100g, que corresponde à metade da concentração dagoiaba branca.

O conteúdo de vitamina C vai diminuindo de fora para dentro do fruto,isto é, a casca é mais rica do que a polpa interna. Graças à descoberta do elevadoteor de vitamina C da goiaba, esta fruta foi, durante a Segunda Guerra Mundial,utilizada como suplemento na alimentação dos soldados aliados nas regiões frias.Desidratada e reduzida a pó tinha por finalidade aumentar a resistência orgânicacontra as afecções do aparelho respiratório.

O uso tradicional de produtos naturais derivados de plantas pordiferentes grupos étnicos tem sido uma importante fonte de descoberta depotenciais medicamentos. Na medicina popular as plantas de Psidium sp como agoiabeira, sejam as folhas, frutos, raízes são recomendadas no combate aoescorbuto, diarréia, infecções, hemorragia, artrite, dores ósseas, cicatrização decortes e queimaduras. Pode ser útil no tratamento de perda da visão porhipovitaminose A, auxilia no crescimento, ajuda na regularização do sistemanervoso (vitamina B1) e aparelho digestivo, tonificando, ainda, o músculo cardíaco.As folhas da Psidium guajava Linn. (família, Myrtaceae) tem sido usadastradicionalmente na medicina de povos africanos para tratamento ou controle dediabetes mellitus e hipertensão arterial, mas se desconhece o mecanismo de açãopelo qual a planta atua, Ojewole 2005(1)

Psidium sp, planta originária da América tropical, a goiabeira écultivada comercialmente em larga escala no Brasil, do sul ao nordeste, em outrospaíses sul americanos, nas Antilhas e nas partes mais quentes dos Estados Unidos(Flórida e a Califórnia), índia, Paquistão, México, Egito e Venezuela. Psidium sp éimportante fonte de produtos medicinais naturais. Durante os últimos anos,alcalóides, taninos terpenos, glicosídeos do ácido elagico, polifenóis, flavonóides,triterpenoides, guiajaverina, quercetina e outros compostos químicos tem sidoisolados das folhas da Psidium sp.

Psidium guajava, uma das espécies de Psidium sp tem propriedadesanti-apoptóticas, e pode aumentar a reparação do DNA, contudo mais conhecidassão suas propriedades anti-inflamatórias, particularmente do trato gastrointestinal.A explosão demográfica, com o aumento da longevidade e os problemasrelacionados com a vida moderna associados à abordagem atual da MedicinaOcidental mais imediatista, preocupada com procedimentos invasivos ou em tratar ossintomas ao invés das causas, o enfoque na Especialidade e não no paciente comoum todo, são fatores que favorecem o aumento descontrolado de doenças e doentes.Esta situação caótica impôs sobrecarga descomunal ao sistema público e privado desaúde, tornando-os congestionados, pouco eficientes e caros, com gravesconseqüências sócio-econômicas, uma vez que o absenteísmo no trabalho trazprejuízos não só para o paciente mas também para a empresa que o emprega,problemas que afetam tanto o Brasil quanto o resto do mundo. Ao contrário doesperado e do que é alardeado, a vida moderna não está trazendo a qualidade devida esperada. Jovens na 2a. década de vida estão tendo acidente vascular cerebral(AVC- derrame), infarto do miocárdio, câncer de pele, estas e outras doençasigualmente estão tirando o bem-estar e comprometendo a esperada qualidade devida dos adultos e dos idosos. No entanto, a História da Medicina Ocidental é ahistória da evolução. Na Idade Média até os nossos dias sempre se deu grandeênfase às técnicas cirúrgicas ou invasivas como o tratamento de ponta para a maioriadas doenças. Todavia o tempo tem demonstrado que procedimentos invasivos sãomuito agressivos, freqüentemente não respeitam as mais básicas funções dosdiferentes órgãos, com efeitos colaterais sérios, incapacitantes e permanentes, àsvezes fatais, e se restringem a um pequeno número de pacientes, mais para aquelesque podem pagar por tais tratamentos, freqüentemente caros para a maioria dapopulação. Com o surgimento das especialidades médicas e a fragmentação doconhecimento se perdeu a noção de conjunto e a importância do sistemaimunológico na saúde e na doença foi minimizada. Habitualmente se dá grandeênfase aos aspectos anatômicos e anátomo-patológicos das doenças em geral,privilegia-se as especialidades médicas que se isolam, em detrimento do resultadoeficaz para o paciente. A grande maioria dos tratamentos corriqueiramente utilizadossão imediatistas, direcionados para o tratamento de sintomas com poucapreocupação com as causas e com as conseqüências a longo prazo, ou com aprevenção dessas doenças.

O binômio - reação do hospedeiro χ agente agressor ~ saúde oudoença é uma equação esquecida na prática médica ocidental. Neste binômioíundamenta-se a técnica imunológica prática restauradora, que devolve a unidadeao paciente, o mesmo deixa de ser apenas um fígado, um pedaço de pele, um olhoesquerdo, uma articulação ou um rim doente e volta ser um indivíduo inteiro, faz aconexão entre todos os órgãos, os sentidos e o cérebro, com ossentimentos/emoções, enfim promove a reunião do corpo com a mente (separados noséculo V D.C.) a partir do sistema imunológico. A interdependência entre cada órgão,aparelho ou sistema é valorizada a partir do sistema imunológico, tanto no espaçoquanto no tempo sendo possível compreender o desenvolvimento das doenças tantoretrospectiva quanto prospectivamente e os meios mais adequados, eficientes, deefeitos colaterais reduzidos ou corrigíveis ou de ausência de efeitos colaterais gravesou fatais com redução dos custos, de ansiedades e muitas dores, ainda com aprevenção de futuras complicações graves e fatais. Raramente se leva em conta opapel do sistema imunológico do hospedeiro (paciente) frente a agressões demicroorganismos ou de outros agentes etiológicos na patogenia e tratamento dasdoenças a partir de um enfoque imunológico prático, isto é, o papel dascitoquinas quando aguda ou crônica e patologicamente aumentadas, tais como:interleucina-1 (IL-1), interleucina-2 (IL-2), interleucina-4 (IL-4), interleucina-6 (IL-6),interleucina-8 (IL-8), interleucina-10 (IL-10), interferon-gama (IFN-γ), interferon-alfa(IFN-α), fator de necrose de tumor-alfa (TNF-α), entre outras; como elementosdesencadeadores dos diversos sinais e sintomas e/ou de alterações clínico-laboratoriais de diferentes doenças, como: artralgia/artrite/dores ósseas,osteoporose, angina pectoris, infarto do miocárdio, insuficiência cardíaca eoutros distúrbios cardiovasculares, pneumonia, edema agudo de pulmão,insuficiência renal, hepatite, cânceres, disseminação de metástases, disfunçãodo eixo hipotálamo-hipofisário, choque séptico, hipertensão arterial, diabetemellitus, depressão, psicoâes, anemia, aumento/diminuição patológica docolesterol e dos trigSicerideos, do sódio e potássio plasmático, alterações nohemograma, proteína C-reatsva aumentada, etc, que podem servir de indicadoresindiretos da atividade das citoquinas. Rotineiramente não existe nenhummedicamento que reduza os níveis elevados destas citoquinas, exceto atalidomida, que é um imunomodulador, e não um imunossupressor comohabitualmente é considerada, além da Bauhinia sp e Psidium sp. A partir doenfoque da técnica irnunológica prática restauradora, é importante salientar queas citoquinas são produzidas em baixos níveis pelo sistema imunológico (lato sensu)para combater infecções, cânceres, alergias, traumas, etc, que devem retornar aosníveis normais quando a agressão é vencida, mas são fundamentais também emoutras funções. Se o organismo não consegue destruir o agente agressor a produçãode citoquinas se torna crônica com níveis progressivamente crescentes e tóxicos parao paciente, Vosgerau, 1994 (2). Camundongos resistentes ao vírus da hepatite 3 e osresistentes à tuberculose tem níveis significativamente menores de IFN-γ do que ossuscetíveis a estas infecções, quando expostos aos agentes causais, Luchiari et al,1989 (3), Bocharova et al, 1991 (4). Camundongos suscetíveis à infecçãoexperimental por Toxoplasma mostram níveis elevados de TNF-α nos tecidoscerebrais, enquanto que os resistentes à infecção não apresentam nenhum níveldetectável da citoquina, Freund et al, 1992 (5). O soro de pacientes do tipo multi-parasita/bacilar (leishmaniose visceral ou cutânea difusa e hanseníase virchowiana-MHV), conhecidas por estarem associadas com resposta de células T específicabaixa ou ausente, contém significativamente níveis mais altos de TNF-α quedaqueles pacientes pauci-parasitas/bacilares (leishmaniose cutânea localizada ehanseníase não-virchoviana), Pisa et al, 1990 (6).No entanto para se compreender o papel das citoquinas em qualquerinfecção, trauma, transtornos mentais, cânceres é preciso ter em mente 5 pontos: 1.citoquinas são estimuladas e produzidas em cascata e não isoladamente, 2. osefeitos das citoquinas são níveis-dependentes, 3. Altos níveis de citoquinas não sãoum fenômeno espontâneo IFN-γ, TNF-α e/ou IFN-a são induzidos principalmente porparasitas intracelulares, mas também por emoções, trauma, particulados oriundos daprodução, refino e queima de combustíveis fósseis. 4. Frente aos estímulosdesencadeados pelo mesmo patógeno a secreção de citoquinas é diferente e taldiferença é relacionada às variações individuais do código genético de cada pessoaou animal, o que determina a variação do quadro clínico. 5. Na técnica imunológicaprática restauradora infecções, cânceres, traumas, transtornos mentais são aexpressão clínico-laboratorial da tempestade de citoquinas onde o sistemaimunológico é um dos sistemas afetados e o envolvimento de outros órgãos não éum evento isolado, ocasional, uma "complicação", mas sim parte do quadro clínico-laboratorial que reflete a ação tóxica e progressiva das citoquinas no organismo comoum todo. O envolvimento de pele, nervos, ossos, rim, etc é mais um evento esperadose a elevação crônica das citoquinas não for interrompida, uma vez que todos osórgãos, aparelhos e sistemas estão interligados entre si e todos são influenciadospela ação das citoquinas, e a pele que é também um órgão com funçõesimunológicas, reflete externamente eventos internos, é parte deste todo, e não umórgão isolado.

Embora o IFN-γ seja o mediador chave das defesas antivirais, estacitoquina também é um mediador da inflamação. A inflamação pode levar àreplicação de Ientivirus como o HIV. Feito experimento com vacina de Macacosrhesus simio-humano imunodeficiência virus 89.6 (SHIV89.6), observou-se que: osmacacos vacinados imunizados tinham baixos níveis RNA viral (vRNA), os vacinadosmas não imunizados tinham níveis moderados de vRNA, e os animais não vacinadostinham altos níveis de vRNA tecidual. Inflamação induzida pelo IFN-γ promove areplicação do SIV nos macacos vacinados mas não imunes e nos macacos nãovacinados. Diferentemente de todos os macacos não vacinados, a maioria dosmacacos vacinados com SHIV89.6 não desenvolveram inflamação induzida peloIFN-γ, mas sim respostas antivirais CD8(+)-células -T efetivas, Abel 2004 (7).

Componentes e misturas de alcalóides da Psidium sp dose-dependente inibe IFN-γ,11-2, IL-4, IL-5 modulando as vias imunobioquímicas induzidas por esta citoquinas,Kato et al, 2001 (8). IFN-γ mesmo em níveis abaixo de ser detectado pode mediarimportantes funções biológicas, Matsui et al, 1987 (9). Os efeitos do IFN-γ são dosee tempo dependentes, Stanton et al, 1987 (10). A toxicidade do IFN-γ causa febremoderada a severa, arrepios, cansaço, mialgia, cefaléia, taquiarritmias, alterações dosistema nervoso central, neutropenia, elevação das enzimas hepáticas. O tratamentocom IFN-γ em infusão I.V.contínua ou I.M.a cada 24 h em pacientes com AIDScausou depressão dos leucócitos dose-dependente, afetando ambos os granulócitose linfócitos. A atividade das células natural killer (NK) estava ligeiramente aumentadana dose de 0.1 mg/m2 porém suprimida em 1.0 mg/m2 da droga, Lane HC, et al,1989(11).

IFN-γ potência a ação das outras citoquinas. IFN-γ aumenta a atividadedo TNF-α ao aumentar a expressão dos receptores o TNF-α. A intoxicação peloTNF-a provoca febre, arrepios, anorexia e náusea, alterações neurológicas,hipotensão, alterações da função hepática, distúrbios hematológicos. A toxicidade doTNF-α inclui hipotensão (31%), hipertensão (38%), trombose da veia da retina naausência de distúrbios da hemostasia várias semanas após completar a terapia.Kemeny et al, 1990 (12). A expressão do fator nuclear kappaB (NFkappaB) nosgenes determina a produção e secreção de TNF-α, uma citoquina pró-inflamatória,cujos alvos primários inclui células endoteliais vasculares. A expressão da moléculade adesão mediada pelo TNF-α tem um papel central na respostas inflamatórias decélulas endoteliais como aterosclerose ou na hemorragia na dengue ou na febreamarela. Vírus, micobactérias, etc, quando invadem as células ativam continuamenteo NFkappaB1 determinando níveis progressivamente elevados de TNF-a,contribuindo para o agravamento da tempestade de citoquinas. Pssdsum guajavatem efeito inibitório sobre a expressão do NFkappaB, ou melhor, de imunomodulaçãodas atividades do NFkappaB, Kaileh et al, 2007 (13). Todos os componentes daPsidium sp, exceto o metil-galato, suprimem a produção de citoquinas em ambaslinhagens de células Th 1 e Th2 celis. Metil-galato suprime a produção de IgE nocamundongo. Somente o metil-galato seletivamente suprime a produção decitoquinas Th2 (IL-4, IL-5, IL-10), Kosuge et al, 2000 (14).

Vale lembrar existência das interfaces do sistema imunológico comoutros órgãos ou sistemas e suas interações, que também se relacionam com asuscetibilidade à doença e ao controle da infecção pelo sistema imunológico.Administração de altas doses de TNF-α causou hemorragia pulmonar e gravedisfunção hepática, Schilling et al, 1992 (15). Psidium guajava tem efeitohepatoprotetor tanto na hepatite aguda, com a normalização de aminotransferases,fosfatase alcalina, bilirrubinas, tanto quanto na hepatite crônica, Roy et al, 2006 (16).Este efeito certamente se deve à modulação de TNF-α, entre outras citoquinas. IFN-γ também aumenta a atividade do IFN-α aumentando a expresssão dos receptoresdo IFN-α. O tratamento com IFN-α induz pequeno mas significativo aumento daprodução do IFN-γ em pacientes com AIDS, Paganelli et al, 1989 (17). Pacientescom melanoma metastático tratados com IL-2 e IFN-α tiveram infarto do miocárdio,fibrilação atrial, ondas T negativas e hipocinesia do miocárdio e psicose, Kruit WHet al, 1991 (18). Extrato de Psidiym guajava significativamente atenua contraturaisquêmica durante a isquemia e melhora a disfunção miocárdio após reperfusão. P.guajava L mostrou efeitos cardioprotetores contra isquemia do miocárdio emcorações isolados de camundongos, Yamashiro et al, 2003 (19), certamenterelacionado à modulação dos níveis de IFN-γ, TNF-α e principalmente de IFN-α.Citoquinas atuam no metabolismo ósseo. Níveis elevados de IL-1 e TNF-α tematividade osteoclástica e promove reabsorção óssea, Kamagata et al, 1990 (20);IFN-y e IFN-α inibem a proliferação de células ósseas normais, Beresford et al, 1990(21). Níveis elevados destas quatro citoquinas causam osteoporose, dores ósseas,artrite, atralgia. Psidmm sp, é antiinflamatório e analgésico, Ojewole 2006 (22), eeste efeito certamente se deve à modulação de citoquinas como IFN-γ, IFN-α, TNF-ae IL-1. Diferentemente da técnica atual, que não dispõe de um bom analgésico eque não cause hemorragia, discrasia sangüínea, hipotensão/choque ou hepatitefulminante como o faz o ácido acetil saíicílico, dipirona ou paracetamol, Psidium §pnão só trata as dores ósseas, articulares de doenças infecciosas ou não, como adengue, etc mas também previne complicações graves e fatais como choque,coagulação intravascular disseminada, edema agudo de pulmão, hepatite, etc eainda trata doenças concomitantes previamente instaladas como diabetes, infecçãodoHIV, etc.

O polimoríismo dos genes das citoquinas afeta a produção decitoquinas. Há aumento significativo do alelo TNF-308A entre os pacientes comdengue hemorrágica quando comparado com pacientes com a dengue clássica, oque indica que os primeiros são predispostos geneticamente a expressar níveismais altos de TNF-α, Fernández-Mestre et al, 2004 (23). A partir da técnicaimunológica prática restauradora, é no polimorfismo dos gens que reside asdiferentes manifestações da doença - pacientes assintomáticos - baixos produtoresde citoquinas, as formas moderadas - denota pessoas produtoras de níveisintermediários de citoquinas, e aqueles que apresentam a forma grave da tempestadede citoquinas (hepatite, insuficiência renal, hemorragia, choque, etc) são os que temos níveis mais altos de citoquinas e certamente há tempestade de citoquinas prévia,cuja causa deva ser determinada.Além de imunomodulação de citoquinas, Psidium sp apresentaoutras propriedades: combate a infecções, cânceres, ao ser citotóxico contracélulas cancerígenas ou ter atividade antimicrobiana. Psidium guajava apresentouatividade antimicrobiana contra Staphylococcus aureus, Gnan & Demello11999 (24),Betoni et al, 2006 (25), inibe a tosse e o crescimento de colônias de Staphylococcusaureus e estreptococcus β grupo A, Jaiarj et al, 1999 (26). Psidium &p tematividade inibitória antimicrobiana muito alta contra bactérias Gram-positivas quandocomparada às bactérias Gram-negativas exceto para V. parahaemoíyticus, P,aeroginosa e A. hydrophila, Mahfuzul Hoque et al, 2007 (27), Salmonella enteritidis eBacillus cereus, Arima & Danno 2002 (28). Inibe o crescimento de Strep. mutans.Este efeito inibitório recém descoberto do componente guaijaverina da Psidiumguajava contra Strep. mutans deverá levar à aceitação dos produtos naturais pelamedicina tradicional como forma alternativa (à técnica vigente) de atenção à saúde,Prabu et al, 2006 (29). Psidium guajava inibe bactérias Gram-positivas e tem algumaatividade contra Bacillus subtilis, Rabe & van Staden, 1997 (30). A adesão dosprimeiros microorganismos da placa dental à superfície do dente tem papelimportante na iniciação do desenvolvimento da placa dental. As propriedadeshidrofóbicas da superfície da parede celular das bactérias são indiretamenteresponsáveis pela adesão da bactéria à película adquirida no dente. O tratamentodos microorganismos das placas iniciais com extrato de Psidium guajava reduziu ahidrofobicidade do Strep. sanguinis, Strep. mitis e Actinomyces sp. em 54.1%, 49.9%e 40.6%, respectivamente, Razak et al, 2006 (31). Extrato de Psidiym gyajavaprevine o crescimento de bactérias retiradas de feridas- Staphylococcus aureus (4cepas), E. coii (2 cepas), Pseudomonas aeruginosa (1 cepa), Proteus spp. (3 cepas)e Shigella spp. (1 cepa) e favorece a cicatrização destas feridas em 90% dos casosem 14 dias, Chah et al, 2006 (32). Psidium guajava tem grande atividade anti-fúngica, Sato et al, 2000 (33). Psidium guajava tem atividade aníi-diarreica contradiferentes modelos experimentais de diarréia em ratos tanto quanto atividade anti-microbiana contra diferentes microorganismos patogênicos que causam diarréia. P.guajava (folhas) foi o único agente que mostrou atividade inibitória significativacontra o crescimento de Salmonella spp., Shigella spp. (S. flexneri, S. virchow e S.dysenteriae) e Escherechia coli enteropatogênica, Lin et al, 2002 (34). Fsidiumguajava inibe o crescimento Entamoeba histolytica e a contração de ileum deporquinhos-da-índia, Tona et al, 1998, 2000 (35) e da giardia, Ponce-Macotela et al,1994 (36). A polpa da Psidium saríorian™ apresenta atividade anti-fúngica contraTrichophyton sp, Camacho-Hernández IL, et al, 2004 (37).

Concentrações extraordinariamente elevadas de polifenóis eflavonóides em extrato aquoso das folhas da Psidium guajava apresenta efeito anti-tumoral, com efeito iníbitório e citotóxico em linhagens de células metastáticas nocérebro de câncer de próstata (DU-145) resistentes ao tratamento convencionalcom andrógenos, efeito este, dose e tempo-dependente, Chen et al, 2007 (38). Óleodas folhas de Psidiiim guajava L apresentou a mais alta atividade aníi-proiiferaiiva(4.37 vezes mais potente que vincristina) em carcinoma epidérmico humano da bocae células de leucemia murina (P388), Manosroi et al, 2006 (39). Camundongos pré-tratados com extratos de P. guajava apresentaram retardo do crescimento de célulasde melanoma B16 inoculadas no subcutâneo, Seo et al, 2005 (40). Estes efeitos anti-tumor certamente se devem à imunomodulação de IFN-γ e TNF-α entre outrascitoquinas.

Psidsum sp não apresenta genotoxicidade. Ao contrário, foi capaz dedesfazer mutação genética provocada pela irradiação com UV em E. coli, Matsuoet al, 1994 (41) e em Salmonella typhimurium provocada por compostos químicosmutagênicos, Grover & Bala, 1993 (42). Extrato alcoólico de folhas de Psidiumguajava tem efeito benéfico na toxicidade de esperma induzida por gossypol,portanto pode aumentar a fertilidade masculina, Akinola et al, 2007 (43).

A Bauhrnk sp é a outra opção terapêutica como imunomodulador.eviricida. Bauhinia purpmea inibe a replicação viral do herpes virus tipo 1, do vírusda raiva e da rubéola, Marchetti et ai, 1995 (44). Espécies de Bauhmrn (Fabaceae)exibiram atividade antiviral impressionante contra herpes simplex virus, Sindbis viruse poliovirus, Taylor et al, 1996 (45). A sementes de Bauhmsa variegata também temefeito inibitório na atividade da trancriptase reversa de retrovírus, Lin & Ng, 2008 (46),outro efeito viricida da Bauhinia na replicação viral (intracelular). A Bauhinia spreduz os níveis de IL-2, Imai & Osawa, 1983 (47), Yamaguchi & Osawa, 1984 (48),os flavonóides (kaempferol , ombuin , kaempferol 7,4'-dimetil eter 3-O-beta-D-glucopiranoside, kaempferol 3-O-beta-D-glucopiranoside, isoramnetin 3-O-beta-D-glucopiranoside e hesperidin) e triterpeno caffeate, ácido 3beta-trans-(3,4-dihydroxycinnamoyloxy)olean-12-en-28-oic presentes na Bauhinia variegatasignificativa e dose dependente inibem o IFN-γ, TNF-α e IL-12, Rao et ai, 2008 (49) epossivelmente, IL-1, IL-6.

Parasitas intracelulares como micobactérias (tuberculose, hanseníase),vírus, etc não conseguem entrar sozinhos na célula para poderem se multiplicar.Dependem das condições favoráveis criadas pelo hospedeiro. Macrófagos humanospodem ser infectados com o HIV através de receptores Fc gama expressos nasuperfície de suas células. Após tratamento com o fator de ativação do macrófago, oIFN-γ, a expressão dos receptores Fc gama e a citotoxicidade dos astrócitos estavaaumentada, Nitta et al, 1992 (50). Infecções recorrentes ou oportunistas, como atuberculose, em pacientes com infecção do HIV estimula a replicação do HIV. Osreceptores de citoquinas CXCR4 e CCR5 do hospedeiro podem funcionar como co-receptores do HIV. O aumento da viremia do HIV que ocorre em associação com atuberculose pode resultar do aumento da expressão de CXCR4 e CCR5 em células TCD4(+), causando a aceleração da infecção do HIV. A talidomida (modulador deTNF-α e outras citoquinas) produz inibição dose-dependente do aumento deexpressão de CXCR4 e CCR5 induzida por Iipopolissacaride (LPS) in vitro e in vivo,após os pacientes com a infecção do HIV ingerirem o medicamento. Antígeno daparede da célula do M. tuberculosis (Iipoarabinnomannan) também aumenta aexpressão de CXCR4 e CCR5 e a infectividade do HIV em células T CD4(+).Anticorpos contra TNF-α e IFN-γ também atenuam o aumento da expressão de co-receptores do HIV induzidos pela LPS1 Juffermans et al, 2000 (51-2). Psidsum §pmodula IFN-γ e TNF-α, e reforça a modulação de citoquinas da Bauhsnia sp,portanto a imunomodulação do composto BPUZ é muito mais potente do que cadacomponente isoladamente. Psidsum guajava também tem efeito inibitório naatividade da trancriptase reversa de retrovírus, Suthienkul et al, 1993 (53), outro efeitoviricida da Psidium sp na replicação viral (intracelular). BPUZ também é útil notratamento de doenças virais, na tuberculose, hanseníase, etc.

O uso tradicional de produtos naturais derivados plantas por diferentesgrupos étnicos tem sido uma importante fonte de descoberta de potenciaismedicamentos. Unsm iomentosa, planta da América do Sul, comum na florestaamazônica, tem sido usada por populações andinas por mais de 2000 anos, tendosido consideradas sagradas pelos lncas. Uncaria guianensis, é encontrada nocerrado brasileiro. Uncarsa sp é importante fonte de produtos medicinais naturais.Durante os últimos 20 anos, alcalóides, terpenos, glicosídeos do ácido quinovico,flavonóides e cumarínicos tem sido isolados da Uncaria sp.

Uncam tomentos@s uma das espécies de Unesm ψ tempropriedades anti-apoptóíicas, e pode aumentar a reparação do DNA, contudo maisconhecidas são suas propriedades anti-inflamatórias. Embora o IFN-γ seja omediador chave das defesas antivirais, esta citoquina também é um mediador dainflamação. A inflamação pode levar à replicação de Ientivirus como o HIV.Componentes e misturas de alcalóides da Uncam tomsntosa dose-dependenteinibe IFN-γ, modulando as vias imunobioquimicas induzidas por esta citoquina,Winkler et al, 2004 (54). Células T gamadelta são células imunes inatas dohospedeiro e participam nas respostas do hospedeiro contra muitos patógenos ecânceres. As frações tanino- condensadas da Uncafm tomentma são capazes deexpandir as células T gamadelta in vivo, Holderness et al, 2007 (55). Uncariatomentosa estimula a ativação ou fagocitose dos macrófagos, inibe síntese de IFN-γ, Groom et al, 2007 (56),

Uncam t@m®ntos@ e Uncaria guianenm são efetivas no tratamentode osteoartrite, com melhora acentuada da dor na 1a semana de tratamento. Nãoapresentam efeitos colaterais no sangue, fígado ou outros efeitos colaterais. Ambasinibem igualmente a produção de TNF-α, Piscoya et al, 2001 (57), e também aapoptose (morte celular), Sandoval et al, 2002 (58). Unearia tomentosa é anti-oxidante, e principalmente um inibidor do fator nuclear NF-kappaB, fazendoimunomodulação via supressão da síntese de TNF-α, Sandoval et al, 2000 (59).Unearia tomentosa não tem toxicidade tanto em ratos quanto em humanos, mesmoquando usada em doses consideradas muito altas, Sheng et al, 2000 (60).

Além de imunomodulação de citoquinas, a Uneam sp apresentaoutras propriedades: combate a infecções, cânceres, ao ser citotóxico contracélulas cancerígenas ou ter atividade antimicrobiana. Vale lembrar que parasitasintracelulares como micobactérias (tuberculose, hanseníase), vírus, etc nãoconseguem entrar sozinhos na célula para poderem se multiplicar. Dependem dascondições favoráveis criadas pelo hospedeiro, conforme tanto explicitado acima.Uncaria sp modulam IFN-γ e TNF-α, portanto também é útil tanto no tratamento eprincipalmente na prevenção de doenças virais, na tuberculose, hanseníase, etc.

Uneam tomentosa apresentou atividade antimicrobiana contragermes isolados da cavidade oral humana: Enterobacteriaceae, S. mutans eStaphylococcus spp, Ccahuana-Vasquez et al, 2007 (61). Isopteropodine (0.3%), umalcalóide pentacíclico oxindol da Unearias exibe atividade antibacteriana contrabactérias Gram positivas, Garcia et al, 2005 (62).

Mitrafilline é alcalóide pentacíclico da Unema tomentosa queapresenta efeito anti anti-tumoral, com efeito inibitório e citotóxico em linhagens decélulas de glioma GAMG e neuroblasíoma SKN-BE1 Garcia Prado eí aí, 2007 (63),além da imunomodulação das ciíoquinas. Unoark sp ni@ apresentagenotoxicidade. Ao contrário, foi capaz d© desfazer mutação genética provocadapelo peróxido de hidrogênio em Drosophila meianogaster, Romero-Jiménez etal, 2005 (64). Extratos de Umcam i©m@ntosa aumentam a reparação de DNA, aresposta mitogênica e a recuperação do dano ao DNA após a agressão provocadapelo quimioterapia in vivo, Sheng et al, 2001 (65).

Gengibres são da família Gengiberaceae, em torno de 1000 espéciesem 47 gêneros. Há numerosos membros com óleos aromáticos, úteis em perfumes emuitos são ornamentais. Curcuma ou gengibre-dourada (Curcuma longa), é um dosmais importantes temperos no mundo, particularmente na India e outras áreas dosudeste asiático. Em algumas regiões tropicais, como no Havaí, gengibresornamentais, escaparam do cultivo e se tornaram serias espécies invasivas emregiões tropicais úmidas.

O uso da raiz de gengibre-dourado (Curcuma longa, famíliaZingiberaceae) para o tratamento de diferentes doenças inflamatórias foi descrito noAyurveda e na medicina tradicional chinesa há milhares de anos. O componenteativo do gengibre responsável por esta atividade, o curcumin, foi identificado háquase 2 séculos. A ciência moderna demonstrou que o curcumin media seus efeitospela modulação de vários importantes alvos moleculares, inclusive fatores detranscrição (NF-kappaB, AP-1, EgM, beta-catenin, e PPAR-gama), enzimas (COX2,5-LOX, iNOS e hemeoxigenase-1), proteínas do ciclo das células (ciclin D1 e p21),citoquinas (TNF, IL-1, IL-6 entre outras), receptores (EGFR e HER2), e moléculas deadesão de superfície das células. Por modular a expressão destes alvos, o curcuminestá sendo usado para tratar câncer, artrite, diabetes, doença de Crohn's, doençascardiovasculares, osteoporose, doença de Alzheimer, psoríase e outras doenças. O6-gingerol, análogo natural do curcumin derivado da raiz do gengibre (Zingiberofficinalis), exibe atividade biológica similar à do curcumin. A eficácia, a segurançafarmacológica e os baixos custos dos curcuminóides nos faz "voltar às nossasraízes", Shishodia et al, 2005 (66).

A técnica atual é incompetente em resolver doenças com dor crônica, oque leva pacientes a procurar fitoterapia. Há remissão de artrite reumatóide comZengiber officinalis e redução dos níveis séricos da IL-Ιβ, IL-2, IL-6, TNF-aanticorpos anti-CII. Este efeito é dose-dependente, Fouda & Berika, 2009 (67).

Os constituintes do gengibre mioga (Zingiber mioga Roscoe),aframodial e galanal B, junto com gingerol-6 e galanolactone existentes no gengibreapresentam efeitos supressivos na geração de radicais livres e na indução daexpressão de genes proinflamatórios. Aframodial (20 microM) exibe efeitossupressivos marcados no promotor de tumor 12-0-tetradecanoilforbol-13-acetato-induzido 02, na geração em células HL-60 (células de leucemia promielocitica agudahumana) e na geração de iipopolissacaride (LPS)/óxido nítrico (NO) de IFN-y-induzidoem células RAW264.7 (taxas de inibição =84.6% e 95.9%, respectivamente).Aframodial também suprime fortemente a mutagenicidade estimulada em célulasHL-60 induzida em células AS52 (95.9%). A expressão de genes proinflamatóriosLPS-induzidos tais como NO sintase, !L-I β, IL-6, e o fator estimulante de colônias degranulócito-macrofago - foram significativamente abolidos pelo aframodial (99.1%,74.6%, 74.0%, e 64.4%, respectivamente). Além disso, a degradação do inibidor dofator nuclear kappaB foi suprimido por este componente (100%), sugerindo que asupressão da ativação do fator nuclear kappaB, é mecanismo envolvido, no mínimoem parte, Kim et al, 2005 (68). O gengibre é importante no tratamento da tempestadede citoquinas e na prevenção da carcinogênese.

NF-kappaB pode ser ativado nas células epiteliais de câncer ovariano epode contribuir para o aumento da transcrição e translação dos fatores angiogênicos,como VEGF e IL-8. O componente do gengibre [6]-gingerol apresenta atividade anti-inflamatória através da modulação do NF-kappaB. O tratamento com gengibre decélulas de câncer ovariano em cultura induz profunda inibição do crescimento emiodas as linhas de céluias testadas. In vitro, 6-shogaol é o mais ativo doscomponentes individuais testados do gengibre. O tratamento com gengibre resultouna inibição da ativação do NF-kappaB, assim como diminuiu a secreção do VEGF eIL-8, Rhode et al, 2007 (69).

Zerumbone, componente do gengibre subtropical Zingiber zerumbetSmith exibe atividades antiproliferativas e antiinflamatórias. O NF-kappaB regulamuitos genes reguladores da proliferação e da apoptose. Zerumbone suprime aativação do NF-kappaB induzido pelo TNF-α, ácido ocadaico, condensados dafumaça de cigarro, forbol miristate acetato e H202 e a supressão não é tipo de célulaespecífica. A inibição da expressão destes genes NF-kappaB-regulados peloZerumbone também correlaciona-se com a supressão da atividade de invasãometastática induzida pelo TNF-α. Zerumbone inibe a ativação do NF-kappaB e daexpressão do gene regulada pelo NF-kappaB e induzida por carcinógenos, Takada etal, 2005 (70).

O gengibre suprime a resposta imune Th2-mediada. Os níveis de IL-4,IL-5 e eotaxin nos pulmões tanto quanto os níveis séricos de IgE específicaclaramente diminuíram em camundongos tratados com gengibre em relação aoscontroles após sensibilização com alergenos. 6-gingerol, o principal constituinte dogengibre, foi suficiente para suprimir a eosinofilia no modelo de inflamação in vivo,Ahui et al, 2008(71).

Todavia, se este aumento exagerado das citoquinas é desencadeadoe/ou reforçado por parasitas intracelulares e/ou extracelulares sensíveis aantihioticoterapia (ou a germes extracelulares resistentes a antibioticoterapiaconvencional) além do composto Bmhlnla ap, Psidlum sp, uncaria sp θ Zmgibsrsp, é importante se acrescentar esquema de antibióticos tais como: azitromicina,sulfametoxazol+trimetoprim, dapsona, roxitromicina, ceftriaxona ou outros antibóticosexistentes ou que venham a surgir no mercado, mais eficientes para estas e outrasinfecções. Psidium sp também é antibiótico e antifúngico. Todos os componentesdo composto são viricidas, mas cjuando associados este poder viricida é muitopotencializado.

Desta forma estar-se-á combatendo o sgente etiológico com osantibióticos o virícidâs adequados, e ao mesmo tempo estar-se-á normalizando aresposta exagerada do hospedeiro frente à agressão sofrida ao se mdmk os níveispatologicamente aumentados de citoquinas com o BPUZ. Na atualidade, estaabordagem imunológica prática não é utilizada porque:! A Imunologia ainda fazparte quase que exclusivamente de círculos fechados de pesquisa sem nenhuminteresse em aplicações práticas e no máximo esta disciplina está ligada a conceitosteóricos para os cursos de graduação e pós-graduação. Não se buscou dar umaspecto prático a este conjunto de conhecimentos que permanecem fragmentados,este elo perdido é o uso adequado do composto (Bmhinia sp, Pssdium sp,Uncaria sp e ZingihBi sp) associada antibióticos com a interpretação de examescorriqueiros a partir de um enfoque imumSógico.

2. Há um grande desconhecimento e enorme preconceito em relação tanto afitoíerapia, antibioticoterapia adequada e em particular em relação à talidomida. Oúnico efeito colateral indesejável e sério da talidomida é teratogênese, mas facilmentecontornável. Psidium sp, Uncam sp θ Zingiher sp revertem mutagênese,eliminando a teratogênese . No entanto, será necessário que haja um tempo para sevencer os preconceitos contra a talidomida, neste período, o eompost© (Bauhinia spe Psidium sp) será de grande importância, principalmente na prevenção de doençasna população em geral, que desencadeiam tempestade de citoquinas, como a gripesuína ou não. A BauhMa sp, além de ser imunomodulador e viricida, é anti-obstipante, melhor aceito por pacientes que tenham obstipação intestinai (e teimososem corrigir erros alimentares). Anti-obstipante ou laxante imunomodulador e viricidaao mesmo tempo, é recurso que a técnica atual desconhece. Bmhima §p em dosesterapêuticas adequadas pode provocar diarréia - é anti-obstipante, propriedade defundamental importância no composto, uma vez que se contrapõe, corrige e equilibrao efeito obstipante de Psidium §p. Estas vantagens também fazem do eomposíonovidade inventiva e representam mais um avanço da ciência.

O uso racional do BPUZ traz resultados surpreendentes e a curto prazo notratamento de doenças hoje consideradas de enorme gravidade e sem tratamentoeficaz e de grande potencial para desencadear complicações graves e fatais. Com odetalhe que este tratamento pode evitar o aparecimento de complicações graves efatais, portanto é elemento importante na Medicina Preventiva. Ao invés de se usar atécnica de extirpar tumores e órgãos danificados (a técnica da mutilação) com efeitoscolaterais graves e potencialmente fatais, com anticoagulantes ou tentar esmagar osistema imunológico, como se este fosse um inimigo implacável, comimunossupressores ou radioterapia, excessivamente caros, desencadeadores decânceres, infecções, graves complicações cardiovasculares, hepáticas e renais,hemorragias incontroláveis que exigem centros cirúrgicos e hospitais de grande portealtamente especializados com capacidade limitada de atendimento de pacientes, edeteriorar ainda mais o sistema imunológico, usamos a técnica imunológica denormalizar citoquinas para recuperar estes órgãos combalidos (técnica resíauradora),com a vantagem de se corrigir todos os outros órgãos afetados e não apenas um rimou um coração deteriorado. O composto Bauhinia sp, Pãidium âp, Uncmia sp eZingiber sp associado à antibioticoterapia enriquece a técnica imytiológieaprática restauradora e por não ter toxicidade permite a prevenção de doenças emque haja aumento patológico de citoquinas, em qualquer paciente em qualqueridade, inclusive em animais, diferentemente da técnica atual. É importante salientarque a técnica imunológica se aplica a número ilimitado de pacientes e a combinaçãodos diferentes medicamentos se aplica a condições patológicas e não variam depaciente para paciente, a variação individual nas doses do BPUZ oscila de acordocom a gravidade da situação. O efeito imunomodulador, viricida, antibióticopotencializado do BPUZ é dose-dependente. Os componentes do BPUZ sãoacondicionados separadamente - a Bauhmia sp é muito higroscópica. Todavia osquatro componentes do composto devem ser ingeridos simultaneamente para sealcançar o resultado esperado.

O BPUZ associado a antibióticos, com a abordagem imunológicaresulta em vantagens de grande abrangência, a citar:

- Tem alcance praticamente ilimitado, de aplicação simples e muito eficaz, comefeitos colaterais ou riscos reduzidos ou nulos que beneficia praticamente qualquerpaciente com doença que apresente citoquinas aumentadas em sua fisiopatologia epode ser feito no próprio domicílio, descongestionado o sistema de saúde público eprivado, podendo ser realizado tanto numa grande metrópole quanto no mais remotointerior em qualquer país do mundo;

- Apresenta-se como solução eficaz, tomando possível a cura de doenças hojeconsideradas graves e incuráveis e que apresentam complicações fatais, que nãopodem ser tratadas eficientemente ou prevenidas apenas com os tratamentossintomáticos e paliativos utilizados atualmente;

- vale lembrar que a ©bstipaçi® intestinal ni© é fato isoíad©, ©u uminconveniente. Na realidade trata-se da inüíbiçã© da secreçi© de glândulas, nãosó do intestino, mas de outros órgãos, com© as do aparelho respiratório. Estapropriedade é de fundamentai importância em doenças respiratórias graves efatais, como na pneumonia, insuficiência respiratória, causas de mortê,inclusive na gripe syína ou não, ©ide o pulmão fica inundado d© secreçõesque impedem as trocas gasosas e favorecem © eresesrüerat® d® bactérias,piorando ainda mais, yim quadro clínico sroit© grave, Â técnica atual silo dispõede nenhum medicamento que bloquei© o aumento da seereção destasglândulas - apenas faz aspiração da seereção através de traqueotomia ou porenfyhação, ambos procedimentos extremamente agressivos, causadores degraves infecções hospitalares (nism doente muito debilitado»..), além de exigiruma equipe médica especializada, UTS, com funcionários paira faier aspiraçõesfreqüentes, descarte deste material contaminado, assepsia dos frascos emangueiras, e do próprio respirador, etc. No entanto, © BPUI com a maiorsimplicidade, enquanto normativa a seereção do aparelho respiratório e Simpaos pulmões, elimina as bactérias e vírus. Esta propriedade de normaSiiação desecreções do BPUZ, é mais unia novidade inventiva, que pode tornar as UTlsdesnecessárias a muitos paciemtes, descongestionando o sistema público eprivado de saúde, eliminando o eterno conflito resultante de falta de vagas emhospitais e UTIs.

- O tratamento a domicílio promove o bem-estar do paciente, evita tratamentosinvasivos e dolorosos (agulhas, exames, cirurgias, máquinas etc), o trauma emocionalda separação dos entes queridos em favor do bom funcionamento do hospital aoinvés do interesse do paciente, situação que pode resultar em depressão e maiordificuldade na recuperação do paciente, particularmente com idosos e crianças,desaparece o risco de infecção hospitalar, complicação muitas vezes fatal, que podeser de tratamento muito caro e pouco eficaz, portanto a técnica irmmolóçpca práticarestauradora representa importante melhoria na qualidade de vida do paciente;

- Ao tratar a causa de doenças de fundo imunológico, além da eficácia obtida deimediato, a técnica imunológica também previne o aparecimento de complicaçõesgraves e fatais num futuro próximo e distante, com redução de custos, de dor eansiedade desnecessárias para o paciente, favorecendo ainda mais odescongestionamento do sistema de saúde público e privado - resulta na melhoria daqualidade de vida do cidadão - viver de maneira saudável e sem doenças;- A simplificação com o aumento da eficiência, eficácia e efetividade do tratamentoimunológico amplia a atuação do médico e reduz a necessidade de especialistastornando mais ágil o sistema de saúde e o paciente passa ser tratado com serindividual e inteiro;

- Ao invés de se usar a técnica de extirpar tumores e órgãos danificados (a técnica damutilação) ou aquela que usa quimioterapia, diferentes radiações (paliativa eimunossupressora) com riscos de desencadear mais cânceres, graves complicaçõescardiovasculares, hepáticas, renais, infecções e deteriorar ainda mais o sistemaimunológico, usamos a técnica imunológica de normalizar citoquinas para recuperarestes órgãos combalidos (técnica restauradora), com a vantagem de se corrigir todosos outros órgãos afetados e não apenas um ou outro órgão deteriorado.

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Claims (1)

1. 2. "C0ÜPOSTO BÂUHM SPs PSSOSUi SP, UüCÂIRl SF E ZSMGIBER SPsjCARACTERIZADO pela "COMPOSIÇÃO DE BMMiiA SPs PSSDItjü SFsU NCARIA SP E ZIMGIiER SF"