BRPI0906248B1 - composto, composição farmacêutica para inibir a formação de microtúbulos e método para preparar um composto - Google Patents
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Abstract
composto, composição farmacêutica para inibir a formação de microtúbulos e método para preparar um composto são divulgados um novo derivado de benzofenona contendo tiazol representado pela fórmula 1, e um isômero do mesmo, um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, um hidrato do mesmo e um solvato do mesmo, uma composição farmacêutica compreendendo o derivado, um uso do derivado como um agente terapêutico e um ·método para preparar o derivado. os derivados de tiazol benzofenona inibem a formação de microtúbulos e eliminam células se proliferando ativamente de tumores malignos para controlar a proliferação geral de células. na fórmula 1, r, r1 e r2 são definidos como acima .
Description
“COMPOSTO, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA PARA INIBIR A FORMAÇÃO DE MICROTÚBULOS E MÉTODO PARA PREPARAR UM COMPOSTO
Campo técnico [001] A presente invenção se relaciona com um derivado de benzofenona contendo tiazol útil para inibir a formação de microtúbulos, ou um isômero do mesmo, um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, um hidrato do mesmo ou um solvato do mesmo, uma composição farmacêutica compreendendo o derivado, um uso do derivado como um agente terapêutico e um método para preparar o derivado. Os derivados de tiazol benzofenona da presente invenção inibem a formação de microtúbulos, eliminam ativamente a proliferação de células de tumores malignos e, portanto, controlam a proliferação geral de células.
Técnica anterior [002] Os depositantes da presente invenção divulgam novos derivados de benzofenona tendo atividade inibitória sobre a formação de microtúbulos na patente coreana n° 10-20060091019 (depositada em 27 de setembro de 2006), patente coreana n° 10-2007-0083856 (depositada em 21 de agosto de 2007) reivindicando os benefícios da mesma e o pedido de patente PCT n° PCT/KR2007/004625 (depositado em 21 de setembro de 2007).
[003] Entre os componentes divulgados no PCT/KR2007/004625, o 516[{4-(2-aminotiazol-4-il)-2-(1H-1,2,4triazol-1-il)fenil}(3,4,5-trimetoxifenil)metanona] é descoberto a exibir potente atividade e citotoxicidade inibitória de mitose. A partir de resultados de testes com animais, pode ser confirmado que a toxicidade é causada por
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2/22 deposição em órgãos devido a sua baixa solubilidade.
[004] Consequentemente, os inventores da presente invenção tentaram desenvolver compostos que exibam efeitos farmacêuticos mais eficazes e baixa toxicidade via melhorias na solubilidade de derivados de benzofenona, resultando na presente invenção. Isto é, a presente invenção provê novos compostos de tiazol benzofenona, como derivados de 516[{4-(2aminotiazol-4-il)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil} (3,4,5trimetoxifenil)metanona], tendo eficiente inibição de mitose, superior atividade antitumoral, e melhorada solubilidade e portanto toxicidade consideravelmente diminuída.
Divulgação
Problema técnico [005] Portanto, a presente invenção foi produzida em vista dos problemas acima, e é um objetivo da presente invenção prover um composto que seja tóxico para diretamente ou indiretamente ativar células mitóticas e seja útil para tratar tumores malignos, infecções virais e bacterianas, oclusão vascular recorrente, doenças inflamatórias doenças autoimunes e psoríase.
[006] Consequentemente, a presente invenção provê um novo derivado de tiazol benzofenona útil para inibir a formação de microtúbulos, ou um isômero do mesmo, um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, um hidrato do mesmo ou um solvato do mesmo.
[007] É um outro objetivo da presente invenção prover uma composição farmacêutica, como um ingrediente ativo, compreendendo um derivado de benzofenona contendo tiazol útil para inibir a formação de microtúbulos, ou um isômero do
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3/22 mesmo, um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, um hidrato do mesmo ou um solvato do mesmo.
[008] É ainda um outro objetivo da presente invenção prover um método para preparar um derivado de benzofenona contendo tiazol útil para inibir a formação de microtúbulos, ou um isômero do mesmo, um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, um hidrato do mesmo ou um solvato do mesmo.
Solução técnica [009] De acordo com a presente invenção, os objetivos acima e outros podem ser realizados pela provisão de um composto representado pela fórmula 1 ou um isômero do mesmo, um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, um hidrato do mesmo ou um solvato do mesmo.
(D onde Ri e R2 são cada um independentemente hidrogênio (H) ou metila (CH3) ; e R é hidrogênio, metila, etila, ou um selecionado de compostos representados pelas parcelas seguintes, nas quais Ri e R2 são unidas entre si para formar um anel:
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4/22
[010] Exemplos de compostos preferidos representados pela fórmula 1 são mostrados na Tabela 1 abaixo:
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5/22
TABELA 1
| Composto 615 | o V '° 'T /O A |
| Composto 624 | ? V T Ί 'ο ϊ |
| Composto 625 | O V o nh2 ''□'T |
| Composto 631 | < N |
| Composto 646 | < N O N χ°ΥΎτίι νΤΊ ° Τ Ύ Ϋ'ΝΗ χθ A |
| Composto 647 | I1-» 0 V ^°γν\Α <ν?Η2 χ rffíA.N 7 k / 0 Τ Ύ 'Α-νη \ |
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6/22
| Composto 648 | < -N |
| Composto 652 | < N O N |
| Composto 653 | A .N O N o NH2 T T li 1 V7 ° T ΐ A—ΜΗ |
[Oil] De acordo com um outro aspecto da presente invenção, é provida uma composição farmacêutica para inibir a formação de microtúbulos, compreendendo o composto de fórmula 1 ou um isômero do mesmo, um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, um hidrato do mesmo ou um solvato do mesmo como um ingrediente ativo, e um excipiente ou portador farmaceuticamente aceitável.
[012] Daqui por diante, o método para preparar o composto será ilustrado em detalhes.
[013] O composto de fórmula 1 pode ser preparado de acordo com um método divulgado em uma variedade de documentos (Nguyen-Hai Nam e outros, Bioorg. Med. Chem. 2003, 11, 1021; Rebecca Braslau e outros, Org. Lett. 2000, 10, 1399; Akira Oku e outros, J. Org. Chem. 1986, 19, 3732; François Clemence e outros, J. Med. Chem. 1988, 7, 1453; Yu Su e outros, Org.
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7/22
Lett. 2005, 7, 367) .
O método de preparação do composto da fórmula 1 será ilustrado em detalhes com referência ao seguinte Esquema de Reação I:
Esquema de reação I
HQ
R
SOC12 ou cloreto de oxalila
Cl □MF,MC, Reflux
R
SOC12
ou cloreto de oxalila
DMF,MC, Reflux
Cl
- orCHj
R^HorCH, [014] No Esquema de Reação I, Fmoc é um grupo N-a-9fluorenilmetoxicarbonila, DIPEA é diisopropiletilamina, MC é cloreto de metileno, ph é fenila, DMF é N,N-dimetilformamida, e R, Ri e R2 são definidos como acima.
[015] De acordo com o Esquema de Reação I, cloreto de tionila (SOCI2) ou cloreto de oxalila é adicionado a um composto de fórmula 2 ou um composto de fórmula 4 como um material inicial, respectivamente, para preparar um composto de fórmula 3 ou um composto de fórmula 5, o composto de fórmula 3 ou 5 reage com um composto 516[{4-(2-aminotiazol-4
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8/22 il)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil}(3,4,5trimetoxifenil)metanona] para preparar um composto de fórmula 6, e reação de desproteção é executada.
Descrição resumida dos desenhos [016] Os objetivos, características e vantagens acima e outros da presente invenção serão mais claramente compreendidos a partir da descrição detalhada seguinte tomada em conjunção com os desenhos anexos, nos quais:
[017] A figura 1 é um gráfico mostrando o volume do tumor em cada dia de administração de composto 516, como um resultado de testes de efeitos farmacêuticos do composto 516 usando uma linhagem de células de câncer coloretal derivadas de humanos (CX-1);
[018] A figura 2 é um gráfico mostrando o volume do tumor em cada dia de administração dos compostos 624, 625 e 631, como um resultado de testes de efeitos farmacêuticos dos compostos usando uma linhagem de células de câncer coloretal derivadas de humanos (CX-1);
[019] A figura 3 é um gráfico mostrando o volume do tumor em cada dia de administração do composto 624, como um resultado de testes de efeitos farmacêuticos do composto 624 usando uma linhagem de células de câncer coloretal derivadas de humanos (HCT-15);
[020] A figura 4 é um gráfico mostrando o volume do tumor em cada dia de administração de composto 624, como um resultado de testes de efeitos farmacêuticos do composto 624 usando uma linhagem de células de câncer de pulmão derivadas de humanos (A549);
[021] A figura 5 é um gráfico mostrando o volume do tumor
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9/22 em cada dia de administração de composto 624, como um resultado de testes de efeitos farmacêuticos do composto 624 usando uma linhagem de células de câncer de estômago derivadas de humanos (MKN45); e [022] A figura 6 é um gráfico mostrando volume de tumor em cada dia de administração de composto 624, como um resultado de testes de efeitos farmacêuticos do composto 624 usando uma linhagem de células de câncer de pulmão de células não pequenas derivadas de humanos (calu-6).
Melhor modo [023] Agora, a presente invenção será descrita em mais detalhes com referência aos exemplos seguintes, exemplos de preparação e exemplos experimentais. Estes exemplos são providos somente para ilustrar a presente invenção e não devem ser interpretados como limitando o escopo e espírito da presente invenção.
Exemplo 1: Síntese de composto 615
Síntese_____de_____N- (4-(3-(1H-1,2,4-triazol-1-il)-4-(3,4,5trimetoxibenzoil)fenil) tiazol-2-il)-2-aminoacetamida [024] Fmoc-glicina (0,94 g, 3,16 mmols) e N,Ndimetilformamida (uma gota) foram dissolvidos em cloreto de metileno (5 ml), cloreto de tionila (SOCl2, 0,3 ml) foi adicionado às mesmas a temperatura ambiente e a mistura resultante foi agitada sob refluxo por uma hora. Após a reação estar completa, a solução da reação foi resfriada para temperatura ambiente e foi secada sob pressão reduzida para remover o solvente, o composto resultante (1 g) foi adicionado a uma solução do composto 516 (0,45 g, 1,07 mmol) em cloreto de metileno (10 ml) e piridina (0,13 ml) e a
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10/22 mistura resultante foi agitada a temperatura ambiente durante a noite. Após a reação estar completada, o produto resultante foi secado sob pressão reduzida para remover o solvente e purificada por cromatografia de coluna (SiO2; MC/MeOH 40/110/1) para obter um composto sólido (0,54 g, 71,6%). O composto resultante (0,46 g, 0,64 mmol) foi dissolvido em N,N-dimetilformamida (3 ml), piperidina (76 gl) foi adicionada aos mesmos a temperatura ambiente e a mistura resultante foi agitada a temperatura ambiente por 2 horas. Após a reação estar completada, a solução resultante foi secada sob pressão reduzida para remover o solvente e o produto resultante foi purificado por cromatografia de coluna (SiO2; MC/MeOH 20/1-5/1) para obter um composto sólido branco 615 (246,6 mg, 77,9%).
RMN 1H (400 MHz, acetona) δ 8,790 (s, 1H), 8,372 (d, J = 1,48 Hz, 1H), 8,315 (dd, J = 8,0, 1,6 Hz, 1H), 7, 969 (s, 1H), 7,893 (s, 1H), 7,775 (d, J = 8,12 Hz, 1H), 3,829-3,815 (s, 9H), 3,711 (s, 2H), (MS (ESI) m/z 495 (M+ + H).
Exemplo 2: Síntese de composto 624 (S)-N-(4-(3-(1H-1,2,4-triazol-1-il)-4-(3,4,5trimetoxibenzoil)________________fenil) tiazol-2-il) -2-amino-3metilbutanamida [025] Um composto sólido branco 624 (2,25 g, 53,2%) foi obtido da mesma maneira que na síntese do composto 615.
| RMN 1H | (400MHz, | CDCl3) | δ 8,338 | (s, | 1H) | , 8,172 (d, | J = | 1,52 | |
| Hz, 1H), 8,035 | (dd, J | = 8,08, | 1,40 | Hz, | 1H) | , 7,937 | (s, | 1H), | |
| 7,653 | (d, J = | 8,08 Hz | , 1H), 7 | ,381 | (s, | 1H) | , 6,985 | (s, | 2H), |
| 3,819 | (s, 6H), | 3,556 | (d, J = | 3,6 | Hz, | 1H) | , 2,481 | (m, | 1H), |
| 1,092 | (d, J = | 6,96 Hz, | 3H), 0, | 909 | (d, | J = | 6,92 Hz, | 3H) | , MS |
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11/22 (ESI) m/z 537 (M+ + H) .
Exemplo 3: Síntese de composto 625 (S)-N-(4-(3-(1H-1,2,4-triazol-1-il)-4-(3,4,5trimetoxibenzoil)________________fenil) tiazol-2-il)-2-amino-3fenilpropanamida [026] Um composto sólido branco 625 (13,6 mg, 21,2%) foi obtido da mesma maneira que na síntese do composto 615.
| RMN | 1H (400MHz, CDCl3) δ | 8,333 | (s, 1H), | 8,165 | (d, J = | 1,52 | |
| Hz, | 1H) , 7, 935 (dd, J = | 8,04, | 1,52 Hz, | 1H), | 7,654 | (d, | J = |
| 8,04 | Hz, 1H), 7,405-7,245 | (m, | 6H), 6,985 | (s, | 2H), 3, | 903 | (m, |
| 4H), | 3,819 (s, 6H), 3,389 | (dd, | J = 13,8, | 3,72 | Hz, 1H) | , 2 | ,827 |
| (m, | 1H), MS (ESI) m/z 585 | (M+ + | H). | ||||
| Exemplo 4: Síntese de composto | 631 | ||||||
| N-(4 | -(3-(1H-1,2,4-triazol- | 1-il) | -4-(3,4,5- |
trimetoxibenzoil) fenil)________________________tiazol-2-il) -2(dimetilamino)acetamida [027] N,N-dimetilglicina (446,8 mg, 4,33 mmols) e N,Ndimetilformamida (uma gota) foram dissolvidos em cloreto de metileno (5 ml), cloreto de tionila (SOCl2, 0,41 ml) foi adicionado aos mesmos a temperatura ambiente e a mistura resultante foi agitada a 70°C por uma hora. Após a reação estar completada, a solução da reação foi resfriada para temperatura ambiente e secada sob pressão reduzida para remover o solvente para obter um composto 5 como um intermediário. O composto 516 (94,6 mg, 0,22 mmol) foi dissolvido em cloreto de metileno (5 ml) e piridina (26,3 pl), o composto 5 (68,3 mg) foi adicionado aos mesmos e mistura resultante foi agitada a temperatura ambiente durante a noite. Após a reação estar completada, a solução da reação
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12/22 foi secada sob pressão reduzida para remover o solvente e o produto resultante foi purificado por cromatografia de coluna (SiO2, MC/MeOH 40/1-5/1) para obter um composto marrom 631 (24,1 mg, 21, 3%) .
| RMN 1H | (400 MHz | , acetona) | δ 8,760 (s | , 1H), 8,302 | (d, | J = | 1,28 | |
| Hz, 1H), 8,231 | (dd, | J = | -- 8,0, 1,6 | Hz, 1H), 7, | 871 | (s, | 2H), | |
| 7,718 | (d, J = | 8,12 | Hz, | 1H), 6,995 | (s, 2H), 3, | 796 | (s, | 6H), |
| 3,785 | (s, 3H), | 3,000 | (s, | 2H), 2,430 | (s, 6H), MS | (ESI) | m/ | z 523 |
| (M+ + | H). |
Exemplo 5: Síntese de composto 646 (S)-N-(4-(3-(1H-1,2,4-triazol-1-il)-4-(3,4,5trimetoxibenzoil) fenil)tiazol-2-il)pirolidina-2-carboxamida [028] Um composto sólido branco 646 (7,8 mg, 25,1%) foi obtido da mesma maneira que na síntese do composto 615.
RMN 1H (400 MHz, MeOD) δ 8,817 (s, 1H), 8,268 (m, 2 H), 7,940 (s, 1H), 7,845 (s, 1H), 7,744 (m, 1H), 6,970 (s, 2H), 4,0684,037 (m, 1H), 3,826 (s, 3H), 3,789 (s, 6H), 3,181 (m, 1H), 2,686-2,617 (m, 1H), 2,344-2,263 (m, 1H), 2,344 (m, 1H),
2,005-1,841 (m, 3H), MS (ESI) m/z 535 (M+ + H).
Exemplo 6: Síntese de composto 647 (S)-N-(4-(3-(1H-1,2,4-triazol-1-il)-4-(3,4,5trimetoxibenzoil)________________fenil) tiazol-2-il) -2-amino-4metilpentanamida
| [029] | Um composto | sólido branco 647 | (8,5 mg, 23,6%) | foi | |
| obtido | da | mesma maneira que na síntese do | composto 615. | ||
| RMN 1H | (400 MHz, CDCl3) δ 8,311 (s, 1H), | 8,105-8,055 (m, | 2H), | ||
| 7,942 | (s, | 1H), 7,649 | (d, J = 7,96 Hz, | 1H), 7,439 (s, | 1H), |
| 6,978 | (s, | 2H), 3,892 | (s, 3H), 3,814 (s, | 6H), 3,742-3,725 | (m, |
| 1H), 1 | ,999-1,925 (m, | 2H), 1,508-1,462 (m, | 1H), 1,018 (t, | J = |
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13/22
5,96 Hz, 6H), MS (ESI) m/z 551 (M+ + H).
Exemplo 7: Síntese de composto 648 (S)-N-(4-(3-(1H-1,2,4-triazol-1-il)-4-(3,4,5trimetoxibenzoil)________________fenil) tiazol-2-il)-2-amino-3ciclohexilpropane amida [030] Um composto sólido branco 648 (46, 8 mg, 36%) foi obtido da mesma maneira que na síntese do composto 615.
RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8, 305 (s, 1H), 8, 099-8, 049 (m, 2H),
7, 936 (s, 1H), 7, 643 (d, J = 8,04 Hz, 1H), 7,434 (s, 1H), 7,257 (s, 1H), 6,972 (s, 2H), 3,886 (s, 3H), 3,783-3,748 (m, 7H), 2,044-1,309 (m, 13H), MS (ESI) m/z 631 (M+ + 40).
Exemplo 8: Síntese de composto 652
N-(4-(3-(1H-1,2,4-triazol-1-il)-4-(3,4,5trimetoxibenzoil) fenil)________________tiazol-2-il) -2-amino-3metilbutanamida [031] Um composto sólido branco 652 (258,2 mg, 63,1%) foi obtido usando Fmoc-valina (isômero racêmico) da mesma maneira que na síntese do composto 615.
| RMN 1H | (400MHz, | CDCl3) | δ 8,338 | (s, | 1H) | , 8,172 (d, | J = | 1,52 | |
| Hz, 1H), 8,035 | (dd, J | = 8,08, | 1,40 | Hz, | 1H) | , 7,937 | (s, | 1H), | |
| 7,653 | (d, J = | 8,08 Hz | , 1H), 7 | ,381 | (s, | 1H) | , 6,985 | (s, | 2H), |
| 3,819 | (s, 6H), | 3,556 | (d, J = | 3,6 | Hz, | 1H) | , 2,481 | (m, | 1H), |
| 1,092 | (d, J = | 6,96 Hz, | 3H), 0, | 909 | (d, | J = | 6,92 Hz, | 3H) | , MS |
(ESI) m/z 537 (M+ + H).
Exemplo 9: Síntese de composto 653 (R)-N-(4-(3-(1H-1,2,4-triazol-1-il)-4-(3,4,5trimetoxibenzoil)________________fenil) tiazol-2-il)-2-amino-3metilbutanamida [032] Um composto sólido branco 653 (2,25 g, 53,2%) foi
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14/22 obtido usando Fmoc-valina da mesma maneira que na síntese do composto 615.
| RMN 1 2H | (400MHz, CDCl3) | δ 8,338 | (s, | 1H) | , 8,172 | (d, | J = | 1,52 | |||
| Hz, 1H), | 8,035 | (dd, J | = 8,08, | 1,40 | Hz, | 1H) | , 7, | 937 | (s, | 1H), | |
| 7,653 | (d, | j = | 8,08 Hz | , 1H), 7 | ,381 | (s, | 1H) | , 6, | 985 | (s, | 2H), |
| 3, 819 | (s, | 6H) , | 3, 556 | (d, J = | 3,6 | Hz, | 1H) | , 2, | 481 | (m, | 1H), |
| 1, 092 | (d, | j = | 6,96 Hz, | 3H), 0, | 909 | (d, | J = | 6,92 | Hz, | 3H) | , MS |
| (ESI) | m/z | 537 | (M+ + H) . |
Exemplo Experimental 1: Medição da solubilidade em água [033] Os compostos da presente invenção foram desenvolvidos para reduzir a toxicidade causada por deposição em órgão devido à baixa solubilidade do composto 516, como confirmada por testes com animais. Considerando isto, a solubilidade dos presentes compostos em água foi, portanto, medida.
(1) Métodos de teste
Determinação da linha de calibração [034] O composto foi dissolvido em acetonitrila para uma concentração de 1 mg/ml e a solução foi diluída com uma fase móvel para uma concentração de 5, 12,5, 25, 50 ou 100 pg/ml. Preparação de espécime
1. O composto foi adicionado a água destilada tal que a concentração de cada espécime fosse ajustada para 10 mg/ml, agitado em um agitador termostático (25°C, 200 rpm) por cerca de 7 dias, filtrado e diluído com uma fase móvel para uma concentração ótima.
2. O composto foi adicionado a água destilada tal que a concentração de cada espécime fosse ajustada para 10 mg/ml, sonificado por 30 minutos, agitado por 5 minutos, filtrado,
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15/22 sonificado por 30 minutos novamente e diluído com uma fase móvel para uma concentração ótima.
(2) Condições da HPLC
UV: 215 nm
Taxa de fluxo: 1 ml/ml
Quantidade injetada: 10 μl
Temperatura da coluna: 25 °C
Coluna: Kromasil C8 (4,6 x 150 mm, 5 μm)
Fase móvel: acetato de amônio 20 mM, pH 5,0/ACN (60/40) (3) Resultados do teste [035] A solubilidade dos compostos da presente invenção foi comparada com aquela do composto 516 e os resultados assim obtidos são mostrados na Tabela 2 abaixo.
TABELA 2
| Comp. 516 | Comp. 615 | Comp. 624 | Comp. 625 | Comp. 631 | Comp. 64 6 | Comp. 647 | Comp. 648 | |
| Solubilidade (mg/ml) | 0.5 | 23.3 | 14.9 | 11.0 | 25.4 | 29.1 | 12.1 | 12.5 |
[036] Como pode ser visto a partir da Tabela 2 acima, o composto 516 exibiu solubilidade consideravelmente baixa de 0, 5 mg/ml, enquanto os compostos da presente invenção exibiram alta solubilidade de 10 mg/ml ou mais alta, que é comparável com ou mais alta que um fármaco de referência correntemente disponível, AC7700 (Veja: Anticancer Drug Des. 1999, Dez.; 14(6): 539-48).
Exemplo Experimental 2: Efeitos farmacêuticos do composto em camundongos (1) Animal de teste [037] Camundongos nus machos BALB/c (4 semanas) disponíveis de Central Lab Animal Inc. foram usados para
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16/22 experimentos de xenoenxerto humano. Comida estéril e água potável foram fornecidas livremente para os camundongos em uma gaiola estéril isolada e a temperatura da gaiola foi mantida a 23 ± 0,5°C.
(2) Linhagens de células [038] Um modelo de câncer humano, CX-1 (adenocarcinoma de cólon humano), para experimento de xenoenxerto foi obtido do German Câncer Research Center (DKFZ), e HCT-15 (adenocarcinoma colorretal humano, CCL-225) e A549 (carcinoma de pulmão humano, CCL-185) foram obtidos de ATCC (American Type Culture Collection, Rockville, MD, EUA) . Células de tumor humano MKN45 (adenocarcinoma gástrico humano, #80103) e calu-6 (carcinoma de pulmão humano, #30056) foram obtidos de KCLB (Korean Cell Line Bank).
[039] CX-1 foi incubada em um incubador de ar a 95% (37°C, 5% de CO2) usando um DMEM (Meio de Águia Modificado da Dulbecco, Gibco) suplementado com soro bovino fetal inativado com calor a 10% (Gibco) e Antibióticos-Antimicóticos a 1% (Gibco). Outras linhagens de células foram incubadas em um incubador de ar a 95% (37°C, 5% de CO2) usando um meio RPM1640 (Gibco BRL) suplementado com soro bovino fetal inativado com calor a 10% (Gibco) e AntibióticosAntimicóticos a 1% (Gibco).
(3) Atividade antitumoral in vivo [040] Experimentos de xenoenxerto humano in vivo foram executados de acordo com o procedimento seguinte. Linhagens de células de câncer de humanos derivadas proliferadas in vitro (CX-1, HCT-15, A549, MKN45, calu-6) foram injetadas subcutaneamente na região abdominal de camundongos nus BALB/c
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17/22 e foram, portanto proliferadas in vivo. Após 20 a 25 dias, os camundongos foram sacrificados por deslocamento da espinha cervical, células de câncer sólidas proliferadas nos camundongos foram separadas esterilmente e células de câncer frescas das quais tecidos conectivos ou necróticos ou pele foram removidas foram coletadas. Os fragmentos de tumor foram transplantados para os camundongos nus BALB/c.
[041] Os camundongos nos quais as células de câncer foram proliferadas até um tamanho pré-determinado foram coletados do 15° ao 30° dia após os modelos de câncer derivados de humanos ser transplantados nos camundongos nus BALB/c e então usadas para os testes. Para cada grupo experimental, o fármaco foi injetado em uma dose de 0, 1 ml por 10 g de camundongo de acordo com uma programação de doses, quando as células do tumor se desenvolveram até um tamanho de 100 a 200 mm3 após o transplante do tumor.
[042] Após a administração, a atividade antitumoral foi avaliada baseada em taxa de inibição antitumoral (IR%) de crescimento do tumor, obtida comparando um volume de tumor medido no dia final com um volume de tumor de um grupo de controle. Como o fármaco de referência, AC7700 (SanofiAventis), que está correntemente passando por experimentos clínicos de fase III, foi usado.
Tamanho do tumor = (diâmetro menor)2 x (diâmetro maior)/2 I.R.% = [1 - (tamanho médio do tumor de grupo ao qual foi administrado fármaco)/(tamanho médio do tumor de grupo de controle)] x 100
Os resultados dos testes de efeitos farmacêuticos do composto 516 usando modelo de câncer coloretal derivado de humanos
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18/22 (CX-1) são mostrados na Tabela 3 abaixo e figura 1. A figura é um gráfico mostrando o volume do tumor em cada dia de administração de composto 516.
TABELA 3
| Grupo Experimental (n=6) | Dose/dia | Método de administração | Alteração do peso corporal (%) | IR (%) | Número de animais mortos |
| Grupo de controle | - | - | + 18.4 | - | 0/6 |
| AC7700 | 100 mg/kg | q4dx 4 (i. p.) | + 13.2 | 48% | 2/6 |
| Composto 516 | 5 mg/kg | q4dx 4 (i. p.) | + 15.2 | 36% | 2/6 |
[043] Como pode ser visto a partir da Tabela 3 acima e figura 1, nos resultados do modelo de xenoenxerto CX-1, o composto 516 exibiu efeitos farmacêuticos significativamente superiores, se comparado com o fármaco de referência, mas dois animais morreram no 6° e 7° dia devido à forte toxicidade in vivo, o que indica que o composto 516 tem uma margem de segurança consideravelmente estreita.
Os resultados de testes de efeitos farmacêuticos dos compostos 624, 625 e 631 usando modelo de câncer coloretal derivado de humanos (CX-1) são mostrados na Tabela 4 abaixo e figura 2. A figura 2 é um gráfico mostrando o volume do tumor em cada dia de administração dos compostos 624, 625 e 631.
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19/22
TABELA 4
| Grupo Experimental (n=6) | Dose/dia | Método de administração | Alteração do peso corporal (%) | IR (%) | Número de animais mortos |
| Grupo de controle | - | - | + 24.5 | - | 0/6 |
| AC7700 | 100 mg/kg | q4dx 4 (i. p.) | + 22.8 | 34% | 0/6 |
| Composto 624 | 5 mg/kg | q4dx 4 (i. p.) | + 25.7 | 28% | 0/6 |
| 10 mg/kg | + 14.7 | 64% | |||
| Composto 625 | 5 mg/kg | q4dx 4 (i. p.) | + 28.9 | 21% | 0/6 |
| 10 mg/kg | + 24.5 | 43% | |||
| Composto 631 | 5 mg/kg | q4dx 4 (i. p.) | + 24.8 | 23% | 0/6 |
| 10 mg/kg | + 26.7 | 20% | |||
| 20 mg/kg | + 20.9 | 37% |
[044] Como pode ser visto a partir da Tabela 4 acima e figura 2, no resultado do modelo de xenoenxerto CX-1, os compostos 624, 625 e 631 exibiram efeitos farmacêuticos significativamente superiores, se comparados com o fármaco de referência, AC7700, não passaram por perda de peso, se comparados com o composto 516, e não provocaram mortes de animais, o que indica que os compostos têm segurança consideravelmente melhorada. Em particular, o composto 624 exibiu o dobro dos efeitos farmacêuticos do fármaco de referência.
[3] Os resultados de testes de efeitos farmacêuticos do composto 624 usando modelo de câncer colorretal derivado de humanos (HCT-15) são mostrados na Tabela 5 abaixo e figura 3. A figura 3 é um gráfico mostrando o volume do tumor em cada dia de administração do composto 624.
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20/22
TABELA 5
| Grupo Experimental (n=6) | Dose/dia | Método de administração | Mudança de peso corporal (%) | IR (%) | Número de animais mortos |
| Grupo de controle | - | - | -3.4 | - | 0/6 |
| AC7700 | 80 mg/kg | q4dx 4 (i. p.) | + 5.5 | 66% | 1/6 |
| Composto 624 | 5 mg/kg | q4dX 4 (i. p.) | + 1.8 | 12% | 0/6 |
| 7.5 mg/kg | +3.2 | 63% | 0/6 | ||
| 10 mg/kg | + 6.6 | 69% | 0/6 |
[045] Como pode ser visto a partir da Tabela 5 e figura
3, no resultado de modelo de xenoenxerto HCT-15 adicional, o composto 624 exibiu efeitos farmacêuticos significativamente superiores, se comparado com o fármaco de referência.
[4] Os resultados de testes de efeitos farmacêuticos do composto 624 usando modelo de câncer de pulmão derivado de humanos (A549) são mostrados na Tabela 6 abaixo e figura 4. A figura 4 é um gráfico mostrando o volume do tumor em cada dia de administração do composto 624.
TABELA 6
| Grupo experimental (n=7) | Dose/dia | Método de administração | Mudança de peso corporal (%) | ~~ 1—1 o\o | Número de animais mortos |
| Grupo de controle | - | - | + 5.4 | - | 0/7 |
| AC7700 | 80 mg/kg | q4dx 4 (i. p.) | +2.6 | 64% | 0/7 |
| Composto 624 | 5 mg/kg | q4dX 4 (i. p.) | -1.7 | 39% | 0/7 |
| 7.5 mg/kg | + 1.7 | 61% | 0/7 | ||
| 10 mg/kg | -1.2 | 71% | 0/7 |
[046] Como pode ser visto a partir da Tabela 6 acima e figura 4, no resultado de modelo de xenoenxerto A549 adicional, o composto 624 também exibiu efeitos farmacêuticos significativamente superiores, se comparado com o fármaco de referência.
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21/22 [5] Os resultados de testes de efeitos farmacêuticos do composto 624 usando modelo de câncer de estômago derivado de humanos (MKN45) são mostrados na Tabela 7 abaixo e figura 5. A figura 5 é um gráfico mostrando o volume de tumor em cada dia de administração do composto 624.
TABELA 7
| Grupo experimental (n=6) | Dose/dia | Método de administração | Mudança de peso corporal (%) | IR (%) | Número de animais mortos |
| Grupo de controle | - | - | -15.3 | - | 0/6 |
| AC7700 | 80 mg/kg | q4dx 4 (i. p.) | + 7.8 | 55% | 0/6 |
| Composto 624 | 5 mg/kg | q4dX 4 (i. p.) | -11.8 | 21% | 0/6 |
| 7.5 mg/kg | +2.9 | 46% | 0/6 | ||
| 10 mg/kg | + 4.3 | 68% | 0/6 |
[047] Como pode ser visto a partir da Tabela 7 acima e figura 5, no resultado de modelo de xenoenxerto MKN45 adicional, o composto 624 também exibiu efeitos farmacêuticos significativamente superiores, se comparado com o fármaco de referência.
[6] Os resultados de testes de efeitos farmacêuticos do composto 624 usando modelo de câncer de pulmão de células não pequenas derivadas de humanos (calu-6) são mostrados na Tabela 8 abaixo e figura 6. A figura 6 é um gráfico mostrando o volume do tumor em cada dia de administração do composto 624.
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22/22
TABELA 8
| Grupo experimental (n=6) | Dose/dia | Método de administração | Mudança de peso corporal (%) | IR (%) | Número de animais mortos |
| Grupo de controle | - | - | + 30.0 | - | 0/6 |
| AC7700 | 80 mg/kg | q4dx 4 (i. p.) | + 22.4 | 80% | 0/6 |
| Composto 624 | 5 mg/kg | q4dx 4 (i. p.) | + 26.2 | 41% | 0/6 |
| 7.5 mg/kg | + 26.0 | 73% | 0/6 | ||
| 10 mg/kg | + 20.6 | 82% | 0/6 |
[048] Como pode ser visto a partir da Tabela 8 acima e figura 6, no resultado de modelo de xenoenxerto de calu-6 adicional, o composto 624 também exibiu efeitos farmacêuticos significativamente superiores, se comparado com o fármaco de referência.
Aplicabilidade industrial [049] Como aparente a partir do anterior, o derivado de tiazol benzofenona da presente invenção inibe a formação de microtúbulos e elimina células se proliferando ativamente de tumores malignos sendo, portanto, úteis como agentes terapêuticos para tumores malignos, infecções virais e bacterianas, oclusão vascular recorrente, doenças inflamatórias, doenças autoimunes e psoríase.
Claims (5)
- REIVINDICAÇÕES1. Composto, caracterizado pelo fato de ser fórmula 1 abaixo ou um estereoisômero do farmaceuticamente aceitável do mesmo:representado pela mesmo; ou um sal
(D onde Ri e R2 são cada um independentemente metila (CH3) ; e R é ligado com Ri ou R2 para 5-membros, ou R é hidrogênio, metila selecionado dos seguintes radicais:hidrogênio (H) ou formar um anel de etila, ou um
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estereoisômero do mesmo; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de ser selecionado a partir dos seguintes compostos:Composto 615N-(4-(3-(1H-1,2,4-triazol-l-il)-4-(3,4,5trimetoxibenzoil)fenil)tiazol-2-il)-2-aminoacetamida;Composto 624 (S)-N-(4-(3-(1H-1, 2,4-triazol-l-il)-4-(3,4,5trimetoxibenzoil)fenil)tiazol-2-il)-2-amino-3metilbutanamida;Composto 625 (S)-N-(4-(3-(1H-1,2,4-triazol-l-il)-4-(3,4,5trimetoxibenzoil)fenil)tiazol-2-il)-2-amino-3 fenilpropanamida;Composto 631N-(4-(3-(1H-1,2,4-triazol-l-il) -4-(3,4,5trimetoxibenzoil)fenil)tiazol-2-il) -2 (dimetilamino)acetamida;Composto 646 (S)-N-(4-(3-(1H-1,2,4-triazol-l-il)-4-(3,4,5trimetoxibenzoil)fenil)tiazol-2-il)pirolidina-2-carboxamida;Composto 647 (S)-N-(4-(3-(1H-1,2,4-triazol-l-il)-4-(3,4,5trimetoxibenzoil)fenil)tiazol-2-il)-2-amino-4metilpentanamida;Petição 870190066045, de 12/07/2019, pág. 30/33 - 3/5Composto 648 (S)-N-(4-(3-(1H-1,2,4-triazol-1-il)-4-(3,4,5trimetoxibenzoil)fenil)tiazol-2-il)-2-amino-3ciclohexilpropanamida;Composto 652N-(4-(3-(1H-1,2,4-triazol-1-il)-4-(3,4,5trimetoxibenzoil)fenil)tiazol-2-il)-2-amino-3metilbutanamida; eComposto 653 (R)-N-(4-(3-(1H-1,2,4-triazol-1-il)-4-(3,4,5trimetoxibenzoil)fenil)tiazol-2-il)-2-amino-3-
metilbutanamida. 3. Composto, de acordo com a reivindicação 1, ou um estereoisômero do mesmo; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de o composto ser (S)-N-(4-(3-(1H-1,2,4-triazol-1-il)-4-(3,4,5trimetoxibenzoil)fenil)tiazol-2-il)-2-amino-3-metilbutanamida. 4. Composto, de acordo com a reivindicação 1, ou um estereoisômero do mesmo; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de o composto ser (S)-N-(4-(3-(1H-1,2,4-triazol-1-il)-4-(3,4,5trimetoxibenzoil)fenil)tiazol-2-il)-2-amino-3fenilpropanamida.5. Composição farmacêutica para inibir a formação de microtúbulos, caracterizada pelo fato de compreender o composto conforme definido na reivindicação 1 ou um estereoisômero do mesmo, como um ingrediente ativo, e um excipiente ou portador farmaceuticamente aceitável.Petição 870190066045, de 12/07/2019, pág. 31/33 - 4/56. Composição, de acordo com a reivindicação 5, caracterizada pelo fato de ser útil para tratar tumores malignos, infecções virais e bacterianas, oclusão vascular recorrente, doenças inflamatórias, doenças autoimunes ou psoriase.7. Método para preparar um composto, como representado pela fórmula 6, caracterizado pelo fato de compreender reagir um composto 516[{4-(2-aminotiazol-4-il)-2-(1H-1,2,4-triazol-lil)fenil} (3,4,5-trimetoxifenil) metanona] com um composto como representado pelas fórmulas 3 ou 5:
(3)
(5)
(6)Petição 870190066045, de 12/07/2019, pág. 32/33 - 5/5 onde Ri' é um grupo Fmoc(N-a-9-fluorenilmetoxicarbonila) ou CH3; R2 é H ou CH3; e R é hidrogênio, metila, etila ou um selecionado das seguintes radicais:
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