BRPI0907525B1

BRPI0907525B1 - Processo para iodização de compostos aromáticos

Info

Publication number: BRPI0907525B1
Application number: BRPI0907525-9A
Authority: BR
Inventors: Luciano Lattuada; Camilla Cavallotti; Giovanni Battista Giovenzana; Fulvio Uggeri
Original assignee: Bracco Imaging Spa
Priority date: 2008-02-20
Filing date: 2009-02-16
Publication date: 2018-01-02
Also published as: US20100331567A1; EP2254850B1; IL207640A0; PT2254850T; HRP20161137T1; AU2009216783A1; KR101622552B1; US9193659B2; MX2010009184A; WO2009103666A3; WO2009103666A2; KR20100116594A; BRPI0907525A2; PL2254850T3; CA2715430A1; JP5611057B2; AU2009216783B2; HUE030008T2; CA2715430C; MX362895B

Description

(54) Título: PROCESSO PARA IODIZAÇÃO DE COMPOSTOS AROMÁTICOS (51) lnt.CI.: C07B 39/00; C07C 67/307; C07C 231/12; C07C 233/69; C07C 69/88 (30) Prioridade Unionista: 20/02/2008 EP 08151661.9 (73) Titular(es): BRACCO IMAGING SPA (72) Inventor(es): LUCIANO LATTUADA; CAMILLA CAVALLOTTI; GIOVANNI BATTISTA GIOVENZANA; FULVIO UGGERI

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PROCESSO PARA IODIZAÇÃO DE COMPOSTOS AROMÁTICOS

A presente invenção refere a um processo para a preparação de compostos aromáticos iodizados. Em particular, se refere a um processo que inclui a iodização eletroquímica dos fenóis 3,5-dissubstituídos para o correspondente 3,5-dissubstituído-2,4,6-triiodofenóis, o quais são intermediários vantajosos para a síntese do meio de contraste de raios-X, e à preparação do próprio meio de contraste.

Antecedentes

Meios de contraste iodizados são compostos bastantes conhecidos amplamente usados nas técnicas de diagnóstico por imagem de raio-X. Exemplos adequados dos ditos compostos incluem, por exemplo, diatrizoato, iotalamato, ioxitalamato, metrizoato, iohexol, iomeprol, iopamidol, iopentol, iopromida, ioversol, ioxilan, iodixanol, iosarcol, iogulamida, ioglunida, iogluamida, acetrizoata, iodamida, iocetamida e metrizamida, todos eles monoméricos; enquanto, por exemplo, ioxaglato, iotrolan, iotasul, iodipamida, iocarmato, iodoxamato, iotroxato, iotrolan, e outros similares, são dímeros. Outros exemplos de agentes de contraste iodizados são descritos, por exemplo, no documento WO 94/14478 (Bracco).

Como característica comum, a estrutura química dos mesmos compartilha de um núcleo aromático triiodizado que fornece um efeito de contraste acentuado.

Os ditos compostos podem ser preparados com diversas rotas, algumas delas compreendendo a iodização aromática de certos substratos, em particular anilinas adequadas, de modo a fornecer os derivados correspondentes de 2,4,62/27 triiodoanilina, que serão posteriormente convertidos e processados até os compostos finais.

Precursores úteis para a preparação dos compostos acima são também 3,5- fenóis dissubstituídos, que são submetidos à triiodização nas posições disponíveis 2, 4 e 6, primeiramente, visando originar os correspondentes 3,5dissubstituídos-2,4,6-triiodofenóis. Esses últimos, por sua vez, podem ser posteriormente convertidos e processados através do denominado rearranjo de Smile, para os compostos finais esperados.

Como referência geral à rota sintética e ao rearranjo de Smile acima vide, por exemplo, os documentos WO 88/09328, WO 97/05097 e WO 00/32561 (Bracco).

A iodização no anel fenólico pode ocorrer nas posições livres orto e para, isto é, nas posições 2, 4 e 6, de acordo com o conhecido mecanismo de substituição eletrofílica, levando assim ao anel triiodizado.

A etapa de iodização, em particular, pode ser realizada de acordo com diversos métodos conhecidos na técnica.

Por exemplo, pode ser executada usando cloreto de iodo (ICI) em ácido clorídrico concentrado (HCI) ou, como alternativa, por meio de agentes de iodização análogos como, por exemplo, KICI₂ ou NaICI₂ em solução aquosa; vide, para referência geral, o documento WO 92/14695 (Guerbet) ou US 5.013.865 (Mallinckrodt).

Os métodos acima incorporam desvantagens relevantes em função da limitada vida de armazenamento dos agentes iodizantes e de suas propriedades corrosivas. Além disso, a presença de átomos de cloro pode induzir à reações

3/27 paralelas e, desse modo, á formação indesejada de produtos secundários do cloro, que podem afetar os rendimentos da reação e a pureza dos compostos finais.

Os problemas acima podem ser abordados de forma satisfatória de acordo com uma via alternativa que compreende a iodização eletroquimica de núcleos aromáticos adequados. A iodização eletroquimica envolve, em particular, a formação anódica de íons I⁺ a partir de uma fonte de iodo, por exemplo, o próprio I₂, em uma célula eletrolítica, substancialmente de acordo com o Esquema adiante:

l₂->2 |U _ee os cátions I⁺ assim formados podem então atuar como agentes iodizantes no núcleo aromático do composto alvo.

Em separado do iodo molecular, uma variedade de iodetos, como iodetos de metal alcalino e até mesmo o ácido hidriódico ou suas misturas também podem ser empregados para originar eletroquimicamente espécies I⁺.

Com particular destaque, entretanto, a iodização eletroquimica a partir da fonte de I₂ fornece com vantagens para dois moles de espécie iodizante que se originam de 1 mole da fonte de iodo.

Ademais, outra vantagem preponderante oferecida pelo dito método é que a espécie iodizante pode ser gerada conforme a necessidade, evitando desta forma o armazenamento de reagentes corrosivos.

Mais ainda, como não há fonte de cloro presente, não é possível obter desta forma um subproduto que afete a pureza do composto final.

A iodização eletroquimica dos substratos aromáticos é

4/27 conhecida na técnica conforme relatos, por exemplo, em J. Am. Chem. Soc, Vol. 98, No. 6, 1976, páginas 1515-1519; e EP 828705 (Nycomed Imaging As).

De acordo com o documento EP 828705, em particular, revela-se um processo para a preparação de compostos de triiodoanilina monoméricos ou dimericos compreendendo a iodização eletroquímica de anilinas 3,5-dissubstituídas ou bisanilinas ligadas 3,3'-dissubstituídas-5,5'-. No tocante aos fenóis e seus derivados, por outro lado, o documento US 3.833.490 revela um processo para a preparação de herbicidas compreendendo a iodização eletroquímica de 4hidroxibenzonitrila na presença de íons 10', de modo a fornecer os derivados mono- ou di-iodizados portando átomos de iodo nas posições 3 e/ou 5.

Com particular destaque, o processo de iodização acima é diretamente executado no interior da célula eletrolítica, que está submetida às condições de oxidação existentes no compartimento anódico, como a presença de um substituinte (por exemplo, grupo ciano) na posição para em relação ao grupo hidroxi fenólico, pode produzir o substrato acima menos suscetível à degradação oxidativa.

Entretanto, mesmo conduzindo a etapa de iodização fora da célula eletrolítica, a iodização do fenol com uma espécie iodizante gerada eletroquimicamente, não produz os resultados esperados, pois, em lugar disso, misturas de subprodutos foram obtidas. Evidências experimentais para isso podem ser constatadas nos Exemplos comparativos 1 e 2 da seção experimental adiante.

Apesar de tais desvantagens marcantes concernentes à iodização eletroquímica de fenóis, todavia, inesperadamente

5/27 constatamos que a iodização eletroquimica de certos fenóis 3,5-dissubstituídos permitiram a preparação dos compostos triiodizados correspondentes.

Objeto da Invenção

A presente invenção, portanto, fornece um processo para a iodização eletroquimica de fenóis 3,5dissubstituídos e, ainda, um método para a preparação de agentes de contraste de raios-X que incluem a etapa de iodização eletroquimica acima.

É, portanto, um dos objetivos da presente invenção um processo para a preparação de 3,5-dissubstituído-2,4,6triiodofenóis da fórmula (2), processo esse que compreende:

(a) gerar eletroquimicamente cátions I⁺ a partir de uma fonte de iodo adequada; e (b) iodizar 3,5 fenóis dissubstituídos da fórmula (1) na presença dos cátions I⁺ acima da etapa (a):

em que

R e R' representam, igual ou diferente um do outro, um grupo selecionado a partir de carbóxi -COOH, carboxiéster COOR¹ e carboxamido -CONH2, -CONHR¹ ou -CONR²R³; em que R¹, R² e R³ representam, igual ou diferente um do outro, um grupo alquila Ci-C6 linear ou ramificado que é opcionalmente substituído por um ou mais grupos selecionados a partir de hidroxi, amino, sulfidril, alcóxi ou carbóxi Ci-C_e, e/ou interrompido opcionalmente por um ou mais grupos divalentes selecionados a partir de grupos -NH-, -0-, >C=0, -(C=O)O-,

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-0(C=O)- -NH(C=O)-, -(C=O)NH-, >S0 ou >S0₂.

O presente processo permite, com vantagens, a recuperação de fenóis 3,5-dissubstituídos triiodizados da fórmula (2) com elevados teores de pureza e rendimento.

No presente relatório descrito, salvo afirmação em contrário, com a expressão grupo alquila C!-C₆ linear ou ramificado, sugerimos uma cadeia alquila linear ou ramificada contendo de 1 a 6 átomos de carbono. Exemplos adequados para os ditos grupos alquila podem, assim, compreender metil, etil, n-propil, isopropil, n-butil, isobutil, sec-butil, tert-butil, n-pentil, n-hexil, e outros do gênero.

Os grupos alquila acima podem ser ainda substituídos e/ou interrompidos por uma diversidade de porções, conforme descrito acima.

Dentre eles, com a expressão alcoxi Ci-C₆, sugerimos qualquer grupo oxi-alquila em que a porção alquila representa apenas qualquer um dos grupos alquila Ci-C₆linear ou ramificado acima.

Exemplos adequados de grupos alcoxi da invenção podem, assim, compreender metóxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, npentiloxi, e outros do gênero.

De acordo com uma modalidade preferencial do processo da invenção, dentro dos compostos da fórmula (1) e (2), Re R' representam, igual ou diferente um do outro, um grupo selecionado a partir de carbóxi (-C00H), carboxiéster (C00R¹) e carboxamido (-CONH2, -CONHR¹ ou -CONR²R³) onde R¹, R² e R³ são, igual ou diferente um do outro, um grupo alquila linear ou ramificado Ci-C4 opcionalmente substituído por um ou mais grupos hidróxi.

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Ainda mais preferencialmente, dentro dos compostos da fórmula (1) e (2) , R e R' representam, igual ou diferente um do outro, um grupo selecionado a partir de:

-COOH,

-COOCH3,

-COO(CH₂)₃-CH₃,

-CONH2,

-CONHCH₃,

-CONHCH2-CH (OH) -CH₂ (OH) ,

-CONHCH [CH₂OH] 2

Por tudo observado acima, como ambos os grupos R e R' não participam diretamente da etapa de reação, de acordo com os detalhes abaixo, é evidente para um indivíduo versado na técnica que os substituintes ou grupos, presentes de algum modo nos significados de R e R' e que sejam porventura submetidos a reações secundárias indesejáveis, precisam ser protegidos de forma adequada antes que a reação ocorra.

A proteção e a subsequente desproteção dos ditos grupos podem ser realizadas por diversos métodos amplamente reconhecidos na técnica e convencionalmente adotados nas técnicas de síntese orgânica. Para consulta geral aos grupos protetores em química orgânica vide, por exemplo, T. W. Green, Protective Groups in Organic Synthesis (Wiley, N.Y. 1981). A geração eletroquimica de I⁺, de acordo com a etapa (a) do processo da invenção é executada em uma célula eletrolítica, portanto, na presença de um anodo e um catodo pode, por vezes, ser citado como compartimentos anódicos e catódicos.

Anodos adequados são aqueles convencionalmente

8/27 conhecidos na técnica, podendo compreender anodos de carbono grafítico, anodos de carbono vítreo, anodos de platina ou mesmo anodos de ligas de platina, ligas essas que podem incluir outros metais como, por exemplo, irídio, titânio ou dióxido de titânio condutivo. Particularmente preferenciais são os anodos de carbono grafítico e platina.

Como o cátodo, os convencionais também podem ser empregados, inclusive, por exemplo, catodos carbono, platina, paládio, chumbo, cobre ou aço inoxidável, bem como misturas desses elementos. Catodos de carbono e aço, em particular, são os de preferência máxima.

Cátodo e anodo são eletroquimicamente interconectados de acordo com os meios convencionais, através de uma barreira porosa ou diafragma, por exemplo, consistindo de uma frita porosa ou de qualquer outro material de membrana permeável conhecido na técnica para o fim pretendido.

De acordo com o processo da invenção, a espécie iodizante é representada pelos cátions de iodo (I⁺) que são gerados in situ a partir de qualquer fonte de iodo adequada, por exemplo, compreendendo I₂ molecular ou derivados adequados de iodeto, como sais alcalinos Nal ou Kl ou mesmo ácido hidriódico, ou qualquer mistura desses elementos.

Na presente invenção, o iodo molecular (I₂) é particularmente preferido.

Pelo fato de a estequiometria da reação a que o presente processo se refere, ao menos 3 moles da espécie reativa (I⁺) são necessários para cada mole de substrato aromático da fórmula (1) que será triiodizado para o composto da fórmula (2) correspondente.

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Preferencialmente, um ligeiro excesso de agente iodizante em relação ao substrato fenólico será empregado para que a razão equivalente entre eles possa variar de 1:1 a 3:1 ou, ainda mais preferencialmente, de 1:1 a 2:1.

A reação anódica é executada na presença de um solvente orgânico, preferencialmente um solvente polar e/ou prótico como, por exemplo, acetonitrila, alcoóis inferiores Ci-C₄ e misturas desses elementos.

Preferencialmente, o processo é executado na presença de alcoóis inferiores, onde o metanol é ainda mais preferencial.

Sistemas de solventes hidroalcoólicos compreendendo quantidades relevantes de água, por exemplo, mistura de água: metanol em uma razão molar de 1 : 1 ou com um teor de água ainda mais baixo, por exemplo de 1 : 4, devem ser, de preferência, evitados.

Nesse sentido, particularmente quando é gerada a espécie reativa (I⁺) na etapa (a) proveniente do iodo molecular, isoladamente ou junto com um iodeto adequado, a presença de volumes de água que venham a prejudicar sua solubilidade no meio solvente, parece ser afetada de forma negativa pelo resultado da reação.

Consoante o Exemplo Comparativo 3, na realidade, quando a oxidação eletroquímica do iodo, de acordo com a etapa (a) do processo, é executada com uma dada mistura de água : álcool, volumes maiores do iodo não reagido são recuperados ao final do processo.

No que diz respeito ao compartimento catódico, por outro lado, as limitações acima sobre a escolha do sistema do solvente não são necessárias e, sendo assim, volumes

10/27 variáveis de água podem ser empregados com êxito.

Tipicamente, solventes polares e/ou próticos, como acetonitrila, alcoóis inferiores e admisturas aquosas desses elementos, podem ser empregados.

Dentre eles, misturas metanol-água são particularmente preferenciais.

meio da reação é usualmente mantido em pH ácido, isto é, abaixo de 7, através da adição de ácido, por exemplo, de ácido nítrico ou sulfúrico concentrado, por exemplo, H₂SO₄ a 97%. Preferencialmente, o pH é mantido entre 0 e 4 e, ainda mais preferencialmente, entre 1 e 2.

Como alternativa, a etapa (a) pode ser executada na presença de compostos conhecidos adequados para manter a condutividade dentro da célula eletrolítica, e assim, usados para a finalidade mencionada.

Para a geração eletroquímica de cátions I⁺ no anodo, uma tensão ao longo dos eletrodos pode ser aplicada, de modo a ter um potencial de anodo de aproximadamente 1 até aproximadamente 3 V versus SCE (Eletrodo de Calomel Saturado como eletrodo de referência).

Preferencialmente, a reação é executada com um potencial de anodo compreendido desde aproximadamente 1,2 até aproximadamente 1,8 V vs. SCE.

Como alternativa, o processo eletrolítico de acordo com a presente invenção pode ser executado em um modo galvanoestático, isto é, uma corrente constante é passada através da solução durante o processo, por exemplo, correspondente a 1-500 mA/cm².

A temperatura durante o processo é mantida constante, por exemplo, entre 15°C e 25 °C operando segundo os métodos

11/27 convencionais. Tipicamente, como o calor gerado durante o processo pode induzir a evaporação parcial do solvente, particularmente quando emprega solventes com pontos de fervura inferiores, volumes adicionais de solvente novo podem ser adicionados para que se mantenha estável tanto a temperatura quanto o volume do solvente.

A solução resultante contendo a espécie iodizante é então colocada em contato com o substrato aromático (1), ou uma solução adequada do mesmo, conforme indicado anteriormente.

Tipicamente, de acordo com os relatos na seção experimental, a iodização do substrato aromático da fórmula (1) é executada em um reator separado, onde, tanto a solução iodizante proveniente da etapa (a) quanto o substrato (1), seja como tal ou dissolvido de forma adequada em um solvente selecionado, por exemplo, incluindo aqueles previamente indicados, são colocados em contato de forma conveniente.

Preferencialmente, uma solução do substrato (1) em um álcool inferior, como o metanol, é empregada.

A subsequente evolução da mistura da reação pode ser então realizada segundo técnicas convencionais amplamente conhecidas na técnica, de modo a isolar e obter o composto final da fórmula (2).

Como exemplo, quando se usa o iodo molecular para gerar cátions (I⁺) , ao final da reação, qualquer excesso de (I⁺) ou I₂ poderia ser facilmente removido com o uso de métodos convencionais pela adição de quantidades adequadas de iodeto alcalino, por exemplo, Kl, de modo a formar I₂ e, em seguida, complexo de K13. Do mesmo modo, o excesso de

12/27 iodo poderia ser removido também através da adição de bissulfeto ou sulfeto de sódio, até a descoloração do meio da reação.

Os compostos da fórmula (1) como materiais de partida do processo da invenção são conhecidos e, se não disponíveis comercialmente em si, podem ser todos preparados de acordo com métodos conhecidos.

Para consulta geral aos compostos da fórmula (1) vide, por exemplo, o documento já mencionado WO 88/09328, WO 97/05097 e WO 00/32561.

De modo análogo, qualquer outro reagente e/ou solvente que seja empregado no presente processo é conhecida e encontra-se em pronta disponibilidade.

Os detalhes concernentes ao processo da invenção são relatados na seção experimental adiante para a iodização eletroquímica de fenóis 3,5-dissubstituídos de acordo com a presente invenção, sendo, entretanto, brevemente relatado a seguir.

Um recipiente de fusão, por vezes denominado como um cadinho, é colocado no interior de um cristalizador disposto em um sistema de agitador magnético. Um anodo de platina é então suspendido e colocado entre a frita porosa que constitui o fundo do recipiente de fusão, e o fundo interno do cristalizador.

A quantidade apropriada de uma solução alcoólica da fonte de iodo selecionada, por exemplo, uma solução de I₂em metanol, é vertida no cristalizador para que seu volume seja tal a fornecer o contato eletroquímico com a frita porosa, e uma quantidade de ácido é então adicionada. A quantidade apropriada de uma mistura de álcool-água é então

13/27 vertida no recipiente de fusão, acompanhada da adição de um ácido. Quando o recipiente de fusão com seu conteúdo é submergido na solução alcoólica de iodo, um catodo de grafite é introduzido no recipiente de fusão e o sistema é então conectado eletricamente. Um fluxo elétrico constante é mantido, e em seguida o hidrogênio é formado no catodo e a solução de catodo fica marrom a 1aranja-amarelado. Durante a reação, a quantidade apropriada do metanol fresco é adicionada em porções ao comparecimento anódico de modo a compensar a evaporação e manter um contato permanente entre a frita de vidro do recipiente de fusão e a solução de iodo circundante. Após um período conveniente, por exemplo, de aproximadamente três horas, a solução passa à cor amarelo pálido. Em seguida, a energia elétrica é interrompida e a solução iodizante no cristalizador é transferida par um frasco e um gargalo. Uma quantidade apropriada do composto selecionado da fórmula (1) ou de uma solução do mesmo é posteriormente adicionada, seja como tal ou em porções, e a mistura é aquecida sob refluxo. A reação é monitorada por TLC e o aquecimento persiste até a conversão quantitativa. A solução final obtida desta forma é levada ao resfriamento até a temperatura ambiente.

Em seguida, qualquer excesso de 1+ e I₂ pode ser eliminado pela adição de soluções adequadas de Kl e de uma solução saturada de NaSO₃ que é adicionada até a descoloração. 0 solvente é então evaporado e o resíduo é extraído com um solvente adequado, por exemplo, etil acetato. A solução é seca, filtrada e evaporada até a formação do resíduo. 0 material bruto é purificado por cromatografia instantânea em silica gel ou por eluição em

14/27 uma coluna de resina polimérica hidrofóbica, começando a eluição com água para eliminar sais de iodo e em seguida com um solvente apropriado, por exemplo, acetona, para eluir o produto.

Uma vez obtidos, os compostos da fórmula (2) podem ser então convertidos facilmente nos agente de contraste de raio-x correspondentes de interesse que assumam a fórmula (5) abaixo.

Portanto, um dos objetivos da presente invenção um processo para a preparação dos compostos da fórmula (5) adiante, sendo que o processo compreende:

(2) acima, de modo a obter os compostos da fórmula (2);

(c) reagir o composto da fórmula (2), seja como tal ou em que o grupo hidroxi no anel de benzeno esteja presente como sal metálico alcalino terroso ou alcalino, com um composto da fórmula (3)

R⁴HN(C=O)CH(R⁵)Z (3) onde R⁴ e R⁵ são, igual ou diferente um do outro, hidrogênio ou um grupo alquila Ci-C₆ linear ou ramificado opcionalmente substituído por um ou mais grupos alcoxi CiC₆ ou hidroxi e Z é um átomo de halogênio ou qualquer grupo

15/27 de saída; de modo a obter um composto da fórmula (4)

onde R, R', R e R assumem os significados relatados acima; e (d) submeter o composto da fórmula (4) ao rearranjo de Smile na presença de bases, de modo a obter o composto final da fórmula (5)

De acordo com o presente processo para preparação de agentes de contraste de raios-X, a iodização eletroquímica das etapas (a) e (b) é executada conforme anteriormente descrito, enquanto as etapas (c) e (d) , que abrangem as condições experimentais e suas variantes opcionais, são conhecidas na técnica como relatadas, por exemplo, nos pedidos de patente já mencionados WO 88/09328, WO 97/05097 e WO 00/32561.

Preferencialmente, dentro dos compostos da fórmula (3) , Z é um átomo de cloro ou bromo. Ainda mais preferencialmente, o atual processo pode ser aplicado à preparação dos agentes de contraste de raios-X amplamente conhecidos, como iopoamidol (onde, respectivamente, ambos R e R' representam um grupo -CONH-CH (CH₂OH) ₂, R⁴ é hidrogênio e R⁵ é metil; vide The Merck Index, XIII Ed. , 2001, N° . 5073) ou iomeprol (onde, respectivamente, ambos R e R' representam um grupo -CONH-CH₂-CH (OH) CH₂OH, R⁴ é metil e R⁵

16/27 é hidrogênio; vide The Merck Index, XIII Ed., 2001 , N°

5071).

Portanto, um dos objetivos da invenção é um processo para a preparação de iopamidol ou iomeprol começando a partir dos compostos da fórmula (2a) ou (2b), respectivamente, sendo que os ditos compostos da fórmula (2a) e (2b) são obtidos através da iodização eletroquímica dos compostos (la) ou (1 b), respectivamente, de acordo com as etapas (a) e (b) do processo da invenção.

De acordo com um aspecto adicional da invenção, o atual processo pode ser convenientemente empregado também na preparação de anilinas adequadamente substituídas portando determinados grupos carbóxi ou carboxiéster, substancialmente conforme a descrição adiante.

Sendo assim, de acordo com uma modalidade adicional da invenção, é aqui fornecido um processo para a preparação de

3,5-dissubstituídas-2,4,6-triiodoanilinas da fórmula (7), sendo que esse processo compreende:

(a) gerar eletroquimicamente cátions I⁺ a partir de

17/27 uma fonte de iodo adequada; e (b) iodizar 3,5-anilinas dissubstituidas da fórmula (6) na presença dos cátions I⁺ acima da etapa (a) :

(6) (7) onde R e R' representam, igual ou diferente um do outro, um grupo carbóxi -COOH ou grupo carboxiéster -COOR¹onde R¹ é um grupo alquila Ci-C₆ linear ou ramificado que é opcionalmente substituído por um ou mais grupos selecionados a partir de hidroxi, amino, sulfidril, alcóxi ou carbóxi Ci-C₆, e/ou interrompido opcionalmente por um ou mais grupos divalentes selecionados a partir de grupos -NH, -0-, >C=0, -(C=0)0-, -0(C=O)-, -NH(C=O)-, -(C=O)NH-, >S0 ou >S0₂.

Na presente descrição, salvo menção em contrário, na fórmula (6) e (7) as definições de R e R' e, portanto, de R¹, são aquelas previamente relatadas.

Preferencialmente, com o processo acima para a preparação de compostos da fórmula (7), R e R' são iguais e ambos representam um grupo -COOH ou -COOR¹ onde R¹ é grupo alquila Ci-C₄ linear ou ramificado.

processo acima é executado gerando, em primeiro lugar, a fonte iodizante I⁺ conforme reportado anteriormente que, na etapa (b) subsequente, permite a completa triiodização do anel aromático com elevado teor de pureza e rendimento.

Nesse caso também, os materiais de partida da fórmula

18/27 (6) são conhecidos ou podem ser preparados com facilidade de acordo com os métodos conhecidos, por exemplo, hidrogenando de forma adequada ou reduzindo de alguma forma o ácido nitroisoftálico correspondente, opcionalmente para serem subsequentemente funcionalizados de acordo com as técnicas convencionais de conversão dos grupos carbóxi em carboxiéster.

Os compostos da fórmula (7) assim obtidos são intermediários úteis para a síntese de agentes de contraste de raios-X, dentre os quais se encontram os mencionados iopamidol e iomeprol, operando em consonância com os métodos amplamente conhecidos na técnica.

Com o objetivo de melhor ilustrar a presente invenção, sem impor qualquer tipo de limitação, os exemplos adiante são sugeridos.

Exemplo 1

Geração da solução I⁺

Uma solução estoque de iodo em metanol (0,55 M, 10 ml.) foi introduzida em um béquer de 100 m, diluída com metanol (20 ml.) e acidifiçada com 0,2 ml. de H₂SO₄ a 97%. Um cadinho poroso (6 pm de diâmetro de poro) foi parcialmente abastecido com metanol (2 ml) , água (6 ml) e H2SO4 a 97% (0,2 ml.) e introduzida em um béquer. Um anodo de lâmina de platina foi inserido no béquer e um catodo de grafite foi introduzido no cadinho. A eletrólise foi realizada em modo galvanoestático (200 mA/cm²) até que o anolito descolorisse para amarelo claro. A solução obtida foi usada dessa forma nas reações de iodização subsequentes.

Exemplo 2

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Síntese de 3,5-bis(2,3-dihidroxipropilaminocarbonil)-

3,5-Bis(2,3-dihidroxipropilaminocarbonil)-fenol (56,5 mg, 0,17 mmol) foi adicionado em um frasco de fundo arredondado contendo a solução I⁺ (obtida em operação em conformidade com o Exemplo 1, a partir de 1,55 mmol I₂ e 50 mL MeOH). A mistura da reação foi refluída por 1 hora. Uma quantidade adicional de 3,5-bis(2,3dihidroxipropilaminocarbonil)-fenol (56,5 mg, 0,17 mmol) foi então adicionada e a solução foi refluída por 1 hora.

Uma terceira porção de dihidroxipropilaminocarbonil)-fenol foi

3,5-bis(2,3finalmente adicionada (56,5 mg, 0,17 mmol) e a solução foi refluída até ser observada uma conversão completa. Após o resfriamento, Kl (257 mg, 1,55 mmol) foi adicionado e a solução aquosa saturada de Na₂SO₃ foi adicionada em gotas, até que a solução assumiu a coloração amarelo claro.

metanol foi removido em pressão reduzida e o resíduo amarelo foi purificado com uma coluna Amberlite® XAD 1600 através da eluição com água (100 ml.) até que os sais fossem completamente removidos, e em seguida com água/acetona 8/2 (100 ml).

Rendimento: 300 mg, 82%.

Dados do Espectro ¹H-NMR (D₂O, 300 MHz, 298K)

4,00 ppm b quint [2H]

20/27

3,74 ppm	dd[2H] J1 = 11,6 Hz J2	= 3,7 Hz
3,62 ppm	dd[2H] J1 = 11,8 Hz J2	= 6,6 Hz
3,56-3,36 ppm	m [4H]
¹³C-NMR (D₂O, 75,4	MHz, 298K) 172,6 ppm [C]
172.6 ppm	[C]
156, 0 ppm	[C]
148, 2 ppm	[C]
85,3 ppm	[C]
78,9 ppm	[C]
70,5 ppm	[CH]
64,4 ppm	[CH₂]
42,9 ppm	[ch₂]
Exemplo 3
Síntese de	3,5-bis(l -hidroximetil-

hidroxietilaminocarbonil)-2,4,6- triiodofenol

3,5-Bis(l-hidroximetil-2-hidroxietilaminocarbonil)fenol (56,5 mg, 0,17 mmol) foi adicionado em um frasco de fundo arredondado contendo a solução I⁺ (obtida em operação em conformidade com o Exemplo 1, de 1,55 mmol I₂ e 50 ml. MeOH).

A mistura da reação foi refluída por 1 hora. Uma quantidade adicional do derivado de fenol acima (56,5 mg, 0,17 mmol) foi então adicionada e a solução foi refluída por 1 hora. Uma terceira porção do derivado de fenol acima

21/27 foi finalmente adicionada (56,5 mg, 0,17 mmol) e a solução foi refluída até ser observada uma conversão completa. Após o resfriamento, Kl (257 mg, 1,55 mmol) foi adicionado e a solução aquosa saturada de Na₂SO₃ foi adicionada em gotas até que a solução assumiu a coloração amarelo claro.

metanol foi removido em pressão reduzida e o resíduo amarelo foi purificado com uma coluna Amberlite® XAD 1600

através da eluição com	água (100 ml.	) até que os sais
fossem completamente	removidos e	em seguida com
água/acetona 8/2 (100 ml)	•
Rendimento: 200 mg,	55%.
Dados do espectro
¹H-NMR (D₂O, 300 MHz,	298K)

4,11 ppm		quint[2H] J
3,85-3,70		ppm m[8H]
¹³c-nmr (d₂o,	75,4	MHz, 298K)
172, 1 ppm		[C]
156, 0 ppm		[C]
148, 4 ppm		[C]
85,1 ppm		[C]
78,7 ppm		[C]
60,0 ppm		[CH₂]
53,2 ppm		[CH]
Exemplo 4
Síntese	de	3,5-bisι

3,5-bis(n-butoxicarbonil)-2,4,6triiodofenol

Em um frasco de fundo arredondado contendo a solução

22/27

I⁺ (obtida em operação em conformidade com o Exemplo 1, a partir de 0,78 mmol I₂ e 50 ml MeOH) , 3,5-bis(nbutoxicarbonil)-fenol (25,0 mg, 0,085 mmol) foi adicionado. A solução obtida foi refluída por 1 hora. Uma quantidade adicional do derivado de fenol acima foi então adicionada (25,0 mg, 0,085 mmol) e a solução foi refluída por 1 hora. Uma terceira porção do derivado de fenol acima foi finalmente adicionada (25,0 mg, 0,085 mmol) e a solução foi refluída por 7 h, até que a completa conversão fosse observada.

Após o resfriamento, Kl (125 mg, 0,76 mmol) foi adicionado e a solução aquosa saturada de Na₂SO₃ foi vertida em gotas até que a solução assumisse a coloração amarelo claro.

metanol foi removido em pressão reduzida, e a solução amarela então obtida foi diluída com água e extraída com AcOEt (3x20 ml) . A fase orgânica foi seca em Na₂SO₄ e evaporada sob pressão reduzida. O resíduo negro foi purificado por cromatografia instantânea em gel de sílica (eluente: 9 éter de petróleo/ 0,5 isopropanol/ 0,5 AcOEt).

Rendimento: 100 mg, 58%. Dados do espectro ¹H-NMR (CDCI₃, 6,23 ppm 4,36 ppm 1,75 ppm 1,47 ppm 0,95 ppm ¹³C-NMR (CDCI3,

300 MHz, 298K) bs [1 H] t [4H] quint [4H] sext [4H] t [6H]

75,4 MHz, 298K)

J = 6,6 Hz

J = 6 ,7 Hz

J = 7 ,4 Hz

23/27

167,	8 ppm	[C]
154,	7 ppm	[C]
147,	9 ppm	[C]
80,8	ppm	[C]
76,4	ppm	[C]
66,8	ppm	[CH₂]
30,3	ppm	[ch₂]
19,3	ppm	[ch₂]
13,7	ppm	[ch₃]

Exemplo 5

Síntese de 3,5-bis(metoxicarbonil)-2,4,6-triiodofenol

em um frasco de fundo arredondado contendo a solução I⁺ (obtida em operação em conformidade com o Exemplo 1, a partir de 0,78 mmol I₂ e 50 mL MeOH), 3,5bis(metoxicarbonil)-fenol (53,0 mg, 0,085 mmol) foi adicionado. A solução obtida foi refluída por 1 hora. Uma quantidade adicional do derivado de fenol acima foi então adicionada (53,0 mg, 0,085 mmol) e a solução foi refluída por 1 hora. Uma terceira porção da solução de fenol acima foi finalmente adicionada (53,0 mg, 0,085 mmol) e a solução foi refluída por 10 h, até que a completa conversão fosse observada.

24/27

O metanol foi removido em pressão reduzida, e a solução amarela então obtida foi diluída com água e extraída com AcOEt (3x20 ml) . A fase orgânica foi seca em Na₂SO₄ e evaporada sob pressão reduzida. O resíduo negro foi purificado por cromatografia instantânea em gel de sílica (eluente: 9 benzina de petróleo/ 0,5 isopropanol/

0,5 AcOEt).

Rendimento: 90 mg, 60%.

Dados do espectro ^-NMR (CDCI₃, 6,23 ppm 3,95 ppm ¹³C-NMR (cdci₃,

300 MHz, 298K) bs [1 H]

S [6H]

75,4 MHz, 298K) 168,1 ppm [C]

168,1 ppm	[C]
154, 8 ppm	[C]
147, 7 ppm	[C]
81,1 ppm	[C]
76,4 ppm	[C]
53,6 ppm	[CH3]

Exemplo Comparativo 1

Iodização do Fenol

Em um frasco de fundo arredondado contendo a solução I⁺ (obtida no Exemplo 1 a partir de 0,78 mmol I₂ e 50 ml. MeOH), fenol (24.4 mg, 0.26 mmol) foi adicionado. A mistura da reação foi refluída por 5 h. Após o resfriamento, Kl (131 mg, 0,79 mmol) foi adicionado e uma solução aquosa saturada de Na₂SO₃ foi adicionado em gotas.

O metanol foi removido em pressão reduzida e a solução amarela então obtida foi diluída com água e extraída com AcOEt (3x20 ml) . A fase orgânica foi seca em Na₂SO₄ e

25/27 evaporada sob pressão reduzida e o resíduo marrom foi carregado em uma coluna cromatografia instantânea e eluído com 9 benzina de petróleo/ 1 AcOEt.

Rendimento: 25 mg, 21%.

Dados do espectro

¹H-NMR (DMSO-dg+DgO, 300 MHz, 298K)

8,01 ppm s [2H] ¹³C-NMR (DMSO- d₆+P₂O, 75,4 MHz, 298K)

155.8 ppm [C]

145.8 ppm [CH]

88,5 ppm [C]

85,0 ppm [C]

ESI-MS (modo negativo)

Cale, para C₆H₃I₃O: 471,7 u.m.a.

Encontrado: 471,1 (M-H+), 964,4 (M+Na⁺-2H⁺)

Nas frações subsequentes, subprodutos mais polares foram coletados, dentre os quais 2-iodohidroquinona e a diiodobifenol.

Exemplo Comparativo 2

Iodização do Pirogalol

Em um frasco de fundo arredondado contendo a solução I⁺ (obtida como no Exemplo 1 a partir de 0,78 mmol I₂ e 50 ml. MeOH), pirogalol (32 mg, 0,26 mmol) foi adicionado. A mistura da reação foi refluída por 3 h. Após o resfriamento, Kl (131 mg, 0,79 mmol) foi adicionado e a

26/27 solução aquosa saturada de Na₂SO₃ foi adicionada em gotas.

Metanol foi removido em pressão reduzida e a solução amarela então obtida foi diluída com água e extraída com AcOEt (3x2 0 ml) . A fase orgânica foi seca em Na₂SO₄ e evaporada sob pressão reduzida. A análise por cromatografia do resíduo marrom assim obtida apresentou uma complexa e inseparável e mistura de subprodutos iodizados e oxidados.

Exemplo Comparativo 3

Geração eletroquímica de I⁺ em um meio hidroalcoólico

O aparelho de iodização eletroquímica consistia de uma célula composta de um compartimento de anodo com um anodo de platina (lâmina, 3 cm²) e uma barra de agitador magnético; um compartimento de catodo com um catodo de aço inoxidável (placa, 8 cm²) . Os dois compartimentos foram separados por uma frita de vidro porosa (tamanho médio de poro igual a 6 pm). No compartimento do anodo foi colocada uma solução de NaBF₄ 0.15 M em metanol/água (50/50, 40 ml)

e iodo	(762	mg, 3	mmol) foi adicionado com agitação
enérgica.	Em	razão	da baixa solubilidade do iodo na
mistura,	uma	grande	parte dele ainda persistia como

precipitado, no fundo do compartimento do anodo; a mistura apresentava uma coloração amarelo claro. O pH foi ajustado para 1,5 usando uma solução aquosa de HBF₄ a 4 0%. No compartimento do catodo, foi colocada em uma solução de NaBF₄ a 0,15 M em metanol/água (50/50, 15 ml).

Uma corrente constante de 400 mA foi aplicada. Após cerca de 3 0 minutos, a corrente começou a diminuir e após cerca de 40 minutos, a corrente desceu para ~60 mA na tensão máxima da fonte de alimentação de 31,6 V. A solução estava amarela e a porção principal do iodo inicial ainda

27/27 persistia no fundo do compartimento de anolito. 0 iodo sólido foi recuperado por filtração, lavado com água e seco, pesando 678 mg (recuperação de 89% de do iodo não reagido).

1/5

Claims

REIVINDICAÇÕES

1. Processo para a preparação de 2,4,6-triiodofenóis3,5-dissubstítuídos de fórmula (2), o processo sendo caracterizado pelo fato de que compreende:

(a) gerar eletroquimicamente cãtions I⁺ a partir de uma fonte de iodo adequada, em um solvente, no compartimento anódico , selecionado a partir de acetonitrila, alcoóis inferiores C1-C4 ou misturas dos mesmos; e (b) iodizar fenóis 3,5-dissubstítuídos de fórmula (D na presença dos cátíons 1+ da etapa (a) acima R I R 1 ίιΊ I* K Λ .X¹ X HO^ ^ R' HCT T R (D (2)

era que

R e R' representam, igual ou diferente um do outro, um grupo selecionado a partir de carbóxi -COOH, carboxiéster COOR¹ e carboxamido -CONH;;, -CONHR¹ ou -CO'NR²R³; era que R¹, R² e R³ representam, igual ou diferente um do outro, ura grupo alquila C--Ce linear ou ramificado, que é opcionalmente substituído por ura ou mais grupos selecionados a partir de hidroxi, amino, sulfidril, alcóxi ou carbóxi Ci-Cg, e/ou interrompido opcionalmente por um ou mais grupos divalentes selecionados a partir dos grupos NH-, -o-, _>c=Oí -{00)0-, -0(00)- -NH(OO)-, -{O0)NH-, >30 ou >S0₂.

2. Processo, de acordo cora a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que, dentro dos compostos de

2/5 fórmula (1) e (2), R e R' representam, igual ou diferente um do outro, um grupo selecionado a partir de carbóxi COOH, carboxiéster -COOR¹ e carboxamido -CONH2, -CONHR¹ ou CONR²R³ em que R¹, R² e R³ são, igual ou diferente um do outro, um grupo alquila C1-C4 linear ou ramificado opcionalmente substituído por um ou mais grupos hidróxi.
3. Processo, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que, dentro dos compostos de fórmula (1) e (2), R e R' representam, igual ou diferente um do outro, um grupo selecionado a partir de:

-COOH,

-COOCH3,

-COO (CH₂) 3-CH3,

-CONH2,

-CONHCH3

-CONHCH2-CH(OH)-CH₂(OH),

-CONHCH[CH₂OH]₂.
4. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que cátions de iodo I⁺ são gerados in situ a partir de uma fonte de iodo adequada, incluindo-se I₂ molecular, iodeto de sódio ou potássio ou ácido hidriódico, ou uma mistura dos mesmos.
5. Processo, de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que cátions de iodo I⁺ são gerados in situ a partir do I₂ molecular.
6. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser executado na presença de um solvente orgânico polar e/ou prótico, igual ou diferente para as etapas (a) e (b).

3/5
7. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o solvente é metanol.
8. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de que, para a geração eletroquímica de cátions I⁺ no anodo na etapa (a), um potencial de anodo de 1 a 3 V versus SCE (Eletrodo de Calomelano Saturado) é aplicado.
9. Processo, de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que o potencial de anodo é de 1,2 a 1.8 V versus SCE (Eletrodo de Calomelano Saturado).
10. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de que, a geração eletroquímica de cátions I⁺ no anodo na etapa (a), é executada em um modo galvanoestático através da passagem de uma corrente constante de 1-500 mA/cm² através da solução.
11. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizado pelo fato de que a etapa (b) é executada em um reator separado.
12. Processo, de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que a solução resultante da etapa (a) é transferida em um reator separado e colocada em contato com o composto da fórmula (1) ou uma solução do mesmo.
13. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, caracterizado pelo fato de que compreende ainda etapas c) e d):

(c) reagir o composto da fórmula (2) , seja como tal ou em que o grupo hidroxi no anel de benzeno está presente como sal de metal alcalino terroso ou alcalino, com um

4/5 composto da fórmula (3)

R⁴HN(C=O)CH(R⁵)Z (3) era que R⁴ e R⁵ são, igual ou diferente um do outro, hidrogênio ou um grupo alquila Ci-Ce linear ou ramificado opcionalmente substituído por um ou mais grupos alcoxi CiCg ou hidroxi e Z é a átomo de halogênio ou qualquer grupo de saída; de modo a obter um composto da fórmula (4) em que R, R‘, R⁴ e relatados acima; e (d) submeter o composto Smile na presença de bases final da fórmula (5)

R⁵ assumem os significados de fórmula (4) ao rearranjo de de modo a obter o composto
14. Processo, de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que, dentro dos compostos da fórmula (3), Z é um átomo de cloro ou bromo.
15. Processo, de acordo com a reivindicação 13 ou 14, caracterizado pelo fato de ser para a preparação de um composto da fórmula (5), em que ambos R e R’ são um grupo CONH-CH (CH2OH) z, R'^s é hidrogênio e R^s é metil.

5/5
16. Processo, de acordo com a reivindicação 13 ou 14, caracterizado pelo fato de ser para a preparação de um composto da fórmula (5), em que ambos R e R' representam um

grupo -CONH-CH2-CH (OH) CH₂OH, R⁴ é metil e R⁵ é hidrogênio. 17 . Processo para a preparação de iopamidol ou iomeprol caracterizado pelo fato de ser a partir dos compostos correspondentes de fórmula (2) , em que esses últimos são preparados pelo processo como definido na

reivindicação 1.

1/1