BRPI0910145A2 - composto de fórmula (i) e qualquer um dos seus derivados, uso do composto, composição farmacêutica, e, uso da composição farmacêutica - Google Patents

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Abstract

COMPOSTO DE FÓRMULA (I) E QUALQUER UM DOS SEUS DERIVADOS, USO DO COMPOSTO, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, E, USO DA COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA A presente invenção refere-se a um composto de fórmula estrutural (I) e seus derivados, para uso como medicamento. Preferivelmente como agente imunossupressor com base na interrupção da interação entre TCR-Nck.

Description

COMPOSTO DE FÓRMULA (I) E QUALQUER UM DOS SEUS DERIVADOS, USO DO COMPOSTO, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, E, USO
DA COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA A presente invenção diz respeito a um composto de
P 5 fórmula estrutural (I) ·# : (N—-l tl m O ( ~~ m ^ " (I) . e seus derivados, para uso como medicamento. PrefeEi.v.e.lmenLe,_p.a.ra,_us.Q6eom0 ag,eMe=_Wwn=2upr£s~= con"" ~. """ _=a,, . ~=a=. ":=— _ ã- - "'" """ ""base na interrupção da interação entre TCR-Nck.
ESTADO DA TÉCNICA ANTERIOR 10 _ . , —Os 1infócitos_,T íesMmpenAamAm .& Rape14 centraL na—-- — - — rejeição de alotransplantes e, de forma mais ou menos directa, na origem de doenças auto-imunes. Por isso, os actuais fármacos imunossupressores baseiam o seu mecanismo de ação na inibição da activaçãó dos Iinfócitos T. Estes 15 imunossupressores apresentam uma baixa toxicidade, pois não inibem as vias linfocitárias de forma específíca.
Os Iinfócitos T sãcj activados atraxrés do receptor de antigénios (TCR) que reconhece o complexo major de 4 histocompatibilidade (MHC) do órgão transplantado como algo .? 20 estranho. O TCR é formado por 6 subunídades, duas das quais (TCRCX e TCRJ3) são responsáveís pela ídentífícação de MHC ligado a péptidos antígénicos, enquanto que as restantes quatro (CD3y, CD3i5, CDM e CD3G) são responsáveis pela transmissão de sinais ao citoplasma do linfócito (revisto 25 por Alarcon, B., Gil, D., Delgado, p. and Schamel, W.W.
(2003) Tmmunol Rev, 191, 38-46). Um dos processos iniciais que ocorrem após a ligação do TCR por parte do MHC é a activação das tirosina cinases da família src, Lck e Fyn, que fosforilarn as tirosinas das ITAM's das subunidades de > "!" 5 CD3 que, por sua vez, se convertem em locais de f1xação das El9- tirosina cinases da família Syk (ZAP70 e Syk). Até há bem pouco tempo, acreditava-se que este era o esquema linear de transmissão de sinais, e que a partir das cinases da família Syk (essencialmente ZAP70) se produzia a divergência na 10 cadeia de activação que resulta na activação de diversos factores de transcrição, incluindo NFAT, alvo dos fármacos imunossupressores ciclosporina A e FK506 (Lin, j. and weiss, A. (2001) j Cell Sci, 114, 243-244). Sendo assim, os autores da presente invenção descobriram há alguns anos atrás que, 15 para se activar, o TCR sofre uma alteração conformacional que resulta no recrutamento do adaptador Nck directamente numa sequência rica em prolinas (PRS) da subunidade CD3e (gil, D., Schamel, W.W., Montoya, M., Sanchez-Madrid, F. and Alarcon, B. (2002) Cell, 109, 901-912). Esta interação entre 20 TCR-Nck foi dada como essencial para a activação de TCR mediante experiências de sobrexpressão do domínio SH3.1 amino-terminal de Nck (que se liga a CD3Q e mediante a introdução dos linfócitos T do anticorpo APA1/1, que se liga a PRS, bloqueando-a.
25 DESCRIÇÃO DA INVENÇÃO à Um dos problemas associados aos actuais imunossupressores diz respeito à sua toxicidade, que faz com =m que não inibam as vias linfocitárias de forma específica. A presente invenção proporciona um composto 30 imunossupressor mais específico de linfócitos T e com menos efeitos secundários que os actualmente existentes, com base na interrupção da interação TCR-NCK. para seleccionar o composto da presente invenção,
-i 3/16 foi tida em conta a alteração conformacional do TCR e o mecanismo de início da transmissão de sinaís, passo fundamental para o recrutamento de proteínas efectoras.
rbY A alteração conformacional do TCR, que ocorre após 5 a união de anticorpos estimuladores a MHC, coIocou-se em o manifesta evidência mediante um ensaio de "pull-down", onde o TCR se une de forma indutível a uma matriz da proteína de fusão GST-Nck. Este ensaio bioquímico não permite identificar de forma individual as células cujo TCR está a 10 sofrer uma alteração conformacional. No entanto, os autores da presente invenção demonstraram que o anticorpo APAI/I- também reconhece a alteração conformacional (Risueno, R.M., Gil, D., Fernandez, E., Sanchez-Madrid, f. and Alarcon, B. _-TLt"t"220"±FBlQo-d,=tO-S,._ 60-l 6o&k,6_~ant.i.c-o-po—podels_er usado ern —=Z -=. _ ,.. 15 preparados de linfócitos T para cultura e tarnbém em cortes submetidos a técnica imunohistoquímica. Este reagente -'""—permite demonst,r,ar, , at.ravés-- de um -.outro procedimento , ., distinto, o "pull-down" da existência da alteração conformacional, par"a além de demonstrar que a alteração 20 conformacional ocorre in vivo. Além disso, o anticorpo reconhece as sinapses imunitárías formadas entre os linfócitos T e as células que contêm antigénio carregadas com um péptido antagonista, mas não as si-napses Eormadas por um agonista parcial/antagonista. Estes dados sugerem que a 25 alteração conformacional no TCR poderia estar subjacente à
W distinção entre agonistas fortes e fracos por parte dos e linfócitos T e poderia actívar cadeías de activação específícas durante o reconhecimento de Iigandos fortes. Esta hipótese parece ser corroborada pelo facto de que 30 durante o desenvolvimento tímico da alteração conformaííonai (visualizado através de coIoração com APAI/I) ocorre durante o reconhecimento de lígandos que induzem uma seleção negativa, mas não durante o reconhecimento de ligandos que
4 /16 induzem uma seleção positíva (Risueno, R.M., van Santen, H.M. and Alarcon, B. (2006) Proc Natl Acad Sci U S A., 103, 9625-9630). Por outro Iado, a única consequência conhecida da alteração conformacional no TCR é a exposição da PRS a ·!' 5 CDM, ainda que não seja descartada a hipótese de que a 0 alteração conformacional se transmita também às regiões citoplasmáticas das outras subunidades CD3 e influencia globalmente todo o processo de iniciação da transmissão de sinais pelo TCR, incluindo a fosforilação nas tirosinas dos 10 itam's (Minguet, S., Swamy, M., Alarcon, b., Luescher, I.F. and Schamel, W.W. (2007) Tmmunity., 26, 43-54). Contudo, o recrutamento de Nck na PRS de CDM constitui um possível mecanismo da transmissão da alteração conforrnacional a vias _ de _ _ac-t,iv-ação _ , i ntr-a.c.e.l-ul.ar_e.s LGi.i-, D_~ , Schame_l_, W.W. , _ L~~.G - ' - - -.u -: - ." _=== 15 Montoya, M., Sanchez-Madrid, F. and Alarcon, B. (2002) Cell, 109, 901-912).
- -A fim de demonstrar a importância da interação entre Nck-CDM na activação de Iinfócitos T e validar esta .
ínteração corno alvo de agentes ímunomoduladores, foí 20 produzido um modelo de péptidos sintéticos que mimetizam a sequência da PRS e que poderiam bloquear o local de ligação de Nck à CD3E. Assim, obteve-se um péptido, denomínado 11R085, que é 300 vezes mais potente que um péptído com a sequência "wild type" na inibição da interação de CD3E com o 25 domínio SH3.1 de Nck. Utílizando este péptído, conseguimos e inibir de forma específica a proliferação de linfócitos t , humanos tanto de CD4+ como de CD8+, em resposta à estimulação com anticorpos anti-CD3, com um IC50 de aproximadamente 20 µM, enquanto que a prolíferação de 30 linfócitos T humanos dependente de um receptor diferente, o IL2R, não é praticamente afectada por tal péptido, inclusivamente em concentrações 3 vezes superiores. Assim sendo, o péptido 11R085 inibe a activação iniciada pelo TCR mas não a activação mediada por outro receptor e, por tal, é específico do alvo molecular para o qual foi concebido. O péptido 11R085 também inibe a produção de IL2 e a e 5 proliferação induzida por antigénío em linfócitos primários ·@ de ratos transgénicos OT-I com um IC50 de aproximadamente 5 µM. Fica, assim, validada a interação entre Nck-CDM como alvo molecular para o desenvolvimento de imunossupressores. A partir de então, e utilízando estratégias 10 bioinformáticas de seleção, realizou-se uma filtragem virtual de compostos que se unem ao domínío SH3.1, conforme se descreve nos exemplos da invenção. Após esta filtragem, foram seleccionados os dez compostos que teoricamente se encaixavam .... r,_ . me-Lhor,,numa_,,,bo-Lsa hiâró£oba_ de_, SH3-.-1-, _ encar-r-e-gado do . _-.. _F"T 15 reconhecimento da sequência de PRS de cdm (veja-se a fig. 1). Todos os compostos, estruturalmente muito diferentes, r - -- apre,sentaram .um--certo= grau a,e activídader me!? aquele que..- _ apresenta um maior grau de activídade e menor toxicidade, inclusívamente a doses elevadas, (FIG. 7) é o composto 20 denominado por CBM-I, composto de fórmula estrutural (I).
O composto CBM-I apresentou uma boa actividade e capacidade imunossupressora, e inibe a proliferação de linfócitos T humanos induzída por antícorpos anti-CD3, mas não a proliferação dependente de 1L2. Ainda assim, inibe a 25 proliferação de linfócitos T de ratínho dependente de "; antigénio e também inibe a libertação de il2. Nos Iinfócitos a hurnanos estimulados com anticorpos anti-CD3 e anti-Clj28 inibe a produção de IFNy, de IL-IO e de TNFj3, bem como a geração de células humanas produtoras de IFNy'.em resposta a anti-CD3 e 30 anti-CD28. Estes dados demonstram que este composto possui uma ação inibidora da activação de Iinfócitos T, tanto de ratinho como humano, a concentrações baixas de a partir 0.1 µM, e preferivelmente no intervalo de entre 0,1 e 1 µM.
Assim, o CBM-I é activo enquanto imunossupressor.
Por tudo isso, um primeiro aspecto da presente invenção refere-se a um composto de fórmula (I): > -4' '» "N—j >"" " * j
O (I) ou quaisquer derivados do mesmo, entre os quais se 5 incluem os seus sais, isómeros ou misturas de isómeros, pró- fármacos, formas cristalinas, etc. para seu uso como _. _,_. medi-cam,eAÈQ-6p-Eefe¥LYeLment~como—ímunoss.upr-e.s-s.o.r _ Entende-se por isómeros ou misturas de isómeros na presente invenção: 10- ·-- _ _ _,1) -i-sómero_s. em disposição Z, ou E defínídos--pela _ , posição dos substituintes ern relação às Iigações múltiplas que apresentam os compostos, 2) isómeros ópticos ou enantiómeros, originados pela presença de centros quirais (átomos unidos a quatro 15 substituintes diferentes) que provocam a díferencíação entre enantiómeros relativamente à sua actividade óptica (rotação da luz poIarízada ao passar através de uma solução do enantiómero),
W 3) díastereoisómeros, isõmeros com, pelo menos, , 20 dois centros quirais, estando os substituintes de um dos referidos centros dispostos de forma idêntica nos diastereoisómeros e os substituintes de pelo menos outro dos centros dispostos de forma dístinta entre ambos. Entende-se por "prõ-fármacos" cicjs compostos de 25 fórmula (I) qualquer derivado (por exemplo, ésteres, carbamatos, amidas, etc.) que, quando administrado a um indivíduo, é capaz de proporcionar, directa ou indirectarnente, um ou vários dos compostos da referida fórmula (I). Também se incorpora na definição de derívados Ojp 5 "formas cristalinas" dos compostos de fórmula (I) em estado i;r livre ou como solvatos. O termo "solvato", conforme utilizado, inclui solvatos que possam ser utilizados na composição de urn medicamente, e soIvatos úteís na preparação de tal medicamento. Os solvatos podem obter-se através de 10 métodos convencionais de solvatação, conhecidos pelos técnicos noa assunto. Na presente invenção, entende-se por "sais" tanto os sais farmaceuticamente aceitáveis como aqueles que não sãcj f-ar-mac-e-ut-íc.ament.e—ac-e-Ltáv-eís—mas—que,—aínda—as-s.ím-,—p.o.dem—s.er— 15 úteis na preparação de fármacos, pelo que todos os sais dos cornpostos da invenção, farmaceuticamente aceitáveis ou não, _-- , ==-. .- .estão incluídos-no-âmbito da-.presente invenção. por último, inclui-se na definíção de "derivados" aqueles compostos da invenção que contêm um ou mais átomos 20 isotopicamente enríquecidos. Por exemplo, compostos com uma das fórmulas da invenção nas quais um ou vários átomos de hidrogénio foram substituídos por átomos de deutério ou trítio, um ou vários átomos de carbono foram substituídos por átomos de '3ç ou "C ou urri ou vários átomos de azoto Eoram 25 substituídos por "N. n O composto de fórmula (I) é capaz de se Iigar ao
C domínio SH3.1 de Nck, interrompendo a ínteração TCR-Nck e, por isso, é um composto imunossupressor específíco de linfócitos T, que apresenta vantagens cIaras comparatívamente 30 com outros imunossupressores, entre outras, origína menos efeitos secundários. Por tudo isso, um aspecto da ínvenção diz respeito ao uso do composto de fõrmula estrutural (I) ou qualquer um
8 /16 dos seus derivados para a preparação de um medicamento destinado ao tratamento e/ou prevenção de doenças advindas da hiperproliferação de Iinfócitos T. Preferivelmente, estas doenças são doenças auto- e 5 imunes, doenças advindas da rejeição de alotransplantes ou d4 er xenotransplantes de órgãos ou tecidos, ou Iinfomas e/ou leucemias t. Mais preferivelmente, as doenças auto-imunes são aquelas nas quais a activação de Iinfócitos T desempenha um 10 papel importante na fase de índução e/ou na fase efectiva, e mais preferivelmente as doenças auto-imunes sistémicas e específicas de um órgão, entre a Iista que íncluí esclerose múltipla e suas variantes, Iúpus eritematoso sistémico, psQrí.a.s.e.-, vLt-íLLgo:[ _ anteíEe_.r-eumató-íde,,, asma-,_, pso-ríase--, 15 hepatite auto-imune, diabetes tipo 1, miastenia grave, espondilite anquilosante, doença de Crohn, etc.
Outro asPecESL _,,ga ínvenção _giz ,respei_to. a uma, _, composição farmacêutica que inclui o composto de fórmula estrutural (I), ou qualquer um dos seus derivados supra 20 descritos, e um excipiente farmaceuticamente aceitável. Em cada um dos casos, a composição adaptar-se-á ao tipo de administração utilizada. Por isso, a composição supra descrita pode apresentar-se sob uma forma farmacêutica de administração por via oral, bem como sob uma forma sóIida 25 (por exemplo, comprimidos, drageias, cápsulas, etc.) ou àq líquida (por exemplo, soluções, suspensões, emulsões, etc.), , por via parentéríca (por exemplo, íntramuscular, subcutânea, intravenosa, etc.), rectal, ou qualque:r outra vía de administração cIinicamente permitida e numa quantidade 30 terapeuticamente eficaz. Os adjuvantes e veículos farmaceutícamente aceitáveis que podem ser utiíízados nas referidas composíções são os veículos habitualmente utílizados na arte. A composição farmacêutica proporcionada por esta invenção pode ser administrada através de qualquer vía de administração, sendo que a referida composíção será formulada numa forma farmacêutica adequada à via de administração seleccionada. í 5 Ao Iongo da descrição e das reivíndicações, a j; palavra "inclui" e suas variantes não pretendem excluir outras características técnicas, aditivos, componentes ou passos. Para os técnicos no assunto, outros objectos, vantagens e características da invenção serão depreendidas em 10 parte da descrição e em parte da prática da invenção. As figuras e exemplos seguintes são apresentadas com fins ilustrativos, não tendo quaisquer intuítos Iimitatívos da presente invenção. .,_DEs-cRLçÃo.—DAmF-[gUms,. _ ,,._ ..,__,,. , ,.,, --- , _ -- 15 FIG 1. Modelo de domínio SH3.1 e filtragem virtual de compostos com potencial de Iigação.
--_. _. — - FiltZagem -vir,tu.a1.. de-,compostos .que se 1igam_ ao , ,_,,___ domínío SH3.1 de Nck. Modelo teórico de estrutura do domínio SH3.1 de Nck (seção A). A seção B mostra como se encaixa um 20 desses compostos na parte superior do modelo vírtual. FTG 2. Efeito selectivo dos compostos resultantes da Eiltragem virtual na proliferação induzída por anti-CD3. Proliferação avaliada por cítometria de fluxo de acordo com a perda de fluorescência verde (CFSE) dentro da 25 população CD8+. Os. compostos distintos são representados através do código NSI seguido de um número. O CBM-I é o composto NSI-65.
FIG 3. Efeito selectivo do composto CBM-I na proíiferação induzida por antí-CD3.
30 Inibição por CBM-I da proliferação de linfócitos T humanos em resposta à estimulação com antícorpos anti-CD3.
São comparados estes resultados com os resultados da proliferação de linfoblastos humanos dependentes de IL2.
fig 4. Inibição da Iibertação de cítocínas por CBM-
1. Inibição por CBM-I da secreção de citocinas por úK linfócitos T humanos em resposta à estímulação corn anticorpos 5 anti-CD3. Estimularam-se células mononucleares de sangue pf periférico (PBMNC) purificadas de dadores sãos durante 72 h sobre placas recobertas de anticorpo anti-CD3 OKT3 na presença de doses distintas de CBM-I. A concentração do sobrenadante das citocinas indicadas (IL-IO, IFN-y, e TFN-j3) 10 foi avaliada através de citometria de fluxo multiparamétrica (cytometric bead array de BD). O composto CBM-I não apresentou qualquer efeito sobre a Ii'bertação de IL5, 1L1-j3 e IL6, enquanto que não foi possível detectar o IL2 e IL4. ...ELg—5-=1níb-íç.ã|dMpFodyç,ã~b»eEac-e-bw1-a-_~de—FFNY.,-, . =.. """ " íS Expressão intracelular de 1FNy em resposta à estimulação com uma mistura de antí-CD3 e anti-CD28. No _ gráfico é apresentada-a exprWsão Q,e IWYf intE-aee1u.1ar =Lc-omo - _ "; produto da percentagem de células positivas e da fluorescência média) em função da concentração do composto 20 CBM-I. fig 6. Estrutura por do domínío SH3.1 e deslocamentos produzidos após a Iigação do pêptido de alta afinídade 11R085.
Estrutura por RMN do domínio SH3.1 de Nckct (A). As B' 25 cinco lâminas B estão enumeradas de forma consecutiva. N e C indicam as extremidades amino- e carboxi-terminais, e respectivamente. (B) Comparação dos resíduos deslocados pela união do péptido de alta afinidade I1RO85 ao domínio SH3.1 de Ncka (a negro), com os resíduos correspondentes de Nckj3. 30 FIG 7. Estrutura por RMN do domínío SH3.1 e deslocamentos produzídos apôs a Iígação de CBM-I. Deslocamentos de resíduos de amínoácidos no domínio SH3.1 produzidos pela interação com o composto CBM-I. são representadas as cadeias laterais dos aminoácidos que alteram a sua posição depois de se unirem ao composto. As alterações são consequências da ligação do composto CBM-I à bolsa prevista na filtragem vírtual. < 5 FIG 8. Toxicidade de CBM-I.
,p A linha celular de Iinfócitos T humanos jurkat e a linha celular linfoblastóíde B humana Raji foram incubadas com as concentrações indicadas de CBM-I" durante 48 horas. A toxicidade do composto foi estimada através de exclusão de 10 iodeto de propídio e citometria de fluxo. As duas linhas celulares permaneceram com 100% de viabílidade após 48 horas, inclusivamente na dose mais elevada do composto. FIG 9. Comparação da sequêncía primâria do domínio sh3.1 Ae_Neka_c_Qm—ameLas—d~domíní~s-H3:Tmd~Nek&. ,bemc,omo- _ --'" " """ 15 com aquelas dos domínios SH3.2 e SH3.3 de Nck«.
São indicadas as posições das lâminas j3 e os anéis conectores no domí=nio QH3-.1_de-Ncka. As se.t.as.negras_ irjdiçam _ - _ ==:= · .... '. " " os resíduos fortemente deslocados após a ligação do cornposto CBM-I. 20 EXEMPLOS Adíante, é ilustrada a invenção através de algumas experiências realizadas pelos inventores, que desenvolvem os esforços levados a cabo para identíficar o composto da invenção e comprovar a sua eficácía.
25 EXEMPLO 1 b e Efeito de inibidores peptídicos da interação Nck- e CDM na activação de Iinfócítos T. A fim de demonstrar a importância da interação entre Nck-CDM na activação de linfócitos T e validar esta 30 interação como alvo de agentes imunomoduladores, foi produzido um modelo de péptidos síntétícos que mimetízam a sequência da PRS e que poderiam bloquear o Iocal de ligação de Nck à CD3m Assim, obteve-se um péptido, denominado
I1R085, que é 300 vezes rnais potente que urn péptido com a sequência "wild type" na inibíção da interação de CD3e com o domínio sh3.1 de Nck. Utilizando este péptido, conseguimos inibir de forma específica a proliferação de linfócitos T
E 5 humanos tanto de CD4+ como de CD8+, em resposta à ,. estimulação com anticorpos anti-CD3, com um IC50 de 20 µM, enquanto que a proliferação de Iinfócitos T humanos dependente de um receptor diferente, o IL2R, não foi praticamente afectada por tal péptido, inclusivamente em 10 concentrações 3 vezes superiores. Tais resultados sugeriam que o péptido 11R085 inibe a activação iniciada pelo TCR mas não a activação mediada por outro receptor e que, assim sendo, é específico do alvo molecular para o qual foi concebido_. O .pé-p_tído—L1R.0.,&=ta.m.béL^LKÊu ~proaHçãom-d"íb=- _, "_' ., 15 e a proliferação . . induzida por antigénio em Iinfócitos primários de ratos transgénicos OT-I com um IC50 de 5 µM.
~ , F,jcava, assim, ==_ ,_ - val-idada — " a inEeraÉão =£nttE Nc.k-CD.3.e çQmo_a1vo_. _ molecular para o desenvolvimento de imunossupressores.
EXEMPLO 2 20 Seleção por filtragem in sílíco de compostos com potencial de bloqueio da interação Nck-CDM e avaliação da sua capacidade imunossupressora.
Forarn utilizadas técnicas de modelação molecular {Fiser, a., Feig, M., Brooks, C.L., 3rd and Sali, A. (2002) 25 Acc Chem Res., 35, 413-421) para se obter por hornologia a
W estrutura do domínio SH3.1 de Nckcx corri base na sua sequência P e na estrutura de 50 domínios SH3 conhecidos de outras proteínas. Desta forma, chegou-se a um modelo teõrico de estrutura que pode ajustar-se com muíto boa fiabilidade à 30 estrutura real do domínio. Partindo desta estrutura, fez-se uma filtragem virtual com software próprio de um conjunto de mais de 300 000 compostos disponíbilizados pela empresa norte-americana Chembridge, seleccionando-se dez compostos
J l - 13/16 que, teoricamente, encaixavam melhor numa bolsa hidrõfoba do SH3.1, supostamente responsável pelo reconhecimento da sequência PRS de cd3e (veja-se a fig. 1). Estes compostos foram posteriormente utilízados para realizar as experiências 5 de inibição da proliferação de Iinfócitos T humanos estimulados com anticorpos anti-CD3. EXEMPLO 3 Efeito selectivo dos compostos resultantes da filtragem vírtual sobre a prolíferação índuzída por antí-CD3.
10 Para a ronda seguinte de seleção dos compostos resultantes da filtragem virtual com potencial de bloqueio da interação Nck-CD3E ,foram marcadas PBMNC (culturas de células mononucleares de sangue periférico) purificadas de dadores sãos at.r,aYé.s_de_f.1.uor-escWg-ie Ê0r-aEn_cu-ba"dduran.rm5 """"'" -=à_ "-" . .- -. ' — . ' " "15 dias sobre placas recobertas do anticorpo anti-CD3 OTK3 na presença de doses distintas dos tais compostos. Av'aliou-se a proliferação dos Iínfócitos _T através d.e, ,cítome,tria de- fl-uxo— — de acordo com a perda de fluorescência verde (CFSE) dentro da população de CD8+. 20 Todos os compostos submetidos a experiências tiveram um determinado grau de actividade de bloqueío da proliferação cíos Iinfócitos, rrias o melhor e menos tóxico foi o composto denominado por CBM-I (composto de Eórmula estrutural (I)), ccjmo se mostra na figura 2 (FIG. 2), onde o 25 CBM-I está representado pelo composto NS1-65. h, EXEMPLO 4 Efeito selectivo de CBM-I na proliferação induzida . por anti-CD3. Marcaram-se PBMNC purificadas de dadores sãos com 30 CFSE e incubaram-se durante 5 días sobre pIacas recobertas com o anticorpo anti-CD3 OKT3 na presença de doses distintas de vários compostos indicados, entre eles CBM-I. Avaliou-se a proliferação por citometria de fluxo de acordo com a perda de
14 /16 fluorescêncía verde (CFSE) dentro das amostras de CD4+ e CD8+. Em simultâneo, realizou-se uma experiência de proliferação de linfoblastos humanos dependente de IL2.
Estimularam-se PBMNC purificadas de dadores sãos com pha
Q 5 durante 38 horas e marcaram-se com CFSE. Posteríormente, 2 cultivaram-se durante 3 dias na presença de 100 1U/ml de IL2 humana recombinante na presença de concentrações dos compostos utilizados, particularmente de CBM-I. O composto CBM-I inibíu a proliferação induzida por 10 anti-CD3 de Iinfócitos CD4+ com um 1C50 de 2 µM e a proliferação de linfócitos CD8+ com um IC50 de 3 µM (FIG. 3).
O efeito inibidor de outros dos compostos foi ligeiramente inferior. O CBM-I não inibiu sígníficativamente a proliferação .de LínfoHIa&tos—hHm.ano-s=àe'Re dent-e de _IL2_ a" _ """""
4. = 15 concentrações de 20 µM, indicando a sua especificidade em relação à proliferação dependente da activação de TCR, mas _ não_ em_relação .í pr2liLera=¶ãQSepende.n.te _le,IL25= Es_tes=dados_ — suportam a existência de um mecanismo de ação selectivo sobre o TCR. 20 EXEMPLO 5 Inibição da secreção de cítocínas por Iínfócítos T humanos ern resposta à estimulação com antícorpos antí-CD3.
Mediu-se o efeito do composto CBM-I sob a produção de citocinas numa experiência na qual as PBMNC humanas foram 25 estimuladas com anticorpos anti-CD3. O sobrenadante destas € células foí recolhido 72 horas depois e mediram-se várias
P citocinas simultaneamente através de urn ensaio de cítometria de fluxo. Estas experiências demonstraram que o composto teve um potente efeito inibidor sobre as citocínas Thl, bem como 30 IWY (IC50 de 0,3 .µM), TNFj3 (IC50 de 0,2 µM) e 1L1O (IC50 de 0,2 µM), e não teve qualquer efeito sobre a produção de IL5 e IL6 até concentrações de 30 µM (FIG 4). Os dados indicam que o CBM-I inibe selectivamente a produção de algumas citocinas por Iinfócitos T, mas não de outras. Ou seja, o cbm-i apresenta um grau de selectividade na inibição de vias intracelulares de transmissão de sinais. EXEMPLO 6
GF 5 Inibição da expressão de IFNy intracelular por , cêíuias T CD4+ de ratinho em resposta ã estimulação com anticorpos anti-CD3.
Para demonstrar se os inibidores previnem a diferenciação de linfócitos ThO e Thl, realizaram-se ensaios 10 de diferenciação in vitro. Estimularam-se células de baço de ratinhos C57BL/6 com anticorpos anti-CD3 + anti-CD28 durante 48 horas na presença das concentrações de CBM-J- indicadas e incubaram-se durante mais 6 horas com brefeldina A, verificando se q_ue_o_CBM=1 ín-íbe—a geFa,çãmd~r±nf'ó"c±eo«Th1 . _: —a~- "" ==, " _- "' 15 sec"retores de IFNy com um IC50 de 0,8 µM. As células foram em primeiro lugar marcadas com CD4-PE e depois de fixadas e _ perTneabilizadas, _ "foram _n?£Sad±s. S.c?m__an.tic.Qrp9. anti=1FN_Y.—O — — — gráfico (FIG. 5) mostra a expressão de IFNy' intracelular (como produto da percentagem de células posítivas e da 20 fluorescência média) em Èunção da concentração de CBM-I. EXEMPLO 7 Determinação por RMN da estrutura tridímensíonal do domínío SH3.1 de Ncka Em simultâneo, determinou-se por RMN (em 25 coIaboração com o Iaboratório dos Prof. María Angeles jiménez
Q e Manuel Rico, do Instituto de Química-Física Rocasolano, e CSIC, Madrid), a estrutura tridimensional do domínio SH3.1 de Ncka com e sem o péptido 11R085 (FIG. 6). Tal facto permitiu validar a predição do modelo de estrutura ín silíco utílízado 30 para a filtragem virtual. Além disso, permítíu medír os desvios químicos ocorridos na estrutura provocados pelo composto CBM-I (FIG. 7). Os resultados indicam que o composto CBM-I interage estruturalmente com a proteína aproximadamente na forma prevista pelos estudos bioinformátícos. O composto Iiga-se a uma bolsa hidrófoba na qual participam os resíduos Trp41 e Tyr50/Phe53, provocando uma distorção e deslocamento da áà 5 lâmina j32 e de resíduos no anel distal (FIG. 7 e FIG. 9). Os "q deslocamentos de resíduos no dornínio SH3.1 validam a previsão acerca da interação do domínio SH3.1 com CBM-I a nível molecular e são consequentes com o modelo.
:" . - . ·· " · " " ""
W m 'X —... . — .- -. -.-- ~ — =· ~ = ~ m=' ^'~ W ^' - -=' ~ ·==- ' · -- - - - -u~ r

Claims (9)

REIVINDICAÇÕES
1. COMPOSTO DE FÓRMULA (I): +L : (N—J , 'íg il m
O E QUALQUER UM DOS SEUS DERIVADOS, caracterizado pelo fato de ser para uso como medicamento. 5 2. USO DO COMPOSTO, tal corno definido pela reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser para preparar um medicamento.
-—- —-— — " —3:—"USC5"--DÕ composto", "dé""acorão=ãob a"re"ivindicação " " 2, caracterizado pelo fato de ser para preparar um 10 medicamento destinado ao tratamento e/ou prevenção de doenças, · ' -" —- .~= ' ' -- " "— -advindag da áctivaçãoae=rin"fócí"tos t ou da híperproliferação ou proliferação anómala dos mesmos.
4. USO DO COMPOSTO, de acordo com a reivindicação" 3, caracterizado pelo fato de que as doenças provocadas pela 15 activação de Iinfócitos T são doenças auto-imunes.
5. USO DO COMPOSTO, de acordo com a reívindicação 4, caracterizado pelo fato de que as doenças auto-imunes são seleccionadas entre a Iista que compreende: esclerose ° múltipla e suas variantes, Iúpus eritematoso sistémico, 20 psoríase, vitiligo, artríte reumatóide, asma, hepatite auto- . imune, díabetes tipo 1, rrtíastenía g:rave, espondí1íLe anquilosante e doença de Crohn.
6. USO DO COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que as doenças provocadas pela 25 activação de Iinfócitos T são doenças advíndas da rejeíção de alotransplantes ou xenotransplantes de órgãos ou tecidos.
I . 2 /2
7. USO DO COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que as doenças provocadas pela activação de linfócitos T são Iinfomas ou Ieucemias T.
¶t,
8. COMPOSIçÃO FARMACÊUTICA, caracterizada pelo 5 fato de que compreende o composto tal como definido pela reivindicação 1 e um excipiente farmaceuticamente aceitável.
9. uso da COMPOSIçÃO FARMACÊUTICA, tal como definido pela reivindicação 6, caracterizado pelo fato de ser como imunossupressor.
" ' =— = - — ±= ~ "' +7 & ~ -- " " ·— " .== _ = = : . —' mT——- · =ú=".- _:ai=> 4\ , '3 * .~ ~.Í '— ·- =.,! -- ·- ..L~LJ á ==à=- .? " ÊE "" ===" - - "
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