BRPI0911243B1 - Derivados de benzofurano, benzotiofeno, benzotiazol, e composição farmacêutica - Google Patents

Derivados de benzofurano, benzotiofeno, benzotiazol, e composição farmacêutica Download PDF

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Abstract

derivados de benzofurano, benzotiofeno, benzotiazol, e composição farmacêutica a presente invenção se refere aos compostos de fórmula (i) a presente invenção se refere aos compostos de fórmula (i) na qual os substituintes são tais como definidos no relatório descritivo, incluindo composições farmacêuticas dos mesmos e quanto ao seu emprego no tratamento e/ou prevenção e/ou melhora de um ou mais sintomas de doença ou distúrbios relacionados à atividade de fxr. a invenção também é direcionada à intermediários e a um método de preparação de compostos de fórmula (i).

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para DERIVADOS DE BENZOFURANO, BENZOTIOFENO, BENZOTIAZOL, E COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA.
CAMPO DA INVENÇÃO [001] A presente invenção se refere a composições químicas, processos para a preparação das mesmas e empregos da composição. Particularmente, a presente invenção se refere a composições de compostos de Fórmula (I):
(D e seu emprego para a modulação da atividade de receptores de FXR e para o tratamento, prevenção, ou melhora de um ou mais sintomas de doença ou distúrbio relacionado à atividade dos receptores, incluindo, mas não limitado a, hipercolesterolemia, hiperlipoproteinemia, hipertrigliceridemia, dislipidemia, lipodistrofia, colestase/fibrose, doença de cálculo biliar de colesterol, doença ou condição gastrointestinal, hiperglicemia, diabetes melito, diabetes do tipo 2, resistência à insulina, inflexibilidade metabólica, nefropatia, doenças do fígado, aterosclerose, câncer, distúrbios inflamatórios, obesidade, osteoporose, envelhecimento da pele, distúrbios de pigmentação e regulação do crescimento capilar, doença de Parkinson e/ou doença de Alzheimer.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO [002] O receptor X farnesoide (FXRa, NR1H4) é um membro da superfamília de receptor de hormônio nuclear de fatores de transcrição ativados por ligante e foi clonado em 1995 (Forman B. M. e outros, Cell, 1995, 81, 687-693; Seol W. e outros, Mol. Endocrinol., 1995, 9,
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72-85).
[003] FXR é altamente expresso no fígado, intestino, rim, glândulas suprarrenais, tecido adiposo branco e é induzido durante a diferenciação em adipócitos in vitro (Cariou B. e outros, J. Biol. Chem., 2006, 16, 1103911049).
[004] FXR contém um domínio de ligação de DNA conservado (DBD) e um domínio de ligação de ligante de terminal de C (LBD). O heterodímero de receptor X farnesoide-RXR liga-se com afinidade mais alta a um elemento de resposta de repetição 1 invertida (IR-1), em que hexâmeros de ligação de receptor de consenso são separados por um nucleotídeo. O receptor X farnesoide faz parte de um processo inter-relacionado, em que o receptor é ativado por ácidos de bílis (o produto final do metabolismo de colesterol) (veja, por exemplo, Makishima M. e outros, Science, 1999, 284, 1362-1365; Parks D.J. e outros, Science, 1999, 284, 1365-1368; Wang H. e outros, Mol. Cell., 1999, 3, 543-553), que servem para inibir catabolismo de colesterol. Veja também, Urizar N. L. e outros, J. Biol. Chem., 2000, 275, 3931339317. O gene de FXRo único em seres humanos e camundongos codifica 4 isoformas de FXRs (FXRo1, FXRo2, FXRo3 e FXRo4). Elas diferem pelo seu terminal de N e pela inserção/deleção de quatro aminoácidos na região de articulação. Muitos genes alvo são regulados de uma maneira independente da isoforma.
[005] O segundo gene de FXR FXRp (NR1H5) foi identificado em roedores, cachorros e galinha mas é um pseudogene em primatas e em seres humanos (Otte K. e outros, Mol. Cell. Biol., 2003, 23, 864872). FXRp é um sensor de lanosterol e sua função fisiológica permanece obscura.
[006] FXR regula diversos processos fisiológicos. Este receptor nuclear é o sensor de ácido de bílis intracelular e seu papel fisiológi
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3/98 co principal é proteger células hepáticas do efeito danoso da sobrecarga dos Ácidos de Bílis (BA). O intestino é o tecido que expressa o primeiro gene alvo de FXR identificado. De fato IBAB-P é expresso em enterócitos e liga ácidos de bílis, desse modo limitando a concentração livre de BA intracelularmente e por conseguinte sua toxicidade (Makishima M e outros, Science, 1999, 284, 1362-1365). FXR é altamente expresso no fígado e regula genes fundamentais envolvidos na síntese, metabolismo e transporte de BA incluindo CYP7A1, UGT2B4, BSEP, MDR3, MRP2, ASBT, NTCP, OSTa e OSTp em seres humanos. Um efeito da ativação de FXR é a sub-regulação de CYP7A1 e por conseguinte a síntese de ácido de bílis; isto é realizado através da indução de SHP (parceiro de heterodímero curto) que então reprime a transcrição de CYP7A1 (Claudel T. e outros, Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., 2005, 25, 2020-2031 ).
[007] Expressão alterada ou disfunção destes genes foi descrito em pacientes com doenças hepáticas colestáticas. Um papel protetor de moduladores de FXR durante a colestase foi postulado por vários estudos em vários modelos animais colestáticos (Liu Y. e outros, J. Clin. Invista., 2003, 112, 1678-1687). Constatou-se que 6-ECDCA reverte totalmente o comprometimento do fluxo de bílis e protege os hepatócitos contra lesão celular hepática causada pelo ácido litocólico citotóxico (Pelliciari R. e outros, J. Med. Chem., 2003, 45, 3569-3572). [008] O processo de circulação enteroepática de ácidos de bílis também é um regulador principal de homeostasia de colesterol sérico. Após a biossíntese de colesterol no fígado, BA são secretados com bílis no lúmen do intestino delgado para auxiliar na digestão e absorção de gordura e vitaminas solúveis em gordura. A relação de diferentes BA determina a hidrofilicidade da mistura de ácido de bílis e sua capacidade de solubilizar o colesterol. A ativação de FXR aumenta a hidrofilicidade da mistura, diminuindo a solubilização intestinal de co
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4/98 lesterol, bloqueando eficazmente sua absorção. Seria esperado que a redução de absorção resultasse na redução dos níveis plasmáticos de colesterol. De fato inibidores diretos de absorção de colesterol tais como ezetimiba diminuem o colesterol plasmático, fornecendo alguma evidência para apoiar esta hipótese. Entretanto ezetimiba tem eficácia limitada que se revela devido à super-regulação da realimentação da síntese de colesterol em células tentando compensar quanto à depleção de colesterol. Dados recentes mostraram que FXR opõe-se a este efeito em parte reprimindo diretamente a expressão de HMGCoA redutase por meio de uma série de reações que envolve SHP e LRH1 (Datta S e outros, J. Biol. Chem, 2006, 281,807-812). Além disso, Hubbert ML e outros (Hubbert M e outros, Mol Endocrinol, 2007, 21, 13591369) relataram que FXR induz a expressão de lnsig-2 hepático, que reprime lanosterol 14alfa-desmetilase e reduz os níveis de proteína de HMG-CoA redutase.
[009] A maioria dos pacientes com doença da artéria coronária tem níveis plasmáticos altos de LDL aterogênico. Os inibidores de HMGCoA redutase (estatinas) são eficazes na normalização dos níveis de LDL-C mas reduzem o risco em relação à eventos cardiovasculares tais como acidente vascular cerebral e infarto do miocárdio em apenas 30% aproximadamente. Terapias adicionais que alvejem também a redução de LDL aterogênico assim como outros fatores de risco lipídicos tais como níveis altos de triglicerídeo plasmático e de níveis baixos de HDL-C são necessárias.
[0010] Por conseguinte FXR constitui um alvo terapêutico potencial que pode ser modulado para aumentar a remoção de colesterol do corpo.
[0011] Estudos subsequentes também demonstraram que FXR também regula um grupo de genes que controlam aspectos específicos do metabolismo de lipoproteína. Sinal e outros originalmente pro
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5/98 puseram que FXR controla níveis plasmáticos de lipídeo (Sinal CJ e outros, Cell, 2000, 102, 731-44). Mais recentemente, o agonista de FXR GW4064, quando empregado para tratar camundongos diabéticos db/db, reduziu significantemente o TG plasmático (Zhang Y. e outros, Proc. Natl. Acad. Sci., 2006, 103, 1006-1011). A ativação de FXR afeta o metabolismo de TG por meio de várias séries de reações. Alguns mecanismos envolvidos na redução de TG incluem subregulação da proteína 1c α de ligação do elemento regulador do fator de transcrição esterol (Pineda-Torra I. e outros, Mol. Endocrinol., 2005, 17, 259-272), sub-regulação de apoC-lll (Claudel T. e outros, Gastroenterology, 2003, 125, 544-555), super-regulação de apoC-ll (Kast H.
R. e outros, Mol. Endocrinol., 2001, 15, 1720-1728) e super-regulação de sindecana-1 e o receptor de VLDL. O aumento da oxidação de ácido graxo representa outro meio para a redução mediada por FXR dos níveis plasmáticos de triglicerídeo por super-regulação de piruvato desidrogenase quinasequinase (PDK4) (Savkur R.S. e outros, Biochem Biophys. Res. Commun., 2005, 329, 391-6).
[0012] Além disso, os estudos de Edwards P.A. e outros (J. Lipid Res, 2002, 1, 2-12) mostraram que FXR altera a transcrição de vários genes envolvidos na síntese de ácido graxo e triglicerídeo, assim como metabolismo de lipoproteína. Estes genes incluem a proteína de transferência de fosfolipídeo (PLTP), a *p.4 l.19 sindecana-1 (SDC-1) e o receptor de lipoproteína de densidade muito baixa (VLDLR) (Urizar N. L. e outros, J. Biol. Chem., 2000, 275, 39313-39317; Anisfeld A.M. e outros, J. Biol. Chem., 2003, 278, 20420-20428; Sirvent A. e outros, FEBS Lett., 2004, 566, 173-177). Recentemente, novos compostos moduladores de FXR apresentam a capacidade de reduzir tanto os níveis plasmáticos de triglicerídeo quanto os de colesterol em modelos animais normais e hiperlipidêmicos (veja, por exemplo, Publicação de Pedido de Patente Internacional N° WO 2007/070796).
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6/98 [0013] Por conseguinte, compostos que modulam a atividade de FXR podem apresentar eficácia terapêutica superior na redução de colesterol e triglicerídeo plasmáticos do que as terapias atuais.
[0014] Também foi descrito que a ativação de FXR sub-regula as enzimas pró-inflamatórias iNOS e COX-2, assim como a migração de células do músculo liso vascular (Li YTY e outros, Arterioscler Thromb Vase Biol., 2007, 27, 2606-2611 ). Este efeito protetor de agonistas de FXR sobre a estabilidade de placa de aterosclerose também pode ser de valioso interesse no tratamento de inflamação em nefropatia diabética.
[0015] Resultados interessantes foram obtidos com sequestrantes de BA em um teste brutozado duplo-cego, randomizado. A administração de colestiramina melhorou o controle glicêmico em pacientes com diabetes do tipo 2 e dislipidemia (Garg A e outros, Ann Intern Med, 1994, 121, 416-422). Vários estudos recentes demonstraram que FXR desempenha um papel em metabolismo de glicose. Camundongos tratados com GW4064 ou ácido cólico ou após infecção com um adenovírus de proteína de fusão de FXR-VP16 resultaram em uma diminuição significante de níveis plasmáticos de glicose e sensibilidade à insulina melhorada em três modelos diabéticos (camundongos db/db, ob/ob e KK-A(y)) (Cariou B. e outros, J. Biol. Chem., 2006, 281, 11039-11049; Zhang Y. e outros, Proc. Natl. Acad. Sci., 2006, 103, 1006-1011; Ma K. e outros, J. Clin. Invista., 2006, 116, 1102-1109). Consistente com estes dados, camundongos Fxr apresentam tolerância à glicose e resistência à insulina prejudicadas (Cariou B. e outros, J. Biol. Chem., 2006, 16, 11039- 11049). A expressão de FXR também é estimulada pela glicose e reprimida pela insulina em hepatócitos primários de rato (Duran-Sandoval D. e outros, Diabetes, 2004, 53, 890-898). O tratamento com GW4064 reduz a expressão de fosfoenol piruvato carboxiquinase (PEPCK) e glicose-6-fosfatase (G6Pase) em
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7/98 camundongos db/db diabéticos mas GW4064 induz a expressão de PEPCK e aumenta a produção de glicose em hepatócitos primários in vitro (Stayrook K.R. e outros, Endocrinology, 2005, 146, 984-991).
[0016] No caso de diabetes do tipo 2, a glicose sanguínea elevada de per si está associada com mortalidade aumentada e prematura devido a um risco aumentado em relação às doenças microvasculares e macrovasculares, incluindo retinopatia (o comprometimento ou perda da visão devido a dano nos vasos sanguíneos nos olhos); neuropatia (lesão nervosa e problemas no pé devidos a dano nos vasos sanguíneos no sistema nervoso); e nefropatia (doença renal devido a dano nos vasos sanguíneos nos rins), hipertensão, doença cerebrovascular e doença cardíaca coronária. Por conseguinte, o controle da homeostasia de glicose é um método importante para o tratamento de diabetes. Por conseguinte, moduladores de FXR foram descritos como úteis para o tratamento, prevenção, ou melhora de um ou mais dos sintomas de insensibilidade ou resistência à insulina ou para o tratamento das complicações de hiperglicemia (veja, por exemplo, Publicação de Pedido de Patente Internacional N° WO 01/82917). Com base nestes resultados, moduladores seletivos de FXR são candidatos farmacêuticos potenciais para o controle de diabetes do tipo 2 e hipertrigliceridemia, que são os dois sintomas principais da síndrome metabólica.
[0017] Os moduladores de FXR também são adequados para o tratamento de obesidade, assim como para o tratamento das complicações da obesidade. Os termos obeso e obesidade referem-se, de acordo com a Organização Mundial de Saúde, a um Índice de Massa Corporal (BMI) maior que 27,8 kg/m2 para homens e 27,3 kg/m2 para mulheres (BMI é igual a peso (kg)/altura (metros quadrados). A obesidade está ligada a uma variedade de condições médicas incluindo diabetes e um evento de doença aterosclerótica. (Veja, por exem
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8/98 pio, Barrett-Conner E., Epidemiol. Rev., 1989, 11, 172-181; TullochReid M.K. e outros, Diabetes Care, 2003, 26, 2556 - 2561).
[0018] Recentes estudos demonstraram o envolvimento de FXR em patologia de câncer tal como câncer do fígado (Yang F. e outros, Câncer Res., 2007, 67, 863-867); câncer de mama (Swales K.E. e outros, Câncer Res., 2006, 66, 10120-10126); câncer colorretal (De Gottardi A. e outros, Dig Dis Sei 2004, 49, 982-989; Debruyne P.R. e outros, Oncogene 2002, 21, 6740-6750); câncer de esôfago (De Gottardi A. e outros, Mol Câncer, 2006, 5, 48-57).
[0019] A atividade de receptor nuclear, incluindo a atividade de receptor X farnesoide e/ou receptor nuclear órfão, foi implicada em uma variedade de doenças e distúrbios, incluindo, mas não limitados a, distúrbios da pele e membranas mucosas e acne (veja, por exemplo, Patentes dos Estados Unidos Nos 6071955 e 6187814), doença de Parkinson (Sacchetti P. e outros, Nucleic Acids Res., 2006, 34, 55155527) e a doença de Alzheimer (Wolozin B., Neuron, 2004, 41, 7-10).
[0020] Por conseguinte, há uma necessidade em relação à novas classes de compostos que possuam às propriedades benéficas. Foi descoberto que uma classe de compostos, referida aqui como compostos de Fórmula (I), é útil como agentes para o tratamento ou prevenção de várias doenças ou distúrbios descritos aqui.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO [0021] A presente invenção em um aspecto é direcionada a vários compostos novos de estrutura:
(D
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9/98 e suas formas estereoisoméricas, misturas de formas estereoisoméricas, ou formas de sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, em que os membros constituintes estão /nfradefinidos.
[0022] Outro objetivo da presente invenção é fornecer composições farmacêuticas que compreendem os compostos da presente invenção onde as composições compreendem um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis e uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um dos compostos da presente invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou forma de éster dos mesmos.
[0023] Outro objetivo da presente invenção é fornecer métodos para o tratamento, prevenção, ou melhora de um ou mais sintomas de doença ou distúrbio relacionado à atividade dos receptores, incluindo, mas não limitado a, hipercolesterolemia, hiperlipoproteinemia, hipertrigliceridemia, dislipidemia, lipodistrofia, colestase/fibrose, doença de cálculo biliar de colesterol, doença ou condição gastrointestinal, hiperglicemia, diabetes melito, diabetes do tipo 2, resistência à insulina, inflexibilidade metabólica, nefropatia, doenças do fígado, aterosclerose, câncer, distúrbios inflamatórios, obesidade, osteoporose, envelhecimento da pele, distúrbios de pigmentação e regulação do crescimento capilar, doença de Parkinson e/ou doença de Alzeihmer.
[0024] Estes e outros objetivos, características e vantagens dos compostos de Fórmula (I) serão descritos na seguinte descrição detalhada da descrição da patente.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO [0025] De acordo com um primeiro objetivo, a presente invenção fornece novos compostos de Fórmula (I):
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10/98
(D em que
A é CR2 ou N;
Y é CR2aR2b, O, S ou -N(R0)-, com a condição de que quando Y for -N(R0)-, A seja CR2;
M, Q são cada qual independentemente C-R2c ou N;
-X- é uma ligação única, ou é -NR15-;
J, K são cada qual independentemente CH ou N;
Ré
- um anel heterocíclico de 5 a 10 membros opcionalmente substituído por 1 a 3 R16; ou
- R e R6, R6a juntos, ou R e R8, R8a juntos, formam com os átomos aos quais eles estão ligados um anel carbocíclico de 5 ou 6 membros; ou
- R é VR4, em que:
V é selecionado de Ci-Ce alquileno, Ce-Cw arileno, heteroarileno de 5 a 10 membros, O, CO, S(O)2, NR15, (alquileno)-S(O)2-, S(O)2-(alquileno)-, NR11CO, CONR11, NR11-S(O)2 ou S(O)2-NR11, em que os referidos grupos alquileno são opcionalmente substituídos por Ci-Ce alquila ou Ce-Cw arila; e
R4 é Ci-Ce alquila, NR12R13, OR15, (alquileno)-CN, anel CeCw carbocíclico, Ce-Cw arila, aralquila, Ce-Cw arilóxi, anel heterocíclico de 5 a 10 membros, em que o referido grupo heterocíclico é opcionalmente
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11/98 substituído por C6-C10 arila, ou um grupo heterocíclico de 5 a 10 membros, e em que os referidos grupos arila e heterocíclico são opcionalmente substituídos por 1 a 3 grupos R14;
R0 é H, C1-C6 alquila, C1-C6 halogenoalquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila;
R1 é CO2R15, CONR9R10, COR15, CN, (alquileno)-CN, CH(OH)R15, C(OH)R15R15a, SO2R15, SO2NR9R10, C(=O)NOR15, heteroarila de 5 a 10 membros, C1-C6 alquila, C1-C6 halogenoalquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, C6-C10 arila, NR9R10;
R2 é H, C1-C6 alquila, C1-C6 halogenoalquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, C3-C10 cicloalquila, C1-C6 alcóxi, C6-C10 arila, aralquila, heteroarila de 5 a 10 membros, CN, halogênio;
R2a e R2b são cada qual independentemente selecionados de C1-C6 alquila, C1-C6 halogenoalquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, C3-C10 cicloalquila, C6-C10 arila, aralquila ou heteroarila de 5 a 10 membros;
R2c é H, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, ou halogênio;
R3 é H, halogênio, C1-C6 alquila, C1-C6 halogenoalquila, C2C6 alquenila, C2-C6 alquinila, C1-C6 alcóxi, C1-C6 halogenoalcóxi, CN, C6-C10 arila ou heteroarila de 5 a 10 membros;
R5, R5a, R6, R6a, R7, R7a, R8, R8a são cada qual independentemente selecionados de:
- H, C1-C6 alquila, C1-C6 halogenoalquila, C2-C6 alquenila ou C2-C6 alquinila; ou
- um grupo em que R5 e R5a juntos, ou R6 e R6a juntos, ou R7 e R7a juntos, ou R8 e R8a juntos formam uma porção de =O; ou
- R5, R5a juntos, e/ou R6, R6a juntos, e/ou R7, R7a juntos, e/ou R8 e R8a juntos, formam com o(s) átomo(s) de carbono ao(s) qual(is) eles estão ligados uma C3-C9 cicloalquila, C3-C9 cicloalcóxi; ou
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- um grupo selecionado de R5, R5a, R6 ou R6a juntamente com um grupo selecionado de R7, R7a, R8 ou R8a formam um grupo CiÜ6 alquileno ou C1-C6 alquilenóxi;
R9, R10 a cada ocorrência são cada qual independentemente selecionados de H, C1-C6 alquila, C1-C6 halogenoalquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, C1-C6 alcoxialquila, dialquilaminoalquila, ou juntos formam com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados um anel heterocíclico de 5 a 10 membros;
R11 a cada ocorrência é selecionado de H, C6-C10 arila, e aralquila, em que os referidos grupos arila são opcionalmente substituídos por 1 a 3 halogênios;
R12, R13 a cada ocorrência são cada qual independentemente selecionados de H, C1-C6 alquila, C1-C6 halogenoalquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, C3-C7 cicloalquilalquila, C6-C10 arila em que o referido grupo arila é opcionalmente substituído por um a três R14;
R14 a cada ocorrência é independentemente selecionado de F, Cl, Br, OH, C1-C6 alquila, C1-C6 halogenoalquila, C2-C6 alquenila, C2C6 alquinila, CO2R15, C1-C6 alcóxi, C6-C10 arilóxi, CF3, OCF3, CN;
R15 e R15a a cada ocorrência são cada qual independentemente selecionados de H, C1-C6 alquila, C1-C6 halogenoalquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, ou C6-C10 arila;
R16 é independentemente selecionado de C1-C6 alquila, CiC6 halogenoalquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, halogênio, ou C6C10 arila, em que o referido grupo arila é opcionalmente substituído por C1-C6 alquila, halogênio, C1-C6 alcóxi;
x é 0, 1, 2, 3, ou 4;
y é 0, 1, 2, 3 ou 4;
z é 0, 1 ou 2;
e as formas estereoisoméricas, misturas de formas estereoisoméricas ou formas de sais farmaceuticamente aceitáveis dos
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13/98 mesmos.
[0026] De preferência, Y é O ou S.
[0027] De preferência, A é CR2.
[0028] Em um aspecto preferido, o composto de Fórmula (I) é um composto de Fórmula (A):
[0029] De preferência, R2 é H.
[0030] De preferência, M e Q são CH ou N, mais preferivelmente
CH.
[0031] De preferência, R5, R5a, R6, R6a, R7, R7a, R8 e/ou R8a é/são
H.
[0032] Em uma modalidade preferida, nesse contexto são incluídos compostos de Fórmula (Ia):
(la) [0033] De preferência, x e/ou y é/são 1 ou 2.
[0034] De preferência, -X- é uma ligação única, que significa que o anel aromático ou heteroaromático (incluindo os substituintes de M, Q) está diretamente conectado ao anel cíclico (incluindo os substituintes J, K).
[0035] De preferência, R é VR4.
[0036] Em uma modalidade preferida, nesse contexto são incluídos compostos de Fórmula (Ib):
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j
L .K. ,R4 (lb) [0037] De preferência, R1 é CO2R15, CONR9R10 ou uma heteroarila de 5 a 10 membros, mais preferivelmente CO2H, CONH2.
[0038] De preferência, R3 é H, Ci-Ce alquila, Ci-Ce halogenoalquila ou halogênio.
[0039] De preferência, J é N.
[0040] De preferência, K é N.
[0041] De preferência, V é Ci-Cs alquileno, O, CO, S(O)2, (alquileno)-S(O)2, S(O)2-(alquileno), NR11CO ou CONR11, notavelmente S(O)2, (alquileno)-S(O)2-, S(O)2-(alquileno), NR11CO. Mais preferivelmente, V é O, CO, SO2, CH2, CH2SO2, SO2CH2,. Mais preferivelmente, V é O, CO, SO2, CH2.
[0042] De preferência, R4 é escolhido dos grupos selecionados dentre:
- OR15, notavelmente Ci-Ce alcóxi, como t-butóxi;
- NR12R13, com R12, R13, representando independentemente
H, Ci-Ce alquila;
- Anel C3-C10 carbocíclico, notavelmente C3-C10 cicloalquila, tal como ciclopropila ou adamantila;
- Ce-Cw arila, notavelmente fenila opcionalmente substituída por um ou dois F e/ou Cl;
- Anel heterocíclico de 5 a 10 membros, tal como pirrolidinila, benzoimidazolila, piridinila, pirimidinila, tiofenila, ou isoxazolila;
em que os referidos grupos arila e heterocíclico são opcionalmente substituído por 1 a 3 grupos R14, notavelmente selecionados de Cl, F, Ci-Ce alquila, CF3 e CO2R15.
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15/98 [0043] Mais preferivelmente, R4 é escolhido de C1-C6 alcóxi, C6-C10 arila, anel heterocíclico de 5 a 10 membros.
[0044] A invenção também se refere às formas racêmicas, formas tautoméricas, enantiômeros, diaestereoisômeros, epímeros e sais orgânicos ou minerais dos compostos da Fórmula geral (I), assim como suas formas cristalinas, incluindo suas formas polimórficas e as formas polimórficas dos compostos de Fórmula (I).
[0045] A presente invenção não é direcionada apenas para misturas racêmicas destes compostos, mas também para diaestereoisômeros e/ou estereoisômeros individuais assim como ou como misturas destes em todas proporções.
[0046] A invenção também se refere aos estereoisômeros (incluindo, isômeros E e Z) e os hidratos e solvatos destes compostos. Solvatos dos compostos são empregados para indicar aduções de moléculas de solvente inertes nos compostos que se formam devido a sua mútua força atrativa. Solvatos são, por exemplo, mono- ou di-hidratos ou alcoolatos.
[0047] Derivados farmaceuticamente utilizáveis é empregado para referir-se, por exemplo, aos sais dos compostos de acordo com a invenção e também os assim chamados compostos de profármacos.
[0048] Derivados de profármacos são empregados para referir-se à compostos da Fórmula I que foram modificados, com, por exemplo, grupos alquila ou acila, açúcares ou oligopeptídeos e que são rapidamente clivados no organismo para formar os compostos ativos de acordo com a invenção.
[0049] Estes também incluem derivados de polímeros biodegradáveis dos compostos de acordo com a invenção, como está descrito, por exemplo, em Int. J. Pharm. 115, 61-67 (1995).
[0050] O termo profármaco tal como empregado aqui se refere a qualquer composto que quando administrado a um sistema biológico
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16/98 gera a substância de fármaco (um composto biologicamente ativo) como resultado de reação(ões) química(s) espontânea(s), reação(ões) química(s) catalisada(s) por enzima, e/ou reação(ões) química(s) metabólica(s).
[0051] Compostos preferidos de Fórmula (I) podem ser escolhidos de:
- Éster de ferc-butila de ácido 4-(4-bromo-2-etoxicarbonilbenzofuran-5-il)-piperazina-1-carboxílico
- Éster de ferc-butila de ácido 4-(4-bromo-2-carbóxibenzofuran-5-il)-piperazina-1-carboxílico
- Éster de ferc-butila de ácido 4-(2-carbóxi-benzofuran-5-il)piperazina-1-carboxílico
- Amida de ácido 5-[4-(3-metóxi-benzenossulfonil)piperazin-1-il]-benzofuran-2-carboxílico
- Amida de ácido 5-[4-(4-metóxi-benzenossulfonil)piperazin-1-il]-benzofuran-2-carboxílico
- Éster de ferc-butila de ácido 4-(2-etoxicarbonilbenzofuran-5-il)-piperazina-1-carboxílico
- Amida de ácido 5-[4-(3-trifluorometil-benzil-1-il]piperazin-1ill-benzofuran 1 -il-carboxílico
- Amida de ácido 5-[4-(3-cloro-benzil-piperazin-1-il}benzofuran-2-carboxílico
- Amida de ácido 5-[4-(3-flúor-flúor-benzoil)-piperazin-1-il]benzofuran-2-carboxílico
- Amida de ácido 5-[4-(3-cloro-benzenossulfonil)-piperazin-
-il]-benzofuran-2-carboxílico
- Amida de ácido 4-bromo-5-[4-(4-metóxi-benzenossulfonil)piperazin-1-il]-benzofuran-2-carboxílico
- Ácido 5-(4-benzenossulfonil-piperazin-1-il)-benzofuran-2carboxílico
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17/98
- Ácido 5-[4-bromo-5-[4-(3-flúor-benzoil)-piperazin-1-il]- benzofuran-2-carboxílico
- Acido 4-bromo-5-[4-(3-cloro-benzenossulfonil)-piperazin-1il]-benzofuran-2-carboxílico
- Ácido 4-bromo-5-[4-(3-flúor-benzenossulfonil)-piperazin-1- il]-benzofuran-2-carboxílico
- Ácido 4-bromo-5-[4-(pirrolidina-1-carbonil)-piperazin-1-il]- benzofuran-2-carboxílico
- Ácido 4-bromo-5-[4-(3-cloro-benzil)-piperazin-1-il]- benzofuran-2-carboxílico
- Éster de ferc-butila de ácido 4-(2-carbóxi-benzofuran-5ilamino)-piperidina-1-carboxílico
- Éster de ferc-butila de ácido 2-[4-(4-bromo-2-carbóxibenzofuran-5-il)-piperazina-1-carbonil]-pirrolidina-1-carboxílico
- Éster de ferc-butila de ácido 4-(4-cloro-2-etoxicarbonil- benzofuran-5-il)-piperazina-1-carboxílico
- Éster de ferc-butila de ácido 4-(2-carbóxi-4-cloro- benzofuran-5-il)-piperazina-1-carboxílico
- Ácido 5-(4-benzil-piperazin-1-il)-benzofuran-2-carboxílico
- Ácido 4-bromo-5-[4-(3-trifluorometil-benzil)-piperazin-1-il]benzofuran-2-carboxílico
- Ácido 5-[4-(3-metóxi-benzenossulfonil)-piperazin-1-il]- benzofuran-2-carboxílico
- Ácido 4-bromo-5-[4-(3-metóxi-benzenossulfonil)-piperazin-
-il]-benzofuran-2-carboxílico
- Ácido 4-bromo-5-[4-(4-metóxi-benzenossulfonil)-piperazin-
-il]-benzofuran-2-carboxílico
- Ácido 4-bromo-5-[4-(pirrolidina-2-carbonil)-piperazin-1-il]- benzofuran-2-carboxílico
- Ácido 5-[4-(adamantano-1-carbonil)-piperazin-1-il]-4-
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18/98 bromo-benzofuran-2-carboxílico
- Ácido 4-bromo-5-[4-(3-cloro-benzoil)-piperazin-1-il]- benzofuran-2-carboxílico
- Ácido 4-bromo-5-[4-(2-flúor-benzil)-piperazin-1-il]- benzofuran-2-carboxílico
- Ácido 4-bromo-5-[4-(3-flúor-benzil)-piperazin-1-il]- benzofuran-2-carboxílico
- Ácido 5-(4-benzoil-piperazin-1-il)-4-bromo-benzofuran-2carboxílico
- Amida de ácido 5-[4-(3,5-diflúor-benzil)-piperazin-1-il]benzofuran-2-carboxílico
- Ácido 4-bromo-5-[4-(3-trifluorometil-benzilóxi)-piperidin-1- il]-benzofuran-2-carboxílico
- Ácido 4-bromo-5-[4-(3-cloro-benzilóxi)-piperidin-1-il]benzofuran-2-carboxílico
- Ácido 4-bromo-5-[4-(2-cloro-benzenossulfonil)-piperazin-1- il]-benzofuran-2-carboxílico
- Ácido 4-bromo-5-[4-(4-cloro-benzenossulfonil)-piperazin-1- il]-benzofuran-2-carboxílico
- Ácido 4-bromo-5-[4-(4-flúor-benzil)-piperazin-1-il]- benzofuran-2-carboxílico
- Ácido 4-bromo-5-[4-(2-cloro-benzil)-piperazin-1-il]- benzofuran-2-carboxílico
- Ácido 4-bromo-5-[4-(4-cloro-benzil)-piperazin-1-il]- benzofuran-2-carboxílico
- Ácido 4-bromo-5-[4-(piridin-2-ilóxi)-piperidin-1-il]- benzofuran-2-carboxílico
- Amida de ácido 4-bromo-5-[4-(3-trifluorometil-benzil)- piperazin-1-il]-benzofuran-2-carboxílico
- Amida de ácido 5-[4-(3-tri-flúor-metóxi-benzil)-piperazin-1-
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19/98 il]-benzofuran-2-carboxílico
- Amida de ácido 4-bromo-5-[4-(3-tri-flúor-metóxi-benzil)piperazin-1-il]-benzofuran-2-carboxílico
- Ácido 4-bromo-5-[4-(3-ciano-benzenossulfonil)-piperazin-
-il]-benzofuran-2-carboxílico
- Ácido 4-bromo-5-(4-ferc-butilcarbamoil-piperazin-1-il)benzofuran-2-carboxílico
- Amida de ácido 4-bromo-5-[4-(3-flúor-benzenossulfonil)piperazin-1-il]-benzofuran-2-carboxílico
- Amida de ácido 4-bromo-5-[4-(3,5-dicloro-benzoil)piperazin-1-il-benzofuran-2-carboxílico
- Amida de ácido 4-bromo-5-[4-(3,5-diflúor-benzil-piperazin-
-il-benzofuran-2-carboxílico
- Ácido 4-bromo-5-(4-piridin-3-ilmetil-piperazin-1-il)benzofuran-2-carboxílico
- Áciddo 4-bromo-5-(4-piridin-4-ilmetil-piperazin-1-il)benzofuran-2-carboxílico
- Ácido 4-bromo-5-[4-(3-tri-flúor-metóxi-benzil)-piperazin-1il]-benzofuran-2-carboxílico
- Ácido 4-bromo-5-[4-(3-fenóxi-benzil)-piperazin-1-il]benzofuran-2-carboxílico
- Ácido 4-bromo-5-[4-(3,5-dimetóxi-benzil)-piperazin-1-il]- benzofuran-2-carboxílico
- Ácido 5-[4-(3-alil-2-hidróxi-benzil)-piperazin-1-il]-4-bromo- benzofuran-2-carboxílico
- Ácido 5-(4-benzenossulfonil-piperazin-1-il)-4-bromo- benzofuran-2-carboxílico
- Ácido 4-bromo-5-(4-terc-butilcarbamoil-piperidin-1-il)- benzofuran-2-carboxílico
- Ácido 4-cloro-5-[4-(2-cloro-benzil)-piperazin-1-il]-
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20/98 benzofuran-2-carboxílico
- Ácido 4-cloro-5-[4-(3-cloro-benzil)-piperazin-1-il]- benzofuran-2-carboxílico
- Ácido 4-cloro-5-[4-(4-cloro-benzil)-piperazin-1-il]- benzofuran-2-carboxílico
- Ácido 4-cloro-5-[4-(2-flúor-benzil)-piperazin-1-il]- benzofuran-2-carboxílico
- Ácido 4-cloro-5-[4-(3-flúor-benzil)-piperazin-1-il]- benzofuran-2-carboxílico
- Ácido 4-cloro-5-[4-(4-flúor-benzil)-piperazin-1-il]- benzofuran-2-carboxílico
- Ácido 4-cloro-5-[4-(3-trifluorometil-benzil)-piperazin-1-il]- benzofuran-2-carboxílico
- Ácido 4-cloro-5-[4-(3-tri-flúor-metóxi-benzil)-piperazin-1-il]- benzofuran-2-carboxílico
- Ácido 5-[4-(3-carbóxi-benzil)-piperazin-1-il]-4-cloro- benzofuran-2-carboxílico
- Ácido 4-cloro-5-(4-piridin-3-ilmetil-piperazin-1-il)- benzofuran-2-carboxílico
- Ácido 4-cloro-5-[4-(2-cloro-benzenossulfonil)-piperazin-1- il]-benzofuran-2-carboxílico
- Ácido 4-cloro-5-[4-(3-cloro-benzenossulfonil)-piperazin-1- il]-benzofuran-2-carboxílico
- Ácido 4-cloro-5-[4-(4-cloro-benzenossulfonil-piperazin-1-ilbenzofurano-2-carboxílico
- Ácido 4-cloro-5-[4-(4-metóxi-benzenossulfonil)-piperazin-
-il]-benzofuran-2-carboxílico
- Ácido 4-cloro-5-[4-(3-metóxi-benzenossulfonil)-piperazin-
-il]-benzofuran-2-carboxílico
- Ácido 4-cloro-5-[4-(3-flúor-benzoil)-piperazin-1-il]-
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21/98 benzofuran-2-carboxílico
- Ácido 4-cloro-5-[4-(3,5-dicloro-benzoil)-piperazin-1-il]- benzofuran-2-carboxílico
- Ácido 4-cloro-5-[4-(3-flúor-benzenossulfonil)-piperazin-1- il]-benzofuran-2-carboxílico
- Ácido 4-cloro-5-[4-(3-ciano-benzenossulfonil)-piperazin-1- il]-benzofuran-2-carboxílico
- Amida de ácido 4-bromo-5-[4-(2-cloro-benzenossulfonil)piperazin-1-il]-benzofuran-2-carboxílico
- Amida de etóxi de ácido 4-bromo-5-[4-(3-flúor- benzenossulfonil)-piperazin-1-il]-benzofuran-2-carboxílico
- Ácido 4-bromo-5-[4-(3-trifluorometil-benzoil)-piperazin-1-il]benzofuran-2-carboxílico
- Ácido 4-bromo-5-[4-(3-tri-flúor-metóxi-benzoil)-piperazin-1il]-benzofuran-2-carboxílico
- Ácido 4-bromo-5-[4-(3-metóxi-benzoil)-piperazin-1-il]- benzofuran-2-carboxílico
- Ácido 4-bromo-5-[4-(2,5-dicloro-benzoil)-piperazin-1-il]- benzofuran-2-carboxílico
- Ácido 4-bromo-5-[4-(3,5-dicloro-benzoil)-piperazin-1-il]- benzofuran-2-carboxílico
- Ácido 4-bromo-5-[4-(2-metil-1-H-benzoimidazol-4- carbonil)-piperazin-1-il]-benzofuran-2-carboxílico
- Ácido 4-bromo-5-[4-(5-trifluorometil-piridin-2-ilóxi)- piperidin-1-il]-benzofuran-2-carboxílico
- Ácido 4-bromo-5-[1-(3-cloro-benzil)-piperidin-4-ilamino]benzofuran-2-carboxílico
- Ácido 4-cloro-5-[4-(3-cloro-benzoil)-piperazin-1-il]- benzofuran-2-carboxílico
- Ácido 4-cloro-5-[4-(2,5-dicloro-benzoil)-piperazin-1-il]-
Petição 870190042820, de 07/05/2019, pág. 24/122
22/98 benzofuran-2-carboxílico
- Ácido 4-cloro-5-[4-(3-metóxi-benzoil)-piperazin-1-il- benzofuran-2-carboxílico
- Ácido 4-cloro-5-[4-(3-trifluorometil-benzoil)-piperazin-1-il]- benzofuran-2-carboxílico
- Ácido 4-cloro-5-[4-(3-tri-flúor-metóxi-benzoil)-piperazin-1- il]-benzofuran-2-carboxílico
- Ácido 4-cloro-5-[4-(2-metil-1H-benzoimidazol-4-carbonil)piperazin-1-il]-benzofuran-2-carboxílico
- Ácido 5-[4-(1-H-benzoimidazol-4-carbonil-piperazin-1-ilcloro-benzofuran-carboxílico
- Ácido 4-cloro-5-[4-(2,5-dicloro-benzil)-piperazin-1-il]- benzofuran-2-carboxílico
- Ácido 4-cloro-5-[4-(3,5-dimetóxi-benzil)-piperazin-1-il]- benzofuran-2-carboxílico
- Ácido 4-cloro-5-[4-(3-cloro-fenilmetanossulfonil)-piperazin-
-il]-benzofuran-2-carboxílico
- Ácido 5-[4-(2-cloro-benzenossulfonil)-piperazin-1-il]-4- metil-benzofuran-2-carboxílico
- Ácido 5-[4-(3-flúor-benzenossulfonil)-piperazin-1-il]-4- metil-benzofuran-2-carboxílico
- Éster de terc-butila de ácido 4-(2-carbóxi-4-metil- benzofuran-5-il)-piperazina-1-carboxílico
- Éster de terc-butila de ácido 4-(2-carbóxi-4-cloro- benzofuran-5-il)-[1,4]diazepano-1-carboxílico
- Éster de terc-butila de ácido 4-(4-bromo-2-carbóxi- benzofuran-5-il)-[1,4]diazepano-1-carboxílico
- Ácido 4-bromo-5-[4-(2-cloro-benzenossulfonil)- [1,4]diazepan-1-il]-benzofuran-2-carboxílico
- Ácido 4-cloro-5-[4-(2-cloro-benzenossulfonil)-
Petição 870190042820, de 07/05/2019, pág. 25/122
23/98 [1,4]diazepan-1-il]-benzofuran-2-carboxílico
- Ácido 4-cloro-5-[4-(5-trifluorometil-piridin-2-ilóxi)-piperidin-
-il]-benzofuran-2-carboxílico
- Ácido 4-bromo-5-[1-(3-cloro-benzenossulfonil-piperidin-4ilamino]-benzofuran-2-carboxílico
- {4-Bromo-5-[4-(2-cloro-benzenossulfonil)-piperazin-1-il]benzofuran-2-il}-morfolin-4-il-metanona
- (2-Metóxi-etila)amida de ácido 4-bromo-5-[4-(2-clorobenzenossulfonil)-piperazin-1-il]-benzofuran-2-carboxílico
- Ácido 4-bromo-5-[4-(2,5-dicloro-benzenossulfonil)piperazin-1-il]-benzofuran-2-carboxílico
- Ácido 4-bromo-5-[4-(2,5-dicloro-benzil)-piperazin-1-il]benzofuran-2-carboxílico
- Ácido 5-[4-(1 H-benzoimidazol-5-carbonil)-piperazin-1-il]-4bromo-benzofuran-2-carboxílico
- Ácido 4-bromo-5-[4-(2,6-dicloro-benzoil)-piperazin-1-il]- benzofuran-2-carboxílico
- Ácido 5-[4-(2,6-dicloro-benzoil)-piperazin-1-il]-4-metil- benzofuran-2-carboxílico
- Ácido 5-[4-(2,5-dicloro-benzoil)-piperazin-1-il]-4-metil- benzofuran-2-carboxílico
- Ácido 5-[4-(3,5-dicloro-benzoil)piperazin-1-il]-4-metil- benzofuran-2-carboxílico
- Ácido 4-metil-5-[4-(3-tri-flúor-metóxi-benzoil)-piperazin-1il]-benzofuran-2-carboxílico
- Ácido 5-[4-(2-cloro-benzil)-piperazin-1-il]-4-metil- benzofuran-2-carboxílico
- Ácido 5-[4-(3-cloro-benzil)-piperazin-1-il]-4-metil- benzofuran-2-carboxílico
- Ácido 5-[4-(2,5-dicloro-benzil)-piperazin-1-il]-4-metil-
Petição 870190042820, de 07/05/2019, pág. 26/122
24/98 benzofuran-2-carboxílico
- Ácido 5-[4-(3-flúor-benzil)-piperazin-1-il]-4-metil- benzofuran-2-carboxílico
- Ácido 4-metil-5-[4-(3-trifluorometil-benzil)-piperazin-1-il]- benzofuran-2-carboxílico
- Ácido 4-metil-5-[4-(3-tri-flúor-metóxi-benzil)-piperazin-1-il]- benzofuran-2-carboxílico
- 5-[4-(3-cloro-benzenossulfonil)-piperazin-1-il]-4-metil- benzofuran-2-carboxílico
- Ácido 5-[4-(2,5-dicloro-benzenossulfonil)-piperazin-1-il]-4- metil-benzofuran-2-carboxílico
- Ácido 5-[4-(3-cloro-fenilmetanossulfonil)-piperazin-1-il]-4- metil-benzofuran-2-carboxílico
- Ácido 4-bromo-5-[4-(2-cloro-6-flúor-benzil)-piperazin-1-il]- benzofuran-2-carboxílico
- Ácido 4-cloro-5-[4-(2-cloro-6-flúor-benzil)-piperazin-1-il]- benzofuran-2-carboxílico
- Ácido 4-bromo-5-[4-(3-cloro-fenilmetanossulfonil)piperazin-1-il]-benzofuran-2-carboxílico
- Ácido 4-cloro-5-[1-(3-cloro-benzenossulfonil)-piperidin-4ilamino]-benzofuran-2-carboxílico
- Ácido 4-bromo-5-(3,4-diidro-1H-isoquinolin-2-il)- benzofuran-2-carboxílico
- Ácido 4-bromo-5-[4-(3-cloro-fenóxi)-piperidin-1-il]- benzofuran-2-carboxílico
- Ácido 4-bromo-5-[4-(4-trifluorometil-pirimidin-2-ilóxi)piperidin-1-il]-benzofuran-2-carboxílico
- Ácido 4-bromo-5-[4-(2-flúor-benzenossulfonil)-piperazin-1- il]-benzofuran-2-carboxílico
- Ácido 5-[4-(2-flúor-benzenossulfonil)-piperazin-1-il]-4-
Petição 870190042820, de 07/05/2019, pág. 27/122
25/98 metil-benzofuran-2-carboxílico
- Ácido 4-Bromo-5-[4-(2,6-dicloro-benzenossulfonil)piperazin-1-il]-benzofuran-2-carboxílico
- Ácido 5-[4-(2,6-dicloro-benzenossulfonil)-piperazin-1-il]-4metil-benzofuran-2-carboxílico
- Ácido 4-cloro-5-[4-(2,6-dicloro-benzenossulfonil)-piperazin-
-il]-benzofuran-2-carboxílico
- Ácido 4-bromo-5-[4-(2,3-dicloro-benzenossulfonil)piperazin-1-il]-benzofuran-2-carboxílico
- Ácido 5-[4-(2,3-dicloro-benzenossulfonil)-piperazin-1-il]-4metil-benzofuran-2-carboxílico
- Ácido 4-cloro-5-[4-(2,3-dicloro-benzenossulfonil)-piperazin-
-il]-benzofuran-2-carboxílico
- Ácido 4-cloro-5-[4-(2,5-dicloro-benzenossulfonil)-piperazin-
-il]-benzofuran-2-carboxílico
- Ácido 4-bromo-5-[4-(2,3-dicloro-benzoil)-piperazin-1-il]- benzofuran-2-carboxílico
- Ácido 4-metil-5-[4-(3-trifluorometil-benzoil)-piperazin-1-il]- benzofuran-2-carboxílico
- Ácido 4-metil-5-[4-(2-metil-1H-benzoimidazol-4-carbonil)piperazin-1-il]-benzofuran-2-carboxílico
- Ácido 5-[4-(2-flúor-benzil)-piperazin-1-il]-4-metilbenzofuran-2-carboxílico
- Ácido 5-[4-(2-cloro-6-flúor-benzil)-piperazin-1-il]-4-metil- benzofuran-2-carboxílico
- Ácido 5-[4-(2,6-dicloro-benzil)-piperazin-1-il]-4-metil- benzofuran-2-carboxílico
- Ácido 4-bromo-5-[4-(3,5-dicloro-benzil)-piperazin-1-il]- benzofuran-2-carboxílico
- Ácido 5-[4-(3,5-dicloro-benzil)-piperazin-1-il]-4-metil-
Petição 870190042820, de 07/05/2019, pág. 28/122
26/98 benzofuran-2-carboxílico
- Ácido 4-cloro-5-[4-(3,5-dicloro-benzil)-piperazin-1-il]- benzofuran-2-carboxílico
- Ácido 5-[4-(3-Alil-2-hidróxi-benzil-piperazin-1-il]-metil- benzofuran-2-carboxílico
- Ácido 5-[4-(2,3-dimetóxi-benzil)-piperazin-1-il]-4-metil- benzofuran-2-carboxílico
- Ácido 4-bromo-5-[4-(5-cloro-tiofen-2-ilmetil)-piperazin-1-il]- benzofuran-2-carboxílico
- Ácido 4-metil-5-[4-(5-trifluorometil-piridin-2-ilóxi)-piperidin-
-il]-benzofuran-2-carboxílico
- Éster de terc-butila de ácido 4-(2-carbóxi-4-ciano- benzofuran-5-il)-piperazina-1-carboxílico
- Ácido 4-bromo-5-[4-(4-cloro-fenóxi)-piperidin-1-il]benzofuran-2-carboxílico
- Ácido 4-bromo-5-[4-(3-etóxi-benzil)-piperazin-1-il]- benzofuran-2-carboxílico
- Benzilamida de ácido 4-bromo-5-[4-(2-cloro- benzenossulfonil)-piperazin-1-il]-benzofuran-2-carboxílico
- Ácido 5-[4-(3,5-dicloro-2-hidróxi-benzenossulfonil)piperazin-1-il]-4-metil-benzofuran-2-carboxílico
- Ácido 5-(4-benzo[1,3]dioxol-4-ilmetil-piperazin-1-il)-4bromo-benzofuran-2-carboxílico
- Ácido 4-bromo-5-[4-(2,6-dicloro-benzil)-piperazin-1-il]- benzofuran-2-carboxílico
- Ácido 4-bromo-5-[4-(2,4-dicloro-benzil)-piperazin-1-il]- benzofuran-2-carboxílico
- Ácido 5-[4-(2-alilóxi-benzil)-piperazin-1-il]-4-bromo- benzofuran-2-carboxílico
- Ácido 4-bromo-5-[4-(3-trifluorometil-fenóxi)-piperidin-1-il]-
Petição 870190042820, de 07/05/2019, pág. 29/122
27/98 benzofuran-2-carboxílico
- Ácido 4-bromo-5-[4-(4-trifluorometil-fenóxi)-piperidin-1-il]- benzofuran-2-carboxílico
- Ácido 4-bromo-5-{4-[ciclopropanocarbonil-(2,4-diclorofenil)-amino]-piperidin-1-il}-benzofuran-2-carboxílico
- Ácido 4-bromo-5-{4-[(4-cloro-benzil)-ciclopropanocarbonil- amino]-piperidin-1-il}-benzofuran-2-carboxílico
- Ácido 5-{4-[3-(2,6-dicloro-fenil)-5-isopropil-isoxazol-4- carbonil]-piperazin-1-il}-4-metil-benzofuran-2-carboxílico
- Ácido 4-bromo-5-[4-(2-trifluorometil-benzil)-piperazin-1-il]benzofuran-2-carboxílico
- Ácido 5-[4-(3-alilóxi-benzil)-piperazin-1-il]-4-bromo- benzofuran-2-carboxílico
- Ácido 5-[4-(3-alil-2-metóxi-benzil)-piperazin-1-il]-4-metil- benzofuran-2-carboxílico
- Ácido 4-bromo-5-[4-(3-ferc-butil-2-hidróxi-benzil)- piperazin-1-il]-benzofuran-2-carboxílico
- Ácido 4-metil-5-(4-naftalen-1-ilmetil-piperazin-1-il)benzofuran-2-carboxílico
- Ácido 4-bromo-5-[4-(2-hidróxi-naftalen-1-ilmetil)-piperazin-
-il]-benzofuran-2-carboxílico
- Ácido 4-bromo-5-[4-(2-trifluorometil-benzenossulfonil)- piperazin-1-il]-benzofuran-2-carboxílico
- Ácido 4-bromo-5-[4-(3-trifluorometil-benzenossulfonil)- piperazin-1-il]-benzofuran-2-carboxílico
- Ácido 4-bromo-5-[4-(2,6-dicloro-benzenossulfonil)- [1.4] diazepan-1-il]-benzofuran-2-carboxílico
- {4-bromo-5-[4-(2,6-dicloro-benzenossulfonil)- [1.4] diazepan-1-il]-benzofuran-2-il}-morfolin-4-il-metanona
- {4-bromo-5-[4-(2,6-dicloro-benzenossulfonil)-
Petição 870190042820, de 07/05/2019, pág. 30/122
28/98 [1,4]diazepan-1-il]-benzofuran-2-il}-piperidin-1-il-metanona
- {5-[4-(3,5-dicloro-2-hidróxi-benzenossulfonil)-piperazin-1il]-4-metil-benzofuran-2-il}-morfolin-4-il-metanona
- {4-bromo-5-[4-(2-flúor-benzenossulfonil)-piperazin-1-il]benzofuran-2-il}-morfolin-4-il-metanona
- {4-Bromo-5-[4-(2-cloro-benzenossulfonil)-piperazin-1-il]benzofuran-2-il}-piperidin-1-il-metanona
- {4-Bromo-5-[4-(2,6-dicloro-benzenossulfonil)-piperazin-1 il]-benzofuran-2-il}-piperidin-1-il-metanona
- {4-Bromo-5-[4-(2,6-dicloro-benzenossulfonil)-piperazin-1 il]-benzofuran-2-il}-morfolin-4-il-metanona
- Ácido 4-bromo-5-[4-(2,6-dicloro-benzoil)-[1,4]diazepan-1il]-benzofuran-2-carboxílico
- Ácido 5-[4-(3-alil-2-hidróxi-benzil)-[1,4]diazepan-1-il]-4bromo-benzofuran-2-carboxílico
- Ácido 5-[4-(3,5-dicloro-2-hidróxi-benzil)-piperazin-1-il]-4metil-benzofuran-2-carboxílico
- Ácido 4-metil-5-[4-(2,3,6-tricloro-benzil)-piperazin-1-il]- benzofuran-2-carboxílico
- Ácido 5-[4-(2,3-dicloro-benzil)-piperazin-1-il]-4-metil- benzofuran-2-carboxílico
- Ácido 4-bromo-5-{4-[4-bromo-5-(4-flúor-2-metóxi-fenil)-3metil-pirazol-1-il]-piperidin-1-il}-benzofuran-2-carboxílico
- Ácido 4-bromo-5-{4-[5-(4-flúor-2-metóxi-fenil)-3-metil- pirazol-1-il]-piperidin-1-il}-benzofuran-2-carboxílico
- Ácido 4-bromo-5-(4-{[(4-cloro-benzil)-ciclopropilmetil- amino]-metil}-piperidin-1-il)-benzofuran-2-carboxílico
- {4-Bromo-5-[4-(2,6-dicloro-benzoil)-[1,4]diazepan-1-il]- benzofuran-2-il}-morfolin-4-il-metanona
- Ácido 4-cloro-5-[4-(2,6-dicloro-benzoil)-piperazin-1-il]-
Petição 870190042820, de 07/05/2019, pág. 31/122
29/98 benzofuran-2-carboxílico
- Ácido 4-cloro-5-[1-(2,6-dicloro-benzenossulfonil)-piperidin-
4-ilamino]-benzofuran-2-carboxílico
- {4-Cloro-5-[4-(2,3-dicloro-benzenossulfonil)-piperazin-1-il]benzofuran-2-il}-morfolin-4-il-metanona
- {4-Bromo-5-[4-(2,6-dicloro-benzenossulfonil)-piperazin-1 - il]-benzofuran-2-il}-(4-metil-piperazin-1-il)-metanona
- (2-Dimetilamino-etil)-amida de ácido 4-bromo-5-[4-(2,6dicloro-benzenossulfonil)-piperazin-1-il]-benzofuran-2-carboxílico
- Ácido 4-cloro-5-[4-(2-hidróxi-benzil)-piperazin-1-il]benzofuran-2-carboxílico
- {5-[4-(2,6-Dicloro-benzil)-piperazin-1-il]-4-metil- benzofuran-2-il}-morfolin-4-il-metanona
- Ácido 4-cloro-5-[4-(2,6-dicloro-benzenossulfonil)- [1,4]diazepan-1-il]-benzofuran-2-carboxílico
- Ácido 5-[4-(2,3-dicloro-benzenossulfonil)-[1,4]diazepan-1- il]-4-metil-benzofuran-2-carboxílico
- {5-[4-(2,3-Dicloro-benzenossulfonil)-[1,4]diazepan-1-il]-4- metil-benzofuran-2-il}-morfolin-4-il-metanona
- Ácido 4-cloro-5-[4-(2,3-dicloro-benzenossulfonil)- [1,4]diazepan-1-il]-benzofuran-2-carboxílico
- {4-Cloro-5-[4-(2,3-dicloro-benzenossulfonil)-[1,4]diazepan-
1-il]-benzofuran-2-il}-morfolin-4-il-metanona
- Ácido 4-cloro-5-[4-(2,5-dicloro-benzenossulfonil)- [1,4]diazepan-1-il]-benzofuran-2-carboxílico
- {4-Cloro-5-[4-(2,5-dicloro-benzenossulfonil)-[1,4]diazepan-
1-il]-benzofuran-2-il}-morfolin-4-il-metanona
- Ácido 5-[4-(2,5-dicloro-benzenossulfonil)-[1,4]diazepan-1- il]-4-metil-benzofuran-2-carboxílico
- {5-[4-(2,5-dicloro-benzenossulfonil)-[1,4]diazepan-1-il]-4-
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30/98 metil-benzofuran-2-il}-morfolin-4-il-metanona
- {4-cloro-5-[4-(2,6-dicloro-benzenossulfonil)-[1,4]diazepan-
1-il]-benzofuran-2-il}-morfolin-4-il-metanona
- Ácido 4-cloro-5-[4-(2-cloro-6-hidróxi-benzil)-piperazin-1-il]- benzofuran-2-carboxílico
- Ácido 4-cloro-5-[4-(2-cloro-6-metóxi-benzil)-piperazin-1-il]- benzofuran-2-carboxílico
- Ácido 4-cloro-5-[4-(3-etóxi-2-hidróxi-benzil)-piperazin-1-il]- benzofuran-2-carboxílico
- Ácido 4-cloro-5-[4-(2-cloro-3-trifluorometil-benzil)piperazin-1-il]-benzofuran-2-carboxílico
- Ácido 5-{4-[3-(2,6-dicloro-fenil)-5-isopropil-isoxazol-4ilmetil]-piperazin-1-il}-4-metil-benzofuran-2-carboxílico
- Amida de ácido 5-[4-(2,6-dicloro-benzil)-piperazin-1-il]-4metil-benzofuran-2-carboxílico
- Ácido 5-[4-(2,6-dicloro-benzil)-[1,4]diazepan-1-il]-4-metil- benzofuran-2-carboxílico
- {5-[4-(2,6-Dicloro-benzil)-[1,4]diazepan-1-il]-4-metil- benzofuran-2-il}-(4-metil-piperazin-1-il)-metanona
- {4-Bromo-5-[4-(2,6-dicloro-benzoil)-[1,4]diazepan-1-il]benzofuran-2-il}-piperidin-1-il-metanona
- Ácido 4-bromo-5-[1-(2,6-dicloro-benzoil)-piperidin-4- ilamino]-benzofuran-2-carboxílico
- Ácido 4-bromo-5-[1-(2,3-dicloro-benzoil)-piperidin-4- ilamino]-benzofuran-2-carboxílico
- Ácido 4-cloro-5-[4-(2,3-di-hidro-indol-1-il)-piperidin-1-il]benzofuran-2-carboxílico
- Éster de terc-butila de ácido 4-[2-(1Htetrazol-5-il)- benzofuran-5-il]-piperazina-1-carboxílico
- Ácido 5-(4-benzidril-piperazin-1-il)-4-metil-benzofuran-2-
Petição 870190042820, de 07/05/2019, pág. 33/122
31/98 carboxílico
- Ácido 4-bromo-5-[4-(2,6-dicloro-benzenossulfonilamino)piperidin-1-il]-benzofuran-2-carboxílico
- Ácido 4-cloro-5-[4-(2-metil-5-tiofen-2-il-2H-pirazol-3- ilmetil)-piperazin-1-il]-benzofuran-2-carboxílico
- Ácido 5-[(1S,4S)-5-(2,6-dicloro-benzenossulfonil)-2,5- diaza-biciclo[2,2,1]hept-2-il]-4-metil-benzofuran-2-carboxílico
- Ácido 5-[4-(2,4-dicloro-fenilcarbamoil)-piperidin-1-il]-4metil-benzofuran-2-carboxílico.
Os compostos mais preferidos são:
- Éster de ferc-butila de ácido 4-(4-bromo-2-carbóxi- benzofuran-5-il)-piperazina-1-carboxílico
- Éster de ferc-butila de ácido 4-(2-carbóxi-benzofuran-5ilamino)-piperidina-1-carboxílico
- Éster de ferc-butila de ácido 4-(2-carbóxi-4-cloro- benzofuran-5-il)-piperazina-1-carboxílico
- Ácido 4-bromo-5-[4-(piridin-2-ilóxi)-piperidin-1-il]benzofuran-2-carboxílico
- Ácido 4-bromo-5-(4-piridin-3-ilmetil-piperazin-1-il)- benzofuran-2-carboxílico
- Ácido 4-cloro-5-(4-piridin-3-ilmetil-piperazin-1-il)- benzofuran-2-carboxílico
- Ácido 4-bromo-5-[4-(5-trifluorometil-piridin-2-ilóxi)piperidin-1-il]-benzofuran-2-carboxílico
- Éster de ferc-butila de ácido 4-(2-carbóxi-4-cloro- benzofuran-5-il)-[1,4]diazepano-1-carboxílico
- Ácido 4-cloro-5-[4-(5-trifluorometil-piridin-2-ilóxi)-piperidin-
-il]-benzofuran-2-carboxílico
- Ácido 4-bromo-5-[4-(2,6-dicloro-benzoil)-piperazin-1-il]- benzofuran-2-carboxílico
Petição 870190042820, de 07/05/2019, pág. 34/122
32/98
- Ácido 5-[4-(2,6-dicloro-benzoil)-piperazin-1-il]-4-metil- benzofuran-2-carboxílico
- Ácido 4-bromo-5-[4-(4-trifluorometil-pirimidin-2-ilóxi)piperidin-1-il]-benzofuran-2-carboxílico
- Ácido 4-bromo-5-[4-(2,6-dicloro-benzenossulfonil)- piperazin-1-il]-benzofuran-2-carboxílico
- Ácido 5-[4-(2,6-dicloro-benzenossulfonil)-piperazin-1-il]-4metil-benzofuran-2-carboxílico
- Ácido 4-cloro-5-[4-(2,6-dicloro-benzenossulfonil)-piperazin-
-il]-benzofuran-2-carboxílico
- Ácido 4-cloro-5-[4-(2,3-dicloro-benzenossulfonil)-piperazin-
-il]-benzofuran-2-carboxílico
- Ácido 5-[4-(2-cloro-6-flúor-benzil)-piperazin-1-il]-4-metil- benzofuran-2-carboxílico
- Ácido 5-[4-(2,6-dicloro-benzil)-piperazin-1-il]-4-metil- benzofuran-2-carboxílico
- Ácido 4-metil-5-[4-(5-trifluorometil-piridin-2-ilóxi)-piperidin-
-il]-benzofuran-2-carboxílico
- Ácido 4-bromo-5-[4-(2,6-dicloro-benzenossulfonil)- [1.4] diazepan-1-il]-benzofuran-2-carboxílico
- {4-Bromo-5-[4-(2,6-dicloro-benzenossulfonil)- [1.4] diazepan-1-il]-benzofuran-2-il}-morfolin-4-il-metanona
- {5-[4-(3,5-dicloro-2-hidróxi-benzenossulfonil-piperazin-1-il-
4-metil-benzofuran-2-il}-morfolin-4-il-metanona
- {4-Bromo-5-[4-(2,6-dicloro-benzenossulfonil)-piperazin-1 il]-benzofuran-2-il}-piperidin-1-il-metanona
- {4-Bromo-5-[4-(2,6-dicloro-benzenossulfonil)-piperazin-1 - il]-benzofuran-2-il}-morfolin-4-il-metanona
- Ácido 4-bromo-5-{4-[5-(4-flúor-2-metóxi-fenil)-3-metil- pirazol-1-il]-piperidin-1- il}-benzofuran-2-carboxílico
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- Ácido 4-cloro-5-[1-(2,6-dicloro-benzenossulfonil)-piperidin4-ilamino]-benzofuran-2-carboxílico
- {4-Bromo-5-[4-(2,6-dicloro-benzenossulfonil)-piperazin-1 il]-benzofuran-2-il}-(4-metil-piperazin-1-il)-metanona
- (2-dimetilamino-etil)-amida de ácido 4-bromo-5-[4-(2,6dicloro-benzenossulfonil)-piperazin-1-il]-benzofuran-2-carboxílico
- {5-[4-(2,6-Dicloro-benzil)-piperazin-1-il]-4-metilbenzofuran-2-il}-morfolin-4-il-metanona
- Ácido 4-cloro-5-[4-(2,6-dicloro-benzenossulfonil)- [1,4]diazepan-1-il]-benzofuran-2-carboxílico
- Ácido 5-[4-(2,3-dicloro-benzenossulfonil)-[1,4]diazepan-1il]-4-metil-benzofuran-2-carboxílico
- Ácido 4-cloro-5-[4-(2,3-dicloro-benzenossulfonil)- [1,4]diazepan-1-il]-benzofuran-2-carboxílico
- Ácido 5-{4-[3-(2,6-dicloro-fenil)-5-isopropil-isoxazol-4ilmetil]-piperazin-1-il}-4-metil-benzofuran-2-carboxílico
- Amida de ácido 5-[4-(2,6-dicloro-benzil)-piperazin-1-il]-4metil-benzofuran-2-carboxílico
- Ácido 5-[4-(2,6-dicloro-benzil)-[1,4]diazepan-1-il]-4-metilbenzofuran-2-carboxílico
- {5-[4-(2,6-Dicloro-benzil)-[1,4]diazepan-1-il]-4-metilbenzofuran-2-il}-(4-metil-piperazin-1-il)-metanona
- Ácido 4-bromo-5-[1-(2,6-dicloro-benzoil)-piperidin-4ilamino]-benzofuran-2-carboxílico
- Ácido 4-cloro-5-[4-(2,3-di-hidro-indol-1-il)-piperidin-1-il]benzofuran-2-carboxílico.
[0052] De acordo com um segundo objetivo, a presente invenção fornece uma composição farmacêutica que compreende os compostos de Fórmula (I) em que as composições compreendem um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis e uma quantidade terapeuti
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34/98 camente eficaz de pelo menos um dos compostos da presente invenção, ou uma forma de sal ou éster farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
[0053] Em uma modalidade particular, a presente invenção fornece uma composição farmacêutica, também contendo um ou mais compostos adicionais, selecionados do grupo que consiste em excipientes, auxiliares, adjuvantes, diluentes, veículos fisiologicamente aceitáveis e agentes farmaceuticamente ativos diferentes dos compostos de acordo com a invenção.
[0054] Em uma modalidade particular, a presente invenção fornece um grupo (kit) compreendendo pacotes separados que consistem em:
a) uma quantidade terapeuticamente eficaz de um ou mais compostos de acordo com a invenção e,
b) uma quantidade terapeuticamente eficaz de um mais agentes farmaceuticamente ativos adicionais diferentes dos compostos de acordo com a invenção.
[0055] Os compostos da Fórmula estrutural I podem ser empregados em combinação com um ou mais outros fármacos no tratamento, prevenção, supressão ou melhora de doenças ou condições para o qual os compostos de Fórmula estrutural I ou os outras fármacos tenham utilidade. Tipicamente as combinações dos fármacos é mais seguro ou mais eficaz que qualquer fármaco sozinho, ou a combinação é mais segura ou mais eficaz que seja esperado com base nas propriedades aditivas dos fármacos individuais. Outro(s) tal(is) fármaco(s) pode(m) ser administrado(s), por uma rotina e em uma quantidade geralmente empregada contemporaneamente ou consecutivamente com um composto de Fórmula estrutural I. Quando um composto de Fórmula estrutural I é empregado contemporaneamente com um ou mais outros fármacos, um produto de combinação que contém tal(is)
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35/98 outro(s) fármaco(s) e o composto de Fórmula estrutural I é preferido. Porém, a terapia de combinação também inclui terapias em que os composto de Fórmula estrutural I e um ou mais outros fármacos são administrados em horários de sobreposição diferentes. É considerado que quando empregado em combinação com outros ingredientes ativos, o composto da presente invenção ou o outro ingrediente ativo ou ambos podem ser empregados eficazmente em doses mais baixas quando cada é uma é empregada sozinha. Por conseguinte, as composições farmacêuticas da presente invenção incluem aqueles que contêm um ou mais outros ingredientes ativos, além de um composto de Fórmula estrutural I.
[0056] Exemplos de outros ingredientes ativos que podem ser administrados em combinação com um composto de Fórmula estrutural I, e ou administrado separadamente ou na mesma composição farmacêutica, incluem, mas não estão limitados a: inibidores de dipeptidila peptidase IV (DP-IV); agentes de sensibilização à insulina incluindo agonistas de Ppary tais como glitazonas (por exemplo troglitazona, pioglitazona, englitazona, MCC-555, rosiglitazona, e similares) e outros ligantes de PPAR, incluindo agonistas duais de PPARay, tais como KRP-297, e agonistas de PPARa tais como genfibrozila, clofibrato, fenofibrato e bezafibrato, e biguanidas, tais como metformina e fenformina; insulina ou miméticos de insulina; sulfonil ureias e outros secretagogos de insulina tais como tolbutamida, glipizida, meglitinida e materiais relacionados a; inibidores de α-glicosidase, tais como acarbose; antagonistas de receptor de glucagon tais como aqueles descritos em WO 98/04528, WO 99/01423, WO 00/39088 e WO 00/69810; GLP-1, análogos de GLP-1, e agonistas de receptor de GLP-1 tais como aqueles descritos em WOOO/42026 e WOOO/59887; GIP, GIP miméticos tais como aqueles descritos em WOOO/58360, e agonistas receptor GIP; PACAP, PACAP miméticos, e agonistas de receptor de PACAP 3
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36/98 tais como aqueles descritos em WO 01/23420; agentes de redução de colesterol tais como inibidores de redutase HMG-CoA (lovastatina, sinvastatina, pravastatina, cerivastatina, fluvastatina, atorvastatina, itavastatina, rosuvastatina, e outros de saída), sequestrantes de ácido de bílis (colestiramina, colestipol, e derivados de dialquilaminoalquila de uma dextrano reticulada), álcool de nicotinila, ácido nicotínico ou um sal do mesmo, inibidores de absorção de colesterol, tal como ezetimiba e beta-sitosterol, inibidores de acil CoA:colesterol aciltransferase, tais como, por exemplo, avasimiba, e antioxidantes, tais como probucol; agonistas de PPARd, tais como aqueles descritos em WO97/28149; compostos antiobesidade tais como fenfluramina, dextenfluramina, fentermina, sibutramina, orlistat, neuropeptídeo Y1 ou antagonistas de Y5, antagonista e agonista inverso de receptor de CB1, agonistas de receptor adrenérgico, agonistas de receptor de melanocortina, em particular agonistas de receptor de melanocortina 4, antagonistas de grelina, e antagonistas de receptor de hormônio de concentração de melanina (MCH); inibidores de transportador de ácido de bílis ileal; agentes pretendidos para o uso em condições inflamatórias diferentes de glicocorticoides, tais como aspirina, fármacos antiinflamatórias não esteroides, azulfidina, e inibidores de ciclo-oxigenase-2 seletivos; inibidores de tirosina de proteína fosfatase 1B (PTP-1B); anti-hipertensivos incluindo aqueles que agem nos sistemas de angiotensina ou renina, tais como inibidores de enzima convertida em angiotensina, antagonistas de receptor de angiotensina Il ou inibidores de renina, tais como captopril, cilazapril, enalapril, fosinopril, lisinopril, quinapril, ramapril, zofenopril, candesartana, cilexetil, eprosartan, irbesartan, losartan, tasosartan, telnisartan, e valsartan; e inibidores de proteína transferase de éster de colesterila (CETP). As combinações acima incluem um composto de Fórmula estrutural I, ou um sal ou solvato farmaceutica
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37/98 mente aceitável do mesmo, com um ou mais outros compostos ativos. Exemplos não limitantes incluem combinações de compostos de Fórmula estrutural I com dois ou compostos mais compostos ativos selecionados de biguanidas, sulfonilureias, inibidores redutase de HMG e CoA, agonistas de PPAR, inibidores de PTP-1B, inibidores de DP-IV, e compostos antiobesidade.
[0057] Uma outra modalidade da presente invenção é um processo para a produção das referidas composições farmacêuticas, caracterizado pelo fato de que um ou mais compostos de acordo com a invenção e um ou mais compostos selecionados do grupo que consiste em excipientes, auxiliares, adjuvantes, diluentes, veículos e agentes farmaceuticamente ativos, sólidos, líquidos ou semilíquidos diferentes dos compostos de acordo com a invenção, é convertido em uma forma de dosagem adequada.
[0058] As composições farmacêuticas da presente invenção podem ser administradas por qualquer meio que alcance seu propósito planejado. Por exemplo, a administração pode ser através de rotina oral, parenteral, tópica, entérica, intravenosa, intramuscular, inalante, nasal, intra-articular, intraespinhal, transtraqueal, transocular, subcutânea, intraperitoneal, transdérmica, ou bucal. Alternativamente, ou simultaneamente, a administração pode ser pela rotina oral. A administração de dosagem dependerá da idade, saúde, e peso do receptor, tipo de tratamento simultâneo, seja qualquer frequência de tratamento, e a natureza do efeito desejado. A administração parenteral é preferida. A administração oral é especialmente preferida.
[0059] Formas de dosagem adequadas incluem, mas não estão limitadas a cápsulas, comprimidos, péletes, drágeas, semissólidos, pós, grânulos, supositórios, unguentos, cremes, loções, inalantes, injeções, cataplasmas, géis, fitas, colírios, solução, xaropes, aerossóis, suspensões, emulsões que podem ser produzidas de acordo com mé
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38/98 todos conhecidos na técnica, por exemplo tal como descrito abaixo: [0060] Comprimidos: mistura do(s) ingrediente(s) ativo(s) e auxiliares, compressão da referida mistura nos comprimidos (compressão direta), opcionalmente granulação de parte das mistura antes da compressão.
[0061] Cápsulas: misturação do(s) ingrediente(s) ativo(s) e auxiliares para se obter um pó fluível, opcionalmente granulação em pó, colocação de pós/granulados dentro de cápsulas abertas, fechamento de cápsulas.
[0062] Semissólidos (unguentos, géis, cremes): dissolução/dispersão de ingrediente(s) ativo(s) em um veículo aquoso ou gorduroso; subsequente misturação de fase aquosa/ gordurosa com fase gordurosa/ aquosa complementar, homogeneização (somente cremes).
[0063] Supositórios (retais e vaginais): dissolução /dispersão de ingrediente(s) ativo(s) em material veículo liquefeito por aquecimento (retal: material veículo normalmente uma cera; vaginal: veículo normalmente uma solução aquecida de um agente gelificante) moldagem da referida mistura em formas de supositório, recozimento e retirada dos supositórios das formas.
[0064] Aerossóis: dispersão/ dissolução de agente(s) ativo(s) em um propelente, engarrafamento da referida mistura em um atomizador. [0065] Em geral, rotinas não químicas para a produção de composições farmacêuticas e/ou preparações farmacêuticas compreendem etapas de processamento em meios mecânicos adequados conhecidos na técnica que transferem um ou mais compostos de acordo com a invenção para uma forma de dosagem adequada para administração a um paciente com necessidade de um tal tratamento. Normalmente, a transferência de um ou mais compostos de acordo com a invenção para uma tal forma de dosagem compreende a adição de um ou mais
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39/98 composto, selecionados do grupo que consiste em veículos, excipientes, auxiliares e ingredientes farmacêuticos ativos diferentes dos compostos de acordo com a invenção. As etapas de processamento adequadas incluem, mas não estão limitadas a, combinação, moagem, misturação, granulação, dissolução, dispersão, homogeneização, moldagem e/ou compressão dos ingredientes ativos e não ativos respectivos. Meios mecânicos para a execução das referidas etapas de processo são conhecidos na técnica, por exemplo com base na Ullmann's Enciclopedia of Industrial Chemistry, 5a Edição. A este respeito, os ingredientes ativos são de preferência pelo menos um composto de acordo com esta invenção e um ou mais compostos adicionais diferentes dos compostos de acordo com a invenção, que apresentam propriedades farmacêuticas valiosas, de preferência aqueles agentes farmacêuticos ativos diferentes dos compostos de acordo com a invenção, que estão descritos aqui.
[0066] Particularmente adequados para uso oral são comprimidos, pílulas, comprimidos revestidos, cápsulas, pós, grânulos, xaropes, sucos ou gotas, adequados para uso retal são supositórios, adequados para uso parenteral são soluções, de preferência soluções com base em óleo ou aquosas, além disso suspensões, emulsões ou implantes, e adequados para uso tópico são unguentos, cremes ou pós. Os novos compostos também podem ser liofilizados e os liofilizados resultantes empregados, por exemplo, para a preparação de preparações de injeção. As preparações indicadas podem ser esterilizadas e/ou compreendem auxiliares, tais como lubrificantes, conservantes, estabilizantes e/ou agentes umectantes, emulsificantes, sais para modificar a pressão osmótica, substâncias de tamponamento, corantes, sabores e/ou uma pluralidade de outros ingredientes ativos, por exemplo uma ou mais vitaminas.
Os excipientes adequados são substâncias orgânicas ou
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40/98 inorgânicas que são adequadas para administração entérica (por exemplo oral), parenteral ou tópica e não reagem com os novos compostos, por exemplo água, óleos vegetais, alcoóis de benzila, alquileno glicóis, polietileno glicóis, triacetato de glicerol, gelatina, carboidratos, tais como lactose, sacarose, manitol, sorbitol ou amido (amido de milho, amido de trigo, amido de arroz, amido de batata), preparações de celulose e/ou fosfatos de cálcio, por exemplo fosfato de tricálcio ou fosfato de hidrogênio de cálcio, estearato de magnésio, talco, gelatina, tragacanto, metil celulose, hidroxipropilmetilcelulose, carboximetilcelulose de sódio, pirrolidona de polivinila e/ou Vaselina.
[0067] Se desejado, agentes de desintegração podem ser adicionados tais como os amidos acima mencionados e também amido de carboximetila, pirrolidona de polivinila reticulada, ágar, ou ácido algínico ou um sal do mesmo, tal como alginato de sódio. Os auxiliares incluem, sem limitação, agentes de regulação de fluxo e lubrificantes, por exemplo, sílica, talco, ácido esteárico ou sais do mesmo, tais como estearato de magnésio ou estearato de cálcio, e/ou polietileno glicol. Núcleos de drágeas são fornecidos com revestimentos adequados, que, se desejado, são resistentes a sucos gástricos. Para este propósito, soluções de sacarídeo concentradas podem ser empregadas, as quais podem opcionalmente conter goma arábica, talco, pirrolidona de polivinila, polietileno glicol e/ou dióxido de titânio, soluções de laca e solventes orgânicos adequados ou misturas de solventes. A fim de produzir revestimentos resistentes a sucos gástricos ou fornecer uma forma de dosagem que fornece a vantagem de ação prolongada, o comprimido, drágea ou pílula pode compreender um componente de dosagem interna e um de dosagem externa, o último sendo na forma de um envelope sobre o anterior. Os dois componentes podem ser separados por uma camada entérica, que serve para resistir à desintegração no estômago e permite o componente interno passar intacto
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41/98 no duodeno ou ser retardado na liberação. Uma variedade de materiais pode ser empregada para tais camadas ou revestimentos entéricos, tais materiais incluindo vários ácidos poliméricos e misturas de ácidos poliméricos com tais materiais tais como goma laca, álcool de acetila, soluções de preparações de celulose adequadas tais como ftalato de acetil-celulose, acetato celulose ou ftalato de hidroxipropilmetil-celulose, são empregadas. Matérias corantes ou pigmentos podem ser adicionados aos comprimidos ou revestimentos de drágeas, por exemplo, para identificação ou a fim de caracterizar combinações de doses de composto ativo.
[0068] Substâncias veículos adequadas são substâncias orgânicas ou inorgânicas que são adequadas para administração entérica (por exemplo oral) ou parenteral ou aplicação tópica e não reagem com os novos compostos, por exemplo água, óleos vegetais, alcoóis de benzila, polietileno glicóis, gelatina, carboidratos tais como lactose ou amido, estearato de magnésio, talco e gelatina de petróleo. Em particular, comprimidos, comprimidos revestidos, cápsulas, xaropes, suspensões, gotas ou supositórios são empregados para administração entérica, soluções, de preferência soluções oleosas ou aquosas, além disso, suspensões, emulsões ou implantes, são empregados para administração parenteral, e unguentos, cremes ou pós são empregados para aplicação tópica. Os novos compostos também podem ser liofilizados e os liofilizados obtidos podem ser empregados, por exemplo, para a produção de preparações de injeção.
[0069] As preparações indicadas podem ser esterilizadas e/ou podem conter excipientes tais como lubrificantes, conservantes, estabilizantes e/ou agentes umectantes, emulsificantes, sais para influenciar a pressão osmótica, substâncias de tamponamento, corantes, sabores e/ou aromatizantes. Elas podem, se desejado, também conter um ou mais compostos ativos adicionais, por exemplo uma ou mais vitamiPetição 870190042820, de 07/05/2019, pág. 44/122
42/98 nas.
[0070] Outras preparações farmacêuticas, que podem ser empregadas oralmente incluem cápsulas de liberação controlada feitas de gelatina, assim como cápsulas macias lacradas feitas de gelatina e um plasticizante tal como glicerol ou sorbitol. As cápsulas de liberação controlada podem conter os compostos ativos na forma de grânulos, que podem ser misturados com cargas tais como lactose, aglutinantes tais como amidos, e/ou lubrificantes tais como talco ou estearato de magnésio e, opcionalmente, estabilizantes. Em cápsulas macias, os compostos ativos são de preferência dissolvidos ou suspensos em líquidos adequados, tais como óleos graxos, ou parafina líquida. Além disso, podem ser adicionados estabilizantes.
[0071] As formas líquidas nas quais as novas composições da presente invenção podem ser incorporadas para administração oral incluem soluções aquosas, adequadamente xaropes aromatizados, suspensões aquosas ou oleosas, e emulsões aromatizadas com óleos comestíveis tais como óleo de caroço de algodão, óleo de gergelim, óleo de coco ou óleo de amendoim, assim como elixires e veículos farmacêuticos similares. Agentes de dispersão ou suspensão adequados para suspensões aquosas incluem gomas sintéticas e naturais tais como tragacanto, acácia, alginato, dextrano, carboximetilcelulose de sódio, metilcelulose, polivinil-pirrolidona ou gelatina.
[0072] Formulações adequadas para administração parenteral incluem soluções aquosas dos compostos ativos na forma solúvel em água, por exemplo, sais solúveis em água e soluções alcalinas. Além disso, suspensões dos compostos ativos como suspensões para injeção oleosas adequadas podem ser administradas. Adequados solventes ou veículos lipofílicos incluem óleos graxos, por exemplo, óleo de gergelim, ou ésteres de ácido graxo sintéticos, por exemplo, oleato de etila ou triglicerídeos ou polietileno glicol-400 (os compostos são solúPetição 870190042820, de 07/05/2019, pág. 45/122
43/98 veis em PEG-400).
[0073] Suspensões para injeção aquosas podem conter substâncias que aumentam a viscosidade da suspensão, incluindo, por exemplo, carboximetil celulose sódica, sorbitol, e/ou dextrano, opcionalmente, a suspensão também pode conter estabilizantes. Para administração como um spray de inalação, é possível usar sprays nos quais o ingrediente ativo ou é dissolvido ou suspenso em um gás propelente ou mistura de gases propelentes (por exemplo CO2 ou clorofluorocarbonos). O ingrediente ativo é vantajosamente empregado aqui na forma micronizada, em cujo caso um ou mais solventes fisiologicamente aceitáveis adicionais podem estar presentes, por exemplo, etanol. Soluções de inalação podem ser administradas com a auxílio de inaladores convencionais.
[0074] Possíveis preparações farmacêuticas que podem ser empregadas retalmente incluem, por exemplo, supositórios que consistem em uma combinação de um ou mais dos compostos ativos com uma base de supositório. Bases de supositório adequadas são, por exemplo, triglicerídeos naturais ou sintéticos, ou hidrocarbonetos de parafina. Além disso, também é possível empregar cápsulas retais de gelatina que consistem em uma combinação dos compostos ativos com uma base. Possíveis materiais de base incluem, por exemplo, triglicerídeos líquidos, polietileno glicóis, ou hidrocarbonetos de parafina.
[0075] Para uso em medicina, os compostos da presente invenção devem ser na forma de sais farmaceuticamente aceitáveis. Outros sais podem, entretanto, ser úteis na preparação dos compostos de acordo com a invenção ou de seus sais farmaceuticamente aceitáveis. Sais farmaceuticamente aceitáveis adequados dos compostos desta invenção incluem sais de adição de ácido que podem, por exemplo, ser formados por misturação de uma solução do composto de acordo com a invenção com uma solução de um ácido farmaceuticamente
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44/98 aceitável tal como ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido de metanossulfônico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido succínico, ácido acético, ácido benzoico, ácido oxálico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido carbônico ou ácido fosfórico. Além disso, onde os compostos da invenção transportam uma porção acídica, adequados sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos podem incluir sais de metal de álcali, por exemplo, sais de sódio ou potássio; sais de metal alcalinoterroso, por exemplo, sais de cálcio ou magnésio; e sais formados com bases orgânicas adequadas, por exemplo, sais de amônio quaternário.
[0076] A presente invenção inclui, dentro do seu escopo, profármacos dos compostos da presente invenção acima referidos. Em geral, tais profármacos devem ser derivados funcionais dos compostos da presente invenção, os quais são facilmente convertíveis in vivo para o composto requerido da presente invenção. Procedimentos convencionais para a seleção e preparação de derivados de profármacos adequados estão descritos, por exemplo, em Design of Prodrugs, ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985.
[0077] As preparações farmacêuticas podem ser empregadas como medicamentos na medicina humana e veterinária. Tal como empregada aqui, a expressão quantidade eficaz significa a quantidade de um fármaco ou agente farmacêutico que extrairá a resposta biológica ou médica de um tecido, sistema, animal ou ser humano que está sendo buscada, por exemplo, por um pesquisador ou clínico. Além disso, a expressão quantidade terapeuticamente eficaz significa qualquer quantidade que, quando comparado a um paciente correspondente que não recebeu tal quantidade, resulta em tratamento melhorado, cura, prevenção, ou melhora de uma doença, distúrbio, ou efeito colateral, ou uma diminuição na taxa de avanço de uma doença ou distúrbio. A expressão também inclui, dentro de seu escopo, quantidades eficazes para realçar a função fisiológica normal. A referida
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45/98 quantidade terapêutica eficaz de um ou mais dos compostos de acordo com a invenção é conhecida para o técnico versado ou pode ser facilmente determinada por meio de métodos padrões conhecidos na técnica.
[0078] As substâncias de acordo com a invenção são geralmente administradas analogamente às preparações comerciais. Normalmente, doses adequadas que são terapeuticamente eficazes situam-se na faixa entre 0,0005 mg e 1000 mg, de preferência entre 0,005 mg e 500 mg e especialmente entre 0,5 e 100 mg por unidade de dose. A dose diária é de preferência entre cerca de 0,001 e 10 mg/kg de peso corporal.
[0079] Aqueles versados facilmente observarão que os níveis de dose podem variar como uma função do composto específico, da gravidade dos sintomas e da suscetibilidade do paciente a efeitos colaterais. Alguns dos compostos específicos são mais potentes que outros. Dosagens preferidas para um determinado composto são facilmente determináveis por aqueles versados na técnica por uma variedade de métodos. Um método preferido é medir a potência fisiológica de um determinado composto.
[0080] O hospedeiro, ou paciente, pode ser de qualquer espécie mamífera, por exemplo, primata sp., particularmente ser humano; roedores, incluindo camundongos, ratos e hamsters; coelhos; equinos, bovino, caninos, felinos, etc. Modelos animais são de interesse para investigações experimentais, fornecendo um modelo para tratamento de doença humana.
[0081] A dose específica para o paciente individual depende, entretanto, do grande número de fatores, por exemplo, da eficácia dos compostos específicos empregados, da idade, peso corporal, estado geral de saúde, do sexo, do tipo de dieta, do tempo e rotina de administração, da taxa de excreção, do tipo de administração e a da forma
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46/98 de dosagem a ser administrada, da combinação farmacêutica e gravidade do distúrbio particular ao qual a terapia se refere. A dose eficaz terapêutica específica para o paciente individual pode facilmente ser determinada por meio de experimentação de rotina, por exemplo, pelo doutor ou médico, que aconselha ou assiste ao tratamento terapêutico. [0082] No caso de muitos distúrbios, a suscetibilidade de uma célula particular ao tratamento com os compostos objetos pode ser determinada por teste in vitro. Tipicamente uma cultura da célula é combinada com um composto objeto em concentrações variadas durante um período de tempo suficiente para permitir os agentes ativos apresentarem uma reação relevante, normalmente entre cerca de uma hora e uma semana. Para teste in vitro, células cultivadas de uma amostra de biópsia podem ser empregadas.
[0083] De acordo com um terceiro objetivo, a presente invenção estabelece o emprego de compostos de Fórmula (I) ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos para a produção de um medicamento para o tratamento, prevenção, ou melhora de um ou mais sintomas de doenças ou distúrbios que são modulados ou de outro modo afetados pela atividade do receptor X farnesoide ou nos quais o receptor X farnesoide está implicado.
[0084] Em uma modalidade, os compostos fornecidos aqui são agonistas do receptor X farnesoide. Em outra modalidade, os compostos fornecidos aqui são antagonistas do receptor X farnesoide. Em outra modalidade, os compostos fornecidos aqui são agonistas inversos, agonistas parciais ou antagonistas parciais do receptor X farnesoide. Agonistas que exibem baixa eficácia são, em certas modalidades, antagonistas.
[0085] De acordo com um quarto objetivo, a presente invenção fornece um método para tratamento, prevenção, inibição ou melhora de um ou mais sintomas de doenças ou distúrbios mediados ou nos
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47/98 quais o receptor X farnesoide está implicado, compreendendo administrar a um paciente com necessidade do mesmo uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0086] Em um aspecto preferido, a presente invenção fornece métodos para tratamento, prevenção, inibição ou melhora de um ou mais sintomas de doenças ou distúrbios selecionados de hipercolesterolemia, hiperlipoproteinemia, hipertrigliceridemia, dislipidemia, lipodistrofia, colestase/fibrose, doença de cálculo biliar de colesterol, doença ou condição gastrointestinal, hiperglicemia, diabetes melito, diabetes do tipo 2, resistência à insulina, inflexibilidade metabólica, nefropatia, doenças do fígado, aterosclerose, câncer, distúrbios inflamatórios, obesidade, osteoporose, envelhecimento da pele, distúrbios de pigmentação e regulação do crescimento capilar, doença de Parkinson e/ou doença de Alzheimer.
[0087] Em outro aspecto da invenção, a invenção fornece um método de reduzir o risco de desenvolver uma condição selecionada do grupo que consiste em hiperglicemia, baixa tolerância à glicose, resistência à insulina, obesidade, distúrbios de lipídeos, dislipidemia, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, baixos níveis de HDL, altos níveis de LDL, aterosclerose e suas sequelas, reestenose vascular, pancreatite, obesidade abdominal, doença neurodegenerativa, retinopatia, nefropatia, neuropatia, Síndrome Metabólica, hipertensão e outras condições e distúrbios onde a resistência à insulina é um componente em um paciente mamífero com necessidade de tal tratamento, o referido método compreendendo administrar ao paciente um composto de acordo com a Fórmula estrutural I em uma quantidade que seja eficaz para reduzir o risco de desenvolver a referida condição.
[0088] Em outro aspecto da invenção, a invenção fornece um mé
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48/98 todo de tratamento de uma condição selecionada do grupo que consiste em hiperglicemia, baixa tolerância à glicose, resistência à insulina, obesidade, distúrbios de lipídeos, dislipidemia, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, baixos níveis de HDL, altos níveis de LDL, aterosclerose e suas sequelas, reestenose vascular, pancreatite, obesidade abdominal, doença neurodegenerativa, retinopatia, nefropatia, neuropatia, Síndrome metabólica, hipertensão e outras condições e distúrbios onde a resistência à insulina é um componente, em um paciente mamífero com necessidade de tal tratamento, o referido método compreendendo administrar ao paciente uma quantidade eficaz de um composto tal como definido na Fórmula estrutural I e um composto selecionado do grupo que consiste em: dipeptidil peptidase-IV (DP-IV); inibidores; agentes de sensibilização à insulina selecionados do grupo que consiste em agonistas de PPARy, agonistas de PPARa, agonistas duais de PPARa/γ, e biguanidas; insulina e miméticos de insulina; sulfonilureias e outros secretagogos de insulina; inibidores de a-glicosidase; antagonistas de receptor de glucagon; GLP-1, análogos de GLP-1, e agonistas de receptor de GLP-1; GIP, miméticos de GIP, e agonistas de receptor GIP; PACAP, miméticos de PACAP, e agonistas de receptor 3 de PACAP; agentes de redução de colesterol selecionados do grupo que consiste em inibidores de HMG-CoA redutase, sequestrantes, álcool de nicotinila, ácido nicotínico e sais do mesmo, inibidores de absorção de colesterol, inibidores de acil CoA:colesterol aciltransferase, e antioxidantes; agonistas de PPARô; compostos antiobesidade; inibidores de transportador de ácido de bílis ileal; agentes anti-inflamatórios, excluindo glicocorticoides; inibidores de proteína tirosina fosfatase 1B (PTP-1B); e anti-hipertensivos que incluem aqueles que agem nos sistemas de angiotensina ou renina, tais como inibidores de enzima conversora de angiotensina, antagonistas de receptor de angiotensina Il ou inibidores de renina, tais como captopril, cilaza
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49/98 pril, enalapril, fosinopril, lisinopril, quinapril, ramapril, zofenopril, candesartana, cilexetila, eprosartan, irbesartan, losartan, tasosartan, telmisartana, e valsartan; os referidos compostos sendo administrados ao paciente em uma quantidade que é eficaz para tratar a referida condição. Inibidores de dipeptidil peptidase-IV que podem ser combinados com compostos de Fórmula estrutural I incluem aqueles descritos em WO 03/004498, WO 03/004496; EP 1 258 476; WO 02/083128; WO 02/062764; WO 03/00025; WO 03/002530; WO 03/002531; WO 03/002553; WO 03/002593; WO 03/000180; e WO 03/000181. Compostos inibidores de DP-IV específicos incluem tiazolideto de isoleucina; NVP-DPP728; P32/98; e LAF 237.
[0089] Compostos antiobesidade que podem ser combinados com os compostos de Fórmula estrutural I incluem fenfluramina, dexfenfluramina, fentermina, sibutramina, orlistate, antagonistas de neuropeptídeo Y1 ou Y5, agonistas inversos ou antagonistas de receptor de canabinoide CB 1, agonistas de receptor de melanocortina, em particular, agonistas de receptor de melanocortina-4, antagonistas de grelina, e antagonistas de receptor de hormônio de concentração de melanina (MCH). Para uma revisão de compostos anti-obesidade que podem ser combinados com compostos de Fórmula estrutural I, veja S. Chaki e outros, Recent advances in feeding suppressing agents: potential therapeutic strategy for the treatment of obesity, Expert Opin. Ther. Patents, 11: 1677-1692 (2001) e D. Spanswick e K. Lee, Emerging antiobesity drugs, Expert Opin. Emerging Drugs, 8: 217 - 237 (2003).
[0090] Os antagonistas de neuropeptídeo Y5 que podem ser combinados com compostos de Fórmula estrutural I incluem aqueles descritos na Patente dos Estados Unidos N° 6.335.345 e WO 01/14376; e compostos específicas identificados como GW59884A; GW569180A; LY366377; e COP-71683A.
[0091] Os antagonistas de receptor de canabinoide CB 1 que po
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50/98 dem ser combinados com compostos de Fórmula I incluem aqueles descritos na Publicação de PCT WO 03/007887; Patente dos Estados Unidos N° 5.624.941, tais como rimonabanto; Publicação de PCT WO 02/076949, tais como SLV-319; Patente dos Estados Unidos N° 6.028.084; Publicação de PCT WO 98/41519; Publicação de PCT WO 00/10968; Publicação de PCT WO 99/02499; Patente dos Estados Unidos N° 5.532.237; e Patente dos Estados Unidos N° 5.292.736.
[0092] Os agonistas de receptor de melanocortina que podem ser combinados com compostos de Fórmula I incluem aqueles descritos em WO 03/009847; WO 02/068388; WO 99/64002; WO 00/74679; WO 01/70708; e WO 01/70337 assim como aqueles descritos em J. D. Speake e outros, Recent advances in the development of melanocortin-4 receptor agonists, Expert Opin. Ther. Patents, 12: 1631-1638 (2002).
[0093] Em outro aspecto da invenção, a invenção fornece um método de tratamento de uma condição selecionada do grupo que consiste em hipercolesterolemia, aterosclerose, baixos níveis de HDL, altos níveis de LDL, hiperlipidemia, hpertrigliceridemia, e dislipidemia, em um paciente mamífero com necessidade de tal tratamento, o referido método compreendendo administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto tal como definido na Fórmula estrutural I e um inibidor de HMG-CoA redutase.
[0094] Mais particularmente, em outro aspecto da invenção, a invenção fornece um método de tratamento de uma condição selecionada do grupo que consiste em hipercolesterolemia, aterosclerose, baixos níveis de HDL, altos níveis de LDL, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia e dislipidemia, em um paciente mamífero com necessidade tal tratamento tal como definido acima, em que o inibidor de HMG-CoA redutase é uma estatina.
[0095] Ainda mais particularmente, em outro aspecto da invenção,
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51/98 a invenção fornece um método de tratamento de uma condição selecionada do grupo que consiste em hipercolesterolemia, aterosclerose, baixos níveis de HDL, altos níveis de LDL, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia e dislipidemia, em um paciente mamífero com necessidade de tal tratamento tal como definido acima, em que o inibidor de HMG-CoA redutase é uma estatina selecionada do grupo que consiste em lovastatina, sinvastatina, pravastatina, cerivastatina, fluvastatina, atorvastatina, itavastatina e rosuvastatina.
[0096] Em outro aspecto da invenção, a invenção fornece um método de redução do risco de desenvolvimento de uma condição selecionada do grupo que consiste em hipercolesterolemia, aterosclerose, baixos níveis de HDL, altos níveis de LDL, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia e dislipidemia, e as sequelas de tais condições, o referido método compreendendo administrar a um paciente mamífero com necessidade de tal tratamento uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto tal como definido na Fórmula estrutural I e um inibidor de HMG-CoA redutase.
[0097] Em outro aspecto da invenção, a invenção fornece um método para retardar o início ou reduzir o risco de desenvolver aterosclerose em um paciente humano com necessidade de tal tratamento, o referido método compreendendo administrar ao referido paciente uma quantidade eficaz de um composto tal como definido na Fórmula estrutural I e um inibidor de HMG-CoA redutase.
[0098] Mais particularmente, a invenção fornece um método para retardar o início ou reduzir o risco de desenvolver aterosclerose em um paciente humano com necessidade de tal tratamento tal como definido acima, em que o inibidor de HMG-CoA redutase é uma estatina.
[0099] Ainda mais particularmente, a invenção fornece um método para retardar o início ou reduzir o risco de desenvolver aterosclerose em um paciente humano com necessidade de tal tratamento tal como
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52/98 definido acima, em que o inibidor de HMG-CoA redutase é uma estatina selecionada do grupo que consiste em: lovastatina, sinvastatina, pravastatina, cerivastatina, fluvastatina, atorvastatina, itavastatina, e rosuvastatina.
[00100] Ainda mais particularmente, a invenção fornece um método para retardar o início ou reduzir o risco de desenvolver aterosclerose em um paciente humano com necessidade de tal tratamento tal como definido acima, em que a estatina é sinvastatina.
[00101] Em outro aspecto da invenção, a invenção fornece um método para retardar o início ou reduzir o risco de desenvolver aterosclerose em um paciente humano com necessidade de tal tratamento tal como definido acima, em que o inibidor de HMG-CoA redutase é uma estatina e também compreendendo administrar um inibidor de absorção de colesterol.
[00102] Mais particularmente, em outro aspecto da invenção, a invenção fornece um método para retardar o início ou reduzir o risco de desenvolver aterosclerose em um paciente humano com necessidade de tal tratamento tal como definido acima, em que o inibidor de HMGCoA redutase é uma estatina e o inibidor de absorção de colesterol é ezetimiba.
[00103] Em outro aspecto da invenção, uma composição farmacêutica é descrita, a qual compreende um composto de acordo com Fórmula estrutural I, um composto selecionado do grupo que consiste em: inibidores de DP-IV; agentes de sensibilização de insulina I selecionados do grupo que consiste em agonistas de PPARa; agonistas de PPARy, agonistas duais de PPARa/γ, e biguanidas; insulina e miméticos de insulina; sulfonilureias e outros secretagogos de insulina; inibidores de oc-glicosidase; antagonistas de receptor de glucagon; GLP-1, análogos de GLP-1, e agonistas de receptor de GLP-1; GIP, miméticos de GIP, e agonistas de receptor de GIP; PACAP, miméticos de PA
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CAP, e agonistas de receptor 3 de PACAP, agentes de redução de colesterol selecionados do grupo que consiste em inibidores de HMGCoA redutase, sequestrantes, álcool de nicotinila, ácido nicotínico ou um sal do mesmo, inibidores de absorção de colesterol, inibidores de acil Coa:colesterol aciltransferase, e antioxidantes; agonistas de PPARô; compotostos antiobesidade; inibidores de transportador de ácido de bílis ileal; agentes anti-inflamatórios diferentes de glicocorticoides; inibidores de proteína tirosina fosfatase 1B (PTP-1B); e antihipertensivos que incluem aqueles que agem nos sistemas de angiotensina ou renina, tais como inibidores de enzima conversora de angiotensina, antagonistas de receptor de angiotensina Il ou inibidores de renina, tais como captopril, cilazapril, enalapril, fosinopril, lisinopril, quinapril, ramapril, zofenopril, candesartana, cilexetil, eprosartan, irbesartan, losartan, tasosartan, telmisartana, e valsartan; inibidores de proteína de transferência de éster de colesterila (CETP); e um veículo farmaceuticamente aceitável.
[00104] Estes e outros objetivos, características e vantagens dos compostos de Fórmula (I) serão descritos na descrição detalhada seguinte da descrição da patente.
DEFINIÇÕES [00105] Os seguintes termos e expressões contidos aqui são definidos como segue:
[00106] Tal como empregado aqui, o termo alquila se refere a um grupo hidrocarboneto alifático que pode ser linear ou ramificado tendo 1 a 8 átomos de carbono, tal como metila, etila, propila, isopropila, butila, isobutila, sec-butila, ferc-butila, pentila, isoamila, neopentila, 1etilpropila, 3-metilpentila, 2,2-dimetilbutila, 2,3-dimetilbutila, hexila, octila, etc. A porção de alquila de grupos contendo alquila, tais como grupos alcóxi, alcoxicarbonila, e alquilaminocarbonila, tem o mesmo significado tal como alquila definida acima. Grupos alquila inferior, que são
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54/98 preferidos, são grupos alquila tais como definidos acima os quais contêm 1 a 4 carbonos. Uma designação tal como C1-C4 alquila se refere a um radical de alquila que contém de 1 a 4 átomos de carbono.
[00107] Tal como empregado aqui, o termo alquenila se refere a uma cadeia linear, ou cadeias de hidrocarboneto ramificadas de 2 a 8 átomos de carbono tendo pelo menos uma ligação dupla de carbonocarbono. Uma designação C2-C8 alquenila se refere a um radical de alquenila que contém de 2 a 8 átomos de carbono. Exemplos de grupos alquenila incluem etenila, propenila, isopropenila, 2,4-pentadienila, etc.
[00108] Tal como empregado aqui, o termo alquinila significa um grupo hidrocarboneto alifático que contém uma ligação tripla de carbono-carbono e que pode ser linear ou ramificada, tendo 2 a 8 átomos de carbono na cadeia. Ramificado significa que um ou mais grupos alquila inferior tais como metila, etila ou propila estão ligados a uma cadeia de alquinila linear. Grupos alquinila exemplares incluem etinila, propinila, n-butinila, 2-butinila, 3-metilbutinila, n-pentinila, heptinila, octinila.
[00109] Tal como empregado aqui, o termo alquileno significa uma cadeia de hidrocarboneto bivalente linear ou ramificada que tem de 1 a 8 átomos de carbono. Os grupos alquileno preferidos são os grupos alquileno inferior tendo de 1 a cerca de 4 átomos de carbono. Grupos exemplares incluem metileno (-CH2-), e etileno (-CH2CH2-).
[00110] Tal como empregado aqui, o termo alcóxi significa um grupo alquil-O- em que o grupo alquila é tal como aqui descrito. Grupos alcóxi exemplares incluem metóxi, etóxi, n-propóxi, /-propóxi, nbutóxi e heptóxi.
[00111] Tal como empregado aqui, o termo alquilenóxi significa um grupo alquileno-O-, em que o grupo alquileno é tal como aqui definido.
[00112] Tal como empregado aqui, as expressões átomo de halo
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55/98 gênio ou halogênio referem-se a átomo de flúor, cloro, bromo ou iodo, de preferência átomo de bromo, flúor e cloro.
[00113] Tal como empregado aqui, o termo halogenoalquila se refere a um grupo alquila substituído por um ou mais átomos de halogênio, em que o referido grupo alquila e os átomos de halogênio são tais como definidos acima. Grupos halogenoalquila incluem notavelmente grupos peralogenoalquila, tais como grupos perfluoralquila de Fórmula CnF2n+I-. Exemplos de grupos halogenalquila incluem trifluorometila (CF3).
[00114] Tal como empregado aqui, o termo halogenoalcóxi se refere a um grupo alquila substituído por um ou mais átomos de halogênio, em que o referido grupo alcóxi e os átomos de halogênio são tais como definidos acima.
[00115] Tal como empregado aqui, os termos carbociclo, carbocíclico ou carbociclila referem-se a um sistema de anel de hidrocarboneto monocíclico ou bicíclico estável, substituído ou não substituído que é saturado, parcialmente saturado ou não saturado, e contém de 3 a 10 átomos de carbono de anel. Por conseguinte o grupo carbocíclico pode ser aromático ou não aromático, e inclui os compostos de cicloalquila e arila definidos aqui. As ligações que conectam os átomos de carbono endocíclicos de um grupo carbocíclico podem ser únicas, duplas, triplas, ou parte de uma porção aromática fundida.
[00116] Tal como empregado aqui, o termo cicloalquila se refere um sistema de anel de alquila mono- ou bicíclico saturado ou parcialmente saturado que contém 3 a 10 átomos de carbono. Uma designação tal como C5-C7 cicloalquila se refere a um radical de cicloalquila que contém de 5 a 7 átomos de carbono de anel. Grupos cicloalquila preferidos incluem aqueles que contêm 5 ou 6 átomos de carbono de anel. Exemplos de grupos cicloalquila incluem tais grupos como ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, cicloexila, cicloeptila, ciclooctila, pineniPetição 870190042820, de 07/05/2019, pág. 58/122
56/98 la, e adamantanila.
[00117] Tal como empregado aqui, o termo cicloalcóxi significa um grupo cicloalquil-O- em que o grupo cicloalquila é tal como aqui descrito.
[00118] Tal como empregado aqui, o termo cicloalquilalquila significa um grupo cicloalquil-alquil- em que os grupos cicloalquila e alquila são tais como aqui descritos.
[00119] Tal como empregado aqui, o termo arila se refere um sistema de anel aromático de hidrocarboneto mono- ou bicíclico, substituído ou não substituído que tem 6 a 10 átomos de carbono de anel. Exemplos incluem fenila e naftila. Grupos arila preferidos incluem grupos fenila e naftila não substituídos ou substituídos. Incluídos dentro da definição de arila estão sistemas de anel fundidos, incluindo, por exemplo, sistemas de anel nos quais um anel aromático é fundido a um anel de cicloalquila. Exemplos de tais sistemas de anel fundidos incluem, por exemplo, indano, indeno, e tetraidronaftaleno.
[00120] Tal como empregado aqui, o termo arilóxi significa um grupo aril-O- em que o grupo arila é tal como descrito aqui. Grupos arilóxi exemplares incluem o grupo fenilóxi.
[00121] Tais como empregados aqui, os termos heterociclo, heterocíclico ou heterociclila se referem a um grupo carbocíclico substituído ou não substituído em que a porção de anel inclui pelo menos um heteroátomo tal como O, N, ou S. Os heteroátomos de nitrogênio e enxofre podem ser opcionalmente oxidados, e o nitrogênio pode ser opcionalmente substituído em anéis não aromáticos. Heterociclos são pretendidos para incluir grupos heteroarila e heterocicloalquila.
[00122] Tal como empregado aqui, o termo heteroarila se refere a um grupo aromático que contém 5 a 10 átomos de carbono de anel em que um ou mais átomos de carbono de anel são substituídos por pelo menos um heteroátomo tal como -O-, -N-, ou -S-. Exemplos de grupos
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57/98 heteroarila incluem pirrolila, furanila, tienila, pirazolila, imidazolila, tiazolila, isotiazolila, isoxazolila, oxazolila, oxatiolila, oxadiazolila, triazolila, oxatriazolila, furazanila, tetrazolila, piridila, pirazinila, pirimidinila, piridazinila, triazinila, indolila, isoindolila, indazolila, benzofuranila, isobenzofuranila, purinila, quinazolinila, quinolila, isoquinolila, benzoimidazolila, benzotiazolila, benzotiofenila, tianaftenila, benzoxazolila, benzisoxazolila, cinolinila, ftalazinila, naftiridinila, e quinoxalinila. Incluídos dentro da definição de heteroarila estão sistemas de anel fundido, incluindo, por exemplo, sistemas de anel nos quais um anel aromático é fundido a um anel de heterocicloalquila. Exemplos de tais sistemas de anel fundido incluem, por exemplo, ftalamida, anidrido ftálico, indolina, isoindolina, tetraidroisoquinolina, cromano, isocromano, cromeno, e isocromeno.
[00123] Tal como empregado aqui, o termo heterocicloalquila significa um sistema de anel monocíclico, bi - ou multicíclico saturado não aromático que contém 3 a 14 átomos de carbono, de preferência 5 a 10 átomos de carbono, em que um ou mais dos átomos de carbono no sistema de anel é/são heteroelemento(s) diferente(s) de carbono, por exemplo nitrogênio, oxigênio ou enxofre. Tamanho de anel preferido de anéis do sistema de anel inclui 5 a 6 átomos de anel. A heterocicloalquila pode ser opcionalmente substituída. O nitrogênio ou átomo de enxofre da heterocicloalquila também podem ser opcionalmente oxidado ao correspondente N-óxido, S-óxido ou S,S-dióxido. Anéis de heterocicloalquila monocíclicos exemplares incluem piperidila, pirrolidinila, piperazinila, morfolinila, imidazolidinila, pirazolidinila, tiomorfolinila, tiazolidinila, 1,3-dioxolanila, 1,4-dioxanila, tetraidrofuranila, tetraidrotio-fenila, tetraidrotiopiranila.
[00124] Tal como empregado aqui, o termo arilalquila ou aralquila se refere a um grupo alquila que é substituído com um grupo arila. Exemplos de grupos arilalquila incluem, mas não estão limitados a,
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58/98 benzila, fenetila, benzidrila, difenilmetila, trifenilmetila, difeniletila, naftilmetila, etc.
[00125] Tal como empregado aqui, o termo alquila, arila, heteroarila, e similares também referem-se aos correspondentes alquileno, arileno, heteroarileno, e similares que são formados pela remoção de dois átomos de hidrogênio.
[00126] Como empregado aqui o termo dialquilaminoalquila significa um (AlqAlq1)(Alk2)N-alquila- em que AlqAlq1 e AlqAlq2 denotam um grupo alquila, o referido grupo alquila sendo como definido aqui.
[00127] Tal como empregado aqui, o termo indivíduo se refere a um animal de sangue quente tal como um mamífero, de preferência um humano, ou uma criança humana que está sofrendo de ou tem o potencial para sofrer de uma ou mais doenças e condições descritas aqui.
[00128] Tal como empregado aqui, uma quantidade terapeuticamente eficaz se refere a uma quantidade de um composto da presente invenção eficaz para prevenir ou tratar os sintomas de distúrbio particular. Tais distúrbios incluem, mas não estão limitados a, aqueles distúrbios patológicas e neurológicas associados com a atividade anormal dos receptores descritos aqui, em que o tratamento ou prevenção compreende inibição, indução, ou realce da atividade do mesmo por contato do receptor com um composto da presente invenção.
[00129] Tal como empregado aqui, a expressão farmaceuticamente aceitável se refere aqueles compostos, materiais, composições, e/ou formas de dosagem que são, dentro do escopo de diagnóstico médico seguro, adequado para contato com os tecidos de seres humanos e animais sem toxicidade excessiva, irritação, resposta alérgica, ou outras complicações de problema comensurável com uma relação benefício/risco razoável.
[00130] Todos os outros termos empregados na descrição da pre
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59/98 sente invenção têm seus significados como é bem conhecido na técnica.
[00131] Em outro aspecto, a presente invenção é direcionada a sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos descritos acima. Tal como empregado aqui, sais farmaceuticamente aceitáveis incluem sais de compostos da presente invenção derivados da combinação de tais compostos com ácido não tóxico ou sais de adição de base.
[00132] Sais de adição de ácidos incluem ácidos inorgânicos tais como ácido clorídrico, bromídrico, iodídrico, sulfúrico, nítrico e fosfórico, assim como ácidos orgânicos tais como ácido acético, cítrico, propiônico, tartárico, glutâmico, salicílico, oxálico, metanossulfônico, paratoluenossulfônico, succínico, e benzoico, e ácidos inorgânicos e orgânicos relacionados.
[00133] Sais de adição de base incluem aqueles derivados de bases inorgânicas tais como amônio e álcali e hidróxidos de metal alcalinoterrosos, carbonato, bicarbonato, e similares, assim como sais derivados de aminas orgânicas básicas tais como aminas alifáticas e aromáticas, diaminas alifáticas, alcaminas de hidróxi, e similares. Tais bases úteis na preparação dos sais desta invenção desse modo incluem hidróxido de amônio, carbonato de potássio, bicarbonato de sódio, cálcio, hidróxido, metilamina, dietilamina, etilenodiamina, cicloexilamina, etanolamina esimilares.
[00134] Além de sais farmaceuticamente aceitáveis, outros sais são incluídos na invenção. Eles podem servir como intermediários na purificação dos compostos, na preparação de outros sais, ou na identificação e caracterização dos compostos ou intermediários.
[00135] Os sais farmaceuticamente aceitáveis de compostos da presente invenção também podem existir como vários solvatos, tais como com água, metanol, etanol, dimetilformamida, acetato de etila e similares. Misturas de tais solvatos também podem ser preparadas. A
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60/98 fonte de tal solvato pode ser do solvente de cristalização, inerente no solvente de preparação ou cristalização, ou adventício a tal solvente. Tais solvatos estão dentro do escopo da presente invenção.
[00136] É reconhecido que compostos da presente invenção podem existir em várias formas estereoisoméricas. Tais como, os compostos da presente invenção incluem ambos diastereômeros e enantiômeros. Os compostos normalmente são preparados como racematos e podem convenientemente ser empregados tais como, mas enantiômeros individuais podem ser isolados ou sintetizados por técnicas convencionais se assim desejado. Tais racematos e enantiômeros individuais e misturas dos mesmos formam parte da presente invenção.
[00137] É bem conhecido na técnica como preparar e isolar tais formas opticamente ativas. Estereoisômeros específicos podem ser preparados por síntese estereoespecífica empregando materiais de partida enantiomericamente puro ou enriquecido enantiomericamente. Os estereoisômeros específico de ou materiais de partida ou produtos podem ser solucionados e recuperados por técnicas conhecidas na técnica, tal como resolução de formas racêmicas, cromatografia normal, de fase reversa, e quiral, recristalização, resolução enzimática, ou recristalização fracionária de sais de adição formado por reagentes empregados para aquele propósito. Métodos úteis de solucionar e recuperar estereoisômeros específico descritos em ElieI, E., L.; Wilen,
S., H. Stereoshemistry of Organic Compounds; Wiley: Nova Iorque, 1994, e Jacques, J., e outros. Enantiômeros, Racematos, e Resoluções; Wiley: Nova Iorque, 1981, cada qual incorporado aqui por referência em suas totalidades.
Síntese [00138] Os compostos da presente invenção podem ser preparados em vários métodos bem conhecidos por aqueles versados na técnica, incluindo, mas não limitado àqueles descritos abaixo, ou por modifica
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61/98 ções destes métodos por aplicação de técnicas padrões conhecidas por aqueles versados na técnica de síntese orgânica. Todos os processos descritos em associação com a presente invenção são contemplados para ser praticado em qualquer escala, incluindo miligrama, grama, multigrama, quilograma, multiquilograma ou escala comercial industrial.
[00139] Será apreciado que os compostos da presente invenção podem conter um ou mais átomos de carbono assimetricamente substituído, e pode ser isolado em formas opticamente ativas ou racêmicas. Assim, todas as formas quirais, diastereoméricas, racêmicas e todas as formas isoméricas geométricas de uma estrutura são intendidas, a menos que a forma estereoquímica específica ou isomérica é especificamente indicada. Ela é bem conhecida na técnica como preparar tais formas opticamente ativas. Por exemplo, misturas de estereoisômeros podem ser separadas por técnicas padrões incluindo, mas não limitadas a, resolução de formas racêmicas, cromatografia normal, de fase reversa, e quiral, formação de sa preferencial, recristalização, e similares, ou através de síntese quiral ou de materiais de partida ativos ou por síntese quiral deliberada de centros designados.
[00140] Nas reações descritas aqui em seguida, pode ser necessário para proteger grupos reativos funcionais, por exemplo grupos hidróxi, amino, imino, tio ou carbóxi, onde estes são desejados no produto final, para evitar sua participação não desejada nas reações. Grupos de proteção convencionais podem ser empregados de acordo com práticas padrões, por exemplo veja T.W. Greene e P. G. M. Wuts in Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley e Sons, 1991; J. F. W. McOmie in Protective Groups in Organic Chemistry, Plenum Press, 1973.
[00141] Algumas reações podem ser realizadas na presença de uma base. Não há nenhuma restrição particular na natureza da base
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62/98 a ser empregada nesta reação, e qualquer base convencionalmente empregada em reações deste tipo pode ser empregada aqui igualmente, com a condição de que não tenha nenhum efeito adverso em outras partes da molécula. Exemplos de bases adequadas incluem: hidróxido de sódio, carbonato de potássio, trietilamina, hidretos de metal de álcali, tais como hidreto de sódio e hidreto de potássio; compostos de alquillítio, tais como metillítio e butillítio; e alcóxidos de metal de álcali, tais como metóxido de sódio e etóxido de sódio.
[00142] Normalmente, reações são realizadas em um solvente adequado. Uma variedade de solventes pode ser empregada, com a condição de que não tenha nenhum efeito adverso na reação ou nos reagentes envolvidos. Exemplos de solventes adequados incluem: hidrocarbonetos, que podem ser hidrocarbonetos aromáticos, alifáticos ou cicloalifático, tais como hexano, cicloexano, benzeno, tolueno e xileno; amidas, tais como dimetilformamida; alcoóis tais como etanol e metanol e éteres, tais como éter de dietila e tetraidrofurano.
[00143] As reações podem ocorrer durante uma ampla faixa de temperaturas. Em geral, acha-se isto conveniente para realizar a reação a uma temperatura de 0°C para 150°C (mais preferivelmente de cerca de temperatura ambiente para 100°C). O tempo requerido para a reação também pode variar amplamente, dependendo de muitos fatores, notavelmente a temperatura de reação e a natureza dos reagentes. Porém, com a condição de que a reação seja efetuada sob as condições preferidas esboçadas acima, um período de 3 horas para 20 horas bastarão normalmente.
[00144] O composto assim preparado pode ser recuperado da mistura reacional através de meios convencionais. Por exemplo, os compostos podem ser recuperados por destilação do solvente da mistura reacional ou, se necessário, depois de destilar o solvente da mistura reacional, vertendo o resíduo em água seguido através de extração
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63/98 com um solvente orgânico imiscível em água e destilação do solvente do extrato. Adicionalmente, o produto pode, se desejado, ser também purificado através de várias técnicas bem conhecidas, tais como recristalização, reprecipitação ou as várias técnicas de cromatografia, notavelmente cromatografia de coluna ou cromatografia em camada fina preparativa.
[00145] O processo de preparação de um composto de Fórmula (I) da invenção é outro objetivo da presente invenção.
[00146] De acordo com um primeiro aspecto, os compostos da invenção de Fórmula (I) podem ser preparados de acordo com um método que compreende a reação de compostos de Fórmula (II):
(ii) em que R1, Y, A, M, Q, R3, X, J, R5, R5a, R6, R6a, R7, R7a, R8,
R8a, x, e y são tais como definidos na Fórmula (I), e U é H ou um grupo de proteção de amina.
[00147] Grupo de proteção de amina significa um grupo facilmente removível que é conhecido na técnica para proteger um grupo amino contra reação indesejável durante procedimentos sintéticos e ser seletivamente removível. O emprego de grupo de proteção de aminas é bem conhecido na técnica por grupos de proteção contra reações indesejáveis durante um procedimento sintético e muitos tais grupos de proteção são conhecidos, por exemplo, T.H. Greene e P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2a edição, John Wiley & Sons, Nova Iorque (1991). Grupos de proteção de amina preferidos são acila, incluindo formila, acetila, cloroacetila, tricloroacetila, o
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64/98 nitrofenilacetila, o-nitrofenoxiacetila, trifluoroacetila, acetoacetila, 4clorobutirila, isobutirila, o-nitrocinamoíla, picolinoíla, acilisotiocianato, aminocaproíla, benzoíla e similares, e acilóxi incluindo metoxicarbonila, 9-fluorenilmetoxicarbonila, 2,2,2-triflúor-etoxicarbonila, 2trimetilsililetoxicarbonila, viniloxicarbonila, alilóxi-carbonila, fbutiloxicarbonila (Boc), 1,1-dimetilpropiniloxicarbonila, benzilóxicarbonila (CBz), p-nitrobenziloxicarboni, 2,4-diclorobenziloxicarbonila, e similares.
[00148] Geralmente, uma reação de desproteção, substituição ou funcionalização de U na função de R desejada é realizada.
[00149] Mais precisamente, quando R representa um grupo VR4 como definido acima, o composto de Fórmula (I) pode ser obtido por reação de um composto de Fórmula (II) em que U é H, com R4V-Hal em que Hal é um átomo de halogênio na presença de uma base adequada, notavelmente um hidróxido de metal alcalinoterroso ou alcalino como LiOH.
[00150] De acordo com uma primeira modalidade, o composto de Fórmula (II) pode ser preparado de acordo com um método que compreende a reação de um composto de Fórmula (III) com um composto de Fórmula (IV):
(III) (IV) em que R1, Y, A, M, Q, R3, X, J, R5, R5a, R6, R6a, R7, R7a, R8, R8a, x, y e U são tais como definidos na Fórmula (II), e Hal é um átomo de halogênio.
[00151] Geralmente, uma substituição aromática do grupo Hal de
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65/98 composto de Fórmula (III) por um composto de Fórmula (IV) é realizada, notavelmente na presença de um catalisador de paládio, tal como na presença de Pd(OAc)2 e BINAP.
[00152] Em um aspecto particular, o composto de Fórmula (III) pode ser preparado de acordo com um método que compreende a reação de um composto de Fórmula (V):
o
Hal (V) em que M, Q, R3, Hal são tais como definidos na Fórmula (III), e Alq é um grupo Ci-Ce alquila.
[00153] Geralmente, a ciclização do composto de Fórmula (III) é realizada na presença de uma base adequada tal como um alcóxido de metal, tal como metanolato de sódio.
[00154] Em um aspecto particular, o composto de Fórmula (V) é preparado de acordo com um método que compreende a reação de um composto de Fórmula (VI):
HO,
Hal (VI) em que M, Q, R3, e Hal são tais como definidos na Fórmula [00155] Geralmente, o composto de Fórmula (V) é preparado por reação de um composto de Fórmula (III) com um composto Hal-CH2CO2Alq em que Hal é um átomo de halogênio e Alq é um Ci-Ce alquila na presença de uma base adequada como um hidreto de metal tal como hidreto de sódio.
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66/98 [00156] De acordo com uma segunda modalidade, o composto de Fórmula (II) é preparado de acordo com um método que compreende a reação de um composto de Fórmula (VII):
em que M, Q, R3, X, J, R5, R5a, R6, R6a, R7, R7a, R8, R8a, x, y e U são tais como definidos na Fórmula (II).
[00157] Geralmente, o composto de Fórmula (II) é preparado por reação de um composto de Fórmula (VII) com um composto Hal-CH2CO2Alq em que Hal é um átomo de halogênio e Alq é um grupo Ci-Ce alquila na presença de uma base adequada tal como um carbonato de metal alcalino, tal como carbonato de potássio.
[00158] Em um aspecto particular, o composto de Fórmula (VII) é preparado de acordo com um método que compreende a reação de um composto de Fórmula (VIII) com um composto de Fórmula (IX):
(VIII) (IX) em que M, Q, R3, Hal, R5, R5a, R6, R6a, R7, R7a, R8, R8a, U, x e y são tais como definidos na Fórmula (VII).
[00159] Geralmente, o composto de Fórmula (VII) é preparado por acoplamento de um composto de Fórmula (VIII) com um composto de Fórmula (IX) na presença de um catalisador de paládio, tal como na presença de Pd(OAc)2 e tBusP.
[00160] Também, o processo da invenção também pode compreender a etapa adicional de isolamento do composto de Fórmula (I).
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Isto pode ser feito pela pessoa qualificada por quaisquer dos meios convencionais conhecidos, tal como os métodos de recuperação descritos acima.
[00161] Os produtos de partidas estão comercialmente disponíveis ou podem ser obtidos aplicando ou adaptando quaisquer métodos conhecidos ou aqueles descritos nos exemplos.
[00162] Esquemas representativos dos processos da invenção estão resumidos abaixo: todo os substituintes nos Esquemas sintéticos, a menos que de outra forma indicado, são como anteriormente definidos.
R3=Me
R3=H
N-Clorossuccinimida ou N-Bromossuccinimada
Η^ΞΟή, THF
R3=H
R3 - Br or R3=CI
HO
IBu3P eal.
PdíOAcjj
Tol/THF 1/1
Esquema 1
OHC
O
Η.Ν*Ή
- ° ° EtoS^OEl
Hr
K;CÜ3, MeONa ΤοΙ'ΝΜΡ, niTC Sr 9 I Kaco„
Esquema 2
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Q.P m'5‘ci
LiOH
[00163] De acordo com outro objeto, a invenção é dirigida ao compostos de Fórmula (II):
em que R1, Y, A, M, Q, X, J, R5, R5a, R6, R6a, R7, R7a, R8,
R8a, x, e y são tais como definidos na Fórmula (I);
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R3 é halogênio, Ci-Ce alquila, Ci-Ce halogenoalquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, Ci-Ce alcóxi ou CN; e
U é H ou um grupo de proteção de amina.
De preferência, 0 composto de Fórmula (II) é de Fórmula (lia):
(Ha) em que R1, R3, e U são tais como definidos na Fórmula (II).
[00164] Em um aspecto preferido, os compostos de Fórmula (II) são da Fórmula (llb):
em que U e R3 são tais como definidos na Fórmula (lia) e R15 é tal como definido na Fórmula (I).
EXEMPLOS [00165] Outras características da invenção ficarão evidentes no curso das seguintes descrições de modalidades exemplares. Estes exemplos são fornecidos para ilustração da invenção e não são pretendidos para serem limitação da mesma.
Exemplo 1: {5-[4-(2,6-diclorobenzjl)pjperazjna-1 -i l]-4-m eti Ibenzofuran-2-il}-morfolin-4-il-metanona
Cl
2-Metóxj-6-metilbenzaldeído
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[00166] Dissulfato de peróxi de potássio (89,31 g, 0,33 mol) e pentaidrato de sulfato de cobre (II) (27,22 g, 0,11 mol) foram adicionados a uma solução de 2,3-dimetilanisol (15 g, 0,11 mol) em mistura de acetonitrila e água (750 mL, 1:1). A mistura reacional foi agitada durante 15 minutos ao refluxo até que não restasse nenhum material de partida conforme avaliado por TLC (Cromatografía em Camada Fina). No resfriamento da mistura reacional para a temperatura ambiente, o produto foi extraído em diclorometano (2 x 225 mL). A camada orgânica foi lavada com água (2 x 100 mL) e solução de salmoura (100 mL). A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio e concentrada sob pressão reduzida para produzir o produto brutobruto. A cromatografía de coluna empregando 4/96 de acetato de etila/hexano produziu 2Metóxi-6-metilbenzaldeído (7,32 g, 44,2%). Ή RMN (300 MHz, CDCh), δ 2,60 (3H, s), 3,90 (3H, s), 6,80 (2H, t), 7,40 (1H, t), 10,65 (1H,s).
3-Bromo-6-metóxi-2-metil-benzaldeído [00167] 2-Metóxi-6-metilbenzaldeído (7,32 g, 0,049 mol) em tetracloreto de carbono (183 mL) foi resfriado para -10°C, e pó de ferro (150 mg, 0,002 mol) foi adicionado a este. Bromo (3,0 mL, 0,058 mol) foi adicionado durante um período de 10 minutos. A mistura foi agitada durante 1 hora e em seguida vertida em água (225 mL). A camada orgânica foi lavada com solução de tiossulfato de sódio (2 x 50 mL), água (50 mL) e solução de salmoura (50 mL). A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio e concentrada sob pressão reduzida para produzir 3-bromo-6-metóxi-2-metil-benzaldeído (10,32 g, 92,5%). 1H
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RMN (300 MHz, CDCh), δ 2,65 (3H, s), 3,90 (3H, s), 6,78 (1H, d), 7,64 (1H, d), 10,50 (1H, s).
3-Bromo-6-hidróxi-2-metil-benzaldeído
[00168] Uma solução de tribrometo de boro (12,62 mL, 0,087 mol) em diclorometano (50 mL) foi adicionada a uma solução agitada de 3bromo-6-metóxi-2-metil-benzaldeído (20,0 g, 0,087 mol) em diclorometano (350 mL) sob nitrogênio a 0°C. A mistura reacional foi agitada durante 1,5 horas. Água (400 mL) foi adicionada cuidadosamente e a mistura foi agitada durante 15 minutos. A camada orgânica foi lavada com solução de bicarbonato de sódio (200 mL), água (200 mL) e salmoura (200 mL). A camada orgânica foi secaseca sobre sulfato de sódio e concentrada sob pressão reduzida para produzir 0 produto bruto como sólido marrom alaranjado. A cromatografia de coluna empregando 3/97 de acetato de etila/hexano produziu 3-bromo-6-hidróxi-2metil-benzaldeído (13,82 g, 73,6%). Ή RMNRMN (300 MHz, CDCh), δ 2,60 (3H, s), 6,76 (1H, d), 7,62(1 H, d), 10,4 (1H, s), 12,1 (1H, s).
Éster de etila de ácido 5-bromo-4-metil-benzofuran-2carboxílico
[00169] A uma solução de 3-bromo-6-hidróxi-2-metil-benzaldeído (6,8 g, 0,032 mol)) em DMF anidroso (50 mL) foi adicionado carbonato de potássio (13,1 g, 0,095 mol) e resfriada para 0°C. Acetato de bromoetila (7,1 mL, 0,063 mol) foi adicionado lentamente. A mistura reacional foi agitada durante uma hora a 0°C. A conclusão da reação foi confirmada por TLC. A mistura reacional foi em seguida aquecida para 100°C e mantida durante 2 horas. Após 0 resfriamento para a tem
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72/98 peratura ambiente, água gelada (250 mL) foi adicionada e a mistura foi agitada durante 20 minutos. O sólido separado foi filtrado, lavado com água (100 mL) e seco a vácuo, para se obter o produto bruto. A cromatografia de coluna empregando 2/5 de acetato de etila/hexano produziu Éster de etila de ácido 5-bromo-4-metil-benzofuran-2-carboxílico (6,2 g, 69,6%) 1H RMN (300 MHz, CDCb), δ 1,4 (3H, t), 2,60 (3H, s), 4,4 (2H, qt), 7,30 (1H, d), 7,44 (2H, m).
Éster de terc-butila de ácido 4-(2-etoxjcarbonjl-4-metjl· benzofuran-5-il)-piperazina-1-carboxílico
[00170] Tolueno (30 mL) foi agitado sob atmosfera de argônio durante 30 minutos a temperatura ambiente. Carbonato de césio (4,83 g, 0,015 mol), acetato de paládio (0,19 g, 0,0008 mol), BINAP (0,66 g, 0,001 mol), Éster de etila de ácido 5-bromo-4-metil-benzofuran-2carboxílico (3 g, 0,010 mol) e éster de ferc-butila de ácido piperazina-
1-carboxílico (2,16 g, 0,001 mol) foram adicionados com um intervalo regular de 30 minutos sob atmosfera de argônio. A mistura reacional foi agitada durante 30 minutos a temperatura ambiente e em seguida aquecida ao refluxo. A mistura foi mantida ao refluxo durante 16 horas. A mistura reacional foi diluída com acetato de etila (50 mL) e o material inorgânico foi filtrado. O filtrado foi em seguida lavado com água (2x15 mL), solução de salmoura (50 mL). A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio e concentrada sob pressão reduzida para se obter o produto bruto como sólido marrom escuro. A cromatografia de coluna empregando 5/95 de acetato de etila/hexano produziu éster de ferc-butila de ácido 4-(2-etoxicarbonil-4-metil-benzofuran-5-il)piperazina-1-carboxílico (1,4 g, 34,1%)
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73/98 1H RMN (300 MHz, CDCb), δ 1,5 (3H, t), 1,5 (9H, s), 2,5 (3H, s), 2,8 (4H, t), 3,5 (4H, t), 4,4 (2H, qt), 7,18 (1H, d), 7,38 (1H, d), 7,56 (1H, s).
Sal de ácido trifluoroacético de éster de etila de ácido
4-metil-5-piperazin-1-il-benzofuran-2-carboxílico
[00171] Ácido trifluoroacético (3 mL) foi adicionado a uma solução agitada de éster de terc-butila de ácido 4-(2-etoxicarbonil-4-metilbenzofuran-5-il)-piperazina-1-carboxílico (1,4 g, 0,003 mol) em diclorometano (10 mL) a temperatura ambiente. A mistura reacional foi agitada durante 2 horas. O solvente foi concentrado sob pressão reduzida, 0 resíduo foi triturado com éter de dietila (20 mL) para isolar sal de ácido trifluoroacético de éster de etila de ácido 4-metil-5-piperazin-1 -ilbenzofuran-2-carboxílico (1,25 g, 86,2%).
1H RMN (300 MHz, CDCb), δ 1,4 (3H, t), 2,4 (3H, s), 2,9 (4H, t), 3,4 (4H, t), 4,4 (2H, qt) 7,20 (1H, d), 7,3 - 7,4 (2H, m).
Éster de etila de ácido 5-[4-(2,6-diclorobenzil)piperazina-1-il]-4-metil-benzofuran-2-carboxílico
Cl [00172] A uma solução agitada de éster de etila de ácido 4-metil-5[4-(2,2,2-triflúor-acetil)-piperazin-1-il]-benzofuran-2-carboxílico (0,15 g, 0,0003 mol) em THF seco foi adicionado amina de trietila (0,15 mL, 0,001 mol) e resfriada para 0°C e agitada sob nitrogênio. Brometo de
2,6-diclorobenzila (0,107 g, 0,00045 mol) foi adicionado e agitado durante 2 horas a temperatura ambiente. A conclusão da reação foi confirmada por TLC. O solvente foi concentrado sob pressão reduzida e
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74/98 adicionou-se água. O sólido separado foi filtrado, lavado com água (10 mL). Após secagem a vácuo, o produto bruto foi isolado como sólido marrom. A cromatografia de coluna empregando 10/90 de acetato de etila/hexano produziu éster de etila de ácido 5-[4-(2,6-diclorobenzil)piperazina-1-il]-4-metil-benzofuran-2-carboxílico (0,13 g, 78%).
1H RMN (300 MHz, CDCb) δ 1,4 (3H, t), 2,5 (3H, s), 2,8 (4H, s), 2,9 (4H, s), 3,9 (2H, s), 4,5 (2H, qt), 7,2 (2H, m), 7,4 (2H, m),
7,6 (1H, s).
Ácido 5-[4-(2,6-diclorobenzjl)-pjperazjna-1 -i l]-4-m eti I benzofuran-2-carboxílico
[00173] A uma solução de éster de etila de ácido 5-[4-(2,6diclorobenzil)-piperazina-1-il]-4-metil-benzofuran-2-carboxílico (0,08 g, 0,0001 mol) em mistura de THF: Água: Metanol (3:2:1) (19 mL) foi adicionado hidróxido de lítio (0,02 g, 0,0005 mol) a 0°C. A mistura reacional foi agitada durante 2 horas. A conclusão da reação foi confirmada por TLC. O solvente foi concentrado sob pressão reduzida e adicionou-se água gelada. O pH da mistura foi tornado acídico com HCI a 1 N e o sólido separado foi filtrado. Após secagem a vácuo, isolou-se o ácido 5-[4-(2,6-diclorobenzil)-piperazina-1 -il]-4-metil-benzofuran-2carboxílico (70 mg, 94%).
1H RMN: (300 MHz, DMSO-d6) δ 3,2 (4H, s), 3,62 (4H, S), 4,72 (2H, s), 7,28 (1 H, D), 7,7 (5H, m), 10,0 (1 H, bs).
{5-[4-(2,6-diclorobenzjl)pjperazjna-1-jl]-4-metjl· benzofuran-2-il}-morfolin-4-il-metanona
Cl
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75/98 [00174] A uma solução de ácido 5-[4-(2,6-diclorobenzil)-piperazina-
1-il]-4-metil-benzofuran-2-carboxílico (0,07 g, 0,00017 mol) em DMF anidroso (275 mL) foi adicionado amina de etila de di-isopropila (0,08 mL, 0,0005 mol) e morfolina (0,16 mL, 0,00018 mol) sob atmosfera de nitrogênio. A mistura reacional foi agitada durante 15 minutos, adicionou-se Py-BOP (0,11 g, 0,0002 mol) e agitou-se durante 1 hora. A conclusão da reação foi confirmada por TLC. A mistura reacional foi extinguida em água gelada. O sólido separado foi filtrado. Após secagem a vácuo, o produto bruto foi isolado como sólido branco. O produto bruto foi purificado através de HPLC Prep empregando-se uma coluna Zorbax C-18 com fase móvel ácido trifluoroacético a 0,1% em água (A)/Acetonitrilo (B) com uma taxa de fluxo de 20 mL/minuto para produzir {5-[4-(2,6-diclorobenzil)piperazina-1-il]-4-metilbenzofuran-2-il}-morfolin-4-il-metanona (35 mg, 43%).
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 3,4 (7H, s), 3,7 (5H, s), 3,9 (4H, s), 4,6 (2H, s), 7,2 (1H, d), 7,3 (1H, d), 7,4 (2H, d), 7,5 (2H, d).
LCMS (m/z) 488 HPLC: 98,23%
Exemplo_______2: Ácido 4-bromo-5-(4-tercbutoxicarbonilpiperazin-1-il)-benzofuran-2-carboxílico
5-(4-terc-butoxicarbonilpiperazin-1 -il)-2hidroxibenzaldeído
[00175] Tolueno (9,7 L) foi introduzido em um reator e desgaseifiPetição 870190042820, de 07/05/2019, pág. 78/122
76/98 cado empregando-se vácuo/nitrogênio. Sob nitrogênio a 23°C acetato de paládio (11,0 g, 0,049 mol, 0,01 equiv.) foi carregado e a mistura foi agitada até a dissolução completa do paládio. Uma solução de tri-tercbutil-fosfina (10,0 g, 0,049 mol, 0,01 equiv.) em tolueno (0,3 L) foi em seguida adicionada, seguida pela adição de 5-bromo-2hidroxibenzaldeído (1000 g, 4,97 mol, 1 equiv.), terc-butil-1-piperazinacarboxilato (1065,4 g, 5,72 mol, 1,1 equiv.) e sódio-terc-butóxido (1052,4 g, 10,9 mol, 2,2 equiv.). A solução laranja amarelado resultante foi agitada durante 22 horas a 42°C. A suspensão castanho avermelhado foi misturada com uma mistura (pH em torno de 5 a 6) de água destilada (8 L) e ácido acético glacial (800 mL), e agitada durante 10 minutos. A fase orgânica foi separada da fase aquosa e lavada duas vezes com água destilada (2x8 L). A fase orgânica foi em seguida seca por adição de sulfato de sódio (2,5 kg), agitada durante 30 minutos e filtrada. A fase orgânica laranja escuro resultante foi pesada (9,65 kg) e uma alíquota (100 g) foi extraída. A alíquota foi concentrada a vácuo para produzir um óleo laranja escuro que foi purificado através de cromatografia de coluna (S1O2, h: 30 cm, d: 4 cm, eluente: MTBE/heptano 1:1). O composto designado foi obtido como cristais amarelos (8,9 g). O cálculo da produção total da alíquota produziu 56%. MS (ES+): 307 (M+H).
Éster de etila de ácido 5-(4-tercbutoxicarbonilpiperazin-1-il)-benzofuran-2-carboxílico
[00176] K2CO3 (250 mg, 1,8 mmol) e bromoacetato de etila (0,20 mL, 1,7 mmol) foi adicionado a uma solução de hidroxibenzaldeído em NMP (5 mL). A mistura foi agitada durante 4 horas a 110 °C. A reação foi extinguida com H2O, extraída com EtOAc, lavada com salmoura e
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77/98 água. Após evaporação de EtOAc, o resíduo foi recristalizado em uma mistura de MTB/Heptano de 5/1 para produzir cristais amarelos (0,45 g, 70%). MS (ES+): 375 (M+H).
Éster de etila de ácido 4-bromo-5-(4-tercbutoxicarbonilpiperazin-1-il)-benzofuran-2-carboxílico [00177] Bromo (12 mL, 0,23 mol) foi adicionado a uma solução de éster (73 g, 0,19 mol) na presença de ferro catalisador (0,8 g, 14,3 mmol) em diclorometano (900 mL). A reação foi agitada durante 2 dias a temperatura ambiente. O bromoidrato foi filtrado e seco sob vácuo. O licor mãe foi concentrado, o resíduo oleoso foi absorvido em iPrOH e triturado com uma espátula. O precipitado obtido foi filtrado e seco. A combinação de ambos filtrados forneceu 88 g, 70% do composto desejado. MS (ES+): 454 (M+H).
Ácido 4-bromo-5-(4-terc-butoxicarbonilpiperazin-1-il)benzofuran-2-carboxílico [00178] Uma solução de éster (4,6 g, 10,1 mmols) e hidróxido de potássio (0,660 g, 11,7 mmols) em MeOH foi agitada sob refluxo durante 8 horas. Após remoção de MeOH por evaporação, o resíduo foi absorvido em H2O. O ácido livre (4,1 g, 95%) foi obtido como um pó branco depois da precipitação por adição lenta de HCI a 25% sob condições de resfriamento, filtragem e secagem. MS (ES+): 426 (M+H).
[00179] Os compostos informados na Tabela abaixo foram preparados de acordo com métodos similares ou por técnicas bem conhecidas
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78/98 por alguém de ordinária versatilidade na técnica. Seus dados espectrais de massa também são informados aqui.
Número Nome químico Dado Analítico MS (ES+):(M+H)
1 Éster de terc-butila de ácido 4-(4-bromo-2etoxicarbonil-benzofuran-5-il)-piperazina-1-carboxílico 454
2 Éster de terc-butila de ácido 4-(4-bromo-2-carbóxibenzofuran-5-il)-piperazina-1-carboxílico 426
3 Éster de terc-butila de ácido 4-(2-carbóxi-benzofuran-5il)-piperazina-1-carboxílico 347
4 Amida de ácido 5-[4-(3-metóxi-benzenossulfonil)piperazin-1-il]-benzofuran-2-carboxílico 416
5 Amida de ácido 5-[4-(4-metóxi-benzenossulfonil)piperazin-1-il]-benzofuran-2-carboxílico 416
6 Éster de terc-butila de ácido 4-(2-etoxicarbonilbenzofuran-5-il)-piperazina-1-carboxílico 375
7 Amida de ácido 5-[4-(3-trifluorometil-benzil-1- il]piperazin-1-ill-benzofuran1-il-carboxílico 404
8 Amida de ácido 5-[4-(3-cloro-benzil-piperazin-1-il}benzofuran-2-carboxílico 371
9 Amida de ácido 5-[4-(3-flúor-benzoil)-piperazin-1-il]benzofuran-2-carboxílico 368
10 Amida de ácido 5-[4-(3-cloro-benzenossulfonil)piperazin-1-il]-benzofuran-2-carboxílico 421
11 Amida de ácido 4-bromo-5-[4-(4-metóxibenzenossulfonil)-piperazin-1-il]-benzofuran-2carboxílico 495
12 Ácido 5-(4-benzenossulfonil-piperazin-1-il)-benzofuran- 2-carboxílico 387
13 Ácido 5-[4-bromo-5-[4-(3-flúor-benzoil)-piperazin-1-il]- benzofuran-2-carboxílico 448
14 Acido 4-bromo-5-[4-(3-cloro-benzenossulfonil)- 501
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Número Nome químico Dado Analítico MS (ES+):(M+H)
piperazin-1-il]-benzofuran-2-carboxílico
15 Ácido 4-bromo-5-[4-(3-flúor-benzenossulfonil)- piperazin-1-il]-benzofuran-2-carboxílico 484
16 Ácido 4-bromo-5-[4-(pirrolidina-1-carbonil)-piperazin-1- il]-benzofuran-2-carboxílico 423
17 Ácido 4-bromo-5-[4-(3-cloro-benzil)-piperazin-1-il]- benzofuran-2-carboxílico 451
18 Éster de ferc-butila de ácido 4-(2-carbóxi-benzofuran-5ilamino)-piperidina-1-carboxílico 361
19 Éster de ferc-butila de ácido 2-[4-(4-bromo-2-carbóxibenzofuran-5-il)-piperazina-1-carbonil]-pirrolidina-1carboxílico 523
20 Éster de ferc-butila de ácido 4-(4-cloro-2-etoxicarbonilbenzofuran-5-il)-piperazina-1-carboxílico 410
21 Éster de ferc-butila de ácido 4-(2-carbóxi-4-clorobenzofuran-5-il)-piperazina-1-carboxílico 382
22 Ácido 5-(4-benzil-piperazin-1-il)-benzofuran-2carboxílico 337
23 Ácido 4-bromo-5-[4-(3-trifluorometil-benzil)-piperazin-1- il]-benzofuran-2-carboxílico 484
24 Ácido 5-[4-(3-metóxi-benzenossulfonil)-piperazin-1-il]- benzofuran-2-carboxílico 417
25 Ácido 4-bromo-5-[4-(3-metóxi-benzenossulfonil)piperazin-1-il]-benzofuran-2-carboxílico 496
26 Ácido 4-bromo-5-[4-(4-metóxi-benzenossulfonil)- piperazin-1-il]-benzofuran-2-carboxílico 496
27 Ácido 4-bromo-5-[4-(pirrolidina-2-carbonil)-piperazin-1- il]-benzofuran-2-carboxílico 423
28 Ácido 5-[4-(adamantano-1-carbonil)-piperazin-1-il]-4- bromo-benzofuran-2-carboxílico 488
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Número Nome químico Dado Analítico MS (ES+):(M+H)
29 Ácido 4-bromo-5-[4-(3-cloro-benzoil)-piperazin-1-il]- benzofuran-2-carboxílico 465
30 Ácido 4-bromo-5-[4-(2-flúor-benzil)-piperazin-1-il]- benzofuran-2-carboxílico 434
31 Ácido 4-bromo-5-[4-(3-flúor-benzil)-piperazin-1-il]- benzofuran-2-carboxílico 434
32 Ácido 5-(4-benzoil-piperazin-1-il)-4-bromo-benzofuran- 2-carboxílico 430
33 Amida de ácido 5-[4-(3,5-diflúor-benzil)-piperazin-1-il]benzofuran-2-carboxílico 372
34 Ácido 4-bromo-5-[4-(3-trifluorometil-benzilóxi)-piperidin- 1-il]-benzofuran-2-carboxílico 499
35 Ácido 4-bromo-5-[4-(3-cloro-benzilóxi)-piperidin-1-il]- benzofuran-2-carboxílico 466
36 Ácido 4-bromo-5-[4-(2-cloro-benzenossulfonil)- piperazin-1-il]-benzofuran-2-carboxílico 501
37 Ácido 4-bromo-5-[4-(4-cloro-benzenossulfonil)- piperazin-1-il]-benzofuran-2-carboxílico 501
38 Ácido 4-bromo-5-[4-(4-flúor-benzil)-piperazin-1-il]- benzofuran-2-carboxílico 434
39 Ácido 4-bromo-5-[4-(2-cloro-benzil)-piperazin-1-il]- benzofuran-2-carboxílico 451
40 Ácido 4-bromo-5-[4-(4-cloro-benzil)-piperazin-1-il]- benzofuran-2-carboxílico 451
41 Ácido 4-bromo-5-[4-(piridin-2-ilóxi)-piperidin-1-il]- benzofuran-2-carboxílico 418
42 Amida de ácido 4-bromo-5-[4-(3-trifluorometil-benzil)piperazin-1-il]-benzofuran-2-carboxílico 483
43 Amida de ácido 5-[4-(3-tri-flúor-metóxi-benzil)piperazin-1-il]-benzofuran-2-carboxílico 420
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Número Nome químico Dado Analítico MS (ES+):(M+H)
44 Amida de ácido 4-bromo-5-[4-(3-tri-flúor-metóxi-benzil)piperazin-1-il]-benzofuran-2-carboxílico 499
45 Ácido 4-bromo-5-[4-(3-ciano-benzenossulfonil)- piperazin-1-il]-benzofuran-2-carboxílico 491
46 Ácido 4-bromo-5-(4-terc-butilcarbamoil-piperazin-1-il)- benzofuran-2-carboxílico 425
47 Amida de ácido 4-bromo-5-[4-(3-flúorbenzenossulfonil)-piperazin-1-il]-benzofuran-2carboxílico 483
48 Amida de ácido 4-bromo-5-[4-(3,5-dicloro-benzoil)- piperazin-1-il-benzofuran-2-carboxílico 498
49 Amida de ácido 4-bromo-5-[4-(3,5-diflúor-benzilpiperazin-1-il-benzofuran-2-carboxílico 451
50 Ácido 4-bromo-5-(4-piridin-3-ilmetil-piperazin-1-il)- benzofuran-2-carboxílico 417
51 Ácido 4-bromo-5-(4-piridin-4-ilmetil-piperazin-1-il)- benzofuran-2-carboxílico 417
52 Ácido 4-bromo-5-[4-(3-tri-flúor-metóxi-benzil)-piperazin- 1 -il]-benzofuran-2-carboxílico 500
53 Ácido 4-bromo-5-[4-(3-fenóxi-benzil)-piperazin-1-il]- benzofuran-2-carboxílico 508
54 Ácido 4-bromo-5-[4-(3,5-dimetóxi-benzil)-piperazin-1-il]- benzofuran-2-carboxílico 476
55 Ácido 5-[4-(3-alil-2-hidróxi-benzil)-piperazin-1-il]-4- bromo-benzofuran-2-carboxílico 472
56 Ácido 5-(4-benzenossulfonil-piperazin-1-il)-4-bromo- benzofuran-2-carboxílico 466
57 Ácido 4-bromo-5-(4-terc-butilcarbamoil-piperidin-1-il)- benzofuran-2-carboxílico 424
58 Ácido 4-cloro-5-[4-(2-cloro-benzil)-piperazin-1-il]- benzofuran-2-carboxílico 406
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Número Nome químico Dado Analítico MS (ES+):(M+H)
59 Ácido 4-cloro-5-[4-(3-cloro-benzil)-piperazin-1-il]- benzofuran-2-carboxílico 406
60 Ácido 4-cloro-5-[4-(4-cloro-benzil)-piperazin-1-il]- benzofuran-2-carboxílico 390
61 Ácido 4-cloro-5-[4-(2-flúor-benzil)-piperazin-1-il]- benzofuran-2-carboxílico 390
62 Ácido 4-cloro-5-[4-(3-flúor-benzil)-piperazin-1-il]- benzofuran-2-carboxílico 390
63 Ácido 4-cloro-5-[4-(4-flúor-benzil)-piperazin-1-il]- benzofuran-2-carboxílico 390
64 Ácido 4-cloro-5-[4-(3-trifluorometil-benzil)-piperazin-1- il]-benzofuran-2-carboxílico 440
65 Ácido 4-cloro-5-[4-(3-tri-flúor-metóxi-benzil)-piperazin- 1-il]-benzofuran-2-carboxílico 456
66 Ácido 5-[4-(3-carbóxi-benzil)-piperazin-1-il]-4-cloro- benzofuran-2-carboxílico 416
67 Ácido 4-cloro-5-(4-piridin-3-ilmetil-piperazin-1-il)- benzofuran-2-carboxílico 373
68 Ácido 4-cloro-5-[4-(2-cloro-benzenossulfonil)-piperazin- 1-il]-benzofuran-2-carboxílico 456
69 Ácido 4-cloro-5-[4-(3-cloro-benzenossulfonil)-piperazin- 1-il]-benzofuran-2-carboxílico 456
70 Ácido cloro-5-[4-cloro-benzenossulfonil-piperazin-1-ilbenzofurano-carboxílico 456
71 Ácido 4-cloro-5-[4-(4-metóxi-benzenossulfonil)- piperazin-1-il]-benzofuran-2-carboxílico 452
72 Ácido 4-cloro-5-[4-(3-metóxi-benzenossulfonil)- piperazin-1-il]-benzofuran-2-carboxílico 452
73 Ácido 4-cloro-5-[4-(3-flúor-benzoil)-piperazin-1-il]- benzofuran-2-carboxílico 404
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Número Nome químico Dado Analítico MS (ES+):(M+H)
74 Ácido 4-cloro-5-[4-(3,5-dicloro-benzoil)-piperazin-1-il]- benzofuran-2-carboxílico 455
75 Ácido 4-cloro-5-[4-(3-flúor-benzenossulfonil)-piperazin- 1-il]-benzofuran-2-carboxílico 440
76 Ácido 4-cloro-5-[4-(3-ciano-benzenossulfonil)-piperazin- 1-il]-benzofuran-2-carboxílico 447
77 Amida de ácido 4-bromo-5-[4-(2-clorobenzenossulfonil)-piperazin-1-il]-benzofuran-2carboxílico 500
78 Amida de etóxi de ácido 4-bromo-5-[4-(3-flúorbenzenossulfonil)-piperazin-1-il]-benzofuran-2carboxílico 527
79 Ácido 4-bromo-5-[4-(3-trifluorometil-benzoil)-piperazin- 1 -il]-benzofuran-2-carboxílico 498
80 Ácido 4-bromo-5-[4-(3-tri-flúor-metóxi-benzoil)piperazin-1-il]-benzofuran-2-carboxílico 514
81 Ácido 4-bromo-5-[4-(3-metóxi-benzoil)-piperazin-1-il]- benzofuran-2-carboxílico 460
82 Ácido 4-bromo-5-[4-(2,5-dicloro-benzoil)-piperazin-1-il]- benzofuran-2-carboxílico 499
83 Ácido 4-bromo-5-[4-(3,5-dicloro-benzoil)-piperazin-1-il]- benzofuran-2-carboxílico 499
84 Ácido 4-bromo-5-[4-(2-metil-1-H-benzoimidazol-4carbonil)-piperazin-1-il]-benzofuran-2-carboxílico 484
85 Ácido 4-bromo-5-[4-(5-trifluorometil-piridin-2-ilóxi)- piperidin-1-il]-benzofuran-2-carboxílico 486
86 Ácido 4-bromo-5-[1-(3-cloro-benzil)-piperidin-4-ilamino]- benzofuran-2-carboxílico 465
87 Ácido 4-cloro-5-[4-(3-cloro-benzoil)-piperazin-1-il]- benzofuran-2-carboxílico 420
88 Ácido 4-cloro-5-[4-(2,5-dicloro-benzoil)-piperazin-1-il]- 455
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Número Nome químico Dado Analítico MS (ES+):(M+H)
benzofuran-2-carboxílico
89 Ácido 4-cloro-5-[4-(3-metóxi-benzoil)-piperazin-1-il- benzofuran-2-carboxílico 416
90 Ácido 4-cloro-5-[4-(3-trifluorometil-benzoil)-piperazin-1- il]-benzofuran-2-carboxílico 454
91 Ácido 4-cloro-5-[4-(3-tri-flúor-metóxi-benzoil)-piperazin- 1-il]-benzofuran-2-carboxílico 470
92 Ácido 4-cloro-5-[4-(2-metil-1 H-benzoimidazol-4carbonil)-piperazin-1-il]-benzofuran-2-carboxílico 440
93 Ácido 5-[4-(1-H-benzoimidazol-4-carbonil-piperazin-1-ilcloro-benzofurano-carboxílico 426
94 Ácido 4-cloro-5-[4-(2,5-dicloro-benzil)-piperazin-1-il]- benzofuran-2-carboxílico 441
95 Ácido 4-cloro-5-[4-(3,5-dimetóxi-benzil)-piperazin-1-il]- benzofuran-2-carboxílico 432
96 Ácido 4-cloro-5-[4-(3-cloro-fenilmetanossulfonil)- piperazin-1-il]-benzofuran-2-carboxílico 470
97 Ácido 5-[4-(2-cloro-benzenossulfonil)-piperazin-1-il]-4- metil-benzofuran-2-carboxílico 436
98 Ácido 5-[4-(3-flúor-benzenossulfonil)-piperazin-1-il]-4- metil-benzofuran-2-carboxílico 419
99 Éster de ferc-butila de ácido 4-(2-carbóxi-4-metilbenzofuran-5-il)-piperazina-1-carboxílico 361
100 Éster de ferc-butila de ácido 4-(2-carbóxi-4-clorobenzofuran-5-il)-[1,4]diazepano-1-carboxílico 396
101 Éster de ferc-butila de ácido 4-(4-bromo-2-carbóxibenzofuran-5-il)-[1,4]diazepano-1-carboxílico 440
102 Ácido 4-bromo-5-[4-(2-cloro-benzenossulfonil)- [1,4]diazepan-1-il]-benzofuran-2-carboxílico 515
103 Ácido 4-cloro-5-[4-(2-cloro-benzenossulfonil)- 470
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Número Nome químico Dado Analítico MS (ES+):(M+H)
[1,4]diazepan-1-il]-benzofuran-2-carboxílico
104 Ácido 4-cloro-5-[4-(5-trifluorometil-piridin-2-ilóxi)- piperidin-1-il]-benzofuran-2-carboxílico 442
105 Ácido 4-bromo-5-[1-(2-cloro-benzenossulfonil-piperidin- 4-ilamino}-2-carboxílico 515
106 4-Bromo-5-[4-(2-cloro-benzenossulfonil)-piperazin-1-il]- benzofuran-2-il}-morfolin-4-il-metanona 570
107 (2-Metoxietil)amida de ácido 4-bromo-5-[4-(2-clorobenzenossulfonil)-piperazin-1-il]-benzofuran-2carboxílico 558
108 Ácido 4-bromo-5-[4-(2,5-dicloro-benzenossulfonil)- piperazin-1-il]-benzofuran-2-carboxílico 535
109 Ácido 4-bromo-5-[4-(2,5-dicloro-benzil)-piperazin-1-il]- benzofuran-2-carboxílico 485
110 Ácido 5-[4-(1 H-benzoimidazol-5-carbonil)-piperazin-1il]-4-bromo-benzofuran-2-carboxílico 470
111 Ácido 4-bromo-5-[4-(2,6-dicloro-benzoil)-piperazin-1-il]- benzofuran-2-carboxílico 499
112 Ácido 5-[4-(2,6-dicloro-benzoil)-piperazin-1-il]-4-metil- benzofuran-2-carboxílico 434
113 Ácido 5-[4-(2,5-dicloro-benzoil)-piperazin-1-il]-4-metil- benzofuran-2-carboxílico 434
114 Ácido 5-[4-(3,5-dicloro-benzoil)piperazin-1-il]-4-metil- benzofuran-2-carboxílico 434
115 Ácido 4-metil-5-[4-(3-tri-flúor-metóxi-benzoil)-piperazin- 1 -il]-benzofuran-2-carboxílico 449
116 Ácido 5-[4-(2-cloro-benzil)-piperazin-1-il]-4-metil- benzofuran-2-carboxílico 386
117 Ácido 5-[4-(3-cloro-benzil)-piperazin-1-il]-4-metil- benzofuran-2-carboxílico 386
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86/98
Número Nome químico Dado Analítico MS (ES+):(M+H)
118 Ácido 5-[4-(2,5-dicloro-benzil)-piperazin-1-il]-4-metil- benzofuran-2-carboxílico 420
119 Ácido 5-[4-(3-flúor-benzil)-piperazin-1-il]-4-metil- benzofuran-2-carboxílico 369
120 Ácido 4-metil-5-[4-(3-trifluorometil-benzil)-piperazin-1- il]-benzofuran-2-carboxílico 419
121 Ácido 4-metil-5-[4-(3-tri-flúor-metóxi-benzil)-piperazin-1- il]-benzofuran-2-carboxílico 435
122 5-[4-(3-Cloro-benzenossulfonil)-piperazin-1-il]-4-metilbenzofuran-2-carboxílico 436
123 Ácido 5-[4-(2,5-dicloro-benzenossulfonil)-piperazin-1-il]- 4-metil-benzofuran-2-carboxílico 470
124 Ácido 5-[4-(3-cloro-fenilmetanossulfonil)-piperazin-1-il]- 4-metil-benzofuran-2-carboxílico 450
125 Ácido 4-bromo-5-[4-(2-cloro-6-flúor-benzil)-piperazin-1- il]-benzofuran-2-carboxílico 469
126 Ácido 4-cloro-5-[4-(2-cloro-6-flúor-benzil)-piperazin-1- il]-benzofuran-2-carboxílico 424
127 Ácido 4-bromo-5-[4-(3-cloro-fenilmetanossulfonil)- piperazin-1-il]-benzofuran-2-carboxílico 515
128 Ácido 4-cloro-5-[1-(3-cloro-benzenossulfonil)-piperidin- 4-ilamino]-benzofuran-2-carboxílico 470
129 Ácido 4-bromo-5-(3,4-di-hidro-1 H-isoquinolin-2-il)- benzofuran-2-carboxílico 373
130 Ácido 4-bromo-5-[4-(3-cloro-fenóxi)-piperidin-1-il]- benzofuran-2-carboxílico 452
131 Ácido 4-bromo-5-[4-(4-trifluorometil-pirimidin-2-ilóxi)- piperidin-1-il]-benzofuran-2-carboxílico 487
132 Ácido 4-bromo-5-[4-(2-flúor-benzenossulfonil)- piperazin-1-il]-benzofuran-2-carboxílico 484
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87/98
Número Nome químico Dado Analítico MS (ES+):(M+H)
133 Ácido 5-[4-(2-flúor-benzenossulfonil)-piperazin-1-il]-4- metil-benzofuran-2-carboxílico 419
134 Ácido 4-bromo-5-[4-(2,6-dicloro-benzenossulfonil)- piperazin-1-il]-benzofuran-2-carboxílico 535
135 Ácido 5-[4-(2,6-dicloro-benzenossulfonil)-piperazin-1-il]- 4-metil-benzofuran-2-carboxílico 470
136 Ácido 4-cloro-5-[4-(2,6-dicloro-benzenossulfonil)- piperazin-1-il]-benzofuran-2-carboxílico 491
137 Ácido 4-bromo-5-[4-(2,3-dicloro-benzenossulfonil)- piperazin-1-il]-benzofuran-2-carboxílico 535
138 Ácido 5-[4-(2,3-dicloro-benzenossulfonil)-piperazin-1-il]- 4-metil-benzofuran-2-carboxílico 470
139 Ácido 4-cloro-5-[4-(2,3-dicloro-benzenossulfonil)- piperazin-1-il]-benzofuran-2-carboxílico 491
140 Ácido 4-cloro-5-[4-(2,5-dicloro-benzenossulfonil)- piperazin-1-il]-benzofuran-2-carboxílico 491
141 Ácido 4-bromo-5-[4-(2,3-dicloro-benzoil)-piperazin-1-il]- benzofuran-2-carboxílico 499
142 Ácido 4-metil-5-[4-(3-trifluorometil-benzoil)-piperazin-1- il]-benzofuran-2-carboxílico 433
143 Ácido 4-metil-5-[4-(2-metil-1H-benzoimidazol-4- carbonil)-piperazin-1-il]-benzofuran-2-carboxílico 419
144 Ácido 5-[4-(2-flúor-benzil)-piperazin-1-il]-4-metil- benzofuran-2-carboxílico 369
145 Ácido 5-[4-(2-cloro-6-flúor-benzil)-piperazin-1-il]-4-metil- benzofuran-2-carboxílico 404
146 Ácido 5-[4-(2,6-dicloro-benzil)-piperazin-1-il]-4-metil- benzofuran-2-carboxílico 420
147 Ácido 4-bromo-5-[4-(3,5-dicloro-benzil)-piperazin-1-il]- benzofuran-2-carboxílico 485
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88/98
Número Nome químico Dado Analítico MS (ES+):(M+H)
148 Ácido 5-[4-(3,5-dicloro-benzil)-piperazin-1-il]-4-metil- benzofuran-2-carboxílico 420
149 Ácido 4-cloro-5-[4-(3,5-dicloro-benzil)-piperazin-1-il]- benzofuran-2-carboxílico 441
150 Ácido 5-[4-(3-alil-2-hidróxi-benzil-piperazin-1-il]-metil- benzofuran-2-carboxílico 408
151 Ácido 5-[4-(2,3-dimetóxi-benzil)-piperazin-1-il]-4-metil- benzofuran-2-carboxílico 411
152 Ácido 4-bromo-5-[4-(5-cloro-tiofen-2-ilmetil)-piperazin- 1 -il]-benzofuran-2-carboxílico 457
153 Ácido 4-metil-5-[4-(5-trifluorometil-piridin-2-ilóxi)- piperidin-1-il]-benzofuran-2-carboxílico 421
154 Éster de terc-butila de ácido 4-(2-carbóxi-4-cianobenzofuran-5-il)-piperazina-1-carboxílico 372
155 Ácido 4-bromo-5-[4-(4-cloro-fenóxi)-piperidin-1-il]- benzofuran-2-carboxílico 452
156 Ácido 4-bromo-5-[4-(3-etóxi-benzil)-piperazin-1-il]- benzofuran-2-carboxílico 460
157 Benzilamida de ácido 4-bromo-5-[4-(2-clorobenzenossulfonil)-piperazin-1-il]-benzofuran-2carboxílico 590
158 158- Ácido 5-[4-(3,5-dicloro-2-hidróxi- benzenossulfonil)-piperazin-1-il]-4-metil-benzofuran-2carboxílico 486
159 Ácido 5-(4-benzo[1,3]dioxol-4-ilmetil-piperazin-1-il)-4- bromo-benzofuran-2-carboxílico 460
160 Ácido 4-bromo-5-[4-(2,6-dicloro-benzil)-piperazin-1-il]- benzofuran-2-carboxílico 485
161 Ácido 4-bromo-5-[4-(2,4-dicloro-benzil)-piperazin-1-il]- benzofuran-2-carboxílico 485
162 Ácido 5-[4-(2-alilóxi-benzil)-piperazin-1-il]-4-bromo- 472
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89/98
Número Nome químico Dado Analítico MS (ES+):(M+H)
benzofuran-2-carboxílico
163 Ácido 4-bromo-5-[4-(3-trifluorometil-fenóxi)-piperidin-1- il]-benzofuran-2-carboxílico 485
164 Ácido 4-bromo-5-[4-(4-trifluorometil-fenóxi)-piperidin-1- il]-benzofuran-2-carboxílico 485
165 Ácido 4-bromo-5-{4-[ciclopropanocarbonil-(2,4-dicloro- fenil)-amino]-piperidin-1-il}-benzofuran-2-carboxílico 553
166 Ácido 4-bromo-5-{4-[(4-cloro-benzil)ciclopropanocarbonil-amino]-piperidin-1-il}-benzofuran2-carboxílico 533
167 Ácido 5-{4-[3-(2,6-dicloro-fenil)-5-isopropil-isoxazol-4carbonil]-piperazin-1-il}-4-metil-benzofuran-2carboxílico 543
168 Ácido 4-bromo-5-[4-(2-trifluorometil-benzil)-piperazin-1- il]-benzofuran-2-carboxílico 484
169 Ácido 5-[4-(3-alilóxi-benzil)-piperazin-1-il]-4-bromo- benzofuran-2-carboxílico 472
170 Ácido 5-[4-(3-alil-2-metóxi-benzil)-piperazin-1-il]-4- metil-benzofuran-2-carboxílico 422
171 Ácido 4-bromo-5-[4-(3-terc-butil-2-hidróxi-benzil)- piperazin-1-il]-benzofuran-2-carboxílico 488
172 Ácido 4-metil-5-(4-naftalen-1-ilmetil-piperazin-1-il)- benzofuran-2-carboxílico 401
173 Ácido 4-bromo-5-[4-(2-hidróxi-naftalen-1-ilmetil)- piperazin-1-il]-benzofuran-2-carboxílico 482
174 Ácido 4-bromo-5-[4-(2-trifluorometil-benzenossulfonil)- piperazin-1-il]-benzofuran-2-carboxílico 534
175 4-bromo-5-[4-(3-trifluorometil-benzenossulfonil)- piperazin-1-il]-benzofuran-2-carboxílico 534
176 Ácido 4-bromo-5-[4-(2,6-dicloro-benzenossulfonil)- [1,4]diazepan-1-il]-benzofuran-2-carboxílico 549
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Número Nome químico Dado Analítico MS (ES+):(M+H)
177 Ácido {4-bromo-5-[4-(2,6-dicloro-benzenossulfonil)- [1,4]diazepan-1-il]-benzofuran-2-il}-morfolin-4-ilmetanona 618
178 Ácido {4-bromo-5-[4-(2,6-dicloro-benzenossulfonil)- [1,4]diazepan-1-il]-benzofuran-2-il}-piperidin-1-ilmetanona 616
179 Ácido {5-[4-(3,5-dicloro-2-hidróxi-benzenossulfonil)piperazin-1-il]-4-metil-benzofuran-2-il}-morfolin-4-ilmetanona 555
180 Ácido {4-bromo-5-[4-(2-flúor-benzenossulfonil)piperazin-1-il]-benzofuran-2-il}-morfolin-4-il-metanona 553
181 {4-Bromo-5-[4-(2-cloro-benzenossulfonil)-piperazin-1- il]-benzofuran-2-il}-piperidin-1-il-metanona 568
182 {4-Bromo-5-[4-(2,6-dicloro-benzenossulfonil)-piperazin- 1-il]-benzofuran-2-il}-piperidin-1-il-metanona 602
183 {4-Bromo-5-[4-(2,6-dicloro-benzenossulfonil)-piperazin- 1-il]-benzofuran-2-il}-morfolin-4-il-metanona 604
184 Ácido 4-bromo-5-[4-(2,6-dicloro-benzoil)-[1,4]diazepan- 1 -il]-benzofuran-2-carboxílico 513
185 Ácido 5-[4-(3-alil-2-hidróxi-benzil)-[1,4]diazepan-1-il]-4- bromo-benzofuran-2-carboxílico 486
186 Ácido 5-[4-(3,5-dicloro-2-hidróxi-benzil)-piperazin-1-il]- 4-metil-benzofuran-2-carboxílico 436
187 Ácido 4-metil-5-[4-(2,3,6-trcloro-benzil)-piperazin-1-il]- benzofuran-2-carboxílico 455
188 Ácido 5-[4-(2,3-dicloro-benzil)-piperazin-1-il]-4-metil- benzofuran-2-carboxílico 420
189 Ácido 4-bromo-5-{4-[4-bromo-5-(4-flúor-2-metóxi-fenil)- 3-metil-pirazol-1-il]-piperidin-1-il}-benzofuran-2carboxílico 608
190 Ácido 4-bromo-5-{4-[5-(4-flúor-2-metóxi-fenil)-3-metil- 529
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Número Nome químico Dado Analítico MS (ES+):(M+H)
pirazol-1-il]-piperidin-1-il}-benzofuran-2-carboxílico
191 Ácido 4-bromo-5-(4-{[(4-cloro-benzil)-ciclopropilmetilamino]-metil}-piperidin-1-il)-benzofuran-2-carboxílico 533
192 {4-Bromo-5-[4-(2,6-dicloro-benzoil)-[1,4]diazepan-1-il]- benzofuran-2-il}-morfolin-4-il-metanona 582
193 Ácido 4-cloro-5-[4-(2,6-dicloro-benzoil)-piperazin-1-il]- benzofuran-2-carboxílico 455
194 Ácido 4-cloro-5-[1-(2,6-dicloro-benzenossulfonil)- piperidin-4-ilamino]-benzofuran-2-carboxílico 505
195 {4-Cloro-5-[4-(2,3-dicloro-benzenossulfonil)-piperazin- 1-il]-benzofuran-2-il}-morfolin-4-il-metanona 560
196 {4-Bromo-5-[4-(2,6-dicloro-benzenossulfonil)-piperazin- 1-il]-benzofuran-2-il}-(4-metil-piperazin-1-il)-metanona 617
197 (2-Dimetilamino-etil)-amida de ácido 4-bromo-5-[4-(2,6dicloro-benzenossulfonil)-piperazin-1-il]-benzofuran-2carboxílico 605
198 Ácido 4-cloro-5-[4-(2-hidróxi-benzil)-piperazin-1-il]- benzofuran-2-carboxílico 388
199 {5-[4-(2,6-Dicloro-benzil)-piperazin-1-il]-4-metilbenzofuran-2-il}-morfolin-4-il-metanona 489
200 Ácido 4-cloro-5-[4-(2,6-dicloro-benzenossulfonil)- [1,4]diazepan-1-il]-benzofuran-2-carboxílico 505
201 Ácido 5-[4-(2,3-dicloro-benzenossulfonil)-[1,4]diazepan- 1-il]-4-metil-benzofuran-2-carboxílico 484
202 {5-[4-(2,3-Dicloro-benzenossulfonil)-[1,4]diazepan-1-il]- 4-metil-benzofuran-2-il}-morfolin-4-il-metanona 553
203 Ácido 4-cloro-5-[4-(2,3-dicloro-benzenossulfonil)- [1,4]diazepan-1-il]-benzofuran-2-carboxílico 505
204 {4-Cloro-5-[4-(2,3-dicloro-benzenossulfonil)- [1,4]diazepan-1-il]-benzofuran-2-il}-morfolin-4-ilmetanona 574
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Número Nome químico Dado Analítico MS (ES+):(M+H)
205 Ácido 4-cloro-5-[4-(2,5-dicloro-benzenossulfonil)- [1,4]diazepan-1-il]-benzofuran-2-carboxílico 505
206 {4-Cloro-5-[4-(2,5-dicloro-benzenossulfonil)- [1,4]diazepan-1-il]-benzofuran-2-il}-morfolin-4-ilmetanona 574
207 Ácido 5-[4-(2,5-dicloro-benzenossulfonil)-[1,4]diazepan- 1-il]-4-metil-benzofuran-2-carboxílico 484
208 Ácido {5-[4-(2,5-dicloro-benzenossulfonil)- [1,4]diazepan-1-il]-4-metil-benzofuran-2-il}-morfolin-4-ilmetanona 553
209 Ácido {4-cloro-5-[4-(2,6-dicloro-benzenossulfonil)- [1,4]diazepan-1-il]-benzofuran-2-il}-morfolin-4-ilmetanona 574
210 Ácido 4-cloro-5-[4-(2-cloro-6-hidróxi-benzil)-piperazin-1- il]-benzofuran-2-carboxílico 422
211 Ácido 4-cloro-5-[4-(2-cloro-6-metóxi-benzil)-piperazin-1- il]-benzofuran-2-carboxílico 436
212 Ácido 4-cloro-5-[4-(3-etóxi-2-hidróxi-benzil)-piperazin-1- il]-benzofuran-2-carboxílico 432
213 Ácido 4-cloro-5-[4-(2-cloro-3-trifluorometil-benzil)- piperazin-1-il]-benzofuran-2-carboxílico 474
214 Ácido 5-{4-[3-(2,6-dicloro-fenil)-5-isopropil-isoxazol-4- ilmetil]-piperazin-1-il}-4-metil-benzofuran-2-carboxílico 529
215 Amida de ácido 5-[4-(2,6-dicloro-benzil)-piperazin-1-il]- 4-metil-benzofuran-2-carboxílico 419
216 Ácido 5-[4-(2,6-dicloro-benzil)-[1,4]diazepan-1-il]-4- metil-benzofuran-2-carboxílico 434
217 {5-[4-(2,6-Dicloro-benzil)-[1,4]diazepan-1-il]-4-metil- benzofuran-2-il}-(4-metil-piperazin-1-il)-metanona 516
218 {4-Bromo-5-[4-(2,6-dicloro-benzoil)-[1,4]diazepan-1-il]- benzofuran-2-il}-piperidin-1-il-metanona 580
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Número Nome químico Dado Analítico MS (ES+):(M+H)
219 Ácido 4-bromo-5-[1-(2,6-dicloro-benzoil)-piperidin-4- ilamino]-benzofuran-2-carboxílico 513
220 Ácido 4-bromo-5-[1-(2,3-dicloro-benzoil)-piperidin-4- ilamino]-benzofuran-2-carboxílico 513
221 Ácido 4-cloro-5-[4-(2,3-diidro-indol-1-il)-piperidin-1-il]- benzofuran-2-carboxílico 398
222 Ácido 5-(4-benzidril-piperazin-1-il)-4-metil-benzofuran- 2-carboxílico 427
223 Ácido 4-bromo-5-[4-(2,6-diclorobenzenossulfonilamino)-piperidin-1-il]-benzofuran-2carboxílico 549
224 Ácido 4-cloro-5-[4-(2-metil-5-tiofen-2-il-2H-pirazol-3- ilmetil)-piperazin-1-il]-benzofuran-2-carboxílico 457
225 Ácido 5-[(1 S,4S)-5-(2,6-dicloro-benzenossulfonil)-2,5diaza-biciclo[2,2,1]hept-2-il]-4-metil-benzofuran-2carboxílico 482
226 Ácido 5-[4-(2,4-dicloro-fenilcarbamoil)-piperidin-1-il]-4- metil-benzofuran-2-carboxílico 448
EXPERIF Í/IENTOS BIOLÓGICOS
Ensaio de Recrutamento de Cofator de FXR-SRC-1 [00180] Tipicamente o ensaio envolve o emprego de uma proteína de fusão de domínio de ligação de ligante (LBD) de receptor nuclear de glutationa-S-transferase (GST) recombinante e uma sequência de peptídeo biotinilado sintética derivada do domínio de interação de receptor de um peptídeo coativador tal como o coativador 1 de receptor de esteroide (SRC-1). GST-LBD é rotulado com um quelato de európio (doador) por meio de um anticorpo anti-GST rotulado por európio, e peptídeo coativador é rotulado com aloficocianina-APC (receptor) por meio de uma ligação de estreptavidina-biotina.
[00181] Na presença de um agonista para o receptor nuclear, o
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94/98 peptídeo é rebrutotado para o GST-LBD, colocando-se európio e aloficocianina em proximidade íntima para permitir a transferência de energia do quelato de európio para o aloficocianina. Na excitação do complexo com luz a 340 nm, a energia de excitação absorvida pelo quelato de európio é transmitida para a porção de aloficocianina resultando em emissão a 665 nm. Se o quelato de európio não é colocado em proximidade íntima à porção de aloficocianina há pouca ou nenhuma transferência de energia e a excitação do quelato de európio resulta em emissão a 615 nm. Por conseguinte, a intensidade de luz emitida a 665 nm fornece uma indicação da intensidade da interação de proteína-proteína. A atividade de um agonista de receptor nuclear pode ser medida determinando-se a capacidade de um composto para ligar o receptor nuclear neste teste (EC50) e comparando-se à capacidade do composto de referência para ligar este mesmo receptor nuclear.
Materiais
- Peptídeo biotinilado sintético com base nos resíduos 676760 do coativador 1 de receptor de esteroide (SRC-1) conforme descrito por Lannona, M.A. e outros, Cytometry 44:326-337 (2001): o peptídeo foi sintetizado sob encomenda, biotinilado no terminal de N e o terminal de C foi acidificado com carbóxi por Invitrogen.
- Estreptavidina conjugada ao anticorpo anti-GST rotulado por SureLightR-Aloficocianina e LanceR Eu-W1024 foi adquirida de PerkinElmer.
- Placas pretas de 384 poços foram adquiridas de Greiner.
- Preparação de proteína de fusão de GST de domínio de ligação de ligante de Receptor X Farnesoide humano (GST-FXR LBD) [00182] A sequência de codificação de FXR-LBD Humano (aminoácidos 248-476) foi derivada do número de acessão do Genbank NM_005123. A região de codificação do domínio de ligação de ligante
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95/98 de FXR foi clonada em um vetor pGEX4T1 modificado empregando-se Tecnologia Gateway de acordo com o protocolo dos fabricantes para se obter o vetor pGEXDest-TEV-FXR (248-476). A proteína de fusão de GST-FXRLBD foi expressa em E. Coli BL21 a 18°C durante 6 horas em meio de 2TY por indução com 0,1 mM de isopropil-b-Dtiogalactopiranosídeo (IPTG) a uma OD de 0,6 T.
[00183] A lise celular foi executada por meio de prensa francesa e após a centrifugação o sobrenadante foi em seguida purificado empregando-se uma coluna Glutathione Sepharose 4FF. A mistura de FXR foi concentrada e carregada em uma coluna de filtragem de gel Superdex 200. As frações contendo FXR foram reunidas, concentradas e armazenadas em alíquotas a -80°C.
- Tampão de Ensaio: MgCl2 a 5 mM, KCI a 100 mM, Hepes a 20 mM, Glicerol a 10%, pH 7,5. Exatamente antes de ser empregado, DTT sólido é adicionado ao tampão de ensaio para uma concentração final de 1 mm.
Métodos [00184] Compostos e controles de teste foram diluídos em série em DMSO em 100 vezes a concentração final testada. Esta diluição em série foi em seguida diluída de 1:13,05 em tampão de ensaio e 3 pl do produto diluído foram adicionados por 384 poços no ensaio.
[00185] 2 misturas foram preparadas:
- Mistura de proteína: porpoço, 50 ng de proteína de fusão de GST-FXRLBD em 10 pl de tampão de ensaio + BSA a 11,44%.
- Mistura de peptídeo: porpoço, 40 ng de peptídeo de SRC1, 80 ng de Estreptavidina conjugada a SureLightR-Aloficocianina, 1 ng de anticorpo anti-GST rotulado por LanceR Eu-W1024 em 10 pl de tampão de ensaio + BSA a 8,8%.
[00186] Uma mistura sem peptídeo (mesmo que seja mistura de peptídeo, o peptídeo foi substituído por água) também foi estabelecida
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96/98 e para cada composto (cada concentração testada) um nível de fluorescência basal foi determinado a fim de detectar compostos autofluorescentes.
[00187] Para cada cavidade, 10 pl de mistura de proteína, 3 pl de composto e 10 pl de mistura de peptídeo foram misturados.
[00188] As placas foram incubadas 1 hora a temperatura ambiente e a fluorescência foi lida em um modo resolvido com o tempo em um contador Wallac/Perkin Elmer Victor2.
Redução de dados [00189] Para cada concentração de composto, a relação de sinal fluorescente: F665/F615x1000 foi calculada. O controle de base (nenhum composto, DMSO) foi subtraído.
[00190] EC50 (daqui em diante denotado EC50 FXR SRC-1) foi calculado plotando-se os dados no software Graphpad Prism4.
Ensaio de Transativação [00191] Este ensaio com base em células foi empregado para identificar compostos para os quais sua ligação à FXR-LBD induz transativação de repórter de gene. As células foram transitoriamente cotransfectadas com um plasmídeo de expressão onde um receptor nuclear quimérico que compreende domínio de ligação de ligante de FXR fundido ao domínio de ligação DNA de Gal4 e um plasmídeo repórter onde o gene de luciferase está sob o controle de um promotor induzível que compreende cinco elementos responsivos à Gal4.
[00192] O tratamento de células cotransfectadas transitórias com um agonista para o receptor nuclear de FXR induz mudanças de conformação ao receptor quimérico, aumentando sua atividade transcricional que é refletida por um aumento na expressão do gene repórter (luciferase) medida empregando-se o ensaio de luciferase.
Materiais
- Plasmídeo repórter foi construído colocando-se cDNA co
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97/98 dificando vaga-lume luciferase imediatamente a jusante do promotor de vírus do herpes timidina quinase e 5 vezes o elemento responsivo à Gal4.
- Plasmídeo de expressão foi construído colocando-se sobre controle de um promotor de CMV o domínio de ligação de DNA de Gal4 fundido na estrutura com domínio de ligação de ligante de FXR (número de acessão de Genbank NM_005123 base 1086 a 1796). Métodos [00193] As células do Clone 5 de CV-1 (fibroblasto de rim verde africano de macaco) foram cultivadas em meio de DMEM Glutamax contendo FBS a 10% a 37°C em uma atmosfera de CO2 a 95%:Ü2 a 5%. As células foram semeadas em placas de 96 poços a uma densidade de 20000 células/poço e transfectadas com o plasmídeo quimérico de Gal4-FXRLBD e o plasmídeo repórter de luciferase. A transfecção foi feita empregando-se reagente de Lipofectamina (Invitrogen) de acordo com o protocolo e empregando-se 5 ng de plasmídeo quimérico de Gal4-FXRLBD para 150 ng de plasmídeo repórter de luciferase em um volume de 60 pl porpoço. 4 horas após a transfecção, o meio foi substituído por 100 pl meio de cultura fresco. 24 horas após a transfecção, o tratamento por composto foi realizado adicionado-se diretamente ao poço 100 pl de composto de teste diluído em meio de cultura (máximo de DMSO a 2%).
[00194] Em seguida à incubação das células durante 24 horas com compostos, o meio foi retirado, as células foram lavadas uma vez por 200 pl de PBS e 100 pl de Sistema de Ensaio de Luciferase SteadyGlo (Promega, E2510) foram adicionados para lisar as células e iniciar a reação de luciferase. Após incubação de 20 minutos a temperatura ambiente no escuro, a luminescência como uma medida da atividade de luciferase foi detectada empregando-se um Luminoscan (Perkin Elmer).
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98/98
Redução de dados [00195] A ativação transcricional na presença de composto de teste foi expressa como mudança de duplicação em luminescência comparada a das células incubadas na ausência do composto de teste (controle de DMSO).
[00196] O valor de EC50 (daqui em diante denotado EC50 FXR TA) foi calculado plotando-se os dados no software Graphpad Prism4.
RESULTADOS [00197] Os compostos de acordo com Fórmula (I) têm uma atividade em pelo menos um dos ensaios acima referidos (EC50 SRC-1, EC50 TA), notavelmente um EC50 na faixa de 10 nM a 10 μΜ.
Exemplo EC50 FXR SRC-1 (μΜ) EC50 FXR TA (μΜ)
165 0,106 n.d.
135 0,015 1,95
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Claims (16)

1. Compostos, caracterizados pelo fato de que são selecionados dentre:
- terc-butil éster de ácido 4-(4-bromo-2-etóxicarbonilbenzofuran-5-il)-piperazin-1-carboxílico
- terc-butil éster de ácido 4-(4-Bromo-2-carbóxi-benzofuran-
5-il)-piperazin-1-carboxílico
- amida de ácido 5-[4-(3-metóxi-benzenosulfonil)-piperazin-
1 -il]-benzofuran-2-carboxílico
- amida de ácido 5-[4-(4-metóxi-benzenosulfonil)-piperazin-
1 -il]-benzofuran-2-carboxílico
- amida de ácido 5-[4-(3-tri-flúor-metil-benzil)-piperazin-1-il]benzofuran-2-carboxílico
- amida de ácido 5-[4-(3-cloro-benzil)-piperazin-1-il]- benzofuran-2-carboxílico
- amida de ácido 5-[4-(3-flúor-benzoil)-piperazin-1-il]benzofuran-2-carboxílico
- amida de ácido 5-[4-(3-cloro-benzenosulfonil)-piperazin-1il]-benzofuran-2-carboxílico
- amida de ácido 4-bromo-5-[4-(4-metóxi-benzenosulfonil)piperazin-1-il]-benzofuran-2-carboxílico
- ácido 5-(4-benzenosulfonil-piperazin-1-il)-benzofuran-2carboxílico
- ácido 4-bromo-5-[4-(3-flúor-benzoil)-piperazin-1-il]benzofuran-2-carboxílico
- ácido 4-bromo-5-[4-(3-cloro-benzenosulfonil)-piperazin-1il]-benzofuran-2-carboxílico
- ácido 4-bromo-5-[4-(3-flúor-benzenosulfonil)-piperazin-1- il]-benzofuran-2-carboxílico
- ácido 4-bromo-5-[4-(pirrolidin-1-carbonil)-piperazin-1-il]
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2/16 benzofuran-2-carboxílico
- ácido 4-bromo-5-[4-(3-cloro-benzil)-piperazin-1-il]- benzofuran-2-carboxílico
- terc-butil éster de ácido 4-(2-carbóxi-benzofuran-5- ilamino)-piperidine-1-carboxílico
- terc-butil éster de ácido 2-[4-(4-bromo-2-carbóxi- benzofuran-5-il)-piperazin-1-carbonil]-pirrolidin-1-carboxílico
- terc-butil éster de ácido 4-(4-cloro-2-etóxicarbonil- benzofuran-5-il)-piperazin-1-carboxílico
- terc-butil éster de ácido 4-(2-carbóxi-4-cloro-benzofuran-5il)-piperazin-1-carboxílico
- ácido 4-bromo-5-[4-(3-tri-flúor-metil-benzil)-piperazin-1-il]- benzofuran-2-carboxílico
- ácido 5-[4-(3-metóxi-benzenosulfonil)-piperazin-1-il]- benzofuran-2-carboxílico
- ácido 4-bromo-5-[4-(3-metóxi-benzenosulfonil)-piperazin-
1 -il]-benzofuran-2-carboxílico
- ácido 4-bromo-5-[4-(4-metóxi-benzenosulfonil)-piperazin-
1 -il]-benzofuran-2-carboxílico
- ácido 4-bromo-5-[4-(pirrolidin-2-carbonil)-piperazin-1-il]- benzofuran-2-carboxílico
- ácido 5-[4-(adamantan-1-carbonil)-piperazin-1-il]-4-bromo- benzofuran-2-carboxílico
- ácido 4-bromo-5-[4-(3-cloro-benzoil)-piperazin-1-il]- benzofuran-2-carboxílico
- ácido 4-bromo-5-[4-(2-flúor-benzil)-piperazin-1-il]- benzofuran-2-carboxílico
- ácido 4-bromo-5-[4-(3-flúor-benzil)-piperazin-1-il]- benzofuran-2-carboxílico
- ácido 5-(4-Benzoyl-piperazin-1-il)-4-bromo-benzofuran-2
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3/16 carboxílico
- amida de ácido 5-[4-(3,5-di-flúor-benzil)-piperazin-1-il]benzofuran-2-carboxílico
- ácido 4-bromo-5-[4-(3-tri-flúor-metil-benzilóxi)-piperidin-1il]-benzofuran-2-carboxílico
- ácido 4-bromo-5-[4-(3-cloro-benzilóxi)-piperidin-1-il]- benzofuran-2-carboxílico
- ácido 4-bromo-5-[4-(2-cloro-benzenosulfonil)-piperazin-1il]-benzofuran-2-carboxílico
- ácido 4-bromo-5-[4-(4-cloro-benzenosulfonil)-piperazin-1- il]-benzofuran-2-carboxílico
- ácido benzofuran-2-carboxílico 4-bromo-5-[4-(4-flúor-benzil)-piperazin-1-il]- - ácido benzofuran-2-carboxílico 4-bromo-5-[4-(2-cloro-benzil)-piperazin-1-il]- - ácido benzofuran-2-carboxílico 4-bromo-5-[4-(4-cloro-benzil)-piperazin-1-il)- - ácido benzofuran-2-carboxílico 4-bromo-5-[4-(piridin-2-ilóxi)-piperidin-1-il]- - amida de ácido 4-bromo-5-[4-(3-tri-flúor-metil-benzil)-
piperazin-1-il]-benzofuran-2-carboxílico
- amida de ácido 5-[4-(3-tri-flúor-metóxi-benzil)-piperazin-1il]-benzofuran-2-carboxílico
- amida de ácido 4-bromo-5-[4-(3-tri-flúor-metóxi-benzil)piperazin-1-il]-benzofuran-2-carboxílico
- ácido 4-bromo-5-[4-(3-ciano-benzenosulfonil)-piperazin-1- il]-benzofuran-2-carboxílico ácido 4-bromo-5-(4-terc-butilcarbamoil-piperazin-1-il) benzofuran-2-carboxílico
- amida de ácido 4-bromo-5-[4-(3-flúor-benzenosulfonil)
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4/16 piperazin-1-il]-benzofuran-2-carboxílico
- amida de ácido 4-bromo-5-[4-(3,5-dicloro-benzoil)- piperazin-1-il]-benzofuran-2-carboxílico
- amida de ácido 4-bromo-5-[4-(3,5-di-flúor-benzil)- piperazin-1-il]-benzofuran-2-carboxílico
- ácido 4-bromo-5-(4-piridin-3-ilmetil-piperazin-1-il)- benzofuran-2-carboxílico
- ácido 4-bromo-5-(4-piridin-4-ilmetil-piperazin-1-il)- benzofuran-2-carboxílico
- ácido 4-bromo-5-[4-(3-tri-flúor-metóxi-benzil)-piperazin-1il]-benzofuran-2-carboxílico
- ácido 4-bromo-5-[4-(3-fenóxi-benzil)-piperazin-1-il]benzofuran-2-carboxílico
- ácido 4-bromo-5-[4-(3,5-dimetóxi-benzil)-piperazin-1-il]- benzofuran-2-carboxílico
- ácido 5-[4-(3-alil-2-hidróxi-benzil)-piperazin-1-il]-4-bromo- benzofuran-2-carboxílico
- ácido 5-(4-benzenosulfonil-piperazin-1-il)-4-bromo- benzofuran-2-carboxílico
- ácido 4-bromo-5-(4-terc-butilcarbamoil-piperidin-1-il)- benzofuran-2-carboxílico
- ácido 4-cloro-5-[4-(2-cloro-benzil)-piperazin-1-il]- benzofuran-2-carboxílico
- ácido 4-cloro-5-[4-(3-cloro-benzil)-piperazin-1-il]- benzofuran-2-carboxílico
- ácido 4-cloro-5-[4-(4-cloro-benzil)-piperazin-1-il]- benzofuran-2-carboxílico
- ácido 4-cloro-5-[4-(2-flúor-benzil)-piperazin-1-il]- benzofuran-2-carboxílico
- ácido 4-cloro-5-[4-(3-flúor-benzil)-piperazin-1-il]
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5/16 benzofuran-2-carboxílico
- ácido 4-cloro-5-[4-(4-flúor-benzil)-piperazin-1-il]- benzofuran-2-carboxílico
- ácido 4-cloro-5-[4-(3-tri-flúor-metil-benzil)-piperazin-1-il]- benzofuran-2-carboxílico
- ácido 4-cloro-5-[4-(3-tri-flúor-metóxi-benzil)-piperazin-1-il]- benzofuran-2-carboxílico
- ácido 5-[4-(3-carbóxi-benzil)-piperazin-1-il]-4-cloro- benzofuran-2-carboxílico
- ácido 4-cloro-5-(4-piridin-3-ilmetil-piperazin-1-il)- benzofuran-2-carboxílico
- ácido 4-cloro-5-[4-(2-cloro-benzenosulfonil)-piperazin-1-il]- benzofuran-2-carboxílico
- ácido 4-cloro-5-[4-(3-cloro-benzenosulfonil)-piperazin-1-il]- benzofuran-2-carboxílico
- ácido 4-cloro-5-[4-(4-cloro-benzenosulfonil)-piperazin-1-il]- benzofuran-2-carboxílico
- ácido 4-cloro-5-[4-(4-metóxi-benzenosulfonil)-piperazin-1il]-benzofuran-2-carboxílico
- ácido 4-cloro-5-[4-(3-metóxi-benzenosulfonil)-piperazin-1- il]-benzofuran-2-carboxílico
- ácido 4-cloro-5-[4-(3-flúor-benzoil)-piperazin-1-il]- benzofuran-2-carboxílico
- ácido 4-cloro-5-[4-(3,5-dicloro-benzoil)-piperazin-1-il]- benzofuran-2-carboxílico
- ácido 4-cloro-5-[4-(3-flúor-benzenosulfonil)-piperazin-1-il]- benzofuran-2-carboxílico
- ácido 4-cloro-5-[4-(3-ciano-benzenosulfonil)-piperazin-1-il]- benzofuran-2-carboxílico
- amida de ácido 4-bromo-5-[4-(2-cloro-benzenosulfonil)
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6/16 piperazin-1-il]-benzofuran-2-carboxílico
- etóxi-amida de ácido 4-bromo-5-[4-(3-flúorbenzenosulfonil)-piperazin-1-il]-benzofuran-2-carboxílico
- ácido 4-bromo-5-[4-(3-tri-flúor-metil-benzoil)-piperazin-1-il]benzofuran-2-carboxílico
- ácido 4-bromo-5-[4-(3-tri-flúor-metóxi-benzoil)-piperazin-1il]-benzofuran-2-carboxílico
- ácido 4-bromo-5-[4-(3-metóxi-benzoil)-piperazin-1-il]- benzofuran-2-carboxílico
- ácido 4-bromo-5-[4-(2,5-dicloro-benzoil)-piperazin-1-il]- benzofuran-2-carboxílico
- ácido 4-bromo-5-[4-(3,5-dicloro-benzoil)-piperazin-1-il]benzofuran-2-carboxílico
- ácido 4-bromo-5-[4-(2-metil-1 H-benzoimidazol-4carbonil)-piperazin-1-il]-benzofuran-2-carboxílico
- ácido 4-bromo-5-[4-(5-tri-flúor-metil-piridin-2-ilóxi)piperidin-1-il]-benzofuran-2-carboxílico
- ácido 4-bromo-5-[1-(3-cloro-benzil)-piperidin-4-ilamino]benzofuran-2-carboxílico
- ácido 4-cloro-5-[4-(3-cloro-benzoil)-piperazin-1-il]- benzofuran-2-carboxílico
- ácido 4-cloro-5-[4-(2,5-dicloro-benzoil)-piperazin-1-il]- benzofuran-2-carboxílico
- ácido 4-cloro-5-[4-(3-metóxi-benzoil)-piperazin-1-il]- benzofuran-2-carboxílico
- ácido 4-cloro-5-[4-(3-tri-flúor-metil-benzoil)-piperazin-1-il]- benzofuran-2-carboxílico
- ácido 4-cloro-5-[4-(3-tri-flúor-metóxi-benzoil)-piperazin-1il]-benzofuran-2-carboxílico
- ácido 4-cloro-5-[4-(2-metil-1 H-benzoimidazol-4-carbonil)
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7/16 piperazin-1-il]-benzofuran-2-carboxílico
- ácido 5-[4-(1-H-benzoimidazol-5-carbonil)-piperazin-1-il]-4cloro-benzofuran-2-carboxílico
- ácido 4-cloro-5-[4-(2,5-dicloro-benzil)-piperazin-1-il]- benzofuran-2-carboxílico
- ácido 4-cloro-5-[4-(3,5-dimetóxi-benzil)-piperazin-1-il]- benzofuran-2-carboxílico
- ácido 4-cloro-5-[4-(3-cloro-fenilmetanosulfonil)-piperazin-1il]-benzofuran-2-carboxílico
- ácido 5-[4-(2-cloro-benzenosulfonil)-piperazin-1-il]-4-metil- benzofuran-2-carboxílico
- ácido 5-[4-(3-flúor-benzenosulfonil)-piperazin-1-il]-4-metil- benzofuran-2-carboxílico
- terc-butil éster de ácido 4-(2-carbóxi-4-metil-benzofuran-5il)-piperazin-1-carboxílico
- terc-butil éster de ácido 4-(2-carbóxi-4-cloro-benzofuran-5il)-[1,4]diazepane-1-carboxílico
- terc-butil éster de ácido 4-(4-bromo-2-carbóxi-benzofuran5-il)-[1,4]diazepane-1-carboxílico
- ácido 4-bromo-5-[4-(2-cloro-benzenosulfonil)- [1,4]diazepan-1-il]-benzofuran-2-carboxílico
- ácido 4-cloro-5-[4-(2-cloro-benzenosulfonil)-[1,4]diazepan-
1 -il]-benzofuran-2-carboxílico
- ácido 4-cloro-5-[4-(5-tri-flúor-metil-piridin-2-ilóxi)-piperidin-
1 -il]-benzofuran-2-carboxílico
- ácido 4-bromo-5-[1-(3-cloro-benzenosulfonil)-piperidin-4ilamino]-benzofuran-2-carboxílico
- {4-bromo-5-[4-(2-cloro-benzenosulfonil)-piperazin-1-il]benzofuran-2-il}-morfolin-4-il-metanona
- (2-metóxi-etil)-amida de ácido 4-Bromo-5-[4-(2-cloro
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8/16 benzenosulfonil)-piperazin-1-il]-benzofuran-2-carboxílico
- ácido 4-bromo-5-[4-(2,5-dicloro-benzenosulfonil)piperazin-1-il]-benzofuran-2-carboxílico
- ácido 4-bromo-5-[4-(2,5-dicloro-benzil)-piperazin-1-il]benzofuran-2-carboxílico
- ácido 5-[4-(1H-benzoimidazol-5-carbonil)-piperazin-1-il]-4bromo-benzofuran-2-carboxílico
- ácido 4-bromo-5-[4-(2,6-dicloro-benzoil)-piperazin-1-il]- benzofuran-2-carboxílico
- ácido 5-[4-(2,6-dicloro-benzoil)-piperazin-1-il]-4-metil- benzofuran-2-carboxílico
- ácido 5-[4-(2,5-dicloro-benzoil)-piperazin-1-il]-4-metil- benzofuran-2-carboxílico
- ácido 5-[4-(3,5-dicloro-benzoil)-piperazin-1-il]-4-metil- benzofuran-2-carboxílico
- ácido 4-metil-5-[4-(3-tri-flúor-metóxi-benzoil)-piperazin-1il]-benzofuran-2-carboxílico
- ácido 5-[4-(2-cloro-benzil)-piperazin-1-il]-4-metil- benzofuran-2-carboxílico
- ácido 5-[4-(3-cloro-benzil)-piperazin-1-il]-4-metil- benzofuran-2-carboxílico
- ácido 5-[4-(2,5-dicloro-benzil)-piperazin-1-il]-4-metil- benzofuran-2-carboxílico
- ácido 5-[4-(3-flúor-benzil)-piperazin-1-il]-4-metil- benzofuran-2-carboxílico
- ácido 4-metil-5-[4-(3-tri-flúor-metil-benzil)-piperazin-1-il]- benzofuran-2-carboxílico
- ácido 4-metil-5-[4-(3-tri-flúor-metóxi-benzil)-piperazin-1-il]- benzofuran-2-carboxílico
- ácido 5-[4-(3-cloro-benzenosulfonil)-piperazin-1-il]-4-metil
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9/16 benzofuran-2-carboxílico
- ácido 5-[4-(2,5-dicloro-benzenosulfonil)-piperazin-1-il]-4- metil-benzofuran-2-carboxílico
- ácido 5-[4-(3-cloro-fenilmetanosulfonil)-piperazin-1-il]-4- metil-benzofuran-2-carboxílico
- ácido 4-bromo-5-[4-(2-cloro-6-flúor-benzil)-piperazin-1-il]- benzofuran-2-carboxílico
- ácido 4-cloro-5-[4-(2-cloro-6-flúor-benzil)-piperazin-1-il]- benzofuran-2-carboxílico
- ácido 4-bromo-5-[4-(3-cloro-fenilmetanosulfonil)-piperazin-
1 -il]-benzofuran-2-carboxílico
- ácido 4-cloro-5-[1-(3-cloro-benzenosulfonil)-piperidin-4ilamino]-benzofuran-2-carboxílico
- ácido 4-bromo-5-(3,4-di-idro-1H-isoquinolin-2-il)- benzofuran-2-carboxílico
- ácido 4-bromo-5-[4-(3-cloro-fenóxi)-piperidin-1-il]- benzofuran-2-carboxílico
- ácido 4-bromo-5-[4-(4-tri-flúor-metil-pirimidin-2-ilóxi)piperidin-1-il]-benzofuran-2-carboxílico
- ácido 4-bromo-5-[4-(2-flúor-benzenosulfonil)-piperazin-1il]-benzofuran-2-carboxílico
- ácido 5-[4-(2-flúor-benzenosulfonil)-piperazin-1-il]-4-metilbenzofuran-2-carboxílico
- ácido 4-bromo-5-[4-(2,6-dicloro-benzenosulfonil)piperazin-1-il]-benzofuran-2-carboxílico
- ácido 5-[4-(2,6-dicloro-benzenosulfonil)-piperazin-1-il]-4metil-benzofuran-2-carboxílico
- ácido 4-cloro-5-[4-(2,6-dicloro-benzenosulfonil)-piperazin-
1 -il]-benzofuran-2-carboxílico
- ácido 4-bromo-5-[4-(2,3-dicloro-benzenosulfonil)-
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10/16 piperazin-1-il]-benzofuran-2-carboxílico
- ácido 5-[4-(2,3-dicloro-benzenosulfonil)-piperazin-1-il]-4metil-benzofuran-2-carboxílico
- ácido 4-cloro-5-[4-(2,3-dicloro-benzenosulfonil)-piperazin-
1 -il]-benzofuran-2-carboxílico
- ácido 4-cloro-5-[4-(2,5-dicloro-benzenosulfonil)-piperazin-
1 -il]-benzofuran-2-carboxílico
- ácido 4-bromo-5-[4-(2,3-dicloro-benzoil)-piperazin-1-il]- benzofuran-2-carboxílico
- ácido 4-metil-5-[4-(3-tri-flúor-metil-benzoil)-piperazin-1-il]- benzofuran-2-carboxílico
- ácido 4-metil-5-[4-(2-metil-1 H-benzoimidazol-4-carbonil)piperazin-1-il]-benzofuran-2-carboxílico
- ácido 5-[4-(2-flúor-benzil)-piperazin-1-il]-4-metil- benzofuran-2-carboxílico
- ácido 5-[4-(2-cloro-6-flúor-benzil)-piperazin-1-il]-4-metil- benzofuran-2-carboxílico
- ácido 5-[4-(2,6-dicloro-benzil)-piperazin-1-il]-4-metil- benzofuran-2-carboxílico
- ácido 4-bromo-5-[4-(3,5-dicloro-benzil)-piperazin-1-il]- benzofuran-2-carboxílico
- ácido 5-[4-(3,5-dicloro-benzil)-piperazin-1-il]-4-metil- benzofuran-2-carboxílico
- ácido 4-cloro-5-[4-(3,5-dicloro-benzil)-piperazin-1-il]- benzofuran-2-carboxílico
- ácido 5-[4-(3-alil-2-hidróxi-benzil)-piperazin-1-il]-4-metil- benzofuran-2-carboxílico
- ácido 5-[4-(2,3-dimetóxi-benzil)-piperazin-1-il]-4-metil- benzofuran-2-carboxílico
- ácido 4-bromo-5-[4-(5-cloro-tiofen-2-ilmetil)-piperazin-1-il]
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11/16 benzofuran-2-carboxílico
- ácido 4-metil-5-[4-(5-tri-flúor-metil-piridin-2-ilóxi)-piperidin-
1 -il]-benzofuran-2-carboxílico
- terc-butil éster de ácido 4-(2-carbóxi-4-ciano-benzofuran5-il)-piperazin-1-carboxílico
- ácido 4-bromo-5-[4-(4-cloro-fenóxi)-piperidin-1-il]- benzofuran-2-carboxílico
- ácido 4-bromo-5-[4-(3-etóxi-benzil)-piperazin-1-il]- benzofuran-2-carboxílico
- benzilamida de ácido 4-bromo-5-[4-(2-clorobenzenosulfonil)-piperazin-1-il]-benzofuran-2-carboxílico
- ácido 5-[4-(3,5-dicloro-2-hidróxi-benzenosulfonil)piperazin-1-il]-4-metil-benzofuran-2-carboxílico
- ácido 5-(4-benzo[1,3]dioxol-4-ilmetil-piperazin-1-il)-4- bromo-benzofuran-2-carboxílico
- ácido 4-bromo-5-[4-(2,6-dicloro-benzil)-piperazin-1-il]- benzofuran-2-carboxílico
- ácido 4-bromo-5-[4-(2,4-dicloro-benzil)-piperazin-1-il]- benzofuran-2-carboxílico
- ácido 5-[4-(2-alilóxi-benzil)-piperazin-1-il]-4-bromo- benzofuran-2-carboxílico
- ácido 4-bromo-5-[4-(3-tri-flúor-metil-fenóxi)-piperidin-1-il]- benzofuran-2-carboxílico
- ácido 4-bromo-5-[4-(4-tri-flúor-metil-fenóxi)-piperidin-1-il]- benzofuran-2-carboxílico
- ácido 4-bromo-5-{4-[ciclopropanecarbonil-(2,4-diclorofenil)-amino]-piperidin-1-il}-benzofuran-2-carboxílico
- ácido 4-bromo-5-{4-[(4-cloro-benzil)-ciclopropanecarbonilamino]-piperidin-1-il}-benzofuran-2-carboxílico
- ácido 5-{4-[3-(2,6-dicloro-fenil)-5-isopropil-isoxazol-4
Petição 870190042820, de 07/05/2019, pág. 113/122
12/16 carbonil]-piperazin-1-il)-4-metil-benzofuran-2-carboxílico
- ácido 4-bromo-5-[4-(2-tri-flúor-metil-benzil)-piperazin-1-il]- benzofuran-2-carboxílico
- ácido 5-[4-(3-alilóxi-benzil)-piperazin-1-il]-4-bromo- benzofuran-2-carboxílico
- ácido 5-[4-(3-alil-2-metóxi-benzil)-piperazin-1-il]-4-metil- benzofuran-2-carboxílico
- ácido 4-bromo-5-[4-(3-terc-butil-2-hidróxi-benzil)-piperazin-
1 -il]-benzofuran-2-carboxílico
- ácido 4-metil-5-(4-naftalen-1-ilmetil-piperazin-1-il)benzofuran-2-carboxílico
- ácido 4-bromo-5-[4-(2-hidróxi-naftalen-1-ilmetil)-piperazin-
1 -il]-benzofuran-2-carboxílico
- ácido 4-bromo-5-[4-(2-tri-flúor-metil-benzenosulfonil)- piperazin-1-il]-benzofuran-2-carboxílico
- ácido 4-bromo-5-[4-(3-tri-flúor-metil-benzenosulfonil)- piperazin-1-il]-benzofuran-2-carboxílico
- ácido 4-bromo-5-[4-(2,6-dicloro-benzenosulfonil)- [1,4]diazepan-1-il]-benzofuran-2-carboxílico
- {4-bromo-5-[4-(2,6-dicloro-benzenosulfonil)-[1,4]diazepan-
1-il]-benzofuran-2-il}-morfolin-4-il-metanona
- {4-bromo-5-[4-(2,6-dicloro-benzenosulfonil)-[1,4]diazepan-
1 -il]-benzofuran-2-il}-piperidin-1-il-metanona
- {5-[4-(3,5-dicloro-2-hidróxi-benzenosulfonil)-piperazin-1-il]-
4-metil-benzofuran-2-il}-morfolin-4-il-metanona
- {4-bromo-5-[4-(2-flúor-benzenosulfonil)-piperazin-1-il]benzofuran-2-il}-morfolin-4-il-metanona
- {4-bromo-5-[4-(2-cloro-benzenosulfonil)-piperazin-1-il]- benzofuran-2-il}-piperidin-1-il-metanona
- {4-bromo-5-[4-(2,6-dicloro-benzenosulfonil)-piperazin-1-il]
Petição 870190042820, de 07/05/2019, pág. 114/122
13/16 benzofuran-2-il}-piperidin-1-il-metanona
- {4-bromo-5-[4-(2,6-dicloro-benzenosulfonil)-piperazin-1-il]benzofuran-2-il}-morfolin-4-il-metanona
- ácido 4-bromo-5-[4-(2,6-dicloro-benzoil)-[1,4]diazepan-1il]-benzofuran-2-carboxílico
- ácido 5-[4-(3-alil-2-hidróxi-benzil)-[1,4]diazepan-1-il]-4bromo-benzofuran-2-carboxílico
- ácido 5-[4-(3,5-dicloro-2-hidróxi-benzil)-piperazin-1-il]-4metil-benzofuran-2-carboxílico
- ácido 4-metil-5-[4-(2,3,6-tricloro-benzil)-piperazin-1-il]- benzofuran-2-carboxílico
- ácido 5-[4-(2,3-dicloro-benzil)-piperazin-1-il]-4-metil- benzofuran-2-carboxílico
- ácido 4-bromo-5-{4-[4-bromo-5-(4-flúor-2-metóxi-fenil)-3metil-pirazol-1-il]-piperidin-1-il}-benzofuran-2-carboxílico
- ácido 4-bromo-5-{4-[5-(4-flúor-2-metóxi-fenil)-3-metil- pirazol-1-il]-piperidin-1-il}-benzofuran-2-carboxílico
- ácido 4-bromo-5-(4-{[(4-cloro-benzil)-ciclopropylmetil- amino]-metil}-piperidin-1-il)-benzofuran-2-carboxílico
- {4-bromo-5-[4-(2,6-dicloro-benzoil)-[1,4]diazepan-1-il]benzofuran-2-il}-morfolin-4-il-metanona
- ácido 4-cloro-5-[4-(2,6-dicloro-benzoil)-piperazin-1-il]benzofuran-2-carboxílico
- ácido 4-cloro-5-[1-(2,6-dicloro-benzenosulfonil)-piperidin-4ilamino]-benzofuran-2-carboxílico
- {4-Cloro-5-[4-(2,3-dicloro-benzenosulfonil)-piperazin-1-il]benzofuran-2-il}-morfolin-4-il-metanona
- {4-bromo-5-[4-(2,6-dicloro-benzenosulfonil)-piperazin-1-il]- benzofuran-2-il}-(4-metil-piperazin-1-il)-metanona
- (2-dimetilamino-etil)-amida de ácido 4-bromo-5-[4-(2,6
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14/16 dicloro-benzenosulfonil)-piperazin-1-il]-benzofuran-2-carboxílico
- ácido 4-cloro-5-[4-(2-hidróxi-benzil)-piperazin-1-il]benzofuran-2-carboxílico
- {5-[4-(2,6-dicloro-benzil)-piperazin-1-il]-4-metil-benzofuran-
2-il}-morfolin-4-il-metanona
- ácido 4-cloro-5-[4-(2,6-dicloro-benzenosulfonil)- [1,4]diazepan-1-il]-benzofuran-2-carboxílico
- ácido 5-[4-(2,3-dicloro-benzenosulfonil)-[1,4]diazepan-1-il]-
4-metil-benzofuran-2-carboxílico
- {5-[4-(2,3-dicloro-benzenosulfonil)-[1,4]diazepan-1-il]-4metil-benzofuran-2-il}-morfolin-4-il-metanona
- ácido 4-cloro-5-[4-(2,3-dicloro-benzenosulfonil)- [1,4]diazepan-1-il]-benzofuran-2-carboxílico
- {4-cloro-5-[4-(2,3-dicloro-benzenosulfonil)-[1,4]diazepan-1il]-benzofuran-2-il}-morfolin-4-il-metanona
- ácido 4-cloro-5-[4-(2,5-dicloro-benzenosulfonil)- [1,4]diazepan-1-il]-benzofuran-2-carboxílico
- {4-cloro-5-[4-(2,5-dicloro-benzenosulfonil)-[1,4]diazepan-1il]-benzofuran-2-il}-morfolin-4-il-metanona
- ácido 5-[4-(2,5-dicloro-benzenosulfonil)-[1,4]diazepan-1-il]-
4-metil-benzofuran-2-carboxílico
- {5-[4-(2,5-dicloro-benzenosulfonil)-[1,4]diazepan-1-il]-4metil-benzofuran-2-il}-morfolin-4-il-metanona
- {4-cloro-5-[4-(2,6-dicloro-benzenosulfonil)-[1,4]diazepan-1- il]-benzofuran-2-il}-morfolin-4-il-metanona
- ácido 4-cloro-5-[4-(2-cloro-6-hidróxi-benzil)-piperazin-1-il]- benzofuran-2-carboxílico
- ácido 4-cloro-5-[4-(2-cloro-6-metóxi-benzil)-piperazin-1-il]- benzofuran-2-carboxílico
- ácido 4-cloro-5-[4-(3-etóxi-2-hidróxi-benzil)-piperazin-1-il]
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15/16 benzofuran-2-carboxílico
- ácido 4-cloro-5-[4-(2-cloro-3-tri-flúor-metil-benzil)piperazin-1-il]-benzofuran-2-carboxílico
- ácido 5-{4-[3-(2,6-dicloro-fenil)-5-isopropil-isoxazol-4ilmetil]-piperazin-1-il]-4-metil-benzofuran-2-carboxílico
- ácido 5-[4-(2,6-dicloro-benzil)-piperazin-1-il]-4-metilbenzofuran-2-carboxílico amida de
- ácido 5-[4-(2,6-dicloro-benzil)-[1,4]diazepan-1-il]-4-metil- benzofuran-2-carboxílico
- {5-[4-(2,6-dicloro-benzil)-[1,4]diazepan-1-il]-4-metilbenzofuran-2-il}-(4-metil-piperazin-1-il)-metanona
- {4-bromo-5-[4-(2,6-dicloro-benzoil)-[1,4]diazepan-1-il]benzofuran-2-il}-piperidin-1-il-metanona
- ácido 4-bromo-5-[1-(2,6-dicloro-benzoil)-piperidin-4- ilamino]-benzofuran-2-carboxílico
- ácido 4-bromo-5-[1-(2,3-dicloro-benzoil)-piperidin-4- ilamino]-benzofuran-2-carboxílico
- ácido 4-cloro-5-[4-(2,3-di-idro-indol-1-il)-piperidin-1-il]benzofuran-2-carboxílico
- terc-butil éster de ácido 4-[2-(1H-tetrazol-5-il)-benzofuran-
5-il]-piperazin-1-carboxílico
- ácido 5-(4-benzidril-piperazin-1-il)-4-metil-benzofuran-2carboxílico
- ácido 4-bromo-5-[4-(2,6-dicloro-benzenosulfonylamino)piperidin-1-il]-benzofuran-2-carboxílico
- ácido 4-cloro-5-[4-(2-metil-5-tiofen-2-il-2H-pirazol-3ilmetil)-piperazin-1-il]-benzofuran-2-carboxílico
- ácido 5-[(1S,4S)-5-(2,6-dicloro-benzenosulfonil)-2,5-diaza- biciclo[2.2.1]hept-2-il]-4-metil-benzofuran-2-carboxílico
- ácido 5-[4-(2,4-dicloro-fenilcarbamoil)-piperidin-1-il]-4-
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16/16 metil-benzofuran-2-carboxílico e as formas estereoisoméricas, misturas de formas estereoisoméricas ou formas de sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
2. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um composto, como definido na reivindicação 1, em mistura com um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
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