BRPI0911298A2 - solvato de dmso no estado sólido, composto benzidril éster de ácidos (6r, 7r)-7-{-2-(5-amino-[1,2,4]tiadiazol-3-il)-2-[(z)-tritiloxiimino]-acetilamino}-3-[(r)-1'-terc-butoxicarbonil-2-oxo-[1,3']bipirrolidinil-(3e)-ili-denometil]-8-oxo-5-tia-1-aza-biciclo[4.2.0]oct-2-eno-2-carboxílico cristalino; seu processo de produção e uso - Google Patents

solvato de dmso no estado sólido, composto benzidril éster de ácidos (6r, 7r)-7-{-2-(5-amino-[1,2,4]tiadiazol-3-il)-2-[(z)-tritiloxiimino]-acetilamino}-3-[(r)-1'-terc-butoxicarbonil-2-oxo-[1,3']bipirrolidinil-(3e)-ili-denometil]-8-oxo-5-tia-1-aza-biciclo[4.2.0]oct-2-eno-2-carboxílico cristalino; seu processo de produção e uso Download PDF

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Walter Cabri
Markus Heubes
Davide Longoni
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Basilea Pharmaceutica Ag
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Abstract

SOLVATO DE DMSO NO ESTADO SÓLIDO, COMPOSTO BENZIDRIL ESTER DE ÁCIDO (6R,7R)-7-{2-(5-AMINO-[1,2,4]TIA- DIAZOL-3-IL)-2-[(Z)-TRITILOXIIMINOJACETILAMINO}-3-[(R)-1'-TERC-BUTOXICARBONIL-2-OXO-[1,3']BIPIRROLIDINIL-(3E)-ILI-DENOMETIL]-8- OXO-5-TIA-1-AZA BICICLO[4.2.0]OCT-2-ENO-2-CARBOXILICO CRISTALINO; SEU PROCESSO DE PRODUÇÃO E USO. A presente invenção descreve um solvato de DMSO, no estado sólido, de um composto da formula (I) o qual é um intermediário útil para preparar os antibióticos de amplo espectro Ceftobiprol e Ceftobiprol Medocaril.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "SOLVATO - DE DMSO NO ESTADO SÓLIDO, COMPOSTO BENZIDRIL ÉSTER DE ÁCIDO (6R,7R)-7-(2-(5-AMINO-[1,2,4]TIADIAZOL-3-1L)-2-[(Z)-TRITILOXIIM!I- * NOJ-ACETILAMINO)-3-[(R)-1"-TERC-BUTOXICARBONIL -2-0XO-[1,3]BIPIR- —ROLIDINIL-(3E)-ILIDENOMETIL]-B-OXO-5-TIA-1-AZA-BICICLO[4.2.0)]0CT- 2-ENO-2-CARBOXÍLICO CRISTALINO; SEU PROCESSO DE PRODUÇÃO E USO". A presente invenção refere-se a um solvato de DMSO no estado sólido, em especial substancialmente na forma cristalina do composto da fórmula (l)eaum processo aperfeiçoado para a produção do composto da fórmula (1): E NA q HANG rx Os O E S-N o NANÃ o 0 “Oo 0 OQ " empregando o referido solvato.
O composto da fórmula (1) é um intermediá- rio para produção de certas cefalosporinas, particularmente, os antibióticos de amplo espectro Ceftobiprol (BAL9141-000) e Ceftobiprol Medocaril (BAL5788). A invenção refere-se além do mais a processos para a produção de Ceftobiprol ou Ceftobiprol Medocaril utilizando o referido solvato de DM- SO e a forma substancialmente cristalina do composto da fórmula (1). O composto da fórmula | e seu uso na produção dos antibióticos Ceftobiprol (BAL9141-000) e Ceftobiprol Medocaril (BAL5788) são conheci- dos.
Conforme descrito mais detalhadamente no documento WO o 01/90111, o composto (|) pode ser preparado, por exemplo, reagindo brome- to de (1'-terc-butoxicarbonil-2-0x0-[1,3']-(R)-bipirrolidinil-3-(R,S)-il)-trifenil- fosfônio com benzidril éster de ácido 7-[2-(5-amino-[1,2,4]tia-diazol-3-il)-2- tritiloxiiminoacetilamino]-3-formil-8-0x0-5-tia-1-aza-biciclo [4.2.0]oct-2-eno-2- carboxílico em uma mistura de cloreto de metileno/tolueno/THF na presença de t-C4HsOK.
O composto bruto seco da fórmula (1) obtido de acordo com o documento WO 01/90111 é purificado convencionalmente, por exemplo, - 10 transformando-o em uma pasta de cimento com cloreto de metileno e aceta- to de etila em temperatura ambiente ou ligeiramente elevada que é, então, 7 filtrada, separada e secada.
Seguindo esse procedimento, o produto se pre- cipita em agregados formados por somente partículas de certa forma peque- nas, indicando baixo desempenho da filtração e, por conseguinte, eliminação insuficiente de impurezas.
Consequentemente, o produto intermediário obti- do de acordo com o documento WO 01/90111 não gera Ceftobiprol e Cefto- biprol Medocaril com pureza e rendimento aceitáveis.
O processo, além dis- so, não é muito adequado para produção industrial em alta escala.
Para a produção de alguns derivados de cefalosporina, sabe-se que os respectivos derivados de cefalosporina, ou um intermediário ou pre- cursores destes são convertidos em solvatos cristalinos específicos, os quais são opcionalmente ainda purificados e, posteriormente processados para os compostos desejados de cefalosporina.
A Patente U.S. 4 734 408, por exemplo, descreve um processo de fabricação de sulfato di-hidratado de sin-7-[2-(2-aminotiazol-4-i1)-2- metoxiimino-acetamido]-3-(3-metil-3-H-imidazol[4,5-c]-piridin-5-ilmetil)-3- cefem-4-carboxilato cristalino, em que o referido derivado de cefalosporina é, por exemplo, dissolvido em água para fornecer uma solução aquosa deste, à qual dimetilacetamida ou dimetilformamida é adicionada para formar os res- pectivos solvatos cristalinos, especialmente solvato de dimetilacetamida hi- dratada ou solvato de dimetilformamida hidratada do referido derivado de cefalosporina, o qual é, então, novamente dissolvido em ácido sulfúrico a-
quoso. Essa solução pode ser então resfriada e/ou misturada com antissol- CC vente solúvel em água para o referido derivado de cefalosporina, como ace- à. tona, THF ou acetonitrila, para que a cefalosporina desejada precipite em forma sólida cristalina purificada.
A Patente U.S. 4 237 279 descreve um processo para a purifica- ção e o fácil isolamento de 4'-nitrobenzil-7-fenoxiacetamido-3-hidróxi-3- cefem-4-carboxilato ou seu 1-óxido, o qual é um importante intermediário na produção de certas cefalosporinas, especialmente ácido 7-[D-(2-amino-2- fenilacetamido)]3-cloro-3-cefem-4-carboxílico. Neste processo, o referido - 10 intermediário é convertido em um de seus solvatos cristalinos, selecionados a partir de o solvato de ácido acético, o solvato de ácido propiônico ou o sol- . vato de cloreto de metileno, o qual é então isolado e transformado em pasta de cimento com metanol para formar um solvato de metanol do referido in- termediário, do qual o metanol é, em seguida, removido secando o solvato sob vácuo para fornecer o 4'-nitrobenzil-7-fenoxiacetamido-3-hidróxi-3- cefem-4-carboxilato anidro não solvatado e purificado, ou seu 1-óxido.
A Patente U.S. 6 903 211 descreve a produção de ainda outro solvato específico de cefalosporina, a saber, Cefprozil DMF-solvato, o qual é útil na produção de Cefprozil. O processo é descrito de modo a ser evitado o uso de cromatografia de adsorção ou métodos de recristalização em qual- quer estágio, para facilitar, dessa forma, a operação em escala industrial e resultar em enriquecimento do (Z)-isômero desejado do solvato.
Independentemente de o uso de certos solvatos cristalinos em todos os processos supracitados, é claramente visível que os referidos pro- cessos de produção são especificamente ajustados para produzir apenas aquelas cefalosporinas para as quais cada uma das respectivas citações especificamente se refere. Não há indicação, nem nas referidas citações, nem na técnica anterior em geral, de que os processos e/ou tipos de solvato expostos poderiam, em maneira análoga, serem também bem-sucedidos na produção de outras cefalosporinas. Não há também qualquer indicação na técnica anterior de que a estratégia comum exposta nestas citações, a sa- ber, o uso da produção de intermediário de certo solvato, com meio para melhorar a pureza de produtos finais, poderia sem empregado para outros CGC derivados de cefalosporina de qualquer modo. Finalmente, porém não me- ' nos importante, não há qualquer orientação em todas as referidas citações, sobre qual solvato poderia ser empregado com êxito para outros derivados de cefalosporina e, especialmente, na produção de Ceftobiprol ou Ceftobi- prol Medocaril.
Por conseguinte, existe ainda uma questão não resolvida sobre como superar as desvantagens mencionadas acima da técnica anterior no que diz respeito à produção dos derivados supramencionados de cefalospo- - 10 rinaviao composto da fórmula (1) como intermediário. Consequentemente, a presente invenção tem como objetivo aperfeiçoar o desempenho da produ- 7 ção de Ceftobiprol ou Ceftobiprol Medocaril, especialmente em escala indus- trial, e ao mesmo tempo melhorar a pureza das referidas cefalosporinas.
A presente invenção está fundamentada no novo achado de que a purificação do composto da fórmula (1) pode também ser melhorada se um solvato específico do referido composto, a saber, um solvato de DMSO (di- metilsulfóxido) do referido composto, for utilizado como intermediário na pro- dução, o qual é isolado, e o solvato isolado é, em seguida, novamente con- vertido, opcionalmente em condição úmida, no composto da fórmula (1), o qualé geralmente obtido em forma substancialmente cristalina nessa manei- ra. Além do mais, foi constatado que os derivados finais de cefalosporina, Ceftobiprol ou Ceftobiprol Medocaril, se produzidos de acordo com a presen- te invenção via o referido solvato de DMSO do composto da fórmula (!), são também significativamente melhorados em termos de pureza, em compara- çãocoma produção da técnica anterior.
Por conseguinte, a presente invenção refere-se a um solvato de DMSO no estado sólido do composto da fórmula (Il), uma concretização substancialmente cristalina do referido solvato de DMSO, um processo para a produção do referido solvato, um processo aperfeiçoado para a produção de um composto da fórmula (I) via o referido solvato, uma forma substanci- almente cristalina do composto da fórmula (1) que pode ser obtida com o re- ferido processo e que é um intermediário de valor, especialmente para a produção de Ceftobiprol e Ceftobiprol Medocaril de alta pureza e a um pro- o cesso melhorado para a produção de Ceftobiprol e Ceftobiprol Medocaril via . os novos intermediários de acordo com a presente invenção.
Assim sendo, um primeiro objeto da presente invenção é um 5 solvatode DMSO no estado sólido do composto da fórmula (1): - no A k IN r TC NO : SN O, ATO o 0“ Oo A razão molar do composto da fórmula (1) para DMSO no referi- do solvato de DMSO no estado sólido é geralmente de aproximadamente 1:1 a 1:3, especialmente de aproximadamente 1:1,7/5 a aproximadamente 1:2,75. Mais preferida é razão molar do composto da fórmula (1) para DMSO de aproximadamente 1:2 a aproximadamente 1:2,5, sendo que o termo "sol- vato de DMSO de acordo com a invenção", no presente pedido de patente, pretende-se referir ao solvato de DMSO com razão molar de aproximada- mente 1:2 a aproximadamente 1:2,5, se nada mais for enunciado. Com res- peito à razão molar do composto da fórmula (1) para DMSO, o termo "apro- ximadamente" é utilizado para incluir variações mínimas, geralmente de + 10 por cento, no máximo, para permitir certas quantidades de DMSO livre, pos- sivelmente aderidas ou incorporadas no material, e para outras variações habituais de medição.
Para fins deste pedido de patente, o termo "sólido" é entendido namaneira usual, a saber, que a substância indicada como "sólida" possui temperatura de fusão ou, se a substância se descompuser antes que seja fundida, temperatura de decomposição, acima de temperaturas ambiente CG habituais, especialmente acima de aproximadamente 25 a 30ºC.
* Para fins deste pedido de patente, o termo "substancialmente cristalino" significa que um diagrama de Difração de Raio x em Pó (XRPD) de uma substância correspondente exibe um ou mais picos distintos com altura máxima correspondendo a pelo menos cinco vezes mais, de preferên- cia, sete vezes mais a sua largura na metade do máximo. De modo geral, o grau de cristalinidade de uma substância aumenta com o valor que se eleva em média para a razão da altura de um determinado pico para sua largura - 10 na metade do máximo. Reflexões de raio x em ângulo 2-teta muito baixo e/ou de maior intensidade relativa são normalmente mais significativas para " avaliar o grau de cristalinidade de um composto porque, em ângulos 2-teta mais altos, frequentemente há sobreposição de várias reflexões fazendo com que se assemelhem a único pico largo, especialmente se as referidas reflexões forem de intensidade muito baixa. Além de exibir uma pluralidade de picos agudos, o diagrama de XRPD mostrará, além do mais, uma linha base substancialmente constante (linha base = linha que liga a mínima da curva do diagrama de XRPD) na varredura de todo o intervalo 2-teta, indi- cando ausência substancial de material amorfo na amostra registrada. "Linha base substancialmente constante" significa, para fins deste pedido de paten- te, que a linha base não se eleva, de preferência, mais do que a altura do pico mais baixo do referido diagrama. Solvato de DMSO substancialmente cristalino ou cristalino, de acordo com a presente invenção, exibe picos de Difração de Raio x em pó como definidos no parágrafo precedente, e registrados com Radiação Cu K alfa e fornecidos em [* 2-teta] em aproximadamente 7,0; 13,7; 18,0; 19,0; 19,9; 20,1; 20,2; 22,1; 22,8; 23,0; 23,3; todos os quais com intensidade rela- tiva acima de aproximadamente 55%. Uma amostra média do solvato de DMSO de um composto da fórmula (Il) como descrito acima exibe essencialmente o perfil de Difração de Raio x em Pó listado na Tabela 1 abaixo, embora possa haver ligeiros desvi- os nos valores exatos para 2-teta e, especialmente na intensidade relativa
(Rel.
Int.) entre diferentes cargas do solvato e dependendo do preparo da CG amostra em teste com XRPD, conforme aqueles versados na técnica apreci- . arão.
Os ângulos 2-teta possuem geralmente um erro de aproximadamente + 0,2º.
No entanto, os valores para a intensidade relativa dos picos depen- dem reconhecidamente mais de certas propriedades da amostra do que da posição da linha, por exemplo, do tamanho dos cristais e de sua orientação na amostra.
Variações de + 20% das intensidades mostradas para os picos podem, portanto, possivelmente ocorrer.
Cabe observar também que a Tabela 1 lista somente os picos - 10 com intensidade relativa de aproximadamente 30% no mínimo, cuja presen- ça é normalmente suficiente para caracterizar os cristais, ficando, por con- 7 seguinte, claro que picos adicionais poderão ser ainda encontrados no perfil de XRPD do referido solvato.
Tabela 1 [| 2om | Reume | Ler | ll 22 | ss | |ro om [268 | 4 | aszo Domo da | | [omnes | lo | mm | | se | om | [Bs | ow 120 | mo | | 38 | mm | [| 163 | dc | 0 | | ans | mm | [21 dm Jia | 4 | * Na Tabela 1, vst representa intensidade relativa de 100% a 90%; st representa intensidade relativa abaixo de 90% a 75%; m representa intensidade relativa abaixo de 75% a 55 % e w representa intensidade relati- va abaixo de 55% a 30%. A Tabela 2 apresenta os valores numéricos para as intensidades relativas dos 20 principais picos intensos de XRPD de uma amostra típica do solvato de DMSO de acordo com a invenção e indica as variações típicas dos valores medidos para a intensidade relativa. CG Tabela 2 : | 202 | 7415 | | 150 | 100+20 | , | Outro objeto da presente invenção é um processo preferido para a produção de um solvato de DMSO substancialmente cristalino ou cristalino do composto da fórmula (1), conforme descrito acima, em que um composto bruto da fórmula (1) é suspenso em acetato de etila, DMSO é adicionado à referida suspensão em quantidade suficiente para dissolver todo ou pelo menos substancialmente todo o composto da fórmula (1), e em que o solvato de DMSO do composto da fórmula (1), que se cristaliza a partir da solução, é separado da fase líquida.
Em outra característica, a presente invenção refere-se a um pro- cesso preferido para a produção de uma forma purificada do composto da fórmula (1) a partir da forma bruta do referido composto, em que o composto bruto da fórmula (1) é convertido em solvato de DMSO no estado sólido, con- forme descrito acima de preferência em um solvato de DMSO corresponden- te substancialmente cristalino ou cristalino, especificamente na maneira des- crita neste pedido de patente e, mais especificamente em um solvato de DMSO substancialmente cristalino ou cristalino, em que a razão molar do composto da fórmula (1) para DMSO é de aproximadamente 1:1,75 a 1:2,75, sendo este solvato de DMSO isolado de preferência em forma úmida, e no- vamente dissolvido em cloreto de metileno, no qual o composto da fórmula
(1) precipita e o referido composto da fórmula (1) purificado precipitado é iso- CG lado. ” A invenção refere-se também ao composto da fórmula (1) como pode ser obtido pelo processo descrito no parágrafo precedente.
A invenção refere-se além do mais a um composto da fórmula (1) que exibe essencialmente o seguinte perfil de Difração de Raio x em Pó, registrado com radiação Cu K alfa, pelo qual pode ser facilmente caracteri- zado: . | | 206 | 14523 | | ss | 1522 | O erro na medição dos valores 2-teta é geralmente de + 0,2º, as variações típicas dos valores indicados para a intensidade relativa são for- necidas na tabela.
Ainda outro objeto da presente invenção é um composto da fór- mula (1) supramencionada, compreendendo cristais com os seguintes parâ- metros cristalográficos: Sistema cristalográfico Monoclínico Grupo espacial [07 Dimensões da célula unitária a = 39,292(6) Ang alfa = 90º. b = 9,955(2) Ang beta = 103,191(10)* c= 16,813(2) Ang gama = 90º. Volume 6402,8(18) (Ang)? Zz 4 fórmulas unitárias por célula unitária
Densidade (calculada) 1,167 mg/mº. CG A figura 1 apresenta um diagrama típico de XRPD de um solvato * de DMSO do composto da fórmula (1) de acordo com a invenção. A figura 2 apresenta um diagrama típico de XRPD do composto dafórmula(!) conforme pode ser obtido via seu solvato de DMSO de acordo com a invenção. A figura 3 retrata a molécula do composto da fórmula (1) em três dimensões com esquema para rotulagem conforme calculado a partir da a- nálise por raio x. - 10 Em ainda outra característica, a presente invenção refere-se a um processo para a produção de Ceftobiprol, ou seja, o composto da fórmu- ' lall:
OH nd HAN TX HALO"
SN O NANÃ Oo O “OH 9º 1 em que um composto da fórmula (1) é convertido em um solvato de DMSO no estado sólido, especificamente na maneira aqui descrita e mais especificamente em um solvato de DMSO substancialmente cristalino ou cristalino, em que a razão molar do composto da fórmula (1) para DMSO é de aproximadamente 1:1,75 a 1:2,75, de preferência, de aproximadamente 1:2 a aproximadamente 1:2,5, sendo este solvato de DMSO no estado sólido isolado de preferência em forma úmida, e novamente dissolvido em cloreto de metileno, no qual o composto da fórmula (1) precipita, e o composto da fórmula (1) purificado precipitado é isolado e convertido em Ceftobiprol. A conversão para Ceftobiprol pode ser realizada conforme descrito, por e- xemplo, no documento EP 0 849 269 ou WO 99/65920 ou em maneira aná- loga, por exemplo, removendo os grupos de proteção por meio de tratamen- to com ácido trifluoracético e trietil silano, seguido por neutralização com hi- drogenocarbonato de sódio.
A invenção refere-se além do mais a um processo para a produ-
CG ção de Ceftobiprol Medocaril, ou seja, o composto da fórmula Ill:
nº o A Ao SN O, AÇO $ 4 [0 mM ou de Ceftobiprol Medocaril em forma de seu sal de sódio, ou seja, o composto da fórmula: - po : AT FAO o o O” “ONa em que um composto da fórmula (1) é convertido em um solvato de DMSO no estado sólido, especificamente na maneira aqui descrita e mais especificamente em um solvato de DMSO substancialmente cristalino ou cristalino, em que a razão molar do composto da fórmula (1) para DMSO é de aproximadamente 1:1,75 a 1:2,75, de preferência de aproximadamente 1:2 a aproximadamente 1:2,5, sendo este solvato de DMSO no estado sólido iso- lado de preferência em forma úmida, e novamente dissolvido em cloreto de metileno, no qual o composto da fórmula (1) precipita, e o composto da fór- mula (1) purificado precipitado é isolado e convertido em Ceftobiprol Medoca- ril (fórmula Ill) e seu sal de sódio.
A última conversão pode ser realizada, por exemplo, conforme descrita no documento WO01/90111, por exemplo, por tratamento com 4-nitro-fenil éster de 5-metil-2-0x0-[1,3]dioxol-4-ilmetil éster de ácido carbônico em DMSO e, opcionalmente, precipitação subsequente de seu sal de sódio por tratamento com etilhexanoato de sódio.
Mais especificamente, foi constatado que o solvato de DMSO de acordo com a presente invenção se precipita de uma mistura de acetato de etila e DMSO em temperaturas ambiente, geralmente de aproximadamente 15ºC a 30ºC, por exemplo, 20 a 27ºC, tal como aproximadamente 25ºC, en-
quanto que o composto puro da fórmula (1) é rapidamente solúvel nestas CG misturas nas referidas temperaturas. É, portanto, possível dissolver o com- - posto bruto da fórmula (I) em uma mistura de acetato de etila e DMSO. O solvato de DMSO de acordo com a presente invenção menos solúvel se precipitada referida mistura de solvente. Este solvato de DMSO contém ge- ralmente menos impurezas do que o composto bruto da fórmula (1). Além disso, o solvato de DMSO forma cristais sob as referidas condições, os quais são de tamanho relativamente grande de modo que podem ser de imediato e muito rapidamente separados do solvente, por exemplo, por centrifugação - 10 e/loufiltração.
Em cloreto de metileno, por outro lado, o solvato de DMSO de ' acordo com a presente invenção é rapidamente solúvel em temperaturas no intervalo conforme indicado no parágrafo precedente (solubilidade em torno de 70g/Il a aproximadamente 25ºC). O composto da fórmula (1) é significati- vamente menos solúvel em cloreto de metileno sob as referidas condições (solubilidade em torno de 89/l a aproximadamente 25ºC). Por conseguinte, dissolver o solvato de DMSO em cloreto de metileno resulta em que o com- posto da fórmula (1) se precipite desta solução. Esse precipitado do compos- to da fórmula (1) é novamente em geral de pureza maior do que o solvato de DMSO dissolvido, e de tal tamanho de partículas que pode ser filtrado ou centrifugado e separado muito rapidamente do solvente. Adicionalmente, o precipitado do composto da fórmula (1) está em geral em forma substancial mente cristalina quando se precipita do cloreto de metileno. Mais especifi- camente, o precipitado compreende o composto da fórmula (I) pelo parcial- menteem forma de monocristais.
As duas etapas supramencionadas de cristalização aumentam fortemente a pureza do composto bruto da fórmula (1). O percentual de com- posto da fórmula (1) no material aumenta geralmente de aproximadamente 84 a 87 por cento, no material bruto, para aproximadamente 97 e mais por cento no material purificado, recuperado do solvato de DMSO de acordo com a presente invenção. A tabela a seguir apresenta o efeito de purificação do processo de acordo com a presente invenção para três lotes industriais do composto da fórmula (1). o Tabela 3: Comparação entre a pureza do composto bruto da fórmula | ' ["BAL 1026 bruto"], do solvato de DMSO obtido a partir do mesmo ["BAL 1026 solvato"] e do composto purificado recuperado da fórmula (1) ['BAL1026 re- cuperado"l.
O percentual indica a quantidade do produto desejado no mate- rial total obtido e é determinado com LC (cromatografia líquida). . Além do mais, a pureza do composto da fórmula (1), quando puri- ficado via um solvato de DMSO no estado sólido como intermediário de a- cordo com a presente invenção, é muito melhor do que a pureza de um ma- terial correspondente purificado convencionalmente.
Esse fato é evidente a partir da Tabela 4. A pureza do composto da fórmula (1), dessa forma, é de aproximadamente 90 por cento para um lote produzido do modo convencio- nal e de aproximadamente 97 por cento em lotes produzidos de acordo com apresente invenção.
Tabela 4: : | [ires lárea% lárea% lárea% láreats lárea% — | femme fios fes foz Jose fra dra Como já mencionado acima, foi constatado também que o pro- cesso para a produção do composto da fórmula (I) de acordo com a presen- - te invenção leva vantajosamente a um material compreendendo o composto da fórmula (l) em forma pelo menos parcialmente de monocristais. Estes : monocristais possuem os parâmetros de monocristal mencionados acima e, de acordo com as informações disponíveis para os inventores, não haviam sido ainda disponibilizados antes para o público.
Quando o processo preferido de purificação é conduzido para o composto da fórmula (1) de acordo com a presente invenção, o composto bruto da fórmula (1) é suspenso em acetato de etila para formar uma pasta de cimento.
O processo para produzir o composto bruto da fórmula (1) não é fundamental para a presente invenção. Em particular, foi constatado que a purificação do referido composto via seu solvato de DMSO de acordo com a presente invenção resulta em material de qualidade uniforme, tais como cris- talinidade e, em particular, pureza, independentemente da pureza dos inter- mediários do processo anterior para o material da fórmula (1).
O composto bruto da fórmula (1) é opcionalmente secado antes dapurificação.
De preferência, a razão do composto bruto da fórmula (1) para acetato de etila é de 1 para 10 a 1 para 40 (peso/volume) na referida pasta de cimento. Embora uma quantidade menor de acetato de etila, correspon- dendo a uma razão de 1:10, dificulte a agitação da pasta de cimento, quanti- —dadesde acetato de etila correspondentes a uma razão de 1:40 e mais torna mais lenta a filtração do solvato de DMSO. Mais preferivelmente, a razão de composto sólido bruto da fórmula (1) para acetato de etila é, portanto, de 1 CG para 15 a 1 para 20 (peso/volume), em especial, de aproximadamente 1 pa- . ra 17 (peso/volume).
Após a transformação em pasta de cimento do composto da fórmula (l)no acetato de etila, DMSO é adicionado à referida suspensão em quantidade para dissolver todo ou substancialmente todo o composto da fórmula (1). A razão preferida do composto da fórmula | para DMSO varia de 1 para 20 a 1 para 26, Mais preferida é uma razão de aproximadamente 1 para 23. . 10 Durante a formação do solvato, a temperatura da mistura da re- ação pode ser mantida em aproximadamente 15 a 50ºC. Surpreendente- ] mente, contudo, verificou-se ser possível utilizar temperaturas ambiente du- rante a formação do solvato sem qualquer efeito prejudicial sobre a qualida- de do produto. É, portanto, preferido manter a temperatura em aproximada- mente20a30"C, especialmente, em aproximadamente 23 a 27ºC, durante a formação do solvato.
A formação do solvato do composto da fórmula (1) finaliza geral- mente em um período de tempo de aproximadamente 15 minutos a várias horas, por exemplo, em 1 a 10, de preferência, em 2 a 6 horas.
Após o período de tempo para formação do solvato e/ou desen- volvimento de seu cristal, a suspensão de solvato de DMSO precipitado e/ou em precipitação é vantajosamente resfriada até uma temperatura de aproxi- madamente menos 5 a 10ºC, de preferência, de O a 4ºC, e mantida naquela temperatura, opcionalmente com agitação, por algum tempo adicional, por exemplo, por aproximadamente 0,25 a 5 horas, de preferência de 1 a 3 ho- ras, antes de separar o solvato de DMSO do licor-mãe.
A separação do solvato de DMSO precipitado pode ser vantajo- samente realizada por centrifugação e/ou filtração porque os tempos de fil- tração são muito curtos graças à excelente cristalinidade do solvato de DM- SO de acordo com a invenção.
O solvato de DMSO isolado do composto da fórmula (1) pode ser processado adiante no estado, a fim de recuperar o composto da fórmula (1),
ou pode ser também opcionalmente secado previamente. CV O composto da fórmula (1) que pode ser recuperado do referido ' solvato de acordo com a presente invenção é, em geral, de pureza significa- tivamente melhor, quando comparada à pureza do solvato e, especialmente, quando comparada ao composto bruto da fórmula (1).
Para recuperar o composto da fórmula (1), o solvato de DMSO isolado no estado sólido do composto da fórmula (1), em especial, um solvato de DMSO produzido como descrito acima e, mais especialmente, um solvato de DMSO, em que a razão molar do composto da fórmula (1) para DMSO é - 10 de aproximadamente 1:2, é novamente dissolvido em tal quantidade de clo- reto de metileno. O composto purificado da fórmula (1) precipita no referido ' solvente e é isolado em seguida.
O solvato de DMSO isolado é adicionado de preferência ao sol- vente em temperatura ambiente ou ligeiramente elevadas, por exemplo, no intervalo de 20 a 30ºC, mais preferivelmente de 23 a 27ºC. A mistura obtida é então vantajosamente deixada em repouso por algum tempo, por exemplo, por aproximadamente 15 minutos a algumas horas, de preferência de apro- ximadamente 1 a 2 horas e preferivelmente sob agitação, para permitir a cristalização apropriada do composto da fórmula (1).
Em seguida, a mistura da reação é vantajosamente resfriada, por exemplo, até uma temperatura de aproximadamente O a 4ºC, e deixada em repouso na referida temperatura por algum tempo, por exemplo, por 30 minutos a 5 horas, de preferência por 1 a 3 horas, antes que o precipitado do composto da fórmula (1) formado durante a referida etapa do processo seja separado.
O precipitado é então centrifugado ou filtrado, opcionalmente lavado, e secado sob vácuo para obter o composto purificado da fórmula (1).
O composto purificado da fórmula (|) é de preferência ainda processado para produzir Ceftobiprol pela separação por clivagem de tritila dos grupos de proteção benzidrila e terc-butoxicarbonila. Métodos, portanto, são comumente conhecidos daqueles versados na técnica e, por exemplo,
descritos mais detalhadamente nos documentos WO 01/90111 ou o EP-A O 849 269. . Ainda outra alternativa preferida, o composto da fórmula (1) é a- dicionalmente processado para produzir Ceftobiprol Medocaril.
Esse proces- samento pode ser efetuado, por exemplo, de acordo com o documento WO 01/90111, convertendo o composto purificado da fórmula (1) para Ceftobiprol como descrito acima e fazendo com que este reaja com 4-nitro-fenil éster de B5-metil-2-0x0-[1,3Jdioxol-4-ilmetil de ácido carbônico.
O uso do composto purificado da fórmula (1) conforme obtido de . 10 acordo coma presente invenção para a produção de Ceftobiprol ou Ceftobi- prol Medocaril resulta em qualidade significativamente melhorada dos referi- * dos produtos finais de cefalosporina, Ceftobiprol ou Ceftobiprol Medocaril, cuja pureza (quantidade do composto desejado no produto final fabricado) aumenta geralmente em aproximadamente 2 a 3 por cento (absoluta). Além disso, o rendimento dos produtos finais melhoram também significativamente porque as etapas adicionais de purificação necessárias no processamento convencional da técnica anterior podem ser evitadas quando se trabalha de acordo com a presente invenção.
Exemplo 1: Este exemplo mostra a purificação de um lote industrial do com- posto da fórmula (1), produzido de acordo com o seguinte Esquema de Sín- tese ("Composto (1)"):
| CT x AK ' meo DEITolueno-THF | E | | no é e A - sn O A 0” “ocHFn, " o N. a TEA Í Composto (1) o HR Descrição do Método O reator é carregado com aproximadamente 1 mol do composto bruto úmido (1) e 10,4 litros de acetato de etila.
A mistura é aquecida até 23 — 27ºC e agitada.
Após 15 minutos adicionais, 10,4 litros de acetato de etila são adicionados e o volume do solvente é reduzido por meio de destilação a vácuo antes que 1,84 kg de DMSO sejam adicionados em gotas durante 15 min.
A mistura é agitada até que quase todo o material se dissolva.
O composto (1) se cristaliza como solvato de DMSO a partir da mistura da reação.
Em seguida, 6,9 litros adicionais de acetato de etila são adicionados e a suspensão resultante é agitada por 0,25 h a 0 - 5ºC.
O sol- vato de DMSO no estado sólido do Composto (I) é isolado por centrifugação e lavado com 1,85 litro adicional de acetato de etila.
O solvato de DMSO úmido do Composto (1) (aproximadamente 3 kg) é então dissolvido a 23 — 27ºC com 13,8 litros de cloreto de metileno (DCM). A partir desta solução, o Composto (1) purificado se cristaliza.
Um volume adicional de 13,8 litros de acetato de etila é adicionado.
A suspensão resultante é agitada por 0,5 h a O - 5ºC e centrifugada.
O produto purificado é lavado com cloreto de metileno / acetato de etila 1/1 (v/v) e secado em vá- cuo.
Exemplo2: Determinação da configuração absoluta de benzidril éster de ácido — (6R,7R)-7(2-(5-amino-[1,2 A4]Jtiadiazol-3-i1)-2-[(Z)-tritiloxiimino]-acetil- CV amino)-3-[(R)-1'-terc-butoxicarbonil-2-0x0-[1,3'Jbipirrolidinil-(3E)-ilidenometil]- 8-0x0-5-tia-1-aza-biciclo[4.2.0]oct-2-eno-2-carboxílico (Composto da fórmula (1)) por Análise de Estrutura por Raio x de Monocristais Cristalmedido: Placa incolor 0,050 x 0,040 x 0,006 mm? Quiralidade: R(C24); R(C29); R(C49) Procedimento experimental A fim de ser obtido um monocristal adequado para Análise por Raio x de Monocristal, aproximadamente 20 mg do solvato de DMSO do - 10 composto da fórmula (1) mencionado acima foram dissolvidos em quantidade suficiente de acetonitrila para se obter uma solução transparente.
Esta solu- 1 ção foi deixada em repouso para que evaporasse muito lentamente em tem- peratura ambiente.
Um monocristal apropriado foi então escolhido e separa- do do precipitado cristalino sob o microscópico.
A estrutura do cristal foi de- terminada com difratômetro Bruker-Nonius, equipado com detector de área Proteum-CCD, anodo rotativo FR591 com radiação Cuk,, espelhos de Mon- tel como monocromadores e acessório Kryoflex de baixa temperatura (T = 90 K). Coleta de dados de varreduras Ômega e phi em esfera completa.
Programas utilizados: Coleta de dados: Proteum V. 1.37 (Bruker-Nonius 2002), Redução de dados: Saint + Versão 6.22 (Bruker-Nonius 2001) e cor- reção por absorção: SADABS V. 2.03 (2002). A solução da estrutura crista- lográfica foi obtida usando métodos indiretos como implantados em SHELX- TL Versão 6.10 (Sheldrick, Universtitat Gottingen (Alemanha), 2000) e visua- lizada com o programa XP.
Átomos ausentes foram subsequentemente loca- lizados a partir de síntese de Fourier diferença e adicionados à lista de áto- mos.
O refinamento pelo método de mínimos quadrados em F2, utilizando todas as intensidades medidas, foi realizados com o programa SHELXTL Versão 6.10 (Sheldrick, Universtitat Gbttingen (Alemanha), 2000). Todos os átomos diferentes de hidrogênio foram refinados, incluindo parâmetros de deslocamento anisotrópico.
: Quiralidade : Verificação de quiralidade* : R(CA49) S(C49 *H. D. Flack, Acta Cryst, 1983, A39, 876-881 H. D. Flack, G. Bernardinelli, Acta Cryst, 1999, A55, 908-915 . H. D. Flack, G. Bernardinelli, J. Appl. Cryst, 2000, 33, 1143-1148. Tabelas : Tabela 1: Dados cristalográficos e refinamento de estrutura.
Fórmula empírica C59.45 H54 N8.98 010.42 S2 Peso da fórmula 1125,07 Temperatura 290(2) K Comprimento de onda 1.54178 Angstroem (Ang) Sistema cristalográfico Monoclínico Grupo espacial c2 Dimensões da Célula unitária a = 39.292(6) Ang alfa = 90º.
b = 9.955(2) Ang beta=103.191(10)".
c= 16.813(2) Ang gama = 90º. Volume 6402,8(18) Ang? z 4 Densidade (calculada) 1,167 Mom? Coeficiente de absorção 1.252 mmº —F(00O) 2356 Tamanho do cristal 0,050 x 0,040 x 0,006 mm? Variação de teta para Coleta de dados 2,70 a 71,32º Intervalos de índices 47 Sh<$43,-12<k<10,-20s1<20 Reflexões coletadas 28170 Reflexões independentes 10433 [R(int) = 0,0622]
Integridade para teta = 71,32º 92,6% o Correção por absorção SADABS (Bruker-AXS) ' Método de refinamento Matriz completa de mínimos quadrados em F2 Dados / restrições / parâmetros — 10433 /1/804 Graude adequação em F2 0,999 Índices R finais [I>2sigma(])] R1 =0,0777, WR2 =0,2128 Índices R (todos os dados) R1 = 0,1068, wR2 = 0,2322 Parâmetro absoluto de estrutura = 0,02(3) Maior diferença, pico e poço 0,421 e -0,329 e.(Ang)? ] 10 Tabela2: Comprimentos [Ang] e ângulos [*] de ligações (conforme a figura - 3) SO-NO) 1,6906) — C(12)-C(13) 1,405(10) — C(54)-C(55) 1,501(12) s0-c2) 1,74966) — C(13)-C(14) 1,388(10) — C(54)-C(56) 1,530(11) NO)-CO) 1,3247) — C(14)C(15) 1,398(11) — C(54)-C(57) 1,536(12) O(I)-N(4) 14085) — C(15)-C(16) 1,385080) — NCL)-NGL) 0,822) O(1)-C(4) 149066) — C(17)-C(22) 1,37808) — NOL)-NGL) 0,974) CON) 1,35166) — C(17)-C(18) 1,40568) — NCL)-C(2LB) 1116) C()-c) 148868) — C(18)-C(19) 1,39968) — NCIL)-C(ILC) 1,156) S(2)-C(29) 1,8236) — C(19)-C(20) 1,402(10) — N(IL)-C(1LA) 1,68(3) S(2)-C(28) 182766) — C(20)C(21) 1,331(10) — NOL)-O(10W) 1716) N(2)-CO2) 133507) — C(21)-C(22) 141810) — NCL)-C(2L) 1,826) Oo(2)-c23) 12277) — C(24)C(29) 1,5398) — C(LA)-C(2LC) — 0,823) C(2)-NG) 1,3207) — C(24)-C(25) 1,54368) — C(LA)NGL) 1,150) OGB)-c(25) —1,2016) — C(26)-C(27) 1,36277) — C(1LA)-C(SLD) 1,49(5) CENA) 12867) — C(26)-C(30) 14767) — C(1LA)-C(3LD) 1,55(5) c(3)-C(23) 15297) — C27)C(44) 148568) — C(1LA)-C(2LB) 1,58(3) O(4)-0(30) — 1/2267) — C(27)-C(28) 1,52108) — C(LA)-CRLD) 1,595) C4)-C(11) 15166) — C(31)-C(38) 1,386(10) — C(1LA)-C(2L) 1,60(6) C)-cu7) 15186) — C(31)-C(32) 1,54808) — C(1LC)-C(2L) 11766) C4)-C(5) 154468) — C(31)-C(38) 1,0907017) — C(LC)-N(2L) 1,194) O6)-Cc(30) — 13467) — C(32)CG67) 1,344(10) — C(1LC)-C(2LB) 1,194) O6)-C31) 14687) — C(32)-C(33) 1,389(9) — C(1LC)-O(10W) 1,765)
C(5)-c(6) 1,3948) — C(33)-C(34) 1412010) — C(1LC)-NG3L) 1,80(4) CG Cc6-c1o) 14150) — C(34)-C(35) 1,395(10) —C(1LC)-C(SLD) — 1,846) . NG6)-C23) 133507) — C(35)-C(36) 1,348(10) — C(2LB)-C(2L) 1316) NG6)-C24) 14396) — C(36)-CG37) 141811) — CRLB)-NGL) 1,334) O6)-Cc48) — 12357) — C(38)-C(39) 1,3900 CELB)-NGL) 1,383) NG6)-C(26) — 1,3906) — C(38)-C(43) 1,3900 CELB-CRALC) — 1,494) NG)-C25) 142766) — C(39)-C(40) 1,3900 CELB)C(ALD) — 1,63(5) NG)-C29) — 14687) — C(40)-C(41) 1,3900 CELB-C(ISLD) — 1,845) c6)-cM) 1,38609) — C(41)-C(42) 1,3900 CL)-C6LD) 0,736) . O(7)-C663) — 12328) — C(42)-C(43) 1,3900 CEL)-CRLC) 1,236) N-C48) — 13707) — C387-C(39) 1,3900 CRL)-CRLD) 1,697) 1 NO)-CA7) — 14636) — C(387-C(43) 1,3900 CL)-CGBLD) 1,88(8) NM-CA) — 14706) — C(39)-C(40) 1,3900 NGL)-NGL) 1,74(4) CM-ce) 1,368(11) — C(407)-C(41) 1,3900 NGL)-C(ALD) 1817) OB)C63) — 13487) — C417-C(42) 1,3900 CELC-C2LD) — 0,906) O(B)-C64) — 149400) C(427-C(43) 1,3900 CELC-CISLD) — 1,014) NG)C63 — 13576) — CU4)-C(45) 132566) — CLC-C(3LD) — 1,646) N)-C(50) — 146909) — C(45)-C(48) 14827) — CELCO)NGL) 1,77) NG)C6) 14837) — C(45)-C(46) 1,5098) — O(1W)-0(6W) 0,820) Cc(8)-c) 1,390(11) — C(46)-C(47) 1,55468) — O(1W)-0(2W) 1,190) cEÉ-cio) 14278) — C(49)-C(50) 15260) — O(1W)-O(3W) 1,683) CU1)-CM12) 1,3988) — C(49)-C(52) 15430) — O(2W)-0(6W) 1,130) Cc1)-CM6) 14126) — C(61)-C(52) 15236) — O(2W)-0(3W) 1,576) O(AW)-O(SW) 1,47(4) O(W)-CGBLDXH — 1,87(7) CGLD)-O(OWKH — 1,87(7) O(AW)-OMMW) 1,80(5) O(IW)-C(4LD)2 1,79(8) CLD)-O(IWKB 1,79(8) O(SW-OMMW) 1,24(4) CELD-C(ISLD) — 1,626) O(BW)-O(9W) 1,276) CELD-CISLD) — 1,326) N()-S()-C(2) 91,7(2) C(12)-C(11)-C(16) 118,16) CN-NON-S() 107,24) C(12)-C(11)-C(4) 122,45) N(4)-O(1)-C(4) 115,263) C(16)-C(11)-C(4) 119,55) NO)-C(1)-N(2) 120,9(5) C(11)-C(12)-C(13) 121,36) NO)-C(1)-C(3) 119,0(4) C(14)-C(13)-C(12) 119,2(7)
: N(2)-C()-C(3) 120,05) C(13)-C(14)-C(15) 120,5(7) ' C(29)-S(2)-C(28) 92,43) C(16)-C(15)-C(14) 119,97) - C(2)-N(2)-C() 109,0(4) C15)-C(16)-C(11) 120,9(6) NG)-C(2)-N(2) 124,9(5) C(22)-C(17)-C(18) 118,3(6) N3)-C(2)-S(1) 123,84) C(22)-C(17)-C(4) 121,4(5) N(2)-C(2)-S0) 111,30) C(18)-C(17)-C(4) 120,3(5) N4)-C(3)-C()) 118,44) C(19)-C(18)-C(17) 120,8(6) N4)-C(3)-C(23) 123,34) C(18)-C(19)-C(20) 119,3(6) C()-C3)-c(23) 118,14) C(21)-C(20)-C(19) 120,16) . C(3)-N(4)-0(1) 110,3(4) C(20)-C(21)-C(22) 121.477) O(1)-C(4)-C(11) 108,0(5) C17)-C(22)-C(21) 120,16) : O(1)-C(4)-C(17) 110,8(4) O(2)-C(23)-N(5) 124,4(5) C(11)-C(4)-C(17) 111,70) O(2)-C(23)-C(3) 117,85) O(1)-C(4)-C(5) 101,24) N(5)-C(23)-C(3) 117,85) C(11)-C(4)-C(5) 112,9(5) N(5)-C(24)-C(29) 120,3(5) C(17)-C(4)-C(5) 111,7(5) N(5)-C(24)-C(25) 118,8(5)
C(30)-0(5)-C(31) 116,4(5) C(29)-C(24)-C(25) 86,4(4) C(6)-C(5)-C(10) 118,5(5) O(3)-C(25)-N(6) 132,8(5) C(6)-C(5)-CU) 120,4(5) O(3)-C(25)-C(24) 137,8(5)
C10)-C(5)-C(4) 121,15) N(6)-C(25)-C(24) 89,4(4) C(23)-N(5)-C(24) 117,15) C(27)-C(26)-N(6) 118,6(5) C(26)-N(6)-C(25) 135,4(4) C(27)-C(26)-C(30) 123,7(5) C(26)-N(6)-C(29) 124,8(4) N(6)-C(26)-C(30) 117,6(4) C(25)-N(6)-C(29) 93,5(4) C(26)-C(27)-C(44) 124,65) C(7)-C(6)-C(5) 120,5(6) C(26)-C(27)-C(28) 125,15) C(48)-N(7)-C(47) 113,64) C(44)-C(27)-C(28) 109,5(5) C(48)-N(7)-C(49) 122,3(5) C(27)-C(28)-S(2) 115,66)
C(47)-N(7)-C(49) 123,9(5) N(6)-C(29)-C(24) 88,0(4) C(8)-C(7)-C(6) 121,4(6) N(6)-C(29)-S(2) 109,8(4) C(53)-0(8)-C(54) 120,8(6) C(24)-C(29)-S(2) 117,24) C(53)-N(8)-C(50) 125,7(5) O(4)-C(30)-0(5) 122765) C(53)-N(8)-C(51) 123,0(5) O(4)-C(30)-C(26) 122,15)
C(50)-N(8)-C(51) 110,9(5) O(5)-C(30)-C(26) 115,24) CÚ C(7)-C(8)-C(9) 120,8(6) C(38)-C(31)-0(5) 111,47) . C(8)-C(9)-C(10) 118,5(7) C(38)-C(31)-C(32) 114.477) C(5)-C(10)-C(9) 120,4(6) O(5)-C(31)-C(32) 111,95) C(38)-C(31)-C(38') 26,5(7) C(55)-C(54)-C(56) 112,07) O(5)-C(31)-C(38') 99,1(6) O(8)-C(54)-C(57) 109,2(6) C(32)-C(31)-C(38') 100,3(7) C(55)-C(54)-C(57) 113,4(9) C(37)-C(32)-C(33) 119,1(6) C(56)-C(54)-C(57) 108,2(7)
C(37)-C(32-C(31) 118,8(6) NG3L)-N(1L)-N(2L) 1514)
. C(33)-C(32)-C(31) 121,8(6) NGL)-N(1L)-C(2LB) 20(2) C(32)-C(33)-C(34) 119,4(6) NC2L)-N(1L)-C(2LB) 796)
: C(35)-C(34)-C(33) 120,1(6) NGL)-N(1L)-C(1LC) 13163) C(36)-C(35)-C(34) 119,76) N(2L)-N(1L)-C(1LC) 68(3) C(35)-C(36)-C(37) 119,4(7) C(2LB)-N(IL)-C(1LC) 64(2) C(32)-C(37)-C(36) 122,0(7) NGL)-N(1L)-C(1LA) 38,5(17) C(31)-C(38)-C(39) 116,68) NGL)-NAL)-C(1LA) 144(3) C(31)-C(38)-C(43) 123,0(8) C(2LB)-N(1L)-C(1LA) 65,3(18) C(39)-C(38)-C(43) 120,0 CULC)-N(1L)-C(1LA) 92(2) C(40)-C(39)-C(38) 120,0 NGL)-N(1L)-0(10W) 9702) C(39)-C(40)-C(41) 120,0 NC2L)-N(1L)-O(10W) 1116) C(42)-C(41)-C(40) 120,0 C(2LB)-N(IL)-O(10W) 1272) C(43)-C(42)-C(41) 120,0 C(LC)-N(IL)-O(10W) 730) C(42)-C(43)-C(38) 120,0 CALA)-N(IL)-O(10W) 89,2(16) C(39-C(38')-C(43) 120,0 NGL)-N(1L)-C(2L) 93(3) C(39')-C(38)-C(31) 125,9(8) N(2L)-N(1L)-C(2L) 98(3) C(43)-C(387)-C(31) — 114,18) C(2LB)-N(1L)-C(2L) 45(2) C(40)-C(397)-C(38) — 120,0 CULC)-N(1L)-C(2L) 39(2) C(39')-C(40')-C(4r) 120,0 CULA)-N(1L)-C(2L) 5402) C(40)-C(41)-C(42) — 120,0 O(1O0W)-N(1L)-C(2L) 82(2) C(43))-C(42')-C(4r) 120,0 C(2LC)-C(1LA)-N(3L) 1276) C(42')-C(43)-C(38) — 120,0 C(2LC)-C(1LA)-C(5LD) 416) C(45)-C(44)-C(27) 125,7(6) NGL)-C(1LA)-C(5LD) 120(3)
: C(44)-C(45)-C(48) 121,8(5) C(2LC)-C(1LA)-C(3LD) 81(3) ] C(44)-C(45)-C(46) 128,9(5) N(3L)-C(1LA)-C(3LD) 129(3) - C(48)-C(45)-C(46) 109,3(5) C(5LD)-C(1LA)-C(3LD) 52(2) C(45)-C(46)-C(47) 102,3(5) C(2LC)-C(1LA)-C(2LB) 69(3) N(7)-C(47)-C(46) 105,0(5) NGL)-C(1LA)-C(2LB) 58,3(16) O(6)-C(48)-N(7) 124,9(5) C(5LD)-C(1LA)-C(2LB) 740) O(6)-C(48)-C(45) 128,3(5) C(3LD)-C(1LA)-C(2LB) 12102) N(7)-C(48)-C(45) 106,9(5) C(2LC)-C(1LA)-C(2LD) 2463) N(7)-C(49)-C(50) 110,8(5) N(3L)-C(1LA)-C(2LD) 1140) . N(7)-C(49)-C(52) 113,0(4) C(5LD)-C(1LA)-C(2LD) 64(3) C(50)-C(49)-C(52) 103,2(5) C(3LD)-C(1LA)-C(2LD) 10463) . N(8)-C(50)-C(49) 104,3(5) C(2LB)-C(1LA)-C(2LD) 62(2) N(8)-C(51)-C(52) 105,15) C(2LC)-C(1LA)-C(2L) 49(3) C(51)-C(52)-C(49) 105,2(5) NG3L)-C(1LA)-C(2L) 94(3) O(7)-C(53)-0(8) 125,4(6) C(SLD)-C(1LA)-C(2L) 2702) O(7)-C(53)-N(8) 122,9(5) C(3LD)-C(1LA)-C(2L) 736) O(8)-C(53)-N(8) 111,76) C(2LB)-C(1LA)-C(2L) 49(2) O(8)-C(54)-C(55) 110,97) C(2LD)-C(1LA)-C(2L) 64(3) O(8)-C(54)-C(56) 102,5(7) C(2LC)-C(1LA)-N(IL) 106(3) NGL-CALA-N(L) — 26,3(11) C(2LC)-C(2LB)-C(1LA) 31,0(13) CSLD)-C(LA)-N(1L) — 93(2) N(1L)-C(2LB)-C(2LD) 134(3) C(3LD)-C(1LA)-N(1L) — 116(2) C(1LC)-C(21B)-C(2LD) 12563) C(2LB)-C(ILA)-N(1L) — 39,8(12) C(21)-C(2LB)-C(2LD) 70(3) C(2LD)-C(LA)-N(1L) — 10102) N(2L)-C(2LB)-C(2LD) 1796) C(2L)-C(LA)N(L) — 68(2) N(3L)-C(21B)-C(2LD) 100(2) NOL)-C(1LO)-C(2L) — 10464) C(2LC)-C(2LB)-C(2LD) 33,3(17) N(L)-C(1LO)N(2L) — 4902) CULA)-C(2LB)-C(2LD) 59(2) CEL)-CMLO)-N(2L) — 13564) N(1L)-C(2LB)-C(5LD) 10002) NOL)-C(1LO)-C(2LB) — 5702) C(1LC)-C(21B)-C(5LD) 712) C(2L)-C(1LC)-C(2LB) — 67(3) C(2L)-C(2LB)-C(5LD) 19(3) N(2L)-C(1LC)-C(2LB) — 68(3) N(2L)-C(2LB)-C(5LD) 126(3) NÓL)-C(LC)-O(10W) — 69(2) N(3L)-C(2LB)-C(5LD) 89,2(19)
: C(2L)-C(LC)-O(10W) — 103(4) C(2LC)-C(21LB)-C(5LD) 33,3(16) ' N2L)-C(LC)-O(10W) — 98(3) C(1LA)-C(2LB)-C(5LD) 50,7(17)
- C(2LB)-C(ILC)-O(10W) 118(3) C(2LD)-C(2LB)-C(5LD) 55(2) NÓL)-C(1LC)-N(3L) — 20,3(13) C(SLD)-C(2L)-C(1LC) 149(8) C(2L)-C(1LC)-N(3L) — 84(3) C(5LD)-C(21)-C(2LC) 55(5) NGL)-C(1LC)-N(3L) — 68(3) C(1LC)-C(2L)-C(2LC) 120(5) C(2LB)-C(1LC)-N(3L) — 50,1(18) C(SLD)-C(2L)-C(2LB) 12707) O(10W)-C(ILC)-N(3L) — 68,1(17) C(1LC)-C(2L)-C(2LB) 573) N(1L)-C(1LC)-C(SLD) — 98(3) C(2LC)-C(2L)-C(2LB) 726)
. C(2L)-C(1LC)-C(5LD) — 1263) C(SLD)-C(2L)-C(1LA) 67(6) N(2L)-C(1LC)-C(5LD) — 138(3) C(1LC)-C(2L)-C(1LA) 95(4)
' C(2LB)-C(1LC)-C(5LD) 7102) C(2LC)-C(2L)-C(1LA) 30(2) O(10W)-C(ILC)-C(5LD) 91(2) C(2LB)-C(2L)-C(1LA) 65(3) NG3L)-C(1LC)-C(5LD) — 78,0(18) C(5LD)-C(2L)-C(21LD) 72(6) N(1L)-C(2LB)-C(1LC) — 60(2) C(1LC)-C(2L)-C(2LD) 12165) N(1L)-C(2LB)-C(21) — 98(3) C(2LC)-C(2L)-C(2LD) 312) C(1LC)-C(2LB)-C(21) — 56(3) C(2LB)-C(2L)-C(2LD) 64(3) N(1L)-C(2LB)-N(2L) — 45,8(19) C(1LA-C(2L-C(2LD) 58(3) C(1LC)-C(2LB)-N(2L) — 56(2) C(5LD)-C(2L)-N(1L) 123(7) C(2L)-C(2LB)-N(2L) — 1124) C(1LC)-C(2L)-N(1L) 38(2) N(1L)-C(2LB)-N(3L) — 36,6(13) C(2LC)-C(2L)-N(1L) 82(3) C(1LC)-C(2LB)-N(3L) — 88(2) C(2LB)-C(2L)-N(1L) 37,119) C(2L)-C(2LB)-N(3L) — 99(3) C(1LA)-C(2L)-N(1L) 58(2) N(2L)-C(2LB)-N(3L) — 80(2) C(2LD)-C(2L)-N(1L) 9263) N(1L)-C(2LB)-C(2LC) — 104(3) C(5LD)-C(2L)-C(3LD) 32(5) C(1LC)-C(2LB)-C(2LC) 101(3) C(1LC)-C(2L)-C(3LD) 11704) C(2L)-C(2LB)-C(2LC) — 52(3) C(2LC)-C(2L)-C(3LD) 59(3) N2L)-C(2LB)-C(2LC) — 147(3) C(2LB)-C(21)-C(3LD) 1164) N(3L)-C(2LB)-C(2LC) — 76,3(19) C(1LA)-C(21)-C(3LD) 52(2) N(1L)-C(2LB)-C(1LA) — 75(2) C(2LD)-C(2L)-C(3LD) 88(4) C(1LC)-C(2LB)-C(1LA) 96(2) N(1L)-C(2L)-C(3LD) 95(3) C(2L)-C(2LB)-C(1LA) — 67(3) N(1L)-N(2L)-C(1LC) 63(3)
: N(2L)-C(2LB)-C(1LA) — 121(3) N(1L)-N(2L)-C(2LB) 55(2) ' NG3L)-C(2LB)-C(1LA) — 45,3(13) C(1LC)-N(2L)-C(2LB) 56(2)
" N(1L)-N(2L)-N(3L) 13,2(16) O(6W)-O(2W)-O(3W) 11322) C(1LC)-N(2L)-N(3L) — 73(3) O(1W)-O(2W)-O(3W) 73,5(16) C(2LB)-N(2L)-N(3L) — 51,4(19) O(2W)-O(3W)-O(1W) 42,9(10) N(1L)-N(2L)-C(4LD) 148(4) O(SW)-O(4W)-O(7W) 43,3(15) CUILC)-N(2L)-C(4LD) — 86(3) O(1W)-O(6W)-O(2W) 74(2) C(2LB)-N(2L)-C(4LD) — 115(3) O(7W)-O(5W)-O(4W) 83(2) N(3L)-N(2L)-C(4LD) — 159(3) O(SW)-O(7W)-O(4W) 54,2(19)
. C(1LA)-C(2LC)-C(2LD) 134(6) O(8W)-O(9W)-C(3LD)tH 17144) C(1LA)-C(2LC)-C(5LD) 107(5) N(1L)-O(10W)-C(1LC) 38,7(13)
' C(2LD)-C(2LC)-C(5LD) 116(5) C(2LC)-C(2LD)-C(1LA) 22(3) C(1LA)-C(2LC)-C(2L) — 10164) C(2LC)-C(2LD)-C(5LD) 34(3) C(2LD)-C(2LC)-C(2L) — 104(5) C(1LA)-C(2LD)-C(5LD) 55(2) C(SLD)-C(2LC)-C(21) — 37(3) C(2LC)-C(2LD)-C(2LB) 65(3) C(1LA)-C(2LC)-C(2LB) 80(3) C(1LA)-C(2LD)-C(2LB) 59(2) C(2LD)-C(2LC)-C(2LB) 82(4) C(5LD)-C(2LD)-C(2LB) 69(3) C(SLD)-C(2LC)-C(2LB) 93(3) C(2LC)-C(2LD)-C(2L) 45(3) C(2L)-C(2LC)-C(2LB) — 57(3) C(1LA)-C(2LD)-C(2L) 58(3) C(1LA)-C(2LC)-C(3LD) 69(3) C(5LD)-C(2LD)-C(2L) 25(2) C(2LD)-C(2LC)-C(3LD) 153(5) C(2LB)-C(2LD)-C(2L) 46(2) C(5LD)-C(2LC)-C(3LD) 54(3) C(5LD)-C(3LD)-C(1LA) 62(3) C(2L)-C(2LC)-C(3LD) — 80(4) C(5LD)-C(3LD)-C(2LC) 38(2) C(2LB)-C(2LC)-C(3LD) 121(3) C(1LA)-C(3LD)-C(2LC) 29.8(14) C(1LA)-C(2LC)-N(3L) — 31(2) C(5LD)-C(3LD)-O(9W)fH 134(4) C(2LD)-C(2LC)-N(3L) — 11564) C(LA)-C(3LD)-O(9W)H 146(4) C(SLD)-C(2LC)-N(3L) — 107(3) C(2LC)-C(3LD)-O(9W)fH 139(3) C(2L)-C(2LC)-N(3L) — 83(3) C(SLD)-C(3LD)-C(2L) 178) C(2LB)-C(2LC)-N(3L) — 49,1(15) C(1LA)-C(3LD)-C(2L) 55(2) C(3LD)-C(2LC)-N(3L) — 91(2) C(2LC)-C(3LD)-C(2L) 40(2) NOAL)-NGL)-C(1LA):— 115(2) O(9W)tt1-C(3LD)-C(2L) 150(4) N(1L)-N(3L)-C(2LB) — 53,6(19) O(11W)K3-C(4LD)-N(2L) 138(4)
. C(1LA)-N(3L)-C(2LB) — 76,4(18) C(2L)-C(5LD)-C(2LC) 88(6) ] N(1L)-N(3L)-N(2L) 15,7(19) C(2L)-C(5LD)-C(3LD) 130(7)
” C(1LA)-N(3L)-N(2L) 12102) C(2LC)-C(5LD)-C(3LD) 88(4)
C(2LB)-N(3L)-N(2L) — 48,9(16) C(2L)-C(5LD)-C(1LA) 85(6)
N(IL)-N(3L)-C(2LC) — 98(2) C(2LC)-C(5LD)-C(1LA) 3202)
C(ILA)-N(3L)-C(2LC) — 21,9(14) C(3LD)-C(5LD)-C(1LA) 67(3)
C(2LB)-N(3L)-C(2LC) — 54,7(16) C(2L)-C(5LD)-C(2LD) 83(6)
N(2L)-N(3L)-C(2LC) — 100,8(18) C(2LC)-C(5LD)-C(2LD) 30(3) NCIL)-NGL)-C(1LC) — 29,119) C(3LD-C(5LD)-C(2LD) 1144)
: C(LA)-NG3L)-C(1LC) — 86,2(17) C(1LA)-C(5LD)-C(2LD) 613) C(2LB)-N(3L)-C(1LC) — 41,6(14) C(2L)-C(5LD)-C(1LC) 19(5)
' N(2L)-N(3L)-C(1LC) — 39,3(15) C(2LC)-C(5LD)-C(1LC) 89(3) C(2LC)-N(3L)-C(1LC) — 71,3(15) C(3LD)-C(5LD)-C(1LC) 1116) O(6W)-O(1W)-O0(2W) — 65(2) C(1LA)-C(5LD)-C(1LC) 76(2) O(6W)-O(1W)-O(3W) — 127(2) C(2LD)-C(5LD)-C(1LC) 93(3) O(2W)-O(1W)-0(3W) — 63,6(14) C(2L)-C(5LD)-C(2LB) 34(5) O(6W)-O(2W)-O0(1W) — 41,2(13) C(2LC)-C(5LD)-C(2LB) 54(3) O(6W)-O(2W)-O(1W) — 41,2(13) C(2LC)-C(5LD)-C(2LB) 54(3) C(3LD)-C(5LD)-C(2LB) 117(4) C(2LD)-C(5LD)-C(2LB) 55(2) C(1LA)-C(SLD)-C(2LB) 55,3(18) C(1LC)-C(5LD)-C(2LB) 3,8(15)
Transformações de simetria utilizadas para gerar átomos equiva- lentes:
41 Xx+1,y,-2+1 H2x+1,y1,-2+1/ À3 001, y+1, -z+1 Tabela 3: Ângulos de torção [*] (conforme a figura 3) C(2)-S0N-N(-C(1) -0,3(5) C(4)-C(11)-C(12)-C(13) — 179,5(6) S(0)-N(1)-C()-N(2) -0,1(8) C(11)-C(12)-C(13)-C(14) — 1,1(10) S(N-N(0)-C(N-C(3) 175,65) — C(12)-C(13)-C(14)-C(15) -2,3(11) N()-C(I)-N(2)-C(2) 0,6(8) C(13)-C(14)-C(15)-C(16) — 2,9(11) C(3)-C()-N(2)-C(2) 176,0(6) C(14)-C(15)-C(16)-C(11) — -2,1(10) C()-N(2)-C(2)-N(3) 178,5(7) C(12)-C(11)-C(16)-C(15) — 0,8(8) C(N)-N(2)-C(2)-S(1) -0,7(7) C(4)-C(11)-C(16)-C(15) — -179,0(5) N(1)-S(1)-C(2)-N(3) 178,76) — O(1)-C(4)-C(17)-C(22) -36,4(7)
N()-S(1)-C(2)-N(2) 0,6(5) C(11)-C(4)-C(17)-C(22) — -156,9(5) : N()-C(0-C(3)-N(4) 167,36) — C(5)-C(4)-C(17)C(22) — 75,66)
: N(2)-C(1)-C(3)-N(4) -8,3(9) O(1)-C(4)-C(17)-C(18) — 145,25) NO)-C()-C(3)-C(23) 18,29) C(11)-C(4)-C(17)-C(18) — 24,87) N(2)-C(1-C(3)-C(23) 166,26) — C(5)-C(4)-C(17)C(18) — -102,7(6) C(N)-C3)-N(4)-0(1) 176365) — C(22)-C(17)-C(18)-C(19) 0,78) C(23)-C(3)-N(4)-0(1) 9,6(8) C(4)-C(17)-C(18)-C(19) — 179,1(5) C(4)-O()-N(4)-C(3) 175,76) — C(17)-C(18)-C(19)-C(20) 1,168) N(4)-O(1)-C4)-C(11) — 82,85) C(18)-C(19)-C(20)-C(21) — -1,9(9)
. N(4)-0(1)-C(4)-C(17) -39,8(6) C(19)-C(20)-C(21)-C(22) — 0,8(10) N(4)-0(0)-C(4)-C(5) 158,565) — C(18)C(17)-C(22)-C(21) -1,8(8)
' O(1)-C(4)-C(5)-C(6) 37,20) C(4)-C(17)-C(22)-C(21) — 179,8(5) C(11)-C(4)-C(5)-C(6) 77,96) C(20)-C(21)-C(22)-C(17) — 1,1(10) C(17)-C(4)-C(5)-C(6) — 155,25) C(24)N(5)-C(23)-0(2) -3,5(8) O()-C(4)-C(5)-C(10) 140,16) — C(24)N(5)-C(23)C(3) — 177,3(5) C(11)-C(4)-C(5)-C(10) — -104,866) — N(4)-C(3)-C(23)-O(2) 103,8(7) C(17)-C(4)-C(5)-C(10) — 22,107) C()-C(3)-C(23)-0(2) -T0,A(7) C(10)-C(5)-C(6)-C(7) 0,5(9) N(4)-C(3)-C(23)-N(5) -76,9(7) C(4)-C(5)-C(6)-C(7) 177,95) — C(N)-C(3)-C(23)-N(5) 108,9(6) C(5)-C(6)-C(7)-C(8) 0,110) C(23)-N(5)-C(24)-C(29) — 95,106) C(6)-C(7)-C(8)-C(9) 0,711) C(23)-N(5)-C(24)-C(25) — -161,1(5) C(7)-C(8)-C(9)-C(10) 20011) — C(26)N(6)-C(25)0(3) — -16,3(10) C(6)-C(5)-C(10)-C(9) 1,809) C(29)-N(6)-C(25)-0(3) — -167,5(6) C(4)-C(5)-C(10)-C(9) 179,26) — C(26)-N(6)-C(25)-C(24) — 163,8(5) C(8)-C(9)-C(10)-C(5) 2,6(10) C(29)-N(6)-C(25)-C(24) — 12,764) OU)-CU)-CI11)-C(12) — 125,36) — N(5)-C(24)-C(25)-0(3) — 45,209) C(17)-C(4)-C(11)-C(12) — -112,665) — C(29)-C(24)-C(25)-0(3) — 168,1(7) C(5)-C(4)-C(11)-C(12) — 14,307) N(5)-C(24)-C(25)-N(6) — -135,0(5) O(1)-C(4)-C(11)-C(16) — -54,9(6) C(29)-C(24)-C(25)-N(6) — 12,14) C(17)-C(4)-C(11)-C(16) — 67,2(6) C(25)-N(6)-C(26)-C(27) — -135,6(6) C6)-C(4)-C(11)-C(16) — -165,965) — C(29)-N(6)-C(26)-C(27) — 8,5(7) C(16)-C(11)-C(12)-C(13) -0,3(8) C(25)-N(6)-C(26)-C(30) — 47,3(7)
C(29)-N(6)-C(26)- 168,65) — C(40)-C(41)-C(42)-C(43) 0,0 C(30)C(26)-C(30)
- N(6)-C(26)-C(27)-C(44) —-159,066) — C(41)-C(42)-C(43)-C(38) 0,0 C(30)-C(26)-C(27)-C(44) 17,9(9) C(31)-C(38)-C(43)-C(42) — 172,8(9) N(6)-C(26)-C(27)-C(28) — 9,9(9) C(39)-C(38)-C(43)-C(42) — 0,0 C(30)-C(26)-C(27)-C(28) -173,266) — C(38)-C(31)-C(38)-C(39) -149(2) C(26)-C(27)-C(28)-S(2) 17,0(10) — O(5)-C(31)-C(38)-C(39') — -28,1(14) C(44)-C(27)-C(28)-S(2) -172,766) — C(32)-C(31)-C(38')-C(39') 86,4(14) C(29)-S(2)-C(28)-C(27) 4677) — C(38)-C(31)-C(38')-C(43) 30,3(14)
. C(26)-N(6)-C(29)-C(24) —-168,366) — O(5)-C(31)-C(38')-C(43) — 150,8(9) C(25)-N(6)-C(29)-C(24) 12764) — C(32)-C(31)-C(38)-C(43) -94,7(10)
. C(26)-N(6)-C(29)-S(2) — -50,166) — C(43)-C(380)-C(39')-C(40') 0,0 C(25)-N(6)-C(29)-S(2) — 105,64) — C(31)-C(38)-C(39')-C(40) 178,8(15) N5)-C(24)-C(29)-N(6) — 133265) — C(38)-C(390)-C(40')-C(40') 0,0 C(25)-C(24)-C(29)-N(6) — 11,864) C(39')-C(40')-C(417)-C(42') 0,0 N(5)-C(24)-C(29)-S(2) — 21,907) C(40)-C(41')-C(42")-C(43)) 0,0 C(25)-C(24)-C(29)-S(2) -99,5(4) — C(417)-C(42))-C(43)-C(38)) 0,0 C(28)-S(2)-C(29)-N(6) — 60,2(5) C(39)-C(38')-C(43')-C(42') 0,0 C(28)-S(2)-C(29)-C(24) 158,55) — C(31)-C(38)-C(43))-C(42') -179,0(14) C(31)-0(5)-C(30)-O(4) — -2,8(7) C(26)-C(27)-C(44)-C(45) — 49,5(10) C(31)-0(5)-C(30)-C(26) 177,94) — C(28)-C(27)-C(44)-C(45) -120,8(7) C(27)-C(26)-C(30)-O(4) — 29,4(8) C(27)-C(44)-C(45)-C(48) — 167,6(6) N(6)-C(26)-C(30)-O(4) — -153,765) — C(27)-C(44)-C(45)-C(46) -8,8(11) C(27)-C(26)-C(30)-O(5) -151,465) — C(44)-C(45)-C(46)-C(47) 160,26) N(6)-C(26)-C(30)-O(5) — 25,6(6) C(48)-C(45)-C(46)-C(47) — -16,6(7) C(30)-O(5)-C(31)-C(38) —-160,868) — C(48)-N(7)-C(47)-C(46) — -10,9(8) C(30)-O(5)-C(31)-C(32) — 69,7(7) C(49)-N(7)-C(47)-C(46) — 174,1(5) C(30)-O(5)-C(31)-C(38) 174,87) — C(45)-C(46)-C(47)-N(7) 16,17) C(38)-C(31)-C(32)-C(37) 72,3(12) — C(47)-N(7)-C(48)-0(66) — -178,1(6) O(5)-C(31)-C(32)-C(37) —-159,866) — C(49)-N(7)-C(48)-0(6) — -3,0(8) C(38)-C(31)-C(32)-C(37) 95,9(9) C(47)-N(7)-C(48)-C(45) — 0,4(6) C(38)-C(31)-C(32)-C(33) -102,0(10) — C(49)-N(7)-C(48)-C(45) — 175,5(5)
: O(5)-C(31)-C(32)-C(33) —25,9(10) — C(44)-C(45)-C(48)-0(6) 12,2(9) Ú C(38))-C(31)-C(32)-C(33) -78,3(8) C(46)-C(45)-C(48)-0(6) — -170,8(6) - C(37)-C(32)-C(33)-C(34) 4,7(11) C(44)-C(45)-C(48)-N(7) — -166,2(5) C(31)-C(32)-C(33)-C(34) 178,9(6) — C(46)-C(45)-C(48)-N(7) 10,8(6) C(32)-C(33)-C(34)-C(35) -3,2(10) C(48)-N(7)-C(49)-C(50) — 122,8(6) C(33)-C(34)-C(35)-C(36) -1,0(11) C(47)-N(7)-C(49)-C(50) — -62,6(7) C(34)-C(35)-C(36)-C(37) 3,5(13) C(48)-N(7)-C(49)-C(52) — -121,9(6) C(33)-C(32)-C(37)-C(36) -2,2(13) C(47)-N(7)-C(49)-C(52) — 52,7(8) C(31)-C(32)-C(37)-C(36) 176,68) — C(53)-N(8)-C(50)-C(49) -150,7(5)
. C(35)-C(36)-C(37)-C(32) -2,0(15) C(51)-N(8)-C(50)-C(49) — 21,6(6) O(5)-C(31)-C(38)-C(39) — -55,5(9) N(7)-C(49)-C(50)-N(8) — 88,8(6)
' C(32)-C(31)-C(38)-C(39) 72,7(8) C(52)-C(49)-C(50)-N(8) — -32,4(6) C(38)-C(31)-C(38)-C(39) 10,5(16) — C(53)-N(8)-C(51)-C(52) 171,15) O(5)-C(31)-C(38)-C(43) 131,46) — C(50)-N(8)-C(51)-C(52) -1,4(6) C(32)-C(31)-C(38)-C(43) -100,468) — N(8)-C(51)-C(52)-C(49) -19,2(5) C(38)-C(31)-C(38)-C(43) -163(2) N(7)-C(49)-C(52)-C(51) — -87,8(6) C(31)-C(38)-C(39)-C(40) -173,368) — C(50)-C(49)-C(52)-C(51) 32,0(5) C(43)-C(38)-C(39)-C(40) 0,0 C(54)-0(8)-C(53)-O(7) — -3,7(9) C(38)-C(39)-C(40)-C(41) 0,0 C(54)-0(8)-C(53)-N(8) — 177,0(5) C(39)-C(40)-C(41)-C(42) 0,0 C(50)-N(8)-C(53)-0(7) — 170,1(5)
. C(S1)-N8)-C(63)-0(7) 1,36) NGL)-N(1L)-C(1LA)-C(2LD) 12163) C(50)-N(8)-C(53)-0(8) 10,708) NG2L)-N(11)-C(1LA)-C(2LD) 10(5) “o C(S1I)N(8)-C(53)-0(8) 177,95) C2LB)-N(1L)-C(1LA)-C(2LD) 42) . C(53)-0(8)-C(54)-C(55) 64,068) CULC)-N(1L)-C(1LA)-C(2LD) 64(3) C(53)-O(8)-C(54)-C(56) 176,46) O(OW)-N(1L)-C(1LA)-C(2LD) — — 136(2) C(563)-0(8)-C(54)-C(57) 61,88) CEL)-N(1L)-C(1LA)-C(2LD) 55(3) NGL)-N(1L)-C(1LA)-C(2LC) 145(4) NG3L)-N(1L)-C(1LA)-C(21) 176(4) N(2L)-N(11)-C(1LA)-C(2LC) 1466) N(2L)-N(L)-C(1LA)-C(2L) 4505) C2LB)-N(1L)-C(1LA)-C(2LC) 216) CLB)-N(1L)-C(1LA)-C(2L) 510) CULC)-N(1L)-C(1LA)-C(2LC) 39(4) CULC)-N(1L)-C(1LA)-C(2L) 83) OMOW)-N(1L)-C(LA)-C(2LC) — 11263) O(1OW)-N(1L)-C(1LA)-C(2L) 812) CL)-N1L)-CULA)-C(2LC) 310) NGL)-N(1L)-C(1LC)-C(2L) 146) - N(2L)-N(11)-C(1LA)-N(3L) 1316) N(2L)-N(1L)-C(1LC)-C(2L) 139(5) C(2LB)-N(1L)-C(1LA)-N(3L) 1256) C(2LB)-N(1L)-C(1LC)-C(2L) 50(4) CULC)-N(1L)-C(1LA)-NG3L) 1754) CHALA)-N(1L)-C(1LC)-C(2L) 114) O(TOW)-N(1L)-C(1LA)-N(3L) 10363) O(10W)-N(1L)-C(1LC)-C(2L) -29(4) CEL)-N(1L)-C(1LA)-N(3L) 1764) NGL)-NAL)-C(1LC)-N(2L) -153(4) NGL)-N(1L)-C(1LA)-C(5LD) 1756) C(2LB)-N(11)-C(1LC)-N(2L) -89(3) N(2L)-N(1L)-C(1LA)-C(5LD) -53(5) CALA)-N(1L)-C(1LC)-N(2L) -150(3) C2LB)-N(1L)-C(1LA)-C(5LD) 602) O(10W)-N(1L)-C(1LC)-N(2L) 1226) CULC)-N(1L)-C(1LA)-C(5LD) 0(3) C(2L)-N(1L)-C(1LC)-N(2L) -139(4) O(1OW)-N(IL)-C(1LA)-C(5LD) 732) NGL)-N(11)-C(1LC)-C(2LB) 654) C(2L)-N(11)-C(1LA)-C(5LD) 8(3) NG2L)-NAL)-C(1LC)-C(2LB) 89(3) NGL)-N(11)-C(1LA)-C(3LD) 127) CULA)-N(1L)-C(1LC)-C(2LB) 102) N(2L)-N(11)-C(1LA)-C(3LD) -102(5) O(1OW)-N(1L)-C(1LC)-C(2LB) — -149(3) C(2LB)-N(1L)-C(1LA)-C(3LD) -108(3) C(2L)-N(L)-C(ILC)-C(21B) -50(4) CULO)-N(1L)-C(1LA)-C(3LD) 493) NGL)-N(11)-C(1LC)-O(10W) 85(4) O(1OW)-N(1L)-C(1LA)-C(3LD) — — 2463) NL)-N(IL)-C(1LC)-O(10W) 12263) C2L)-N(11)-C(1LA)-C(3LD) 576) CGLBN(L)-C(LC-O(OW) — 1493) NGL)-N(L)-C(1LA)-C(2LB) 1256) CULA)-N(L)-C(LO-O(OW) — BBA(17) N(2L)-N(1L)-C(1LA)-C(2LB) 6(5) CL)-NIL)-C(LC)-O(10W) 99(4) CULC)-N(1L)-C(1LA)-C(2LB) 60(2) N(2L)-N(1L)-C(LC)-N(3L) 153(4) O(TOW)-N(1L)-C(1LA)-C(2LB) — 13202) C(2LB)-N(1L)-C(ILC)-N(3L) 65(4) C(2L)-N(11)-C(1LA)-C(2LB) 510) CULA)-N(11)-C(1LC)-N(3L) 43)
- OMOWNIL-CILCNGL — 856) CEL-N1L)-CALC)-NGL) 146) “To NGUNALCALOXCESLD) — 4) - NGL)-NAL)-CULC)-CISLD) — 15063) CELB)N(1L)-C(LC)-CGSLD) — 61(2) CULA)NAL)-CULC)-CGSLD) — O(2) O(OW)-N(L)-C(LC)-C(SLD) — -88(2) CELHNAL-CALC)-CGELD) — 116) NGL-NAL)-CELB-C(LO) — 1376) NEGL)-NAL)-CELB-C(1LO) — -706) COLA)-NUL)-CRLB)-C(LC) — 1060) O(OW)-N(L)-CGLB-C(LC) — 38(3) - CELN1L)-CRLB-C(LO) — 436) NGL-NAL-CELBICEL) — 946) N(2L)-N(11)-C(2LB)-C(2L) 1134) CULC)-N(1L)-C(2LB)-C(2L) — 436) CULA)-NAL)-CELB-CEL) — 636) OUOW)-NUL)-CRLB)CR2L — 54) NGL)-N(11)-C(2LB)-N(2L) 1533) CULC)-N(1L)-C(2LB-N(2L) — 7006) CUALA)-NAL)-CRLBNÇL — 1766) O(1OW)-N1L)-CG2LB)-N(2L) — 108(4) CL)-N(11)-C2LB)-NGL) 1134) N(2L)-N(L)-C(2LB)-NGL) 15363) CULC)-N(1L)-C(ALBNG3L) — 1376) CULA)-NGL)-CELBINÇGL — 30,719) O(TOW)-N(1L)-C(2LB)-N(3L) — -99(3) CL)-NA1L)-CLB)-NGL) -24(4) NGL-NAL)-CGLB-CRLO) — 4263) NEGL-NAL)-CRLB)-CELC) — 16563) CULC)-N(1L)-CRLB)-CGLC) — 956) CULA)-NAL)-CELB-C(2LC) — 11,118) O(IOW)-N(1L)-C(2LB)-C(2LC) — -57(8) CEL)-N(1L)-CR2LB-C(2LC) — -526)
NG3L)-C(1LC)-C(2LB)-C(1LA) — 44,8(13) - 30,7(19) C(SLD)-C(1LC)-C(2LB)-C(1LA) 45(2) -176(3) N(1L)-C(1LC)-C(2LB)-C(2LD) — 125(4) * - C(LC)-N(1L)-C(2LB)-C(1LA) — -106(2) C(2L)-C(1LC)-C(2LB)-C(2LD) — -1(5) O(10W)-N(IL)-C(2LB)-C(ILA) — -68(3) N(2L)-C(1LC)-C(2LB)-C(2LD) — 180(4) - — N(SL-N(1L)-C(2LB)-C(1LA) — -63(3) O(10W)-C(ILC)-C(2LB)-C(2LD) 93(4) N(2L)-N(1L)-C(2LB)-C(1LA) — 25(4) N(3L)-C(1LC)-C(2LB)-C(2LD) — 101(3) N(2L)-N(1L)-C(2LB)-C(2LD) — 178(4) C(SLD)-C(1LC)-C(2LB)-C(2LD) 11(3) C(1LC)-N(1L)-C(2LB)-C(2LD) — -111(4) N(1L)-C(1LC)-C(2LB)-C(SLD) — 114(2) C(1LA)-N(1L)-C(2LB)-C(2LD) — -5(3) C(2L)-C(1LC)-C(2LB)-C(5LD) — -12(3) O(10W)-N(IL)-C(2LB)-C(2LD) — -74(5) N(2L)-C(1LC)-C(2LB)-C(5LD) — 168(3) C(2L)-N(11)-C(2LB)-C(2LD) — -69(4) O(10W)-C(ILC)-C(2LB)-C(5LD) 81(3) NC3L)-N(1L)-C(2LB)-C(5LD) — 75(3) N(3L)-C(1LC)-C(2LB)-C(5LD) — 89,7(19) N(2L)-N(1L)-C(2LB)-C(5LD) — -131(3) C(2LC)-C(1LA)-C(2LB)-N(11) — 159(3) C(1LC)-N(1L)-C(2LB)-C(5LD) — -61(3) N(3L)-C(1LA)-C(2LB)-N(1L) — -25,3(16) - C(LA)-N(1L)-C(2LB)-C(SLD) — 44,8(18) C(SLD)-C(1LA)-C(2LB)-N(1L) — 116(2) O(1OW)-N(1L)-C(2LB)-C(5LD) -23(3) C(3LD)-C(1LA)-C(2LB)-N(1L) — 94(3) . C(2L)-N(1L)-C(2LB)-C(5LD) -19(3) C(2LD)-C(1LA)-C(2LB)-N(1L) — -176(3) C(2L)-C(1LC)-C(2LB)-N(1L) — -126(4) C(2L)-C(1LA)-C(2LB)-N(1L) — 105(3) N(2L)-C(1LC)-C(2LB)-N(1L) — 55(2) C(2LC)-C(1LA)-C(2LB)-C(1LC) 102(4) O(10W)-C(ILC)-C(2LB)-N(IL) — -32(3) N(3L)-C(1LA)-C(2LB)-C(1LC) — -82(3) N(3L)-C(1LC)-C(2LB)-N(1L) -24,1(17) C(SLD)-C(1LA)-C(2LB)-C(1LC) 60(3) C(SLD)-C(1LC)-C(2LB)-N(1L) — -114(2) C(3LD)-C(1LA)-C(2LB)-C(1LC) 37(4) N(1L)-C(1LC)-C(2LB)-C(2L) — 126(4) C(2LD)-C(1LA)-C(2LB)-C(1LC) 128(3) N(2L)-C(1LC)-C(2LB)-C(2L) — -180(4) C(2L)-C(1LA)-C(2LB)-C(1LC) — 49(3) O(10W)-C(1LC)-C(2LB)-C(2L) — 93(4) N(1L)-C(1LA)-C(2LB)-C(1LC) — -57(2) M(3L)-C(1LC)-C(2LB)-C(2L) — 10264) C(2LC)-C(1LA)-C(2LB)-C(21) — 53(4) C(SLD)-C(1LC)-C(2LB)-C(21) — 12(3) N(3L-C(1LA)-C(2LB)-C(2L) 131(3) NÓL)-C(ILC)-C(2LB)-N(2L) -55(2) C(5LD)-C(1LA)-C(2LB)-C(2L) — 11(3) C(2L)-C(1LC)-C(2LB)-N(2L) — 180(4) C(3LD)-C(1LA)-C(2LB)-C(2L) — -11(4) O(1OW)-C(1LC)-C(2LB)-N(21) -87(3) C(2LD)-C(1LA)-C(2LB)-C(2L) — 79(3) N(3L)-C(1LC)-C(2LB)-N(2L) — -79(3) N(1L)-C(1LA)-C(2LB)-C(21) — -105(3) C(SLD)-C(1LC)-C(2LB)-N(2L) — -168(3) C(2LC)-C(1LA)-C(2LB)-N(2L) — 156(4) N(1L)-C(1LC)-C(2LB)-N(3L) — 24,1(17) N(3L)-C(1LA)-C(2LB)-N(21) — -29(3) C(2L)-C(1LC)-C(2LB)-N(3L) -102(4) C(SLD)-C(1LA)-C(2LB)-N(2L) — 113(3) N(2L)-C(1LC)-C(2LB)-N(3L) — 79(3) C(3LD)-C(1LA)-C(2LB)-N(2L) — 91(4) O(10W)-C(ILC)-C(2LB)-N(3L) — -8(3) C(2LD)-C(1LA)-C(2LB)-N(2L) — -179(3) C(SLD)-C(1LC)-C(2LB)-N(3L) — -89,7(19) C(2L)-C(1LA)-C(2LB)-N(2L) 102(4) N(IL)-C(ILC)-C(2LB)-C(2LC) — 100(3) N(1L)-C(ILA)-C(2LB)-N(2L) 32) C(2L)-C(1LC)-C(2LB)-C(2LC) — -26(4) C(2LC)-C(1LA)-C(2LB)-N(3L) — -176(4) N(2L)-C(1LC)-C(2LB)-C(2LC) — 154(3) C(SLD)-C(1LA)-C(2LB)-N(3L) — 141(2) O(10W)-C(1LC)-C(2LB)-C(2LC) 67(3) C(3LD)-C(1LA)-C(2LB)-N(3L) — 119(3) N(3L)-C(1LC)-C(2LB)-C(2LC) — 76(2) C(2LD)-C(1LA)-C(2LB)-N(3L) — -150(3) C(SLD)-C(1LC)-C(2LB)-C(2LC) -14(2) C(2L)-C(1LA)-C(2LB)-N(3L) — 131(3) N(1L)-C(ILC)-C(2LB)-C(1LA) — 69(2) NÓL)-C(1LA)-C(2LB)-N(3L) — 25,3(16) C(2L)-C(1LC)-C(2LB)-C(1LA) — -57(3) N(3L)-C(1LA)-C(2LB)-C(2LC) — 17664) N(2L)-C(1LC)-C(2LB)-C(1LA) — 123(3) C(SLD)-C(1LA)-C(2LB)-C(2LC) 43(3) O(1OW)-C(1LC)-C(2LB)-C(1LA) 36(3) C(3LD)-C(1LA)-C(2LB)-C(2LC) -65(4) C(2LD)-C(1LA)-C(21LB)-C(2LC) 26(3)
SMAEDANO Sm annomacaitA SS C(2LC)-C(1LA)-C(2LB)-C(2LD) -26(3) NÓL)-CULC)-CI2L)-C(2LD) — 4406) - - NGL-CULA)-CGALB)-C(2LD) — 15063) NUNO OLHADA d) C(SLD)-C(1LA)-C(21B)-C(2LD) -68(3) - — C(3LD)-C(1LA)-C(2LB)-C(2LD) -90(3) C(2LB)-C(1LC)-C(2L)-C(2LD) — 1(4) O(10W)-C(1LC)-C(2L)-C(2L.D) -114(5) C(2L)-CULA)-C(2LB)-C(2LD) — -79(3) NG3L)-C(1LC)-C(2L)-C(2LD) — 49(5) NCL)-C(LA)-C(2LB)-C(2LD) — 1763) CSLD)-C(1LC)-C(2L)-C(2LD) — -108(17) C(2LC)-C(1LA)-C(2LB)-C(5LD) 43(3) N(21)-C(1LC)-C(2L)-N(1L) 45(5) N(3L)-C(1LA)-C(2LB)-C(5LD) — -141(2) C(2LB)-C(1LC)-C(2L)-N(1L) — 4468) C(3LD)-C(1LA)-C(2LB)-C(5LD) -22(3) O(10W)-C(ILC)-C(2L)-N(L) 716) - C(2LD)-C(1LA)-C(2LB)-C(5LD) 68(3) NGL)-C(1LC)-C(2L)-N(11) -5,0(19) CRL-CULA-CRLBICISLD) 116) C(SLD)-C(1LC)-C(2L)-N(1L) — -64(16) 1 N(1L)-C(1LA)-C(2LB)-C(5LD) — -116(2) N(1L)-C(1LC)-C(2L)-C(3LD) — 61(5) NÚL)-COLC)-CELCISLD) — 64016) N2L)-C(LC)-C(2L)-C(3LD) — 10606) N(2L)-C(1LC)-C(2L)-C(5LD) — 109(15) C(2LB)-C(1LC)-C(2L)-C(3LD) — 105(4) C(2LB)-C(1LC)-C(2L)-C(5LD) — 109(16) O(10W)-C(ILC)-C(2L)-C(3LD) — -10(5) O(1OW)-C(1LC)-C(2L)-C(5LD) -6(16) N(3L)-C(1LC)-C(2L)-C(3LD) — 56(4) NG3L)-CULC)-C(2L)-C(5LD) — 59015) C(SLD)-C(1LO)-C(2L)-C(3LD) — -3(12) NUL-CULC)CIL-ORLO) — IM NOL)-C(2LB-C(2L)-C(5LD) — — -9708) NGL-CULCICEL-CELO) — 370) C(1LC)-C(2LB)-C(2L)-C(5LD) — -142(10) CELB)CULC)CIAL-CRLO) 3765) N(21)-C(21B)-C(2L)-C(5LD) — 14209) O(1OW)-C(1LC)-C(2L)-C(2LC) -78(6) N(3L)-C(2LB)-C(2L)-C(5LD) -60(9) NGU-CULC)-CEL-CELO) — 12065) C(2LC)-C(2LB)-C(2L)-C(5LD) — 5(8) C(SLD)-C(1LC)-C(2L)-C(2LC) — -7T2(15) CULA)-C(2LB)-C(2L)-C(SLD) — 2768) NÚL-CULCICEL-CIALB) — 440) C(2LD)-C(2LB)-C(2L)-C(5LD) — 37(9) NL-CULCICEL-CIRLB) — 066) NU1L)-C(2LB)-C(2L)-C(1LC) — 4563) O(10W)-C(1LC)-C(2L)-C(2LB) — -115(3) N(2L)-C(2LB)-C(2L)-C(1LC) — > O(4) NGL)-C(1LC)-C(2L)-C(2LB) — -49,1(19) N(3L)-C(2LB)-C(2L)-C(1LC) — > 82(3) C(SLD)-C(1LC)-C(2L)-C(2LB) — -109(16) CALC)-C(2LB)-C(2L)-C(1LC) — 147(4) NULCMLO-CIL-CHLA) | 1168 C(LA)-C(2LB)-C(2L)-C(1LC) — 1153) NL-CULO-COL-CULA) — 660) C(2LD)-C(2LB)-C(2L)-C(1LC) — 180(4) CRLBICULO)-CIA-CULA) | 650) C(SLD)-C(2LB)-C(2L)-C(1LC) — 142011) OUOW);-CULC-CEL)-CULA): 6003) NÓL)-C(2LB)-C(21)-C(2LC) — 10263) NGL-CULC-CEL-CULA) — 602) C(1LC)-C(2LB)-C(2L)-C(2LC) — 1474)
— NGL)-C(2LB)C(2L)-C(2LC) — -147(3) C(2LC)-C(1LA)-C(2L)-C(5LD) — 60(6)
N(3L)-C(2LB)-C(2L)-C(2LC) — -65(3) NG3L)-C(1LA)-C(2L)-C(5LD) — -163(6) “- CULA)-CIALB)-C(2L)-C(2ALC) — -3202) C(3LD)-C(1LA)-C(2L)-C(5LD) — -33(5) - C(2LD)-C(2LB)-C(2L)-C(2LC) > 33(3) C(2LB)-C(1LA)-C(2L)-C(5LD) — 157(7)
C(SLD)-C(2LB)-C(2L)-C(2LC) — -5(8) C(2LD)-C(1LA)-C(2L)-C(5LD) — 826)
N(1L)-C(2LB)-C(2L)-C(1LA) — -70(2)
CULC)-C(2LB)-C(2L)-C(1LA) — -115(3)
N(2L)-C(2LB)-C(2L)-C(1LA) — -115(3)
NG3L)-C(2LB)-C(2L)-C(1LA) — -33(2)
C(2LC)-C(2LB)-C(2L)-C(1LA) — 32(2)
C(2LD)-C(2LB)-C(2L)-C(1LA) — 65(2) i C(SLD)-C(21B)-C(2L)-C(1LA) — 27(8) - NÚIL)-C(2LB)-C(2L)-C(2LD) — -134(3)
CULC)-C(2LB)-C(2L)-C(2LD) — -180(4)
N(2L)-C(2LB)-C(2L)-C(2LD) — -180(3)
N(3L)-C(2LB)-C(2L)-C(2LD) — -98(3)
C(2LC)-C(2LB)-C(21)-C(2LD) — -33(3)
C(1LA)-C(21B)-C(2L)-C(2LD) — -65(2)
C(SLD)-C(2LB)-C(2L)-C(2LD) — -37(9)
CU1LC)-C(2LB)-C(AL)-N(1L) — -45(3)
N(2L)-C(2LB)-C(2L)-N(1L) 45(2)
N(3L)-C(21B)-C(2L)-N(1L) 36,9(14)
C(2LC)-C(2LB)-C(2L)-N(1L) — 10263)
C(1LA)-C(2LB)-C(2L)-N(1L) — 70(2)
C(2LD)-C(2LB)-C(2L)-N(1L) — 13403)
C(SLD)-C(2LB)-C(2L)-N(1L) — 97(9)
N(1L)-C(2LB)-C(2L)-C(3LD) — -61(5)
C(1LC)-C(2LB)-C(21)-C(3LD) — -106(5)
N(2L)-C(2LB)-C(2L)-C(3LD) — -106(4)
N(3L)-C(2LB)-C(2L)-C(3LD) — -24(5)
C(2LC)-C(2LB)-C(2L)-C(3LD) — 41(3)
C(1LA)-C(21B)-C(2L)-C(3LD) — 9(3)
C(2LD)-C(2LB)-C(2L)-C(3LD) — 73(4)
C(SLD)-C(2LB)-C(2L)-C(3LD) — 36(7)
. NG3L)-C(1LA)-C(2L)-C(3LD) — -130(3) NCL)-C(LA)-C(2L)-C(5LD) — -161(6) C(SLD)-C(1LA)-C(2L)-C(3LD) — 33(6) "s C(2LC)-C(1LA)-C(2L)-C(1LC) -147(6) C(2LB)-C(1LA)-C(2L)-C(3LD) — -170(4) . NGL)-C(1LA)-C(2L)-C(1LC) — -10(4) C(2LD)-C(1LA)-C(2L)-C(3LD) — 116(3) C(SLD)-C(1LA)-C(2L)-C(1LC) — 153(8) NÚL)-C(1LA)-C(2L)-C(3LD) — -128(2) C(3LD)-C(1LA)-C(2L)-C(1LC) — 120(4) NGL)-N(1L)-C(2L)-C(5LD) — 23(8) C(2LB)-C(1LA)-C(2L)-C(1LC) — -50(3) N(2L)-N(1L)-C(2L)-C(5LD) — 176(8) C2LD)-C(1LA)-C(2L)-C(1LC) — -124(4) C(2LB)-N(1L)-C(2L)-C(5LD) — 110(9) NOL)-C(1LA)-C(2L)-C(1LC) — -B(3) CULCO)-N(1L)-C(2L)-C(5LD) — -146(10) NGL)-C(1LA)-C(2L)-C(2LC) — 1374) C(LA)-N(1L)-C(2L)-C(5LD) — 20(7) C(SLD)-C(1LA)-C(2L)-C(2LC) — -60(6) O(1OW)-N(IL)-C(2L)-C(5LD) — -74(8) C(3LD)-C(1LA)-C(2L)-C(2LC) — -93(5) N(3L)-N(1L)-C(2L)-C(1LC) — 169(4) - C(2LB)-C(1LA)-C(2L)-C(2LC) — 97(4) N(2L)-NL)-C(2L)-C(1LC) — -38(4) C(2LD)-C(1LA)-C(2L)-C(2LC) — 23(4) C(2LB)-N(1L)-C(2L)-C(1LC) — -104(5) NCL)-C(LA)-C(2L)-C(2LC) — 139(4) C(LA)-N(1L)-C(2L)-C(1LC) — 167(5) C2LC)-C(1LA)-C(2L)-C(2LB) — -97(4) O(10W)-1IM(1L)-C(2L)-C(1LC) 7264) NG3L)-C(1LA)-C(2L)-C(2LB) — 4063) NGL)-N(1L)-C(2L)-C(2LC) — 1703) C(SLD)-C(1LA)-C(2L)-C(2LB) — -157(7) N(2L)-N(1L)-C(2L)-C(2LC) — 136(4) C3LD)-C(1LA)-C(2L)-C(2LB) — 170(4) C(2LB)-N(1L)-C(2L)-C(2LC) — 70(3) C(2LD)-C(1LA-C(2L)-C(2LB) — -74(3) CULC)-N(1L-C(2L)-C(2LC) — 17406) NCL)-C(ILA)-C(2L)-C(2LB8) — 4202) CULA)-N(1L)-C(2L)-C(2LC) — -20(2) C(2LC)-C(1LA)-C(2L)-C(2LD) — -23(4) O(1OW)-N(1L)-C(2L)-C(2LC) — -114(3) NGL)-CULA)-C(2L)-C(2LD) — 11563) NGL)-NAL)-C(2L)-C(2LB) = -87(3) C(SLD)-C(1LA)-C(2L)-C(2LD) — -82(6) NGL)-NAL)-C(2L)-C(2LB) — 66(4) C3LD)-C(1LA)-C(2L)-C(2LD) — -116(3) C(LC)-N(1L)-C(2L)-C(2LB) — 104(5) C(2LB)-C(1LA)-C(2L)-C(2LD) - 7463) CULA)-N(1L)-C(2L)-C(2LB) — -89(3) NCIL)-C(1LA)-C(2L)-C(2LD) — 11663) O(10W)-N(1L)-C(2L)-C(2LB) — 17664) C2LC)-C(1LA)-C(2L)-N(1L) — -139(4) NGL)-NOL)-C(2L-C(1LA)º 202) NG3L)-C(1LA)-C(2L)-N(1L) — — 1,606) NGL)-NOL)-C(2L-C(1LA) — 15563) C(SLD)-C(LA)-C(2L)-N(1L) — 161(6) C(2LB)-N(1L)-C(2L)-C(1LA) — 89(3) C(3LD)-C(1LA)-C(2L)-N(1L) — 128(2) C(LC)-N(1L)-C(2L)-C(1LA) — -167(5) C(2LB)-C(1LA)-C(2L)-N(1L) — 422) O(1OW)K-N(IL)-C(2L)-C(ILA) — -95(2) C2LD)-C(1LA)-C(2L)-N(1L) — -116(3) NGL)-N(1L)-C(2L)-C(2LD)— 473) C(2LC)-C(1LA)-C(2L)-C(3LD) — 93(5) NC2L)-N(L)-C(2L)-C(2LD) — — 10664)
. C(2LB)-N(1L)-C(2L)-C(2LD) — 4063) CULC)-N(1L)-C(2L)-C(2LD) — 144(5) os CULA)-N(1L)-C(2L)-C(2LD) — -49(3)
: O(1OW)-N(IL)-C(2L)-C(2LD) — -144(3) NGL)-N(1L)-C(2L)-C(3LD)—— 416) N(2L)-N(1L)-C(21)-C(3LD) — — -166(3) C(2LB)-N(1L)-C(2L)-C(3LD) — 128(4) CULC)-N(1L)-C(2L)-C(3LD) — -128(5) CULA)-N(1L)-C(2L)-C(3LD) — 39(2) O(1OW)-N(IL)-C(2L)-C(3LD) — -56(3) NGL)-NOL)-NGL)-CALO) — 13507)
C2LB)-N(1L)-N(2L)-C(1LC) — 66(2)
. C(LA)-N(1L)-N(2L)-C(1LC) — 60(5) O(1OW)-N(IL)-N(2L)-C(1LC) — -60(3) C2L)-N(IL)-N(2L)-C(1LO) — 246) NGL)-N(1L)-N(2L)-C(2LB) — 69(7) CULC)-N(1L)-N(2L)-C(2LB8) — -66(2) C(LA)-N(1L)-N(2L)-C(2LB) — -6(4) O(10W)-N(IL)-N(2L)-C(2LB8) — -126(3) CL)-N(1L)-N(2L)-C(2LB) É 410) C2LB)-N(1L)-N(2L)-N(3L) — -69(7) CULC)-"N(1L)-N(20)-NGL) — 13507) C(LA)-N(1L)-NG2L-NG3L) — -75(7) O(OW)-N(1L)-N(2L)-N(3L) — 1658) C(2L)-N(1L)-N(2L)-N(3L) nm) NGL)-NCIL)-N(2L)-C(4LD) — 1516) C2LB)-N(1L)-N(2L)-C(4LD) — 82(7) CULC)-N(1L)-N(2L)-C(4LD) — 1606) C(1LA)-N(1L)-N(2L)-C(4LD) — 76(8) O(1OW)-N(1L)-N(2L)-C(4LD) — -44(7) C(2L)-N(1L)-N(2L)-C(4LD) 410) C(2L)-C(1LO)-N(2L)-N(1L) — 6506) CELB)-C(1LC)-N(2L)-N(1L) — -640(2) O(1OW)-C(ILC)-N(2L)-N(IL) — 53(3)
C(2LC)-C(2LB)-N(2L)-N(3L) 43(5) C(SLD)-C(1LC)-N(2L)-N(1L) — 4865) C(1LA)-C(2LB)-N(2L)-N(31) — 20,2(19) . N(1L)-C(ILC)-N(2L)-C(2LB) 6412) C(2LD)-C(2LB)-N(2L)-N(3L) -74(100) C(2L)-C(1LC)-N(2L)-C(2LB) — O(6) C(5LD)-C(2LB)-N(2L)-N(3L) — 81(3) O(10W)-C(1LC)-N(2L)-C(2LB) — 117(3) N(1L)-C(2LB)-N(2L)-C(4LD) — -144(4) N(3L)-C(1LC)-N(2L)-C(2LB) — 54,5(18) C(1LC)-C(2LB)-N(2L)-C(4LD) — -65(3) C(SLD)-C(1LC)-N(2L)-C(2LB) — 16(4) C(2L)-C(2LB)-N(2L)-C(4LD) — -65(5) N(1L)-C(1LC)-N(2L)-N(3L) 9,7(17) N(3L)-C(2LB)-N(2L)-C(41.D) — -160(3) C(2L)-C(1LC)-N(2L)-N(3L) -55(6) C(2LC)-C(2LB)-N(2L)-C(4LD) — -117(5) C(2LB)-C(1LC)-N(2L)-N(3L) -54,5(18) C(1LA)-C(2LB)-N(2L)-C(4LD) — -140(3) O(10W)-C(1LC)-N(2L)-N(3L) — 62,5(19) C(2LD)-C(2LB)-N(2L)-C(4LD) — 126(100) C(SLD)-C(1LC)-N(2L)-N(3L) -38(4) C(5LD)-C(2LB)-N(2L)-C(4LD) — -79(4) N(1L)-C(1LC)-N(2L)-C(4LD) 17163) N(3L)-C(1LA)-C(2LC)-C(2LD) — 64(8) C(2L)-C(1LC)-N(2L)-C(4LD) 124(6) C(SLD)-C(1LA)-C(2LC)-C(2LD) 159(9) - -N(2L)- 24(3) C(2LB)-C(1LC)-N(2L)-C(4LD) — 124(3) C(3LD)-C(1LA)-C(2LC)-C(2LD) -163(7) O(10W)-C(1LC)-N(2L)-C(4LD) -119(3) C(2LB)-C(1LA)-C(2LC)-C(2LD) 69(7) - | (2 N(3L)-C(1LC)-N(2L)-C(4LD) — 179(2) CEL)-CILA)-CI2LC)-C(2LD) — 122(8) C(S5LD)-C(1LC)-N(2L)-C(4LD) — 141(4) N(L)-C(1LA)-C(2LC)-C(2LD) — 83(7) C(LC)-C(2LB)-N(2L)-N(1L) 79(3) N(3L)-C(1LA)-C(2LC)-C(5LD) — -94(5) C(2L)-C(2LB)-N(2L)-N(1L) 79(4) C(3LD)-C(1LA)-C(2LC)-C(5LD) 38(4) N(3L)-C(2LB)-N(2L)-N(1L) -16(2) C(2LB)-C(1LA)-C(2LC)-C(5LD) -90(4) C(2LC)-C(2LB)-N(2L)-N(1L) 27(6) C(2LD)-C(1LA)-C(2LC)-C(S5LD) -159(9) C(1LA)-C(2LB)-N(2L)-N(1L) 43) C(2L)-C(1LA)-C(2LC)-C(5LD) — -37(4) C(2LD)-C(2LB)-N(2L)-N(1L) -90(100) N(IL)-C(1LA)-C(2LC)-C(5LD) — -76(4) C(5LD)-C(2LB)-N(2L)-N(1L) 66(4) N(3L)-C(1LA)-C(2LC)-C(2L) — -57(5) N(1L)-C(2LB)-N(2L)-C(1LC) — -79(3) C(SLD)-C(1LA)-C(2LC)-C(2L) — 37(4) C(2L)-C(2LB)-N(2L)-C(1LC) — O(4) C(3LD)-C(1LA)-C(2LC)-C(2L) — 75(4) N(3L)-C(2LB-N(2L)-C(1LC) -95(3) C(2LB)-C(1LA)-C(2LC)-C(21) — -53(3) C(2LC)-C(2LB)-N(2L)-C(1LC) — -52(5) C(2LD)-C(1LA)-C(2LC)-C(2L) — -122(8) C(1LA)-C(2LB)-N(2L)-C(1LC) — -75(3) N(1L)-C(ILA)-C(2LC)-C(2L) -39(4) C(2LD)-C(2LB)-N(2L)-C(1LC) — -169(100) N(3L)-C(1LA)-C(2LC)-C(2LB) — -4(4) C(SLD)-C(2LB)-N(2L)-C(1LC) — -13(4) C(SLD)-C(1LA)-C(2LC)-C(2LB) 90(4) N(1L)-C(2LB)-N(2L)-N(3L) 1602) C(3LD)-C(1LA)-C(2LC)-C(2LB) 128(2) C(1LC)-C(2LB)-N(2L)-N(3L) 295(3) C(2LD)-C(1LA)-C(2LC)-C(2LB) -69(7) C(2L)-C(2LB)-N(2L)-N(3L) 95(3)
| . 40 l . C(2L)-C(1LA)-C(2LC)-C(2LB) — 53(3) NUIL)-C(1LA)-C(2LC)-C(2LB) — 14(2) | o N(3L)-C(1LA)-C(2LC)-C(3LD) — -133(4) ! . C(5LD)-C(1LA)-C(2LC)-C(3LD) -38(4) C(2LB)-C(1LA)-C(2LC)-C(3LD) -128(2) C(2LD)-C(1LA)-C(2LC)-C(3LD) 163(7) C(2L)-C(1LA)-C(2LC)-C(3LD) — -75(4) N(1L)-C(1LA)-C(2LC)-C(3LD) — -114(3) | C(SLD)-C(1LA)-C(2LC)-N(3L) — 94(5) C(3LD)-C(1LA)-C(2LC)-N(3L) — 133(4) C(2LB)-C(1LA)-C(2LC)-N(3L) — 4(4) C(2LD)-C(1LA)-C(2LC)-N(3L) — -64(8) | - C(2L)-C(1LA)-C(2LC)-N(3L) — 57(5) N(1L)-C(1LA)-C(2LC)-N(3L) — 1802) C(SLD)-C(2L)-C(2LC)-C(1LA) — -105(7) C(1LC)-C(2L)-C(2LC)-C(1LA) — 39(7) C(2LB)-C(2L)-C(2LC)-C(1LA) — 71(4) C(2LD)-C(2L)-C(2LC)-C(1LA) 141(6) N(1L)-C(2L)-C(2LC)-C(1LA) 34(4) C(3LD)-C(2L)-C(2LC)-C(1LA) — -66(4) C(5LD)-C(2L)-C(2LC)-C(2LD) — 115(7) C(LC)-C(2L)-C(2LC)-C(2LD) — -102(6) C(2LB)-C(2L)-C(2LC)-C(2LD) — -70(5) C(1LA)-C(2L)-C(2LC)-C(2LD) — -141(6) N(1L)-C(2L)-C(2LC)-C(2LD) — -107(4) | C(3LD)-C(2L)-C(2LC)-C(2LD) — 153(5) C(1LC)-C(2L)-C(2LC)-C(5LD) — 143(10) | C(2LB)-C(2L)-C(2LC)-C(5LD) — 176(7) | C(1LA)-C(21)-C(2LC)-C(5LD) — 105(7) | C(2LD)-C(2L)-C(2LC)-C(5LD) — -115(7) | N(1L)-C(2L)-C(2LC)-C(5LD) 139(7) | C(3LD)-C(2L)-C(2LC)-C(5LD) — 38(6) | C(5LD)-C(2L)-C(2LC)-C(2LB) — -176(7) C(LC)-C(2L)-C(2LC)-C(2LB) — -32(4)
N(2L)-C(2LB)C(2LC)-C(5LD) — 66(6) — CULA)-CRLICRLO)CRLB) 716) N(3L)-C(2LB)-C(2LC)-C(5LD) — 110(3) -. CRLD-CEL-CELC-CRLB) 7065) CULA)-C(2LB)-C(2LC)-C(5LD) 1075) NOL)-C(2L)-C(2LC)-C(2LB) — -36,6(17) C2LD)-C(2LB)-C(2LC)-C(5LD) -116(5) O CGLD)CIAL)CELC)CI2LB) 13763) NISORLSNCLOIORO ESA CSLD)-C(aL)-C(2LC)-C(3LD) — -38(6) C(1LC-C(2LB)-C(2LC)-C(2L) — 27(4) CU1LC)-C(AL)-C(2L0)-C(3LD) — 105(5) NGU-CELBLCELO-CE — 6966) C(2LB)-C(21)-C(2LC)-C(3LD) — 137(3) NGU-CGLB)CELOXCEL | 1130) OULA-OIAL-ORLO-OISID) — 651) C(1LA)-C(2LB)-C(2LC)-C(21) — 11064) CLD)-C(2L)-C(2LC)-C(3LD) — 15365) C(2LD)-C(2LB)-C(2LC)-C(2L) — -113(5) NL) OL) O(aLEs-DISI-D) 10 CISLDI-C(2LB-C(2LC-C(21) — 3(4) ' C(SLD)-C(2L)-C(2LC)-N(3L) — -131(6) NUL)-C(2LB)-C(2LC)-C(3LD) — 37(4) CU1LE)-C(aL)-C(2LO)NGSL) — 1205) CULC)-C(2LB)-C(2LC)-C(3LD) -24(4) C(2LB)-C(2L)-C(2LC)-NG3L) — 452) C(2L)-C(2LB)-C(2LC)-C(3LD) — -51(4) C(1LA)-C(2L)-C(2LC)-N(3L) — -26(3) N(2L)-C(2LB)-C(2LC)-C(3LD) — 17(7) C(2LD)-C(2L)-C(2LO)-N(3L) — 11464) NILIOOLSAOICIOSLD! 606) N(1L)-C(2L)-C(2LC)-NG3L) 71,9/18) CKLA)-C(21B)-C(2LC)-C(3LD) 58(3) C3LD)-C(21)-C(2LC)-N(3L) — -93(2) C(2LD)-C(2LB)-C(2LC)-C(3LD) -164(6) N(1L)-C(2LB)-C(2LC)-C(1LA) — 2163) C(5LD)-C(2LB)-C(2LC)-C(3LD) -49(3) C(1LO)-CaLB)-C(ALC)-C(1LA) 8263) NOL)-C(2LB)-C(2LC)-NG3L) — -24,1(16) C(2L)-C(2LB)-C(2LC)-C(1LA) — -110(4) CULC)-CI2LB)-C(2LC)-N(3L) — -B5(2) NiCU-CELBI-CILO-CALA) = «AÉS) C(2L)-C(2LB)-C(2LC)-NG3L) — 11364) N(3L)-C(2LB)-CGALC)-C(1LA) — 3G3) N(2L)-C(2LB)-C(2LC)-N(3L) — <44(5) C(2LD)-CG2LB)-C(2LC)-C(1LA) 137(5) CULALELSOELCAEU 5 C(SLD)-CI2LB)-CI2LC)-C(1LA) 10708) C(2LD)-C(2LB)-C(2LC)-N(3L) — 134(4) N(11)-C(2LB)-C(2LC)-C(2LD) — 15864) C(SLD)-C(2LB)-C(2LC)-N(31) — -110(3) C(1LC)-C(2LB)-C(2LC)-C(2LD) 140(4) NEUNILAIGUSALO 18) C(2L)-C(2LB)-C(2LC)-C(2LD) — 113(5) CLEINCLANGUCOLA | 483 N(21)-C(2LB)-C(2LC)-C(2LD) — -178(6) CULOINHONSICANS 96) N(3L)-C(2LB)-C(2LC)-C(2LD) — -134(4) OLIMINCONGOCAA | SN C(LA)-C(2LB)-C(2LC)-C(2LD) — 13705) CRUNHONBUOCULA | SS C(SLD)-C(2LB)-C(2LC)-C(2LD) 116(5) NELINILINGUOLS sm NÓL)-C(2LB)-C(2LC)-C(SLD) — 86(4) CULONL-NGU-CELB) — 5403) CULC)-C(2LB)-C(2LC)-C(5LD) 25(4) COLANINGUCELS 4865) C(2L)-C(aLB)-C(2LC)-C(SLD) — -3(4) O(1TOW)-N(1L)-N(3L)-C(2LB) — 12802)
- CEL-N(IL)-NGL-C(2LB) 45(2) C(2LB)-N(1L)-N(3L)-N(2L) 67(7) “- CALO)-NAL)-NG3L)-N(2L) 121(9) 2 CULA-NAL)-NGL)-NGL) 115(7) O(10W)-N(1L)-N(3L)-N(2L) -166(8) C(2L)-N(1L)-N(3L)-N(2L) 1128) N(2L)-N(1L)-N(3L)-C(2LC) -100(7) C(2LB)-N(1L)-N(3L)-C(2LC) — -33(2) CULO)-N(IL-NGL)-C(2LO) — 214) CULA)-N(IL)-NG3L)-C(2LC) — 14,8(19) O(TOW)-N(IL)-N(3L)-C(2LC) — 94,3(19) C(2L)-N(1L)-N(3L)-C(2LC) 1202) : N(2L)-N(1L)-N(3L)-C(1LC) 12109) C2LB)-N(1L)-NG3L)-C(1LC) — -54(3) CULA)-N(1L)-NG3L)-C(1LC) — -6(5) O(10W)-N(IL)-N(3L)-C(ILC) 7363) C(2L)-N(1L)-N(3L)-C(1LC) (3) C(2LC)-C(LA)-NGSL)-N(L) — 4305) C(SLD)-C(LA)NGBL)-N(L) — 56) C(3LD)-C(1LA)-N(G3L)-N(1L) — -68(4) C(2LB)-C(1LA)-N(3L)-N(1L) — 38(2) C(2LD)-C(1LA)-NG3L)-N(1L) — 6763) C(2L)-C(1LA)-N(3L)-N(IL) 36) C(2LC)-C(1LA)-N(3L)-C(2LB) — 5(4) C(SLD)-C(1LA)-N(3L)-C(2LB) — -44(3) C(3LD)-C(1LA)-N(3L)-C(2LB) — -106(3) C(2LD)-C(1LA)-N(3L)-C(2LB) — 29(2) C(2L)-C(1LA)-N(3L)-C(2LB) — -35(2) NCIL)-C(LA)-NG3L)-C(2LB) — -38(2) C2LC)-C(1LA)-N(3L)-N(2L) — 26(5) C(SLD)-C(1LA)-N(3L)-N(2L) — -22(4) CLD)-C(LA)-N(3L)-N(2L) — -B5(4) C(2LB)-C(1LA)-N(3L)-N(2L) — 2102)
C(1LA)-C(2LB)-N(3L)-N(2L) — -155(2) ' C(2LD)-C(1LA)-N(3L)-N(2L) — 50(3) C(2LD)-C(2LB)-N(3L)-N(2L) — 179(3) CV CRL-CIANGU-NQD 7 C(SLD)-C(2LB)-N(3L)-N(2L) — -126(3) . nOLIEULAMENTOO 17) N(11)-C(2LB)-N(3L)-C(2LC) — 138(3) AADIANAMENTAS) - ANS C(1LC)-C(2LB)-N(3L)-C(2LC) — 102(3) C(3LD)-C(1LA)-N(3L)-C(2LC) —-111(5) C(2L)-C(2LB)-N(3L)-C(2LC) — 47(3) C(2LB)-C(1LA)-N(3L)-C(2LC) — -5(4) N(2L)-C(2LB)-N(3L)-C(2LC) — 158(3) C(2LD)-C(1LA)-N(3L)-C(2LC) — 24(4) C(1LA)-C(2LB)-N(3L)-C(2LC) — 2,2(19) C(2L)-C(1LA)-N(3L)-C(2LC) — -39(4) C(2LD)-C(2LB)-N(3L)-C(2LC) — -24(2) NOLOMEA) NGL-2RLO — 436) C(SLD)-C(2LB)-N(3L)-C(2LC) — 31,0(16) CPLSALIMAMENSÓIO MS N(1L)-C(2LB)-N(3L)-C(1LC) — 36(3) : C(SLD)-C(1LA)-N(3L)-C(1LC) — -3(3) C(2L)-C(2LB)-N(3L)-C(1LC) — -55(3) C(3LD)-C(1LA)-N(3L)-C(1LC) —-65(3) . N(2L)-C(2LB)-N(3L)-C(1LC) — 56(2) C(2LB)-C(1LA)-N(3L)-C(1LC) — 41,0(14) C(2LC)-C(2LB)-N(3L)-C(1LC) —-102(3) C(2LD)-C(1LA)-N(3L)-C(1LC) = 70(2) C(1LA)-C(2LB)-N(3L)-C(1LC) — -100(2) C(2L)-C(1LA)-N(3L)-C(1LC) — 6(2) C(2LD)-C(2LB)-N(3L)-C(1LC) — -125(3) NOL)-C(LA)-N(3L)-C(1LC) — 3(2) C(SLD)-C(2LB)-N(3L)-C(1LC) -71(2) C(1LC)-C(2LB)-N(3L)-N(1L) — -36(3) C(1LC)-N(2L)-N(3L)-N(1L) 417) C(2L)-C(2LB)-N(3L)-N(1L) -91(4) C(2LB)-N(2L)-N(3L)-N(1L) -101(8) N(2L)-C(2LB)-N(3L)-N(1L) 1902) C(4LD)-N(2L)-N(3L)-N(1L) 44(9) C(2LC)-C(2LB)-N(3L)-N(1L) — -138(3) N(1L)-N(2L)-N(3L)-C(1LA) 73(8) C(1LA)-C(2LB)-N(3L)-N(1L) — -136(3) CULONCUNGI-CULA) — 326) C(2LD)-C(2LB)-N(3L)-N(1L) — -162(3) CRLEINGU-NGI-CULA) — 286) C(5LD)-C(2LB)-N(3L)-N(1L) — -107(3) C(4LD)-N(2L-N(3L-C(1LA) 29(9) N(1L)-C(2LB)-N(3L)-C(1LA) — 136(3) NOL)-N(2L)-N(3L)-C(2LB) 101(8) C(1LC)-C(2LB)-N(3L)-C(1LA) — 100(2) C(1LC)-N(2L)-N(3L)-C(2L.B) — 60(2) C(2L)-C(2LB)-N(3L)-C(1LA) — 45(3) C(4LD)-N(2L)-N(3L)-C(2LB) — 57(7) N(2L)-C(2LB)-N(3L)-C(1LA) — 155(2) NCL)-N(2L)-N(3L)-C(2LC) 83(7) C(2LC)-C(2LB)-N(3L)-C(1LA) — -2,2(19) CULC)-N(2L)-N(3L)-C(2LC) — 41(3) C(2LD)-C(2LB)-N(3L)-C(1LA) — -26(2) C(2LB)-N(2L)-N(3L)-C(2LC) — -19(2) C(SLD)-C(2LB)-N(3L)-C(1LA) — 28,8(19) C(4LD)-N(2L)-N(3L)-C(2LC) — 38(8) N(IL)-C(2LB)-N(3L)-N(2L) -19(2) N(1L)-N(2L)-N(3L)-C(1LC) 4107) C(1LC)-C(2LB)-N(3L)-N(2L) — -56(2) C(2LB)-N(2L)-N(3L)-C(1LC) — -60(2) C(2L)-C(2LB)-N(3L)-N(2L) 1104) C(4LD)-N(2L)-N(3L)-C(1LC) — -3(7) C(2LC)-C(2LB)-N(3L)-N(2L) — -158(3)
. CULA)-C(2LO)-NGL-N(L) — -14205) C(2LD)-C(2LC)-N(3L)-N(1L) — 845) 7 C(SLD)-C(2LC)-NG3L-N(IL) — 4664)
: C(2L)-C(2LC)-N(3L)-N(1L) 184) C(2LB)-C(2LC)-N(3L)-N(11L) — 3302) C(3LD)-C(2LC)-N(3L)-N(1L) — -98(3) C(2LD)-C(2LC)-N(G3L)-C(1LA) — -134(7) C(SLD)-C(2LC)-N(3L)-C(1LA) — 96(6) C2L)-C(2LC)-NG3L)-C(1LA) — 124(6) C(2LB)-C(2LC)-N(3L)-C(1LA) — 17465) C3LD)-C(2LC)-N(3L)-C(1LA) — 43(4)
C(1LA)-C(2LC)-N(3L)-C(2LB) — -174(5) : C(2LD)-C(2LC)-N(3L)-C(2LB) — 5264) C(SLD)-C(2LC)-N(3L)-C(2LB) — -79(4) C(2L)-C(2LC)-N(3L)-C(2LB) — -51(3) C(3LD)-C(2LC)-N(3L)-C(2LB) — -131(3) C(1LA)-C(2LC)-N(3L)-N(2L) — -157(4) C(2LD)-C(2LC)-N(3L)-N(2L) — 69(5) C(SLD)-C(2LC)-N(3L)-N(21) — -62(4) C(21)-C(2LC)-N(3L)-N(2L) 343) C(2LB)-C(2LC)-N(3L)-N(2L) — 17(2) C(3LD)-C(2LC)-N(3L)-N(2L) — -114(2) CU1LA)-C(2LO)-N(3L)-C(1LC) — -131(4) C(2LD)-C(2LC)-N(3L)-C(1LC) — 95(5) C(SLD)-C(2LC)-N(3L)-C(1LC) — -35(4) C(2L)-C(2LO-N(3L)-C(1LO) — -7(3) C(2LB)-C(2LC)-N(3L)-C(1LC) — 43,3(17) C(3LD)-C(2LC)-N(3L)-C(1LC) — -B8(2) C(2L)-C(1LC)-N(3L)-N(1L) 166(5) N(2L)-C(1LC)-N(G3L)-N(1L) 210) C(2LB)-C(1LC)-N(3L)-N(1L) — 10164) O(MOW)-C(ILC)-NG3L)-N(L) — -87(4) C(SLD)-CNLO)-NG3L)-N(1L) — 17664) NOL)-C(LC)-NGL)-C(1LA) — -17504)
: N(2L)-C(1LC)-O(1OW)-N(1L) — -40(2) C2L)-CLO)-NG3L)-C(1LA) — -9(3) C(2LB)-C(1LC)-O(10W)-N(1L) — 29(2) A.
N2L)-C(LC)NGBL)-C(1LA) — -153(3) NG3L)-C(1LC)-O(1OW)-N(1L) — 21,9(14) . C(2LB)-C(1LC)-N(3L)-C(1LA) — -74(2) C(SLD)-C(1LC)-O(10W)-N(1L) — 98(2) O(1OW)-C(LC)-N(3L)-C(ILA) — 98(2) C(SLD)-C(2LC)-C(2LD)-C(1LA) 157(10) C(SLD)-C(1LC)-N(3L)-C(1LA) — 1,8(19) C(21)-C(2LC)-C(21D)-C(1LA) — 120(8) NCL)-C(LC)-N(3L)-C(2LB) -101(4) C(2LB)-C(2LC)-C(2LD)-C(1LA) 68(6) C(2L)-C(1LC)-N(3L)-C(2LB) — 65(3) C(3LD)-C(2LC)-C(2LD)-C(1LA) -143(15) N(2L)-C(LC)-N(3L)-C(2LB) — -79(3) N(3L)-C(2LC)-C(2LD)-C(1LA) — 31(4) O(10W)-C(1LC)-N(3L)-C(2LB) — 172(3) C(1LA)-C(2LC)-C(2LD)-C(5LD) -157(10) C(SLD)-C(1LC)-N(3L)-C(2LB) — 76(3) C(2L)-C(2LC)-C(2LD)-C(5LD) — -37(4) NOL)-C(LC)-N(3L)-N(2L) 214) C(2LB)-C(2LC)-C(2LD)-C(5LD) -89(5) - C(2L)-C(1LC)-N(3L)-N(2L) 144(4) C3LD)-C(2LC)-C(2LD)-C(5LD) 59(10) C(2LB)-C(1LC)-N(3L)-N(2L) — 7963) N(3L)-C(2LC)-C(2LD)-C(5LD) — -126(6) O(10W)-C(1LC)-N(3L)-N(2L) — -109(3) C(1LA)-C(2LC)-C(2LD)-C(21LB) -68(6) CSLD)-C(1LC)-N(3L)-N(2L) — 15503) C(SLD)-C(2LC)-C(2LD)-C(2LB) 89(5) NUL)-C(LC)-N(3L)-C(2LC) — 15864) C(2L)-C(2LC)-C(2LD)-C(2LB) — 52(4) C(2L)-C(1LC)-N(3L)-C(2LC) — 8(3) C(3LD)-C(2LC)-C(2LD)-C(2LB) 149(11) N(2L)-C(1LC)-N(3L)-C(2LC) — -137(8) N(3L)-C(2LC)-C(2LD)-C(2LB) — -37(3) C(2LB)-C(1LC)-N(3L)-C(2LC) — -57(2) C(1LA)-C(2LC)-C(2LD)-C(2L) — -120(8) O(10W)-C(ILC)-N(3L)-C(2LC) — 115(2) C(5LD)-C(2LC)-C(2LD)-C(2L) — 37(4) C(SLD)-C(1LC)-N(3L)-C(2LC) — 18,2(18) C(2LB)-C(2LC)-C(2LD)-C(2L) — -52(4) O(BW)-O(1W)-O(2W)-0(6W) — 166(2) C(3LD)-C(2LC)-C(2LD)-C(2L) — 96(11) O(6GW)-O(1W)-O(2W)-0(3W) — -166(2) N(3L)-C(2LC)-C(2LD)-C(21) — -89(4) O(6W)-O(2W)-O(3W)-O(1W) — -10,2(17) NGL)-C(LA)-C(2LD)-C(2LC) — -128(7) O(6W)-O(1W)-O(3W)-O(2W) — 163) C(SLD)-C(1LA)-C(2LD)-C(2LC) -15(7) O(3W)-O(1W)-O(6W)-O(2W) — -16(3) C(3LD)-C(1LA)-C(2LD)-C(2LO) 17(7) O(3W)-O(2W)-O(68W)-O(1W) — 15(2) C(2LB)-C(1LA)-C(2LD)-C(2LC) — -100(7) N(3L)-N(1L)-O(10W)-C(1LC) — -130(3) C(2L)-C(1LA)-C(2LD)-C(2LC) — -46(7) N(2L)-N(1L)-O(10W)-C(1LC) — 57(3) NOL)-C(ALA)-C(2LD)-C(2LC) — -103(7) C2LB)-N(1L)-O(10W)-C(1LC) — -35(3) C(2LC)-C(1LA)-C(2LD)-C(5LD) 15(7) CULA)-N(L)-O(10W)-C(1LC) — -93(2) NGL)-C(1LA)-C(2LD)-C(5LD) — -113(3) C2L)-N(1L)-0(10W)-C(1LC) — -39(2) C(3LD)-C(1LA)-C(2LD)-C(5LD) 32(3) C2L)-C(1LC)-O(1OW)-N(1L) — 100(4) C(2LB)-C(1LA)-C(2LD)-C(5LD) -85(3)
. C(2L)-C(1LA)-C(2LD)-C(5LD) — -30(2) NCIL)-C(1LA)-C(2LD)-C(5LD) — -88(3) a.
C(2LC)-C(1LA)-C(2LD)-C(2LB) — 100(7) . NG3L)-C(1LA)-C(2LD)-C(2LB) — -27(2) C(SLD)-C(1LA)-C(2LD)-C(2LB) 85(3) C(3LD)-C(1LA)-C(2LD)-C(2LB) 118(3) C(2L)-C(1LA)-C(2LD)-C(2LB) — 55(3) NUL)-C(1LA)-C(2LD)-C(2LB) — -2,9(17) C(2LC)-C(1LA)-C(2LD)-C(2L) — 46(7) N(3L)-C(LA)-C(2LD)-C(2L) — -82(3) C(SLD)-C(1LA)-C(2LD)-C(21) — 30(2) C(3LD)-C(1LA)-C(2LD)-C(2L) — 63(3) “ C(2LB)-C(1LA)-C(2LD)-C(21) — -55(3) NCL)-C(1LA)-C(2LD)-C(2L) — -58(3) NC1L)-C(2LB)-C(2LD)-C(2LC) — 30(5) C(1LC)-C(2LB)-C(2LD)-C(2LC) -50(5) C2L)-C(21LB)-C(2LD)-C(2LC) — -51(4) N(2L)-C(2LB)-C(2LD)-C(2LC) — 119(100) NGL)-C(2LB)-C(2LD)-C(2LC) — 45(4) CULA)-C(21B)-C(2LD)-C(2LC) - 24(3) C(SLD)-C(2LB)-C(2LD)-C(2LC) -37(3) NCIL)-C(2LB)-C(2LD)-C(1LA) — 6(4) C(1LC)-C(21B)-C(2LD)-C(1LA) -74(3) C(21)-C(2LB)-C(2LD)-C(1LA) — -74(3) N(2L)-C(2LB)-C(2LD)-C(1LA) — 95(100) N(3L)-C(2LB)-C(2LD)-C(1LA) — 21,0(18) C(2LC)-C(2LB)-C(2LD)-C(1LA) -24(3) C(5LD)-C(2LB)-C(2LD)-C(1LA) -61(2) NÓIL)-C(2LB)-C(2LD)-C(5LD) — 67(4) C(1LC)-C(2LB)-C(2LD)-C(5LD) -13(4) C(2L)-C(2LB)-C(21D)-C(5LD) — -14(3) N(2L)-C(2LB)-C(2LD)-C(5LD) — 156(100) N(3L)-C(2LB)-C(2LD)-C(SLD) — 82(2) C(2LC)-C(2LB)-C(2LD)-C(5LD) 37(3)
: C(LA)-C(2LB)-C(2LD)-C(5LD) — 61(2) NG3L)-C(LA)-C(3LD)-C(SLD) — 100(4) C(2LB)-C(1LA)-C(3LD)-C(5LD) — 28(4) a.
NO1L)-C(2LB)-C(2LD)-C(2L) 81(4) C(2LD)-C(1LA)-C(3LD)-C(5LD) — -38(3) . C(1LC)-C(2LB)-C(2LD)-C(2L) — 14) C2L)-C(1LA)-C(3LD)-C(SLD) — 19(3) N(2L)-C(2LB)-C(21LD)-C(2L) 169(100) NOL)-CULA)-C(3LD)-C(SLD) — 73(3) N(3L)-C(2LB)-C(21D)-C(21) 95(3) N(3L)-C(1LA-C(3LD)-C(2LC) 1314) C(2LC)-C(2LB)-C(2LD)-C(2L) — 510) C(SLD)-C(1LA)-C(3LD)-C(2LC) — 31(3) C(LA)-C(21B)-C(2LD)-C(2L) 743) C(2LB)-C(1LA)-C(3LD)-C(2LC) — 58(3) C(SLD)-C(2LB)-C(2LD)-C(21) — 1463) C(2LD)-C(1LA)-C(3LD)-C(2LC) — -7(3) C(SLD)-C(2L)-C(2LD)-C(2LC) — -52(6) C(2L)-C(1LA)-C(3LD)-C(2LC) — 5003) CULC)-C(2L)-C(2LD)-C(2LC) — 97(7) NÓL)-C(ILA)-C(3LD)-C(2LC) 104(3) C(2LB)-C(2L)-C(2LD)-C(2LC) — 97(5) C(2LC)-C(1LA)-C(3LD)-O(9WHXK 97(6) - C(1LA)-C(2L)-C(2LD)-C(2LC) — 2204) NG3L)-C(1LA)-C(3LD)-O(9WKH — -132(5) NU1L)-C(21)-C(2LD)-C(2LC) 726) C(SLD)-C(1LA)-C(3LD)-O(9WHKH 1287) C(3LD)-C(2L)-C(2LD)-C(2LC) — -23(4) C(2LB)-C(1LA)-C(3LD)-O(9WHKtH 156(5) C(SLD)-C(2L)-C(2LD)-C(1LA) — -74(6) C(2LD-C(1LA)-C(3LD)-O(9W)t1 — 90(6) C(1LC)-C(2L)-C(2LD)-C(1LA) — 75(5) C(2L)-C(1LA)-C(3LD)-O(9WKH — 147(7) C(2LC)-C(2L)-C(2LD)-C(1LA) — -22(4) NCOL)-C(LA)-C(3LD)-O(9WHKH — -159(5) C(21B)-C(2L)-C(2LD)-C(1LA) —— 75(3) C(2LC)-C(1LA)-C(3LD)-C(2L) — -50(3) N(1L)-C(2L)-C(2LD)-C(1LA) 50(2) NG3L)-C(1LA)-C(3LD)-C(2L) 814) C(3LD)-C(2L)-C(2LD)-C(1LA) — 45(2) C(SLD)-C(LA)-C(3LD)-C(2L) — -19(3) C(1LC)-C(2L)-C(2LD)-C(5LD) — 149(9) C(2LB)-C(1LA)-C(3LD)-C(2L) — 9(3) C(2LC)-C(2L)-C(2LD)-C(5LD) — 5206) C(2LD)-C(1LA)-C(3LD)-C(2L) — -57(3) C(2LB)-C(2L)-C(2LD)-C(5LD) — 149(7) NCOL)-CULA)-C(3LD)-C(2L) 54(3) C(LA)-C(2L)-C(2LD)-C(SLD) — — 74(6) C(1LA)-C(2LC)-C(3LD)-C(S5LD) — 133(5) N(1L)-C(2L)-C(2LD)-C(5LD) 124(7) C(2LD)-C(2LC)-C(3LD)-C(5LD) — -75(11) C(3LD)-C(2L)-C(2LD)-C(SLD) — 29(5) C(2L)-C2LC)-C(3LD)-C(5LD) — 27(4) C(SLD)-C(2L)-C(2LD)-C(2LB) — -149(7) C(2LB)-C(2LC)-C(3LD)-C(5LD) — 69(4) C(1LC)-C(2L)-C(2LD)-C(2LB) — O(4) NGL)-C(2LC)-C(3LD)-C(5LD) — 11064) C(2LC)-C(2L)-C(2LD)-C(2LB) — -97(5) C(2LD)-C(2LC)-C(3LD)-C(1LA) — 152(12) C(1LA)-C(2L)-C(2LD)-C(2LB) — -75(3) C(SLD)-C(2LC)-C(3LD)-C(1LA) — -133(5) N1L)-C(2L)-C(2LD)-C(2LB) -25,5(19) C(2L)-C(2LC)-C(3LD)-C(1LA) — -106(4) C(3LD)-C(2L)-C(2LD)-C(2LB) — -120(4) C(2LB)-C(2LC)-C(3LD)-C(1LA) — -64(3) C(2LC)-C(1LA)-C(3LD)-C(5LD) — -31(3) NG3L)-C(2LC)-C(3LD)-C(1LA) —— -23(2)
: C(1LA)-C(2LC)-C(3LD)-O(9WHKH -122(5) C(2LD)-C(21)-C(3LD)-O(9WKA — -93(7) C2LD)-C(2LC)-C(3LD)-O(9WHWK 31(13) NCL)-C(2L)-C(3LD)-O(9WWH — 175(6) - C(SLD)-C(2LC)-C(3LD)-O(9WKK 105(6) NCL)-N(2L)-C(4LD)-O(11 126(7 : C(2L)-C(2LC)-C(3LD)-O(9WHXKI — 133(6) MNE CALDA TINAS mo C(1LC)-N(2L)-C(4LD)-O(11W)K3 140(6) C(2LB)-C(2LC)-C(3LD)-O(9WHKH 174(4) B)-N(2L)-C(4LD)-O(11WHKE3 -170(5; N(3L)-C(2LC)-C(3LD)-O(9WHKH1 — -144(5) CRLB)-NGL)-CALD)-OU WA - L)-N(2L)-C(4LD)-O(11WHKE3 — 143(7 C(1LA)-C(2LC)-C(3LD)-C(2L) — 106(4) N(SLHAÇL-CULDOA TUA o CULC)-C(2L)-C(SLD)-C(2LC) — -92(15) C(2LD)-C(2LC)-C(3LD)-C(2L) — -102(12) C(2LB)-C(2L)-C(SLD)-C(2LC) — -5(9) C(SLD)-C(2LC)-C(3LD)-C(2L) — -27(4) CLA)-C(2L)-C(SLD)-C(2LC) — -32(2) C(2LB)-C(2LC)-C(3LD)-C(2L) — 413) C(2LD)-C(2L)-C(SLD)-C(2LC) — 30(8 N(3L)-C(2LC)-C(3LD)-C(2L) 83(3) (2LP)-0(2L)-OISLD)DI210) ó - NOL)-C(2L)-C(5LD)-C(2LC) -s17) C(1LC)-C(2L)-C(3LD)-C(SLD) — 177(12) C(3LD)-C(2L)-C(SLD)-C(2LC) — -86(8) - C(2LC)-C(2L)-C(3LD)-C(5LD) — -73(9) C(1LC)-C(2L)-C(SLD)-C(3LD) — -6(21) C(21B)-C(2L)-C(3LD)-C(5LD) — -119(11) C(2LC)-C(2L)-C(5LD)-C(3LD) — 86(8) C(1LA)-C(2L)-C(3LD)-C(5SLD) — -109(9) C(2LB)-C(2L)-C(SLD)-C(3LD) — 81(11) C(2LD)-C(21)-C(3LD)-C(SLD) — -59(9) C(1LA)-C(2L)-C(SLD)-C(3LD) — 54(7) NCL)-C(2L)-C(3LD)-C(5LD) 15110) C(2LD)-C(2L)-C(5LD)-C(3LD) — 116(8) C(SLD)-C(2L)-C(3LD)-C(1LA) — 109(9) NC1L)-C(2L)-C(5LD)-C(3LD) 35(11) CULC)-C(2L)-C(3LD)-C(1LA) — -75(4) CU1LC)-C(2L)-C(SLD)-C(1LA) — -60(15) C(2LC)-C(2L)-C(3LD)-C(1LA) — 36(2) C(2LC)-C(2L)-C(SLD)-C(1LA) — 32(2) C(2LB)-C(2L)-C(3LD)-C(1LA) — -10(4) C(2LB)-C(2L)-C(5LD)-C(1LA) — 27(8) C(2LD)-C(2L)-C(3LD)-C(1LA) — 49(3) C2LD)-C(2L)-C(SLD)-C(1LA) — 62(2) NÓL)-C(2L)-C(3LD)-C(1LA) 4202) NC1L)-C(2L)-C(5LD)-C(1LA) -19(6) C(SLD)-C(2L)-C(3LD)-C(2LC) — 73(9) C(3LD)-C(2L)-C(SLD)-C(1LA) — -54(7) C(LC)-C(2L)-C(3LD)-C(2LC) — -111(6) CU1LC)-C(2L)-C(SLD)-C(2LD) — -121(14) C2LB)-C(2L)-C(3LD)-C(2LC) — 46(4) C(2LC)-C(2L)-C(SLD)-C(2LD) — -30(3) CULA)-C(2L)-C(3LD)-C(2LC) — -36(2) C(2LB)-C(2L)-C(5LD)-C(2LD) — -35(8) C(2LD)-C(2L)-C(3LD)-C(2LC) — 1463) C(1LA)-C(2L)-C(5LD)-C(2LD) — -6202) N(1L)-C(21)-C(3LD)-C(2LC) 7863) NO1L)-C(2L)-C(5LD)-C(2LD) -80(6) C(SLD)-C(2L)-C(3LD)-O(9WWKH — -34(12) C(3LD)-C(2L)-C(5LD)-C(2LD) — -116(8) CULC)-C(2L)-C(3LD)-O(SWHKH — 143(6) C(2LC)-C(2L)-C(SLD)-C(1LC) — 92(15) C2LC)-C(2L)-C(3LD)-O(9WHKH — 107(7) C(2LB)-C(2L)-C(5LD)-C(1LC) — 86(16) C(2LB)-C(2L)-C(3LD)-O(9WHKEI — -153(6) CULA)-C(2L)-C(5LD)-C(1LC) — 60(15) C(1LA)-C(2L)-C(3LD)-O(9WHK — -142(7) C(2LD)-C(2L)-C(S5LD)-C(1LC) — 121(14)
: NOL)-C(2L)-C(5LD)-C(1LC) 41(11) C(LA)-C(2LC)-C(5LD)-C(2LB) — 81(4) C(3LD)-C(2L)-C(5LD)-C(1LC) — 6(21) C(2LD)-C(2LC)-C(5LD)-C(2LB) — -82(5)
E.
C(LC)-C(2L)-C(SLD)-C(2LB) — -B86(16) C(2L)-C(2LC)-C(5LD)-C(2LB) — -4(6)
' C(2LC)-C(2L)-C(5LD)-C(2LB) — 5(9) C(3LD)-C(2LC)-C(S5LD)-C(2LB) — 127(3) C(1LA)-C(2L)-C(5LD)-C(2LB) — -27(8) NG3L)-C(2LC)-C(SLD)-C(2LB) — 47,9(18) C(2LD)-C(2L)-C(5LD)-C(2L.B) — 35(8) CULA)-C(3LD)-C(SLD)-C(2L) — -62(9) N(11)-C(2L)-C(5LD-C(2LB) 455) C(2LC)-C(3LD)-C(5LD)-C(21) — -86(9) C3LD)-C(2L)-C(5LD)-C(2LB) — -81(11) O(9W)KH1-C(3LD)-C(5LD)-C(2L) — 157(8) C(1LA)-C(2LC)-C(SLD)-C(2L) — 857) CULA)-C(3LD)-C(SLD)-C(2LC) — 24(3) C(2LD)-C(2LC)-C(SLD)-C(21) — -78(8) O(9W)H1-C(3LD)-C(SLD)-C(2LC) -117(5) C(2LB)-C(2LC)-C(5LD)-C(2L) — 4(6) C(2L)-C(3LD)-C(5LD)-C(2LC) — 86(9)
Ú C(3LD)-C(2LC)-C(5LD)-C(2L) — 130(7) C(2LC)-C(3LD)-C(SLD)-C(1LA) — -24(3)
: NG3L)-C(2LC)-C(5LD)-C(2L) 5207) O(9WHH-C(3LD)-C(S5LD)-C(1LA) -142(5) C(LA)-C(2LC)-C(SLD)-C(3LD) — 46(5) C(2L)-CG3LD)-C(SLD)-C(1LA) — 62(9) C(2LD)-C(2LC)-C(5LD)-C(3LD) — 151(5) C(1LA)-C(3LD)-C(SLD)-C(2LD) — 40(3) C(21)-C(2LC)-C(SLD)-C(3LD) — -130(7) C(2LC)-C(3LD)-C(5LD)-C(2LD) — 15(3) C(2LB)-C(2LC)-C(SLD)-C(3LD) — -127(3) O(9WHfH-C(3LD)-C(5LD)-C(2LD) -102(5) N(3L)-C(2LC)-C(5LD)-C(3LD) — -79(4) C(2L)-C(3LD)-C(SLD)-C(2LD) — 101(10) C(2LD)-C(2LC)-C(5LD)-C(1LA) — -163(7) CULA)-C(3LD)-C(SLD)-C(1LC) — -B4(3) C(2L)-C(2LC)-C(5LD)-C(1LA) — -B5(7) C(2LC)-C(3LD)-C(SLD)-C(1LC) — -BB(4) C(2LB)-C(2LC)-C(SLD)-C(1LA) — -81(4) O(9WWXH1-C(3LD)-C(5LD)-C(1LC) 155(4) C(3LD)-C(2LC)-C(SLD)-C(1LA) — 46(5) C(2L)-C(3LD)-C(SLD)-C(1LC) — -2(7) NG3L)-C(2LC)-C(SLD)-C(1LA)—— -33(2) CULA)-C(3LD)-C(SLD)-C(2LB) — -23(3) C(1LA)-C(2LC)-C(5LD)-C(2LD) — 163(7) C(2LC)-C(3LD)-C(SLD)-C(2LB) — 47(3) C(2L)-C(2LC)-C(SLD)-C(2LD) — 78(8) O(9W)H1-C(3LD)-C(5LD)-C(21B) -164(4) C(2LB)-C(2LC)-C(5LD)-C(2LD) — 82(5) C(2L)-C(3LD)-C(S5LD)-C(2LB8) — 39(8) C(3LD)-C(2LC)-C(SLD)-C(2LD) — -151(5) C(2LC)-C(1LA)-C(SLD)-C(2L) — -94(7) N(3L)-C(2LC)-C(5LD)-C(2LD) — 130(6) NG3L)-C(1LA)-C(5LD)-C(2L) 20(7) C(1LA)-C(2LC)-C(5LD)-C(1LC) — 65(4) C(3LD)-C(1LA)-C(SLD)-C(2L) — 138(7) C(2LD)-C(2LC)-C(SLD)-C(1LC) — -98(5) C(2LB)-C(1LA)-C(5LD)-C(2L) — -18(6) C(2L)-C(2LC)-C(5LD)-C(1LC) — -19(5) C(2LD)-C(1LA)-C(SLD)-C(21) — -84(6) C(2LB)-C(2LC)-C(5LD)-C(1LC) — -15(2) NIL)-C(1LA)-C(5LD)-C(2L) 176) C(3LD)-C(2LC)-C(SLD)-C(LC) — 111(3) NGL)-C(LA)-C(SLD)-C(2LC) — 1135) N(3L)-C(2LC)-C(SLD)-C(1LC) — 3263) C(3LD)-C(1LA)-C(SLD)-C(2LC) — -129(5)
2 CELBCNLA-CGLD)-CELC) — 76(4) C(2L)-C(2LD)-C(5LD)-C(2LC) — -99(8) C(2LD)-C(1LA)-C(SLD)-C(2LC) — 10(4) C2LC)-C(2LD)-C(SLD)-C(3LD) — -32(6) “. CULA-C(2LD)-C(5LD)-C(3LD) — -42(4) : C(L)-CILA-OISLDI-CIALO) — An) C(2LB)-C(2LD)-C(5LD)-C(3LD) — -108(4) NI-OINA-DISLO)OELO = Tr C(2L)-C(2LD)-C(5LD)-C(3LD) — -131(8) CEALO)-C(1LA)-CISLD)-C(3LD) — 12965) C(2LC)-C(2LD)-C(SLD)-C(1LA) — 10(4) nenosiraDorDiaao C(2LB)-C(2LD)-C(5LD)-C(1LA) — -66(2) C(2LB)-C(1LA)-C(SLD)-C(3LD) — -156(3) CILOLDHOSLD-CULA: SA Cl2LD)-CILA-OISLDI-CISLD) — 15864) C(2LC)-C(2LD)-C(5LD)-C(1LC) — 83(5) C(2L)-C(1LA)-C(SLD)-C(SLD) — 13807) CÊLA)-C(2LD)-C(5LD)-C(1LC) — 73(2) NALHONILA-CID-OELD) — 120153 C(2LB)-C(2LD)-C(SLD)-C(1LC) — 7(2) ' CPLDHOALA- OSLO OLD — AO) C(2L)-C(2LD)-C(SLD)-C(1LO) — -16(5) . NEL) OIILA-O(ISLD)-C(ALD) — 1046) C(2LC)-C(2LD)-C(5LD)-C(2LB) — 76(5) C(3LD)-C(1LA)-C(SLD)-C(2LD) — -138(4) CULA-COLD)-CISLD)-C2LB) | 6602) CELBOTFA CID ORID) — SA) C(2L)-C(2LD)-C(SLD)-C(2LB8) — -23(6) CEL) CILA)-C(SLD)-COLD) — 8408) NÓL)-C(1LC)-C(5LD)-C(2L) -118(16) NCILCOLA)-C(SLD-C(ALD) — 1010) N(2L)-C(1LC)-C(5LD)-C(2L) -83(16) COLSFONIAOSLO-OILO = AO) C(2LB)-C(1LC)-C(SLD)-C(2L) — -67(15) NGL-C(1LA)-CISLD)-C(LO) — 26) O(10W)-C(1LC)-C(SLD)-C(2L) — 174(16) CSLD)-CILA)-CISLDYG(LO) — 121) N(3L)-C(1LC)-C(SLD)-C(2L) — -119(16) C(2LB)-C(1LA)-C(SLD)-C(1LC) — -35,0(16) NÚL-CULO-CLDCGLO | 3064) CiLDIOLA- OSLO GALO — Am) C(2L)-C(1LC)-C(SLD)-C(2LC) — 8B(16) C(aL)-C(1LA)-CISLD)-CILO) — 176) N(2L)-C(1LC)-C(SLD)-C(2LC) — 4(6) NCL)-C(ILA)-C(SLD)-C(1LC) 0,1(16) C(2LB)-C(1LC)-C(5LD)-C(2LC) 21(3) CELC)-C(1LA)-C(SLD)-C(2LB) — -76(4) OUOW)-CULC)-CISLD)-C(2LC) 9863) N(3L)-C(1LA)-C(5LD)-C(2LB) 38(2) N(3L)-C(1LC)-C(SLD-C(2LC) — -31(3) C3LD)-C(1LA)-C(SLD)-C(2LB) — 156(3) NCL)-CULC)-C(SLD)-C(3LD) — 5864) C(2LD)-C(1LA)-C(5LD)-C(2LB) — -66(2) C(2L)-C(1LC)-C(SLD)-C(3LD) — 175(17) CLL)-CILA)-C(SLD)-C(2LB) — 1866) N(2L)-C(1LC)-C(5LD)-C(3LD) — 92(6) NUL-CULA)-CISLD)-CI2LB) — 35,113) C(2LB)-C(1LC)-C(SLD)-C(3LD) 108(4) O(10W)-C(1LC)-C(5LD)-C(3LD) -11(4) C(2LC)-C(2LD)-C(SLD)-C(2L) — 99(8) NGU-CULO-CGLDHCELD) | 660) CULA)-C(2LD)-C(5LD)-C(2L) — 896) NUL-CULO-CISLDICULA) | OC) CALB)-C(2LD)-C(SLD)-C(2L) 236) C(2L)-C(1LC)-C(5LD)-C(1LA) — 117(16) CULA)-C(2LD)-C(5LD)-C(2LC) — -10(4) NEUOILO-CELINONLA | ME C(2LB)-C(2LD)-C(5LD)-C(2LC) — -76(5) CILS-OULO-CISLD SULA Sol)
O(10W)-C(1LC)-C(SLD)-C(1LA) -69(2) NG3L)-C(1LC)-C(SLD)-C(1LA) — -1,5(16) E NCIL)-C(1LC)-C(SLD)-C(2LD) — -60(3) : C(2L)-C(1LC-C(SLD)-C(2LD) — 58(15) N(2L)-C(1LC)-C(5LD)-C(2LD) — -25(6) C(21B)-C(1LC)-C(SLD)-C(2LD) -9(3) O(10W)-C(1LC)-C(5LD)-C(2LD) -128(3) NG3L)-C(1LC)-C(SLD)-C(2LD) — -61(2) NCIL)-C(1LC)-C(5LD)-C(2LB) — -50(2) C(2L)-C(1LC)-C(5LD)-C(2LB) — 67(15) N(2L)-C(1LC)-C(5LD)-C(2LB) — -16(4) O(10W)-C(ILC)-C(5LD)-C(2LB) -119(3) - N(3L)-C(1LC)-C(SLD)-C(2LB) — -51,7(18) NÓL)-C(2LB)-C(5LD)-C(21) — — 86(10) C(1LC)-C(2LB)-C(5LD)-C(2L) — 32(9) N(2L)-C(2LB)-C(SLD)-C(2L) — 44(10) NGL-C(2LB)-C(5LD)-C(2L) 121(10) C(2LC)-C(2LB)-C(SLD)-C(2L) — -173(11) CULA)-C(2LB)-C(SLD)-C(2L) — 147(10) C(2LD)-C(2LB)-C(SLD)-C(21) — -136(10) NOIL)-C(2LB)-C(SLD)-C(2LC) — -101(4) CULC)-C(2LB)-C(SLD)-C(21.C) -154(4) C(2L)-C(2LB)-C(SLD)-C(2LC) — 173(11) N(2L)-C(2LB)-C(SLD)-C(2LC) — -142(4) NG3L)-C(2LB)-C(SLD)-C(2LC) — -66(3) C(1LA)-C(2LB)-C(5LD)-C(2LC) -39(3) C(2LD)-C(2LB)-C(5LD)-C(2LC) 37(3) NCL)-C(2LB)-C(SLD)-C(3LD) — -36(4) C(1LC)-C(2LB)-C(5LD)-C(3LD) -89(4) C(2L)-C(2LB)-C(S5LD)-C(3LD) — -122(11) N(2L)-C(2LB)-C(5LD)-C(3LD) — -78(5) N(3L)-C(2LB)-C(5LD)-C(3LD) — -1(4) C(2LC)-C(2LB)-C(5LD)-C(3LD) 65(4) C(1LA)-C(2LB)-C(5LD)-C(3LD) 25(3)
“ C(2LD)-C(2LB)-C(5LD)-C(3LD) 102(5) N(2L)-C(2LB)-C(5LD)-C(2LD) -179(4) .. N(1L)-C(2LB)-C(5LD)-C(1LA) — -62(2) N(3L)-C(2LB)-C(5LD)-C(2LD) -103(3) C(1LC)-C(2LB)-C(5LD)-C(1LA) -115(3) C(2LC)-C(2LB)-C(5LD)-C(2LD) -37(3) ' C(2L)-C(2LB)-C(5LD)-C(1LA) — -147(10) C(1LA)-C(2LB)-C(5LD)-C(2LD) -76(3) N(2L)-C(2LB)-C(5LD)-C(1LA) — -103(4) N(1L)-C(2LB)-C(5LD)-C(1LC) 53(2) N(3L)-C(2LB)-C(5LD)-C(1LA) — -26,3(17) C(2L)-C(2LB)-C(5LD)-C(1LC) -32(9) C(2LC)-C(2LB)-C(5LD)-C(1LA) 39(3) N(2L)-C(2LB)-C(5LD)-C(1LC) 123) C(2LD)-C(2LB)-C(5LD)-C(1LA) 76(3) N(3L)-C(2LB)-C(5LD)-C(1LC) 88(2) N(1L)-C(2LB)-C(5LD)-C(2LD) — -138(3) C(2LC)-C(2LB)-C(5LD)-C(1LC) 154(4) C(1LC)-C(2LB)-C(5LD)-C(2LD) 169(3) C(1LA)-C(2LB)-C(5LD)-C(1LC) 11563) , C(2L)-C(2LB)-C(5LD)-C(2LD) 136(: - Transformações de simetria utilizadas para gerar átomos equiva- lentes: H1xH1,y,-2+1 H2-x+1,y1,-2+1 ÀS 1, y+1, -2+1

Claims (29)

  1. REIVINDICAÇÕES . 1. Solvato de DMSO no estado sólido de um composto caracte- rizado pelo fato de que apresenta a fórmula (1!)
    NÃ A À A rY a ug, SN o, ALF o 0 o
  2. 2. Solvato de DMSO no estado sólido de acordo com a reivindi- cação1,caracterizado pelo fato de que a razão molar do composto da fór- mula (1) para DMSO é de 1:1 a 1:3.
  3. 3. Solvato de DMSO no estado sólido de acordo com a reivindi- cação 2, caracterizado pelo fato de que a razão molar do composto da fór- mula (1) para DMSO é de aproximadamente 1:1,75 a aproximadamente 12,75.
  4. 4. Solvato de DMSO no estado sólido de acordo com a reivindi- cação 3, caracterizado pelo fato de que a razão molar do composto da fór- mula (1) para DMSO é de aproximadamente 1:2 a aproximadamente 1:2,5.
  5. 5. Solvato de DMSO no estado sólido de acordo com qualquer umadas reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de ser substancialmen- te cristalino.
  6. 6. Solvato de DMSO no estado sólido de acordo com a reivindi- cação 5, caracterizado pelo fato de que exibe picos no Difratograma de Raio x em Pó (XRPD) registrados com Radiação Cu K-alfa e fornecidos em [* 2- Tetalem aproximadamente 7,0; 13,7; 18,0; 19,0; 19,9; 20,1; 20,2; 22,1; 22,8; 23,0; 23,3 com intensidade relativa acima de 55%.
  7. 7. Solvato de DMSO de acordo com a reivindicação 5 ou 6, ca-
    : 2 racterizado pelo fato de que exibe essencialmente o seguinte perfil de Difra- : ção de Raio x em Pó, registrado com radiação Cu K-alfa | [ez | ww | xe | mm | | 206 | w | [sz om La | ow | | ms | 6w | | 221 | m | | 228 | m | [185 | 6w | | 230 | m | | 23 | m | [tas ese | 199 | vet | | 273 | m | [ 21 | m | [| 322 | w | em que vst representa intensidade relativa de 100% a 90%; strepresenta intensidade relativa de abaixo de 90% a 75%; m representa intensidade relativa abaixo de 75% a 55 %; e w representa intensidade relativa abaixo de 55%.
  8. 8. Solvato de DMSO de acordo qualquer uma das reivindicações 5 a 7, caracterizado pelo fato de que exibe essencialmente o seguinte perfil de bDifraçãode Raio x em Pó, registrado com radiação Cu K-alfa [os [6215 [38 [46:90 [as [se | ** com a variação típica dos valores indicados para a intensidade relativa.
    : 3
  9. 9. Processo para a produção de um solvato de DMSO no estado . sólido do composto da fórmula (1) como definido na reivindicação 1, caracte- rizado pelo fato de que o composto bruto da fórmula (I) é suspenso em ace- : tato de etila, DMSO é adicionado à referida suspensão em quantidade sufi- ciente para dissolver todo ou pelo menos substancialmente todo o composto da fórmula (1) e em que o solvato de DMSO do composto da fórmula (1) que se precipita da solução é separado da fase líquida.
  10. 10. Processo de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pe- lo fato de que a razão molar do composto da fórmula (1) para DMSO no refe- rido solvato de DMSO é de aproximadamente 1:1,75 a aproximadamente 1:2,75, o mais preferível de aproximadamente 1:2 a aproximadamente 1:2,5.
  11. 11. Processo de acordo com a reivindicação 9 ou 10, caracteri- zado pelo fato de que a razão de composto sólido bruto da fórmula (1) para acetato de etila é de 1 para 10 a 1 para 40 (peso/volume).
  12. 12. Processo de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que a razão de composto sólido bruto da fórmula (1) para aceta- to de etila é de 1 para 15 a 1 para 20, em especial de aproximadamente 1 para 17 (peso/volume).
  13. 13. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 9 a12,caracterizado pelo fato de que a razão molar do composto da fórmula (1) para DMSO é de 1 para 12 a 1 para 45.
  14. 14. Processo de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que a razão molar do composto da fórmula (1) para DMSO é de 1 para 20 a 1 para 30, mais preferivelmente de 1 para 20 a 1 para 26, em especialde aproximadamente 1 para 23.
  15. 15. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 9 a 14, caracterizado pelo fato de que a temperatura é mantida de aproxima- damente 15 a 50ºC durante a formação do solvato.
  16. 16. Processo de acordo com a reivindicação 15, caracterizado pelofatode que a temperatura é mantida em aproximadamente 20 a 30ºC, especialmente em aproximadamente 23 a 27ºC, durante a formação do sol- vato.
    : 4
  17. 17. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 9 : a 16, caracterizado pelo fato de que a suspensão de solvato de DMSO pre- : cipitado e/ou em precipitação é resfriada até uma temperatura de aproxima- . damente menos 5 a 10ºC, de preferência de O a 4ºC, e mantida naquela temperatura, opcionalmente com agitação, por aproximadamente 0,25 a 5 horas, de preferência de 1 a 3 horas, antes que o solvato de DMSO seja se- parado do licor-mãe.
  18. 18. Processo para a produção de uma forma purificada do com- posto da fórmula (1) a partir de uma forma bruta do referido composto, carac- terizado pelo fato de que o composto bruto da fórmula (1) é convertido em um solvato de DMSO no estado sólido, preferivelmente cristalino ou subs- tancialmente cristalino, especificamente na maneira como definido em qual- quer uma das reivindicações 9 a 17, e mais especificamente para um solvato de DMSO cristalino, em que a razão molar do composto da fórmula (1) para DMSO é de aproximadamente 1:1,75 a aproximadamente 1:2,75, especial- mente de aproximadamente 1:2 a aproximadamente 1:2,5, sendo este solva- to de DMSO isolado, de preferência em forma úmida, e novamente dissolvi- do em cloreto de metileno, no qual o composto da fórmula (1) precipita e o referido composto purificado precipitado da fórmula (1) é isolado.
  19. 19. Processo de acordo com a reivindicação 18, caracterizado pelo fato de que a solução é resfriada até aproximadamente O a 4ºC durante e/ou após a nova dissolução do solvato de DMSO.
  20. 20. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 9 a 19, caracterizado pelo fato de que o solvato de DMSO isolado é ainda pro- cessado sem a sua prévia secagem.
  21. 21. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 9 a 20, caracterizado pelo fato de que o composto bruto da fórmula (1) é pro- duzido reagindo brometo de (1'-terc-butoxicarbonil-2-0x0-[1,3']-(R)- bipirrolidinil-3-(R,S)-il)-trifenil-fosfônio com benzidril éster de ácido 7-[2-(5- amino-[1,2,A4Jtia-diazol-3-il)-2-tritiloxiimino-acetilamino]-3-formil-B-o0x0-5-tia-l- aza-biciclo [4.2.0]oct-2-eno-2-carboxílico, em mistura de cloreto de metile- no/tolueno/THF na presença de t-C4H/OK.
    : 5
  22. 22. Processo de acordo com a reivindicação 21, caracterizado - pelo fato de que o composto bruto da fórmula (1) é ainda processado sem sua secagem prévia, cujo processo compreende uma etapa para remover cloreto de metileno residual da suspensão do composto bruto da fórmula (1) emacetatode etila, antes que DMSO seja adicionado à referida suspensão.
  23. 23. Processo de acordo com a reivindicação 22, caracterizado pelo fato de que o cloreto de metileno residual é separado da suspensão por destilação.
  24. 24. Composto caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmu- la(l) o
    NA ON EO Oo S-N o NANA o o 07 o [6 como obtido o processo como definido na reivindicação 18.
  25. 25. Uso de um processo como definido em qualquer uma das reivindicações 9 a 23, caracterizado pelo fato de ser para a produção de Cef- tobiprol, ou seja, o composto da fórmula:
    OH
    NH
    OA AN 7 IT o
    SN O NAN ZA o o O oH
  26. 26. Uso de um processo como definido em qualquer uma das
    Ss 6 reivindicações 9 a 23, caracterizado pelo fato de ser para a produção de Cef- : tobiprol Medocaril, ou seja, o composto da fórmula: nº : H O No ht — q, HNÇ TX TC , aa orA Se-N o NANA o o S Oo“ o “oH O ou de Ceftobiprol! Medocaril em forma de seu sal de sódio, ou seja, o composto da fórmula: nº H o Nr H,N ATL IDURC o nNÃo o $ ox o? ONa
  27. 27. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 9 a 23, caracterizado pelo fato de ser para a produção de Ceftobiprol, ou seja, o composto da fórmula: .oH
    NH No Mer NH S-N o NANA o o 0 “oH em que o composto da fórmula (1) é convertido em um solvato de DMSO no estado sólido, em especial um solvato de DMSO, em que a razão molar do composto da fórmula (1) para DMSO é de aproximadamente 1:1,75 a apro- ximadamente 1:2,75, especialmente de aproximadamente 1:2 para aproxi- madamente 1:2,5, sendo este solvato de DMSO isolado e novamente dissol- vido em cloreto de metileno, no qual o composto da fórmula (1) se precipita e em que o referido composto precipitado purificado da fórmula (1) é isolado e convertido para Ceftobiprol pela remoção dos grupos de proteção por meio de tratamento com ácido trifluoracético e trietil silano por neutralização com
    . Y hidrogenocarbonato de sódio.
    S
  28. 28. Processo de acordo com a reivindicação 30, caracterizado pelo fato de ser para a produção de Ceftobiprol Medocaril, ou seja, o com- posto da fórmula:
    NAL
    H O NEN, IPI Denon SN Oo NANA O o ox >? Oo O “OH ou de Ceftobiprol Medocaril em forma de seu sal de sódio, ou seja, o composto da fórmula:
    NO H o
    NA ON ATE UA ond S-NV Oo NASA o $ ox“ o* ona 9 em que o Ceftobiprol é convertido no referido composto por tratamento com 4-nitrofenil éster de 5-metil-2-0x0-[1,3Jdioxol-4-ilmetil éster de ácido carbôni- co em DMSO, opcionalmente seguido por precipitação do seu sal de sódio portratamento com etilhexanoato de sódio.
  29. 29. Invenção, caracterizada por quaisquer de suas concretiza- ções ou categorias de reivindicação englobadas pela matéria inicialmente revelada no pedido de patente ou em seus exemplos aqui apresentados.
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