BRPI0911497B1 - derivados de nip tiazol, seu processo de fabricação, medicamento, composição farmacêutica, e kit - Google Patents

Abstract

derivados de nip tiazol como inibidores de 11-beta-hidroxiesteroide desidrogenase-1 a presente invenção refere-se a derivados de nip tiazol de fórmula (i) como inibidores seletivos da enzima 11-beta-hidroxiesteroide desidrogenase tipo 1 (11-r-hsd-1) e ao uso de tais compostos para o tratamento e preven-ção de síndrome metabólica, diabetes, resistência à insulina, obesidade, dis-túrbios de lipídeo, glaucoma, osteoporose, distúrbios cognitivos, ansiedade, depressão, distúrbios imunes, hipertensão e outras doenças e condições.

Description

Campo da Técnica

[001] A presente invenção se refere a derivados de Nip tiazóis como inibidores seletivos de enzima 11-beta-hidroxiesteroide desidro- genase tipo 1 (11-β-HSD-1) e ao uso de tais compostos para o tratamento e/ou prevenção de síndrome metabólica, diabetes, resistência à insulina, obesidade, distúrbios de lipídeo, glaucoma, osteoporose, distúrbios cognitivos, ansiedade, depressão, distúrbios imunes, hipertensão e outras doenças e condições.

Técnica Anterior

[002] Hidroxiesteroide desidrogenases (HSDs) regulam a ocupação e a ativação de receptores de hormônio esteroide através da conversão de hormônios esteroides em seus metabó litos inativos. Para uma revisão recente vide Nobel e outros, Eur. J. Biochem. 2001, 268: 4113-4125.

[003] Há várias classes de HSDs. A 11-beta-hidroxiesteroide de- sidrogenase (11-β-HSDs) catalisa a interconversão de glucocorticoides ativos (tais como cortisol e corticosterona) e suas formas inertes (tais como cortisona e 11-desidrocorticosterona). A isoforma 11-beta- hidroxiesteroide desidrogenase tipo 1 (11-β-HSD-1) é amplamente expressa em fígado, tecido adiposo, cérebro, pulmão e outro tecido glu- cocorticoide, enquanto a expressão da isoforma 2 (11-β-HSD-2) é limitada a tecidos que expressam o receptor mineralocorticoide, tais como rim, intestino e placenta. Então a inibição de 11-β-HSD-2 está associada a vários efeitos colaterais, tal como hipertensão.

[004] Cortisol em excesso está associado a vários distúrbios, incluindo diabetes, obesidade, dislipidemia, resistência à insulina e hipertensão. A administração de inibidores de 11-β-HSD-1 diminui o ní- vel de cortisol e outros 11-β-hidroxiesteroides em tecidos alvo, dessa maneira reduzindo os efeitos de quantidades excessivas de cortisol e outros 11β-hidroxiesteroides. Então, a 11-β-HSD-1 é um alvo potencial para terapia associada com vários distúrbios que podem ser melhorados através da redução de ação de glucocorticoide. Desta maneira, a inibição de 11-βHSD-1 pode ser usada para prevenir, tratar ou controlar doenças mediadas por níveis anormalmente altos de cortisol e outros 11β-hidroxiesteroides, tal como diabetes, obesidade, hipertensão ou dislipidemia. A Inibição da atividade de 11-β-HSD-1 no cérebro tal como para diminuir os níveis de cortisol pode ser também útil para tratar ou reduzir ansiedade, depressão, prejuízos cognitivos ou disfunção cognitiva relacionada com a idade (Seckl e outros, Endocrinology, 2001, 142: 1371-1376).

[005] O cortisol é um importante e bem reconhecido hormônio anti-inflamatório, que também age como um antagonista para a ação de insulina no fígado, de maneira que a sensibilidade à insulina é reduzida, resultando em gliconeogênese aumentada e níveis elevados de glicose no fígado. Os pacientes que já têm tolerância à glicose prejudicada têm uma maior probabilidade de desenvolver diabetes tipo 2 na presença de níveis anormalmente altos de cortisol (Long e outros, J. Expl. Med. 1936, 63: 465-490; Houssay, Endocrinology 1942, 30: 884-892). Ainda, foi comprovado que 11-β-HSD-1 desempenha um papel importante na regulação de efeito de glucocorticoide local e de produção de glicose no fígado (Jamieson e outros, J. Endocrinol. 2000, 165: 685-692). Em Walker e outros, J. Clin. Endocrinol. Metab. 1995, 80: 3155-3159, foi relatado que a administração de inibidor de 11-β- HSD-1 não específico carbenoxolona resultou em sensibilidade à insulina hepática melhorada em humanos.

[006] Ainda, o mecanismo tido como hipótese de ação de 11-β- HSD-1 no tratamento de diabetes foi apoiado por vários experimentos conduzidos em camundongos e ratos. Esses estudos mostraram que os níveis de mRNA e atividades de duas enzimas-chave em produção de glicose hepática, fosfoenolpiruvato carboxiquinase (PEPCK) e gli- cose-6-fosfatase (G6Pase) foram reduzidos quando da administração de inibidores de 11-β-HSD-1. Ainda, níveis de glicose no sangue e produção de glicose hepática foram mostrados ser reduzidos em camundongos com 11-β-HSD-1 inativada. Dados adicionais reunidos usando este modelo de inativação de murino também confirmaram que inibição de 11-β-HSD-1 não vai causar hipoglicemia, uma vez que os níveis basais de PEPCK e G6Pase são regulados independentemente de glucocorticoides (Kotelevtsev e outros, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1997, 94: 14924-14929).

[007] Desta maneira, a administração de uma quantidade tera- peuticamente eficaz de um inibidor de 11-β-HSD-1 é eficaz em tratamento, controle e melhora dos sintomas de diabetes, especialmente diabetes não insulino dependente (NIDDM, diabetes mellitus tipo 2) e administração de uma quantidade terapêutica eficaz de um inibidor de 11-β-HSD-1 em uma base regular retarda ou previne o início do diabetes, particularmente em humanos.

[008] O efeito de níveis elevados de cortisol é também observado em pacientes que têm Síndrome de Cushing, que é uma doença metabólica caracterizada por níveis altos de cortisol na corrente sanguínea. Pacientes com Síndrome de Cushing frequentemente desenvolvem NIDDM.

[009] Níveis excessivos de cortisol foram associados com obesidade, talvez devido à glicogênese hepática aumentada. Obesidade abdominal está intimamente associada com intolerância à glicose, diabetes, hiperinsulinemia, hipertrigliceridemia e outros fatores de Sín- drome Metabólica, tal como pressão sanguínea elevada, VLDL elevado e HDL reduzido (Montague e outros, Diabetes, 2000, 49: 883-888). Em indivíduos obesos, a atividade de 11-β-HSD-1 em tecido adiposo é acentuadamente aumentada e positivamente correlacionada com massa corporal. Foi também relatado que inibição da 11-β-HSD-1 em pré-adipócitos (células estromais) resultou em uma taxa menor de diferenciação em adipócitos. Isto é previsto resultar em expansão menor (possivelmente redução) do depósito de gordura omental, que pode levar à obesidade central reduzida (Bujalska e outros, Lancet 1997, 349: 1210-1213).

[0010] Desta maneira, a administração de uma quantidade eficaz de um inibidor de 11-β-HSD-1 é útil no tratamento ou controle de obesidade. Tratamento a longo prazo com um inibidor de 11-β-HSD-1 é também útil no retardo ou prevenção do início de obesidade, especialmente se o paciente usar um inibidor de 11-β-HSD-1 em combinação com dieta controlada e exercício.

[0011] Ao reduzir a resistência à insulina e mantendo a glicose no soro em concentrações normais, os compostos da presente invenção também têm utilidade no tratamento e prevenção de condições que acompanham o diabetes tipo 2 e resistência à insulina, incluindo a Síndrome Metabólica, obesidade, hipoglicemia reativa e dislipidemia diabética.

[0012] Inibição de 11-β-HSD-1 em adipócitos maduros é esperada atenuar a secreção do inibidor 1 de ativador de plasminogênio (PAI-1), que é um fator de risco cardiovascular independentemente, conforme relatado em Halleux e outros, J. Clin. Endocrinol. Metab. 1999, 84: 4097-4105. Ainda, foi mostrada existir uma correlação entre atividade de glucocorticoide e certos fatores de risco cardiovascular. Isto sugere que uma redução dos efeitos de glucocorticoide seria benéfica no tratamento ou prevenção de certas doenças cardiovasculares (Walker e outros, Hypertension 1998, 31: 891-895; e Fraser e outros, Hypertension 1999, 33: 1364-1368).

[0013] Uma vez que hipertensão e dislipidemia contribuem para o desenvolvimento de aterosclerose e inibição da atividade de 11-β- HSD-1 e uma redução na quantidade de cortisol são benéficas no tratamento ou controle de hipertensão, a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um inibidor de 11-β-HSD-1 da presente invenção pode ser também especialmente benéfica no tratamento, controle ou retardo do início de ou prevenção de aterosclerose.

[0014] 11-β-HSD-1 também foi implicada no processo de controle do apetite e então é acreditada desempenhar um papel adicional em distúrbios relacionados a peso. É conhecido que adrenalectomia atenua o efeito do jejum para aumentar ambas a ingestão de alimento e a expressão do neuropeptídeo hipotalâmico Y. Isto sugere que glucocor- ticoides desempenham um papel na promoção de ingestão de comida e que inibição de 11-β-HSD-1 no cérebro pode aumentar a saciedade, então resultando em uma diminuição na ingestão de comida (Woods e outros, Science 1998, 280: 1378-1383).

[0015] Outro efeito terapêutico possível associado com modulação de 11-β-HSD-1 é aquele que está relacionado a vários alimentos pan- creáticos. É relatado que inibição de 11-β-HSD-1 em células β pan- creáticas de murino aumenta a secreção de insulina estimulada por glicose (Davani e outros, J. Biol. Chem. 2000, 275: 34841-34844). Isto vem da constatação anterior que glucocorticoides foram previamente constatados ser responsáveis pela liberação de insulina pancreática reduzida in vivo (Billaudel e outros, Horm. Metab. Res. 1979, 11: 555560). Desta maneira, é sugerido que inibição de 11-β-HSD-1 resultaria em outros efeitos benéficos no tratamento do diabetes que não os efeitos previstos no fígado e de redução de gordura.

[0016] Níveis excessivos de cortisol no cérebro podem também resultar em perda ou disfunção neuronal através da potencialização de neurotoxinas. Administração de uma quantidade eficaz de um inibidor de 11-β-HSD-1 resulta na redução, melhora, controle ou prevenção de prejuízo cognitivo associado com envelhecimento e disfunção neuronal. Prejuízo cognitivo foi associado com envelhecimento, e níveis em excesso de cortisol no cérebro (vide J.R. Seckl e B.R. Walker, Endocrinology, 2001, 142: 1371-1376 e referências citadas nele). 11-β- HSD-1 também regula a atividade de glucocorticoide no cérebro e então contribui para neurotoxidez (Rajan e outros, Neuroscience 1996, 16: 65-70; Seckl e outros, Neuroendocrinol. 2000, 18: 49-99). Estresse e/ou glucocorticoides são conhecidos influenciar a função cognitiva (de Quervain e outros, Nature 1998, 394: 787-790) e resultados não publicados indicam melhora de memória significante em ratos tratados com um inibidor de 11-β-HSD-1 não específico. Esses relatórios, em adição aos efeitos conhecidos de glucocorticoides no cérebro, sugerem que inibição de 11-β-HSD-1 no cérebro pode ter um efeito terapêutico positivo contra ansiedade, depressão e condições relacionadas (Tronche e outros, Nature Genetics 1999, 23: 99-103). 11-β-HSD-1 reativa 11- desidrocorticosterona para corticosterona em células hipocampais e pode potencializar a neurotoxidez da quinase, resultando em prejuízos de aprendizagem relacionados com a idade. Desta maneira, inibidores seletivos de 11-β-HSD-1 são acreditados proteger contra declínio da função hipocampal com a idade (Yau e outros, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2001, 98: 4716-4721). Desta maneira, foi tomado como hipótese que inibição de 11-β-HSD-1 no cérebro humano protegeria contra efeitos mediados por glucocorticoide prejudicais sobre a função neuronal, tais como prejuízo cognitivo, depressão e apetite aumentado.

[0017] Ainda, 11-β-HSD-1 é acreditada desempenhar um papel na imunomodulação com base na percepção geral que glucocorticoides suprimem o sistema imune. É conhecido haver uma interação dinâmica entre o sistema imune e o eixo HPA (hipotalâmico-pituitária- adrenal) (Rook, Baillier's Clin. Endocriol. Metab. 2000, 13: 576-581), e os glucocorticoides ajudam o equilíbrio entre respostas mediadas por célula e respostas humorais.

[0018] Atividade de glucocorticoide aumentada, que pode ser induzida por estresse, está associada com uma resposta humoral e desta maneira a inibição de 11-β-HSD-1 pode resultar em mudança da resposta para uma reação à base de célula. Em certos estados de doença, tais como tuberculose, leprosia e psoríase, e mesmo sob condições de estresse excessivo, atividade de glucocorticoide alta muda a resposta imune para uma resposta humoral, quando de fato uma resposta à base de célula pode ser mais benéfica para o paciente. Inibição da atividade de 11-β-HSD-1 e a redução concomitante em níveis de glucocorticoide por outro lado mudam a resposta imune para uma resposta à base de célula (D. Mason, Immunology Today, 1991, 12: 57-60 e G.A. Vt. Rook, Baillier's Clin. Endocrinol. Metab., 1999, 13: 576-581). O resultado é que uma utilidade alternativa de inibição de 11-β-HSD-1 seria reforçar uma resposta imune temporal em associação com imunização para assegurar que uma resposta à base de célula fosse obtida.

[0019] Relatórios recentes sugerem que os níveis de receptores alvo de glucocorticoide e de HSDs estão conectados com a susceptibilidade a glaucoma (J. Stokes e outros, Invest. Ophthalmol. 2000, 41: 1629-1638). Ainda, uma relação entre inibição de 11-β-HSD-1 e uma diminuição da pressão intraocular foi recentemente reladada (Walker e outros, poster P3-698 no Endocrine society meeting, 12-15 de junho de 1999, São Diego). Foi mostrado que administração de inibidor de 11-β-HSD-1 nãoespecífico carbenoxolona resultou na redução da pressão intraocular em 20% em pacientes normais. No olho, 11-β- HSD-1 é expressa exclusivamente nas células basais do epitélio da córnea, no epitélio pigmentado da córnea (o sítio de produção aquosa), músculo ciliar e no esfíncter e músculos dilatadores da íris. Em contraste, a isoenzima distante 11-hidroxiesteroide desidrogenase tipo 2 ("11-β-HSD-2") é altamente expressa no epitélio ciliar não pigmentado e no endotélio corneal. Quaisquer HSDs foram encontrados na rede trabecular, que é o local de drenagem. Desta maneira, 11-β-HSD-1 é sugerida ter um papel em produção aquosa e inibição de atividade de 11-β-HSD-1 é útil na redução de pressão intraocular no tratamento de glaucoma.

[0020] Os glucocorticoides também desempenham um papel essencial em desenvolvimento e função esqueletais, mas são prejudiciais para tais desenvolvimento e função quando presentes em excesso. Perda óssea induzida por glucocorticoide é parcialmente derivada de supressão de proliferação de osteoblasto e síntese de colágeno, conforme relatado em C. H. Kim e outros, J. Endocrinol. 1999, 162: 371379. Foi relatado que os efeitos prejudiciais de glucocorticoides sobre a formação de nódulo ósseo pode ser diminuída através da administração de carbenoxolona, que é um inibidor de 11-β-HSD-1 não específico (C.G. Bellows e outros, Bone 1998, 23: 119-125). Relatórios adicionais sugerem que 11-β-HSD-1 pode ser responsável pela provisão de níveis aumentados de glucocorticoides ativos em osteoclastos, e então no aumento de reabsorção óssea (M.S. Cooper e outros, Bone 2000, 27: 375-381). Esses dados sugerem que inibição de 11-β-HSD-1 pode ter efeitos benéficos contra osteoporose através de um ou mais mecanismos que podem agir em paralelo.

[0021] Inibidores de 11-β-HSD-1 são conhecidos, por exemplo, do WO 04/10629, WO 03/065983, WO 04/089896, WO 04/089380, WO 04/065351, WO 04/033427 ou WO 04/041264. Para uma revisão recente vide M. Wamil e J.R. Seckl (Drug Discovery Today; junho de 2007, páginas 504-520) e C.D. Boyle, T.J. Kowalski e L. Zhang (Annual reports in medicinal chemistry; 2006, 41, 127-140). No entanto, tiazóis Nip não são descritos como inibidores de 11-β-HSD-1 ativa.

[0022] Derivados de tiazol sãodescritos, por exemplo, nos WO 2007/11805, WO2007/123269, WO2007/104557, WO2007/104558, EP 1 832 586, WO 2007/014290, WO 2007/016979, WO 2006/032322, WO 2005/116653, WO 2005/074934, WO 2004/058751, WO 2004/058750, WO 2004/041815,WO 2001/74788, WO 97/15567, WO 2005/113522, US 2005/0250784, US 2005/0234033, WO 2005/049018, WO 02/088093, WO 98/46599, WO 98/28282, WO 96/25414, US 2006/247253, US 2006/069102, FR 2865733, FR 2856685, Leban e outros (Bioorg. Med. Chem. Let. 2007, 17: 58585862) e Xing, L. e outros (J. Comp. Molec. Design 2004, 18: 333-344).

[0023] O relatório dessas publicações, no entanto, não compreende os derivados de Nip tiazóis da presente invenção nem o uso dos compostos descritos como inibidores de 11-β-HSD-1.

[0024] A citação de qualquer referência no presente pedido não é uma admissão que a referência seja técnica anterior ao presente pedido.

Descrição da invenção

[0025] A presente invenção apresenta o objetivo de prover novos derivados de tiazol que agem como inibidores de 11-β-HSD-1.

[0026] O objetivo da presente invenção foi surpreendentemente atingido em um aspecto através da provisão do uso de um derivado de tiazol de acordo com a Fórmula (I)

em que:

[0027] R1, R2 são independentemente um do outro alquila, ciclo- alquila ou heterociclila, em que a alquila, cicloalquila ou heterociclila é opcionalmente substituída por pelo menos um substituinte selecionado de alquila, cicloalquila ou hidroxila ou R1, R2 e o átomo de hidrogênio ao qual eles estão ligados formam um anel mono- ou bicíclico saturado contendo 3-20, preferivelmente 6-10 átomos, opcionalmente contendo pelo menos um heteroátomo adicional selecionado de N, S ou O e sendo opcionalmente substituído por pelo menos um substituinte selecionado de halogênio, alquila, hidroxila, =O (oxigênio carbonila), arila ou heteroarila;

[0028] R3 é alquila, cicloalquila, cicloalquil-alquila, arila, aril-alquila, heteroarila ou heteroaril-alquila, em que alquila, cicloalquila, cicloalquil- alquila, arila, aril-alquila, heteroarila ou heteroaril-alquila é opcionalmente substituída por pelo menos um substituinte selecionado de ha- logênio, hidroxila, C(O)OH, CN, C(O)-NH2, carbamoíla, acetamida, alquila, arila, fenila, metóxi-fenila, fluorfenila, fenóxi, arilóxi, alquilóxi, C1- C4-alquilóxi, metóxi, trifluormetila, trifluormetóxi, trifluormetiltio, alqui- loxicarbonila, C1-C4-alquiloxicarbonila, alquilcarbonila, C1-C4- alquilcarbonila, R4R5NC1-C4-alquilóxi ou C1-C4-alquil-S(O)n, em que n é 0, 1 ou 2;

[0029] R4, R5 são independentemente um do outro alquila ou ci- cloalquila;

[0030] X é uma ligação direta, C(O), C(O)O, S(O)2 ou C(O)NH; e os sais, derivados, profármacos, solvatos e estereoisôme- ros dos mesmos fisiologicamente aceitáveis, incluindo misturas dos mesmos em todas as razões, como inibidor de 11-β-HSD-1.

[0031] Em uma modalidade preferida, o uso de derivados de tiazol de acordo com a Fórmula (I) como inibidor de 11-β-HSD-1 é provido, em que

[0032] R1, R2 são independentemente um do outro alquila ou ci- cloalquila opcionalmente substituída por pelo menos um substituinte selecionado de alquila, cicloalquila ou hidroxila, e os sais, derivados, profármacos, solvatos e estereoisôme- ros dos mesmos fisiologicamente aceitáveis, incluindo misturas dos mesmos em todas as razões.

[0033] Em uma modalidade preferida, o uso de derivados de tiazol de acordo com a Fórmula (I) como inibidor de 11-β-HSD-1 é provido, em que

[0034] R1, R2 são independentemente um do outro metila, ciclo- propila ou cicloexila opcionalmente substituída por pelo menos um substituinte selecionado de alquila, cicloalquila ou hidroxila; e os sais, derivados, profármacos, solvatos e estereoisôme- ros dos mesmos fisiologicamente aceitáveis, incluindo misturas dos mesmos em todas as razões.

[0035] Em uma modalidade preferida, o uso de derivados de tiazol de acordo com a Fórmula (I) como inibidor de 11-β-HSD-1 é provido, em que

[0036] R1, R2 e o nitrogênio ao qual eles estão ligados formam um anel mono- ou bicíclico saturado contendo 6-10 átomos, opcionalmente sendo substituídos por pelo menos um substituinte selecionado de halogênio, alquila, hidroxila, =O (oxigênio carbonila), arila ou heteroari- la; e os sais, derivados, profármacos, solvatos e estereoisôme- ros dos mesmos fisiologicamente aceitáveis, incluindo misturas dos mesmos em todas as razões.

[0037] Em uma modalidade preferida, o uso de derivados de tiazol de acordo com a Fórmula (I) como inibidor de 11-β-HSD-1 é provido, em que

[0038] R1, R2 e o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados formam piperidina ou octaidroquinolina, opcionalmente substituída por pelo menos um substituinte selecionado de halogênio, alquila, hidroxi- la, =O (oxigênio carbonila), arila ou heteroarila; e os sais, derivados, profármacos, solvatos e estereoisôme- ros dos mesmos fisiologicamente aceitáveis, incluindo misturas dos mesmos em todas as razões.

[0039] Em uma modalidade preferida, o uso de derivados de tiazol de acordo com a Fórmula (I) como inibidor de 11-β-HSD-1 é provido, em que

[0040] X é uma ligação direta;

[0041] R3 é alquila, cicloalquil-alquila ou heterociclil-alquila, opcionalmente substituído por pelo menos um substituinte selecionado de halogênio, hidroxila, C(O)OH, CN, C(O)-NH2, carbamoíla, acetamida, alquila, arila, fenila, metóxi-fenila, fluorfenila, fenóxi, arilóxi, alquilóxi, C1-C4 alquilóxi, metóxi, trifluormetila, trifluormetóxi, trifluormetiltio, al- quiloxicarbonila, C1-C4-alquiloxicarbonila, alquilcarbonila, C1-C4- alquilcarbonila, R4R5NC1-C4-alquilóxi ou C1-C4-alquil-S(O)n, em que n é 0, 1 ou 2; e os sais, derivados, profármacos, solvatos e estereoisôme- ros dos mesmos fisiologicamente aceitáveis, incluindo misturas dos mesmos em todas as razões.

[0042] Em uma modalidade preferida, o uso de derivados de tiazol de acordo com a Fórmula (I) como inibidor de 11-β-HSD-1 é provido, em que

[0043] X é uma ligação direta;

[0044] R3 é cicloexil-metila, cicloexil-etila, tetraidropiridil-metila, ciano-metila, pentila, isobutila, butila, metil-butila ou aminocarbonil- metila; e os sais, derivados, profármacos, solvatos e estereoisôme- ros dos mesmos fisiologicamente aceitáveis, incluindo misturas dos mesmos em todas as razões.

[0045] Em uma modalidade preferida, o uso de derivados de tiazol de acordo com a Fórmula (I) como inibidor de 11-β-HSD-1 é provido, em que

[0046] X é C(I) ou C(O)O;

[0047] R3 é alquila, cicloalquila, arila ou heteroarila opcionalmente substituída por pelo menos um substituinte selecionado de halogênio, hidroxila, C(O)OH, CN, C(O)-NH2, carbamoíla, acetamida, alquila, ari- la, fenila, metóxi-fenila, fluorfenila, fenóxi, arilóxi, alquilóxi, C1-C4- alquilóxi, metóxi, trifluormetila, trifluormetóxi, trifluormetiltio, alcoxicar- bonila, C1-C4-alquiloxicarbonila, alquilcarbonila, C1-C4-alquilcarbonila, R4R5NC1-C4-alcóxi ou C1-C4-alquil-S(O)n, em que n é 0, 1 ou 2; e os sais, derivados, profármacos, solvatos e estereoisôme- ros dos mesmos fisiologicamente aceitáveis, incluindo misturas dos mesmos em todas as razões.

[0048] Em uma modalidade preferida, o uso de derivados de tiazol de acordo com a Fórmula (I) como inibidor de 11-β-HSD-1 é provido, em que

[0049] X é C(O) ou C(O)O;

[0050] R3 é metila, etila, propila, dimetil-propila, butila, pentila, terc-butila, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, cicloexila, fenila ou piri- dinila, opcionalmente substituída por pelo menos um substituinte selecionado de halogênio, hidroxila, C(O)OH, CN, C(O)-NH2, carbamoíla, acetamida, alquila, arila, fenila, metoxifenila, fluorfenila, fenóxi, arilóxi, alquilóxi, C1-C6-alquilóxi, metóxi, trifluormetila, trifluormetóxi, trifluorme- tiltio, alquiloxicarbonila, Ci-C4-alquiloxicarbonila, alquilcarbonila, C1-C4 alquilcarbonila, R4R5NC1-C4-alquilóxi ou C1-C4-alquil-S(O)n, em que n é 0, 1 ou 2; e os sais, derivados, profármacos, solvatos e estereoisôme- ros dos mesmos fisiologicamente aceitáveis, incluindo misturas dos mesmos em todas as razões.

[0051] Em uma modalidade preferida, o uso de derivados de tiazol de acordo com a Fórmula (I) como inibidor de 11-β-HSD-1 é provido, em que

[0052] X é C(O)NH;

[0053] R3 é alquila ou cicloalquila opcionalmente substituída por pelo menos um substituinte selecionado de halogênio, hidroxila, C(O)OH, CN, C(O)-NH2, carbamoíla, acetamida, alquila, arila, fenila, metóxi-fenila, fluorfenila, fenóxi, arilóxi, alquilóxi, C1-C4-alquilóxi, trifluo- rmetila, trifluormetóxi, trifluormetiltio, alquiloxicarbonila, C1-C4- alquiloxicarbonila, alquilcarbonila, C1-C4-alquilcarbonila, R4R5NC1-C4- alquilóxi ou C1-C4-alquil-S(O)n, em que n é 0, 1 ou 2; e os sais, derivados, profármacos, solvatos e estereoisôme- ros dos mesmos fisiologicamente aceitáveis, incluindo misturas dos mesmos em todas as razões.

[0054] Em uma modalidade preferida, o uso de derivados de tiazol de acordo com a Fórmula (I) como inibidor de 11-β-HSD-1 é provido, em que

[0055] X é C(O)NH;

[0056] R3 é etila, propila, isopropila, butila, pentila ou ciclopentila; e os sais, derivados, profármacos, solvatos e estereoisôme- ros dos mesmos fisiologicamente aceitáveis, incluindo misturas dos mesmos em todas as razões.

[0057] Em uma modalidade preferida, o uso de derivados de tiazol de acordo com a Fórmula (I) como inibidor de 11-β-HSD-1 é provido, em que

[0058] X é S(O)2;

[0059] R3 é alquila, arila, heteroarila, aril-alquila ou heteroaril- alquila opcionalmente substituída por pelo menos um substituinte selecionado de halogênio, hidroxila, C(O)OH, CN, C(O)-NH2, carbamoíla, acetamida, alquila, arila, fenila, metóxi-fenila, fluorfenila, fenóxi, arilóxi, alquilóxi, C1-C4-alquilóxi, metóxi, trifluormetila, trifluormetóxi, trifluorme- tiltio, alquiloxicarbonila, C1-C4-alquiloxicarbonila, alquilcarbonila, C1-C4- alquilcarbonila, R4R5NC1-C4-alquilóxi ou C1-C4-alquil-S(O)n, em que n é 0, 1 ou 2; e os sais, derivados, profármacos, solvatos e estereoisôme- ros dos mesmos fisiologicamente aceitáveis, incluindo misturas dos mesmos em todas as razões.

[0060] Em uma modalidade preferida, o uso de derivados de tiazol de acordo com a Fórmula (I) como inibidor de 11-β-HSD-1 é provido, em que

[0061] X é S(O)2;

[0062] R3 é metila, etila, propila, butila, fenil-metila, piridinil-etila ou tiofenila opcionalmente substituído por pelo menos um substituinte selecionado de halogênio, hidroxila, C(O)OH, CN, C(O)-NH2, carbamoíla, acetamida, alquila, arila, fenila, metóxi-fenila, fluorfenila, fenóxi, arilóxi, alquilóxi, C1-C4-alquilóxi, metóxi, trifluormetila, trifluormetóxi, trifluorme- tiltio, alquiloxicarbonila, C1-C4-alquiloxicarbonila, alquilcarbonila, C1-C4- alquilcarbonila, R4R5NC1-C4alquilóxi ou C1-C4-alquil-S(O)n, em que n é 0, 1 ou 2; e os sais, derivados, profármacos, solvatos e estereoisôme- ros dos mesmos fisiologicamente aceitáveis, incluindo misturas dos mesmos em todas as razões.

[0063] Em uma modalidade preferida, derivados de tiazol de acordo com a Fórmula (I) e modalidades acima e seu uso como inibidores de 11-β-HSD-1 são providos, os quais são selecionados do grupo consistindo em: a) 3,3-Dimetil-1-{4-[4-(octaidro-quinolina-1-carbonil)-tiazol- 2-il]- piperidin-1-il}-butan-1-ona b) (Octaidro-quinolin-1-il)-{2-[1-(piridino-3-carbonil)- piperidin-4-il]- tiazol-4-il}-metanona c) Cicloexil-ciclopropil-amida do ácido 2-(1- cicloexanocarbonil-piperidin-4-il)-tiazol-4-carboxílico d) Cicloexil-ciclopropil-amida do ácido 2-(1- ciclopentanocarbonil-piperidin-4-il)-tiazol-4-carboxílico e) Cicloexil-ciclopropil-amida do ácido 2-(1- ciclobutanocarbonil-piperidin-4-il)-tiazol-4-carboxílico f) Cicloexil-ciclopropil-amida do ácido 2-(1- ciclopropanocarbonil-piperidin-4-il)-tiazol-4-carboxílico g) Cicloexil-ciclopropil-amida do ácido 2-[1-(3-ciclopentil- propionil)-piperidin-4-il]-tiazol-4-carboxílico h) Cicloexil-ciclopropil-amida do ácido 2-[1-(2-etil-butiril)- piperidin-4-il]-tiazol-4-carboxílico i) Cicloexil-ciclopropil-amida do ácido 2-[1-(3,3-dimetil- butiril)-piperidin-4-il]-tiazol-4-carboxílico j) Cicloexil-ciclopropil-amida do ácido 2-[1-(3-metil-butiril)- piperidin-4-il]-tiazol-4-carboxílico k) Cicloexil-ciclopropil-amida do ácido 2-(1-isobutiril- piperidin-4-il)-tiazol-4-carboxílico l) Cicloexil-ciclopropil-amida do ácido 2-(1-pentanoil- piperidin-4-il)-tiazol-4-carboxílico m) Cicloexil-ciclopropil-amida do ácido 2-(1-propionil- piperidin-4-il)-tiazol-4-carboxílico n) Cicloexil-ciclopropil-amida do ácido 2-(1-acetil-piperidin- 4-il)-tiazol-4-carboxílico o) Cicloexil-ciclopropil-amida do ácido 2-[1-(piridino-3- carbonil)-piperidin-4-il]-tiazol-4-carboxílico p) Cicloexil-ciclopropil-amida do ácido 2-[1-(4-trifluormetóxi- benzoil)-piperidin-4-il]-tiazol-4-carboxílico q) [2-(1-Cicloexanocarbonil-piperidin-4-il)-tiazol-4-il]- (octaidro- quinolin-1 -il)-metanona r) [2-(1-Ciclopentanocarbonil-piperidin-4-il)-tiazol-4-il]- (octaidro- quinolin-1 -il)-metanona s) [2-(1-Ciclobutanocarbonil-piperidin-4-il)-tiazol-4-il]- (octaidro- quinolin-1-il)-metanona t) [2-(1-Ciclopropanocarbonil-piperidin-4-il)-tiazol-4-il]- (octaidro- quinolin-1-il)-metanona u) 3-Ciclopentil-1-{4-[4-(octaidro-quinolina-1-carbonil)-tiazol- 2-il]- piperidin-1-il}-propan-1-ona v) 2-Etil-1-{4-[4-(octaidro-quinolina-1-carbonil)-tiazol-2-il]- piperidin- 1-il}-butan-1-ona w)3-Metil-1-{4-[4-(octaidro-quinolina-1-carbonil)-tiazol-2-il]- piperidin-1-il}-butan-1-ona x) 2-Metil-1-{4-[4-(octaidro-quinolina-1-carbonil)-tiazol-2-il]- piperidin- 1-il}-propan-1-ona y) 1 -{4-[4-(Octaidro-quinolina-1-carbonil)-tiazol-2-il]- piperidin-1-il}- pentan-1-ona z) 1-{4-[4-(Octaidro-quinolina-1-carbonil)-tiazol-2-il]- piperidin-1-il}- propan-1-ona aa) 1-{4-[4-(Octaidro-quinolina-1-carbonil)-tiazol-2-il]- piperidin-1-il}- etanona bb) (Octaidro-quinolin-1-il)-{2-[1-(4-trifluormetóxi-benzoil)- piperidin-4- il]-tiazol-4-il}-metanona cc) {2-[1-(4-Flúor-benzoil)-piperidin-4-il]-tiazol-4-il}-(octaidro- quinolin- 1-il)-metanona dd) {2-[1-(4-Flúor-benzoil)-piperidin-4-il]-tiazol-4-il}-(4- hidróxi- octaidro-quinolin-1-il)-metanona ee) 1 -{4-[4-(4-Hidróxi-octaidro-quinolina-1-carbonil)-tiazol- 2-il]- piperidin-1-il}-2-(4-metóxi-fenil)-etanona ff) terc-Butil éster do ácido 4-[4-(4-hidróxi-octaidro- quinolina-1-carbonil)-tiazol-2-il]-piperidina-1-carboxílico gg) Cicloexil-ciclopropil-amida do ácido 2-[1-(2-fenil-butiril)- piperidin-4-il]-tiazol-4-carboxílico hh) Cicloexil-ciclopropil-amida do ácido 2-{1-[2-(4-Metóxi- fenil)-acetil]-piperidin-4-il}-tiazol-4-carboxílico ii) Cicloexil-ciclopropil-amida do ácido 2-[1-(2-fenóxi-acetil)- piperidin-4-il]-tiazol-4-carboxílico jj) terc-Butil éster do ácido 4-[4-(cicloexil-ciclopropil- carbamoil)-tiazol-2-il]-piperidina-1-carboxílico kk) 1 -{4-[4-(Octaidro-quinolina-1-carbonil)-tiazol-2-il]- piperidin-1-il}-2- fenil-butan-1-ona II) 2-(4-Metóxi-fenil)-1-{4-[4-(octaidro-quinolina-1-carbonil)- tiazol-2-il]-piperidin-1-il}-etanona mm) 1-{4-[4-(Octaidro-quinolina-1-carbonil)-tiazol-2-il]- piperidin-1-il}-2-fenóxi-etanona nn) terc-butil éster do ácido 4-[4-(octaidro-quinolina-1- carbonil)-tiazol-2-il]-piperidina-1-carboxílico oo) 2-Fenil-1 -{4-[4-(piperidina-1 -carbonil)-tiazol-2-il]- piperidin-1-il}- butan-1-ona pp) 2-(4-Metóxi-fenil)-1-{4-[4-(piperidina-1-carbonil)-tiazol-2- il]- piperidin-1-il}-etanona qq) 2-Fenóxi-1 -{4-[4-(piperidina-1-carbonil)-tiazol-2-il]- piperidin-1 -il}-etanona rr) terc-Butil éster do ácido 4-[4-(piperidina-1-carbonil)- tiazol-2-il]-piperidina-1-carboxílico ss) Cicloexil-metil-amida do ácido 2-[1-(2-fenil-butiril)- piperidin-4-il]-tiazol-4-carboxílico tt) Cicloexil-metil-amida do ácido 2-{1-[2-(4-metóxi-fenil)- acetil]-piperidin-4-il}-tiazol-4-carboxílico uu) Cicloexil-metil-amida do ácido 2-[1-(2-fenóxi-acetil)- piperidin-4-il]-tiazol-4-carboxílico vv) sec-Butilamida do ácido 4-[4-(octaidro-quinolina-1- carbonil)-tiazol-2-il]-piperidina-1-carboxílico ww) terc-Butilamida do ácido 4-[4-(octaidro-quinolina-1- carbonil)-tiazol-2-il]-piperidina-1-carboxílico xx) Propilamida do ácido 4-[4-(octaidro-quinolina-1- carbonil)-tiazol-2-il]-piperidina-1-carboxílico yy) Etilamida do ácido 4-[4-(octaidro-quinolina-1-carbonil)- tiazol-2-il]-piperidina-1-carboxílico zz) Ciclopentilamida do ácido 4-[4-(octaidro-quinolina-1- carbonil)-tiazol-2-il]-piperidina-1-carboxílico aaa) Isopropilamida do ácido 4-[4-(octaidro-quinolina-1- carbonil)-tiazol-2-il]-piperidina-1-carboxílico bbb) Pentilamida do ácido 4-[4-(octaidro-quinolina-1- carbonil)-tiazol-2-il]-piperidina-1-carboxílico ccc) sec-Butilamida do ácido 4-[4-(cicloexil-ciclopropil- carbamoil)-tiazol-2-il]-piperidina-1-carboxílico ddd) terc-Butilamida do ácido 4-[4-(Cicloexil-ciclopropil- carbamoil)-tiazol-2-il]-piperidina-1-carboxílico eee) Propilamida do ácido 4-[4-(cicloexil-ciclopropil- carbamoil)-tiazol-2-il)-piperidina-1-carboxílico fff) Etilamida do ácido 4-[4-(cicloexil-ciclopropil-carbamoil)- tiazol-2-il]-piperidina-1-carboxílico ggg) Ciclopentilamida do ácido 4-[4-(cicloexil-ciclopropil- carbamoil)-tiazol-2-il]-piperidina-1-carboxílico hhh) Isopropilamida do ácido 4-[4-(cicloexil-ciclopropil- carbamoil)-tiazol-2-il]-piperidina-1-carboxílico iii) Pentilamida do ácido 4-[4-(cicloexil-ciclopropil- carbamoil)-tiazol-2-il]-piperidina-1-carboxílico jjj) 4-Metóxi-benzilamida do ácido 4-[4-(4-hidróxi-octaidro- quinolina-1-carbonil)-tiazol-2-il]-piperidina-1-carboxílico kkk) (4-Butil-fenil)-amida do ácido 4-[4-(4-hidróxi-octaidro- quinolina-1-carbonil)-tiazol-2-il]-piperidina-1-carboxílico III) Ácido 3-({4-[4-(cicloexil-ciclopropil-carbamoil)-tiazol-2-il]- piperidina-1- carbonil}-amino)-propiônico mmm) (4-Butil-fenil)-amida do ácido 4-[4-(cicloexil- ciclopropil-carbamoil)-tiazol-2-il]-piperidina-1-carboxílico nnn) 4-Metóxi-benzilamida do ácido 4-[4-(cicloexil- ciclopropil-carbamoil)-tiazol-2-il]-piperidina-1-carboxílico ooo) Ácido 3-({4-[4-(octaidro-quinolina-1-carbonil)-tiazol-2- il]-piperidina-1- carbonil}-amino)-propiônico ppp) (4-Butil-fenil)-amida do ácido 4-[4-(octaidro-quinolina- 1-carbonil)-tiazol-2-il]-piperidina-1-carboxílico qqq) 4-Metóxi-benzilamida do ácido 4-[4-(octaidro- quinolina-1-carbonil)-tiazol-2-il]-piperidina-1-carboxílico rrr) Ácido 3-({4-[4-(piperidina-1-carbonil)-tiazol-2-il]- piperidina-1-carbonil}-amino)-propiônico sss) (4-Butil-fenil)-amida do ácido 4-[4-(piperidina-1- carbonil)-tiazol-2-il]-piperidina-1-carboxílico ttt) 4-Metóxi-benzilamida do ácido 4-[4-(piperidina-1- carbonil)-tiazol-2-il]-piperidina-1-carboxílico uuu) Ácido 3-({4-[4-(cicloexil-metil-carbamoil)-tiazol-2-il]- piperidina-1 - carbonil}-amino)-propiônico vvv) (4-butil-fenil)-amida do ácido 4-[4-(cicloexil-metil- carbamoil)-tiazol-2-il]-piperidina-1-carboxílico www) 4-Metóxi-benzilamida do ácido 4-[4-(cicloexil-metil- carbamoil)-tiazol-2-il]-piperidina-1-carboxílico xxx) (Octaidro-quinolin-1-il)-[2-(1-trifluormetanossulfonil- piperidin-4-il)- tiazol-4-il]-metanona yyy) {2-[1 -(Butano-1-sulfonil)-piperidin-4-il]-tiazol-4-il}- (octaidro- quinolin-1-il)-metanona zzz) (Octaidro-quinolin-1-il)-{2-[1-(propano-1-sulfonil)- piperidin-4-il]- tiazol-4-il}-metanona aaaa) [2-(1-Etanossulfonil-piperidin-4-il)-tiazol-4-il]- (octaidro- quinolin-1 -il)-metanona bbbb) Cicloexil-ciclopropil-amida do ácido 2-{1- trifluormetanossulfonil-piperidin-4-il)-tiazol-4-carboxílico cccc) Cicloexil-ciclopropil-amida do ácido 2-[1 -(butano-1 - sulfonil)-piperidin-4-il]-tiazol-4-carboxílico dddd) Cicloexil-ciclopropil-amida do ácido 2-[1-(propano-2- sulfonil)-piperidin-4-il]-tiazol-4-carboxílico eeee) Cicloexil-ciclopropil-amida do ácido 2-[1-(propano-1- sulfonil)-piperidin-4-il]-tiazol-4-carboxílico ffff) Cicloexil-ciclopropil-amida do ácido 2-(1-etanossulfonil- piperidin-4-il)-tiazol-4-carboxílico gggg) (Octaidro-quinolin-1 -il)-{2-[1-(tiofeno-2-sulfonil)- piperidin-4- il]-tiazol-4-il}-metanona hhhh) Cicloexil-ciclopropil-amida do ácido 2-[1-(tiofeno-2- sulfonil)-piperidin-4-il]-tiazol-4-carboxílico iiii) Cicloexil-ciclopropil-amida do ácido 2-[1-(4- trifluormetóxi-benzenossulfonil)-piperidin-4-il]-tiazol-4-carboxílico jjjj) Cicloexil-ciclopropil-amida do ácido 2-[1-(4-flúor- benzenossulfonil)-piperidin-4-il]-tiazol-4-carboxílico kkkk)(Octaidro-quinolin-1-il)-{2-[1-(4-trifluormetóxi- benze- nossulfonil)-piperidin-4-il]-tiazol-4-il}-metanona IIII) {2-[1-(4-Flúor-benzenossulfonil)-piperidin-4-il]-tiazol-4- il}-(octaidro- quinolin-1-il)-metanona mmmm) {2-[1-(4-Flúor-benzenossulfonil)-piperidin-4-il]- tiazol-4-il}-(4- hidróxi-octaidro-quinolin-1-il)-metanona nnnn) (4-Hidróxi-octaidro-quinolin-1-il)-[2-(1- metanossulfonil- piperidin-4-il)-tiazol-4-il]-metanona oooo) Cicloexil-ciclopropil-amida do ácido 2-[1-(2-piridin-4-il- etanossulfonil)-piperidin-4-il]-tiazol-4- carboxílico pppp) Piperidin-1-il-{2-[1-(2-piridin-4-il-etanossulfonil)- piperidin-4-il]- tiazol-4-il}-metanona qqqq) Cicloexil-ciclopropil-amida do ácido 2-[1-(4-metóxi- benzenossulfonil)-piperidin-4-il]-tiazol-4-carboxílico rrrr) Cicloexil-ciclopropil-amida do ácido 2-[1-(4-terc-butil- benzenossulfonil)-piperidin-4-il]-tiazol-4-carboxílico ssss) cicloexil-ciclopropil-amida do ácido 2-(1- metanossulfonil-piperidin-4-il)-tiazol-4-carboxílico tttt) {2-[1-(4-Metóxi-benzenossulfonil)-piperidin-4-il]-tiazol-4- il}- (octaidro-quinolin-i-il)-metanona uuuu) {2-[1 -(4-terc-Butil-benzenossulfonil)-piperidin-4-il]- tiazol-4-il}- (octaidro-quinolin-i-il)-metanona vvvv) [2-(1-Metanossulfonil-piperidin-4-il)-tiazol-4-il]- (octaidro- quinolin-1 -il)-metanona wwww) {2-[1 -(4-Metóxi-benzenossulfonil)-piperidin-4-il]- tiazol-4-il}- piperidin-1-il-metanona xxxx) {2-[1-(4-terc-Butil-benzenossulfonil)-piperidin-4-il]- tiazol-4-il}- piperidin-1-il-metanona yyyy) [2-(1-Metanossulfonil-piperidin-4-il)-tiazol-4-il]- piperidin-1-il- metanona zzzz) Cicloexil-metil-amida do ácido 2-[1-(4-metóxi- benzenossulfonil)-piperidin-4-il]-tiazol-4-carboxílico aaaaa) Cicloexil-metil-amida do ácido 2-[1-(4-terc-butil- benzenossulfonil)-piperidin-4-il]-tiazol-4-carboxílico bbbbb) Cicloexil-metil-amida do ácido 2-(1-metanossulfonil- piperidin-4-il)-tiazol-4-carboxílico ccccc) Cicloexil-ciclopropil-amida do ácido 2-(1- cicloexilmetil-piperidin-4-il)-tiazol-4-carboxílico ddddd) [2-(1-Cicloexilmetil-piperidin-4-il)-tiazol-4-il]- (octaidro- quinolin-1-il)-metanona eeeee) Cicloexil-ciclopropil-amida do ácido 2-[1-(2-cicloexil- etil)-piperidin-4-il]-tiazol-4-carboxílico fffff) Cicloexil-ciclopropil-amida do ácido 2-[1-(tetraidro- piran-2-ilmetil)-piperidin-4-il]-tiazol-4-carboxílico ggggg) Cicloexil-ciclopropil-amida do ácido 2-(1-cianometil- piperidin-4-il)-tiazol-4-carboxílico hhhhh) Cicloexil-ciclopropil-amida do ácido 2-(1- carbamoilmetil-piperidin-4-il)-tiazol-4-carboxílico iiiii) Cicloexil- ciclopropil-amida do ácido 2-(1-pentil- piperidin-4-il)-tiazol-4-carboxílico jjjjj) Cicloexil- ciclopropil-amida do ácido 2-(1-isobutil- piperidin-4-il)-tiazol-4-carboxílico kkkkk) Cicloexil-ciclopropil-amida do ácido 2-[1-(3-metil- butil)-piperidin-4-il]-tiazol-4-carboxílico lllll) Cicloexil- ciclopropil-amida do ácido 2-(1-butil-piperidin- 4-il)-tiazol-4-carboxílico mmmmm) {2-[1-(2-Cicloexil-etil)-piperidin-4-il]-tiazol-4-il}- (octaidro- quinolin-1-il)-metanona nnnnn) (Octaidro-quinolin-1 -il)-{2-[1-(tetraidro-piran-2- ilmetil)- piperidin-4-il]-tiazol-4-il}-metanona ooooo) {4-[4-(Octaidro-quinolino-1 -carbonil)-tiazol-2-il]- piperidin-1 - il}-acetonitrila ppppp) 2-{4-[4-(Octaidro-quinolina-1-carbonil)-tiazol-2-il]- piperidin-1- il}-acetamida qqqqq) (Octaidro-quinolin-1-il)-[2-(1-pentil-piperidin-4-il)- tiazol-4-il]- metanona rrrrr) [2-(1-lsobutil-piperidin-4-il)-tiazol-4-il]-(octaidro- quinolin-1-il)- metanona sssss) {2-[1-(3-Metil-butil)-piperidin-4-il]-tiazol-4-il}-(octaidro- quinolin-1 -il)-metanona ttttt) [2-(1 -Butil-piperidin-4-il)-tiazol-4-il]-(octaidro-quinolin-1- il)- metanona e os sais, derivados, profármacos, solvatos e estereoisôme- ros dos mesmos fisiologicamente aceitáveis, incluindo misturas dos mesmos em todas as razões.

[0064] Todos os derivados de tiazol genericamente ou explicitamente revelados, incluindo subconjuntos/modalidades preferidos de Fórmula (I) e Compostos a) a ttttt), são daqui em diante referidos como compostos da (presente) invenção.

[0065] A nomenclatura conforme aqui usado para definição de compostos, especialmente os compostos de acordo com a invenção, é em geral à base das regras da organização IUPAC para compostos químicos e especialmente compostos orgânicos.

[0066] Os termos indicados para explicação dos compostos acima da invenção sempre, a menos que indicado de outra maneira no relatório ou nas reivindicações, têm os significados que seguem:

[0067] O termo "não substituído" significa que o radical, grupo ou porção correspondente não apresenta quaisquer substituintes.

[0068] O termo "substituído" significa que o radical, grupo ou porção correspondente apresenta um ou mais substituintes. Em que um radical tiver uma pluralidade de substituintes, e uma seleção de vários substituintes for especificada, os substituintes são selecionados independentemente um do outro e não precisam ser idênticos.

[0069] Os termos "alquila" ou "A" bem como outros grupos tendo o prefixo "alq" para os propósitos da presente invenção referem-se a radicais hidrocarboneto acíclicos saturados ou insaturados que podem ser ramificados ou de cadeia reta e têm preferivelmente 1 a 8 átomos de carbono, isto é, C1-C8-alcanilas, C2-C8-alquenilas e C2-C8-alquinilas. Alquinilas têm pelo menos uma ligação dupla C-C e alquinilas pelo menos uma ligação tripla C-C. As alquinilas podem também adicio- nalmente ter pelo menos uma ligação dupla C-C. Exemplos de radicais alquila adequados são metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila, sec-butila, terc-butila, n-pentila, iso-pentila, neo-pentila, terc- pentila, 2- ou 3-metil-pentila, n-hexila, 2-hexila, isoexila, n-heptila, noctila, n-nonila, n-decila, n-undecila, n-dodecila, n-tetradecila, n- hexadecila, n-octadecila, n-icosanila, n-docosanila, etilenila (vinila), propenila (-CH2CH=CH2; -CH=CH-CH3, -C(=CH2)-CH3), butenila, pen- tenila, hexenila, heptenila, octenila, octadienila, octadecenila, octadec- 9-enila, icosenila, icos-11-enila, (Z)-icos-11-enila, docosinila, docos-13- enila, (Z)-docos-13-enila, etinila, propinila (-CH2-CHCH, -CHC-CH3), butinila, pentinila, hexinila, heptinila, octinila. Especialmente preferido é C1-C4 alquila. Um radical C1-4 alquila é, por exemplo, uma metila, etila, propila, isopropila, butila, isobutila, terc-butila.

[0070] O termo "cicloalquila" para os propósitos da presente invenção se refere a grupos/radicais hidrocarboneto cíclicos nãoaromá- ticos saturados e parcialmente insaturados, tendo 1 a 3 anéis, que contêm 3 a 20, preferivelmente 3 a 12, mais preferivelmente 3 a 8, átomos de carbono. O radical cicloalquila pode também ser parte de um sistema bi- ou policíclico, em que, por exemplo, o radical cicloalqui- la é fundido a um radical arila, heteroarila ou heterociclila conforme aqui definido através de qualquer membro(s) de anel possível ou desejado. A ligação aos compostos da Fórmula Geral (I) pode ser realizada através de qualquer membro no anel possível do radical cicloalquila. Exemplos de radicais cicloalquila adequados são ciclopropila, ciclobuti- la, ciclopentila, cicloexila, cicloeptila, ciclo-octila, ciclodecila, cicloexeni- la, ciclopentenila e ciclo-octadienila. Especialmente preferidas são C3- C9-cicloalquila e C4-C8-cicloalquila. Um radical C4-C8-cicloalquila é, por exemplo, uma ciclobutila, ciclopentila, cicloexila, cicloeptila, ciclo-octila.

[0071] O termo "heterociclila" para os propósitos da presente in-venção se refere a um sistema mono- ou policíclico de 3 a 20, preferi- velmente 5 ou 6 a 14, átomos no anel compreendendo átomos de carbono e 1, 2, 3, 4 ou 5 heteroátomos, em particular nitrogênio, oxigênio e/ou enxofre que são idênticos ou diferentes. O sistema cíclico pode ser saturado, mono ou poli-insaturado, mas não pode ser aromático. No caso de um sistema cíclico consistindo em pelo menos dois anéis, os anéis podem ser fundidos ou espiro- ou de outro modo conectados. Tais radicais "heterociclila" podem ser ligados através de qualquer membro no anel. O termo "heterociclila" também inclui sistemas em que o heterociclo é parte de um sistema bi- ou policíclico saturado, parcialmente insaturado e/ou aromático, tal como em que o heterociclo é fundido a um grupo "arila", "cicloalquila", "heteroarila" ou "heterocicli- la" conforme aqui definido através de qualquer membro do anel desejado e possível do radical heterociclila. A ligação aos compostos da Fórmula Geral (I) pode ser realizada através de qualquer membro do anel possível do radical heterociclila. Exemplos de radicais "heterocicli- la" são pirrolidinila, tiapirrolidinila, piperidinila, piperazinila, oxapipera- zinila, oxapiperidinila, oxadiazolila, tetraidrofurila, imidazolidinila, tiazo- lidinila, tetraidropiranila, morfolinila, tetraidrotiofenila, di-hidropiranila.

[0072] O termo "arila" para os propósitos da presente invenção se refere a sistemas de hidrocarboneto aromático mono- ou policíclicos tendo 3 a 14, preferivelmente 5 a 14, mais preferivelmente 6 a 10, átomos de carbono. O termo "arila' também inclui sistemas em que o ciclo aromático é parte de um sistema bi- ou policíclico saturado, parcialmente insaturado e/ou aromático, tal como em que o ciclo aromático é fundido a um grupo "arila", "cicloalquila", "heteroarila" ou "hetero- ciclila" conforme aqui definido através de qualquer membro do anel desejado e possível do radical arila. A ligação aos compostos da Fórmula Geral (I) pode ser realizada através de qualquer membro no anel possível do radical arila. Exemplos de radicais "arila" adequados são fenila, bifenila, naftila, 1-naftila, 2-naftila e antracenila, mas da mesma maneira indanila, indenila ou 1,2,3,4-tetraidronaftila. A arila mais preferida é fenila.

[0073] O termo "hetareoarila" para os propósitos da presente invenção se refere a um radical hidrocarboneto aromático mono- ou po- licíclico de 3 a 15, preferivelmente 5 a 14, mais preferivelmente 5, 6 ou 7, membros que compreende pelo menos 1, em que apropriado também 2, 3, 4 ou 5, heteroátomos, preferivelmente nitrogênio, oxigênio e/ou enxofre, em que os heteroátomos são idênticos ou diferentes. O número de átomos de nitrogênio é preferivelmente 0, 1, 2 ou 3 e aquele dos átomos de nitrogênio e enxofre é independentemente 0 ou 1. O termo "heteroarila" também inclui sistemas em que o ciclo aromático é parte de um sistema bi- ou policíclico saturado, parcialmente insatura- do e/ou aromático, tal como em que o ciclo aromático é fundido a um grupo "arila", "cicloalquila", "heteroarila" ou "heterociclila" conforme definido aqui através de qualquer membro de anel desejado e possível do radical heteroarila. A ligação dos compostos da Fórmula Geral (I) pode ser realizada através de qualquer membro de anel possível do radical heteroarila. Exemplos de "heteroarila" adequada são pirrolila, tienila, furila, imidazolila, tiazolila, isotiazolila, oxazolila, oxadiazolila, isoxazolila, pirazolila, piridinila, pirimidinila, piridazinila, pirazinila, indolila, quinolinila, isoquinolinila, imidazolila, triazolila, triazinila, tetrazolila, ftalazinila, indazolila, indolizinila, quinoxalinila, quinazolinila, pteridinila, carbazolila, fenazinila, fenoxazinila, fenotiazinila, acridinila.

[0074] Para os propósitos da presente invenção, os termos "alquil- cicloalquila", "cicloalquilalquila", "alquil-heterociclila", "heterociclilalqui- la", "alquil-arila", "arilalquila", "alquil-heteroarila" e "heteroarilalquila" significam que alquila, cicloalquila, heterocicloalquila, arila e heteroarila são cada uma conforme acima definido, e o radical cicloalquila, hete- rocicloalquila, arila e heteroarila é ligado aos compostos da Fórmula Geral (I) através de um radical alquila, preferivelmente radical C1-C8 alquila, mais preferivelmente radical C1-C4-alquila.

[0075] O termo "alquilóxi" ou "alcóxi" para os propósitos da presente invenção se refere a um radical alquila de acordo com a definição acima que é ligado a um átomo de oxigênio. A ligação aos compostos da Fórmula Geral (I) é através do átomo de oxigênio. Exemplos são metóxi, etóxi e n-propilóxi, propóxi, isopropóxi. Preferido é "C1-C4- alquilóxi" tendo o número indicado de átomos de carbono.

[0076] O termo "cicloalquilóxi" ou "cicloalcóxi" para os propósitos da presente invenção se refere a um radical cicloalquila de acordo com a definição acima que é ligado a um átomo de oxigênio. A ligação aos compostos da Fórmula Geral (I) é através do átomo de oxigênio. Exemplos são ciclopropilóxi, ciclobutilóxi, ciclopentilóxi, cicloexilóxi, cicloeptilóxi, ciclo-octilóxi. Preferido é "C3-C9-cicloalquilóxi" tendo o número indicado de átomos de carbono.

[0077] O termo "heterociclilóxi" para os propósitos da presente invenção se refere a um radical heterociclila de acordo com a definição acima que é ligado a um átomo de oxigênio. A ligação aos compostos da Fórmula Geral (I) é através do átomo de oxigênio. Exemplos são pirrolidinilóxi, tiapirrolidinilóxi, piperidinilóxi, piperazinilóxi.

[0078] O termo "arilóxi" para os propósitos da presente invenção se refere a um radical arila de acordo com a definição acima que é ligado a um átomo de oxigênio. A ligação aos compostos da Fórmula Geral (I) é através do átomo de oxigênio. Exemplos são fenilóxi, 2- naftilóxi, 1-naftilóxi, bifenilóxi, indanilóxi. Preferido é fenilóxi.

[0079] O termo "heteroarilóxi" para os propósitos da presente invenção se refere a um radical heteroarila de acordo com a definição acima que é ligado a um átomo de oxigênio. A ligação aos compostos da Fórmula Geral (I) é através do átomo de oxigênio. Exemplos são pirrolidinilóxi, tienilóxi, furilóxi, imidazolilóxi, tiazolilóxi.

[0080] O termo "halogênio", "átomo de halogênio", "substituinte halogênio" ou "Hal" para os propósitos da presente invenção se refere a um ou, em que apropriado, uma pluralidade de átomos de flúor (F, flúor), bromo (Br, bromo), cloro (Cl, cloro) ou iodo (I, iodo). As designações "dialogênio", "trialogênio" e "peralogênio" referem-se respectivamente a quatro substituintes, em que cada substituinte pode ser selecionado independentemente do grupo consistindo em flúor, cloro, bromo e iodo. "Halogênio" significa preferivelmente um átomo de flúor, cloro ou bromo. Flúor é mais preferido, quando os halogênios são substituídos em um grupo alquila (haloalquila) ou alcóxi (por exemplo, CF3 ou CF3O).

[0081] O termo "hidroxila" significa um grupo OH.

[0082] O termo "composição", como em composição farmacêutica, para os propósitos da presente invenção, pretende compreender um produto compreendendo o(s) ingrediente ativo(s) e o(s) ingrediente(s) inerte(s) que formam o veículo, bem como qualquer produto que resulte, diretamente ou indiretamente, da combinação, complexação ou agregação de quaisquer dois ou mais dos ingredientes, ou da dissociação de um ou mais dos ingredientes, ou de outros tipos de reações ou interações de um ou mais dos ingredientes. Desta maneira, as composições farmacêuticas da presente invenção compreendem qualquer composição feita através da mistura de um composto da presente invenção e um veículo farmaceuticamente aceitável.

[0083] Os termos "administração de" e "administrando" um composto devem ser compreendidos significar provisão de um composto da invenção ou um profármaco de um composto da invenção à necessidade individualista.

[0084] Conforme aqui usado, o termo "quantidade eficaz" se refere a qualquer quantidade de um fármaco ou agente farmacêutico que vai elicitar a resposta biológica ou médica de um tecido, sistema, animal ou humano que está sendo buscada, por exemplo, por um pesquisa- dor ou médico. Ainda, o termo "quantidade terapeuticamente eficaz" significa qualquer quantidade que, comparado com um indivíduo correspondente que não recebeu tal quantidade, resulta em tratamento, cicatrização, prevenção ou melhora aperfeiçoado de uma doença, distúrbio, ou efeito colateral, ou uma diminuição na taxa de avanço de uma doença ou distúrbio. O termo também inclui em seu escopo quantidades eficazes para aumentar a função fisiológica normal.

[0085] Todos os estereoisômeros dos compostos da invenção são compreendidos, ou em uma mistura ou em forma pura ou substancialmente pura. Os compostos da invenção podem ter centros assimétricos em qualquer um dos átomos de carbono. Consequentemente, eles podem existir na forma de seus racematos, na forma dos diastereôme- ros e/ou enantiômeros puros ou na forma de mistura desses enantiô- meros e/ou diastereômeros. As misturas podem ter qualquer razão de mistura desejada dos estereoisômeros.

[0086] Desta maneira, por exemplo, os compostos da invenção que têm um ou mais centros de quiralidade e que ocorrem como racematos ou como misturas de diasterômero podem ser fracionados através de métodos conhecidos per se em seus isômeros puros ópticos, isto é, enantiômeros ou diastereômeros. A separação dos compostos da invenção pode acontecer através de separação em coluna em fases quirais ou não quirais ou através de cristalização a partir de um solvente opticamente ativo opcional ou com o uso de um ácido ou base opticamente ativo ou através de derivação com um reagente op- ticamente ativo tal como, por exemplo, um álcool opticamente ativo, e subsequente eliminação do radical.

[0087] Os compostos da invenção podem estar presentes na forma de seus isômeros de ligação dupla como isômeros E ou Z "puros" ou na forma de misturas desses isômeros de ligação dupla.

[0088] Em que possível, os compostos da invenção podem estar na forma dos tautômeros, tais como tautômeros ceto-enóis.

[0089] É da mesma maneira possível que os compostos da invenção estejam na forma de quaisquer profármacos desejados tais como, por exemplo, ésteres, carbonatos, carbamatos, ureias, amidas ou fos- fatos, casos em que a forma biologicamente ativa real é liberada apenas através do metabolismo. Qualquer composto que possa ser convertido in vivo para prover o agente bioativo (isto é, compostos da invenção) é um profármaco dentro do escopo e espírito da invenção.

[0090] Várias formas de profármaco são bem conhecidas na técnica e são descritas, por exemplo, em: (i) Wermuth, C.G. e outros, Capítulo 31: 671-696, The Practice of Medicinal Chemistry, Academic Press, 1996; (ii) Bundgaard, H., Design of Prodrugs, Elsevier, 1985; e (iii) Bundgaard, H., Capítulo 5: 131-191, A Textbook of Drug Design and Development, Harwood Academic Publishers, 1991.

[0091] As ditas referências são incorporadas aqui a título de referência.

[0092] É ainda conhecido que substâncias químicas são convertidas no corpo em metabólitos que podem em que apropriado da mesma maneira elicitar o efeito biológico desejado - em algumas circunstâncias mesmo em forma mais pronunciada.

[0093] Qualquer composto biologicamente ativo que foi convertido in vivo através do metabolismo de qualquer um dos compostos da invenção é um metabólito dentro do escopo e do espírito da invenção.

[0094] Os compostos da invenção podem, se eles tiverem um grupo suficientemente básico, tal como, por exemplo, uma amina secundária ou terciária, ser convertidos com ácidos inorgânicos e orgânicos em sais. Os sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos da invenção são preferivelmente formados com ácido clorídrico, ácido bro- mídrico, ácido iódico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido metanos- sulfônico, ácido p-toluenossulfônico, ácido carbônico, ácido fórmico, ácido acético, ácido sulfoacético, ácido trifluoracético, ácido oxálico, ácido malônico, ácido maleico, ácido succínico, ácido tartárico, ácido racêmico, ácido málico, ácido embônico, ácido mandélico, ácido fumá- rico, ácido láctico, ácido cítrico, ácido taurocólico, ácido glutárico, ácido esteárico, ácido glutâmico ou ácido aspártico. Os sais que são formados são, inter alia, cloridratos, cloretos, bromidratos, brometos, iodra- tos, sulfatos, fosfatos, metanossulfonatos, tosilatos, carbonatos, bicarbonatos, formiatos, acetatos, sulfoacetatos, triflatos, oxalatos, malona- tos, maleatos, succinatos, tartratos, malatos, embonatos, mandelatos, fumaratos, lactatos, citratos, glutaratos, estearatos, aspartatos e glu- tamatos. A estequiometria dos sais formados a partir dos compostos da invenção pode, além disso, ser um múltiplo integral ou não integral de um.

[0095] Os compostos da invenção podem, se eles contiverem um grupo suficientemente ácido tal como, por exemplo, o carbóxi, ácido sulfônico, ácido fosfórico ou um grupo fenólico, ser convertidos com bases inorgânicas e orgânicas em seus sais fisiologicamente tolerados. Exemplos de bases inorgânicas adequadas são amônio, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, hidróxido de cálcio e de bases orgânicas são etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, etilenodiamia, t- butilamina, t-octilamina, desidroabietilamina, cicloexilamina, dibenzili- deno-diamina e lisina. A estequiometria dos sais formados a partir dos compostos da invenção pode ser, além disso, um múltiplo integral ou não integral de um.

[0096] É da mesma maneira possível que os compostos da invenção estejam na forma de seus solvatos e, em particular, hidratos que podem ser obtidos, por exemplo, através de recristalização a partir de um solvente ou da solução aquosa. É ainda possível que um, dois, três ou qualquer número de solvato ou moléculas de água combine com os compostos da invenção para dar solvatos e hidratos.

[0097] O termo "solvato" significa um hidrato, um alcoolato ou outro solvato de cristalização.

[0098] É conhecido que substâncias químicas formam sólidos que existem em estados de ordem diferentes que são referidos como formas polimórficas ou modificações. As várias modificações de uma substância polimórfica podem diferir muito em suas propriedades físicas. Os compostos da invenção podem existir em várias formas poli- méricas e certas modificações podem, além disso, ser metastáveis. Todas essas formas poliméricas dos compostos devem ser consideradas como pertencendo á invenção.

[0099] Os compostos podem ser preparados através dos métodos gerais A, B e C mostrados abaixo. Em todos os métodos preparativos, todo o material de partida é conhecido ou pode ser facilmente preparado a partir de materiais de partida conhecidos.

Método A - Acoplamento de piperazina a 1 eq. de cloreto de acila ou cloreto de carboxila em um solvente polar a -20 °C a 50 °C, mais preferivelmente 0 oC a 20 °C

Método B - acoplamento de piperazina a 1 eq. de isociana- to em um solvente polar a -20 °C a 50 °C, mais preferivelmente 0 oCa 20 °C

Método C - Acoplamento de piperazina a 1 eq. de cloreto de sulfonila em um solvente polar a -20 °C a 50 °C, mais preferivel- mente 0°C a 20°C

Método D - Acoplamento de piperazina a 1 eq. de brometo em um solvente polar a -20 °C a 50]°C, mais preferivelmente 0 o Ca 20 °C

[00100] Os compostos da Fórmula (I) e também os materiais de partida para sua preparação são preparados através de métodos conforme descrito nos exemplos ou através de métodos conhecidos per se, conforme descrito na literatura (por exemplo, em trabalhos padrão, tal como Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie [Methods of Organic Chemistry], Georg Thieme Verlag, Stuttgart; Organic Reactions, John Wiley & Sons, Inc., Nova York), para ser preciso sob condições de reação que são conhecidas e adequadas para as ditas reações. Pode ser também feito uso aqui de variantes que são conhecidas per se, mas não são mencionadas aqui em mais detalhes.

[00101] Os materiais de partida para o processo reivindicado podem, se desejado, ser também formados in situ não os isolando da mistura de reação, mas, ao contrário, imediatamente convertendo-os adicionalmente nos compostos da Fórmula (I). Por outro lado, é possível realizar a reação em etapas.

[00102] Preferivelmente, a reação dos compostos é realizada na presença de um solvente adequado, que é preferivelmente inerte sob as respectivas condições de reação. Exemplos de solventes adequados são hidrocarboneto, tal como hexano, éter de petróleo, benzeno, tolueno ou xileno; hidrocarbonetos clorados, tal como tricloroetileno, 1,2-dicloroetileno, tetraclorometano, clorofórmio ou diclorometano; al- coóis, tal como metanol, etanol, isopropanol, n-propanol, n-butanol ou terc-butanol; éteres, tal como dietil éter, di-isopropil éter, tetraidrofura- no (THF) ou dioxano; glicol éteres, tal como etileno glicol monometila ou monoetil éter ou etileno glicol dimetil éter (diglima); cetonas, tal como acetona ou butanona; amidas, tal como acetamida, dimetilacetami- da, dimetilformamida (DMF) ou N-metil pirrolidinona (NMP); nitrilas, tal como acetonitrila; sulfóxidos, tal como dimetil sulfóxido (DMSO); compostos nitro, tal como nitrometano ou nitrobenzeno; ésteres, tal como acetato de etila ou misturas dos ditos solventes ou misturas com água. Solventes polares são em geral preferidos. Exemplos de solventes polares adequados são hidrocarbonetos clorados, alcoóis, glicol éteres, nitrilas, amidas e sulfóxidos ou misturas dos mesmos. Mais preferidas são amidas, especialmente dimetilformamida (DMF).

[00103] Conforme acima declarado, a temperatura de reação está entre cerca de -100 °C e 300 °C dependendo da etapa de reação e das condições usadas.

[00104] Tempos de reação estão geralmente na faixa entre alguns minutos e vários dias, dependendo da reatividade dos respectivos compostos e das respectivas condições de reação. Tempos de reação adequados são prontamente determináveis através de métodos conhecidos na técnica, por exemplo, monitoramento da reação. Com base nas temperaturas de reação dadas acima, tempos de reação adequados geralmente sem encontram na faixa entre 10 minutos e 48 horas.

[00105] Uma base da Fórmula (I) pode ser convertida no sal de adição ácido associado usando um ácido, por exemplo, através da reação de quantidades equivalentes da base e do ácido em um solvente inerte preferível, tal como etanol, seguido por evaporação. Ácidos adequados para esta reação são, em particular, aqueles que dão sais fisiologica- mente aceitáveis. Então, é possível usar ácidos inorgânicos, por exemplo, ácido sulfúrico, ácido sulfuroso, ácido ditiônico, ácido nítrico, ácido alídricos, tal como ácido clorídrico ou ácido bromídrico, ácidos fosfóricos, tal como, por exemplo, ácido ortofosfórico, ácido sulfâmico, ainda ácidos orgânicos, em particular ácidos carboxílicos, sulfônicos ou sulfúricos alifáticos, alicíclicos, aralifáticos, aromáticos ou heterocí- clicos monobásicos ou polibásicos, por exemplo, ácido fórmico, ácido acético, ácido propiônico, ácido hexanoico, ácido octanoico, ácido de- canoico, ácido hexadecanoico, ácido octadecanoico, ácido piválico, ácido dietilacético, ácido malônico, ácido succínico, ácido pimélico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido láctico, ácido tartárico, ácido má- lico, ácido cítrico, ácido glucônico, ácido ascórbico, ácido nicotínico, ácido isonicotínico, ácido metano- ou etanossulfônico, ácido etanodis- sulfônico, ácido 2-hidroxietanossulfônico, ácido benzenossulfônico, ácido trimetoxibenzoico, ácido adamantanocarboxílico, ácido p- toluenossulfônico, ácido glicólico, ácido embônico, ácido clorofenoxia- cético, ácido aspártico, ácido glutâmico, prolina, ácido glioxílico, ácido palmítico, ácido paraclorofenóxi-isobutírico, ácido cicloexanocarboxí- lico, glicose 1-fosfato, ácidos naftalenomono e dissulfônico e ácido lau- rilsulfúrico.

[00106] Sais com ácidos fisiologicamente inaceitáveis, por exemplo, picratos, podem ser usados para isolar e/ou purificar os compostos da Fórmula (I).

[00107] Por outro lado, compostos da Fórmula (I) podem ser convertidos nos sais de metal correspondentes, em particular sais de metal álcali ou sais de metal alcalinoterroso, ou nos sais de amônio correspondentes, usando bases (por exemplo, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, carbonato de sódio ou carbonato de potássio). Sais adequados são ainda sais de amônio substituído, por exemplo, os sais de dimetil-, dietil- e di-isopropilamônio, sais de monoetanol-, dietanol- e di-isopropanolamônio, sais de cicloexil- e dicicloexilamônio, sais de dibenziletilenodiamônio, ainda, por exemplo, sais com arginina ou lisina.

[00108] Se desejado, as bases livres da Fórmula (I) podem ser liberadas de seus sais através de tratamento com bases fortes, tal como hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, carbonato de sódio ou carbonato de potássio, contanto que quaisquer grupos ácidos adicionais estejam presentes na molécula. Nos casos em que os compostos da Fórmula (I) tiverem grupos de ácido livre, formação de sal pode da mesma maneira ser conseguida através de tratamento com bases. Bases adequadas são hidróxidos de metal álcali, hidróxidos de metal alcalinoterroso ou bases orgânicas na forma de aminas primárias, secundárias ou terciárias.

[00109] Cada etapa de reação descrita aqui pode ser opcionalmente seguida por um ou mais procedimentos de formação e/ou procedi- mentos de isolamento. Tais procedimentos adequados são conhecidos na técnica, por exemplo, a partir de trabalhos padrão, tal como Hou- ben-Weyl, Methoden der organischen Chemie [Methods of Organic Chemistry], Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart). Exemplos de tais procedimentos incluem, mas não estão limitados a, evaporação de um solvente, destilação, cristalização, cristalização fracionada, procedimentos de extração, procedimentos de lavagem, procedimentos de digestão, procedimentos de filtragem, cromatografia, cromatografia através de HPLC e procedimentos de secagem, especialmente procedimentos de secagem a vácuo e/ou temperatura elevada.

[00110] O objetivo da presente invenção foi surpreendentemente atingido em outro aspecto através da provisão de um processo de fabricação de um composto da invenção compreendendo as etapas: a) terc-butil éster do ácido 4-tiocarbamoil-piperidina-1- carboxílico é reagido com etil bromopiruvato para dar terc-butil éster do ácido 4-(2-etoxicarbonil-2-oxo-etilsulanilcarbonimidoil)-piperidina-1- carboxílico ("reação de adição"), e

b) terc-butil éster do ácido 4-(2-etoxicarbonil-2-oxo- etilsulanilcarbonimidoil)-piperidina-1-carboxílico é convertido em terc- butil éster do ácido 4-(4-etoxicarbonil-tiazol-2-il)-piperidina-1- carboxílico ("ciclização"), e

c) terc-butil éster do ácido 4-(4-etoxicarbonil-tiazol-2-il)- piperidina-1-carboxílico é reagido com um ácido para dar terc-butil éster do ácido 4-(4-carbóxi-tiazol-2-il)-piperidina-1-carboxílico ("acidifica- ção 1), e

d) terc-butil éster do ácido 4-(4-carbóxi-tiazol-2-il)- piperidina-1-carboxílico é reagido com R1-NH-R2, em que R1, R2 têm o significado conforme acima definido para dar terc-butil éster do ácido 4-{4-(R1R2N-carbonil)-tiazol-2-il}-piperidina-1-carboxílico ("amidação"),

e) terc-butil éster do ácido 4-{4-(R1R2N-carbonil)-tiazol-2- il}-piperidina-1-carboxílico é reagido com um ácido para dar 4-{4- (R1R2N-carbonil)-tiazol-2-il}-piperidina ("acidificação 2"), e

f1) 4-{4-(R1R2N-carbonil)-tiazol-2-il}-piperidina é reagida com cloreto de acila para dar 4-{4-(R1R2N-carbonil)-tiazol-2-il}- piperidina-1-carbonila-R3 ("acilação"), em que R3 apresenta o significado conforme acima definido, ou

f2) 4-{4-(R1R2N-carbonil)-tiazol-2-il}-piperidina é reagida com isocianato para dar 4-{4-(R1R2N-carbonil)-tiazol-2-il}-piperidina-1- carbamoil-R ("carbamoilação"), em que R3 apresenta o significado conforme acima definido, ou

f3) 4-{4-(R1R2N-carbonil)-tiazol-2-il}-piperidina é reagida com cloreto de sulfonila para dar 4-{4-(R1R2N-carbonil)-tiazol-2-il}- piperidina-1-sulfonila-R3 ("sulfonilação"), em que R3 apresenta o signi- ficado conforme acima definido, ou

f4) 4-{4-(R1R2N-carbonil)-tiazol-2-il}-piperidina é reagida com carbóxi-cloreto para dar 4-{4-(R1R2N-carbonil)-tiazol-2-il}- piperidina-1-carboxila-R3 ("carboxilação"), em que R3 apresenta o sig- nificado conforme acima definido, ou

f5) 4-{4-(R1R2N-carbonil)-tiazol-2-il}-piperidina é reagida com um brometo para dar 4-{4-(R1R2N-carbonil)-tiazol-2-il}-piperidina- 1-R3 ("alquilação"), em que R3 apresenta o significado conforme aci- ma definido.

[00111] Os compostos da invenção são surpreendentemente carac- terizados por uma inibição forte e/ou seletiva da enzima 11-β-HSD-1.

[00112] Devido à sua inibição de enzima surpreendentemente forte e/ou seletiva, os compostos da invenção podem ser vantajosamente administrados em doses menores comparado com outros inibidores menos potentes ou seletivos da técnica anterior enquanto ainda atingido efeitos biológicos equivalentes ou até mesmo superiores. Ainda, tal redução na dose pode vantajosamente levar a menos ou até mesmo quaisquer efeitos adversos medicinais. Ainda, a seletividade de inibição alta dos compostos da invenção pode se traduzir em uma diminuição de efeitos colaterais indesejados por si só sem importar a dose aplicada.

[00113] Os compostos da invenção são inibidores seletivos da enzima 11-β-HSD-1. Desta maneira, a presente invenção se refere ao uso dos compostos da presente invenção para inibição da atividade redutase de 11-β-hidroxiesteroide desidrogenase-1, que é responsável pela conversão de cortisona em cortisol.

[00114] Os compostos da invenção sendo inibidores de 11-β-HSD-1 geralmente têm uma constante de inibição IC50 de menos do que cerca de 500 nM, e preferivelmente menos do que cerca de 100 nM. Em geral, a razão de IC50 de 11-β-HSD-2 para 11-β-HSD-1 de um composto da invenção é pelo menos cerca de duas ou mais, e preferivelmente cerca de dez ou mais. Mais preferidos ainda são compostos com uma razão IC50 para 11-β-HSD-2 para 11-β-HSD-1 de cerca de 20 ou mais. Por exemplo, os compostos da presente invenção demonstram idealmente uma constante de inibição IC50 contra 11-β- HSD-2 superior a cerca de 1000 nM e preferivelmente superior a 5000 nM.

[00115] A presente invenção inclui o uso de um inibidor de 11-β- HSD-1 para o tratamento, controle, melhora, prevenção, retardo do início ou redução do risco de desenvolvimento de condições fisiológi- cas e patofisiológicas que são descritas aqui, conforme mediado por quantidades em excesso ou não controladas de cortisol e/o outros cor- ticosteroides em um paciente mamífero, particularmente um humano, através da administração de uma quantidade eficaz de um composto da invenção ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo. Inibição da enzima 11-β-HSD-1 limita a conversão de cortiso- na, que é normalmente inerte, em cortisol, que pode causar ou contribuir para os sintomas das condições fisiológicas e patofisiológicas aqui descritas se presente em quantidades excessivas.

[00116] O objetivo da presente invenção foi surpreendentemente atingido em outros aspecto através da provisão do uso de um composto da invenção como inibidor de 11-β-HSD-1.

[00117] Os termos "inibindo, inibição e/ou retardo" pretendem se referir para os propósitos da presente invenção a como segue: "inibição parcial ou completa, inibição e/ou retardo". Neste caso, está dentro do conhecimento especialista do versado comum na técnica medir e determinar tal inibição, inibição e/ou retardo por meio de métodos comuns de medição e determinação. Desta maneira, inibição parcial, inibição e/ou retardo, por exemplo, pode ser medido e determinado em relação à inibição completa, inibição e/ou retardo.

[00118] O objetivo da presente invenção foi surpreendentemente atingido em outro aspecto através da provisão de um medicamento compreendendo pelo menos um composto da invenção.

[00119] O objetivo da invenção foi surpreendentemente atingido em outro aspecto através da provisão de um medicamento compreendendo pelo menos um composto da invenção para uso no tratamento e/ou profilaxia de condições fisiológicas e/ou patofisiológicas, que são causadas, mediadas e/ou propagadas por níveis de cortisol altos. Um uso correspondente para a preparação de um medicamento para o tratamento e/ou profilaxia das condições acima mencionadas pretende ser compreendido.

[00120] O objetivo da presente invenção foi surpreendentemente atingido em outro aspecto através da provisão de um medicamento compreendendo pelo menos um composto da invenção para uso no tratamento e/ou profilaxia de condições fisiológicas e/ou patofisiológi- cas selecionadas do grupo consistindo em síndrome metabólica, diabetes, especialmente diabetes melito não insulino dependente, pré- diabetes, resistência à insulina, tolerância à glicose baixa, hiperglice- mia, obesidade e distúrbios relacionado ao peso, distúrbios de lipídeo tais como dislipidemia, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, hipercoles- terolemia, níveis de HDL baixos ou níveis de LDL altos, glaucoma, os- teoporose, efeitos mediados por glucocorticoide ou função neuronal, tais como prejuízo cognitivo, ansiedade ou depressão, doença neuro- degenerativa, distúrbios imunes tal como tuberculose, leprosia ou pso- ríase, hipertensão, aterosclerose e suas sequelas, restenose vascular, doenças cardiovasculares, pancreatite, retinopatia, neuropatia e nefro- patia. Um uso correspondente para a preparação de um medicamento para o tratamento e/ou profilaxia das condições acima mencionadas pretende ser compreendido.

[00121] Em outro aspecto da invenção, um método de tratamento de uma condição selecionada do grupo consistindo em hiperglicemia, tolerância à glicose baixa, resistência à insulina, obesidade, distúrbios de lipídeo, dislipidemia, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, hipercoles- terolemia, níveis de MEL baixos, níveis de LDL altos, aterosclerose e suas sequelas, restenose vascular, pancreatite, obesidade abdominal, doença neurodegenerativa, retinopatia, nefropatia, neuropatia, Sín- drome Metabólica, hipertensão e outras condições e distúrbios em que resistência à insulina é um componente, em um paciente mamífero com necessidade de tal tratamento édescrita, compreendendo administrar ao paciente pelo menos um composto da invenção em uma quantidade que é eficaz para tratar a dita condição.

[00122] Em outro aspecto da invenção, um método de retardo do início de uma condição selecionada do grupo consistindo em hipergli- cemia, tolerância à glicose baixa, resistência à insulina, obesidade, distúrbios de lipídeo, dislipidemia, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, níveis de EMIL baixos, níveis de LDL altos, ate- rosclerose e suas sequelas, restenose vascular, pancreatite, obesidade abdominal, doença neurodegenerativa, retinopatia, nefropatia, neu- ropatia, Síndrome Metabólica, hipertensão e outras condições e distúrbios em que resistência à insulina é um componente em um paciente mamífero com necessidade de tal tratamento édescrito, compreen-dendo administrar ao paciente pelo menos um composto da invenção em uma quantidade que é eficaz para retardar o início da dita condição.

[00123] Em outro aspecto da invenção, um método de redução do risco de desenvolvimento de uma condição selecionada do grupo consistindo em hiperglicemia, tolerância à glicose baixa, resistência à insulina, obesidade, distúrbios de lipídeo, dislipidemia, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, níveis de HDL baixos, níveis de LDL altos, aterosclerose e suas sequelas, restenose vascular, pancreatite, obesidade abdominal, doença neurodegenerativa, retinopatia, nefropatia, neuropatia, Síndrome Metabólica, hipertensão e outras condições e distúrbios em que a resistência à insulina é um componente em um paciente mamífero com necessidade de tal tratamento édescrito, compreendendo administrar ao paciente pelo menos um composto da invenção em uma quantidade que é eficaz para reduzir o risco de desenvolvimento da dita condição.

[00124] Os compostos da invenção podem ser usados em combinação com uma ou mais outras substâncias ativas (ingredientes, fár- macos) no tratamento, prevenção, supressão ou melhora de doenças ou condições para as quais compostos da invenção ou outras substâncias têm utilidade. Tipicamente a combinação de fármacos é mais segura ou mais eficaz do que qualquer fármaco sozinho ou a combinação é mais segura ou mais eficaz do que seria esperado com base nas propriedades aditivas dos fármacos individuais. Tal(ais) fármaco(s) podem ser administrados através de uma via e em uma quantidade geralmente usada contemporaneamente ou sequencialmente com um composto da invenção. Quando um composto da invenção é usado contemporaneamente com um ou mais outros fármacos, um produto de combinação contendo tal(ais) fármaco(s) e o composto da invenção é preferido. No entanto, terapia de combinação também inclui terapias em que o composto da invenção e um ou mais outros fármacos são administrados em programas de sobreposição diferentes. É compreendido que quando usado em combinação com outros ingredientes ativos, o composto da presente invenção ou o outro ingrediente ativo ou ambos podem ser usados eficazmente em doses menores do que quando cada um é usado sozinho. Desta maneira, as composições farmacêuticas da presente invenção incluem aquelas que contêm um ou mais outros ingredientes ativos, em adição a um composto da invenção.

[00125] Exemplos de outras substâncias ativas que podem ser administradas em combinação com um composto da invenção, e ou administradas separadamente ou na mesma composição farmacêutica, incluem, mas não estão limitadas a: inibidores de dipeptidiil peptidase IV (DP-IV); incluindo agentes de sensibilização incluindo agonistas de PPARY tais como glitazonas (por exemplo, troglitazona, pioglitazona, englitazona, MCC-555, rosiglitazona e similar) e outros ligantes de PPAR, incluindo agonistas duplos de PPARα/Y, tal como KRP-297, e agonistas de PPARα tal como gemfibrozil, clofibrato, fenofibrato e be- zafibrato, e biguanidas, tais como metformina e fenformina; insulina ou miméticos de insulina; sulfonilureias e outros secretagogos de insulina tais como tolbutamina, glipizida, meglitinida e materiais relacionados; inibidores de α-glicosidase, tal como acarbose; antagonistas de receptor de glucagon tais como aqueles descritos no WO 98/04528, WO 99/01423, WO 00/39088 e WO 00/69810; análogos de GLP-1 e ago- nistas do receptor de GLP-1 tais como aqueles revelados no WO 00/42026 e no WO 00/59887; GIP, miméticos de GIP tais como aqueles descritos no WO 00/58360 e agonistas de receptor de GIP; PA- CAP, miméticos de PACAP e agonistas 3 de receptor de PACAP tais como aqueles descritos no WO 01/23420; agentes de diminuição do colesterol tais como inibidores de HMG-CoA redutase (lovastatina, sin- vastatina, pravastatina, cerivastatina, fluvastatina, atorvastatina, itavas- tatina, rosuvastatina e outra estatina), sequestrantes do ácido da bile (colestiramina, colestipol e derivados de dialquilaminoalquila de um dextrano reticulado), álcool de nicotinila, ácido nicotínico ou um sal do mesmo, inibidores de absorção de colesterol, tais como ezetimibe e beta-sitosterol, inibidores de acil CoA:colesterol aciltransferase, tal como, por exemplo, avasimibe, e antioxidantes tal como probucol; agonistas de PPARδ, tais como aqueles descritos no WO 97/28194; compostos antiobesidade tais como fenfluramina, dextenfluramina, fentermina, sibutramina, orlistate, antagonistas de neuropeptídeo Y 1 ou Y5, agonistas e antagonistas inversos de receptor CB 1, agonistas do receptor adrenérgico, agonistas do receptor de melanocortina, em particular agonistas do receptor de melanocortina-4, antagonistas de grelina e antagonistas de receptor do hormônio de concentração de melanina (MCH) (Melanin-Concentrating Hormone); inibidores do transportador de ácido da bile ileal; agentes pretendidos para uso em condições inflamatórias outros que não glucocorticoides, tal como aspirina, fármacos não-esteroidais anti-inflamatórios, azulfidina e inibidores de ciclo-oxigenase-2 seletivos; inibidores de proteína tirosina fosfa- tase 1B (PTP-1B); anti-hipertensivos incluindo aqueles que agem nos sistemas angiotensina ou renina, tais como inibidores da enzima de conversão de angiotensina, agonistas do receptor da angiotensina II ou inibidores de renina, tais como captopril, cilazapril, enalapril, fosino- pril, lisinopril, quinapril, ramapril, zofenopril, candesartana, cilexetil, eprosartana, irbesartana, losartana, tasosartana, telnisartana e valsar- tana; e inibidoresda proteína de transferência de colesteril éster (CETP) (Cholesteryl Ester Transfer Protein). As combinações acima incluem um composto de Fórmula estrutural I, ou um sal ou solvato do mesmo farmaceuticamente aceitável, com um ou mais compostos ativos. Exemplos não limitantes incluem combinações de compostos de Fórmula estrutural I com dois ou mais compostos ativos selecionados de biguanidas, sulfonilureias, inibidores de HMG- CoA redutase, ago- nistas de PPAR, inibidores de PTP-1B, inibidores de DP-IV e compostos antiobesidade.

[00126] Compostos antiobesidade que podem ser combinados com compostos da invenção incluem fenfluramina, dexflenfuramina, fen- termina, sibutramina, orlistate, antagonistas do neuropeptídeo Y1 ou Y5, antagonistas ou agonistas inversos do receptor de canabinoide CB 1, agonistas do receptor de melanocortina, em particular, agonistas do receptor de melanocortina-4, antagonistas de grelina e antagonistas do receptor de hormônio de concentração de melanina (MCH). Para uma revisão de compostos antiobesidade que podem ser combinados com compostos de Fórmula estrutural I vide S. Chaki e outros, "Recent advances in feeding supressing agentes: potential therapeutic strategy for the treatment of obesity", Expert. Opin. Ther. Patents, 11: 1677-1692 (2001) e D. Spanswick e K. Lee, "Emerging antiobesity drugs", Expert Opin. Emerging Drugs, 8: 217-237 (2003).

[00127] Antagonistas do neuropeptídeo Y5 que podem ser combinados com os compostos da invenção incluem aqueles descritos na US 6.335.345 e no WO 01/14376; e compostos específicos identificados como GW59884A; GW569180A; LY366377 e COP-71683A.

[00128] Antagonistas de receptor CB 1 de canabinoide que podem ser combinados com compostos de Fórmula I incluem aqueles descritos no WO 03/007887; na US 5.624.941, tal como rimonabante; no WO 02/076949, tal como SLV-319; na US 6.028.084; no WO 98/41519; no WO 00/10968; no WO 99/02499; na US 5.532.237; e na US 5.292.736.

[00129] Agonistas do receptor de melanocortina que podem ser combinados com compostos da invenção incluem aqueles descritos no WO 03/009847; no WO 02/068388; no WO 99/64002; no WO 00/74679; no WO 01/70708; e no WO 01/70337 bem como aqueles descritos em J.D. Speake e outros, "Recent advances in the development of melanocortin-4 receptor agonists", Expert Opin. Ther. Patents, 12: 1631-1638 (2002).

[00130] Em outro aspecto da invenção, um método de tratamento de uma condição selecionada do grupo consistindo em hiperglicemia, tolerância à glicose baixa, resistência à insulina, obesidade, distúrbios de lipídeo, dislipidemia, hiperlipidemia, hipertrigliceredemia, hipercoles- terolemia, níveis de HDL baixos, níveis de LDL altos, aterosclerose e suas sequelas, restenose vascular, pancreatite, obesidade abdominal, doença neurodegenerativa, retinopatia, nefropatia, neuropatia, Sín- drome Metabólica, hipertensão e outras condições e distúrbios em que resistência à insulina é um componente, em um paciente mamífero com necessidade de tal tratamento, compreendendo administrar ao paciente uma quantidade eficaz de pelo menos um composto da invenção e pelo menos um composto selecionado do grupo consistindo em: dipeptidil peptidase-IV (DP-IV); inibidores; agentes de sensibilização à insulina selecionados do grupo consistindo em agonistas de PPARY, agonistas de PPARα, agonistas duplos de PPARα/Y e bigua- nidas; insulina e miméticos de insulina; sulfonilureias e outros secreta- gogos de insulina; inibidores de α-glicosidase; antagonistas do receptor de glucagon; GLP-1, análogos de GLP-1 e agonistas do receptor de GLP-1; GIP, miméticos de GIP e agonistas do receptor de GIP; PACAP, miméticos de PACAP e agonistas do receptor 3 de PACAP; agentes de diminuição do colesterol selecionados do grupo consistindo em inibidores de HMG-CoA redutase, sequestrantes, álcool de nicotini- la, ácido nicotínico e sais dos mesmos, inibidores de absorção de colesterol, inibidores de acil CoA:colesterol aciltransferase e antioxidan- tes; agonistas de PPARδ; compostos antiobesidade; inibidores de transportador de ácido da bile ileal; agentes anti-inflamatórios, excluindo glucocorticoides; inibidores da proteína tirosina fosfatase 1B (PTP- 1B); e anti-hipertensivos incluindo aqueles que agem sobre os sistemas angiotensina ou renina, tais como inibidores da enzima de conversão de angiotensina, antagonistas do receptor de angiotensina II ou inibidores de renina, tais como captopril, cilazapril, enalapril, fosinopril, lisinopril, quinapril, ramapril, zofenopril, candesartana, cilexetil, epro- sartana, irbesartana, losartana, tasosartana, telmisartana e valsartana; os ditos compostos sendo administrados ao paciente em uma quantidade que é eficaz para tratar a dita condição. Inibidores de dipeptidil peptidase-IV que podem ser combinados com compostos de Fórmula estrutural I incluem aqueles descritos no WO 03/004498, no WO 03/004496; na EP 1 258 476; no WO 02/083128; no WO 02/062764; no WO 03/00025; no WO 03/002530; no WO 03/002531; no WO 03/002553; no WO 03/002593; no WO 03/000180; e no WO 03/000181. Compostos inibidores de DP-IV específicos incluem iso- leucina tiazolidida; NVP-DPP728; P32/98; e LAF 237.

[00131] Em outro aspecto da invenção, um método de tratamento de uma condição selecionada do grupo consistindo em hipercolestero- lemia, aterosclerose, níveis de HDL baixos, níveis de LDL altos, hiper- lipidemia, hipertrigliceridemia e dislipidemia, em um paciente mamífero com necessidade de tal tratamento é descrito, compreendendo administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um composto da invenção e um inibidor de HMG-CoA redu- tase.

[00132] Mais particularmente, em outro aspecto da invenção, um método de tratamento de uma condição selecionada do grupo consistindo em hipercolesterolemia, aterosclerose, níveis de HDL baixos, níveis de LDL altos, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia e dislipidemia, em um paciente mamífero com necessidade de tal tratamento é descrito, em que o inibidor de HMG-CoA redutase é uma estatina.

[00133] Mais particularmente ainda, em outro aspecto da invenção, um método de tratamento de uma condição selecionada do grupo consistindo em hipercolesterolemia, aterosclerose, níveis de HDL baixos, níveis de LDL altos, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia e dislipidemia, em um paciente mamífero com necessidade de tal tratamento é descrito, em que o inibidor de HMG-CoA redutase é uma estatina selecionada do grupo consistindo em lovastatina, sinvastatina, pravastatina, cerivastatina, fluvastatina, atorvastatina, itavastatina e rosuvastatina.

[00134] Em outro aspecto da invenção, um método de redução do risco de desenvolvimento de uma condição selecionada do grupo consistindo em hipercolesterolemia, aterosclerose, níveis de HDL baixos, níveis de LDL altos, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia e dislipidemia, e as sequelas de tais condições é descrito compreendendo administrar a um paciente mamífero com necessidade de tal tratamento uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um composto da invenção e um inibidor de HMG-CoA redutase.

[00135] Em outro aspecto da invenção, um método para retardo do início ou redução do risco de desenvolvimento de aterosclerose em um paciente humano com necessidade de tal tratamento é descrito, com- preendendo administrar ao dito paciente uma quantidade eficaz de pelo menos um composto da invenção e um inibidor de HMG-CoA redu- tase.

[00136] Mais particularmente, um método para retardo do início ou redução do risco de desenvolvimento de aterosclerose em um paciente humano com necessidade de tal tratamento é descrito, em que o inibidor de HMG-CoA redutase é uma estatina.

[00137] Mais particularmente ainda, um método para retardo do início ou redução do risco de desenvolvimento de aterosclerose em um paciente humano com necessidade de tal tratamento é descrito, em que o inibidor de HMG-CoA redutase é uma estatina selecionada do grupo consistindo em: lovastatina, sinvastatina, pravastatina, cerivasta- tina, fluvastatina, atorvastatina, itavastatina e rosuvastatina.

[00138] Mais particularmente ainda, um método para retardo do início ou redução do risco de desenvolvimento de aterosclerose em um paciente humano com necessidade de tal tratamento é descrito, em que a estatina é sinvastatina.

[00139] Em outro aspecto da invenção, um método do retardo do início ou redução do risco de desenvolvimento de aterosclerose em um paciente humano com necessidade de tal tratamento é descrito, em que o inibidor de HMG-CoA redutase é uma estatina e compreendendo ainda administração de um inibidor de absorção de colesterol.

[00140] Mais particularmente, em outro aspecto da invenção, um método para retardo do início ou redução do risco de desenvolvimento de aterosclerose em um paciente humano com necessidade de tal tratamento é descrito, em que o inibidor de HMG-CoA redutase é uma estatina e o inibidor de absorção de colesterol é ezetimibe.

[00141] Em outro aspecto da invenção, um medicamento de acordo com os aspectos acima e uma modalidade é provido, em que tal medicamento compreende pelo menos uma substância farmacologicamen- te ativa adicional (fármaco, ingrediente).

[00142] Em uma modalidade preferida, a pelo menos uma substância farmacologicamente ativa é uma substância conforme aqui descrito.

[00143] Em outro aspecto da invenção, um medicamento de acordo com os aspectos e modalidades acima é provido, em que o medicamento é aplicado antes e/ou durante e/ou após tratamento com pelo menos uma substância farmacologicamente ativa adicional.

[00144] Em uma modalidade preferida, a pelo menos uma substância farmacologicamente ativa é uma substância conforme aqui descrito.

[00145] Em outro aspecto da invenção, uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um composto da invenção é provida.

[00146] Em uma modalidade preferida, a composição farmacêutica contém pelo menos um composto adicional selecionado do grupo consistindo em excipientes, auxiliares, adjuvantes, diluentes, veículos fi- siologicamente aceitáveis e/ou substância farmaceuticamente ativa adicional outra que não os compostos da invenção.

[00147] Em outro aspecto da invenção, uma composição farmacêutica é revelada, a qual compreende pelo menos um composto da invenção, um composto selecionado do grupo consistindo em: inibidores de DP-IV; agentes de sensibilização à insulina I selecionados do grupo consistindo em agonistas de PPARα; agonistas de PPARY, agonistas de PPARα/Y-duplos e biguanidas; insulina e miméticos de insulina; sul- fonilureias e outros secretagogos de insulina; inibidores de oc- glicosidase; antagonistas do receptor de glucagon; GLP-1, análogos de GLP-1 e agonistas do receptor de GLP-1; GIP, miméticos de GIP e agonistas do receptor de GIP; PACAP, miméticos de PACAP e agonis- tas 3 do receptor de PACAP; agentes de diminuição do colesterol se- lecionados do grupo consistindo em inibidores de HMG-CoA redutase, sequestrantes (álcool de nicotinila, ácido nicotínico ou um sal do mesmo, inibidores de absorção de colesterol, inibidores de acil CoA:colesterol aciltransferase e antioxidantes; agonistas de PPARδ; compostos antiobesidade; inibidores de transportador de ácido da bile ileal; agentes anti-inflamatórios outros que não glucocorticoides; inibidores da proteína tirosina fosfatase 1B (PTP-1B); e anti-hipertensivos incluindo aqueles que agem sobre os sistemas angiotensina ou renina, tais como inibidores da enzima de conversão de angiotensina, antagonistas do receptor da angiotensina II ou inibidores de renina, tais como captopril, cilazapril, enalapril, fosinopril, lisinopril, quinapril, ramapril, zofenopril, candesartana, cilexetil, eprosartana, irbesartana, losartana, tasosartana, telmisartana e valsartana; inibidores da proteína de transferência de colesteril éster (CETP); e um veículo farmaceuticamente aceitável.

[00148] Uma modalidade adicional da presente invenção é um processo para a fabricação das ditas composições farmacêuticas, caracterizado pelo fato de que um ou mais compostos de acordo com a invenção e um ou mais compostos selecionados do grupo consistindo em excipientes sólidos, líquidos ou semilíquidos, auxiliares, adjuvantes, diluentes, veículos e agentes farmaceuticamente ativos outros que não os compostos de acordo com a invenção são convertidos em uma forma de dosagem adequada.

[00149] Em outro aspecto da invenção, é provido um kit compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um composto da invenção e/ou pelo menos uma composição farmacêutica conforme aqui descrito e uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos uma substância farmacologicamente ativa outra que não os compostos da invenção.

[00150] As composições farmacêuticas da presente invenção po- dem ser administradas através de qualquer meio que atinja o propósito pretendido. Por exemplo, administração pode ser através de via oral, parenteral, tópica, enteral, intravenosa, intramuscular, inalante, nasal, intra-articular, intraespinhal, transtraqueal, transocular, subcutânea, intraperitoneal, transdermal ou bucal. Alternativamente, ou concomitantemente, administração pode ser através de via oral. A dosagem administrada será dependente da idade, saúde e peso do recipiente, tipo de tratamento concomitante, se algum, frequência de tratamento e a natureza do efeito desejado. Administração parenteral é preferida. Administração oral é especialmente preferida.

[00151] Formas de dosagem adequadas incluem, mas não estão limitadas a, cápsulas, comprimidos, peletes, drágeas, semissólidos, pós, grânulos, supositórios, unguentos, cremes, loções, inalantes, injeções, cataplasmas, géis, fitas, colírio, solução, xaropes, aerossóis, suspensão, emulsão, que podem ser produzidos de acordo com métodos conhecidos na técnica, por exemplo, conforme descrito abaixo: comprimidos: mistura de ingrediente(s) ativo(s) e auxiliares, compressão da dita mistura em comprimidos (compressão direta), op-cionalmente granulação de parte de mistura antes da compressão. cápsulas: mistura de ingrediente(s) ativo(s) e auxiliares para obter um pó fluido, opcionalmente granulação do pó, enchimento dos pós/granulado em cápsulas, fechamento das cápsulas. semissólidos (unguentos, géis, cremes): dissolu- ção/dispersão de ingrediente(s) ativo(s) em um veículo aquoso ou gra- xo, subsequentemente mistura da fase aquosa/graxa com fase gra- xa/aquosa complementar, homogeneização (cremes apenas). supositórios (retal e vaginal): dissolução/dispersão de in- grediente(s) ativo(s) em material veículo liquefeito por calor (retal: material veículo normalmente uma cera; vaginal, veículo normalmente uma solução aquecida de um agente de formação de gel), moldagem da dita mistura em formas de supositório, anelamento e retirada dos supositórios das formas. Aerossóis: dispersão/dissolução do(s) agente(s) ativo(s) em um propelente, engarrafamento da dita mistura em um atomizador.

[00152] Em geral, vias não químicas para a produção de composições farmacêuticas e/ou preparações farmacêuticas compreendem processamento das etapas em meios mecânicos adequados conhecidos na técnica que transferem um ou mais compostos da invenção para uma forma de dosagem adequada para administração a um paciente com necessidade de tal tratamento. Geralmente, a transferência de um ou mais compostos da invenção para tal forma de dosagem compreende a adição de um ou mais compostos selecionados do grupo consistindo em veículos, excipientes, auxiliares e ingredientes ativos farmacêuticos outros que não os compostos da invenção. Etapas de processamento adequadas incluem, mas não estão limitadas a, combinação, moagem, mistura, granulação, dissolução, dispersão, homogeneização, moldagem e/ou compressão dos respectivos ingredientes ativos e não ativos. Meios mecânicos para realizar as ditas etapas de processamento são conhecidos na técnica, por exemplo, da Ullmann's Encyclopenia of Industrial Chemistry, 5a Edição. Com relação a isso, ingredientes ativos são preferivelmente pelo menos um composto da invenção e um ou mais compostos adicionais que não os compostos da invenção, que mostram propriedades farmacêuticas valiosas, preferivelmente aqueles agentes farmaceuticamente ativos outros que não os compostos da invenção, que são descritos aqui.

[00153] Particularmente adequados para uso oral são comprimidos, pílulas, comprimidos revestidos, cápsulas, pós, grânulos, xaropes, sucos ou gotas, adequados par uso retal são supositórios, adequados para uso parenteral são soluções, preferivelmente soluções à base de óleo ou aquosas, ainda suspensões, emulsões ou implantes, e ade- quados para uso tópico são unguentos, cremes ou pós. Os compostos da invenção podem ser também liofilizados e os liofilizatos resultantes usados, por exemplo, para a preparação de preparações de injeção. As preparações indicadas podem ser esterilizadas e/ou compreendem auxiliares, tais como lubrificantes, conservantes, estabilizadores e/ou agentes umectantes, emulsificantes, sais para modificação da pressão osmótica, substâncias tampão, corantes, aromatizantes e/ou uma pluralidade de outros ingredientes ativos, por exemplo, uma ou mais vitaminas.

[00154] Excipientes adequados são substâncias orgânicas ou inorgânicas, que são adequadas para administração enteral (por exemplo, oral), parenteral ou tópica e não reagem com os compostos da invenção, por exemplo, água, óleos vegetais, alcoóis benzílicos, alquileno glicóis, polietileno glicóis, glicerol triacetato, gelatina, carboidratos, tal como lactose, sacarose, manitol, sorbitol ou amido (amido de milho, amido de trigo, amido de arroz, amido de batata), preparações de celulose e/ou fosfatos de cálcio, por exemplo, fosfato de tricálcio ou hidro- genofosfato de cálcio, estearato de magnésio, talco, gelatina, traga- canto, metil celulose, hidroxipropilmetilcelulose, carboximetilcelulose de sódio, polivinil pirrolidona e/ou vaselina.

[00155] Se desejado, agentes desintegrantes podem ser adicionados, tais como os amidos acima mencionados e também carboximetil- amido, polivinilpirrolidona reticulada, ágar, ou ácido algínico ou um sal do mesmo, tal como alginato de sódio. Auxiliares incluem, sem limitação, agentes de regulagem de fluxo e lubrificantes, por exemplo, sílica, talco, ácido esteárico ou sais dos mesmos, tal como estearato de magnésio ou estearato de cálcio, e/ou polietileno glicol. Núcleos de drágea são providos com revestimentos adequados, que, se desejado, são resistentes a sucos gástricos. Para este propósito, soluções de sacarídeo concentradas podem ser usadas, as quais podem conter opcionalmente goma arábica, talco, polivinil pirrolidona, polietileno gli- col e/ou dióxido de titânio, soluções de verniz e solventes orgânicos adequados ou misturas de solvente. A fim de produzir revestimentos resistentes a sucos gástricos ou prover uma forma de dosagem dando a vantagem de ação prolongada, o comprimido, drágea ou pílula pode compreender um componente de dosagem interna e uma dosagem externa, o último estando na forma de um envelope sobre o primeiro. Os dois componentes podem ser separados por uma camada entérica, que serve para resistir à desintegração no estômago e permite que o componente interno passe intacto para o duodeno ou seja retardado em liberação. Uma variedade de materiais pode ser usada para tais camadas ou revestimentos entéricos, tais materiais incluindo vários ácidos poliméricos e misturas de ácidos poliméricos com materiais tais como verniz, álcool acetílico, soluções de preparações de celulose adequadas tal como ftalato de acetil-celulose, acetato de celulose ou ftalato de hidroxipropilmetil-celulose, são usados. Corantes ou pigmentos podem ser adicionados aos revestimentos dos comprimidos ou drágeas, por exemplo, para identificação ou a fim de caracterizar combinações de doses de composto ativo.

[00156] Substâncias veículos adequadas são substâncias orgânicas ou inorgânicas que são adequadas para administração enteral (por exemplo, oral) ou parenteral ou aplicação tópica e não reagem com os compostos novos, por exemplo, água, óleos vegetais, alcoóis benzíli- cos, polietileno glicóis, gelatina, carboidratos tal como lactose ou amido, estearato de magnésio, talco e geleia de petróleo. Em particular, comprimidos, comprimidos revestidos, cápsulas, xaropes, suspensões, gotas ou supositórios usados para administração enteral, soluções, preferivelmente soluções oleosas ou aquosas, ainda suspensões, emulsões ou implantes, são usados para administração parenteral e unguentos, cremes ou pós são usados para aplicação tópica. Os com- postos da invenção podem ser também liofilizados e os liofilizatos obtidos podem ser usados, por exemplo, para a produção de preparações de injeção.

[00157] As preparações indicadas podem ser esterilizadas e/ou podem conter excipientes tais como lubrificantes, conservantes, estabilizadores e/ou agentes umectantes, emulsificantes, sais para afetar a pressa osmótica, substâncias tampão, corantes, saborizantes e/ou aromatizantes. Elas podem, se desejado, também conter um ou mais outros compostos ativos, por exemplo, uma ou mais vitaminas.

[00158] Outras preparações farmacêuticas, que podem ser usadas oralmente, incluem capsulas duras feitas de gelatina, bem como cápsulas vedadas, moles, feitas de gelatina e um plastificante tal como glicerol ou sorbitol. As cápsulas duras podem conter os compostos ativos nas formas de grânulos, que podem ser fixados com cargas tal como lactose, ligantes tais como amidos e/ou lubrificantes tal como talco ou estearato de magnésio e, opcionalmente, estabilizadores. Em cápsulas moles, os compostos ativos são preferivelmente dissolvidos ou suspensos em líquidos adequados, tais como óleos graxos, ou parafina líquida. Ainda, estabilizadores podem ser adicionados.

[00159] As formas líquidas em que as novas composições da presente invenção podem ser incorporadas para administração oral incluem soluções aquosas, adequadamente xaropes saborizados, suspensões aquosas ou oleosas, e emulsões saborizadas com óleos comestíveis tal como óleo de semente de algodão, óleo de sésamo, óleo de coco ou óleo de amendoim, bem como elixires e veículos farmacêuticos similares. Agentes de dispersão ou suspensão adequados para suspensões aquosas inclem gomas sintéticas e naturais tais como tra- gacanto, acácia, alginato, dextrano, carboximetilcelulose de sódio, me- tilcelulose, polivinilpirrolidona ou gelatina.

[00160] Fórmulações adequadas para administração parenteral in- cluem soluções aquosas dos compostos ativos em forma solúvel em água, por exemplo, sais solúveis em água e soluções alcalinas. Ainda, suspensões dos compostos ativos como suspensões de injeção oleosa apropriadas podem ser administradas. Solventes ou veículos lipo- fílicos adequados incluem óleo graxos, por exemplo, ésteres de ácido graxo de sésamo ou sintéticos, por exemplo, oleato de etila ou triglice- rídeos ou polietileno glicol-400 (os compostos são solúveis em PEG- 400).

[00161] Suspensões de injeção aquosa podem conter substâncias que aumentam a viscosidade da suspensão incluindo, por exemplo, carboximetil celulose de sódio, sorbitol e/ou dextrano, opcionalmente, a suspensão pode também conter estabilizadores.

[00162] Para administração como um spray inalante, é possível usar sprays em que o ingrediente ativo é ou dissolvido ou suspenso em um propelente ou mistura de gás propelente (por exemplo, CO2 ou clorofluorcarbonos). O ingrediente ativo é vantajosamente usado aqui em forma micronizada, em que um ou mais solventes fisiologicamente aceitáveis adicionais podem estar presentes, por exemplo, etanol. Soluções de inalação podem ser administradas com o auxílio de inaladores convencionais.

[00163] Preparações farmacêuticas possíveis, que podem ser usadas retalmente, incluem, por exemplo, supositórios, que consistem em uma combinação de um ou mais dos compostos ativos com uma base supositório. Bases supositório adequadas são, por exemplo, triglicerí- deos naturais ou sintéticos ou hidrocarbonetos de parafina. Ainda, é também possível usar cápsulas retais de gelatina, que consistem em combinação dos compostos ativos com uma base. Materiais de base possíveis incluem, por exemplo, triglicerídeos líquidos, polietileno gli- cóis ou hidrocarbonetos de parafina.

[00164] Para uso na medicina, os compostos da invenção estarão na forma de sais farmaceuticamente aceitáveis. Outros sais podem, por exemplo, ser usados na preparação dos compostos da invenção ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis. Sais farmaceuticamente aceitáveis adequados dos compostos da presente invenção incluem sais de adição ácidos que podem, por exemplo, ser formados através da mistura de uma solução do composto de acordo com a invenção com uma solução de um ácido farmaceuticamente aceitável tal como ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido metanossulfônico, ácido fumári- co, ácido maleico, ácido succínico, ácido acético, ácido benzoico, ácido oxálico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido carbônico ou ácido fosfórico. Ainda, em que os compostos da invenção carregarem uma porção ácida, sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos podem incluir sais de metal álcali, por exemplo, sais de sódio ou potássio; sais de metal alcalinoterroso, por exemplo, sais de cálcio ou magnésio; e sais formados com bases orgânicas adequadas, por exemplo, sais de amônio quaternário.

[00165] As preparações farmacêuticas podem ser empregadas como medicamentos em medicinas humana e veterinária. Conforme aqui usado, o termo "quantidade eficaz" significa aquela quantidade de um fármaco ou agente farmacêutico que vai elicitar a resposta biológica ou médica de um tecido, sistema, animal ou humano que está sendo observado, por exemplo, por um pesquisador ou clínico. Ainda, o termo "quantidade terapeuticamente eficaz" significa qualquer quantidade que, comparado com o indivíduo correspondente que não recebeu tal quantidade, resulta em tratamento, cicatrização, prevenção ou melhora aperfeiçoados de uma doença, distúrbio, efeito colateral ou uma diminuição na taxa de avanço de uma doença ou distúrbio. O termo inclui também em seu escopo quantidades eficazes para aumentar a função fisiológica normal. A dita quantidade eficaz terapêutica de um ou mais dos compostos da invenção é conhecida do versado na técnica ou po- de ser facilmente determinada através de métodos padrão conhecidos na técnica.

[00166] Os compostos da invenção e as substâncias ativas adicionais são oralmente administrados analogamente a preparações comerciais. Geralmente, doses adequadas que são terapeuticamente eficazes se encontram na faixa entre 0,0005 e 1000 mg, preferivelmente entre 0,005 mg e 500 mg e especialmente entre 0,5 mg e 100 mg por unidade de dose. A dose diária está preferivelmente entre cerca de 0,001 mg/kg e 10 mg/kg de peso do corpo.

[00167] Aqueles versados na técnica vão compreender que níveis de dose podem variar como uma função do composto específico, a severidade dos sintomas e a susceptibilidade do indivíduo a efeitos colaterais. Alguns dos compostos específicos são mais potentes do que outros. Dosagens preferidas para um dado composto são prontamente determináveis por aqueles versados na técnica através de uma variedade de meios. Um meio preferido é medir a potência fisiológica de um dado composto.

[00168] Para o propósito da presente invenção, todas as espécies de mamífero são consideradas estar compreendidas. Em uma modalidade preferida, tais mamíferos são selecionados do grupo consistindo em "primata, humano, roedor, equino, bovino, canino, felino, animais domésticos, gado, ave, animais de estimação, vaca, ovelha, porco, cabra, cavalo, pônei, burro, bardoto, mula, lebre, coelho, gato, cachorro, porquinho-da-índia, hamster, rato, camundongo". Mais preferivelmente, tais mamíferos são humanos. Modelos de animal são de interesse para investigações experimentais, provendo um modelo para tratamento de doenças humanas.

[00169] A dose específica para o paciente individual depende, no entanto, de vários fatores, por exemplo, da eficácia dos compostos específicos empregados, da idade, peso do corpo, estado de saúde ge- ral, do sexo, do tipo de dieta, do momento e via de administração, da taxa de excreção, do tipo de administração e da forma de dosagem a ser administrada, da combinação farmacêutica e da severidade do distúrbio particular ao qual a terapia se refere. A dose terapêutica eficaz específica para o paciente individual pode ser prontamente determinada através de experimentação de rotina, por exemplo, pelo médico, que indica ou acompanha o tratamento terapêutico.

[00170] No caso de muitos distúrbios, a susceptibilidade de uma célula particular a tratamento com os compostos objetos pode ser determinada através de teste in vitro. Tipicamente, uma cultura da célula é combinada com um composto objeto em concentrações variáveis por um período de tempo suficiente para permitir que os agentes ativos mostrem uma reação relevante, geralmente entre cerca de uma hora a uma semana. Para teste in vitro, células culturadas a partir de uma amostra de biópsia podem ser usadas.

[00171] Mesmo sem detalhes adicionais, é suposto que um versado na técnica será capaz de utilizar o relatório acima no escopo mais amplo. As modalidades preferidas devem então apenas ser consideradas como relatório descritivo, que é absolutamente não-limitante de qualquer maneira.

[00172] Acima e abaixo, todas as temperaturas estão indicadas em oC. Nos exemplos que seguem, "trabalho convencional" significa que, se necessário, o solvente é removido, água é adicionada se necessário, o pH é ajustado, se necessário, para entre 2 e 10, dependendo da constituição do produto final, a mistura é extraída com acetato de etila ou diclorometano, as fases são separadas, a fase orgânica é lavada com solução de NaHCO3 saturada, se desejado com água e solução de NaCl saturada, é seca em sulfato de sódio, filtrada e evaporada, e o produto é purificado através de cromatografia em sílica gel, através de HPLC preparativa e/ou através de cristalização. Os compostos purifi- cados são, se desejado, secos por congelamento.

[00173] Espectrometria de massa (MS): ESI (ionização por eletro- pulverização) (M+H)+ Lista de Abreviações e Acrônimos

[00174] AcOH ácido acético, anh anidro, atm atmosfera(s), BOC terc-butoxicarbonila, CDl 1,1'-carbonil di-imidazol, conc concentrado, d dia(s), dec decomposição, DMAC N,N-dimetilacetamida, DMPU 1,3- dimetil-3,4,5,6-tetraidro-2(IH)-pirimidinona, DMF N,N-dimetilformamida, DMSO sulfóxido de dimetila, DPPA difenilfosforil azida, EDCl 1-(3- dimetilaminopropil)-3-etilcarbodi-imida, EtOAc acetato de etila, EtOH etanol (100%), Et2O dietil éter, Et3N trietilamina, h hora(s), MeOH metanol, pet éter de petróleo (faixa de ebulição 30-60° C), temp temperatura, THF tetraidrofurano, TFA trifluorAcOH, Tf trifluormetanossulfonila.

[00175] Os conteúdos de todas as referências citadas são aqui incorporados a título de referência em sua totalidade. A invenção é explicada em mais detalhes por meio dos exemplos que seguem sem, no entanto, ser restrita a eles. Exemplos Exemplo 1 - Método Geral

[00176] A 5,5 g (15,4 mmols) de terc-butil éster do ácido 4- tiocarbamoil-piperidina-1-carboxílico em 50 mL de acetato de etila foram adicionados 3,4 g (40,9 mmols, 2 eq.) de acetato de sódio e 3,7 mL (26,6 mmols, 1,3 eq.) de etil bromopiruvato a 5 °C. A reação foi deixada prosseguir por 16 horas. Após adição de água, o composto foi extraído 3X CH3Cl2. As camadas orgânicas foram lavadas com água, secas em Na2SO4 e concentradas a vácuo. O composto foi recristali- zado em óxido de di-isopropila para dar 5,53 g (15,43 mmols, 75%) de um sólido branco.

[00177] A 54,2 g (0,15 mol) do composto acima foram adicionados 300 mL de ácido acético e a reação foi aquecida para 100 °C por 1 ho- ra e meia. A mistura foi concentrada, CH2Cl2 foi adicionado e a camada orgânica foi lavada com uma solução de NaHCO3, seca em Na2SO4 e concentrada a vácuo para dar 45,7 (0,13 mol, 89%) do composto ci- clizado desejado que foi saponificado através de adição de Etanol (300 mL) e 16,1 mL (1,16 mol, 1,2 eq.) de uma solução de hidróxido de sódio (10N) por 16 h em temperatura ambiente. Após concentração a vácuo e adição de água (300 mL), lavagem com CH2Cl2, a solução foi então acidificada com AcOH. O composto que precipita é filtrado e lavado com água para dar 34,63 g (0,11 mol, 83%) de um sólido branco.

[00178] A 1,960 g (6,2 mmols) do ácido carboxílico livre sob N2 foram adicionados 20 mL de DMF e 0,974 g (6,2 mmols, 1 eq.) de de- caidroquinolin-4-ol, 2,838 mL (21,9 mmols, 3,5 eq.) de di- isopropilamina e 2,4 g (6,2 mmols, 1 eq.) de HBTU e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 16 horas e a reação extinta com água (100 mL) e o composto extraído com AcOEt (3X) e lavado com uma solução de NaHCO3, ácido cítrico 15%, água, solução saturada de NaCl e finalmente seco em Na2SO4 e concentrado para dar 2,42 g (5,3 mmols, 86%) de um óleo.

[00179] A 2,35 g (5,2 mmols) do material de partida em CH2Cl2 20 mL foram adicionados a 5 °C 13 mL de uma solução de HCl/dioxano (4 M/L). A reação foi deixada aquecer para temperatura ambiente e agitada por 16 horas. Após concentração a vácuo, água foi adicionada, o composto lavado com CH2Cl2, solução de NaOH (10 N) foi então adicionada e o composto foi finalmente extraído com CH2Cl2, lavado com uma solução saturada de NaCl, seco em Na2SO4 e concentrado para dar um óleo (1,30 g, 3,7 mmols, 71%).

[00180] Os compostos que seguem foram feitos de uma maneira similar à descrita acima (tabela 1). Tabela 1

Exemplo 2 - Método A

[00181] A 200 mg (0,5 mmol) de (Octaidro-quinolin-1-il)-(2-piperidin- 4-il-tiazol-4-il)-metanona em 2 mL de acetonitrila foram adicionados 94,9 mg (0,6 mmol, 1,2 eq.) de carbonato de potássio e 62,6 μl (0,5 mmol, 1 eq.) de cloreto de 4-flúor-benzoíla. A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 2 horas e a reação extinta com a adição de água. O composto foi extraído com AcOEt e então purificado através de cromatografia rápida para obter 79 mg (0,1 mmol, 29%) de um óleo.

[00182] Os compostos que seguem foram feitos de uma maneira similar à descrita abaixo (Tabela 2). Tabela 2

Exemplo 3 - Método B

[00183] A 200 mg (0,5 mmol) de (Octaidro-quinolin-1-il)-(2-piperidin- 4-il-tiazol-4-il)-metanona em 2 mL de DMF foram adicionados 101,1 μl (0,5 mmol, 1 eq.) de 1-Butil-4-isocianato-benzeno. A mistura foi agitada a 55 °C por 16 h e a reação extinta com adição de água. O composto foi extraído com AcOEt e então purificado através de cromatografia flash para obter 38 mg (0,07 mmol, 13%) de um óleo.

[00184] Os compostos que seguem foram feitos de uma maneira similar àquela descrita acima (Tabela 3). Tabela 3

Exemplo 4 - Método C

[00185] A 200 mg (0,5 mmol) de (Octaidro-quinolin-1-il)-(2-piperidin- 4-il-tiazol-4-il)-metanona em 2 mL de acetonitrila foram adicionados 94,9 mg (0,6 mmol, 12 eq.) de carbonato de potássio e 44,3 μl (0,5 mmol, 1 eq.) de cloreto de metanossulfonila. A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 20 h e a reação extinta com a adição de água. O composto foi extraído com AcOEt e então purificado através de cromatografia rápida para obter 69 mg (0,1 mmol, 28%) de um óleo.

[00186] Os compostos que seguem foram feitos de uma maneira similar àquela descrita acima (Tabela 4). Tabela 4

Tabela 5 - Método D

[00187] A 200 mg (0,6 mmol) de (Octaidro-quinolin-1-il)-(2-piperidin- 4-il-tiazol-4-il)-metanona em 3 mL de DMF foram adicionados 165,7 mg (1,2 mmol, 2, eq.) de carbonato de potássio, 10 mg (0,06 mmol, 0,1 eq.) de iodeto de sódio e 77,28 μl de 1-bromobutano. A mistura foi agitada a 100 °C por 20 h e a reação extinta com a adição de água. O composto foi extraído com AcOEt e então purificado através de croma- tografia rápida para obter 202 mg (0,5 mmol, 86%) de um óleo.

[00188] Os compostos que seguem foram feitos de uma maneira similar à descrita acima (Tabela 5). Tabela 5

Exemplo 6 - Inibição do ensaio da enzima 11-β-HSD-1

[00189] A enzima 11-beta-hidroxiesteroide desidrogenase recombi- nante tipo 1 (11-β-HSD-1) foi expressa em E. coli. Frações de micros- soma de fígado de rato e camundongo foram compradas da TEBU.

[00190] O ensaio da enzima 11-β-HSD-1 foi realizado em placas de microtitulação de 96 poços em um volume total de 100 μl contendo tampão Hepes 30 mM, pH 7,4 com EDTA 1 mM, mistura de substrato cortisona/NADPH (200 nM/200 μM), G-6-P (1 mM) e inibidores em di-luições seriais. As reações foram iniciadas através da adição de 10 μl de 11-β-HSD-1 (3 β) de E. coli, também como frações de microssoma de fígado de rato e camundongo (2,5 μg). Seguindo mistura, as placas foram agitadas por 150 minutos a 37 °C. As reações foram terminadas com 10 μl de solução de parada Ácido-18beta glicirretínico. Determi-nações de níveis de cortisol em preparações de 11-β-HSD-1 foram monitoradas através de THRF (ensaio de cortisol HTRF da Cis bio in-ternational).

[00191] A atividade é expressa em % de controle ou concentração para inibir 50% da atividade da enzima (IC50) (Tabela 6). Tabela 6

Claims (9)

1. Derivado de tiazol, caracterizado pelo fato de que é sele-cionado do grupo consistindo em: a) 3,3-Dimetil-1-{4-[4-(octaidro-quinolina-1-carbonil)-tiazol- 2-il]- piperidin-1-il}-butan-1-ona b) (Octaidro-quinolin-1-il)-{2-[1-(piridino-3-carbonil)- piperidin-4-il]- tiazol-4-il}-metanona c) Cicloexil-ciclopropil-amida do ácido 2-(1- cicloexanocarbonil-piperidin-4-il)-tiazol-4-carboxílico d) Cicloexil-ciclopropil-amida do ácido 2-(1 - ciclopentanocarbonil-piperidin-4-il)-tiazol-4-carboxílico e) Cicloexil-ciclopropil-amida do ácido 2-(1- ciclobutanocarbonil-piperidin-4-il)-tiazol-4-carboxílico f) Cicloexil-ciclopropil-amida do ácido 2-(1- ciclopropanocarbonil-piperidin-4-il)-tiazol-4-carboxílico g) Cicloexil-ciclopropil-amida do ácido 2-[1 -(3-ciclopentil- propionil)-piperidin-4-il]-tiazol-4-carboxílico h) Cicloexil-ciclopropil-amida do ácido 2-[1-(2-etil-butiril)- piperidin-4-il]-tiazol-4-carboxílico i) Cicloexil-ciclopropil-amida do ácido 2-[1-(3,3-dimetil- butiril)-piperidin-4-il]-tiazol-4-carboxílico j) Cicloexil-ciclopropil-amida do ácido 2-[1-(3-metil-butiril)- piperidin-4-il]-tiazol-4-carboxílico k) Cicloexil-ciclopropil-amida do ácido 2-(1-isobutiril- piperidin-4-il)-tiazol-4-carboxílico l) Cicloexil-ciclopropil-amida do ácido 2-(1-pentanoil- piperidin-4-il)-tiazol-4-carboxílico m) Cicloexil-ciclopropil-amida do ácido 2-(1-propionil- piperidin-4-il)-tiazol-4-carboxílico n) Cicloexil-ciclopropil-amida do ácido 2-(1-acetil-piperidin- 4-il)-tiazol-4-carboxílico o) Cicloexil-ciclopropil-amida do ácido 2-[1-(piridino-3- carbonil)-piperidin-4-il]-tiazol-4-carboxílico p) Cicloexil-ciclopropil-amida do ácido 2-[1-(4-trifluormetóxi- benzoil)-piperidin-4-il]-tiazol-4-carboxílico q) [2-(1-Cicloexanocarbonil-piperidin-4-il)-tiazol-4-il]- (octaidro- quinolin-1 -il)-metanona r) [2-(1-Ciclopentanocarbonil-piperidin-4-il)-tiazol-4-il]- (octaidro- quinolin-1 -il)-metanona s) [2-(1-Ciclobutanocarbonil-piperidin-4-il)-tiazol-4-il]- (octaidro- quinolin-1 -il)-metanona t) [2-(1-Ciclopropanocarbonil-piperidin-4-il)-tiazol-4-il]- (octaidro- quinolin-1 -il)-metanona u) 3-Ciclopentil-1 -{4-[4-(octaidro-quinolina-1 -carbonil)- tiazol-2-il]- piperidin-1-il}-propan-1-ona v) 2-Etil-1-{4-[4-(octaidro-quinolina-1-carbonil)-tiazol-2-il]- piperidin- 1-il}-butan-1-ona w) 3-Metil-1-{4-[4-(octaidro-quinolina-1-carbonil)-tiazol-2-il]- piperidin-1-il}-butan-1-ona x) 2-Metil-1 -{4-[4-(octaidro-quinolina-1 -carbonil)-tiazol-2-il]- piperidin- 1-il}-propan-1-ona y) 1 -{4-[4-(Octaidro-quinolina-1 -carbonil)-tiazol-2-il]- piperidin-1 -il}- pentan-1-ona z) 1-{4-[4-(Octaidro-quinolina-1-carbonil)-tiazol-2-il]- piperidin-1-il}- propan-1-ona aa) 1-{4-[4-(Octaidro-quinolina-1-carbonil)-tiazol-2-il]- piperidin-1-il}- etanona bb) (Octaidro-quinolin-1-il)-{2-[1-(4-trifluormetóxi-benzoil)- piperidin-4- il]-tiazol-4-il}-metanona cc) {2-[1 -(4-Flúor-benzoil)-piperidin-4-il]-tiazol-4-il}- (octaidro-quinolin- 1-il)-metanona dd) {2-[1-(4-Flúor-benzoil)-piperidin-4-il]-tiazol-4-il}-(4- hidróxi- octaidro-quinolin-1-il)-metanona ee) 1 -{4-[4-(4-Hidróxi-octaidro-quinolina-1 -carbonil)-tiazol- 2-il]- piperidin-1-il}-2-(4-metóxi-fenil)-etanona ff) terc-Butil éster do ácido 4-[4-(4-hidróxi-octaidro- quinolina-1-carbonil)-tiazol-2-ii]-piperidina- 1 -carboxílico gg) Cicloexil-ciclopropil-amida do ácido 2-[1-(2-fenil-butiril)- piperidin-4-il]-tiazol-4-carboxílico hh) Cicloexil-ciclopropil-amida do ácido 2-{1-[2-(4-Metóxi- fenil)-acetil]-piperidin-4-il}-tiazol-4-carboxílico ii) Cicloexil-ciclopropil-amida do ácido 2-[1-(2-fenóxi-acetil)- piperidin-4-il]-tiazol-4-carboxílico jj) terc-Butil éster do ácido 4-[4-(cicloexil-ciclopropil- carbamoil)-tiazol-2-il]-piperidina-1- carboxílico kk) 1 -{4-[4-(Octaidro-quinolina-1 -carbonil)-tiazol-2-il]- piperidin-1 -il}-2- fenil-butan-1 -ona II) 2-(4-Metóxi-fenil)-1-{4-[4-(octaidro-quinolina-1-carbonil)- tiazol- 2-il]-piperidin-1-il}-etanona mm) 1-{4-[4-(Octaidro-quinolina-1-carbonil)-tiazol-2-il]- piperidin-1-il}-2-fenóxi-etanona nn) terc-butil éster do ácido 4-[4-(octaidro-quinolina-1- carbonil)-tiazol-2-il]-piperidina-1- carboxílico oo) 2-Fenil-1 -{4-[4-(piperidina-1 -carbonil)-tiazol-2-il]- piperidin-1 -il}- butan-1-ona pp) 2-(4-Metóxi-fenil)-1-{4-[4-(piperidina-1-carbonil)-tiazol-2- il]- piperidin-1-il}-etanona qq) 2-Fenóxi-1 -{4-[4-(piperidina-1 -carbonil)-tiazol-2-il]- piperidin-1 -il}- etanona rr) terc-Butil éster do ácido 4-[4-(piperidina-1 -carbonil)- tiazol-2-il]-piperidina-1 -carboxílico ss) Cicloexil-metil-amida do ácido 2-[1-(2-fenil-butiril)- piperidin-4-il]-tiazol-4-carboxílico tt) Cicloexil-metil-amida do ácido 2-{1-[2-(4-metóxi-fenil)- acetil]-piperidin-4-il}-tiazol-4-carboxílico uu) Cicloexil-metil-amida do ácido 2-[1-(2-fenóxi-acetil)- piperidin-4-il]-tiazol-4-carboxílico vv) sec-Butilamida do ácido 4-[4-(octaidro-quinolina-1- carbonil)-tiazol-2-il]-piperidina-1- carboxílico ww) terc-Butilamida do ácido 4-[4-(octaidro-quinolina-1 - carbonil)-tiazol-2-il]-piperidina-1 - carboxílico xx) Propilamida do ácido 4-[4-(octaidro-quinolina-1- carbonil)-tiazol-2-il]-piperidina-1- carboxílico yy) Etilamida do ácido 4-[4-(octaidro-quinolina-1 -carbonil)- tiazol-2-il]-piperidina-1 - carboxílico zz) Ciclopentilamida do ácido 4-[4-(octaidro-quinolina-1- carbonil)-tiazol-2-il]-piperidina-1- carboxílico aaa) Isopropilamida do ácido 4-[4-(octaidro-quinolina-1- carbonil)-tiazol-2-il]-piperidina-1- carboxílico bbb) Pentilamida do ácido 4-[4-(octaidro-quinolina-1- carbonil)-tiazol-2-il]-piperidina-1- carboxílico ccc) sec-Butilamida do ácido 4-[4-(cicloexil-ciclopropil- carbamoil)-tiazol-2-il]-piperidina-1- carboxílico ddd) terc-Butilamida do ácido 4-[4-(cicloexil-ciclopropil- carbamoil)-tiazol-2-il]-piperidina-1- carboxílico eee) Propilamida do ácido 4-[4-(cicloexil-ciclopropil- carbamoil)-tiazol-2-il)-piperidina-1 - carboxílico fff) Etilamida do ácido 4-[4-(cicloexil-ciclopropil-carbamoil)- tiazol-2-il]-piperidina-1- carboxílico ggg) Ciclopentilamida do ácido 4-[4-(cicloexil-ciclopropil- carbamoil)-tiazol-2-il]-piperidina-1 - carboxílico hhh) Isopropilamida do ácido 4-[4-(cicloexil-ciclopropil- carbamoil)-tiazol-2-il]-piperidina-1- carboxílico iii) Pentilamida do ácido 4-[4-(cicloexil-ciclopropil- carbamoil)-tiazol-2-il]-piperidina-1- carboxílico jjj) 4-Metóxi-benzilamida do ácido 4-[4-(4-hidróxi-octaidro- quinolina-1-carbonil)-tiazol-2-il]-piperidina- 1 -carboxílico kkk) (4-Butil-fenil)-amida do ácido 4-[4-(4-hidróxi-octaidro- quinolina-1-carbonil)-tiazol-2-il]-piperidina- 1 -carboxílico III) Ácido 3-({4-[4-(cicloexil-ciclopropil-carbamoil)-tiazol-2-il]- piperidina-1- carbonil}-amino)-propiônico mmm) (4-Butil-fenil)-amida do ácido 4-[4-(cicloexil- ciclopropil-carbamoil)-tiazol-2-il]-piperidina-1 -carboxílico nnn) 4-Metóxi-benzilamida do ácido 4-[4-(cicloexil- ciclopropil-carbamoil)-tiazol-2-il]-piperidina-1- carboxílico ooo) Ácido 3-({4-[4-(octaidro-quinolina-1-carbonil)-tiazol-2- il]-piperidina-1- carbonil}-amino)-propiônico ppp) (4-Butil-fenil)-amida do ácido 4-[4-(octaidro-quinolina- 1 -carbonil)-tiazol-2-il]-piperidina-1 - carboxílico qqq) 4-Metóxi-benzilamida do ácido 4-[4-(octaidro- quinolina-1 -carbonil)-tiazol-2-il]-piperidina-1 - carboxílico rrr) Ácido 3-({4-[4-(piperidina-1-carbonil)-tiazol-2-il]- piperidina-1-carbonil}- amino)-propiônico sss) (4- Butil-fenil)-amida do ácido 4-[4-(piperidina-1- carbonil)-tiazol-2-il]-piperidina-1 -carboxílico ttt) 4- Metóxi-benzilamida do ácido 4-[4-(piperidina-1- carbonil)-tiazol-2-il]-piperidina-1-carboxílico uuu) Ácido 3-({4-[4-(cicloexil-metil-carbamoil)-tiazol-2-il]- piperidina-1 - carbonil}-amino)-propiônico vvv) (4-butil-fenil)-amida do ácido 4-[4-(cicloexil-metil- carbamoil)-tiazol-2-il]-piperidina-1-carboxílico www) 4-Metóxi-benzilamida do ácido 4-[4-(cicloexil-metil- carbamoil)-tiazol-2-il]-piperidina-1- carboxílico xxx) (Octaidro-quinolin-1-il)-[2-(1-trifluormetanossulfonil- piperidin-4-il)- tiazol-4-il]-metanona yyy) {2-[1 -(Butano-1 -sulfonil)-piperidin-4-il]-tiazol—4-il}- (octaidro- quinolin-1-il)-metanona zzz) (Octaidro-quinolin-1-il)-{2-[1-(propano-1-sulfonil)- piperidin-4-il]- tiazol-4-il}-metanona aaaa) [2-(1-Etanossulfonil-piperidin-4-il)-tiazol-4-il]- (octaidro- quinolin-1 -il)-metanona bbbb) Cicloexil-ciclopropil-amida do ácido 2-{1- trifluormetanossulfonil-piperidin-4-il)-tiazol-4-carboxílico cccc) Cicloexil-ciclopropil-amida do ácido 2-[1 -(butano-1 - sulfonil)-piperidin-4-il]-tiazol-4-carboxílico dddd) Cicloexil-ciclopropil-amida do ácido 2-[1-(propano-2- sulfonil)-piperidin-4-il]-tiazol-4-carboxílico eeee) Cicloexil-ciclopropil-amida do ácido 2-[1-(propano-1- sulfonil)-piperidin-4-il]-tiazol-4-carboxílico ffff) Cicloexil-ciclopropil-amida do ácido 2-(1-etanossulfonil- piperidin-4-il)-tiazol-4-carboxílico gggg) (Octaidro-quinolin-1 -il)-{2-[1 -(tiofeno-2-sulfonil)- piperidin-4- il]-tiazol-4-il}-metanona hhhh) Cicloexil-ciclopropil-amida do ácido 2-[1-(tiofeno-2- sulfonil)-piperidin-4-il]-tiazol-4-carboxílico iiii) Cicloexil-ciclopropil-amida do ácido 2-[1-(4- trifluormetóxi-benzenossulfonil)-piperidin-4-il]-tiazol-4- carboxílico jjjj) Cicloexil-ciclopropil-amida do ácido 2-[1-(4-flúor- benzenossulfonil)-piperidin-4-il]-tiazol-4-carboxílico kkkk) (Octaidro-quinolin-1 -il)-{2-[1 -(4-trifluormetóxi- benze- nossulfonil)-piperidin-4-il]-tiazol-4-il}-metanona IIII) {2-[1-(4-Flúor-benzenossulfonil)-piperidin-4-il]-tiazol-4- il}-(octaidro- quinolin-1 -il)-metanona mmmm) {2-[1-(4-Flúor-benzenossulfonil)-piperidin-4-il]- tiazol-4-il}-(4- hidróxi-octaidro-quinolin-1 -il)-metanona nnnn) (4-Hidróxi-octaidro-quinolin-1-il)-[2-(1- metanossulfonil- piperidin-4-il)-tiazol-4-il]-metanona oooo) Cicloexil-ciclopropil-amida do ácido 2-[1-(2-piridin-4-il- etanossulfonil)-piperidin-4-il]-tiazol-4- carboxílico pppp) Piperidin-1 -il-{2-[1 -(2-piridin-4-il-etanossulfonil)- piperidin-4-il]- tiazol-4-il}-metanona qqqq) Cicloexil-ciclopropil-amida do ácido 2-[1-(4-metóxi- benzenossulfonil)-piperidin-4-il]-tiazol-4- carboxílico rrrr) Cicloexil-ciclopropil-amida do ácido 2-[1-(4-terc-butil- benzenossulfonil)-piperidin-4-il]-tiazol-4-carboxílico ssss) Cicloexil-ciclopropil-amida do ácido 2-(1- metanossulfonil-piperidin-4-il)-tiazol-4-carboxílico tttt) {2-[1-(4-Metóxi-benzenossulfonil)-piperidin-4-il]-tiazol-4- il}- (octaidro-quinolin-i-il)-metanona uuuu) {2-[1 -(4-terc-Butil-benzenossulfonil)-piperidin-4-il]- tiazol-4-il}- (octaidro-quinolin-i-il)-metanona vvvv) [2-(1-Metanossulfonil-piperidin-4-il)-tiazol-4-il]- (octaidro- quinolin-1 -il)-metanona wwww) {2-[1 -(4-Metóxi-benzenossulfonil)-piperidin-4-il]- tiazol-4-il}- piperidin-1 -il-metanona xxxx) {2-[1-(4-terc-Butil-benzenossulfonil)-piperidin-4-il]- tiazol-4-il}- piperidin-1 -il-metanona yyyy) [2-(1-Metanossulfonil-piperidin-4-il)-tiazol-4-il]- piperidin-1-il- metanona zzzz) Cicloexil-metil-amida do ácido 2-[1-(4-metóxi- benzenossulfonil)-piperidin-4-il]-tiazol-4- carboxílico aaaaa) Cicloexil-metil-amida do ácido 2-[1-(4-terc-butil- benzenossulfonil)-piperidin-4-il]-tiazol-4- carboxílico bbbbb) Cicloexil-metil-amida do ácido 2-(1-metanossulfonil- piperidin-4-il)-tiazol-4-carboxílico ccccc) Cicloexil-ciclopropil-amida do ácido 2-(1- cicloexilmetil-piperidin-4-il)-tiazol-4-carboxílico ddddd) [2-(1-Cicloexilmetil-piperidin-4-il)-tiazol-4-il]- (octaidro- quinolin-1 -il)-metanona eeeee) Cicloexil-ciclopropil-amida do ácido 2-[1 -(2- cicloexil-etil)-piperidin-4-il]-tiazol-4-carboxílico fffff) Cicloexil-ciclopropil-amida do ácido 2-[1-(tetraidro- piran-2-ilmetil)-piperidin-4-il]-tiazol-4-carboxílico ggggg) Cicloexil-ciclopropil-amida do ácido 2-(1-cianometil- piperidin-4-il)-tiazol-4-carboxílico hhhhh) Cicloexil-ciclopropil-amida do ácido 2-(1 - carbamoilmetil-piperidin-4-il)-tiazol-4-carboxílico iiiii) Cicloexil- ciclopropil-amida do ácido 2-(1-pentil- piperidin-4-il)-tiazol-4-carboxílico jjjjj) Cicloexil- ciclopropil-amida do ácido 2-(1-lsobutil- piperidin-4-il)-tiazol-4-carboxílico kkkkk) Cicloexil-ciclopropil-amida do ácido 2-[1-(3-metil- butil)-piperidin-4-il]-tiazol-4-carboxílico lllll) Cicloexil- ciclopropil-amida do ácido 2-(1-butil-piperidin- 4-il)-tiazol-4-carboxílico mmmmm) {2-[1-(2-Cicloexil-etil)-piperidin-4-il]-tiazol-4-il}- (octaidro- quinolin-1-il)-metanona nnnnn) (Octaidro-quinolin-1 -il)-{2-[1 -(tetraidro-piran-2- ilmetil)- piperidin-4-il]-tiazol-4-il}-metanona ooooo) {4-[4-(Octaidro-quinolino-1 -carbonil)-tiazol-2-il]- piperidin-1 - il}-acetonitrila ppppp) 2-{4-[4-(Octaidro-quinolina-1-carbonil)-tiazol-2-il]- piperidin-1- il}-acetamida qqqqq) (Octaidro-quinolin-1-il)-[2-(1-pentil-piperidin-4-il)- tiazol-4-il]- metanona rrrrr) [2-(1-lsobutil-piperidin-4-il)-tiazol-4-il]-(octaidro- quinolin-1-il)- metanona sssss) {2-[1-(3-Metil-butil)-piperidin-4-il]-tiazol-4-il}-(octaidro- quinolin-1 -il)-metanona ttttt) [2-(1 -Butil-piperidin-4-il)-tiazol-4-il]-(octaidro-quinolin-1 -il)- metanona e os sais, solvatos e estereoisômeros fisiologicamente aceitáveis dos mesmos, incluindo misturas dos mesmos em todas as proporções.

2. Processo para fabricação de um derivado de tiazol, como definido na reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que compreende as etapas: (a) terc-butil éster do ácido 4-tiocarbamoil-piperidina-1- carboxílico é reagido com etil bromopiruvato para dar terc-butil éster do ácido 4-(2-etoxicarbonil-2-oxo-etilsulanilcarbonimidoil)-piperidina-1- carboxílico ("reação de adição"), e

(b) terc-butil éster do ácido 4-(2-etoxicarbonil-2-oxo- etilsulanilcarbonimidoil)-piperidina-1-carboxílico é convertido em terc- butil éster do ácido 4-(4-etoxicarbonil-tiazol-2-il)-piperidina-1- carboxílico ("ciclização"), e 

(c) terc-butil éster do ácido 4-(4-etoxicarbonil-tiazol-2-il)- piperidina-1-carboxílico é reagido com um ácido para dar terc-butil éster do ácido 4-(4-carbóxi-tiazol-2-il)-piperidina-1-carboxílico ("acidifica- ção 1), e

(d) terc-butil éster do ácido 4-(4-carbóxi-tiazol-2-il)- piperidina-1-carboxílico é reagido com R1-NH-R2, em que R1, R2 têm o significado conforme acima definido, para dar terc-butil éster do ácido 4-{4-(R1R2N-carbonil)-tiazol-2-il}-piperidina-1-carboxílico ("amida- ção"), e

(e) terc-butil éster do ácido 4-{4-(R1R2N-carbonil)-tiazol-2- il}-piperidina-1-carboxílico é reagido com um ácido para dar 4-{4- (R1R2N-carbonil)-tiazol-2-il}-piperidina ("acidificação 2"), e

(f1) 4-{4-(R1R2N-carbonil)-tiazol-2-il}-piperidina é reagida com cloreto de acila para dar 4-{4-(R1R2N-carbonil)-tiazol-2-il}- piperidina-1-carbonila-R3 ("acilação"), em que R3 apresenta o significado conforme acima definido, ou

(f2) 4-{4-(R1R2N-carbonil)-tiazol-2-il}-piperidina é reagida com isocianato para dar 4-{4-(R1R2N-carbonil)-tiazol-2-il}-piperidina-1- carbamoil-R ("carbamoilação"), em que R3 apresenta o significado conforme acima definido, ou

(f3) 4-{4-(R1R2N-carbonil)-tiazol-2-il}-piperidina é reagida com cloreto de sulfonila para dar 4-{4-(R1R2N-carbonil)-tiazol-2-il}- piperidina-1-sulfonila-R3 ("sulfonilação"), em que R3 apresenta o signi-ficado conforme acima definido, ou

(f4) 4-{4-(R1R2N-carbonil)-tiazol-2-il}-piperidina é reagida com carbóxi-cloreto para dar 4-{4-(R1R2N-carbonil)-tiazol-2-il}- piperidina-1-carboxila-R3 ("carboxilação"), em que R3 apresenta o sig-nificado conforme acima definido, ou 

(f5) 4-{4-(R1R2N-carbonil)-tiazol-2-il}-piperidina é reagida com um brometo para dar 4-{4-(R1R2N-carbonil)-tiazol-2-il}-piperidina- 1-R3 ("alquilação"), em que R3 apresenta o significado conforme acima definido,

3. Medicamento, caracterizado pelo fato de que compreende pelo menos um derivado de tiazol, como definido na reivindicação 1.

4. Medicamento, caracterizado pelo fato de que compreende pelo menos um derivado de tiazol, como definido na reivindicação 1, para uso no tratamento e/ou profilaxia de condições fisiológicas e/ou patofisiológicas selecionadas do grupo consistindo em síndrome me-tabólica, diabetes, especialmente diabetes melito nãoinsulino dependente, pré-diabetes, resistência à insulina, tolerância à glicose baixa, hiperglicemia, obesidade e distúrbios relacionados ao peso, distúrbios de lipídeo tais como dislipidemia, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, níveis de HDL baixos ou níveis de LDL altos, glaucoma, osteoporose, efeitos mediados por glucocorticoide ou função neuronal, tais como prejuízo cognitivo, ansiedade ou depressão, doença neurodegenerativa, distúrbios imunes tal como tuberculose, leprosia ou psoríase, hipertensão, aterosclerose e suas sequelas, restenose vascular, doenças cardiovasculares, pancreatite, retinopatia, neuropatia e nefropatia.

5. Medicamento, de acordo com a reivindicação 3 ou 4, ca-racterizado pelo fato de que compreende pelo menos uma substância farmacologicamente ativa adicional.

6. Medicamento, de acordo com a reivindicação 3 ou 4, ca-racterizado pelo fato de que é aplicado antes e/ou durante e/ou após tratamento com pelo menos uma substância farmacologicamente ativa adicional.

7. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um derivado de tiazol, como definido na reivindicação 1.

8. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 7, caracterizada pelo fato de que contém pelo menos um composto adicional selecionado do grupo consistindo em excipientes, auxiliares, adjuvantes, diluentes, veículos e/ou substância farmaceuticamen- te ativa adicional fisiologicamente aceitável que não o derivado de ti- azol, como definido na reivindicação 1.

9. Kit, caracterizado pelo fato de que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um derivado de tiazol, como definido na reivindicação 1, e/ou pelo menos uma composição farmacêutica, como definida na reivindicação 7 ou 8, e uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos uma substância farmacologicamente ativa outra que não um derivado de tiazol, como definido na reivindicação 1.