BRPI0912878A2 - derivados de indazóis substituídos por fenila e benzodioxinila - Google Patents

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BRPI0912878A2
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benzodioxin
oxy
benzamide
indazol
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BRPI0912878-6A
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Markus Berger
Stinabritt Nilsson
Hartmut Rehwinkel
Jan Dahmen
Karl Edman
Anders Eriksson
Thomas Hansson
Martin Hemmerling
Nafizal Hossain
Tomas Klingstedt
Matti Lepisto
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Astrazeneca Ab
Bayer Schering Pharma Ag
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Abstract

DERIVADOS DE INDAZÓIS SUBSTITUÍDOS POR FENILA E BENZODIOXINILA. A presente invenção refere-se a um composto da fórmula Ia: (Ia) A presente invenção diz respeito aos derivados de indazolila, às composições farmacêuticas compreendendo tais derivados, aos processos para preparar tais novos derivados e ao uso de tais derivados como medicamentos.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "DERIVADOS DE JNDAZÓIS SUBSTITUÍDOS POR FENILA E BENZODIOXINJLA".A pre- sente invenção refere-se aos derivados de indazolila, às composições far- macêuticas compreendendo tais derivados, aos processos para preparar tais 5 derivados e ao uso de tais derivados como medicamentos (por exemplo, no tratamento de um estado de doença inflamatória). Derivados de sulfonamida são descritos como anti-inflamatórios em WO 2004/019935 e WO 2004/050631. Sulfonamidas farmaceuticamente ativas são também descritas em Arch. Pharm. (1980) 313 166-173, J. Med. 10 Chem. (2003) 46 64-73, J. Med. Chem (1997) 40 996-1004, EP 0031954, EP
Q 1190710 (WO 200124786), US 5861401, US 4948809, US 3992441 e WO 99/33786. 6 É conhecido que certos compostos não esteroidais interagem . com o receptor de glicocorticoide (GR) e, como resultado desta interação, . 15 produzem uma supressão da inflamação (vide, por exemplo, US 6323199). Tais compostos podem mostrar uma dissociação clara entre ações anti- inflamatórias e metabólicas que os tomam superiores aos glicocorticoides esteroidais e não esteroidais relatados anteriormente. A presente invenção fomece outros compostos não esteroidais como moduladores (por exemplo, 20 agonistas, antagonistas, agonistas parciais ou antagonistas parciais) do re- ceptor de glicocorticoide {Moduladores do receptor de glicocorticoide são descritos em WO 2007/122165, WO 2008/076048 e WO 2008/043788}- Comparado aos compostos conhecidos, os compostos da pre- sente invenção são contemplados ter propriedades melhoradas tais como 25 seletividade, eficácia e/ou cristalinidade sobre os compostos conhecidos. Estes compostos novos são também contemplados ter um LogD baixo me- lhorado e desse modo um volume de distribuição melhorado in vivo. A expo- sição sistêmica dos compostos é também esperada ser melhorada. Também os compostos são contemplados ter um ponto de fundição mais baixo e cris- 30 talinidade melhorada comparados aos compostos conhecidos. Os compos- tos da presente invenção são contemplados ter tanto uma ligação melhorada como também cristalinidade melhorada comparados aos compostos conhe-
cidos. A presente invenção fornece um composto da fórmula lb:
O ^^n^=N l
W (lb) em que: A é C1a alquila, C1a alcóxi ou C14 haloalquila; 5 R' é C5-10 heteroarila; W é fenila substitulda por -C(O)NR'R'; R' é hidrogênio ou C1-4 alquila; R8 é selecionado de hidrogênio, C1-6 alquila (opcionalmente substituída por um ou dois grupos 10 selecionados de hidroxila, C5-10 arila e C5-10 heteroarila), e C3-7 cicloalquila (opcionalmente substituída por hidroxila), e ~ C5-10 heterociclila (opcionalmente substituída por um ou dois grupos selecionados de hidroxila e oxo); ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. 15 Uma modalidade da presente invenção fornece um composto da fórmula la O R' ^^n;"y? (la) em que: A é C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C3-7 cicloalquila, Cjg haloalquila, C1-6 alquiltio, C1-6 alquilC(O), C1-6 alquiloxiC(O), NR'R', NR'R'C(O) ou C5-10 hete- 20 roarila, todos opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes inde- pendentemente selecionados de halo, ciano, hidroxila, C1-4 alquila, C1-4 alcó- xi e C14 haloalquila; R5 e R6 são independentemente selecionados de hidrogênio, Cj- 6 alquila, C3-7 cicloalquila, Cjg alquilC(O) e C3-7 cicloalquilC(O), ou R5 e R6 poderiam formar um anel com o nitrogênio ao qual eles estão ligados; R' é hidrogênio, C1-4 alquila, C,-, hidroxialquila, C1-4 alquilOCm alquila, C1-4 a|qui|tioC1-4 alquila ou C1-4 haloalquila; R3 é C5-10 arila, C5-10 ari|C1-4 alquila, C5-10 arilO, C5-10 ari|C1-4 al- 5 cóxi, C5-10 ari|oxiC1-4 alquila, C5-10 heteroarila, C5-10 heteroarilC1-4 alquila, C5- 10 heteroari|C1-4 alcóxi ou C5-1o heteroarjoxiC1-4 alquila todos dos quais são insubstituídos ou opcionalmente substituidos por um ou mais substituintes independentemente selecionados de B; B é hidroxila, halo, ciano, Cj-tj alquila, C1-4 alcóxi, C1-3 hidroxial- lO quila, C1-4 a]cóxiC1-4 alquila, C3-6 cic|oa|qui|oxiC1-4 alquila, Cµ cicloalquilóxi, C3-6 cic|oa|qui|tioC1-4 alquila, C3-6 cicloalquiltio, C1-3 a|qui|S(O)kC1-4 alquila, Cj- 3 alqui|S(O)k, C1-4 haloalquila ou C1-4 haloalcóxi, ou B é um dos grupos se-
- guintes que estão Iigados aos carbonos adjacentes em um anel de arila ou , heteroarila (CH2)tOC1-4 a|qui|eni|O(CH2)v ou (CH2)tO(CH2)v;
, 15 k é 0, 1 ou um composto de acordo com a reivindicação 2; t e v são, independentemente, 0, 1, 2 ou 3, e t e v não são am- bos 0; XéOouNH; W é fenila substituída por um ou mais substituintes independen- 20 temente selecionados de (CH2)nC(O)NR'R8, (CH2)nNR'C(O)R' ou (CH2)nC(O)NR'(CR1'R1')C(O)NR'R8; e W é opcionalmente também substitu-
Ído por halogênio ou C1-4 alquila; R' é hidrogênio ou C,m alquila; R8 e R9 são, independentemente, hidrogênio, C1-4 alquila (opcio-
25 nalmente substituída por um ou dois grupos selecionados de hidroxila, C1-4 alcóxi, NH2, oxo, C(O)NR10R", NR'°C,-4 alquila, C(O)NR'°C,m alquila, NR10C(O)C1-4 alquila, C14 alquiltio, C5-10 heterociclila, C5-10 arila ou C5-10 he-
teroarila), C3-7 cicloalquila (opcionalmente substituída por C(O)NH2), C5-10 heterociclila, C5-10 arila, C5-10 heteroarila ou C(O)NR10R11. ,C5-10arl|aouC5-10
30 heteroarila são opcionalmente substituídas por halogênio, C1-4 alquila, C1-4 alcóxi, CF3, OCF3, hidróxi ou ciano; heterociclila é opcionalmente substituída por C1-4 alquila, C1-4 a|cóxi(C1-4 alquila), oxo ou hidroxila;
ou R7 e R8, juntos com o nitrogênio ao qual eles estão ligados, formam um anel de 5 ou 6 membros opcionalmente compreendendo um se- gundo átomo de nitrogênio no anel, o anel sendo opcionalmente substituído por oxo, hidroxila, C1-4 hidroxialquila, C·|-4 alquila, C1-4 alcóxi(C1-4 alquila) ou 5 (CH2)pC(O)NR"R"; R" e R" são, independentemente, hidrogênio, C1-4 alquila ou C1-4 hidroxialquila; ou R1' e R15 se unem para formar um anel de C3-6 cicloal- quila; R'", R", R'2 e R'3 são, independentemente, hidrogênio ou C1-4
10 alquila; n e p são, independentemente, 0, 1, 2, 3 ou 4; e - Y é hidrogênio, halo, C,a alquila ou C1a haloalquila;
- ou um sal farmaceuticamente aceitáve! do mesmo. q Em uma modalidade, a presente invenção fornece um composto
. 15 da fórmula Ib em que: A é C1a alquila, C1a alcóxi ou C1a haloalquiIa; R3 é C5-10 heteroarila; W é fenila substituída por -C(O)NR7R8; R' é hidrogênio ou C1a alquila; 20 R8 é selecionado de hidrogênio, Cjg alquila (opcionalmente substituída por um ou dois grupos selecionados de hidroxila, C5-10 arila e C5-10 heteroarila), C3-7 cicloalquila, e C5-10 heterociclila (opcionalmente substituida por um ou dois grupos selecionados de hidroxila e oxO); 25 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Em uma outra modalidade, a presente invenção fornece um composto da fórmula lb, em que: A é C1-2 haloalquila; R3 é C5-10 heteroarila;
30 W é fenila substituída por -C(O)NR'R'; R' é hidrogênio; R8 é selecionado de C1-4 alquila (opcionalmente substituída por
" hidroxila, C5-6 arila e C5-6 heteroarila), C5-6 cicloalquila (opcionalmente substituída por hidroxila), e - C5-6 heterociclila (opcionalmente substituída por OXo); ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. 5 Em outra modalidade, a presente invenção fornece um compos- to da fórmula lb, em que: A é C1q fluoroalquila; R3 é benzodioxinila; W é fenila substituída por -C(O)NR'R'; 10 R' é hidrogênio; R8 é selecionado de metila, etila, propila ou butila (substituída por um ou dois grupos selecionados de hidroxila, fenila e piridinila), ciclopen- tila, hidroxiciclopentila, e oxidotetra-hidrotiofenila, dioxidotetra-hidrotiofenila, tetra- . 15 hidrofuranila ou oxotetra-hidrofuranila; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Em uma outra modalidade, a presente invenção fornece um composto da fórmula la ou lb, em que A é fluorometila, difluorometila, trifluo- rometila, fluoroetila, difluoroetila, trifluoroetila, fluoropropila, difluoropropila ou 20 trifluoropropila.
Em uma modalidade, A é difluoroetila.
Em outra modalidade, a presente invenção fornece um compos- to da fórmula la, em que R1 é metila ou etila.
Em uma modalidade, R1 é meti- Ia.
Em uma modalidade, a presente invenção fornece um composto 25 da fórmula la, em que X é O e Y é hidrogênio.
Em ainda outra modalidade, a presente invenção fomece um composto da fórmula la ou lb em cjue A é difluoroetila, R1 é metila, R3 é ben- zodioxinila, X é O, Y é hidrogênio, W é fenila substituída por -C(O)NR'R', R' é hidrogênio e R8 é selecionado de 30 C1-4 alquila (opcionalmente substituída por um ou dois grupos selecionados de hidroxila, C5-6 arila e C5-6 heteroarila), C5-6 cicloalquila (opcionalmente substituida por hidroxila), e
C5-6 heterociclila (opcionalmente substituída por OXO). a ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. - Em uma modalidade, a presente invenção fornece um composto da fórmula la ou lb em que A é difluoroetila, R' é metila, R' é benzodioxinila,
5 X é O, Y é hidrogênio, W é fenila substituída por -C(O)NR'R', R' é hidrogê- nio e R8 é selecionado de
C1-4 alquila (opcionalmente substituída por um ou dois grupos selecionados de hidroxila, C5-6 arila e C5-6 heteroarila), C5-6 cicloalquila, e 10 C5-6 heterociclila (opcionalmente substituida por oXO). ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Em ainda uma outra modalidade, a presente invenção fornece um composto da fórmula la ou lb em que A é difluoroetila, R1 é metila, R3 é
. benzodioxinila, X é O, Y é hidrogênio, W é fenila substituída por -
, 15 C(O)NR'R', R' é hidrogênio e R8 é selecionado de: metila ou butila (substituída por um ou dois grupos selecionados de hidroxila, fenila e piridinila), ciclopentila, hidroxiciclopentila, oxidotetra-hidrotiofenila, dioxidotetra-hidrotiofenila, tetra- 20 hidrofuranila e oxotetra-hidrofuranila, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Em uma modalidade, R8 é selecionado de metila substituída por fenila.
Em outra modalidade, R8 é metila substituída por piridinila. 25 Em uma modalidade, R8 é metila substituída por piridin-3-ila ou piridin-4-ila.
Em uma modalidade, R' é butila substituída por hidroxila.
Em outra modalidade, R8 é ciclopentila.
Em uma outra modalidade R8 é hidroxiciclopentila. 30 Em uma modalidade, R8 é oxidotetra-hidrotiofenila.
Em outra modalidade, R8 é dioxidotetra-hidrotiofenila.
Em uma outra modalidade R8 é tetra-hidrofuranila.
+ Em uma modalidade, R8 é oxotetra-hidrofuranila. Em uma modalidade, R8 é selecionado de qualquer um de dioxi- . dotetra-hidrotiofen-3-ila, oxidotetra-hidrotiofen-3-ila, tetra-hidrofurano-3-ila, oxotetra-hidrofuran-3-ila, ciclopentila, hidroxiciclopentila], hidroxibutila, piri- 5 din-4-ilmetila, piridin-3-ilmetila, fenilmetila. Em uma modalidade, a presente invenção fornece um composto da fórmula la ou Ib, em que A é difluoroetila, R' é metila, R3 é benzodioxinila, X é O, Y é hidrogênio, W é fenila substituída por -C(O)NR'R', R' é hidrogê- nio e R8 é dioxidotetra-hidrotiofenila. 10 Em outra modalidade, a presente invenção fornece um compos- _ to da fórmula la ou lb, em que A é difluoroetila, R1 é metila, R' é benzodioxi- nila, X é O, Y é hidrogênio, W é fenila substituída por -C(O)NR'R', R' é hi- - drogênio e R' é ciclopentila. Em ainda outra modalidade, a presente invenção fornece um . 15 composto da fórmula la ou lb, em que A é difluoroetila, R' é metila, R' é benzodioxinila, X é O, Y é hidrogênio, W é fenila substituída por - C(O)NR'R', R' é hidrogênio e R' é piridinila.
Em uma outra modalidade, a presente invenção fornece um composto da fórmula la ou lb, em que A é difluoroetila, R' é metila, R' é 20 benzodioxinila, X é O, Y é hidrogênio, W é fenila substituida por - C(O)NR'R8, R' é hidrogênio e R8 é hidroxiciclopentila. Em uma modalidade, R' é 2,3-di-hidro-1,4-benzodioxin-6-ila) ou 4H-1,3-benzodioxin-7-ila e os outros substituintes de qualquer combinação de substituintes são substituidos como definido acima. 25 A presente invenção diz respeito a qualquer um composto cain- do dentro do escopo dos compostos da fórmula Ia ou lb para a evitação de dúvida. Uma modalidade fornece compostos selecionados de: 3-(5-{[(1R,2S)-2-[(2,2-di¶uoropropanoil)amino]-1-(2,3-di-hidro- 30 1,4-benzodioxin-6-il)propil]óxi}-1 H-indazol-1-il)-N-[(3S)-1 ,1-dioxidotetra- hidrotiofen-3-il]benzamida (El), 3-(5-{[(1 R,2S)-2-[(2,2-difluoropropanoil)amino]-1-(2,3-di-hidro-
" 1,4-benzodioxin-6-i|)propi|]óxiµ1H-indazol-1-i|)-N-[(3R)-1,1-dioxidotetra- hidrotiofen-3-il]benzamida, 3-(5-{[(1R,2S)-2-[(2,2-difluoropropanoil)amino]-1-(2,3-di-hidro- 1,4-benzodioxin-6-il)propiI]óxi}-1HÂndazok1-il)-N-[(3RS)-1 ,1-dioxidotetra- 5 hidrotiofen-3-il]benzamida, 3-(5-{{2-[(2,2-difIuoropropanoií)amino]-1-(2,3-di-hidro-1,4- benzodioxin-6-i[)propj|]óxi}-1H-indazo|-1-i|)-N-[1,1-dioxidotetra-hidrotiofen-3- il]benzamida, 3-[5-({(1 R,2S)-1-(4H-1,3-benzodioxin-7-il)-2-[(2,2- 10 di¶uoropropanoil)amino]propii}óxi)-1 H-indazol-1-il]-N-[(3R)-1 ,1-dioxidotetra- hidrotiofen-3-il]benzamida, 3-[5-({(1R,2S)-1-(4H-1 ,3-benzodioxin-7-il)-2-[(2,2-
- difluoropropanoil)amino]propil}óxi)-1 H-indazol-1-il]-N-[(3S)-1,1-dioxidotetra- . hidrotiofen-3-il]benzamida, 15 3-[5-({(1R,2S)-1-(4H-1,3-benzodioxin-7-il)-2-[(2,2- difluoropropanoil)amino]propil}óxi)-1 H-indazol-1-il]-N-[(3RS)-1 ,1-dioxidotetra- hidrotiofen-3-il]benzamida, 3-[5-({1-(4H-1,3-benzodioxin-7-il)-2-[(2,2- diRuoropropanoil)amino]propil}óxi)-1 H-indazol-1-il]-N-[1,1-dioxidotetra- 20 hidrotiofen-3-il]benzamida, 3-(5-{[(1R,2S)-2-[(2,2-difluoropropanoil)amino]-1-(2,3Ai-hidro- 1,4-benzodioxin-6-il)propil]óxi}-1 H-indazol-1-il)-N-[(3S)-tetra-hidrofurano-3- iljbenzamida, 3-(5-{[(1R,2S)-2-[(2,2-difluoropropanoil)amino]-1-(2,&di-hidro- 25 1,4-benzodioxin-6-il)propil]óxi}-1 H-indazol-1-il)-N-[(3R)-tetra-hidrofurano-3- iljbenzamida, 3-(5-{[(1 R,2S)-2-{(2,2-d ifluoropropanoil)amino]-1-(2,3-di-hidro- 1,4-benzodioxin-6-i|)propi]]óxi}-1H-indazol-1-il)-N-[(3RS)-tetra-hidrofumno-3- il]benzamida, 30 3-(54[2-[(2,2-dif|uoropropanoi|)amino]-1-(2,3Ai-hidro-1 ,4- benzodioxin-6-il)propil]óxi}-1 H-indazol-1-il)-N-[tetra-hidrofuran-3- il]benzamida,
. 3-[5-({(1R,2S)-1-{4H-1,3-benzodioxin-7-il)-2-[(2,2- difluoropropanoil)amino]propil}óxi)-1 H-indazol-1-il]-N-[(3S)-tetra-hidrofurano- - 3-il]benzamida, 3-[5-({(1R,2S)-1-(4H-1,3-benzodioxin-7-il)-2-[(2,2- 5 difluoropropanoil)amino]propil}óxi)-1 H-indazol-1-il]-N-[(3R)-tetra-hidrofurano- 3-il]benzamida, 3-[5-({(1 R,2S)-1-(4H-1,3-benzodioxin-7-il)-2-[(2,2- difluoropropanoil)amino]propil}óxi)-1 H4ndazol-1-il]-N-[(3RS)-tetra- hidrofurano-3-il]benzamid, 10 3-[5-({1-(4H-1,3-benzodioxin-7-il)-2-[(2,2-
. di¶uoropropanoil)amino]propil}óxi)-1 H-indazol-1-il]-N-[tetra-h idrofuran-3- il]benzamida, N-ciclopentil-3-(5-{[(1 R,2S)-2-[(2,2-difluoropropanoil)amino]-1-
- (2,3-di-hidro-1,4-benzodioxin-6-il)propil]óxi}-1 H-indazol-1-il)benzamida, 15 N-cic|opentiI-3-(51[2-[(2,2-diHuoropropanoil)amino]-1-(2,3-di- - hidro-l ,4-benzodioxin-6-il)propil]óxi}-1 H-indazol-1-il)benzamida, 3-[5-({(1 R,2S)-1-(4H-1,3-benzod ioxin-7-il)-2-[(2,2- difluoropropanoil)amino]propil}óxi)-1 H-indazol-1-il]-N-ciclopentilbenzamida, 3-[5-({1-(4H-1,3-benzodioxin-7-il)-2-[(2,2- 20 difluoropropanoil)amino]propil}óxi)-1 H-indazo|-1-j|]-N-cic|openti|benzamida, 3-(5-{[(1 R,2S)-2-[(2,2AiHuoropropanoil)amino]-1-(2,3Ai-hidro-1 ,4- benzodioxin-6-il)propil]óxi}-1 H-indazol-1-il)-N-[(1 R,2S)-2- hidroxiciclopentil]benzamida, 3-(5-{[(1R,2S)-2-[(2,2-difluoropropanoil)amino]-1-(2,3-di-hidro- 25 1,4-benzodioxin-6-ií)propil]óxi}-1 H-indazol-1-il)-N-[(1R)-2- hidroxiciclopentil]benzamida, 3-(5-{[(1 R,2S)-2-[(2,2Aifluoropropanoil)amino]-1-(2,3Di-hidro-1,4- benzodioxin-6-il)propil]óxi}-1 H-indazo!-1-il)-N-[(2S)-2- hidroxiciclopentil]benzamida, 30 3-(5-{[2-[(2,2-dif|uoropropanoj|)amino]-1-(2,3Ai-hjdro-1,4- benzodioxin-6-il)propil]óxi}-1 H-jndazo|-1-i|)-N-[2-hidroxicic|opentj|]benzamida, 3-[5-({(1 R,2S)-1-(4H-1,3-benzodioxin-7-il)-2-[(2,2-
" difluoropropanoil)amino]propil}óxi)-1 H-indazol-1-il]-N-[(1R,2S)-2- h idroxiciclopentil]benzamida, . 3-[5-({(1R,2S)-1-(4H-1,3-benzodioxin-7-il)-2-[(2,2- difluoropropanoil)amino]propi1}óxi)-1 H-indazol-1-il]-N-[(1S,2R)-2- 5 hidroxiciclopentil]benzamida, 3-[5-({(1 R,2S)-1-(4H-1,3-benzodioxin-7-il)-2-[(2,2- dif|uoropropanoi[)amino]propi|}óxi)-1H-jndazo|-1-i|]-N-[(1S,2S)-2- hidroxiciclopentil]benzamida, 3-[5-({(1 R,2S)-1-(4H-1,3-benzodioxin-7-il)-2-[(2,2- 10 difluoropropanoil)amino]propil}óxi)-1 H-indazol-1-iI]-N-[(1R,2R)-2-
, hidroxiciclopentil]benzamida, 3-[5-({1-(4H-1,3-benzodioxin-7-il)-2-[(2,2-
- d ifluoropropanoil)amino]propil}óxi)-1 H-indazol-1-il]-N-[2- hidroxiciclopentil]benzamida,
, 15 3-[5-({(1 R,2S)-1-(4H-1,3-benzodioxin-7-il)-2-[(2,2- difluoropropanoil)amino]propil}óxi)-1 H-indazol-1-il]-N-[(2R)-2- hidroxibutil]benzamida, 3-[5-({(1 R,2S)-1-(4H-1,3-benzodioxin-7-il)-2-[(2,2- dif]uoropropanoj|)amino]propiI}óxi)-1 H-indazol-1-iI]-N-[(2S)-2- 20 hidroxibutil]benzamida, 3-[5-({1-(4H-1,3-benzodioxin-7-il)-2-[(2,2- difIuoropropanoi|)amino]propi|}óxi)-1H-jndazo|-1-i|]-N-[2- hidroxibutil]benzamida, 3-(5-{[(1 R,2S)-2-[(2,2-dinuoropropanoinamino]-1-(2,3Ai-hidro- 25 1,4-benzodioxin-6-il)propil]óxi}-1 H-indazo|-1-il)-N-(piridin-3-j|meti|)benzamida, 3-(5-{[2-l(2,2-dif|uoropropanoi|)amino]-1-(2,3Ai-hidro-1 ,4- benzodioxin-6-il)propil]óxi}-1 H-indazol-1-il)-N-(piridin-3-ilmetil)benzamida, 3-[5-({(1R,2S)-1-(4H-1,3-benzodioxin-7-il)-2-[(2,2- dif|uoropropanoi|)amino]propil}óxi)-1H-indazo|-1-i|]-N-(piridin-3- 30 ilmetil)benzamida, 3-[5-({1-(4H-1,3-benzodioxin-7-il)-2-[(2,2- difluoropropanoil)amino]propil}óxi)-1 H-indazol-1-il]-N-(piridin-3-
i1metil)benzamida, .
3-[5-({(1R,2S)-1-(4H-1,3-benzodioxin-7-il)-2-[(2,2- d jf|uoropropanoi|)amino]propi|}óxi)-1 H-indazol-1-il]-N-[(3S)-1-oxidotetra- hidrotiofen-3-il]benzamida (lsômero 1), 5 3-[5-({(1R,2S)-1-(4H-1,3-benzodioxin-7-il)-2-[(2,2- di¶uoropropanoil)amino]propil}óxi)-1 H-indazol-1-iI]-N-[(3R)-1-oxidotetra- hidrotiofen-3-il]benzamida (Isômero 2), 3-[5-({(1 R,2S)-1-(4H-1 ,3-benzodioxin-7-il)-2-[(2,2- dif|uoropropanoj|)amino]propj|}óxj)-1 H-jndazo|-1-iq-N-[(3RS)-1-oxjdotetra- 10 hidrotiofen-3-il]benzamida, 3-[5-({1-(4H-1,3-benzodioxin-7-il)-2-[(2,2- - difluoropropanoil)amino]propil}óxi)-1 H-indazol-1-il]-N-[1-oxidotetra- - hidrotiofen-3-il]benzamida, 3-[5-({(1R,2S)-1-(4H-1,3-benzodioxin-7-il)-2-[(2,2- 15 difluoropropanoil)amino]propil}óxi)-1 H-indazoM-il]-N-benzilbenzamida, . 3-[5-({1-(4H-1,3-benzodioxin-7-il)-2-[(2,2- d iHuoropropanoil)amino]propil}óxi)-1 H-indazol-1-il]-N-benzilbenzamida, 3-(5-{[(1R,2S)-2-[(2,2AifluoropropanoiI)amino]-1-(2,3-di-hidro- 1,4-benzodioxin-6-il)propil]óxi}-1 H-indazol-1-il)-N-[(3R)-2-oxotetra-hidrofuran- 20 3-il]benzamida, 3-(5q[(1R,2S)-2-[(2,2-dif|uoropropanoi|)amino]-1-(2,3-ã-Mdro- 1,4-benzodioxin-6-il)propil]óxi}-1 H-indazol-1-il)-N-[(3S)-2-oxotetra-hidrofúran- 3-il]benzamida, 3-(51l(1R,2S)-2-[(2,2-dif|uoropropanoi|)amino]-1-(2,3-di-hjdro- 25 1,4-benzodioxin-6-i|)propi|]óxi}-1H-indazo|-1-il)-N-[(3SR)-2-oxotetra- hidrofuran-3-il]benzamida, e 3-(5-{[2-[(2,2-difluoropropanoil)amino]-1-(2,3Ai-hidro-1,4- benzodioxin-6-il)propil]óxi}-1 H-indazol-1-il)-N-[2-oxotetra-hidrofuran-3- il]benzamida, 30 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Outra modalidade fornece compostos selecionados de: 3-(5-{[(1R,2S)-2-[(2,2-di¶uoropropanoil)amino]-1-(2,3-di-hidro-
" 1,4-benzodioxin-6-i|)propj|]óxiF1H-indazo|-1-i|)-N[(3S)-1,1Ajoxidotetra- hidrotiofen-3-il]benzamida (El),
3-(5-{[(1R,2S)-2-[(2,2-difluoropropanoil)amino]-1-(2,3-di-hidro- 1,4-benzodioxin-6-il)propil]óxi}-1 H-indazol-1-il)-N-[(3R)-1,1-dioxidotetra-
5 hidrotiofen-3-il]benzamida, 3-(51[(1R,2S)-2-[(2,2-dmuoropropanoi|)amino]-1-(2,3-di-hidro-
1,4-benzodioxin-6-il)propil]óxi}-1 H-indazol-1-il)-N-[(3RS)-1,1-dioxidotetra- hidrotiofen-3-il]benzamida,
3-[5-({(1 R,2S)-1-(4H-1,3-benzodioxin-7-il)-2-[(2,2-
10 difluoropropanoil)amino]propil}óxi)-1 H-indazol-1-iI]-N-[(3R)-1,1-dioxidotetra-
hidrotiofen-3-il]benzamida, 3-[5-({(1 R,2S)-1-(4H-1,3-benzodioxin-7-il)-2-[(2,2-
- diHuoropropanoil)amino]propil}óxi)-1 H-indazol-1-il]-N-[(3S)-1,1-dioxidotetra- hidrotiofen-3-il]benzamida,
15 3-(5-{[(1 R,2S)-2-[(2,2-difluoropropanoil)amino]-1-(2,3-di-hidro- . 1,4-benzodioxin-6-i|)propi|lóxi}-1 H-indazol-1-il)-N-[(3S)-tetra-hidrofurano-3-
il]benzamida, 3-(54[(1R,2S)-2-[(2,2-dif|uoropropanojl)amjno]-1-(2,3-di-hidro-
1,4-benzodioxin-6-il)propil]óxi}-1 H-indazol-1-il)-N-[(3R)-tetra-hidrofurano-3-
20 iljbenzamida, 3-[5-({(1 R,2S)-1-(4H-1,3-Benzodioxin-7-il)-2-[(2,2- difluoropropanoil)amino]propH}óxi)-1 H-indazol-1-il]-N-[(3S)-tetra-hidrofurano-
3-il]benzamida, N-ciclopentil-3-(5-{[(1 R,2S)-2-[(2,2-difluoropropanoil)amino]-1-
25 (2,3-di-hidro-1 ,4-benzodioxin-6-il)propil]óxi}-1 H-indazol-l -il)benzamida, 3-[5-({(1 R,2S)-1-(4H-1 ,3-benzodioxin-7-il)-2-[(2,2- difluoropropanoil)amino]propü}óxi)-1 H-indazol-1-iI]-N-ciclopentilbenzamida,
3-(5-{[(1 R,2S)-2-[(2,2-difluoropropanoil)amino]-1-(2,3-di-hidro- 1,4-benzodioxin-6-il)propiQóxi}-1 H-indazol-1-il)-N-[(1 R,2S)-2-
30 hidroxiciclopentil]benzamida, 3-[5-({(1 R,2S)-1-(4H-1,3-benzodioxin-7-il)-2-[(2,2-
difluoropropanoil)amino]propil}óxi)-1 H-indazol-1-iI]-N-[(1 R,2S)-2-
" hidroxiciclopentil]benzamida, 3-[5-({(1R,2S)-1-(4H-1,3-benzodioxin-7-il)-2-[(2,2- d jf|uoropropanoi|)amino]propi]}óxi)-1 H-indazol-1-il]-N-[(1S,2S)-2- hidroxiciclopentil]benzamida, 5 3-[5-({(1R,2S)-1-(4H-1,3-benzodioxin-7-il)-2-[(2,2- difluoropropanoil)amino]propil}óxi)-1 H-indazol-1-il]-N-[(2R)-2- hidroxibutil]benzamida, 3-(5-{[(1 R,2S)-2-f(2,2-difluoropropanoil)amino]-1-(2,3-di-hidro- 1,4-benzodioxin-6-il)propil]óxi}-1 H-indazol-1-il)-N-(piridin-3-ilmetil)benzamida, 10 3-[5-({(1R,2S)-1-(4H-1,3-benzodioxin-7-il)-2-[(2,2- difluoropropanoil)amino]propil}óxi)-1 H-indazol-1-il]-N-(piridin-3- ilmeti1)benzamida, 3-[5-({(1R,2S)-1-(4H-1,3-benzodioxin-7-il)-2-[(2,2- difluoropropanoil)amino]propil}óxi)-1 H-indazol-1-il]-N-[(3S)-1-oxidotetra- 15 hidrotiofen-3-il]benzamida (lsômero 1), « 3-[5-({(1R,2S)-1-(4H-1,3-benzodioxin-7-il)-2-[(2,2- difluoropropanoil)amino]propil}óxi)-1 H-indazol-1-il]-N-[(3S)-1-oxidotetra- hidrotiofen-3-il]benzamida (lsômero 2), 3-[5-({(1R,2S)-1-(4H-1,3-benzod ioxin-7-il)-2-[(2,2- 20 djf|uoropropanoi|)amino]propil}óxi)-1 H-indazok1-il]-N-benzilbenzamida, e 3-(5-{[(1 R,2S)-2-[(2,2-diRuoropropanoil)amino]-1-(2,3A i-hidro- 1,4-benzodioxin-6-il)propil]óxi}-1 H-indazol-1-il)-N-[(3R)-2-oxotetra-hidrofuran- 3-il]benzamida, ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
25 Para a evitação de dúvida, a presente invenção diz respeito a qualquer um composto específico mencionado na lista de compostos.
Para a evitação de dúvida, é para ser entendido que onde neste relatório descritivo um grupo for qualificado por 'anteriormente definido', 'de- finido anteriormente' ou 'definido acima', o dito grupo abrange a primeira de- 30 finição ocorrendo e mais vasta como também cada e todas as outras defini- ções para aquele grupo.
Para a evitação de dúvida, é para ser entendido que neste rela-
" tóíio\ descritivo 'C1-6' significa um grupo carbono que tem 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono.
Neste relatório descritivo, a menos que do contrário declarado, o termo "alquila" inclui grupos alquila de cadeia reta e ramificada e pode ser, 5 mas não é limitado à metila, etila, n-propila, i-propila, n-butila, i-butila, s- butila, t-butila, n-pentila, i-pentila, neo-pentila, n-hexila ou i-hexila.
O termo C1-4 alquila tendo 1 a 4 átomos de carbono e pode ser, mas não Iimitado a, metila, etila, n-propila, i-propila ou t-butila.
O termo "Cq" em C0-4 alquila refe- re-se a uma situação onde nenhum átomo de carbono está presente. 10 Os termos 'alquila' e 'alquilenila' referem-se a um grupo alquila de cadeia reta ou ramificada que liga dois outros átomos.
É, por exemplo, CH2 (metila), CH2CH2 (etila), CH2CH2CH2 ou CH2CH3CH2-(propi|a) etc.
O termo "alcóxi", a menos que do contrário declarado, refere-se aos radicais da fórmula geral -O-R, em que R é selecionado de um radical
, 15 de hidrocarboneto.
O termo "alcóxi" pode incluir, mas não é limitado a, metó- xi, etóxi, propóxi, isopropóxi, butóxi, t-butóxi, iso-butóxi, ciclopropilmetóxi, alilóxi ou propargilóxi.
Neste relatório descritivo, a menos que do contrário declarado, o termo "cicloalquila" refere-se a um sistema de anel de hidrocarboneto opcio- 20 nalmente substituído, parcial ou completamente saturado, monocíclico, bicí- clico ou ligado em ponte.
O termo "C3-7 cicloalquila" pode ser, mas não é li- mitado a ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila ou cicloexila como também hi- droxiciclopentila.
Neste relatório descritivo, a menos que do contrário declarado, o 25 termo "heterocicloalquila" ou "heterociclol" refere-se a um sistema de anel de hidrocarboneto opcionalmente substituido, parcial ou completamente satura- do, monocíclico, bicíclico ou ligado em ponte tendo um ou mais heteroáto- mos independentemente selecionados de O, N ou S.
O termo "C3-7 heteroci- cloalquiía" pode ser, mas não é limitado a pirrolidinila, piperidinila, piperazini- 30 la, tetra-hidrotiofenila, oxidotetra-hidrotiofenila, dioxidotetra-hidrotiofenila, tetra-hidrofuranila ou oxotetra-hidrofuranila.
Neste relatório descritivo, a menos que do contrário declarado, o termo "um anel de 5 ou 6 membros opcionalmente compreendendo um se- gundo átomo de nitrogênio no anel" refere-se à heterocicloalquüa como defi- nida acima e pode ser, mas não é limitada a, pirrolidinila, prolinamida ou pi- perazinila. 5 Neste relatório descritivo, a menos que do contrário declarado, os termos "halo" e "halogênio" podem ser flúor (fluoro), iodo (iodo), cloro (cloro) ou bromo (bromo). Neste relatório descritivo, a menos que do contrário declarado, o termo "haloalquila" significa um gmpo alquila como definido acima como 10 sendo substituído com halo definido acima.
O termo "C1-6 haloalquila" pode incluir, mas não é limitado a fluorometila, difluorometila, trifluorometila, fluo- roetila, difluoroetila, trifluoroetila, fluoropropila, difluoropropila ou trifluoropro- pila, clorometila, diclorometila, triclorometila ou fluoroclorometila.
O termo "C1-3 haloalquilO" ou "C1-3 haloalcóxi" pode incluir, mas 15 não é limitado a fluorometóxi, difluorometóxi, trifluorometóxi, fluoroetóxi ou - difluoroetóxi.
Neste relatório descritivo, a menos que do contrário declarado, o termo "tioalquila" significa um grupo alquila como definido acima sendo subs- tituído com átomo de enxofre.
O termo "C1-6 tioalquila" pode incluir, mas não 20 é limitado a metilsulfanila, etilsulfanila ou propilsulfanila.
O termo "cicloalquiltio" significa um átomo de enxofre substituído com uma cicloalquila como definida acima tal como, por exemplo, ciclopro- pilsulfanila.
O termo "C1-4 alquiltioalquila" significa um grupo alquila com um 25 átomo de enxofre entre os átomos de carbono.
O termo "C1-4 a|qui|tioC1-4 alquila" pode incluir, mas não é limitado a etilsulfanilmetila.
Neste relatório descritivo, a menos que do contrário declarado, o termo "C5-10 arila" ou arila refere-se a um grupo aromático ou aromático par- cial tendo 5 a 10 átomos de carbono tais como por exemplo, fenila ou naftila. 30 O termo "C5-10 arilóxi" ou "C5-10 arilO" refere-se a, por exemplo, fenóxi.
Neste relatório descritivo, a menos que do contrário declarado, o termo "C5-10 heteroarila" ou heteroarila refere-se a um anel mono ou bicíclico,
aromático ou parcialmente aromático com 5 a 10 átomos e contendo um ou mais heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre. Heteroarila é, por exemplo, oxazolila, isoxazolila, 1,2,4- oxadiazolila, furila, tienila, tiofenila, pirrolila, pirazolila, imidazolila, 1,2,4- 5 triazolila, piridinila, pirimidinila, indolila, indazolila, benzofurila, benzotienila, benzodioxinila, dioxabiciclodecatrienila, quinolinila ou isoquinolinila. Quando arila (por exemplo, fenila) ou heteroarila for substituída por (CH2)tOC1-4 alqui|eni|O(CH2)v ou (CH2)tO(CH2)v; em que t e v são, inde- pendentemente, 0, 1, 2 ou 3, mas t e v não são ambos 0; estes substituintes 10 podem ser, por exemplo, CH2OCH2O, OCH2O, OCH,CH2O ou OCH,CH2 que ligam carbonos adjacentes no anel de arila ou heteroarila. Para a evitação de dúvida, um grupo R3 definido como C5-10 ari- la, por exemplo, fenila, substituído com um grupo C1-2 a|quilS(O)k inclui uma fenila substitulda com grupo metilsulfonila.
, 15 Será apreciado que ao longo do relatório descritivo, o número e natureza de substituintes nos anéis nos compostos da invenção serão sele- cionados para evitar combinações estericamente indesejáveis. Compostos da presente invenção foram nomeado com a ajuda de software (ACDLabs 10.06/Nome (IUPAC)). 20 Compostos da invenção podem incluir um centro assimétrico e podem ser quirais em natureza. Onde o composto for quiral, pode ser na forma de um estereoisômero simples, tal como um enantiômero, ou pode ser na forma de misturas destes estereoisômeros em qualquer proporção, inclu- indo misturas racêmicas. Portanto, todos os enantiômeros, diastereômeros, 25 racematos e misturas dos mesmos estão incluídos dentro do escopo da in- venção. Os vários isômeros ópticos podem ser isolados por separação de uma mistura racêmica dos compostos usando técnicas convencionais, por exemplo, cristalização fracionária, ou HPLC. Alternativamente, os isômeros ópticos podem ser obtidos através de síntese assimétrica, ou por sÍntese de 30 materiais de partida opticamente ativos. Os compostos da invenção podem ser convertidos em um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, tal como um sal de adição de
- ácido tal como um cloridrato, bromidrato, fosfato, sulfato, acetato, ascorbato, benzoato, fumarato, hemifumarato, furoato, succinato, maleato, tartarato, . citrato, oxalato, xinafoato, metanossulfonato, p-toluenossulfonato, benzenos- sulfonato, etanossulfonato, 2-naftalenossulfonato, mesitilenossulfonato, áci- 5 do nítrico, 1,5-naftaleno-disulfonato, p-xilenossulfonato, aspartato ou gluta- mato. Eles podem também incluir sais de adição básicos tais como um sal de metal alcalino, por exemplo, sais de sódio ou de potássio, um sal de me- tal alcalinoterroso, por exemplo, sais de cálcio ou magnésio, um sal de metal de transição tal como um sal de zinco, um sal de amina orgânica por exem- lO pIo um sal de trietilamina, dietilamina, morfolina, N-metilpiperidina, N- etilpiperidina, piperazina, procaina, dibenzilamina, N,N-dibenzileti1amina, co- . lina ou 2-aminoetanol ou aminoácidos, por exemplo, lisina ou arginina.
Os compostos da invenção, ou um sal farmaceuticamente acei- tável dos mesmos, podem existir em forma soIvatada, por exemplo, hidrata- , 15 da, como também não solvatada, ou como cocristais e a presente invenção abrange todas tais formas.
PROCESSO Os compostos da invenção podem ser preparados usando ou adaptando os métodos descritos na técnica, ou usando ou adaptando o mé- 20 todo descrito no Exemplo abaixo- Materiais de partida para os métodos pre- parativos ou estão comercialmente disponíveis ou podem ser preparados usando ou adaptando os métodos da literatura.
Um processo para a sÍntese de um composto da fórmula Ia ou lb pode compreender usar uma reação de acoplamento de ácido/amina descri- 25 ta em WO 2007/122165, WO 2008/043788 ou WO 2008/076048. Por exem- plo, usando como um intermediário um composto da fórmula (lc) ou (ld): Rl Rl '"n')çr,N ""n"UN:" y /'" \\ (lc) y (CI4,),CO,H {JL"(CH,),NR,Á[d) em que R1, R3, X e Y são como definidos acima, e Z é A-C(O) ou A-S(O)2. Um composto da invenção pode ser preparado se um ácido da fór- mula (Ic) for reagido com uma amina da fórmula HNR7R8 ou
" HNR9(CR14R'5)C(O)NR'R'. Alternativamente, um composto da invenção pode ser preparado por reação de uma arnina da fórmula (ld) com um ácido como definido por HOC(O)R8. Os compostos da fórmula (lc) e (ld) podem ser sintetizados de precursores protegidos tais como alquilésteres para a 5 sÍntese de (lc), ou de um precursor N-protegido de NR9H, tal como NR9BOC ou N3 para a preparação de (ld). Uma modalidade diz respeito a um processo para a preparação dos compostos da fõrmula la ou lb acoplando um composto da fórmula (Il): R1 ""JJ;" C :"
R Y W j "" com reagentes de acilação da fórmula (llla), (lllb) ou (Illc) r °Y" (ll) "'" ° "" Ò A a AiN" (lllb) A:S"O (lllc) 10 em que R', R3, A, X e Y são definidos acima, W é como definido acima ou pode ser um grupo que pode ser convertido em W definido acima, e L1 é um grupo de partida {tal como halogênio (por exemplo cloro) ou, quando Ll = OH, um grupo de partida gerado por reação de um reagente de acoplamento (tal como HATU com um ácido carboxílico)}. A reação pode ser 15 executada em um solvente adequado (tal como piridina, THF ou DMF), na presença de uma base adequada (tal como uma tri(C1-6 alquil)amina, por exemplo di-isopropiletilamina, ou piridina) e em uma temperatura adequada (tal como -10° a 50°C)- Um composto da fõrmula (ll) pode ser preparado de acordo com 20 aetapaa,bouc. a) Um composto da fórmula (Il) pode ser preparado acoplando um composto da fórmula (lV) l' ^J,n:n (lV) y w| em que W e Y são como definidos acima e L2 é um grupo de partida (tal como halogênio ou triflato) com um composto da fórmula (V)
R' H,NArxH N)
G em que R1 e X são definidos acima e G corresponde a R3 ou um precursor protegido em R3. A reação pode ser executada em um solvente adequado (tal como um solvente aromático, por exemplo, tolueno) ou um solvente polar, aprótico, tal como DMF ou butironitrila, na presença de uma 5 base adequada (tal como um alcóxido de metal alcalino (por exemplo, terc- butóxido de sódio) ou, carbonato de césio, tal como mediado por um catali- sador de metal adequado tal como iodeto de cobre(l) em uma temperatura adequada (por exemplo na faixa 80° a 120°C). Ou, b) Um composto da fórmula (Il) pode ser preparado reagindo um composto da fórmula (VIl) R1 ojY" (VIl)
G com um composto da fórmula (Vllt) HxmX:N (Vlll)
Y I
W em que R', X, W e Y são definidos acima, G corresponde a R3 ou um precursor protegido em R3, e L3 é um grupo de partida (tal como ha- logênio, mesilato ou tosilato). A reação pode ser executada em um solvente adequado (tal como DCM, DMF ou acetonitrila), na presença de uma base adequada (tal como um carbonato de metal alcalino, por exemplo, carbonato de césio ou carbonato de potássio) em uma temperatura adequada (por e- xemplo, na faixa -10 a 50°C), seguido por uma etapa de aminação redutiva subsequente usando ou adotando os métodos da literatura. Ou, C) um composto da fórmula (ll) pode ser preparado reagindo um composto da fórmula (Vlll) com um composto da fórmula (lX)
PG l r<Ar3 (lX) em que R' e R' são como definidos acima, e PG é um grupo de proteção adequado tal como BOC, mesila ou tosila ou resíduos de carbonila ou sulfonila relacionados. A reação pode ser executada em um solvente a- dequado tal como DCM ou tolueno na presença de uma base adequada tal 5 como NaH ou KOt8u, seguido por uma etapa de desproteção usando ou adotando os métodos da literatura. Como um caso específico de um composto da fórmula (V), um composto da fórmula (X) poderia ser usado para preparar um composto da " fórmula (ll) h,:jY°" ,X,
G 10 em que R1 e G são definidos como nos compostos da fórmula N)- Compostos da fõrmula (X) podem ser preparados reagindo um nucleófilo G-M com um composto de carbonila da fórmula (XI) seguido por redução e desproteção subsequentes do intermediário da fórmula (Xll) 'CJY° (Xl) " " - '"";Jy° (Xll) · :' °' (x) pg l pg g r' 15 em que R', R', G e PG são como definidos acima, e L é um gru- po de partida (tal como alcóxi, metóxi(metil)amino), M é um metal tal como haleto de Li ou Mg. A adição do nucleófilo pode ser executada em um sol- vente aprótico adequado tal como THF em temperatura moderada entre -10 e 50°C. As etapas de redução e desproteção seguintes poderiam ser reali- 20 zadas usando ou adotando os métodos da literatura. Alternativamente, os compostos da fórmula (X) podem ser pre- parados por uma reação de um nucleófilo G-M com um aldeído da fórmula (Xlll) e uma desproteção subsequente.
pg-:jYo ,Xlll) GM . H,:!'Y°' (X)
PG H G em que R1 R' G e PG são como definidos acima, e M é um me- - ? ¶ tal tal como um metal alcalino (por exemplo Li) ou haleto de Mg. A reação pode ser executada seguindo os protocolos descritos para adição de carbâ- nions aos aldeídos.
5 Outro modo para preparar um composto da fórmula (X) é a rea- ção de uma nitroalquila da fórmula (XlV) com um aldeído da fórmula (XV), seguido por redução da função nitro O>>, (Xl\() + g"o (xv) q H,:4°' (x) g em que R1, R3 e G são como definidos acima. Ambas as etapas podem ser realizadas seguindo ou adotando os métodos da literatura.
10 USO MÉDICO Devido à sua habilidade para ligar ao receptor de glicocorticoide, os compostos da invenção são úteis como agentes anti-inflamatórios, e pode também exibir ações antialérgicas, imunossupressoras e antiproliferativas.
Desse modo, um composto da fórmula la ou lb, ou um sal farmaceuticamen- 15 te aceitável do mesmo, pode ser usado como um medicamento para o tra- tamento ou profilaxia de uma ou mais das condições patológicas seguintes (estados de doença) em um mamífero (tal como um humano): (i) Doenças pulmonares, que coincidem com processos inflama- tórios, alérgicos e/ou proliferativos: 20 doenças pulmonares cronicamente obstrutivas de qualquer ori- gem, asma principalmente bronquial, doença pulmonar obstrutiva crônica, bronquite de origens diferentes sÍndrome de angústia respiratória adulta (ARDS), sÍndrome de angústia respiratória aguda 25 bronquiectasia todas as formas de doenças pulmonares restrutivas, alveolite principalmente alérgica,
todas as formas de edema pulmonar, edema pulmonar princi- palmente tóxica, sarcoidoses e granulomatoses, tal como doença de Boeck, (ii) Doenças reumáticas/doenças autoimunes/doenças de- 5 generativas das juntas, que coincidem com processos inflamatórios, alérgi- cos e/ou proliferativos: todas as formas de doenças reumáticas, por exemplo artrite reumatoide, febre reumática aguda, polimialgia reumática, colagenose, do- ença de Behçet, 10 artrite reativa doenças inflamatórias de tecido mole de outras origens sintomas artríticos em doenças degenerativas das juntas (artrose) artrites traumáticas doenças de colágeno de outras origens, por exemplo lúpus sis-
, 15 têmico eritematoso, lúpus discoide eritematoso, esclerodermia, polimiosite, dermatomiosite, poliarterite nodosa, arterite temporal, SÍndrome de Sjõgren, sÍndrome de Still, sÍndrome de Felty, Vitiligo reumatismo de tecido mole 20 (iii) Alergias, que coincidem com processos inflamatórios, alérgicos e/ou proliferativos: todas as formas de reações alérgicas, por exemplo edema de Quincke, picada de inseto, reações alérgicas aos agentes farmacêuticos, derivados de sangue, meios de contraste, etc., choque anafilático, urticária, 25 dermatite de contato (por exemplo, alérgica e irritante), doenças vasculares alérgicas vasculite alérgica vasculite inflamatória (iv) inflamações vasculares (vasculitides) 30 panarterite nodosa, arterite temporal, eritema nodoso, poliarteris nodosa granulomatose de Wegner
W arterite de célula gigante (v) Doenças dermatológica, que coincidem com processos inflamatórios, alérgicos e/ou proliferativos: dermatite atópica (principalmente em crianças) 5 dermatite exfoliativa, psoríase doenças eritematosas, desencadeadas por substâncias nocivas diferentes, por exemplo radiação, químicas, queimaduras, etc. queimaduras de ácido 10 dermatoses bolhosas, tais como, por exemplo, pênfigo vulgar
W autoimune, penfigoide bolhoso, doenças do grupo liquenoide coceira (por exemplo, de origens alérgicas) - todas as formas de eczema, tais como, por exemplo, eczema a- 15 tópico ou eczema seborreico rosácea pênfigo vulgar eritema exudativo multiforme eritema nodoso 20 balanite prurido, tal como, por exemplo, origem alérgica) manifestação de doenças vasculares vulvite perda de cabelo inflamatória, tal como alopecia areata, 25 linfoma de células T cutâneas erupções cutâneas de qualquer origem ou dermatoses psoríase e grupos de parapsoríase pitiríase rubra pilar (vi) Nefropatia, que coincidem com processos inflamatórios, 30 alérgicos e/ou proliferativos: sÍndrome nefrótica todas as nefrites, tais como, por exemplo, glomerulonefrite
(vii) Doenças do fígado, que coincidem com processos infla- matórios, alérgicos e/ou proliferativos: . decomposição de célula hepática aguda hepatite aguda de origens diferentes, por exemplo induzida por 5 agente virótico, tóxico ou farmacêutico hepatite cronicamente agressiva e/ou cronicamente intermitente (viii) Doenças gastrintestinais, que coincidem com processos inflamatórios, alérgicos e/ou proliferativos: enterite regional (doença de Crohn) 10 Gastrite esofagite de refluxo colite ulcerativa m gastroenterite de outras origens, por exemplo jito nativo
- (ix) Doenças protológicas, que coincidem com processos in-
. 15 flamatórios, alérgicos e/ou proliferativos: eczema anal fissuras hemorroidas proctite idiopática 20 (x) Doenças oculares, que coincidem com processos infla- matórios, alérgicos e/ou proliferativos: ceratite alérgica, uvenite, irite, conjuntivite blefarite 25 neurite ótica corioid ite oftalmia simpatizante (xi) Doenças da área da orelha-nariz-garganta, que coinci- dem com processos inflamatórios, alérgicos e/ou proliferativos: 30 rinite alérgica, febre do feno otite externa, por exemplo, causada por dermatite de contato, in-
fecção, etc.
Otite média (xii) Doenças neurológicas, que coincidem com processos in- flamatórios, alérgicos e/ou proliferativos: edema cerebral, edema cerebral principalmente induzido por tu- 5 mor, esclerose múltipla encefalomielite aguda formas diferentes de convulsões, por exemplo espasmos infantis meningite 10 lesão da espinha dorsal acidente vascular cerebral (xiii) Doenças de sangue, que coincidem com processos in- flamatórios, alérgicos e/ou proliferativos: m anemia hemolitica adquirida
_ 15 trombocitopenia tal como, por exemplo, trombocitopenia idiopática M.
Linfomas Hodgkins ou Não-Hodgkins, trombocitemias, eritrocitoses (xiv) Doenças tumorais, que coincidem com processos infla- 20 matórios, alérgicos e/ou proliferativos: leucemia Iinfática aguda linfoma maligno linfogranulomatoses linfossarcoma 25 metástase extensiva, principalmente em cânceres de mama e próstata, (Xv) Doenças endócrinas, que coincidem com processos in- flamatórios, alérgicos e/ou proliferativos: orbitopatia endócrina 30 crise tireotóxica tireoidite de Quervain Tireoidite de Hashimoto hipertireoidismo doença de Basedow tireoidite granulomatosa bócio linfadenoide 5 (XVi) Transplantes, que coincidem com processos inflamató- rios, alérgicos e/ou proliferativos; (xvii) Condições de choque severo, que coincidem com pro- cessos inflamatórios, alérgicos e/ou proliferativos, por exemplo choque anafi- lático 10 (xviii) Terapia de substituição, que coincide com processos in- flamatórios, alérgicos e/ou proliferativos, com: insuficiência suprarrenal primária inata, por exemplo, síndrome adrenogenital congênita . insuficiência suprarrenal primária adquirida, por exemplo, doen-
, 15 ça de Addison, adrenalite autoimune, metainfeccioso, tumores, metástase, etc. insuficiência suprarrenal secundária inata, por exemplo hipopitui- tarismo congênito insuficiência suprarrenal secundária adquirida, por exemplo me- 20 tainfeccioso, tumores, etc. (xix) ^ Emese, que coincide com processos inflamatórios, alér- gicos e/ou proliferativos: por exemplo, em combinação com antagonista de 5-HT3 em vô- mito induzido por agente citoestático. 25 (XX) Dores de origens inflamatórias, por exemplo, lumbago.
Sem preconceito ao antecedente, os compostos da invenção podem também ser usados para tratar distúrbios tais como: diabetes tipo I (diabetes insulino-dependente), síndrome de Guillain-Barré, restenoses após angioplastia transluminal percutânea, doença de Alzheimer, dor aguda e 30 crônica, arteriosclerose, lesão de reperfusão, lesão térmica, lesão de órgãos múltiplos secundário ao trauma, meningite purulenta aguda, enterocolite ne- crotizante e sÍndromes associadas à hemodiálise, leucoferese, transfusão de granulócitos, SÍndrome de Conies, hiperaldosteronismo primário e secundá- rio, retenção de sódio aumentada, excreção de magnésio e potássio aumen- . tada (diurese), retenção de água aumentada, hipertensão (sistólico isolado e - sistólico/diastólico combinados), arritmias, fibrose do miocárdio, infarto do 5 miocárdio, SÍndrome de Bamer, distúrbios associados aos níveis de cateco- Iamina em excesso, parada cardíaca congestiva diastólica e sistólica (CHF), doença vascular periférica, nefropatia diabética, cirrose com edema e asci- tes, varizes esofágica, fraqueza muscular, pigmentação de melanina aumen- tada da pele, perda de peso, hipotensão, hipoglicemia, SÍndrome de Cu- lO shing, obesidade, intolerância à glicose, hiperglicemia, diabetes melito, oste-
. oporose, poliúria, polidipsia, inflamação, distúrbios autoimunes, rejeição de tecido associado ao transplante de órgãos, malignidades tais como leucemi- as e linfomas, febre reumática, poliarterite granulomatosa, inibição de linha- gens celulares mieloides, proliferação/apoptose imune, supressão e regula-
_ 15 ção do eixo de HPA, hipercortisolemia, modulação do equilíbrio de Thl/Th2 citocina, doença renal crônica, hipercalcemia, insuficiência ad-renal aguda, insuficiência ad-renal primária crônica, insuficiência ad-renal secundária, hi- perplasia ad-renal congênita, sÍndrome de Little, inflamação sistêmica, doen- ça inflamatória do intestino, granulomatose de Wegener, artrite de célula gi- 20 gante, osteoartrite, edema angioneurótico, tendinite, bursite, hepatite ativa crônica autoimune, hepatite, cirrose, paniculite, cistos inflamados, p ioderma gangrenosa, fasciite eosinofílica, policondrite recorrente, sarcoidose doença de Sweet, lepra reativa tipo 1, hemangiomas capilares, líquen plano, eritema de acne nodosa, hirsutismo, necrólise epidérmica tóxica, eritema multiforme, 25 psicoses, distúrbios cognitivos (tais como perturbações de memória), distúr- bios de humor (tais como depressão e distúrbio bipolar), distúrbios de ansie- dade e distúrbios de personalidade.
Como aqui usado, os termos "parada cardíaca congestiva" (CHF) ou "doença cardíaca congestiva" referem-se a um estado de doença 30 do sistema cardiovascular por meio do qual o coração é incapaz de eficien- temente bombear um volume adequado de sangue para satisfazer os reque- rimentos dos tecidos do corpo e sistemas de órgão.
Tipicamente, CHF é ca-
racterizado por insuficiência ventricular esquerda (disfunção sistólica) e a- cumulação de fluidos nos pulmões, com a causa subjacente sendo atribuída a um ou mais estados de doença cardíaca ou cardiovascular incluindo doen- - ça de artéria coronária, infarto do miocárdio, hipertensão, diabetes, cardio- 5 miopatia valvular, e cardiomiopatia.
O termo "parada cardíaca congestiva diastólica" refere-se a um estado de CHF caracterizado por prejuízo na habi- lidade do coração corretamente relaxar-se e encher-se de sangue. lnversa- mente, o termo "parada cardíaca congestiva sistólica" refere-se a um estado de CHF caracterizado por prejuízo na habilidade do coração corretamente 10 contrair-se e lançar sangue.
Como será apreciado por aqueles versados na técnica, distúr- bios fisiológicos podem se apresentar como uma condição "crônica", ou um episódio "agudo". O termo "crônico", como aqui usado, significa uma condi- ção de progresso lento e continuação longa.
Como tal, uma condição crônica
. 15 é tratada quando for diagnosticada e tratamento continuado ao longo do cur- so da doença. lnversamente, o termo "agudo" significa um evento ou ataque exacerbado, de curso curto, seguido por um período de remissão.
Desse modo, o tratamento de distúrbios fisiológicos contempla eventos agudos e condições crônicas.
Em um evento agudo, o composto é administrado ao 20 princípio dos sintomas e descontinuado quando os sintomas desaparecem.
Em outro aspecto, a presente invenção fornece um composto da fórmula la ou lb, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso em terapia (tal como uma terapia descrita acima). Em ainda outro aspecto a presente invenção fornece o uso de 25 um composto da fórmula la ou lb, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, na fabricação de um medicamento para uso no tratamento de um estado de doença mediado por receptor de glicocorticoide (tal como um es- tado de doença descrito acima). Em um outro aspecto, a invenção fornece o uso de um composto 30 da fórmula Ia ou lb, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, na fabricação de um medicamento para uso no tratamento de uma condição inflamatória (tal como uma artrítica).
Em um outro aspecto, a invenção fornece o uso de um composto da fórmula la ou lb, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, na fabricação de um medicamento para uso no tratamento de uma condição respiratória. 5 Em um ainda outro aspecto, a invenção fomece o uso de um composto cla fórmula Ia ou lb, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, na fabricação de um medicamento para uso no tratamento de asma. Em outro aspecto, a invenção fornece o uso de um composto da fórmula la ou lb, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, na fabri- lO cação de um medicamento para uso no tratamento de COPD. Em outro aspecto, a presente invenção fornece um composto da fórmula Ia ou lb, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso em tratar uma condição inflamatória, uma condição respiratória, asma e/ou - COPD.
, 15 A presente invenção também fornece um método de tratar um estado de doença mediado por receptor de glicocorticoide (tal como um es- tado de doença descrito acima), uma condição inflamatória, uma condição respiratória, asma e/ou COPD, em um mamífero (tal como homem) compre- endendo administrar a um mamífero em necessidade de tal tratamento uma 20 quantidade efetiva de um composto da fórmula Ia ou lb ou um sal farmaceu- ticamente aceitável do mesmo. No contexto do relatório descritivo presente, os termos "terapia" e "tratamento" também incluem profilaxia e prevenção, a menos que haja indicações específicas para o contrário. Os termos "terapêutico" e "terapeuti- 25 camente" deveriam ser interpretados consequentemente. Neste relatório descritivo, a menos que do contrário declarado, os termos "inibidor" e "antagonista" significam um composto que por quais- quer meios, em parte ou completamente, bloqueiam a via de transdução que leva à produção de uma resposta pelo agonista. Um agonista pode ser um 30 agonista total ou parcial. O termo "distúrbio", a menos que do contrário declarado, signifi- ca qualquer condição e doença associado à atividade do receptor de glico-
@ corticoide.
COMPOSIÇÃO FARMACÉUTICA Para usar um composto da fórmula la ou ib, ou um sal farmaceu- . ticamente aceitável do mesmo, para o tratamento terapêutico de um mamífe- 5 ro, o dito ingrediente ativo é normalmente formulado de acordo com a prática farmacêutica padrão como uma composição farmacêutica. Portanto, outro aspecto, a presente invenção fornece uma com- posição farmacêutica compreendendo um composto da fórmula Ia ou lb, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, (ingrediente ativo) e um ad- lO juvante, diluente ou velculo farmaceuticamente aceitável. Uma modalidade diz respeito ao uso de uma composição farmacêutica compreendendo um composto da fórmula la ou lb, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para tratar um estado de doença mediado por receptor de glicocorti- coide (tal como um estado de doença descrito acima), uma condição infla- 15 matória, asma e/ou COPD. Um outro aspecto, a presente invenção provê um processo para a preparação da dita composição compreendendo misturar o ingrediente ativo com um adjuvante, diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável. Dependendo do modo de administração, a composição farmacêutica pode 20 compreender de 0,05 a 99°6 p (por cento em peso), por exemplo, de 0,05 a 8O°/j p, tal como de 0,10 a 70°6 p (por exemplo de 0,10 a 5Õ°/o p), de ingredi- ente ativo, todas as porcentagens são em peso com base na composição total. Uma composição farmacêutica da presente invenção pode ser 25 administrada de uma maneira padrão para a condição de doença que foi desejada tratar, por exemplo, por administração tópica (tal como ao pulmão e/ou vias aéreas ou à pele), oral, retal ou parenteral. Desse modo, um com- posto da fórmula la ou lb, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, pode ser formulado na forma, por exemplo, de um aerossol, um pó (por e- 30 xemplo, seco ou dispersável), um tablete, uma cápsula, um xarope, um grâ- nulo, uma solução ou suspensão aquosa ou oleosa, uma emulsão (lipídio), um supositório, um unguento, um creme, gotas, ou uma solução ou suspen-
são aquosa ou oleosa injetável estéril.
Uma composição farmacêutica adequada desta invenção é uma adequada para administração oral na forma de dosagem de unidade, por exemplo, um tablete ou cápsula contendo entre 0,1 mg e 10 g de ingrediente 5 ativo.
Em outro aspecto, uma composição farmacêutica da invenção é uma adequada para injeção intravenosa, subcutânea intra-articular ou intra- muscular.
Em uma modalidade, um composto da fórmula la ou Ib, ou um 10 sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é administrado oralmente.
Em outra modalidade, um composto da fórmula la ou lb, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é administrado através de inala-
- ção- Tampões, cossolventes farmaceuticamente aceitáveis tais como
, 15 polietileno glicol, polipropileno glicol, glicerol ou etanol ou agentes comple- xadores tais como f3-ciclodextrina de hidroxipropila podem ser usados para auxiliar a formulação- As formulações acima podem ser obtidas por procedimentos convencionais bem conhecidos na técnica farmacêutica.
Comprimidos po- 20 dem ser entéricos revestidos por meios convencionais, por exemplo, para fornecer um revestimento de ftalato de acetato de celulose.
A invenção também diz respeito a uma terapia de combinação ou composição em que um composto da fórmula la ou lb, ou um sal farma- ceuticamente aceitável do mesmo, ou uma composição farmacêutica com- 25 preendendo um composto da fórmula Ia ou lb, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é administrado simultaneamente (possivelmente na mesma composição) ou sequencialmente com um ou mais agentes para o tratamento de qualquer um dos estados de doença acima.
Por exemplo, para o tratamento de artrite reumatoide, osteoartri- 30 te, COPD, asma ou rinite alérgica um composto da fórmula la ou lb, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, pode ser combinado com um ou mais agentes para o tratamento de tal uma condição.
Onde uma tal combi-
nação for para ser administrada através de inalação, então o um ou mais agentes são selecionados da lista compreendendo: um inibidor de PDE4 incluindo um inibidor da isoforma PDE4D; um agonista de adrenoceptor j3.sub2. seletivo tal como metapro- 5 terenol, isoproterenol, isoprenalina, albuterol, salbutamol, formoterol, salme- terol, terbutalina, orciprenalina, mesilato de bitolterol, pirbuterol ou indacate- rol; um antagonista de receptor muscarínico (por exemplo um anta- gonista Ml, M2 ou M3, tal como um antagonista M3 seletivo) tal como bro- lO meto de ipratrópio, brometo de tiotrópio, brometo de oxitrópio, pirenzepina ou telenzepina; um modulador da função do receptor de quimocina (tal como um
" antagonista do receptor CCRl); - um inibidor da função de p38 cinase;
_ 15 um inibidor de metaloproteases de matriz, tais como visando MMP-2, 9 ou MMP-12; ou, um inibidor das serina proteases de neutrófilos, tais como elas- tase ou proteinase 3 de neutrófilos.
Em outra modalidade da invenção, onde uma tal combinação é 20 para o tratamento de COPD, asma ou rinite alérgica, um composto da fórmu- la la ou lb, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, pode ser ad- ministrado através de inalação ou pela rota oral e o outro agente, por exem- plo xantina (tal como aminofilina ou teofilina) pode ser administrada através de inalação ou pela rota oral.
Um composto da fõrmula la ou Ib, ou um sal 25 farmaceuticamente aceitável do mesmo, e o outro agente, por exemplo, xan- tina pode ser juntamente administrada.
Eles podem ser administrados se- quencialmente.
Ou eles podem ser administrados separadamente.
Os exemplos seguintes ilustram a invenção.
As abreviações se- guintes são usadas nos Exemplos: 30 Os exemplos seguintes ilustram a invenção.
As abreviações se- guintes são usadas nos exemplos: Os exemplos seguintes ilustram a invenção.
As abreviações se-
guintes são usadas nos exemplos: TFA Ácido trifluoroacético; THF Tetra-hidrofurano DCM Diclorometano 5 HPLC Cromatografia líquida de desempenho alto; LC/MS Cromatografia de Coluna Líquida / Espectroscopia de Massa; GC Cromatografia Gasosa SFC Cromatografia Fluida Supercrítica 10 DMSO Dimetilsdfóxido; APCI-MS lonização Química por Pressão Atmosférica- Espectroscopia de Massa; NMP 1-metil-2-pirrolidinona DIEA N,N-di-isopropiletilamina , 15 HATU Hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'- tetrametilurônio HBTU Hexafluorofosfato de 2-(1 H-benzo[d][1 ,2,3]triwol-1-il)- 1,1,3,3-tetrametilisourônio N) t.a. Temperatura ambiente sendo uma temperatura na faixa 20 de16"Ca25°C.
EXEMPLO EXPERIMENTAL SINTÉTICO
MÉTODOS GERAIS Espectros de RMN foram registrados em um instrumento Mer- cury-VX 300 MHz de Varian ou um instrumento lnova 400 MHz de Varian. 25 Os picos centrais de clorofórmio-d (H 7,27 ppm), acetona (H 2,05 ppm), di- clorometano-d2 (H 5,32 ppm) ou DMSO-d6 (H 2,50 ppm) foram usados como referências internas. Alternativamente, os espectros de RMN foram reg istra- dos em um instrumento lnova Unity 500 MHZ de Varian. Experimentos de próton-RMN foram adquiridos usando supressão dual de pico de solvente 30 residual e H2O. Os métodos seguintes foram usados para ANÁLISE de SFC de QUIRAL:
Usando um Sistema de Desenvolvimento de Método Analítico de Thar Technologies, lnc.
Usando CO2 como fase móvel com MeOH como modificador e pressão em 15 Mpa (150 bars). As colunas usadas foram mantidas em +37°C usando um forno de coluna.
Detecção foi realizada em 5 254 nm.
QUIRAL SFC (MÉTODO A): Chiralpak® AS, coIuna de 0,46 x 25 cm, 30% de MeOH, 3 mljmin.
QUIRAL SFC (MÉTODO B): Chiralpak® IB, coluna de 0,46 x 25 cm, 35% de MeOH, 2 mljmin. 10 O método seguinte foi usado para análise de LC/MS: lnstrumento Agilent 1100; Coluna Waters Symmetry 2,1 x 30 mm; Mass APCl; Taxa de fluxo 0,7 mljmin; Comprimento de onda 254 nm; " SoIvente A: água + 0,1% de TFA; Solvente B: acetonitrila + 0,1% de TFA; Gradiente 15-95% B 2,7 min, 95% B 0,3 min. , 15 O método seguinte foi usado para análise de GC-MS: Espectros de massa de resolução baixa e determinação de massa precisa foram registrados em um Sistema de GC.MS de Hewlett- Packard equipado com câmara de ionização de EI, 70 eV.
O método seguinte foi usado para análise de HPLC: 20 MÉTODO A DE LC: Método A de HPLC foi executado com má- quinas Agilent série 1100 em coluna de Kromassil© C18, 5 µm, 3,0 x 100 mm.
Fase aquosa foi água/TFA (99,8/0,1) e fase orgânica foi acetonitri- la/TFA (99,92/0,08). Fluxo foi 0,6 mVmin e gradiente foi estabelecido de 10 a 1OO°/o da fase orgânica durante 20 minutos.
Detecção foi realizada em 220, 25 254 e 280 nm.
MÉTODO B DE LC: Método B de HPLC foi executado com má- quinas Agilent série 1100 em coluna XTerra® RP8, 5 µm, 3,0 x 100 mm.
Fa- se aquosa foi 15 nlVl de NH3 em água e a fase orgânica foi acetonitrila.
Fluxo foi 0,6 ml/min e o gradiente foi estabelecido de 10 a 100% da fase orgânica 30 durante 20 minutos.
Detecção foi realizada em 220, 254 e 280 nm.
SISTEMA A DE HPLC PREPARATIVA: Coluna: XBridge C18, dimensão (150 X 30 mm, 5 µm de empacotamento), 20 ml/min de velocidade do solvente e gradiente 20% a 90% de MeCN (0,1 TFA) em Água (0,1% de .
TFA) por 20 min) CALORIMETRIA DIFERENCIAL DE VARREDURA: Usando os % métodos padrões, por exemplo aqueles descritos em Hõhne, G. W. H. et al 5 (1996), Differential Scann ing Calorimetry, Springer, Berlim, a resposta calo- rimétrica de uma amostra de teste à temperatura crescente foi investigada usando um TA lnstruments Q2000 Modulated Temperature Differential Scanning Calorimeter (MTDSC) usando uma modulação de ±0,50°C em in- tervalos de 40 segundos e uma taxa de rampa de 5°C por minuto. Aproxi- lO madamente 1 mg de amostra de teste foi colocado em copos de alumínio , com tampas (sem plissagem) sob uma atmosfera de nitrogênio. É bem conhecido que o princípio de DSC e temperaturas de pico podem variar devido à pureza da amostra e parâmetros instrumentais, espe- cialmente a taxa de varredura de temperatura. Uma pessoa versada na téc- , 15 nica pode usar otimizaçãolcajibração rotineiras para configurar os parâme- tros instrumentais para um calorímetro de varredura diferencial de forma que dados comparáveis aos dados apresentados aqui possam ser colhidos. A menos que do contrário declarado, os materiais de partida es- tavam comercialmente disponiveis. Todos os solventes e reagentes comer- 20 ciais eram do tipo laboratorial e foram usados como recebidos. INTERMEDIÁRIO I1 3-(5-IODO-1H-INDAZOL-1-IL)BENZOATO DE ISOBUTILA (11) ' : 'n n' kO °> Um frasco de 50 mL foi carregado com carbonato de sódio (0,700 g, 6,60 mmols), ácido 3-(5-iodo-1H-indazol-1-il)benzoico (IIA) (2,185 25 g, 6 mmols) e NMP (15 ml) a 40°C com agitação magnética. Após alguns minutos 1-bromo-2-metilpropano (0,971 ml, 9,00 mmols) foi adicionado em uma porção. Após uma hora a 40°C, a temperatura foi elevada para 55°C e outra porção de 1-bromo-2-metilpropano (0,971 ml, 9,00 mmols) foi adicio-
nada. A agitação foi continuada durante a noite. Após esfriar, a mistura de -
P reação foi dividida entre água e acetato de etila. A fase orgânica foi lavada duas vezes com água, secada em Na2SO4, filtrada e evaporada à seca para ~ fornecer o composto do título como um xarope (2,5 g, 99%). O produto soli- 5 dificou-se sob repouso em um material bege. APCI-MS: m/z = 421 [MH"] 'H RMN (400 MHz, CDC|3) i5 8,38 (1H,t), 8,19 (IH, d), 8,16 (IH, d), 8,07 (IH, dt), 7,92 (IH, ddd), 7,70 (IH, dd), 7,64 (IH, t), 7,56 (IH, d), 4,17 (2H, d), 2,12 (IH, m), 1,05 (6H, d). 10 LC (método A) tr= 17,6 min ÁCIDO 3-(5-IODO-1H-INDAZOL-14L)BENZOICO (IIA) ' C-:' ,0 oh Ácido 3-(2-(2-Fluoro-5-iodobenzilideno)hidrazinil)benzoico (IIB, 3,47 g, 9 mmol) e terc-butóxido de potássio (2,3g, 20,5 mmols) foram agita- dos sob atmosfera de argônio em NMP (45 ml) a 150°C durante 30 minutos. 15 Após esfriar, a mistura foi diluída com água (100 ml), acidificada com HCl aquoso (1,7 M) e extraída três vezes com EtOAc. As fases orgânicas combi- nadas foram lavadas duas vezes com água e depois com salmoura. Evapo- ração da fase orgânica forneceu o composto do título bruto (3,52 g, quant.) como um sólido amorfo, pastoso, marrom-claro. 20 apci-ms: m/z 365 [mh"] 'h-rmn (300 mhz, DMSO-d6): õ 13,2 (ih, b), 8,38 (ih, s), 8,33 (IH, S), 8,24 (IH, bs), 8,04 (IH, bd,), 7,97 (1 H, d, também acoplado), 7,81- 7,68 (3h). ácido 3-(2-(2-FLUORO-5-|ODOBENZ|L|DENO)HlDRAZ|NlL)BENZO|CO 25 (iib) kY^rma "' Oj:h Ácido 3-hidrazinilbenzoico (1,52 g, 10 mmols), 2-fluoro-5-
iodobenzaldeído (2,5 g, 10 mmols) e carbonato de césio (3,26 g, 10 mmols) foram agitados em DMF (10 ml) em temperatura ambiente sob atmosfera de argônio por 2,5 h.
Água (40 ml) foi adicionada e a soIução clara foi acidifica-
da com HCI aquoso (1,7 M). O precipitado de bege-laranja que se formou foi 5 coIhido por filtração, lavado com água e secado a vácuo para dar o compos- to do título (3,75 g, 98%). APCI-MS: m/z 385 [MH"] 'H-RMN (300 MHZ, DMSO-d6): çj 12,9 (IH, b), 10,85 (IH, S),
8,17 (IH, dd), 7,94 (IH, S), 7,65 (IH, qd), 7,63-7,60 (2H), 7,40-7,31 (3H), 7,09 (IH, dd). "F-RMN (300 MHz, DMSO-d6, D2O adicionado)" i5 -123,4 (m) INTERMEDIÁRIO 12
CLORIDRATO DE (1R,2S)-2-AM|NO-1-(2,3-D|-HIDROBENZO[B][1,41D|OXlN- 6-IL)PROPAN-1-OL (12) <CI HAOH
,JCJ L~Ò 5-6 N de HCl em 2-propanol (8 ml, 40-48 mmols) foram acres- centados a (1 R,2S)-1-(2,3-di-hidrobenzo[b][1 ,4]dioxin-6-il)-1-hidroxipropan-2- ilcarbamato de terc-butila (I2A) (3,1 g, 10,02 mmols) em acetato de etila (40 ml) a +40°C e agitados por 3 horas.
A mistura de reação foi deixada alcançar temperatura ambiente e concentrada por evaporação.
Éter foi adicionado e o sal foi coIhido através de filtração e lavado com éter.
O sal foi constatado ser higroscópico.
Rendimento 2,10 g (85%) APCI-MS: m/z 210 [MH"-HCI] 'H-RMN (300 MHZ, DMSO-d6): 6 8,01 (brs, 3H), 6,87-6,76 (m, 3H), 5,93 (brd, IH), 4,79 (brt, IH), 4,22 (s, 4H), 3,32 (brm, IH), 0,94 (d, 3H)- (1R,2S)-1-(2,3-D|-H|DROBENZO[B1[1,41D|OXlN-6-|L)-1-H|DROX|PROPAN- 2-ILCARBAMATO DE TERC-BUTILA (l2a)
YO JL N,C"'l OH
H Z cr A redução de Meerwein-Ponndorf-Verley catalítica diastereosse- letiva foi feita pelo método descrito por jingjun e Yin et . al. J. Org. Chem.
2006, 71, 840-843.
1-(2,3-di-hidrobenzo[b][1 ,4ldioxin-6-il)-1-oxopropan-2-j|carbamato de (S)-terc- 5 butila (I2B) (3,76 g, 12,23 mmols), isopropóxido de alumÍnio (0,5 g, 2,45 mmols) e 2-propanol (12 ml, 157,75 mmols) em tolueno (22 ml) foram agitados a +50°C " sob argônio por 16 horas. A mistura de reação foi vertida em 1M de HCl (150 - ml), a mistura foi extraída com EtOAC (250 ml). A fase orgânica foi lavada com água (2x50 ml) e salmoura (100 ml), secada em Na2SO4, filtrada e concen- lO trada. O produto bruto foi purificado através de cromatografia rápida em sÍli- ca usando EtOAc:Hexano (1:2) como eluente. As frações contendo o produ- to foram combinadas. O soIvente foi removido por evaporação para dar o produto desejado como um sólido incolor. Rendimento 3,19 g (84°6) APCI-MS: m/z 236, 210, 192 [MH"-tBu-18, MH"-BOC, MH"-BOC- 15 18j 'H RMN (300 MHz, DMSO-d6): 6 6,80-6,70 (m, 3H), 6,51 (d, IH), 5,17 (d, IH), 4,36 (t, IH), 4,19 (s, 4H), 3,49 (m, IH), 1,31 (s, 9H), 0,93 (d, 3H).
1-(2,3-DkHlDROBENZO{B][1,4]DlOXlN-6-lL)-1-OXOPROPAN-2- 20 ILCARBAMATO DE (S)-TERC-BUTILA. (l2b) YO JL n,ch' o h L)J Uma suspensão de 1-(metóxi(metil)amino)-1-oxopropan-2- ilcarbamato de (S)-terc-buti1a (3 g, 12,92 mmols) em THF (30 ml) foi coloca- da sob uma atmosfera protetora de Argônio e esfriada até -15 a -20°C, clore-
n to de isopropilmagnésio, 2M em THF (6,5 ml, 13,00 mmols) foi adicionado
.- mantendo a temperatura abaixo de -1O°C.
A pasta começou a dissolver-se, a temperatura foi deixada alcançar O°C, uma solução recentemente prepa- . rada de brometo de (2,3-di-hidrobenzo[b][1 ,4]dioxin-6-il)magnésio, 0,7M em 5 THF (20 ml, 14,00 mmols) foi adicionada.
A temperatura foi deixada alcançar temperatura ambiente, a mistura de reação foi agitada por 17 horas.
HCI a 1N (300 ml) foi esfriado em banho de gelo a +1O°C, a mistura de reação foi vertida na solução de água acídica, TBME = terc-butil metil éter (300 ml) foi adicionado e a mistura foi transferida para um funil de separação.
A fase a- lO quosa foi reextraída com TBME (200 ml). As fases de éter foram lavadas
. com água, salmoura e secadas (Na2SO4). O produto bruto foi purificado através de cromatografia rápida usando TBME: Heptano = 1:2 como eluente.
As frações contendo o produto foram combinadas e os soIventes foram removidos por evaporação para dar _ 15 o composto do subtítulo como um óIeo lgoma viscosa ligeiramente amarela.
Rendimento 3,76g (95°6) APCI-MS: m/z 208 [MH" - BOC] "'H RMN (300 MHZ, DMSO-d6): 6 7,50 (dd, IH), 7,46 (d, IH), 7,24 (d, IH), 6,97 (d, IH), 4,97 (m, IH), 4,30 (m, 4H), 1,36 (s, 9H), 1,19 (d, 20 3H). INTERMEDIÁRIO 13 CLORIDRATO DE (1R,2S)-2-AM|NO-1-(4H-BENZO{D1[1,31D|OX|N-7- IL)PROPAN-1-OL (13) p,£' nAo ctQ <0)
(1R,2S)-1-(4H-benzo[d][1,3]dioxin-7-il)-1-hidroxipropan-2- 25 ilcarbamato de terc-butila (I3B) (403 mg, 1,30 mmol) foi dissolvido em aceta- to de etila (5 ml), 5-6 N de solução de HCl em 2-propanol (1,5 ml, 7,5-9 mmolS) foram adicionados.
A mistura foi agitada a +50°C por 1,5 hora.
Os f solventes foram removidos por evaporação, a goma viscosa residual foi tra-
: tada com EtOAc e evaporada para dar um material sólido que foi suspenso em MeCN e agitado durante alguns minutos novamente.
O sal incolor sóIido foi colhido através de filtração e foi constatado ser um pouco higroscópico, o 5 sal foi transferido rapidamente para um dessecador e secado sob pressão reduzida.
Rendimento 293 mg (92%) APCI-MS: m/z 210 [MH" - HCl] 'H RMN (300 MHZ, DMSO-d6) 6 8,07 (3H, s), 7,05 (IH, d), 6,92 (IH, dd), 6,85 (IH, d), 6,03 (1 H, d), 5,25 (2H, S), 4,87 (3H, m), 3,42 - 3,29 10 (IH, m), 0,94 (3H, d). (4S,5R)-5-(4H-BENZO[D1[1.31D|OX]N-7-|L)A-METILOXAZOL|D|N-2-ONA (I3A)
,,, IJo'
Olo <oj
Uma mistura de cloridrato de (1 R,2S)-2-amino-1-(4H- benzo[d][1,3]dioxin-7-il)propan-1-ol (I3B) (120 mg, 0,49 mmol), DIEA (0,100 15 ml, 0,59 mmol) e CDI (90 mg, 0,56 mmol) em THF (2 ml) foi agitada em tem- peratura ambiente por 2 horas.
A mistura de reação foi concentrada por eva- poração, o material residual foi d ividido entre EtOAc e água, a fase orgânica foi lavada com NaHSO4 a 1O°/j, secada em MgSO4, filtrada e evaporada.
O produto bruto foi analisado por LC/MS e foi considerado puro o bastante pa- 20 ra outra análise através de RMN.
Rendimento 66 mg (57%) A conformação cis relativa do produto foi confirmada comparan- do a 1H-RMN observada com os valores da literatura relatados para norefe- drina ciclisizada similar (Org.
Lett. 2005 (07), 13, 2755-2758 e Terahedron Assym. 1993, (4), 12, 2513-2516). Em um experimento de 2D NOESY, foi 25 observado um forte pico cruzado de NOE para o dupleto a 5,64 com o multi- pleto a 4,19 ppm, isto também confirmou a conformação cis relativa.
APCI-MS: m/z 236 [MH"]
" 'H RMN (400 MHz, CDCI3) õ 6,99 (d, J = 8,0 Hz, IH), 6,88 (dd, J = 8,0,1,4 Hz, 1H),6,83(S,1H), 5,81 (brs,1H), 5,64 (d, J= 8,0 Hz, IH), 5,26 (s, 2H), 4,91 (s, 2H), 4,19 (m, IH), 0,85 (d, J = 6,4 Hz, 3H). (1R,2S)-1-(4H-BENZO[DI[1,3]D|OX|N-7-|L)-1-H|DROX|PROPAN-2- 5 ILCARBAMATO DE TERC-BUTILA (I3B)
y,jL)Lo W
L) ~Oj
Uma mistura de 1-(4H-benzo[d][1,3]dioxin-7-il)-1-oxopropan-2- " ilcarbamato de (S)-terc-butila (l3C) (680 mg, 2,21 mmols), tri-
_ isopropoxialumínio (140 mg, 0,69 mmol) e propan-2-oi (3 ml, 38,9 mmols) em tolueno (3 ml) foi agitada a +65°C por 15 horas.
A mistura de reação foi 10 deixada esfriar e vertida em HCl a 1M (50 ml) e extralda com EtOAC (2X50 ml). A fase orgânica foi lavada com água, salmoura, secada em MgSO4, fil- trada e os solventes removidos por evaporação para fomecer um produto bruto como um sólido incolor.
O produto bruto foi purificado primeiro através de cromatografia rápida, (solvente A = Heptano, solvente B = EtOAC + 10°6 15 de MeOH), Um gradiente de 10% de B a 50% de B em A foi usado.
O produ- to obtido foi cristalizado de DCM / Heptano para fornecer as agulhas incolo- res do composto do subtítulo.
Rendimento 414 mg (60%) APCI-MS: m/z 210 [MH" - BOC] 'H RMN (400 MHz, DMSO-d6) õ 6,97 (IH. d), 6,88 (IH, d), 6,77 20 (IH, S), 6,56 (IH, d), 5,27 (IH, d), 5,22 (2H, s), 4,83 (2H, S), 4,44 (IH, t), 3,53 (IH, m), 1,32 (9H, S), 0,93 (3H, d). 1-(4H-BENzolD1[1,3]D|ox|N-7-|L)-1-oxopRopAN-2-|LcARBAMATo DE (S)-TERC-BUTILA (l3C)
YÀjy° :j
7-BromoAH-benzo[d][1,3]dioxina (1 g, 4,65 mmols) foi dissolvida em THF (5 ml) e acrescentada a magnésio (0,113 g, 4,65 mmols) sob uma atmosfera protetora de argônio, um cristal de iodo pequeno foi adicionado, a solução colorida foi aquecida com uma pistola de aquecimento em períodos 5 curtos para iniciar a formação de Grignard, quando a cor do iodo desapareceu que a reação foi deixada prosseguir em temperatura ambiente por 1,5 horas.
Em um tubo de reação separado 1-(metóxi(metil)amino)-1- oxopropan-2-ilcarbamato de (S)-terc-butila (1 g, 4,31 mmols) foi suspenso em THF (5 ml) e esfriado em um banho de gelo/acetona para -5°C, cloreto 10 de isopropilmagnésio, 2M de solução em THF (2,5 ml, 5,00 mmols) foram Ientamente adicionados para formar uma solução. A esta solução foi adicio- . nado o reagente de Grignard acima recentemente preparado. A mistura foi deixada alcançar temperatura ambiente e agitada por 4 horas. A mistura de reação foi lentamente vertida em 150 ml HCl a 1M esfriado em gelo, EtOAC _ 15 (150 ml) foi adicionado e a mistura foi agitada durante alguns minutos e transferida para um funil de separação. A fase orgânica foi lavada com água e salmoura, secada em MgSO4, filtrada e concentrada. O produto bruto obti- do foi também purificado por cromatografia rápida usando uma coluna de sÍlica pré-empacotada de 70g com gradiente de 1O°/o de TBME a 40% de 20 TBME em Heptano como eluente. O composto do subtítulo foi obtido como um sólido incolor. Rendimento 790 mg (59%) APCI-MS: m/z 208 [MH" - BOC] 'H RMN (400 MHZ, DMSO-d6) Ci 7,53 (IH, dd), 7,39 (IH, S), 7,30 (IH, d), 7,22 (IH, d), 5,30 (2H, S), 4,98 (IH, m), 4,95 (2H, S), 1,35 (9H, S), 25 1,20 (3H, d). INTERMEDIÁRIO 14 ÁCIDO 3-M(1R,2S)-2-(2,2-DFLUOROPROPANAM|DOµ-(2,3-DI- H|DROBENZOB1[1,41D|OX|N&lL)PROPÓXl¥1H-|NDKOL-1-lL)BENZO|CO (14) ':i?ZoH
Uma solução de 3-(5-((1R,2S)-2-(2,2-difluoropropanamido)-1-
: (2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)propóxi)-1 H-indazol-1-il)benzoato de iso- butila (I4A) (350 mg, 0,59 mmol) em THF (5 ml) e acetonitrila (2 ml) foi trata- da com 0,25 M de NaOH (4,72 ml, 1,18 mmol). A mistura foi agitada em 5 temperatura ambiente por 23 horas, NaOH 1M adicional (0,590 ml, 0,59 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada a +45°C por 2 horas.
A mistura de reação foi deixada esfriar e acidificada para pH 2,5 - 3 adicionando HCl a 1 N.
Adição de THF e MeCN até que solução seguida por purificação por HPLC, usando uma coluna de Kromasil 1OO-1O-C18, 50 x 250 mm, um gra- lO diente de 30 min de 50°/o a 90% de MeCN em água + 0,1% de TFA em sol-
. ventes com fluxo = 40 mtjmin e UV = 254 nm para coletar as frações.
As frações contendo o produto foram combinadas e secadas por congelamento.
O material foi redissolvido em tBuOMe, adição de Heptano deu a precipita- ção, a pasta formada foi evaporada para fornecer o composto do subtítulo
. 15 como um sóIido incolor.
Rendimento 315 mg (99%) APCI-MS: m/z 538 [MH"] 'H RMN (300 MHz, DMSO-d6) i5 13,27 (IH, S), 8,66 (IH, d), 8,25 (IH, d), 8,22 (IH, t), 8,00 (IH, ddd), 7,92 (IH, dt), 7,77 (IH, d), 7,69 (IH, t), 7,22 (IH, dd), 7,14 (IH, d), 6,89 -6,78 (3H, m), 5,17 (IH, d), 4,22 -4,11 (5H, 20 m), 1,54 (3H, t), 1,29 (3H, d). 3-(5-((1R,2S)-2-(2,2-DlFLUOROPROPANAMIDO)-1-(2,3-Dl- HlDROBENZO[B][1,41DlOXlN-6-|L)PROPÓXl)-1H-|NDAZOL-1- IL)BENZOATO DE ISOBUTILA (I4A)
À')Jj," 3-(5-((1R,2S)-2-amino-1-(2,3-di-hidrobenzo[b][1 ,4]dioxin-6- 25 il)propóxi)-1 H-indazol-1-il)benzoato de isobutila (I4B) (0,5 g, 1,00 mmol), áci- do 2,2-difluoropropanoico (0,16 g, 1,45 mmol) e HBTU (0,567 g, 1,50 mmol) em DCM (4 ml) foi tratado com DIEA (0,696 ml, 3,99 mmols), a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 1 hora.
A reação foi extinguida por adição de 1O°/o de NaHSO4 (aq), salmoura foi adicionada para ajudar a sepa- ração de fase.
A fase de DCM vermelha mais baixa foi separada, a fase a- . quosa foi extraída com uma porção de EtOAC, as soluções orgânicas combi- nadas foram secadas em MgSO4 e filtradas, os solventes foram removidos 5 por evaporação.
Obtido um produto bruto como óleo vermelho.
O material bruto foi também purificado por cromatografia rápida usando uma coluna de sÍlica pré-empacotada de 70g, um gradiente de 0°/0 a 50% de EtOAc em Heptano foi aplicado.
As frações foram combinadas com o produto e os sol- ventes foram removidos por evaporação.
Um óIeo viscoso ligeiramente ama- lO relo foi obtido após evaporação final de DCM.
Rendimento 540 mg (91%). APCI-MS: m/z 594 [MH"] 'H RMN (300 MHZ, DMSO-d6) Õ 8,65 (IH, d), 8,26 (IH, d), 8,25
- (IH, t), 8,05 (IH, ddd), 7,95 (IH, dt), 7,78 (IH, d), 7,73 (IH, t), 7,22 (IH, dd), - 7,14 (IH, d), 6,90 - 6,77 (3H, m), 5,17 (IH, d), 4,18 (4H, S), 4,15 (IH, m), 15 4,12 (2H, d), 2,05 (IH, m), 1,55 (3H, t), 1,29 (3H, d), 0,99 (6H, d)- 3-(5-((1R,2S)-2-AM|NO-1-(2,3-Dl-HlDROBENZO[B]l1,41D|OXlNGlL)PROPÓX|F 1H-INDAZOL-1-IL)BENZOATO DE ISOBUTILA (14B)
'U ,0" Uma mistura de carbonato de césio (78 g, 240,00 mmols), clori- drato de (1R,2S)-2-amino-1-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-i|)propan-1-o| 20 (14C) (19,66 g, 80,00 mmols), ácido 2-(dimetilamino)acético (4,12 g, 40,00 mmols) e iodeto de cobre(l) (0,678 ml, 20,00 mmols) em butironitrila (188 ml) foi agitada a 115"C por 60 min sob uma atmosfera protetora de argônio em frasco de fundo redondo de 1 L.
Uma solução de 3-(5-iodo-1H-indazol-1- il)benzoato de isobutila (l1) (33,6 g, 80 mmols) em butironitrila (62,6 ml) foi 25 gerada aquecendo a 80°C durante 20 minutos em frasco de fundo redondo de 250 ml.
A solução foi bombeada para acima da mistura dentro de 2-3 mi- nutos.
O vaso foi enxaguado com butironitrila adicional (15,6 ml) que tam- bém foi adicionada.
A mistura de reação cinzenta foi vedada e agitada a
" 115°C por 45 horas.
A mistura de reação esfriada foi extraída em água (500 ml) e acetato de etila (1,5L). A fase orgânica foi lavada com água (3 x 700 ml) e os solventes removidos por pressão reduzida fornecendo 38 g de um - residuo esverdeado pastoso. 5 O produto bruto dissolvido em aprox. 60-70 ml de DCM antes de carregar a coluna, cromatografia rápida em sÍlica (d = 13 cm, I = 18 cm) pri- meiro usando acetato de etila:heptano 1:1 com 2°/0 de TEA (6L), (assim os materiais de partida + o produto N-alquilado eluíram), acetato de eti- la:heptano 3:1 com 2°/0 de TEA (8L) e depois lavada a coluna com acetato 10 de etila (12 L) com 2°/0 de TEA, produto colhido em frações de 600 ml princi- palmente em fr 28 - 44, evaporado à secura a 45°C por 1 h fornecendo - 16,42 g do produto.
HNMR mostrou um produto puro, continha algum acetato de etila (" 5°/0 em peso). Pureza de HPLC >95%. Rendimento 16,42 g (41%) 15 APCI-MS: m/z 502 [MH"] <
'H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6 8,24 (2H, m), 8,05 (IH, ddd),
7,94 (IH, dt), 7,77-7,72 (2H, m), 7,22 (IH, dd), 7,17 (IH, d), 6,88 (2H, m), 6,81 (IH, d), 4,97 (IH, d), 4,19 (4H, S), 4,12 (2H, d), 3,11 (IH, m), 2,05 (IH, m), 1,35 (2H, bs), 1,07 (3H, d), 0,99 (6H, d). 20 LC (método A) tr = 12,3 min LC (método B) tr = 14,2 min INTERMEDIÁRIO 5 ÁCIDO 3-(5-((1R,2S)-1-(4H-BENZO[D][1,3]DIOXIN-7-IL)-2-(2,2- D|FLUOROPROPANAMlDO)PROPÓX|)-1H-|NDAZOL-1-|L)BENZOlCO (15)
FnL":=N 7Ç' Q°' 25 3-(5-((1 R,2S)-1-(4H-benzo[d][1,3]dioxin-7-il)-2-(2,2- difluoropropanamido)propóxi)-1 H-indazol-1-il)benzoato de isobutila (I5A) (398 mg, 0,67 mmol) foi dissolvido em metanol (3 ml) e THF (3,0 ml). Hidró- xido de lítio (0,032 ml, 2,01 mmols) dissolvido em água (2,5 ml) foi adiciona-
do. Uma solução Iigeiramente rosa clara foi obtida. Após 2h, a solução foi esfriada em gelo. Acetato de etila foi adicionado e depois ácido clorídrico (IM) para pH acídico. A fase de água foi mais uma vez extraída com acetato de etila. As fases orgânicas colhidas foram secadas em sulfato de magnésio 5 e evaporadas. Foi dissolvida em metanol e a soIução foi aplicada em uma coluna de SCX de 1 g. O eluato de metanol (ca 15 ml) foi concentrado. Se- cagem por congelação de acetonitrila/água deu o composto do título (362 mg, 1OO°/o).
APCI-MS: m/z 538 [MH"] 10 'H RMN (400 MHz, CD,Cl,) i5 8,40 (IH, t), 8,05 (IH, dt), 8,02 , (IH, d), 7,98 (IH, ddd), 7,70(1H, d),7,65 (1H,t), 7,22(1H, dd), 7,02 (IH, d), 7,00 (IH, d), 6,91 (IH, S), 6,67 (IH, S), 5,22 (2H, q), 4,87 (2H, S), 4,46 - 4,36 " (IH, m), 1,75 (3H, t), 1,25 (3H, d).
" 3-(5-((1R,2S)-1-(4H-BEWO[D][1,3]DIOXIN-7-IL)-2-(2,2- , 15 DIFLUOROPROPANAMIDO)PROPÓXl)-1HjNDAZOL-1-IL)BENZOATO DE ISOBUTILA (15A) Uma 'V'4 ,,~ mistura de 3-(5-((1R,2S)-2-amino-1-(4H- benzo[d][1,3]dioxin-7-il)propóxi)-1 H-indazol-1-il)benzoato de isobutila (420 mg, 0,84 mmol) (I5B), ácido 2,2-difluoropropanoico (213 mg, 1,94 mmol) e 20 HBTU (420 mg, 1,11 mmol) foi suspensa em diclorometano (10 ml). N-etiI-N- isopropilpropan-2-amina (0,85mL, 5,13 mmols) foi adicionada e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. Água (cerca de 10 ml) foi acrescentada à solução. Após agitar durante alguns minutos, a mistura foi acrescentada a um separador de fase. A fase de água foi agitada com diclo- 25 rometano (5 ml) e acrescentada ao separador de fase. As fases orgânicas combinadas foram concentradas a um óleo marrom. Purificação por croma- tografia rápida em sÍlica (diclorometano/acetato de etila 10/1) deu o compos-
> to do título como uma espuma branca (400 mg, 8Ô°/o). APCI-MS: m/z 594 [MH"] ». 'H RMN (400 MHZ, DMSO-&) Õ 8,71 (IH, d), 8,27 - 8,23 (2H, . m), 8,07 - 8,03 (IH, m), 7,95 (IH, d), 7,78 (IH, d), 7,73 (IH, t), 7,23 (IH, dd), 5 7,14 (IH, d), 7,04 - 6,96 (2H, m), 6,86 (IH, S), 5,26 - 5,17 (3H, m), 4,82 (2H, S), 4,24 - 4,15 (IH, m), 4,12 (2H, d), 2,11 - 2,00 (IH, m), 1,56 (3H, t), 1,30 (3H, d), 0,99 (6H, d) 3-(5-((1 R,2S)-2-AM|NO-1-(4H-BENZO[D][1,3]D|OX]N-7-|L)PROPÓX|)-1H- INDAZOL-1-IL)BENZOATO DE ISOBUTILA (I5B)
,,,RorÍç, t'j' "'° /
o o> 10 Um frasco de fundo redondo de um gargalo de 250 ml com agi- tação magnética e atmosfera de argônio foi carregado com carbonato de césio (30,3 g, 93,00 mmols), cloridrato de (1 R,2S)-2-amino-1-(4H- benzo[d][1,3]dioxin-7-il)propan-1-ol (13) (7,37 g, 30,00 mmols), ácido 2- (dimetilamino)acético (1,547 g, 15,00 mmols), iodeto de cobre(l) (1,428 g, 15 7,50 mmols) e butironitrila (72 ml) e aquecido para 11O°C por 30 min.
Uma solução de 3-(5-iodo-1H-indazol-1-il)benzoato de isobutila (11) (12,61 g, 30 mmols) em butironitrila (12,00 ml) foi gerada aquecendo a 80°C durante 10 minutos.
A solução foi bombeada acima da mistura dentro de 3 minutos.
O vaso foi enxaguado com butironitrila adicional (6,00 ml) que também foi adi- 20 cionada.
A mistura de reação foi vedada e agitada a 11O°C por 19 h.
A mis- tura de reação foi esfriada e extraída em água e acetato de etila (IL). A fase orgânica foi lavada três vezes com água (3 x 500 ml), secada em sulfato de magnésio e concentrada.
O resíduo foi purificado através de cromatografia rápida em sÍlica usando acetato de etila:heptano 1:1 com 2°/0 de TEA segui- 25 do por acetato de etila:heptano 3:1 com 2°/0 de TEA e por fim com acetato de etila com 2% de TEA. lsto deu o composto do título (5,1 g, 34%). APCI-MS: m/z 502,2 [MH"] 'H RMN (400 MHZ, DMSO-d6) Õ 8,25 (IH, t), 8,23 (IH, S), 8,05
(IH, ddd), 7,94 (IH, dt), 7,78-7,70 (2H, m), 7,24 (IH, dd), 7,17 (IH, d), 7,01 (2H, m), 6,89 (IH, S), 5,22 (2H, dd), 5,05 (IH, d), 4,83 (2H, ds), 4,11 (2H, d), 3,15 (IH, m), 2,05 (IH, m), 1,39 (2H, bs), 1,07 (3H, d), 0,98 (6H, d). LC (método A) tr = 10,6 min 5 LC (método B) tr = 12,2 min INTERMEDIÁR1O 16 CLORIDRATO DE (S)-{-)-TETRA-HlDROTlOFENO-3-AMINA-1,1-DIÓXIDO Q6) H,N xHCl L sto //
O (S)-(-)-N-(1 ,1-dioxjdotetra-hjdrotiofen-3-i|)benzamida (I6A) (7,08 - 10 g) foi suspensa em 5M de HCl aquoso (250 ml). A mistura foi aquecida a 130"C por 13 horas. Após esfriar em um banho de gelo ácido benzoico sóli- do foi removido através de filtração e lavado com HCl a 1M aquoso, os filtra- dos combinados foram evaporados à secura. O resíduo foi ressuspenso em 1,4-dioxano (40 ml), o composto do subtítulo sólido incolor foi isolado através 15 de filtração, lavado com dioxano (10 ml) e secado em peso constante. Ren- dimento 4,99 g (98%). 'H RMN (400 MHz, D2O): i5 4,12 (IH, pent, também acoplado), 3,60 (IH, dd), 3,38 (IH, m), 3,27-2,15 (2H), 2,64 (IH, m), 2,21 (IH, m). [a]D -1 3,5° (C=1 ,1, H2O) 20 (S)-(-)-N-(1,1-D|OX|DOTETRA-H|DROT|OFEN-3-|L)BENZAM|DA (I6A) a hw o L—s'=o li o (S)-N-(tetra-hidrotiofen-3-il)benzamida (Í6B) (7,1 g) foi dissolvida em EtOAC (1,2 L). NaHCO3 aquoso sat. (0,6 L) foi adicionado. Ácido 3- clorobenzoperoxoico (77%, 27 g) foi adicionado em porções durante 10 min. Agitação foi continuada por 4 horas depois dimetilsulfeto (3,5 ml) foi adicio- 25 nado e a agitação foi continuada por mais 100 min para destruir o ácido m- cloroperbenzoico EM excesso completamente. As fases foram separadas, a fase orgânica foi lavada duas vezes com água e evaporada em pressão re- duzida. O resíduo incolor foi recristalizado de EtOAC (-350 ml) para render composto puro do subtítulo (6,3 g). O Iíquido-mãe foi evaporado e recristali- zado de EtOAc para dar o produto adicional (0,72 g). Rendimento 7,02 total 5 g (85,7%) 'H RMN (400 MHz, DMSO-d6): õ 8,74 (IH, d), 7,88-7,84 (2H), 7,55 (IH, t, também acoplado), 7,51-7,45 (2H), 4,70 (IH, sext.), 3,50 (IH, dd), 3,37 (IH, ddd), 3,25-3,15 (IH m), 3,97 (IH, dd), 2,44 (IH, sext.), 2,28- 2,16 (IH, m). 10 [a]D = -39,8° (C=1,O, MeOH) . (S)-(-)-N-(TETRA-HIDROTIOFEN-3-lL)BENZAMIDA (16B) âOw - o I--s' Uma solução a 1,36 M de matéria-prima de HCl em ACOH foi preparada de 100 ml de AcOH, 11 ml de AcCI e 2,8 ml de H2O (hidrólise li- geiramente exotérmica).
15 (S)-(-)-4-[2-(meti|su|fani|)eti|]-2-feni|m,5-di-hidro-1 ,3-oxazol (I6C) (1,7g) foi dissolvido em 25 ml de ácido acético sendo 1,36 M a respeito de HCl. A solução foi aquecida a 130°C por 18 h. GC-MS: mostra reação com- . de MS mais alto é 146 (fragmento de M-61). A mistura de reação pleta. lon foi depois esfriada e secada por congelação para fornecer o composto do subtítulo como um sólido fofo incolor. Rendimento 1,59 g (100%) 'H RMN (400 MHz, DMSO-dj: õ 8,41 (IH, d, o NH), 7,86-7,82 (2H), 7,53 (IH, m), 7,49-7,43 (2H), 4,49 (IH, sext.), 3,03 (IH, dd), 2,96-2,88 (IH, m), 2,88-2,80 (IH, m), 2,75 (IH, dd), 2,19-2,10 (IH, m), 2,07-1,97 (IH, m). " [à]D -32,4° (C = 0,95, MeOH) (S)+)A-[2-(MET|LSULFAN|L)ET|L1-2-FENlLA,5-D|-H|DRO-1,3-OXAZOL (l6C) Cr"'"
U
.
O procedimento descrito está um pouco modi/ícado, otimizado e , comp/ementar para a sÍntese da literatura dos enantiômero(s) de 3- aminotetra-hidrotiofeno:
1. Dehm/ow & Westetheide Synthesis 1992, 947-949 5 2. Ashton et al Bioorg Med Chem Lett 17 (2007) 6779-6784 L-(S)-2-amino-4-(metiltio)butan-1-ol (10,0 g) e brometo de zin- coQl) (0,5 g) foram misturados em benzonitrila (18 ml)- A mistura foi agitada a 120°C por 45 horas, a parte principal da benzonitrila em excesso foi desti- lada através de destilação de Kugelrohr. 10 O resíduo foi diluído com um volume pequeno de CH2Cl2 e sub- , metido à cromatografia autoinstantânea em SiO2 (330 g) usando um gradien- te de 0-70% de EtOAc em Heptano para fornecer o composto do subtítulo como um óleo. Rendimento 12,09 g (74%). . 'H RMN (300 MHZ, DMSO-d6): õ 7,81-7,75 (2H), 7,50-7,42 (IH, 15 m), 7,42-7,34 (2H), 4,42 (IH, dd), 4,29-4,18 (IH, m), 3,98 (IH, t), 2,60-2,45 (2H), 1,99 (3H, S), 1,80-1,66 (2H). [a]o = -89,8° (C=1,5, EtOAc) INTERMEDIÁRIO 7 CLORIDRATO DE (R)-(")-TETRA-H|DROT|OFENO-3-AM|NA-1,1-D|ÓX|DO 20 (jl7) H,N.. ,j-\ xHCl L S'=O //
O O composto do subtítulo foi similarmente preparado como des- crito para o composto (16), mas a partir de (R)-N-(1,1-dioxidotetra-hidrotiofen- 3-il)benzamida (17A) (3,Og). Rendimento 2,10 g (98%). [a]D = "12,5° (C=1,1, H2O) 25 'H-RMN (400 MHZ, DMSO-d6) 6 4,13 (IH, pent), 3,61 (IH, dd), 3,39 (IH, m), 3,27-3,17 (2H), 2,65 (IH, dtd), 2,29-2,16 (2H). (R)-N-(1,1-DlOXlDOTETM-HlDROTIOFEN-34L)BENZAMlDA (I7A)
CkI7?=,
O O composto do subtítulo foi similarmente preparado como des- crito para o composto (I6A), mas a partir de (R)-N-(tetra-hidrotiofen-3- il)benzamida (I7B) (3,06 g). Rendimento 3,0 g (85,5%). [a]D = "40,1° (C=1,O, MeOH) 5 'H RMN (400 MHZ, DMSO-d6) çj 8,74 (IH, d), 7,88-7,83 (2H), 7,55 (IH, t, também acoplado), 7,48 (2H, t, também acoplado), 4,69 (IH, sext.), 3,50 (IH, dd), 3,37 (IH, m), 3,20 (IH, ddd), 3,07 (IH, dd), 2,28-2,16 (IH, m). (R)-N-(TETRA-H|DROT|OFEN-3-|L)BENZAM|DA (I7B) Cl,a^ O L-s' O composto do subtítulo foi similarmente preparado como des- crito para o composto (I6B), mas a partir de (R)-4-(2-(metiltio)etil)-2-fenilA,5- di-hidro-oxazol (l7C) (3,04 g). Rendimento 2,78 g (98%). [à]D = " 32,2° (C=1,1, MeOH) 'H RMN (400 MHz, DMSO-d6) õ 8,41 (IH, d), 7,87 - 7,81 (2H, m), 7,53 (1 H, m), 7,49 - 7,42 (2H, m), 4,49 (IH, sexteto), 3,03 (1 H, dd), 2,96 - 2,88 (IH, m), 2,88 - 2,80 (IH, m), 2,75 (IH, dd), 2,19 - 2,09 (IH, m), 2,07 - 1,96 (IH, m). (R)A-(2-(MET|LT|O)ETlL)-2-FENILA,5-Dl-H]DRO-OXAZOL (I7C) cr""'" çjj' O composto do subtítulo foi similarmente preparado como des- crito para o composto (Í6C), mas a partir de D-(R)-2-amino-4-(metiltio)butan- 1-ol (7,75 g). Rendimento 3,04 g (24°6). [à]D = "89,8° (C = 1,5, EtOAc)
'H RMN (400 MHZ, DMSO-d6) çj 7,89 - 7,84 (2H, m), 7,57 - 7,51 (IH, m), 7,50 - 7,44 (2H, m), 4,51 (IH, dd), 4,32 (IH, dq), 4,07 (IH, t), 2,60 (2H, m), 2,07 (3H, S), 1,81 (2H, m). INTERMEDIÁRIO 8 5 CLORIDRATO DE (S)-(-)-3-AMlNOTETRA-HIDROTIFENOSSULFÓXIDO (MISTURA EPIMÉRICA) (18)
C H ( "/S"O H,N
(S)-N-(1-dioxidotetra-hidrotiofen-3-il)benzamida (18A) (1,7 g, 7,61
, mmols) foi dissolvida em 5M de HCl aquoso (140 ml) e agitada a (temp. de bloco) 130°C.
Após 1 hora e 15 minutos, a temperatura foi diminuída para " 10 +70°C e a mistura foi agitada nesta temperatura por 11 horas 45 minutos - adicionais, depois disso deixada alcançar temperatura ambiente.
A mistura foi esfriada em um banho de gelo, ácido benzoico precipitado cristalino foi removido através de filtração, o filtrado foi evaporado para deixar goma vis-
cosa. 15 O material foi dissolvido em água e lavado com 3 x CH2C|2, a fa- se aquosa foi evaporada, o resíduo foi coevaporado com EtOH-tolueno al- guns vezes e tratado o resíduo semissólido com EtOH para formar uma sus- pensão que foi agitada em temperatura ambiente durante 25 minutos.
O sal sólido bege foi coIhido através de filtração para fornecer 200 mg de produto 20 bruto (batelada 1). 82 mg de material adicional (batelada 2) cristalizados do líquido-mãe.
Análise de RMN das duas bateladas revelou que racemização tinha ocorrido.
Nenhuma outra purificação foi feita nestas bateladas brutas, eles foram ambas usadas como obtido, batelada 1: 25 'H RMN (400 MHZ, D,O) õ 4,32 (0,88H, m), 4,14 (0,12H, m), 3,43 - 3,19 (2H, m), 3,14 - 2,95 (2H, m), 2,83 - 2,66 (1 H, m), 2,58 - 2,47 (0,12H, m), 2,23 (0,89H, m). batelada 2: 'H RMN (400 MHZ, D,O) 6 4,32 (0,18H, m), 4,14 (0,82H, m),
3,43 - 3,18 (2H, m), 3,13 - 2,85 (2H, m), 2,81 - 2,65 (IH, m), 2,58 - 2,45
F (0,81H, m), 2,22 (0,19H, m). (S)-N-(1-DlOXlDOTETRA-HlDROTIOFEN-34L)BENZAMIDA (I8A) . jkí"/""° (S)-(-)-N-(tetra-hidrotiofen-3-il)benzamida (16A) (2,81 g, 13,56 5 mmols) foi dissolvida em acetonitrila (150 ml). Um catalisador de sal de piri- dínio de heteropoliácido (360 mg) (PMO11VO40H4 x 1,77 piridina, preparado de acordo com Gustavo P.
Romanelli et al.
Synlett 2005, 1, 75-78) foi adicio- nado seguido por peróxido de hidrogênio (35%, 1,15 ml). A mistura foi agita-
- da em temperatura ambiente, após 2,5 horas, o catalisador adicional (100 - 10 mg) foi adicionado e a reação foi deixada prosseguir por outras 2 horas.
Me2S (0,115 ml) foi adicionado, após 25 minutos a mistura foi filtrada e tes- tada positivo para peróxido.
Me2S adicional (0,6 ml) foi adicionado e a mistu- ra foi agitada durante noite em temperatura ambiente.
Água (50 ml) e 2 g de bissulfeto de sódio foram adicionados e a mistura foi agitada por 30 min.
Os 15 solventes foram evaporados para cerca da metade do volume, diluídos com água e extraídos com 3 x EtOAC.
As fases orgânicas combinadas foram la- vadas com água e salmoura e evaporadas para deixar um sólido branco.
O sólido obtido foi recristalizado de EtOAc (-70 ml) para render 1,39 g de sul- fóxido isomericarnente puro (batelada 1) 20 O líquido-mãe foi evaporado e submetido à cromatografia rápida em SiO2 (20 g) 0-70°6 de MeOH em EtOAC. 365 mg adicionais (batelada 2) de sulfóxido isomericamente puro foram isolados.
Também isolados foram 145 mg de material que contém uma mistura epimérica 3:2 do sulfóxido.
As bateladas de sulfóxido isomericamente puro formadas principais 1 e 2 foram 25 combinadas para fornecer um total de 1,75 g (58%) [àjíj = -91,9° (C = 1, MeOH) 'H RMN (400 MHZ, CD,OD) i5 7,83 (2H, m), 7,54 (IH, m), 7,47 (2H, m), 4,90 (IH, m), 3,52 (IH, dd), 3,19 - 3,02 (2H, m), 2,93 (IH, ddd), 2,66
- 2,53 (2H, m). 13C RMN (100,586 MHz, CD3od) çj 169,41, 135,14, 132,84, 129,55, 128,33, 59,09, 53,35, 52,81, 32,34,. EXEMPLO 1 ,l\,lN)mN
", ,J O-C' í^f::o O
5 3-(5-{[(1R,2S)-2-[(2,2-DlFLUOROPROPANOlL)AMINO]-1-(2,3-Dl-HIDRO- 1,4-BENzoD|ox|N-64L)pRop|L1óxnmHjNDAzoL-1-|L)-N-[(3s)-1,1-
- DlOXlDOTETM-HIDROT1OFEN-34L]BENZAMIDA (El) Ácido 3-(5-((1R,2S)-2-(2,2-difluoropropanam ido)-1-(2,3-di-
" hidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-i|)propóxi)-1H-indazo|-1-inbenzoico (14) (106 mg, " 10 0,20 mmol), cloridrato de (S)-(-)-tetra-hidrotiofeno-3-amina-1,1-dióxido (16)
(40 mg, 0,23 mmol) e HBTU (95 mg, 0,25 mmol) em DMF (2 ml) foram trata- dos com DIEA (0,138 ml, 0,79 mmol). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 45 minutos.
Água (10 ml) foi adicionada, a suspensão formada foi agitada para 1 hora.
O sólido foi colhido através de 15 filtração, lavado com água e também purificado por HPLC usando uma colu- na de Kromasil 1OO-1O-C18, 50 x 250 mm, um gradiente de 30 min de 50% a 90°6 de MeCN em água com fluxo = 40 mljmin e UV = 254 nm para coletar as frações.
As frações contendo o produto foram secadas por congelamento, o sólido resultante foi dissolvido em MeOH e iso-hexano foi adicionado.
A 20 mistura bifásica foi evaporada para dar um sólido que foi suspenso em iso- hexano contendo um volume pequeno de EtOAc, a suspensão foi agitada em temperatura ambiente por 18 horas.
O sólido cristalino foi colhido através de filtração, lavado com iso-hexano e secado.
Rendimento 77 mg (59%). APCI-MS: m/z 655 [MH"]
25 'H RMN (400 MHZ, DMSO-d6) Õ 8,90 (IH, d), 8,65 (IH, d), 8,25 (IH, d), 8,19 (IH, S), 7,92 (IH, d), 7,86 (IH, d), 7,77 (IH, d), 7,68 (IH, t), 7,21 (IH, dd), 7,14 (IH, d), 6,89 - 6,78 (3H, m), 5,17 (IH, d), 4,73 (IH, m), 4,24 - 4,11 (5H, m), 3,52 (IH, dd), 3,37 (IH, m), 3,20 (IH, m), 3,10 (IH, dd),
2,45 (IH, m), 2,23 (IH, m), 1,55 (3H, t), 1,29 (3H, d).
LC (método A) tr = 9,94 min LC (método B) tr = 9,15 min SFC Quiral (método A) tr = 4,93 min 5 M.p. = 180°C Os compostos dos exemplos 2 a 24 foram preparados através de processos análogos àqueles descritos no exemplo 1 ou por proCessos conhecidos na técnica. EXEMPLO 2 ,/yí°reN "tj í=,\ D n—C7'?o
O 3-(5-{[(1R,2S)-2-[(2,2-DIFLUOROPROPANOlL)AMINO]-1-(2,3-DkHlDRO- 1A-BENZOD|OX|N-64L)PROP|L]ÓXlµH4NDAZOL-14L)-N-[(3R)-1,1- DlOX|DOTETRA-HlDROT]OFEN-3-|L1BENZAMlDA APCI-MS: m/z 655 [MH"] 'H RMN (400 MHZ, DMSO-d6) õ 8,90 (IH, d), 8,65 (IH, d), 8,25 (IH, S), 8,19 (IH, s), 7,92 (IH, d), 7,85 (IH, d), 7,77 (IH, d), 7,68 (IH, t), 7,21 (IH, dd), 7,14 (IH, d), 6,89 - 6,78 (3H, m), 5,17 (IH, d), 4,72 (IH, m), 4,24 - 4,11 (5H, m), 3,52 (IH, dd), 3,38 (IH, m), 3,20 (IH, m), 3,10 (IH, dd), 2,44 (IH, m), 2,23 (IH, ddd), 1,55 (3H, t), 1,29 (3H, d). LC (Método A) tr = 9,94 min LC (Método B) tr = 9,15 min SFC Quiral (método A) tr = 5,87 min M.p. = 218°C EXEMPLO 3 "U_'\ fc,,,
" 3-[5-({(1R,2S)-1-(4H-1,3-BENZOD|OX|N-7-lLF2-[(2,2- , DlFLUOROPROPANOlL)AMlNO]PROPlL}ÓXl)AHANDAZOL-1-lL]-N-[(3R)-1,1- D|OX|DOTETRA-H|DROT|OFEN-3-|L]BENZAM|DA APCI-MS: m/z 655 [MH"] 5 'H RMN (400 MHz, DMSO-d6) õ 8,90 (IH, d), 8,71 (IH, d), 8,25 (IH, S), 8,18 (IH, S), 7.91 (IH, d), 7,86 (IH, d), 7,78 (IH, d), 7,68 (IH, t), 7,23 (IH, dd), 7,14 (IH, d), 7,00 (2H, q), 6,86 (IH, S), 5,26 - 5,17 (3H, m), 4,82 (2H, s), 4,78 - 4,67 (IH, m), 4,24 - 4,13 (IH, m), 3,52 (IH, dd), 3,42 - 3,32 (IH, m), 3,25 - 3,16 (IH, m), 3,10 (IH, dd), 2,49 - 2,41 (IH, m), 2,29 - 10 2,17 (IH, m), 1,56 (3H, t), 1,30 (3H, d).
LC (Método A, fluxo 1,0 mljmin) tr = 10,15 min LC (Método B, fluxo 1,0 mUmin) tr = 9,76 min M.p. = 239°C - EXEMPLO 4 AÜ13çn V OifC,Si: 15 3-[5-({(1 R,2S)-1-(4H-1,3-BENZODIOXIN-7-IL)-2-[(2,2- D|FLUoRopRopANo|L)AM|No]pRop|L}óx|)mH-lNDAzoL-1-|L]-N-{(3s)- 1,1-D|OX|DOTETRA-H]DROT|OFEN-3-|L1BENZAM|DA APCI-MS: m/z 655 [MH"] 'H RMN (400 MHZ, DMSO-d6) õ 8,90 (IH, d), 8,71 (IH, d), 8,25 20 (IH, s), 8,18 (IH, s), 7,91 (IH, d), 7,85 (IH, d), 7,78 (IH, d), 7,68 (IH, t), 7,23 (IH, dd), 7,14 (IH, d), 7,00 (2H, q), 6,86 (IH, S), 5,26 - 5,17 (3H, m), 4,82 (2H, S), 4,78 - 4,67 (1 H, m), 4,24 - 4,13 (IH, m), 3,52 (IH, dd), 3,42 - 3,32 (IH, m), 3,25 - 3,16 (IH, m), 3,10 (IH, dd), 2,49 -2,41 (IH, m), 2,29 - 2,17 (IH, m), 1,56 (3H, t), 1,30 (3H, d). 25 LC (Método A, fluxo 1,0 mljmin) tr = 9,80 min LC (Método B, fluxo 1,0 mljmin) tr = 8,76 min M.p. = 224°C
EXEMPLO 5 :/\,¶"'\° ÇL ;í"
Jrj' Q ,""0 O
3-(54{(1R,2S)-2-[(2,2-D|FLUOROPROPANO|L)AM|NO1-1-(2,3-D|-H|DRO- 1,4-BENZOD|OXlN-6-lL)PROP|L1ÓX|}-1 H-INDAZOL-1-IL)-N-[(3S)-TETRA- HIDROFURANO-3-IL]BENZAMIDA 5 APCI-MS: m/z 607 [MH"] 'H RMN (400 MHZ, DMSO-d6) õ 8,71 (IH, d), 8,65 (IH, d), 8,24
- (IH, S), 8,18 (IH, S), 7,90 -7,84 (2H, m), 7,77 (IH, d), 7,65 (IH, t), 7,21 (IH, dd), 7,13 (IH, d), 6,89 -6,78 (3H, m), 5,17 (IH, d), 4,48 (IH, m), 4,24 -4,11 " (5H, m), 3,90 - 3,81 (2H, m), 3,72 (IH, td), 3,61 (IH, dd), 2,16 (IH, m), 1,94 " 10 (IH, m), 1,55 (3H, t), 1,29 (3H, d). LC (Método A) tr = 12,02 min LC (Método B) tr = 11,12 min SFC Quiral (método B) tr = 5,10 min M.p. = 175°C 15 EXEMPLO 6
,/,,iN\°mN TJ Q-,('"O O
3-(54[(1R,2s)-2-[(2,2-D|FLUoRopRopANo|L)AM|No1-1-(2,3-DI-HjDRo- 1,4-BENZODIOXIN-6-lL)PROPIL]ÓXl}-1 HANDAZOL-1-IL)-N-[(3R)-TETRA-
H|DROFURANO-3-|L1BENZAM|DA.
APCI-MS: m/z 607 [MH"]
20 'H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6 8,71 (IH, d), 8,65 (IH, d), 8,24 (IH, S), 8,18 (IH, S), 7,90-7,84 (2H, m), 7,77(1H, d), 7,65(1H,t), 7,21 (IH,
dd), 7,13 (IH, d), 6,89 -6,78 (3H, m), 5,17 (IH, d), 4,48 (IH, m), 4,23 -4,10
(5H, m), 3,89 - 3,82 (2H, m), 3,72 (IH, td), 3,61 (IH, dd), 2,16 (IH, m), 1,94 (IH, m), 1,55 (3H, t), 1,29 (3H, d).
LC (método A) tr = 12,03 min LC (método B) tr = 11,13 min SFC Quiral (método B) tr = 4,71 min M.p. = 177°C 5 EXEMPLO 7 N°m "Ò LÀ<j O N-CICLOPENTIL-3-(5-{[(1 R,2s)-2-l(2,2-D|FLUoRopROpANOlL)AM|NO]-1- (2,3-D|-H|DRO-1,4-BENZODIOXlN-6-|L)PROP|L1ÓX|}-1H-lNDAZOL-1- IL)BENZAMIDA APCI-MS: m/z 605 [MH"] " 10 'H-RMN (DMSO-d,, 400 MHZ) 6 8,65 (IH, d); 8,45 (IH, d); 8,24 (IH, d); 8,15 (IH, t); 7,86-7,83 (2H, m); 7,75 (IH, d); 7,63 (1H,t);7,20 (IH, dd); 7,13 (IH, d); 6,88-6,85 (2H, m); 6,81-6,79 (IH, m); 5,17 (IH, d); 4,27- 4,12 (6H, m); 1,93-1,85 (2H, m); 1,69 (2H, br.s); 1,59-1,49 (7H, m); 1,29 (3H, d). 15 LC (método A) tr = 14,40 min LC (método B) tr = 13,24 min M.p. = 170°C EXEMPLO 8 >bj"°jCçN , O )'i \ ;-Cj 3-[5-({(1R,2S)-1-(4H-1,3-BENZODIOXIN-7-IL)-2-[(2,2- 20 D]FLUOROPROPANO|L)AM|NO1PROP|L}ÓX|)-1H-]NDAZOL-1-|L]-N-
CICLOPENTILBENZAMIDA APCI-MS: m/z 605 [MH"] 1H-NMR(DMSO-d,, 400 MHZ) 6 8,71 (IH, d); 8,45 (IH, d); 8,23 (IH, S); 8,14 (IH, t); 7,86-7,83 (2H, m); 7,75 (IH, d); 7,63 (IH, t); 7,22 (IH,
dd); 7,13 (IH, d); 7,03-6,97 (2H, m); 6,86 (IH, s); 5,23-5,18 (3H, m); 4,82 r (2H, s); 4,28-4,15 (2H, m); 1,95-1,86 (2H, m); 1,73-1,65 (2H, m); 1,60-1,50 (7H, m); 1,30 (3H, d). © LC (método A) tr = 11,32 min 5 LC (método B) tr = 10,47 min M.p. = 182°C EXEMPLO 9 FnL=N , O )' _\ ,J,.,ÇO 3-[5-({(1R,2S)-1-(4H-1 ,3-BENZODIOXIN-7-IL)-2-[(2,2- D|FLUoRopRopANo|L)AM|No]pRop|L}óx|)-1H-|NDAzoLm-lL1-N-[(3s)- 10 TETRA-HIDROFURANO-3-lL]BENZAMIDA APCI-MS: m/z 607 [MH"] 'H RMN (400 MHZ, DMSO-&) i5 8,74 - 8,67 (2H, m), 8,24 (IH, S), 8,18 (IH, S), 7,87 (2H, t), 7,77 (IH, d), 7,65 (IH, t), 7,22 (IH, dd), 7,13 (IH, d), 7,04 - 6,96 (2H, m), 6,86 (IH, S), 5,25 - 5,17 (3H, m), 4,82 (2H, S), 15 4,53 - 4,44 (IH, m), 4,24 - 4,13 (IH, m), 3,90 - 3,81 (2H, m), 3,75 - 3,68 (IH, m), 3,61 (IH, dd), 2,21 - 2,11 (IH, m), 1,99 - 1,89 (IH, m), 1,56 (3H, t), 1,30 (3H, d). LC (método A) tr = 11,88 min LC (método B) tr = 10,99 min 20 M.p. = 192°C EXEMPLO 10 ""xjií"3°| I '. N
FF 4 OH
H A QÍ - O 3-(5-{[(1R,2s)-2-[(2,2-D|FLUoRopRopANo|L)AM|No1-1-(2,3-D|-HtDRo- 1,4-BENZODlOXlN-64L)PROPIL]ÓXI}-1H4NDAZOL-14L)-N-[(1R,2S)-2- HlDROX|C|CLOPENT|L]BENZAM|DA
W
APCI-MS: m/z 621 [MH"] 'H RMN (300 MHz, DMSO-d6, 1 sinal de próton coberto por sol- vente) i5 8,65 (IH, d), 8,22 (2H, d), 8,10 (IH, d), 7,87 (2H, m), 7,78 (IH, d), 7,64 (IH, t), 7,20 (IH, dd), 7,13 (IH, d), 6,89 - 6,78 (3H, m), 5,17 (IH, d), 5 4,72 (1 H, d), 4,21 - 4,03 (6H, m), 1,77 (4H, m), 1,55 (5H, t), 1,29 (3H, d). LC (método A): tr = 11,82 min LC (método B): tr = 9,86 min M.p. = 165°C EXEMPLO 11 '",xliíRTCc!N I : O ('t"), ,,O
<,-J '~"b, , ,,
3-[5-({(1 R,2S)-1-(4H-1,3-BENZODIOXIN-7-IL)-2-[(2,2- D|FLUOROPROPANO|L)AM|NO1PROP1L}ÓX|)-1H-lNDAZOL-1-|L1-N-[(2R)-
2-H]DROX|BUT|L]BENZAM|DA APCI-MS: m/z 609 [MH+] 'H RMN (400 MHZ, DMSO-d6) 6 8,71 (IH, d), 8,57 (IH, t), 8,24
(IH, S), 8,17 (IH, m), 7,86 (2H, m), 7,79 (IH, d), 7,64 (IH, t), 7,22 (IH, dd), 7,13 (IH, d), 7,04-6,96 (2H), 6,86 (IH, S), 5,26-5,18 (3H), 4,82 (2H, S), 4,72
(IH, d), 4,19 (IH, sext), 3,56 (IH, m), 3,37-3,27 (IH, parcialmente obscure-
cido através de sinal de umidade do solvente), 3,23-3,14' (IH). 1,56 (3H, t), 1,47 (IH, m), 1,37-1,22 (IH, parcialmente obscurecido através de dupleto de metila), 1,30 (3H, d), 0,90 (3H, t)- Método de HPLC (A): tr = 11,83 min Método de HPLC (B): tr = 10,26 min
M.p. = 182°C EXEMPLO 12
'"2')o'4hP
3-(5A[(1R,2S)-2-[(2,2-D]FLUOROPROPANO|L)AM|NO]-1-(2,3-Dl-H|DRO- J 1,4-BENZOD|OX|N-6AL)PROP|L]ÓX|}-1H-|NDAZOL-1-lL)-N-(P|R|DlN-3- ILMET1L)BENZAMlDA - APCI-MS: m/z 628 [MH"] 5 'H RMN (400 MHZ, DMSO-d6) Õ 9,24 (IH, t), 8,66 (IH, d), 8,57 (IH, d), 8,46 (IH, dd), 8,24 (IH, S), 8,21 (IH, S), 7,89 (2H, m), 7,79 (IH, d), 7,74 (IH, m), 7,67 (IH, t), 7,36 (IH, dd), 7,21 (IH, dd), 7,14 (IH, d), 6,88 - 6,78 (3H, m), 5,17 (IH, d), 4,53 (2H, d), 4,25 - 4,09 (5H, m), 1,54 (3H, t), 1,29 (3H, d).
10 LC (método A) tr = 9,61 min LC (método B) tr = 9,58 min M.p. = 135°C EXEMPLO 13 ":jRn°~, Fr :,)J"L|,.,'| 3-[5-({(1R,2S)-1-(4H-1,3-BENZODIOXIN-7-IL)-2-[(2,2- 15 D|FLUOROPROPANO|L)AM|NO]PROP|L}ÓXI)-1H-lNDAZOL-1-lL1-N- (PIRIDIN-34LMETIL)BENZAMlDA APCI-MS: m/z 628 [MH"] 'H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6 9,26 (IH, t), 8,71 (IH, d), 8,57 (IH, d), 8,46 (IH, dd), 8,24 (IH, S), 8,22 - 8,19 (IH, m), 7,89 (2H, t), 7,80 20 (IH, d), 7,76- 7,72 (IH, m), 7,67 (IH, S), 7,36 (IH, dd), 7,22 (IH, dd), 7,13 (IH, d), 7,04 - 6,96 (2H, m), 6,86 (IH, s), 5,25 - 5,17 (3H, m), 4,82 (2H, S), 4,52 (2H, d), 4,24 - 4,13 (IH, m), 1,56 (3H, t), 1,30 (3H, d). LC (método A) tr = 9,86 min LC (método B) tr = 11,18 min 25 M.p. = 159°C EXEMPLO 14
""JL :ÇO '"'F tl À L~' \ O C1 H j°H "o-j '==/ Ó
3-[5-({(1R,2S)-1-(4H-1,&BENZODIOXIN-7-IL)-2-[(2,2- D|FLUOROPROPANO|L)AM|NO1PROP|L}ÓX|)-1 HANDAzoL-1-ILj-N-
[(1R,2S)-2-HIDROXlClCLOPENTlL]BENZAMIDA APCI-MS: m/z 621 [MH"] 5 'H RMN (400 MHz, DMSO-d6) õ 8,71 (IH, d), 8,23 (IH, s), 8,22 (IH, s), 8,10(1H, d), 7,89 -7,83 (2H, m), 7,78(1H, d), 7,64 (1H,t),7,22 (IH,
- dd), 7,13 (IH, d), 7,04 - 6,97 (2H, m), 6,86 (IH, s), 5,25 - 5,18 (3H, m), 4,82 (2H, s), 4,72 (IH, s), 4,24 - 4,14 (IH, m), 4,12 - 4,03 (2H, m), 1,89 - 1,69 (4H, m), 1,64 - 1,44 (5H, m), 1,30 (3H, d). 10 LC (método A) tr = 12,19 min LC (método B) tr = 11,30 min M.p. = 165°C EXEMPLO 15
H,cjinA^m-^ '""' " I Ê~ lLj-:)" C)' Lj! ° kôm,,, 1 A7—S\b 3-[5-({(1R,2S)-1-(4H-1,3-BENZODIOXIN-7-IL)-2-[(2,2-
15 D|FLUoRopRopANo|L)AM|No]pRop|L}óx|)mH4NDAzoL-1-|L]-N-[(3s)-1- OX|DOTETRA-H|DROT|OFEN-3-|L1BENZAM|DA (ISÔMERO 1)
APCI-MS: m/z 639 [MH"] 'H RMN (400 MHZ, DMSO-d6) Õ ?8,88 (IH, d), 8,71 (IH, d), 8,24
(1 H, s), 8,19 (IH, m), 7,89 (IH, d, também acoplado), 7,85 (IH, d, também
20 acoplado), 7,78 (IH, d), 7,66 (IH, t), 7,72 (IH, dd), 7,13 (IH, d), 7,02 (IH, d),
6,98 (1 H, dd), 6,86 (IH, S), 5,26-5,17 (3H), 4,82 (2H, S), 4,66 (IH, sext.),
4,19 (IH, sext.), 3,54 (IH, dd), 3,01-2,86 (2H), 2,70 (IH, ddd), 2,59--2-48 " (1 H, m, parcialmente obscurecido por sinal de solvente), 2,43-2,34 (1 H, m), 1,56 (3H, t), 1,30 (3H, d). - Método de HPLC (A): tr = 10,65 min 5 Método de HPLC (B): tr = 9,99 min M.p. = 196°C EXEMPLO 16 "'"'°'),7j O lsõmero 2 rÍjs>o - 3-[5-({(1R,2S)-1-(4H-1,3-BENZODlOXlN-7-IL)-2-[(2,2- DlFLUoRopRopANo|L)AM|No]pRop|L}óx|)mH-|NDAzoL-1-|L1-N-[(3s)- "' 10 1-OX|DOTETRA-H|DROTlOFEN-3-|L1BENZAM|DA (lsômero 2) APCI-MS: m/z 639 [MH"] 'H RMN (400 MHZ, DMSO-d6) çj 8,74-8,67 (2H), 8,15 (IH, m), 7,89 (IH, d, também acoplado), 7,84 (1 H, d, também acoplado), 7,77 (IH, d), 7,66(1H,t),7,22(1H,dd),7,13(1H,d),7,02(1H,d)6,98(1H,dd),6,86(1H, 15 S), 5,26-5,17 (3H), 5,01 (IH, sext.), 4,82 (2 h, S), 4,19 (IH, sext, também a- coplado), 3,22 (IH, dt), 3,06 (2H, d), 2,82-2,74 (IH), 2,57 (IH, m), 2,14 (IH, m), 1,56 (3H, t), 1,30 (3H, d).
LC (método A): tr = 10,40 min LC (método B): tr = 9,67 min 20 M.p. = 202"C EXEMPLO 17 ":"!t#':)y,N, ,, _ ~oj '=J"7Ò 3-[5-({(1R,2S)-1-(4H-1,3-BENZODlOXlN-7-IL)-2-[(2,2- D|FLUOROPROPANO|L)AM|NO]PROPlL}ÓX|)-1H-|NDAZOL-1-|L1-N-
BENZILBENZAMIDA APCI-MS: m/z 627 [MH"] 'H-RMN (OMSO-d,, 400 MHZ); çj 9,22 (IH, t); 8,71 (IH, d): 8,24
(IH, S); 8,21 (IH, t); 7,89 (2H, dd); 7,79 (IH, d); 7,66 (IH, t): 7,32-7,31 (4H, 5 m); 7,28-7,20 (2H, m); 7,13 (IH, d): 7,02-6,96 (2H, m); 6,86 (IH, S); 5,23- 5,18 (3H, m); 4,82 (2H, S); 4,51 (2H, d); 4,22-4,15 (IH, m); 1,55 (3H, t); 1,30 (3H, d). LC (método A) tr = 14,42 min LC (método B) tr = 13,2 min M.p. = 174°C EXEMPLO 18 '"JL JÇo '"'f ¢ À lLA~,tN tj Gh^cS 3-[5-({(1R,2S)-1-(4H-1,3-BENZODIOXIN-7-IL)-2-[(2,2- D|FLUOROPROPANO|L)AMlNO]PROPlL}ÓX])-1H-|NDAZOL-1-|L]-N-
[(1s,2s)-2-HIDRox|cIcLopENTjL1BENzAM|DA
APCI-MS: m/z 621 [MH"] 'H RMN (400 MHZ, DMSO-d6) i5 8,71 (IH, d), 8,39 (IH, d), 8,24
(IH, S), 8,17 - 8,14 (IH, m), 7,89 - 7,82 (2H, m), 7,76 (IH, d), 7,64 (IH, t), 7,22 (IH, dd), 7,13 (IH, d), 7,04 - 6,96 (2H, m), 6,86 (IH, S), 5,25 - 5,18 (3H, m), 4,82 (2H, S), 4,78 (IH, d), 4,24 - 4,13 (IH, m), 4,06 - 3,97 (2H, m), 2,06 -
1,96 (IH, m), 1,90 - 1,80 (IH, m), 1,71 - 1,42 (7H, m), 1,30 (3H, d). LC (método A) tr = 11,98 min LC (método B) tr = 11,21 min
M.p. = 187°C EXEMPLO 19 ":>l':'""°rjeN
U CY>,s,
3-(54[(1R,2S)-2-[(2,2-D|FLUOROPROPANO|L)AM|NO]-1-(2,3-D|-HlDRO- e 1,4-BENZODlOX|N-6-|L)PROP|L]ÓX|F1H-|NDkOL-1-lL)-N-[(3RS)-1,1- DlOX|DOTETRA-H]DROT]OFEN-3-lL]BENZAM|DA APCI-MS: m/z 655 [MH"] 5 'H RMN (400 MHz, DMSO-d6) çj 1,29 (3H, d), 1,55 (3H, t), 2,18 - 2,29 (IH, m), 2,41 - 2,49 (IH, m), 3,10 (IH, dd), 3,15 - 3,26 (IH, m), 3,29 - 3,42 (IH, m), 3,52 (IH, dd), 4,11 -4,23 (5H, m), 4,72 (IH, dd), 5,17 (IH, d), 6,78 -6,82 (IH, m), 6,84 - 6,89 (2H, m), 7,14 (IH, d), 7,21 (IH, dd), 7,68 (IH, t), 7,77 (IH, d), 7,85 (IH, d), 7,89 -7,93 (IH, m), 8,18 (IH, t), 8,25 (IH, d), 10 8,65(1H,d),8,90(1H,d). LC (método A) tr = 10,31 min - LC (método B) tr = 9,90 min M.p. >150°C " EXEMPLO 20 ">l;j)°y:' u Lu°mk, 15 3-(54[(1R,2S)-2-[(2,2-D|FLUOROPROPANO|L)AMlNO]-1-(2,3-D|-HlDRO- 1,4-BENZOD|OXlN-64L)PROP|L]ÓX|µH-|NDAZOL-1-|L)-N-[(3R)-2- OXOTETRA-HIDROFURAN-3-IL]BENZAMIDA APCI-MS: m/z 621 [MH"] 'H RMN (400 MHz, DMSO-d6) õ 1,30 (3H, d), 1,55 (3H, t), 2,30 - 20 2,42 (IH, m), 2,45 - 2,54 (IH, m), 4,11 - 4,24 (5H, m), 4,25 - 4,33 (1 H, m), 4,43 (IH, td), 4,77 - 4,85 (IH, m), 5,17 (IH, d), 6,79 - 6,82 (IH, m), 6,84 - 6,89 (2H, m), 7,14 (IH, d), 7,22 (IH, dd), 7,69 (IH, t), 7,79 (IH, d), 7,86 (IH, d),7,94(1H,dd), 8,19(1H,t),8,26(1H,d), 8,65(1H,d),9,17(1H,d). LC (método A) tr = 10,4 min 25 LC (método B) tr = 9,92 min M.p. = 183°C
EXEMPLO EXPERIMENTAL BIOLÓGICO ENSAIO DO RECEPTOR DE GLlCOCORTICIDE HUMANO (GR)
O ensaio de ligação de GR de radioligando é com base em um
" ensaio de competição usando Dexametasona 3H-marcada.
Dexametasona é conhecida ligar no domínio de ligação de GR e competir para ligar com ligan- tes endógenos como por exemplo cortisol (Necela, 2003). 5 No ensaio de ligação de radioligando de GR, os compostos de teste foram serialmente diluídos em etapas de semilog (10 concentrações) com uma concentração final de 10 µM.
Os compostos de teste (1 µL) e con- troles (1 µL) em 100°6 de DMSO foram acrescentados às placas de polipro- pileno de fundo em V de 96 Greiner. 0°/0 de controle foi 6,7% de DMSO 10 (concentração final em ensaio) e 1OO°/o de controle foi 6,7 µM de Dexameta- sona.
O GR de comprimento total foi diluído a uma concentração final " de 3,3% (0,495 mg/ml) em tampão de ensaio (20 mM de Tris-HCl, 1 mM de EDTA, 1O°/o (p/v) de Glicerol, 20 mM de molbidato de sódio, pH 7,4). 45 µ1 de
, 15 GR foram adicionados a cada poço e as placas foram incubadas por 15 min em temperatura ambiente.
SoIução de 3H-dexametasona foi diluída a uma concentração de 70 nM em tampão de ensaio (7 nM de concentração de ensaio final) e 5 µ1 foram adicionados a cada bem.
As amostras foram misturadas por 5 min 20 usando um agitador de placa a 700 rpm, antes da incubação por 2 h em temperatura ambiente. 50 µ1 de soIução de carvão esfriada em gelo (pH 7,4: 2°/0 de Carvão, 0,2% de Dextrana T70 em Tris-HCl a 20 mM, 1 mM de EDTA e mol- bidato de sódio) foram adicionados a cada poço e as amostras foram mistu- 25 radas em agitador de placa durante 5 minutos.
A placa foi depois centrifugada por 1,5 min a 1500 rpm, as a- mostras (80 µ1) foram transferidas de cada poço para uma placa de filtro (Millipore, 0,45 µm, MHVBN45) em uma tubulação de vácuo e depois colhi- das em placas novas (Greiner, 96 poços branca/transparente, 655095). A 30 placa de filtro foi lavada uma vez com 20 µ1 de água e depois 100 µ1 de líqui- do de cintilação foram adicionados a cada poço e misturados através de in- cubação em agitador de placa por 5 min.
Radioatividade foi medida em uma
Leitora 1450 Microbeta Trilux (Waltac) contando cpm durante 2 minutos por poço. Os dados obtidos foram analisados de cada experimento de réplica usando o software Activity8ase, versão 5.4.3 (ID Business Solutions Ltd) e os valores de |C50 foram calculados. 5 Ref: Necela, BM, Cidlowski, JA, Tendências Pharmacol Sci, 24: 58, 2003.
ENSAIO DE GENE REPÓRTER DE TRANSREPRESSÃO A linhagem celular de carcinoma broncogênico humano, ChaGo- K-I (ATCC: HTB 168), foi transfeccionada com 5xTRE-LacZ (clone 16:15:5 10 S5), isto é, células transfeccionadas com TRE, para medir a atividade de transrepressão dos compostos selecionados. Antes do uso, as células foram crescidas durante uma a duas semanas em meio de seleção contendo 0,7 mg de geneticina (meio de G418)/ml. As células foram cultivadas a 37°C, 5°/, de CO2 e 100% de umidade em placas de microtitulação de 96 poços em , 15 meio de RPMI complementado com 1O°/j de soro de bezerro fetal, i°/o de aminoácidos não-essenciais e 1°/0 de piruvato de sódio. As células foram passadas uma vez semanalmente. As células transfeccionadas com TRE foram semeadas em pla- cas de 96 poços com 25-30 000 células/poço e crescidas por 72-96 h, para 20 alcançar aproximadamente 8Ô°/o de confluência. Para estimular a sobrerre- gulação da atividade de AP-I/TRE, as células foram estimuladas com 10 ng/ml de acetato de Miristato de Forbol (PMA) 3-5 h antes da adição dos compostos_ O PMA estava presente durante o experimento inteiro. Os efei- tos mediados por TRE (transrepressão) nas células de ChagGo-k-l trans- 25 feccionadas foi medido como infrarregulação da atividade de B- galactosidase. A atividade de f3-galactosidase para os experimentos de transrepressão foi medida por um ensaio fluorométrico executado em placas de microtitulação. As células foram lavadas uma vez em PBS. 180 µ1 de uma mistura de reação contendo 5 partes de Z-tampão e uma parte de solução 30 de 4-meti|umbelliferi|-B-D-ga|actosidase (MUG) foram depois adicionados (150 µ1 de tampão Z [18 µ1 de 0,6 M de Na,HPO,, 12 µ1 de 0,6 M de NaH,PO,, 7,2 µIde 0,25 Mde KCI, 18 µlde 0,01 M de MgSO,, 1,8 µlde 1O°/,
de Triton X-lOO, 93 µ1 de H2O] + 30 µ1 de 3 mM de 4-meti|umbe]iferj|-B-D- galactosidase). Após incubação de 60 min a 37°C, 70 µ1 de tarnpão de para- da foram adicionados a cada poço e a fluorescência foi lida em um fluorôme- tro (Spectramax Gemini) com filtro de emissão a 460 nm e filtro de excitação 5 a 360 nm.
A atividade de TRE foi calculada como a atividade relativa compa- rada às células não tratadas com os compostos. lnibição da f3-galactosidase pelos compostos é expressada como percentual de inibição comparado à Dexametasona iO^ M ajustado como um controle de 100 por cento dentro de cada experimento e DMSO 0,1% ajustado como controle de base.
O efei- lO to da Dexametasona é bem documentado neste sistema e foi portanto esco- lhido como um controle positivo para comparação da potência e eficácia dos compostos.
Tabela 1. Dados de Ligação, ponto de fundição e cristalinidade para os compostos exemplificados.
Exemplo Controle Médio ( remperatura dqcrista|jnida- Fgonism TR Nr Filtro de Ligação ( 'rincípio de Funjde jlC50 [Nm] Hu de GR iição Máxima lC50 [Nm] °C) 1 1,32 180 Cristalino 0,212 2 1,36 218 Cristalino 0,163 3 1,60 239 Cristalino 0,344 4 1,40 224 Cristalino 0,733 5 1,08 175 Cristalino 0,0514 6 0,913 177 Cristalino 0,0518 7 1,30 170 Cristalino 0,163 8 0,796 182 Cristalino 0,388 1,09 192 Cristalino 0,191 10 0,647 165 Cristalino 0,112 11 2,15 182 Cristalino 0,517 12 0,767 135 Cristalino 0,0367 13 0,817 159 Cristalino 0,0238 14 1,75 165 Cristalino 0,145 15 3,64 196 Cristalino 0,499
16 4,27 202 Cristalino 0,6 *W 17 0,996 174 Cristalino 0,754 18 3,44 187 Cristalino 0,552 19 0,663 >150 Cristalino 0,159 20 1,96 183 Cristalino 0,92
K «

Claims (15)

REIVINDICAÇÕES
1. Composto da fórmula lb: AJi:A;°1CÁN \À/ (lb) em que: A é C1-4 alquila, C14 alcóxi ou C1-4 haloalquila; 5 R3 é C5-10 heteroarila; W é fenila substituída por -C(O)NR'R8; R' é hidrogênio ou C1-4 alquila; R8 é selecionado de hidrogênio, . C1-6 alquila (opcionalmente substituída por um ou dois grupos 10 selecionados de hidroxila, C5-10 arila e C5-10 heteroarila), C3-7 cic[oa|qui|a (opcionalmente substituída por hidroxila), e C5-10 heterociclila (opcionalmente substituída por um ou dois grupos selecionados de hidroxila e oxo); ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. 15
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que: A é C1-2 ha|oa|qui|a; R3 é C5-10 heteroarila; W é fenila substituída por -C(O)NR7R'; R' é hidrogênio; 20 R8 é selecionado de C1-4 alquila (opcionalmente substituída por hidroxila, C5-6 arila e C5-6 heteroarila), C5-6 cicloalquila (opcionalmente substituída por hidroxila), e C5-6 heterociclila (opcionalmente substituída por OXo); ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. 25
3. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2, em que A é fluorometila, difluorometila, trifluorometila, fluoroetila, difluoroetila, trifluoroeti- la, fluoropropila, difluoropropila ou trifluoropropila.
4. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2, em que:
A é C1-2 ha|oa|qui]a; R3 é C5-1o heteroarila; W é fenila substituída .- por -C(O)NR'R'; R7 é hidrogênio; R8 é selecionado de C1-4 alquila (opcionalmente
W substituída por hidroxila, C5-6 arila e C5-6 heteroarila), 5 C5-6 cicloalquila (opcionalmente substituída por hidroxila), e C5-6 heterociclila (opcionalmente substituída por oXo); ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
5. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, em que R8 ê selecionado de qualquer um de dioxidotetra-hidrotiofen-3- 10 ila, oxidotetra-hidrotiofen-3-ila, tetra-hidrofurano-3-ila, oxotetra-hidrofuran-3- ija, ciclopentila, hidroxiciclopentila, hidroxibutila, piridin-4-ilmetila, piridin-3- ilmetila, fenilmetila. "
6. Composto selecionado do grupo de: 3-(5-{[(1R,2S)-2-[(2,2-di¶uoropropanoil)amino]-1-(2,3-di-hidro- 15 1,4-benzodioxin-6-i|)propi|]óxi}-1H-indazol-1-il)-N-[(3S)-1,1-dioxidotetra- - hidrotiofen-3-il]benzamida (El), 3-(5-{[(1R,2S)-2-[(2,2-difluoropropanoil)amino]-1-(2,3-di-hidro- 1 ,4-benzodioxin-6-il)propil]óxi}-1 H-indazol-1-il)-N-[(3R)-1 ,1-dioxidotetra- hidrotiofen-3-il]benzamida, 20 3-(5-{[(1R,2S)-2-[(2,2-diHuoropropanoil)amino]-1-(2,3-di-hidro- 1,4-benzodioxin-6-il)propi|]óxiµ1 H-indazol-1-il)-N-[(3RS)-1,1-dioxidotetra- hidrotiofen-3-il]benzamida, 3-(5-u2-[(2,2-dif|uoropropanoi|)amino]-1-(2,3-di-hidro-1,4- benzodioxin-6-il)propil]óxi}-1 H-indazol-1-il)-N-[1 ,1-dioxidotetra-hidrotiofen-3- 25 iljbenzamida, 3-[5-({(1 R,2S)-1-(4H-1,3-Benzodioxin-7-il)-2-[(2,2- dif|uoropropanoj|)amino]propi|}óxi)-1 H-indazol-1-iIl-N-[(3R)-1,1-dioxjdôtetra- hidrotiofen-3-il]benzamida, 3-[5-({(1 R,2S)-1-(4H-1,3-benzodioxin-7-il)-2-[(2,2- 30 dif|uoropropanoil)amino]propj|}óxi)-1H-indazo|-1-i|]-N-[(3S)-1,1-dioxjdotetra- hidrotiofen-3-il]benzamida, 3-[5-({(1R,2S)-1-(4H-1,3-benzod ioxin-7-il)-2-[(2,2-
diflúoropropanoil)amino]propil}óxi)-1 H-indazo|-1-i|l-N-[(3RS)-1,1-dioxidotetra- - hidrotiofen-3-il]benzamida, 3-[5-({1-(4H-1,3-benzodioxin-7-il)-2-[(2,2- . difluoropropanoii)amino]propil}óxi)-1 H-indazol-1-il]-N-[1 ,1-dioxidotetra- 5 hidrotiofen-3-il]benzamida, 3-(5-{[(1R,2S)-2-[(2,2-difluoropropanoil)amino]-1-(2,3-di-hidro- 1,4-benzodioxin-6-il)propil]óxi}-1 H-indazol-1-il)-N-[(3S)-tetra-hidrofurano-3- il]benzamida, 3-(5-{[(1 R,2S)-2-[(2,2-difluoropropanoil)amino]-1-(2,3-di-hidro- 10 1,4-benzodioxin-6-i|)propil]óxi}-1H-indazol-1-i|)-N-[(3R)-tetra-hidrofurano-3- il]benzamida, 3-(5-{[(1R,2S)-2-[(2,2-difluoropropanoil)amino]-1-(2,3-di-hidro- 1,4-benzodioxin-6-i|)propi|]óxi}-1H-indazo|-1-il)-N-[(3RS)-tetra-hidrofurano-3- iljbenzamida, 15 3-(5-{[2-[(2,2-dinuoropropanoi|)amino]-1-(2,3-di-hidro-1 ,4- - benzodioxin-6-i|)propi|]óxi}-1H-indazo|-1-il)-N-[tetra-hidrofuran-3- il]benzamida, 3-[5-({(1R,2S)-1-(4H-1,3-Benzodioxin-7-il)-2-[(2,2- diMoropropanoil)amino]propil}óxi)-1 H-indazol-1-il]-N-[(3S)-tetra-hidrofurano- 20 3-il]benzamida, 3-[5-({(1 R,2S)-1-(4H-1 ,3-Benzodioxin-7-il)-2-[(2,2- difluoropropanoil)amino]propil}óxi)-1 H-indazol-1-il]-N-[(3R)-tetra-hidrofurano- 3-il]benzamida, 3-[5-({(1 R,2S)-1-(4H-1 ,3-Benzodioxin-7-il)-2-[(2,2- 25 d jf|uoropropanoi|)amino]propi|}óxi)-1 H-indazol-1-il]-N-[(3RS)-tetra- hidrofurano-3-il]benzamid, 3-[5-({1-(4H-1 ,3-Benzodioxin-7-il)-2-[(2,2- difluoropropanoil)amino]propil}óxi)-1 H-indazol-1-il]-N-[tetra-hidrofuran-3- iljbenzamida, 30 N-ciclopentil-3-(5-{[(1 R,2S)-2-[(2,2-difluoropropanoil)amino]-1- (2,3-di-hidro-1,4-benzodioxin-6-il)propil]óxi}-1 H-indazol-1-il)benzamida, N-ciclopentik3-(5-{[2-[(2,2-difluoropropanoil)amino]-1-(2,3-di-
hidro-l ,4-benzodioxin-6-i|)propj|]óxj}-1 H-indazol-1-il)benzamida, 3-[5-({(1 R,2S)-1-(4H-1,3-benzodioxin-7-il)-2-[(2,2- d jf|uoropropanoi|)amino]propi|}óxi)-1 H-indazot-1-il]-N-ciclopentilbenzam ida, 3-[5-({1-(4H-1,3-bewodioxin-7-il)-2-[(2,2- 5 difluoropropanoil)amino]propil}óxi)-1 H-indazol-1-il]-N-ciclopentilbenzamida, 3-(5-{[(1 R,2S)-2-[(2,2-di¶uoropropanoil)amino]-1-(2,3-di-hidro- 1,4-benzodioxin-6-il)propil]óxi}-1H-indazol-1-il)-N-[(1R,2S)-2- hidroxiciclopentil]benzamida, 3-(5-{[(1R,2S)-2-[(2,2-difluoropropanoil)amino]-1-(2,3-d i-hidro- lO 1,4-benzodioxjn-6-i|)propi|]óxi}-1 H-indazol-1-il)-N-[(1R)-2- hidroxiciclopentil]benzamida, 3-(5-{[(1 R,2S)-2-[(2,2-difluoropropanoil)amino]-1-(2,3-di-hidro- ' 1,4-benzodioxin-6-il)propi|]óxi}-1H-indazo|-1-i|)-N-l(2S)-2- hidroxiciclopentil]benzamida, 15 3-(5-{[2-I(2,2-dif|uoropropanoi|)amino]-1-(2,3-di-hidro-1,4- - benzodioxin-6-il)propil]óxi}-1 H-indazol-1-il)-N-[2-hidroxiciclopentil]benzamida, 3-[5-({(1R,2S)-1-(4H-1,3-benzodioxin-7-il)-2-[(2,2- difluoropropanoil)amino]propil}óxi)-1 H-indazol-1-il]-N-[(1 R,2S)-2- hidroxiciclopentil]benzamida, 20 3-[5-({(1 R,2S)-1-(4H-1,3-benzodioxin-7-il)-2-[(2,2- difluoropropanoil)amino]propil}óxi)-1 H-indazol-1-il]-N-[(1S,2R)-2-
hidroxiciclopentil]benzamida, 3-[5-({(1R,2S)-1-(4H-1,3-benzodioxin-7-il)-2-[(2,2- d ifluoropropanoil)amino]propil}óxi)-1 H-indazol-1-il]-N-[(1S,2S)-2- 25 hidroxiciclopentil]benzamida, 3-[5-({(1 R,2S)-1-(4H-1,3-benzodioxin-7-il)-2-[(2,2-
dif|uoropropanoi|)amino]propj|}óxi)-1 H-indazol-1-il]-N-[(1 R,2R)-2- hidroxiciclopentil]benzamida, 3-[5-({1-(4H-1,3-benzodioxin-7-j|)-2-I(2,2-
30 d ifluoropropanoil)amino]propil}óxi)-1 H-indazol-1-il]-N-[2- hidroxiciclopentil]benzamida, 3-[5-({(1 R,2S)-1-(4H-1 ,3-benzodioxin-7-il)-2-[(2,2-
difIuoropropanoil)amino]propü}óxi)-1 H-indazol-1-il]-N-[(2R)-2- hidroxibutil]benzamida, 3-[5-({(1 R,2S)-1-(4H-1,3-benzodioxin-7-il)-2-[(2,2- dif|uoropropanoi|)amino]propi|}óxi)-1H-indazo|-1-i|]-N-[(2S)-2-
5 hidroxibutil]benzamida, 3-[5-({1-(4H-1,3-benzodioxin-7-il)-2-[(2,2- difluoropropanoil)amino]propil}óxi)-1 H-indazol-1-il]-N-[2- hjdroxibutj|]benzamida, 3-(5A[(1R,2S)-2-[(2,2-difluoropropanoiI)amino]-1-(2,3-di-hidro- 10 1,4-benzodioxin-6-il)propil]óxi}-1 H-indazol-1-il)-N-(piridin-3-ilmetil)benzamida, 3-(5-{[2-[(2,2-dif|uoropropanoi|)amino]-1-(2,3-dj-hidro-1,4- benzodioxin-6-il)propil]óxi}-1 H-indazo|-1-i|)-N-(piridin-3-i|metjl)benzamjda, 4
3-[5-({(1 R,2S)-1-(4H-1 ,3-benzodioxin-7-il)-2-[(2,2- diRuoropropanoi|)amino]propi|}óxi)-1H-indazo|-1-i|]-N-(piridin-3- 15 ilmetil)benzamida,
3-[5-({1-(4H-1,3-benzodioxin-7-il)-2-[(2,2- difluoropropanoil)amino]propil}óxi)-1 H-indazol-1-il]-N-(piridin-3-
ilmetil)benzamida, 3-[5-({(1R,2S)-1-(4H-1,3-benzodioxin-7-il)-2-[(2,2- 20 diHuoropropanoil)amino]propil}óxi)-1 H-indazol-1-il]-N-[(3S)-1-oxidotetra- hidrotiofen-3-i|lbenzamida (lsômero 1), 3-[5-({(1 R,2S)-1-(4H-1,3-benzodioxin-7-il)-2-[(2,2- difluoropropanoil)amino]propil}óxi)-1 H-indazol-1-il]-N-[(3R)-1-oxidotetra- hidrotiofen-3-il]benzamida (lsômero 2), 25 3-[5-({(1 R,2S)-1-(4H-1,3-benzodioxin-7-il)-2-[(2,2- difluoropropanoil)amino]propil}óxi)-1 H-indazol-1-il]-N-[(3RS)-1-oxidotetra- hidrotiofen-3-il]benzamida, 3-[5-({1-(4H-1 ,3-benzodioxin-7-il)-2-[(2,2- difluoropropanoil)amino]propil}óxi)-1 H-indazol-1-il]-N-[1-oxidotetra- 30 hidrotiofen-3-il]benzam ida, 3-[5-({(1 R,2S)-1-(4H-1,3-benzodioxin-7-il)-2-[(2,2- difluoropropanoi1)am ino]propil}óxi)-1 H-indazol-1-il]-N-benzilbenzamida,
3"[5-({1-(4H-1,3-benzodioxin-7-il)-2-[(2,2- -- di¶uoropropanoil)amino]propü}óxi)-1 H-indazok1-il]-N-benzilbenzamida, 3-(5-'{[(1 R,2S)-2-[(2,2-difluoropropanoil)amino]-1-(2,3-di-hidro- 1,4-benzodioxin-6-il)propil]óxi}-1 H-indazol-1-il)-N-[(3R)-2-oxotetra-hidrofu ran- 5 3-il]benzamida, 3-(5-{[(1R,2S)-2-[(2,2-difluoropropanoil)amino]-1-(2,3-di-hidro- 1,4-benzodioxin-6-il)propil]óxi}-1 H-indazol-1-il)-N-[(3S)-2-oxotetra-hidrofuran- 3-il]benzamida, 3-(5-{[(1 R,2S)-2-[(2,2-difluoropropanoil)amino]-1-(2,3-di-hidro- 1O 1,4-benzod joxin-6-i|)propi|]óxi}-1H-indazol-1-i|)-N-[(3SR)-2-oxotetra- hidrofuran-3-il]benzamida, e 3-(5-u2-[(2,2-dinuoropropanoinamino]-1-(2,3Di-hidro-1 ,4- ' benzodioxin-6-il)propi|]óxi}-1H-indazol-1-i|)-N-[2-oxotetra-hidrofuran-3- iljbenzamida, 15 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. ^
7. Composição farmacêutica compreendendo um composto co- mo definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 6, ou um sal farmaceu- ticamente aceitável do mesmo, e um adjuvante, diluente ou veiculo farma- ceuticamente aceitável. 20
8. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 7, para o uso em terapia.
9. Uso de um composto como definido em qualquer uma das rei- vindicações 1 a 6, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou 25 uma composição farmacêutica como definido na reivindicação 6, na fabrica- ção de um medicamento para o tratamento de um estado de doença media- do por receptor de glicocorticoide.
10. Uso de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 6, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, na 30 fabricação de um medicamento para o tratamento de condições inflamató- rias.
11. Uso de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 6, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, na fabricação de um medicamento para o tratamento de condições respirató- rias.
12. Uso de um composto como definido em qualquer uma das 5 reivindicações 1 a 6, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, na fabricação de um medicamento para o tratamento de asma.
13. Uso de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 6, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, na fabricação de um medicamento para o tratamento de COPD. 10 14. Método de tratar um estado de doença mediado por receptor de glicocorticoide, condição inflamatória, uma condição respiratória, asma e/ou COPD em um mamífero que compreende administrar a um mamifero " em necessidade de tal tratamento uma quantidade efetiva de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 6, ou um sal farma- 15 ceuticamente aceitável do mesmo.
T
15. Combinação de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 6, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um ou mais agentes selecionados da lista compreendendo: um inibidor de PDE4; 20 um agonista de adrenoceptor j3.sub2. seletivo; um antagonista de receptor muscarínico; um modulador da função do receptor de quimocina; um inibidor da função de p38 quinase; um inibidor de metaloproteases de matriz, por exemplo, visando 25 MMP-2, 9 ou MMP-12; ou, um inibidor das serina proteases de neutrófilos, tais como elas- tase ou proteinase 3 de neutrófilos.
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