ES2561598T3 - Derivados de indazol sustituidos con benzodioxinilo - Google Patents

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ES2561598T3 ES09750866.7T ES09750866T ES2561598T3 ES 2561598 T3 ES2561598 T3 ES 2561598T3 ES 09750866 T ES09750866 T ES 09750866T ES 2561598 T3 ES2561598 T3 ES 2561598T3
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benzodioxin
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Markus Berger
Jan Dahmen
Karl Edman
Anders Eriksson
Thomas Hansson
Martin Hemmerling
Nafizal Hossain
Per Thomas Klingstedt
Matti Lepistö
Stinabritt Nilsson
Hartmut Rehwinkel
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AstraZeneca AB
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Bayer Pharma AG
AstraZeneca AB
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Abstract

Compuesto de fórmula Ib:**Fórmula** en la que: A es fluoroalquilo C1-2; R3 es**Fórmula** o W es fenilo sustituido con -C(O)NR7R8; R7 es hidrógeno; R8 se selecciona de metilo, etilo, propilo o butilo (sustituidos con uno o dos grupos seleccionados de hidroxilo, fenilo y piridinilo), ciclopentilo, hidroxiciclopentilo, y oxidotetrahidrotiofenilo, dioxidotetrahidrotiofenilo, tetrahidrofuranilo u oxotetrahidrofuranilo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Description

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DESCRIPCIÓN
Derivados de indazol sustituidos con benzodioxinilo
La presente invención se refiere a derivados de indazolilo novedosos, a composiciones farmacéuticas que comprenden tales derivados, a procedimientos para preparar tales derivados novedosos y a tales derivados para su uso como medicamentos (por ejemplo en el tratamiento de un estado patológico inflamatorio).
Se dan a conocer derivados de sulfonamida como compuestos antiinflamatorios en los documentos WO 2004/019935 y WO 2004/050631. También se dan a conocer sulfonamidas farmacéuticamente activas en Arch. Pharm. (1980) 313 166-173, J. Med. Chem. (2003) 46 64-73, J. Med. Chem (1997) 40 996-1004, documentos EP 0031954, EP 1190710 (WO 200124786), US 5861401, US 4948809, US3992441 y WO 99/33786.
Se sabe que determinados compuestos no esteroideos interaccionan con el receptor de glucocorticoides (GR) y, como resultado de esta interacción, producen una supresión de la inflamación (véase, por ejemplo, el documento US6323199). Tales compuestos pueden mostrar una disociación clara entre acciones antiinflamatorias y metabólicas, lo que les hace superiores a glucocorticoides esteroideos y no esteroideos notificados anteriormente. La presente invención proporciona compuestos no esteroideos adicionales como moduladores (por ejemplo agonistas, antagonistas, agonistas parciales o antagonistas parciales) del receptor de glucocorticoides. {Se dan a conocer moduladores del receptor de glucocorticoides en los documentos WO 2007/122165, WO 2008/076048 y WO 2008/043788}.
En comparación con los compuestos conocidos, se contempla que los compuestos de la presente invención tienen propiedades mejoradas tales como selectividad, eficacia y/o cristalinidad con respecto a los compuestos conocidos.
También se contempla que estos nuevos compuestos tienen un bajo LogD mejorado y por tanto un volumen de distribución mejorado in vivo. También se espera que mejore la exposición sistémica de los compuestos. Además, se contempla que los compuestos tienen un punto de fusión inferior y una cristalinidad mejorada en comparación con los compuestos conocidos.
Se contempla que los compuestos de la presente invención tienen tanto una unión mejorada como cristalinidad mejorada en comparación con los compuestos conocidos.
La presente invención proporciona un compuesto de fórmula Ib:
en la que:
A es fluoroalquilo C1.2; R3 es
imagen1
imagen2
W es fenilo sustituido con -C(0)NR7R8; R7 es hidrógeno;
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R8 se selecciona de metilo, etilo, propilo o butilo (sustituidos con uno o dos grupos seleccionados de hidroxilo, fenilo y piridinilo),
ciclopentilo, hidroxiciclopentilo y
oxidotetrahidrotiofenilo, dioxidotetrahidrotiofenilo, tetrahidrofuranilo u oxotetrahidrofuranilo;
una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Se describe un compuesto de fórmula la
imagen3
(la)
en la que:
A es alquilo Ci-e, alcoxilo C-i-e, cicloalqullo C3-7, haloalquilo C1.6, alquiltio C1.6, alquil Ci-6-C(0), alquiloxi Ci-6-C(0), NR5R6, NR5RsC(0) o heteroarilo C5-10, todos opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halo, ciano, hidroxilo, alquilo C1.4, alcoxilo Ci_4y haloalquilo C1.4;
R5 y R6 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo Ci.6, cicloalquilo C3.7, alquil Ci.6-C(0) y cicloalquil C3-7-C(0), o R5 y R6 pueden formar un anillo con el nitrógeno al que están unidos;
R1 es hidrógeno, alquilo C1.4, hidroxialquilo C1.4, alquil Ci-4-O-alquilo C-m, alquil Ci_4-tioalquilo C1.4 o haloalquilo Ci_4;
R3 es arilo C5-10, aril Cs-io-alquilo C1.4, aril C5-10-O, aril Cs-io-alcoxilo C1-4, ariloxi Cs-io-alquilo C1.4, heteroarilo C5-10, heteroaril C5.io-alquilo C1.4, heteroaril C5.10-alcoxilo C1.4 o heteroariloxi C5_io-alquilo C1.4, todos los cuales no están sustituidos o están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de B;
B es hidroxilo, halo, ciano, alquilo C1.4, alcoxilo C1.4, hidroxialquilo C1.3, alcoxi C-M-alquilo C1.4, cicloalquiloxi C3.6- alqullo C-]-4, cicloalquiloxilo C3.6, cicloalquil C3-e-tioalquilo C1.4, cicloalquiltio C3.6, alquil Ci-3-S(0)k-alquilo Cm, alquil Ci.3-S(0)k, haloalquilo C1.4 o haloalcoxilo C1-4, o B es uno de los siguientes grupos que están unidos a carbonos adyacentes en un anillo de arilo o heteroarilo (CH2)tO-alquenil Ci.4-0(CH2)v o (CH2)tO(CH2)v;
k es 0, 1 o un compuesto según la reivindicación 2;
t y v son, independientemente, 0, 1, 2 ó 3, y t y v no son ambos 0;
X es O o NH;
W es fenilo sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de (CH2)nC(0)NR7R8, (CH2)nNR9C(0)R8 o (CH2)nC(0)NR9(CR14R15)C(0)NR7R8; y W está opcionalmente sustituido de manera adicional con halógeno o alquilo C1.4;
R7 es hidrógeno o alquilo C1-4;
R8 y R9 son , independientemente, hidrógeno, alquilo Cm (opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados de hidroxilo, alcoxilo C1.4, NH2, oxo, C(O)NR10R11, NR10-alquilo C1.4, C(O)NR10-alquilo C1-4, NR1 C(O)- alqullo C1.4, alquiltio C1.4, heterociclilo C5-10, arilo C5-10 o heteroarilo C5-10), cicloalqullo C3-7 (opcionalmente sustituido con C(0)NH7), heterociclilo C5-10, arilo C5-10, heteroarilo C5-10 o C(O)NR10R11; arilo C5-10 o heteroarilo C5-10 están opcionalmente sustituidos con halógeno, alquilo C1-4, alcoxilo C1 _4, CF3, OCF3, hidroxilo o ciano; heterociclilo está opcionalmente sustituido con alquilo C1-4, alcoxi C1 _4-(alquilo C1-4), oxo o hidroxilo;
o R7 y R8, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de 5 ó 6 miembros que comprende opcionalmente un segundo átomo de anillo de nitrógeno, estando el anillo opcionalmente sustituido con oxo,
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hidroxilo, hidroxialquilo C1-4, alquilo C1-4, alcoxl Ci-4-(alquilo C1-4) o (CH2)PC(0)NR12R13;
R14 y R15 son, independientemente, hidrógeno, alquilo C-m o hidroxialquilo C1-4; o R14 y R15 se unen para formar un anillo de cicloalquilo C3-6;
R10, R11, R12 y R13 son, independientemente, hidrógeno o alquilo C-m; n y p son, independientemente, 0, 1, 2, 3 ó 4; e Y es hidrógeno, halo, alquilo Cm o haloalquilo C1.4; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Se describe un compuesto de fórmula Ib en la que:
A es alquilo Cm, alcoxilo Cm o haloalquilo Cm;
R3 es heteroarilo C5-10;
W es fenilo sustituido con -C(0)NR7R8;
R7 es hidrógeno o alquilo Cm;
R8 se selecciona de hidrógeno,
alquilo Cm (opclonalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados de hidroxilo, arilo C5--ioy heteroarilo C5-10), cicloalquilo C3.7,
heteroclclllo C5.10 (opclonalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados de hidroxilo y oxo); o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Se describe un compuesto de fórmula Ib en la que:
A es haloalquilo C1-2;
R3 es heteroarilo C5-10;
W es fenilo sustituido con -C(0)NR7R8;
R7 es hidrógeno;
R8 se selecciona de alquilo Cm (opcionalmente sustituido con hidroxilo, arilo C5-6 y heteroarilo Cs-e), cicloalquilo C5-6 (opclonalmente sustituido con hidroxilo), y
heteroclclllo C5-6 (opclonalmente sustituido con oxo);
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En otra realización la presente invención describe un compuesto de fórmula Ib en la que:
A es fluoroalqullo Ci_2;
R3 es benzodioxinilo;
W es fenilo sustituido con -C(0)NR7R8;
R7 es hidrógeno;
R8 se selecciona de metilo, etilo, propilo o butilo (sustituidos con uno o dos grupos seleccionados de hidroxilo, fenilo y plrldinilo),
ciclopentilo, hidroxiciclopentilo, y
oxidotetrahidrotiofenilo, dioxidotetrahidrotiofenilo, tetrahidrofuranilo u oxotetrahidrofuranilo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En una realización adicional la presente invención describe un compuesto de fórmula la o Ib en la que A es 5 fluorometllo, difluorometilo, trifluorometilo, fluoroetilo, difluoroetilo, trifluoroetilo, fluoropropilo, difluoropropilo o trifluoropropilo. En una realización la presente invención proporciona un compuesto de fórmula Ib y describe un compuesto de fórmula la, en las que A es difluoroetilo.
También se describe un compuesto de fórmula la en la que R1 es metilo o etilo. En una realización R1 es metilo.
También se describe un compuesto de fórmula la en la que X es O e Y es hidrógeno.
10 También se describe un compuesto de fórmula la o Ib en la que A es difluoroetilo, R1 es metilo, R3 es benzodioxinilo, X es O, Y es hidrógeno, W es fenilo sustituido con -C(0)NR7R8, R7 es hidrógeno y R8 se selecciona de alquilo Ci_4 (opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados de hidroxilo, arilo ¿5-6 y heteroarilo Cs-e), cicloalquilo C5-6 (opcionalmente sustituido con hidroxilo), y heterociclilo C5-6 (opcionalmente sustituido con oxo), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
15 También se describe un compuesto de fórmula la o Ib en la que A es difluoroetilo, R1 es metilo, R3 es benzodioxinilo, X es O, Y es hidrógeno, W es fenilo sustituido con -C(0)NR7R8, R7 es hidrógeno y R8 se selecciona de alquilo C1-4 (opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados de hidroxilo, arilo ¿5-6 y heteroarilo C5.6), cicloalquilo C5.6y heterociclilo C5-6 (opcionalmente sustituido con oxo), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
También se describe un compuesto de fórmula la o Ib, en la que A es difluoroetilo, R1 es metilo, R3 es 20 benzodioxinilo, X es O, Y es hidrógeno, W es fenilo sustituido con -C(0)NR7R8, R7 es hidrógeno y R8 se selecciona de metilo o butilo (sustituidos con uno o dos grupos seleccionados de hidroxilo, fenilo y piridinilo), ciclopentilo, hidroxiciclopentilo, oxidotetrahidrotiofenilo, dioxidotetrahidrotiofenilo, tetrahidrofuranilo y oxotetrahidrofuranilo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En una realización R8 se selecciona de metilo sustituido con fenilo.
25 En otra realización R8 es metilo sustituido con piridinilo.
En una realización R8 es metilo sustituido con piridin-3-ilo o piridin-4-ilo.
En una realización R8 es butilo sustituido con hidroxilo.
En otra realización R8 es ciclopentilo.
En una realización adicional R8 es hidroxiciclopentilo.
30 En una realización R8 es oxidotetrahidrotiofenilo.
En otra realización R8 es dioxidotetrahidrotiofenilo.
En una realización adicional R8 es tetrahidrofuranilo.
En una realización R8 es oxotetrahidrofuranilo.
En una realización R8 se selecciona de uno cualquiera de dioxidotetrahidrotiofen-3-ilo, oxidotetrahidrotiofen-3-ilo, 35 tetrahidrofuran-3-ilo, oxotetrahidrofuran-3-ilo, ciclopentilo, hidroxiciclopentilo, hidroxibutilo, piridin-4-ilmetilo, piridin-3- ilmetilo, fenilmetilo.
En una realización la presente invención describe un compuesto de fórmula la o Ib, en la que A es difluoroetilo, R1 es metilo, R3 es benzodioxinilo, X es O, Y es hidrógeno, W es fenilo sustituido con -C(0)NR7R8, R7 es hidrógeno y R8 es dioxidotetrahidrotiofenilo.
40 En otra realización la presente invención describe un compuesto de fórmula la o Ib, en la que A es difluoroetilo, R1 es metilo, R3 es benzodioxinilo, X es O, Y es hidrógeno, W es fenilo sustituido con -C(0)NR7R8, R7 es hidrógeno y R8
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es ciclopentilo.
En aún otra realización la presente invención describe un compuesto de fórmula la o Ib, en la que A es difluoroetllo, R1 es metilo, R3 es benzodioxinilo, X es O, Y es hidrógeno, W es fenilo sustituido con -C(0)NR7R8, R7 es hidrógeno y R8 es piridinilo.
En una realización adicional la presente invención describe un compuesto de fórmula la o Ib, en la que A es difluoroetilo, R1 es metilo, R3 es benzodioxinilo, X es O, Y es hidrógeno, W es fenilo sustituido con -C(0)NR7R8, R7 es hidrógeno y R8 es hidroxiciclopentilo.
En una realización R3 es 2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-ilo-4 ó 4H-1,3-benzodioxin-7-ilo y los demás sustituyentes se seleccionan de cualquier combinación de sustituyentes tal como se definieron anteriormente.
Para evitar cualquier duda, la presente invención se refiere a cualquier compuesto que se encuentre dentro del alcance de los compuestos de fórmula Ib en la que:
A es fluoroalquilo C1-2;
R3 es
imagen4
W es fenilo sustituido con -C(0)NR7R8;
R7 es hidrógeno;
R8 se selecciona de metilo, etilo, propilo o butilo (sustituidos con uno o dos grupos seleccionados de hidroxilo, fenilo y piridinilo), ciclopentilo, hidroxiciclopentilo, y oxidotetrahidrotiofenilo, dioxidotetrahidrotiofenilo, tetrahidrofuranilo u oxotetrahidrofuranilo;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Una realización proporciona compuestos seleccionados de:
3-(5-{[(1R,2S)-2-[(2,2-difluoropropanoil)amino]-1-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il)propil]oxi}-1H-indazol-1-il)-N-[(3S)-
1.1- dioxidotetrahidrotiofen-3-il]benzamida (E1),
3-(5-{[(1R,2S)-2-[(2,2-difluoropropanoil)amino]-1-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il)propil]oxi}-1H-indazol-1-il)-N-[(3R)-
1.1- dioxidotetrahidrotiofen-3-il]benzamida,
3-(5-{[(1R,2S)-2-[(2,2-difluoropropanoil)amino]-1-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il)propil]oxi}-1H-indazol-1-il)-N-
[(3RS)-1,1-dioxidotetrahidrotiofen-3-il]benzamida,
3-(5-{[2-[(2,2-difluoropropanoil)amino]-1-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il)propil]oxi}-1H-indazol-1-il)-N-[1,1-
dioxidotetrahidrotiofen-3-il]benzamida,
3-[5-({(1R,2S)-1-(4H-1,3-benzodioxin-7-il)-2-[(2,2-difluoropropanoil)amino]propil}oxi)-1H-indazol-1-il]-N-[(3R)-1,1-
dioxidotetrahidrotiofen-3-il]benzamida,
3-[5-({(1R,2S)-1-(4H-1,3-benzodioxin-7-il)-2-[(2,2-difluoropropanoil)amino]propil}oxi)-1H-indazol-1-il]-N-[(3S)-1,1-
dioxidotetrahidrotiofen-3-il]benzamida,
3-[5-({(1R,2S)-1-(4H-1,3-benzodioxin-7-il)-2-[(2,2-difluoropropanoil)amino]propil}oxi)-1H-indazol-1-il]-N-[(3RS)-1,1-
dioxidotetrahidrotiofen-3-il]benzamida,
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3-[5-({1-(4H-1,3-benzodioxin-7-il)-2-[(2,2-difluoropropanoil)amino]propil}oxi)-1H-indazol-1-il]-N-[1,1-
dioxidotetrahidrotiofen-3-il]benzamida,
3-(5-{[(1R,2S)-2-[(2,2-difluoropropanoil)amino]-1-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il)propil]oxi}-1H-indazol-1-il)-N-[(3S)-
tetrahidrofuran-3-il]benzamida,
3-(5-{[(1R,2S)-2-[(2,2-difluoropropanoil)amino]-1-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il)propil]oxi}-1H-indazol-1-il)-N-[(3R)-
tetrahidrofuran-3-il]benzamida,
3-(5-{[(1R,2S)-2-[(2,2-difluoropropanoil)amino]-1-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il)propil]oxi}-1H-indazol-1-il)-N-
[(3RS)-tetrahidrofuran-3-il]benzamida,
3-(5-{[2-[(2,2-difluoropropanoil)amino]-1-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il)propil]oxi}-1H-indazol-1-il)-N-
[tetrahidrofuran-3-il]benzamida,
3-[5-({(1R,2S)-1-(4H-1,3-benzodioxin-7-il)-2-[(2,2-difluoropropanoil)amino]propil}oxi)-1H-indazol-1-il]-N-[(3S)-
tetrahidrofuran-3-il]benzamida,
3-[5-({(1R,2S)-1-(4H-1,3-benzodioxin-7-il)-2-[(2,2-difluoropropanoil)amino]propil}oxi)-1H-indazol-1-il]-N-[(3R)-
tetrahidrofuran-3-il]benzamida,
3-[5-({(1R,2S)-1-(4H-1,3-benzodioxin-7-il)-2-[(2,2-difluoropropanoil)amino]propil}oxi)-1H-indazol-1-il]-N-[(3RS)-
tetrahidrofuran-3-il]benzamida,
3-[5-({1-(4H-1,3-benzodioxin-7-il)-2-[(2,2-difluoropropanoil)amino]propil}oxi)-1H-indazol-1-il]-N-[tetrahidrofuran-3-
il]benzamida,
N-ciclopentil-3-(5-{[(1R,2S)-2-[(2,2-difluoropropanoil)amino]-1-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il)propil]oxi}-1H-indazol-
1- il)benzamida,
N-ciclopentil-3-(5-{[2-[(2,2-difluoropropanoil)amino]-1-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il)propil]oxi}-1H-indazol-1-
il)benzamida,
3-[5-({(1R,2S)-1-(4H-1,3-benzodioxin-7-il)-2-[(2,2-difluoropropanoil)amino]propil}oxi)-1H-indazol-1-il]-N-
ciclopentilbenzamida,
3-[5-({1-(4H-1,3-benzodioxin-7-il)-2-[(2,2-difluoropropanoil)amino]propil}oxi)-1H-indazol-1-il]-N-ciclopentilbenzamida,
3-(5-{[(1R,2S)-2-[(2,2-difluoropropanoil)amino]-1-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il)propil]oxi}-1H-indazol-1-il)-N-
[(1R,2S)-2-hidroxiciclopentil]benzamida,
3-(5-{[(1R,2S)-2-[(2,2-difluoropropanoil)amino]-1-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il)propil]oxi}-1H-indazol-1-il)-N-[(1R)-
2- hidroxiciclopentil]benzamida,
3- (5-{[(1R,2S)-2-[(2,2-difluoropropanoil)amino]-1-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il)propil]oxi}-1H-indazol-1-il)-N-[(2S)-
2- hidroxiciclopentil]benzamida,
3- (5-{[2-[(2,2-difluoropropanoil)amino]-1-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il)propil]oxi}-1H-indazol-1-il)-N-[2- hidroxiciclopentil]benzamida,
3-[5-({(1R,2S)-1-(4H-1,3-benzodioxin-7-il)-2-[(2,2-difluoropropanoil)amino]propil}oxi)-1H-indazol-1-il]-N-[(1R,2S)-2-
hidroxiciclopentil]benzamida,
3-[5-({(1R,2S)-1-(4H-1,3-benzodioxin-7-il)-2-[(2,2-difluoropropanoil)amino]propil}oxi)-1H-indazol-1-il]-N-[(1S,2R)-2-
hidroxiciclopentil]benzamida,
3-[5-({(1R,2S)-1-(4H-1,3-benzodioxin-7-il)-2-[(2,2-difluoropropanoil)amino]propil}oxi)-1H-indazol-1-il]-N-[(1S,2S)-2-
hidroxiciclopentil]benzamida,
3-[5-({(1R,2S)-1-(4H-1,3-benzodioxin-7-il)-2-[(2,2-difluoropropanoil)amino]propil}oxi)-1H-indazol-1-il]-N-[(1R,2R)-2-
hidroxiciclopentil]benzamida,
5
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20
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3-[5-({1-(4H-1,3-benzodioxin-7-il)-2-[(2,2-difluoropropanoil)amino]propil}oxi)-1H-indazol-1-il]-N-[2-
hidroxiciclopentil]benzamida,
3-[5-({(1R,2S)-1-(4H-1,3-benzodioxin-7-il)-2-[(2,2-difluoropropanoil)amino]propil}oxi)-1H-indazol-1-il]-N-[(2R)-2-
hidroxibutil]benzamida,
3-[5-({(1R,2S)-1-(4H-1,3-benzodioxin-7-il)-2-[(2,2-difluoropropanoil)amino]propil}oxi)-1H-indazol-1-il]-N-[(2S)-2-
hidroxibutil]benzamida,
3-[5-({1-(4H-1,3-benzodioxin-7-il)-2-[(2,2-difluoropropanoil)amino]propil}oxi)-1H-indazol-1-il]-N-[2-
hidroxibutil]benzamida,
3-(5-{[(1R,2S)-2-[(2,2-difluoropropanoil)amino]-1-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il)propil]oxi}-1H-indazol-1-il)-N-
(piridin-3-ilmetil)benzamida,
3-(5-{[2-[(2,2-difluoropropanoil)amino]-1-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il)propil]oxi}-1H-indazol-1-il)-N-(piridin-3-
ilmetil)benzamida,
3-[5-({(1R,2S)-1-(4H-1,3-benzodioxin-7-il)-2-[(2,2-difluoropropanoil)amino]propil}oxi)-1H-indazol-1-il]-N-(piridin-3-
il)metil)benzamida,
3-[5-({1-(4H-1,3-benzodioxin-7-il)-2-[(2,2-difluoropropanoil)amino]propil}oxi)-1H-indazol-1-il]-N-(piridin-3-
ilmetil)benzamida,
3-[5-({(1R,2S)-1-(4H-1,3-benzodioxin-7-il)-2-[(2,2-difluoropropanoil)amino]propil}oxi)-1H-indazol-1-il]-N-[(3S)-1- oxidotetrahidrotiofen-3-il]benzamida (isómero 1),
3-[5-({(1R,2S)-1-(4H-1,3-benzodioxin-7-il)-2-[(2,2-difluoropropanoil)amino]propil}oxi)-1H-indazol-1-il]-N-[(3R)-1- oxidotetrahidrotiofen-3-il]benzamida (isómero 2),
3-[5-({(1R,2S)-1-(4H-1,3-benzodioxin-7-il)-2-[(2,2-difluoropropanoil)amino]propil}oxi)-1H-indazol-1-il]-N-[(3RS)-1-
oxidotetrahidrotiofen-3-il]benzamida,
3-[5-({1-(4H-1,3-benzodioxin-7-il)-2-[(2,2-difluoropropanoil)amino]propil}oxi)-1H-indazol-1-il]-N-1-
oxidotetrahidrotiofen-3-il]benzamida,
3-[5-({(1R,2S)-1-(4H-1,3-benzodioxin-7-il)-2-[(2,2-difluoropropanoil)amino]propil}oxi)-1H-indazol-1-il]-N-
bencilbenzamida,
3-[5-({1-(4H-1,3-benzodioxin-7-il)-2-[(2,2-difluoropropanoil)amino]propil}oxi)-1H-indazol-1-il]-N-bencilbenzamida,
3-(5-{[(1R,2S)-2-[(2,2-difluoropropanoil)amino]-1-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il)propil]oxi}-1H-indazol-1-il)-N-[(3R)-
2- oxotetrahidrofuran-3-il]benzamida,
3- (5-{[(1R,2S)-2-[(2,2-difluoropropanoil)amino]-1-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il)propil]oxi}-1H-indazol-1-il)-N-[(3S)-
2- oxotetrahidrofuran-3-il]benzamida,
3- (5-{[(1R,2S)-2-[(2,2-difluoropropanoil)amino]-1-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il)propil]oxi}-1H-indazol-1-il)-N- [(3SR)-2-oxotetrahidrofuran-3-il]benzamida, y
3-(5-{[2-[(2,2-difluoropropanoil)amino]-1-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il)propil]oxi}-1H-indazol-1-il)-N-[2-
oxotetrahidrofuran-3-il]benzamida,
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Otra realización proporciona compuestos seleccionados de:
3-(5-{[(1R,2S)-2-[(2,2-difluoropropanoil)amino]-1-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il)propil]oxi}-1H-indazol-1-il)-N-[(3S)-
1.1- dioxidotetrahidrotiofen-3-il]benzamida (E1),
3-(5-{[(1R,2S)-2-[(2,2-difluoropropanoil)amino]-1-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il)propil]oxi}-1H-indazol-1-il)-N-[(3R)-
1.1- dioxidotetrahidrotiofen-3-il]benzamida,
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3-(5-{[(1 R,2S)-2-[(2,2-difluoropropanoil)amino]-1 -(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il)propil]oxi}-1 H-indazol-1 -il)-N- [(3RS)-1,1-dlox¡dotetrah¡drot¡ofen-3-¡l]benzamida,
3-[5-({(1R,2S)-1-(4H-1,3-benzod¡oxin-7-¡l)-2-[(2,2-d¡fluoropropano¡l)am¡no]prop¡l}ox¡)-1 H-indazol-1 -il]-N-[(3R)-1,1 - d¡ox¡dotetrah¡drotiofen-3-il]benzam¡da,
3-[5-({(1R,2S)-1-(4H-1,3-benzodiox¡n-7-¡l)-2-[(2,2-d¡fluoropropano¡l)am¡no]prop¡l}ox¡)-1 H-indazol-1-il]-N-[(3S)-1,1- dioxidotetrahidrotiofen-3-il]benzamida,
3-(5-{[(1R,2S)-2-[(2,2-difluoropropanoil)amino]-1-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il)propil]oxi}-1 H-indazol-1 -il)-N-[(3S)- tetrahidrofuran-3-il]benzamida,
3-(5-{[(1R,2S)-2-[(2,2-difluoropropanoil)amino]-1-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il)propil]oxi}-1 H-indazol-1 -il)-N-[(3R)- tetrahidrofuran-3-il]benzamida,
3-[5-({(1R,2S)-1-(4H-1,3-benzodioxin-7-il)-2-[(2,2-difluoropropanoil)amino]propil}oxi)-1 H-indazol-1-il]-N-[(3S)- tetrahidrofuran-3-il]benzamida,
N-ciclopentil-3-(5-{[(1R,2S)-2-[(2,2-difluoropropanoil)amino]-1-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il)propil]oxi}-1H-indazol-
1- il)benzamida,
3-[5-({(1R,2S)-1-(4H-1,3-benzodioxin-7-il)-2-[(2,2-difluoropropanoil)amino]propil}oxi)-1H-indazol-1-il]-N-
ciclopentilbenzamida,
3-(5-{[(1R,2S)-2-[(2,2-difluoropropanoil)amino]-1-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il)propil]oxi}-1H-indazol-1-il)-N-
[(1R,2S)-2-hidroxiciclopentil]benzamida,
3-[5-({(1R,2S)-1-(4H-1,3-benzodioxin-7-il)-2-[(2,2-difluoropropanoil)amino]propil}oxi)-1H-indazol-1-il]-N-[(1R,2S)-2-
hidroxiciclopentil]benzamida,
3-[5-({(1R,2S)-1-(4H-1,3-benzodioxin-7-il)-2-[(2,2-difluoropropanoil)amino]propil}oxi)-1H-indazol-1-il]-N-[(1S,2S)-2-
hidroxiciclopentil]benzamida,
3-[5-({(1R,2S)-1-(4H-1,3-benzodioxin-7-il)-2-[(2,2-difluoropropanoil)amino]propil}oxi)-1H-indazol-1-il]-N-[(2R)-2-
hidroxibutil]benzamida,
3-(5-{[(1R,2S)-2-[(2,2-difluoropropanoil)amino]-1-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il)propil]oxi}-1H-indazol-1-il)-N-
(p¡rid¡n-3-ilmetil)benzamida,
3-[5-({(1R,2S)-1-(4H-1,3-benzodioxin-7-il)-2-[(2,2-difluoropropanoil)amino]propil}oxi)-1H-indazol-1-il]-N-(piridin-3-
ilmetil)benzamida,
3-[5-({(1R,2S)-1-(4H-1,3-benzodioxin-7-il)-2-[(2,2-difluoropropanoil)amino]propil}oxi)-1H-indazol-1-il]-N-[(3S)-1- oxidotetrahidrotiofen-3-il]benzamida (isómero 1),
3-[5-({(1R,2S)-1-(4H-1,3-benzodioxin-7-il)-2-[(2,2-difluoropropanoil)amino]propil}oxi)-1H-indazol-1-il]-N-[(3S)-1- oxidotetrahidrotiofen-3-il]benzamida (isómero 2),
3-[5-({(1R,2S)-1-(4H-1,3-benzodioxin-7-il)-2-[(2,2-difluoropropanoil)amino]propil}oxi)-1H-indazol-1-il]-N- bencilbenzamida, y
3-(5-{[(1R,2S)-2-[(2,2-difluoropropanoil)amino]-1-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il)propil]oxi}-1H-indazol-1-il)-N-[(3R)-
2- oxotetra h i d rof u ran-3-i I ] be nza m i da,
0 una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Para evitar cualquier duda, la presente invención se refiere a cualquier compuesto específico mencionado en la lista de compuestos, en particular 3-[5-({(1R,2S)-1-(4H-1,3-benzodioxin-7-il)-2-[(2,2-difluoropropanoil)amino]propil}oxi)-
1 H-indazol-1-il]-N-(piridin-3-ilmetil)benzamida:
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N H
F F
Para evitar cualquier duda, debe entenderse que cuando en esta memoria descriptiva un grupo se califica como “definido anteriormente en el presente documento”, “definido con anterioridad en el presente documento” o “definido anteriormente”, dicho grupo abarca la primera y más amplia definición que aparece así como todas y cada una de las demás definiciones para ese grupo.
Para evitar cualquier duda, debe entenderse que en esta memoria descriptiva “Ci.e” significa un grupo carbonado que tiene 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono.
En esta memoria descriptiva, a menos que se mencione lo contrario, el término “alquilo” incluye grupos alquilo de cadena tanto lineal como ramificada y puede ser, pero no se limita a, metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, I- butilo, s-butilo, t-butilo, n-pentilo, i-pentilo, neo-pentilo, n-hexilo o i-hexilo. El término alquilo C1.4 tiene de 1 a 4 átomos de carbono y puede ser, pero no se limita a, metilo, etilo, n-propilo, I-propilo o t-butilo. El término “C0” en C0-4 alquilo se refiere a una situación en la que no está presente ningún átomo de carbono.
El término “alquilo” y “alquilenilo” se refiere a un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que se une a otros dos átomos. Por ejemplo, es CH2 (metilo), CH2CH2 (etilo), CH2CH2CH2 o CH2CH3CH2- (propilo), etc.
El término “alcoxilo”, a menos que se mencione lo contrario, se refiere a radicales de la fórmula general -O-R, en la que R se selecciona de un radical hidrocarbonado. El término “alcoxilo” puede incluir, pero no se limita a, metoxilo, etoxilo, propoxilo, isopropoxilo, butoxilo, t-butoxilo, iso-butoxilo, ciclopropilmetoxilo, aliloxilo o propargiloxilo.
En esta memoria descriptiva, a menos que se mencione lo contrario, el término “cicloalquilo” se refiere a un sistema de anillos hidrocarbonado monocíclico, bicíclico o en puente, parcial o completamente saturado, opclonalmente sustituido. El término “cicloalquilo C3-7” puede ser, pero no se limita a, clclopropllo, clclobutllo, clclopentllo o clclohexllo así como hidroxlclclopentilo.
En esta memoria descriptiva, a menos que se mencione lo contrario, el término “heteroclcloalqullo” o “heteroclclllo” se refiere a un sistema cíclico hidrocarbonado monocíclico, bicíclico o en puente, parcial o completamente saturado, opclonalmente sustituido, que tiene uno o más heteroátomos seleccionados independientemente de O, N o S. El término “heterocicloalqullo C3.7” puede ser, pero no se limita a, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, tetrahidrotiofenilo, oxidotetrahidrotiofenilo, dioxidotetrahidrotiofenllo, tetrahidrofuranilo u oxotetrahidrofuranilo.
En esta memoria descriptiva, a menos que se mencione lo contrario, el término “un anillo de 5 ó 6 miembros que comprende opcionalmente un segundo átomo de nitrógeno de anillo” se refiere a heterocicloalquilo tal como se definió anteriormente y puede ser, pero no se limita a, pirrolidinilo, prolinamida o piperazinilo.
En esta memoria descriptiva, a menos que se mencione lo contrario, los términos “halo” y “halógeno” pueden ser flúor (fluoro), yodo (yodo), cloro (cloro) o bromo (bromo).
En esta memoria descriptiva, a menos que se mencione lo contrario, el término “haloalqullo” significa un grupo alquilo tal como se definió anteriormente, que está sustituido con halo tal como se definió anteriormente. El término “haloalqullo C1.6” puede incluir, pero no se limita a, fluorometilo, difluorometllo, trlfluorometilo, fluoroetllo, difluoroetilo, trlfluoroetllo, fluoropropilo, dlfluoropropllo o trifluoropropllo, clorometllo, diclorometilo, triclorometllo o fluoroclorometllo.
El término “haloalquil C1.3-O” o “haloalcoxllo C1.3” puede Incluir, pero no se limita a, fluorometoxilo, difluorometoxilo, trifluorometoxilo, fluoroetoxilo o difluoroetoxilo.
En esta memoria descriptiva, a menos que se mencione lo contrario, el término “tioalquilo” significa un grupo alquilo tal como se definió anteriormente, que está sustituido con un átomo de azufre. El término “tioalquilo Ci.6” puede Incluir, pero no se limita a, metilsulfanilo, etilsulfanilo o propilsulfanilo.
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El término “cicloalquiltio” significa un átomo de azufre sustituido con un cicloalquilo tal como se definió anteriormente tal como por ejemplo ciclopropilsulfanilo.
El término “alquiltioalquilo CW significa un grupo alquilo con un átomo de azufre entre los átomos de carbono. El término “alquil C-M-tioalquilo C-m” puede incluir, pero no se limita a, etilsulfanilmetilo.
En esta memoria descriptiva, a menos que se mencione lo contrario, el término “arilo C5-10” o arilo se refiere a un grupo aromático o parcialmente aromático que tiene de 5 a 10 átomos de carbono tales como, por ejemplo, fenilo o naftilo. El término “ariloxilo C5.10” o “aril C5.10-O” se refiere, por ejemplo, a fenoxilo.
En esta memoria descriptiva, a menos que se mencione lo contrario, el término “heteroarilo C5_i0” o heteroarilo se refiere a un anillo aromático o parcialmente aromático, mono o bicíclico, con de 5 a 10 átomos y que contiene uno o más heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre. Heteroarilo es, por ejemplo, oxazolilo, isoxazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, furilo, tienilo, tiofenilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, 1,2,4-triazolilo, piridinilo, pirimidinilo, indolilo, indazolilo, benzofurilo, benzotienilo, benzodioxinilo, dioxabiciclodecatrienilo, quinolinilo o isoquinolinilo.
Cuando arilo (por ejemplo fenilo) o heteroarilo está sustituido con (CH2)tO-alquilenil Ci-4-0(CH2)v o (CH2)tO(CH2)v; en los que t y v son, independientemente, 0, 1, 2 ó 3, pero t y v no son ambos 0; estos sustituyentes pueden ser, por ejemplo, CH20CH20, OCH20, 0CH2CH20 o OCH2CH2 que unen carbonos adyacentes en el anillo de arilo o heteroarilo.
Para evitar cualquier duda, un grupo R3 definido como arilo C5-10, por ejemplo fenilo, sustituido con un grupo alquil Ci-2-S(0)k incluye un fenilo sustituido con un grupo metilsulfonilo.
Se apreciará que a lo largo de toda la memoria descriptiva, el número y la naturaleza de los sustituyentes en anillos en los compuestos de la invención u otros compuestos descritos en el presente documento se seleccionará para evitar combinaciones estéricamente indeseables.
Los compuestos de la presente Invención u otros compuestos descritos en el presente documento se han nombrado con ayuda de software informático (ACDLabs 10.06/Name(IUPAC)).
Los compuestos de la invención u otros compuestos tal como se describen en el presente documento pueden incluir un centro asimétrico y ser de naturaleza quiral. Cuando el compuesto es quiral, puede estar en forma de un estereoisómero individual, tal como un enantiómero, o puede estar en forma de mezclas de estos estereoisómeros en cualquier proporción, incluyendo mezclas racémicas. Por tanto, todos los enantiómeros, diastereómeros, racematos y mezclas de los mismos se incluyen dentro del alcance de la invención. Los diversos isómeros ópticos pueden aislarse mediante separación de una mezcla racémica de los compuestos usando técnicas convencionales, por ejemplo, cristalización fraccionada o HPLC. Alternativamente los isómeros ópticos pueden obtenerse mediante síntesis asimétrica, o mediante síntesis a partir de materiales de partida ópticamente activos.
Los compuestos de la invención u otros compuestos tal como se describen en el presente documento pueden convertirse en una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, tal como una sal de adición de ácido tal como un clorhidrato, bromhidrato, fosfato, sulfato, acetato, ascorbato, benzoato, fumarato, hemifumarato, furoato, succinato, maleato, tartrato, citrato, oxalato, xinafoato, metanosulfonato, p-toluenosulfonato, bencenosulfonato, etanosulfonato, 2-naftalenosulfonato, mesitilenosulfonato, ácido nítrico, 1,5-naftaleno-disulfonato, p-xilenosulfonato, aspartato o glutamato. También pueden incluir sales de adición de base tales como una sal de metal alcalino, por ejemplo sales de sodio o potasio, una sal de metal alcalinotérreo, por ejemplo sales de calcio o magnesio, una sal de metal de transición tal como una sal de cinc, una sal de amina orgánica, por ejemplo una sal de trietilamina, dletilamina, morfolina, A/-metilpiperidina, N-etilpiperidina, piperazina, procaína, dibencilamina, N,N-dibenciletilamina, colina o 2-aminoetanol o aminoácidos por ejemplo lisina o arginina.
Los compuestos de la invención u otros compuestos tal como se describen en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, pueden existir en formas solvatadas, por ejemplo hidratadas, así como no solvatadas, o como cocristales, y la presente invención abarca todas de tales formas.
Procedimiento
Los compuestos de la invención u otros compuestos tal como se describen en el presente documento pueden prepararse usando o adaptando métodos dados a conocer en la técnica, o usando o adaptando el método dado a conocer en el ejemplo a continuación. Los materiales de partida para los métodos preparativos o bien están comercialmente disponibles o bien pueden prepararse usando o adaptando métodos de la bibliografía.
Un procedimiento para la síntesis de un compuesto de fórmula la o Ib puede comprender usar una reacción de
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acoplamiento de ácido/amina dada a conocer en los documentos WO 2007/122165, WO 2008/043788 o WO 2008/076048. Por ejemplo usando como producto Intermedio un compuesto de fórmula (le) o (Id):
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en las que R1, R3, X e Y se definen como anteriormente, y Z es A-C(O) o A-S(0)2. Un compuesto de la invención u otros compuestos tal como se describen en el presente documento pueden prepararse si se hace reaccionar un ácido de fórmula (le) con una amina de fórmula HNR7R8 o HNR9(CR14R15)C(0)NR7R8. Alternativamente, un compuesto de la invención u otros compuestos tal como se describen en el presente documento pueden prepararse mediante reacción de una amina de fórmula (Id) con un ácido tal como se define mediante H0C(0)R8. Los compuestos de fórmula (le) y (Id) pueden sintetizarse a partir de precursores protegidos tales como ásteres alquílicos para la síntesis de (le), o a partir de un precursor protegido en N de NR9H tal como NR9BOC o N3 para la preparación de (Id).
Una realización se refiere a un procedimiento para la preparación de compuestos de fórmula la o Ib mediante acoplamiento de un compuesto de fórmula (II):
imagen8
con reactivos de acllaclón de fórmula (Illa), (IIIb) o (lile)
imagen9
V''
X'° (Illb)
A
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(lile)
en las que R1, R3, A, X e Y se definieron anteriormente, W es tal como se definió anteriormente o puede ser un grupo que puede convertirse en W tal como se definió anteriormente, y L1 es un grupo saliente {tal como halógeno (por ejemplo cloro) o, cuando L1 = OH, un grupo saliente generado mediante reacción de un reactivo de acoplamiento (tal como HATU con un ácido carboxílico)}. La reacción puede realizarse en un disolvente adecuado (tal como piridina, THF o DMF), en presencia de una base adecuada (tal como una tri(alquil Ci-6)am¡na, por ejemplo diisopropiletilamina, o piridina) y a una temperatura adecuada (tal como de -10° a 50°C).
Un compuesto de fórmula (II) puede prepararse según la etapa a, b o c.
a) Un compuesto de fórmula (II) puede prepararse acoplando un compuesto de fórmula (IV)
L
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N
(IV)
en la que W e Y son tal como se definieron anteriormente y L2 es un grupo saliente (tal como halógeno o triflato) con un compuesto de fórmula (V)
H2N
. ^XH
G
(V)
en la que R1 y X se definieron anteriormente y G corresponde a R3 o a un precursor protegido para R3. La reacción puede realizarse en un disolvente adecuado (tal como un disolvente aromático, por ejemplo tolueno) o un disolvente polar, aprótico, tal como DMF o butironitrilo, en presencia de una base adecuada (tal como un alcóxido de metal alcalino (por ejemplo terc-butóxido de sodio) o, carbonato de cesio, tal como mediada por un catalizador de metal
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adecuado tal como yoduro de cobre (I) a una temperatura adecuada (por ejemplo en el intervalo de 80° a 120°C).
O,
b) Un compuesto de fórmula (II) puede prepararse haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (Vil)
R1
imagen12
G
con un compuesto de fórmula (VIII)
imagen13
en las que R1, X, W e Y se definieron anteriormente, G corresponde a R3 o a un precursor protegido para R3, y L3 es un grupo saliente (tal como halógeno, mesilato o tosilato). La reacción puede realizarse en un disolvente adecuado (tal como DCM, DMF o acetonitrilo), en presencia de una base adecuada (tal como un carbonato de metal alcalino, por ejemplo carbonato de cesio o carbonato de potasio) a una temperatura adecuada (por ejemplo en el intervalo de -10 a 50°C), seguido por una etapa de aminación reductora posterior usando o adoptando métodos de la bibliografía.
c) Un compuesto de fórmula (II) puede prepararse haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (VIII) con un
compuesto de fórmula (IX)
PG
en la que R1 y R3 son tal como se definieron anteriormente, y PG es un grupo protector adecuado tal como BOC, mesllo o tosilo o residuos de carbonllo o sulfonilo relacionados. La reacción puede realizarse en un disolvente adecuado tal como DCM o tolueno en presencia de una base adecuada tal como NaH o KOtBu, seguido por una etapa de desprotección usando o adoptando métodos de la bibliografía.
Como caso específico de un compuesto de fórmula (V), puede usarse un compuesto de fórmula (X) para preparar un compuesto de fórmula (II)
imagen14
imagen15
G
en la que R1 y G se definen como en compuestos de fórmula (V).
Pueden prepararse compuestos de fórmula (X) haciendo reaccionar un nucleófllo G-M con un compuesto de carbonilo de fórmula (XI) seguido por reducción y desprotección posterior del producto intermedio de fórmula (XII)
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en las que R1, R3, G y PG son tal como se definieron anteriormente, y L es un grupo saliente (tal como alcoxilo, metoxi(met¡l)am¡no), M es un metal tal como L¡ o haluro de Mg. La adición del nucleófilo puede realizarse en un disolvente aprótico adecuado tal como THF a temperatura moderada de entre -10 y 50°C. Las siguientes etapas de
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reducción y desprotección pueden llevarse a cabo usando o adoptando métodos de la bibliografía.
Alternativamente, pueden prepararse compuestos de fórmula (X) mediante una reacción de un nucleófilo G-M con un aldehido de fórmula (XIII) y una desprotección posterior
imagen17
en las que R1, R3, G y PG son tal como se definieron anteriormente, y M es un metal tal como un metal alcalino (por ejemplo L¡) o haluro de Mg. La reacción puede realizarse mediante los siguientes protocolos dados a conocer para la adición de carbaniones a aldehidos.
Otra manera de preparar un compuesto de fórmula (X) es la reacción de un nltroalqullo de fórmula (XIV) con un aldehido de fórmula (XV), seguido por reducción de la función nitro
imagen18
en las que R1, R3 y G son tal como se definieron anteriormente. Ambas etapas pueden llevarse a cabo siguiendo o adoptando métodos de la bibliografía.
Uso médico
Debido a su capacidad para unirse al receptor de glucocorticoides los compuestos de la invención o cualquier compuesto tal como se describe en el presente documento son útiles como agentes antiinflamatorios, y también pueden presentar acciones antialérgicas, inmunosupresoras y antiproliferativas. Por tanto, puede usarse un compuesto de fórmula la o Ib, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como medicamento para el tratamiento o la profilaxis de uno o más de los siguientes estados patológicos (estados de enfermedad) en un mamífero (tal como un ser humano):
(i) Enfermedades pulmonares, que coinciden con procesos inflamatorios, alérgicos y/o proliferativos:
enfermedades pulmonares obstructivas crónicas de cualquier origen, principalmente asma bronquial, enfermedad pulmonar obstructiva crónica
bronquitis de diferentes orígenes
síndrome de dificultad respiratoria del adulto (SDRA), síndrome de dificultad respiratoria agudo, bronquioectasias todas las formas de enfermedades pulmonares restrictivas, principalmente alveolitis alérgica todas las formas de edema pulmonar, principalmente edema pulmonar tóxico sarcoidosis y granulomatosis, tales como enfermedad de Boeck
(ii) Enfermedades reumáticas/enfermedades autoinmunitarias/enfermedades degenerativas de las articulaciones, que coinciden con procesos inflamatorios, alérgicos y/o proliferativos:
todas las formas de enfermedades reumáticas, por ejemplo artritis reumatoide, fiebre reumática aguda, polimialgia reumática, colagenosis, enfermedad de Behget
artritis reactiva
enfermedades inflamatorias de tejido blando de otros orígenes
síntomas artríticos en enfermedades degenerativas de las articulaciones (artrosis)
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artritis traumáticas
enfermedades del colágeno de otros orígenes, por ejemplo lupus eritematoso sistémico, lupus eritematoso discoide, esclerodermia, polimiositis, dermatomiositis, poliarteritis nudosa, arteritis temporal
síndrome de Sjógren, síndrome de Still, síndrome de Felty
vitÍligo
reumatismo de tejidos blandos
(iii) Alergias, que coinciden con procesos inflamatorios, alérgicos y/o proliferativos:
todas las formas de reacciones alérgicas, por ejemplo edema de Quincke, picaduras de insectos, reacciones alérgicas frente a agentes farmacéuticos, hemoderivados, medios de contraste, etc., choque anafiláctico, urticaria, dermatitis por contacto (por ejemplo alérgica e irritante), enfermedades vasculares alérgicas
vasculitis alérgica
vasculitis inflamatoria
(iv) Inflamaciones vasculares (vasculitis) panarteritis nudosa, arteritis temporal, eritema nudoso poliarteris nudosa
granulomatosis de Wegner arteritis de células gigantes
(v) Enfermedades dermatológicas, que coinciden con procesos inflamatorios, alérgicos y/o proliferativos: dermatitis atópica (principalmente en niños)
dermatitis exfoliante, psoriasis
enfermedades eritematosas, desencadenadas por diferentes noxas, por ejemplo radiación, productos químicos, quemaduras, etc.
quemaduras con ácido
dermatosis ampollosas, tales como, por ejemplo, pénfigo vulgar autoinmunitario, enfermedades penfigoides ampollosas del grupo liquenoide
picor (por ejemplo de orígenes alérgicos)
todas las formas de eczema, tales como, por ejemplo, eczema atópico o eczema seborreico, rosácea pénfigo vulgar
eritema exudativo multiforme
eritema nudoso
balanitis
pruritos, tales como, por ejemplo, de origen alérgico
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manifestación de enfermedades vasculares vulvitis
pérdida de cabello inflamatoria, tal como alopecia areata
linfoma cutáneo de células T
exantemas de cualquier origen o dermatosis
grupos de psoriasis y parapsoriasis
pitiriasis rubra pilaris
(vi) Nefropatías, que coinciden con procesos inflamatorios, alérgicos y/o proliferativos: síndrome nefrótico
todas las nefritis, tales como, por ejemplo, glomerulonefritis
(vii) Enfermedades hepáticas, que coinciden con procesos inflamatorios, alérgicos y/o proliferativos: descomposición aguda de células hepáticas
hepatitis agudas de diferentes orígenes, por ejemplo hepatitis crónicamente agresiva y/o crónicamente intermitente, inducida por virus, agente tóxico o agente farmacéutico
(viii) Enfermedades gastrointestinales, que coinciden con procesos inflamatorios, alérgicos y/o proliferativos: enteritis regional (enfermedad de Crohn)
gastritis
esofagitis por reflujo colitis ulcerosa
gastroenteritis de otros orígenes, por ejemplo esprúe nativo
(ix) Enfermedades proctológicas, que coinciden con procesos inflamatorios, alérgicos y/o proliferativos: eczema anal
fisuras hemorroides proctitis idiopática
(x) Enfermedades oculares, que coinciden con procesos inflamatorios, alérgicos y/o proliferativos: queratitis alérgica, uveitis, iritis
conjuntivitis blefaritis neuritis óptica corolditls
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oftalmía simpática
(xi) Enfermedades de la zona del oído-nariz-garganta, que coinciden con procesos inflamatorios, alérgicos y/o proliferativos:
rinitis alérgica, fiebre del heno
otitis externa, por ejemplo provocada por dermatitis por contacto, infección, etc. otitis media
(x¡¡) Enfermedades neurológicas, que coinciden con procesos inflamatorios, alérgicos y/o proliferativos: edema cerebral, principalmente edema cerebral inducido por tumor esclerosis múltiple encefalomielitis aguda
diferentes formas de convulsiones, por ejemplo espasmos salutatorios infantiles meningitis
lesión de la médula espinal accidente cerebrovascular
(xiii) Enfermedades sanguíneas, que coinciden con procesos inflamatorios, alérgicos y/o proliferativos:
anemia hemolítica adquirida
trombocitopenia tal como por ejemplo trombocitopenia idiopática
linfomas de Hodgkins o no Hodgkins,
trombocitemias,
eritrocitosis
(xiv) Enfermedades tumorales, que coinciden con procesos inflamatorios, alérgicos y/o proliferativos: leucemia linfática aguda
linfoma maligno
linfogranulomatosis
linfosarcoma
metástasis extensas, principalmente en cánceres de mama y de próstata
(xv) Enfermedades endocrinas, que coinciden con procesos inflamatorios, alérgicos y/o proliferativos: orbitopatía endocrina
crisis tirotóxica tiroiditis de de Quervain tiroiditis de Hashimoto
hiperti roidismo enfermedad de Basedow tiroiditis granulomatosa bocio linfadenoide
5 (xvi) Trasplantes, que coinciden con procesos inflamatorios, alérgicos y/o proliferativos;
(xvii) Estados de choque graves, que coinciden con procesos inflamatorios, alérgicos y/o proliferativos, por ejemplo choque anafiláctico
(xviii) Terapia sustitutiva, que coincide con procesos inflamatorios, alérgicos y/o proliferativos, con:
insuficiencia suprarrenal primaria innata, por ejemplo síndrome genitosuprarrenal congénito
10 insuficiencia suprarrenal primaria adquirida, por ejemplo enfermedad de Addison, adrenalitis autoinmunitaria, metainfecciosa, tumores, metástasis, etc.
insuficiencia suprarrenal secundaria innata, por ejemplo hipopituitarismo congénito insuficiencia suprarrenal secundaria adquirida, por ejemplo metainfecciosa, tumores, etc.
(xix) Emesis, que coincide con procesos inflamatorios, alérgicos y/o proliferativos:
15 por ejemplo en combinación con un antagonista de 5-HT3 en vómitos inducidos por agente citostático.
(xx) Dolores de origen inflamatorio, por ejemplo, lumbago
Sin perjuicio de lo anterior, los compuestos de la invención u otros compuestos tal como se describen en el presente documento también pueden usarse para tratar trastornos tales como: diabetes tipo I (diabetes insulinodependiente), síndrome de Guillain-Barré, reestenosis tras angioplástia transluminal percutánea, enfermedad de Alzheimer, dolor 20 agudo y crónico, arteriesclerosis, lesión por reperfusión, lesión térmica, lesión de múltiples órganos tras traumatismo, meningitis purulenta aguda, enterocolitis necrotizante y síndromes asociados con hemodiálisis, leucoféresis, transfusión de granulocitos, síndrome de Conies, hiperaldosteronismo primario y secundario, aumento de la retención de sodio, aumento de la excreción de magnesio y potasio (diuresis), aumento de la retención de agua, hipertensión (sistólica aislada y sistólica/diastólica combinada), arritmias, fibrosis de miocardio, infarto de miocardio, 25 síndrome de Bartter, trastornos asociados con exceso de niveles de catecolamina, insuficiencia cardíaca congestiva diastólica y sistólica (ICC), enfermedad vascular periférica, nefropatía diabética, cirrosis con edema y ascitis, varices esofágicas, debilidad muscular, aumento de la pigmentación de melanina de la piel, pérdida de peso, hipotensión, hipoglucemia, síndrome de Cushing, obesidad, intolerancia a la glucosa, hiperglucemia, diabetes mellitus, osteoporosis, poliuria, polidipsia, inflamación, trastornos autoinmunitarios, rechazo tisular asociado con trasplante de 30 órganos, tumores malignos tales como leucemias y linfomas, fiebre reumática, poliarteritis granulomatosa, inhibición de líneas de célula mieloides, proliferación/apoptosis inmunitaria, supresión y regulación del eje HPA, hipercortisolemia, modulación del equilibrio de citocinas Thi/Th2, enfermedad renal crónica, hipercalcemia, insuficiencia suprarrenal aguda, insuficiencia suprarrenal primaria crónica, insuficiencia suprarrenal secundaria, hiperplasia suprarrenal congénita, síndrome de Little, inflamación sistémica, enfermedad inflamatoria del intestino, 35 granulomatosis de Wegener, artritis de células gigantes, osteoartritis, edema angioneurótico, tendinitis, bursitis, hepatitis activa crónica autoinmunitaria, hepatitis, cirrosis, paniculitis, quistes inflamados, piodermia gangrenosa, fascitis eosinofílica, policondritis con recidiva, sarcoidosis, enfermedad de Sweet, lepra reactiva de tipo 1, hemangiomas capilares, liquen plano, eritema nudoso, acné, hirsutismo, necrolisis epidérmica tóxica, eritema multiforme, psicosis, trastornos cognitivos (tales como alteraciones de la memoria), trastornos del estado de ánimo 40 (tales como depresión y trastorno bipolar), trastornos de ansiedad y trastornos de personalidad.
Tal como se usa en el presente documento el término “insuficiencia cardíaca congestiva” (ICC) o “cardiopatía congestiva” se refiere a un estado patológico del sistema cardiovascular mediante el cual el corazón no puede bombear eficazmente un volumen adecuado de sangre para cumplir con los requisitos de los tejidos y sistemas de órganos del organismo. Normalmente, la ICC se caracteriza por insuficiencia ventricular izquierda (disfunción 45 sistólica) y acumulación de líquido en los pulmones, atribuyéndose la causa subyacente a uno o más estados patológicos cardiovasculares o cardiacos incluyendo arteriopatía coronaria, infarto de miocardio, hipertensión, diabetes, cardiopatía valvular y cardiomiopatía. El término “insuficiencia cardíaca congestiva diastólica” se refiere a un estado de ICC caracterizado por un deterioro de la capacidad del corazón para relajarse apropiadamente y
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llenarse de sangre. A la inversa, el término “Insuficiencia cardíaca congestiva slstóllca” se refiere a un estado de ICC caracterizado por un deterioro de la capacidad del corazón para contraerse apropiadamente y expulsar sangre.
Tal como apreciará un experto en la técnica, los trastornos fisiológicos pueden presentarse como un estado “crónico” o un episodio “agudo”. El término “crónico”, tal como se usa en el presente documento, significa un estado de progresión lenta y larga duración. Como tal, un estado crónico se trata cuando se diagnostica y el tratamiento continúa a lo largo de todo el transcurso de la enfermedad. A la inversa, el término “agudo” significa un ataque o acontecimiento empeorado, de corta duración, seguido por un periodo de remisión. Por tanto, el tratamiento de trastornos fisiológicos contempla tanto acontecimientos agudos como estados crónicos. En un acontecimiento agudo, el compuesto se administra en la aparición de los síntomas y se interrumpe cuando desaparecen los síntomas.
En otro aspecto la presente invención proporciona un compuesto de fórmula Ib, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en terapia (tal como una terapia descrita anteriormente). También se comenta cualquier otro compuesto descrito en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, para su uso en terapia (tal como una terapia descrita anteriormente).
En aún otro aspecto la presente invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula Ib, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para su uso en el tratamiento de un estado patológico mediado por receptor de glucocorticoides (tal como un estado patológico descrito anteriormente).
También se comenta el uso de cualquier otro compuesto descrito en el presente documento, o una sal
farmacéuticamente aceptable de los mismos, en la fabricación de un medicamento para su uso en el tratamiento de un estado patológico mediado por receptor de glucocorticoides (tal como un estado patológico descrito anteriormente).
En un aspecto adicional la invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula Ib, o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para su uso en el tratamiento de un estado inflamatorio (tal como uno artrítico). También se comenta el uso de cualquiera de los otros compuestos descritos en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en la fabricación de un medicamento para su uso en el tratamiento de un estado inflamatorio (tal como uno artrítico).
En un aspecto adicional la invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula Ib, o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para su uso en el tratamiento de un estado respiratorio. También se comenta el uso de cualquier otro compuesto descrito en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en la fabricación de un medicamento para su uso en el tratamiento de un estado respiratorio.
En todavía un aspecto adicional la invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula Ib, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para su uso en el tratamiento de asma. También se comenta el uso de cualquier otro compuesto descrito en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en la fabricación de un medicamento para su uso en el tratamiento de asma.
En otro aspecto la invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula Ib, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para su uso en el tratamiento de EPOC. También se comenta el uso de cualquier otro compuesto descrito en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en la fabricación de un medicamento para su uso en el tratamiento de EPOC.
En otro aspecto la presente invención proporciona un compuesto de fórmula Ib, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de un estado inflamatorio, un estado respiratorio, asma y/o EPOC. También se describe un compuesto descrito en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de un estado inflamatorio, un estado respiratorio, asma y/o EPOC.
También se comenta un método de tratamiento de un estado patológico mediado por receptor de glucocorticoides (tal como un estado patológico descrito anteriormente), un estado inflamatorio, un estado respiratorio, asma y/o EPOC, en un mamífero (tal como ser humano), que comprende administrar a un mamífero que necesita tal tratamiento una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula Ib, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o cualquier otro compuesto tal como se describe en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En el contexto de la presente memoria descriptiva, los términos “terapia” y “tratamiento” también incluyen la profilaxis y prevención a menos que se indique específicamente lo contrario. Los términos “terapéutico” y “terapéuticamente” deben interpretarse en consecuencia.
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En esta memoria descriptiva, a menos que se mencione lo contrario, los términos “inhibidor” y “antagonista” significan un compuesto que, mediante cualquier medio, bloquea parcial o completamente la ruta de transducción que conduce a la producción de una respuesta por el agonista. Un agonista puede ser un agonista completo o parcial.
El término “trastorno”, a menos que se mencione lo contrario, significa cualquier estado y enfermedad asociado con actividad de receptor de glucocorticoides.
Composición farmacéutica
Con el fin de usar un compuesto de fórmula Ib o cualquier otro compuesto tal como se describe en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para el tratamiento terapéutico de un mamífero, dicho principio activo se formula normalmente según la práctica farmacéutica convencional como una composición farmacéutica.
Por tanto otro aspecto de la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula Ib, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo (principio activo) y un adyuvante, diluyente o portador farmacéuticamente aceptable. Una realización proporciona el uso de una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula Ib, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para tratar un estado patológico mediado por receptor de glucocorticoides (tal como un estado patológico descrito anteriormente), un estado inflamatorio, asma y/o EPOC. También se describe una composición farmacéutica que comprende cualquier otro compuesto tal como se definen en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos (principio activo) y un adyuvante, diluyente o portador farmacéuticamente aceptable. También se describe el uso de una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula la, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para tratar un estado patológico mediado por receptor de glucocorticoides (tal como un estado patológico descrito anteriormente), un estado inflamatorio, asma y/o EPOC.
Un aspecto adicional de la presente invención proporciona un procedimiento para la preparación de dicha composición que comprende mezclar el principio activo con un adyuvante, diluyente o portador farmacéuticamente aceptable. Dependiendo del modo de administración, la composición farmacéutica puede comprender desde el 0,05 hasta el 99% en peso (por ciento en peso), por ejemplo desde el 0,05 hasta el 80% en peso, tal como desde el 0,10 hasta el 70% en peso (por ejemplo desde el 0,10 hasta el 50% en peso), de principio activo, basándose todos los porcentajes en peso en la composición total.
Una composición farmacéutica de la presente invención o cualquier otra composición farmacéutica tal como se describe en el presente documento puede administrarse de una manera convencional para el estado patológico que se desea tratar, por ejemplo mediante administración tópica (tal como al pulmón y/o las vías respiratorias o a la piel), oral, rectal o parenteral. Por tanto, un compuesto de fórmula la o Ib, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, puede formularse en forma, por ejemplo, de un aerosol, un polvo (por ejemplo seco o dispersable), un comprimido, una cápsula, un jarabe, un gránulo, una disolución o suspensión acuosa o aceitosa, una emulsión (lipídica), un supositorio, una pomada, una crema, gotas, o una disolución o suspensión acuosa o aceitosa, inyectable, estéril.
Una composición farmacéutica adecuada de esta invención o cualquier otra composición farmacéutica tal como se describe en el presente documento es una adecuada para su administración oral en forma de dosificación unitaria, por ejemplo un comprimido o una cápsula que contiene entre 0,1 mg y 10 g de principio activo.
En otro aspecto, una composición farmacéutica de la invención es una adecuada para inyección intravenosa, subcutánea, intraarticular o intramuscular.
En una realización un compuesto de fórmula Ib, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se administra por vía oral. Cualquier otro compuesto descrito en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, puede administrarse por vía oral.
En otra realización un compuesto de fórmula Ib, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se administra mediante inhalación. Cualquier otro compuesto descrito en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, puede administrarse mediante inhalación.
Pueden usarse tampones, codisolventes farmacéuticamente aceptables tales como polietilenglicol, polipropilenglicol, glicerol o etanol o agentes complejantes tales como hidroxi-propil-p-ciclodextrina para ayudar en la formulación.
Las formulaciones anteriores pueden obtenerse mediante procedimientos convencionales bien conocidos en la técnica farmacéutica. Los comprimidos pueden tener recubrimiento entérico mediante medios convencionales, por ejemplo para proporcionar un recubrimiento de acetato-ftalato de celulosa.
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La invención se refiere además a una terapia de combinación o composición en la que un compuesto de fórmula la o Ib, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula la o Ib, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se administra de manera simultánea (posiblemente en la misma composición) o secuencial con uno o más agentes para el tratamiento de cualquiera de los estados patológicos anteriores.
Por ejemplo, para el tratamiento de artritis reumatoide, osteoartritis, EPOC, asma o rinitis alérgica, un compuesto de fórmula Ib, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, puede combinarse con uno o más agentes para el tratamiento de tal estado. Cuando tal combinación va a administrarse mediante inhalación, entonces el uno o más agentes se seleccionan de la lista que comprende:
• un inhibidor de PDE4 incluyendo un inhibidor de la ¡soforma PDE4D;
• un agonista de receptor adrenérglco 02 selectivo tal como metaproterenol, ¡soproterenol, ¡soprenallna, albuterol, salbutamol, formoterol, salmeterol, terbutallna, orciprenalina, mesilato de bltolterol, pirbuterol o ¡ndacaterol;
• un antagonista de receptor muscarínlco (por ejemplo un antagonista de M1, M2 o M3, tal como un antagonista de M3 selectivo) tal como bromuro de ¡pratropio, bromuro de tiotropio, bromuro de oxitropio, plrenzeplna o telenzeplna;
• un modulador de la función de receptor de quimiocina (tal como un antagonista de receptor CCR1);
• un inhibidor de la función de cinasa p38;
• un Inhibidor de metaloproteasas de la matriz, tal como que selecciona como diana MMP-2, -9 o MMP-12; o,
• un Inhibidor de serina proteasas de neutrófilos, tales como elastasa o protelnasa 3 de neutrófilos.
En otra realización de la invención en la que una combinación de este tipo es para el tratamiento de EPOC, asma o rinitis alérgica, un compuesto de fórmula Ib, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, puede administrarse mediante inhalación o por vía oral y el otro agente, por ejemplo xantlna (tal como aminofilina o teofilina) puede administrarse mediante inhalación o por vía oral. Un compuesto de fórmula Ib, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y el otro agente, por ejemplo xantina, pueden administrarse juntos. Pueden administrarse de manera secuencial. O pueden administrarse por separado.
Los siguientes ejemplos ¡lustran la invención. En los ejemplos se usan las siguientes abreviaturas:
TFA Ácido trifluoroacético
THF Tetrahldrofurano
DCM Diclorometano
HPLC Cromatografía de líquidos de alta resolución
CL/EM Cromatografía de líquidos en columna / espectrometría de masas
CG Cromatografía de gases
CFS Cromatografía de fluido supercrítico
DMSO Dimetilsulfóxido
APCI-EM Espectrometría de masas por ionización química a presión atmosférica NMP 1-metil-2-pirrolid¡nona
DIEA N,N-diisoprop¡let¡lam¡na
HATU Hexafluorofosfato de 0-(7-azabenzotriazol-1-¡l)-N,N,N’,N’-tetrametiluronio
HBTU Hexafluorofosfato de 2-(1 H-benzo[d][1,2,3]tr¡azol-1-¡l)-1,1,3,3-tetrametilisouronio (V)
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t.a. Temperatura ambiente, que es una temperatura en el intervalo de desde 16°C hasta 25°C.
Ejemplos de síntesis Métodos generales
Se registraron espectros de RMN en un instrumento Vahan Mercury-VX 300 MHz o un instrumento Vahan Inova 400 MHz. Se usaron los picos centrales de cloroformo-d (H 7,27 ppm), acetona (H 2,05 ppm), diclorometano-d2 (H 5,32 ppm) o DMSO-d6 (H 2,50 ppm) como referencias internas. Alternativamente, se registraron espectros de RMN en un instrumento Vahan Inova Unity 500 MHz. Se adquirieron espectros de RMN de protón usando supresión doble de pico de disolvente residual y H20.
Se usaron los siguientes métodos para el análisis mediante CFS quiral:
Se usó un Analytical Method Development System de Thar Technologies, Inc. Se usó C02 como fase móvil con MeOH como modificador y una presión de 150 bar. Se mantuvieron las columnas usadas a +37°C usando un horno de columna. Se llevó a cabo la detección a 254 nm.
CFS quiral (método Al: columna Chiralpak® AS, 0,46x25 cm, MeOH al 30%, 3 ml/min.
CFS quiral (método B1: columna Chiralpak® IB, 0,46x25 cm, MeOH al 35%, 2 ml/min.
Se usó el siguiente método para el análisis mediante CL/EM:
Instrumento Agilent 1100; columna Waters Symmetry 2,1 x 30 mm; APCI de masas; velocidad de flujo de 0,7 ml/min; longitud de onda de 254 nm; disolvente A: agua + TFA al 0,1%; disolvente B: acetonitrilo + TFA al 0,1%; gradiente el 15-95% de B 2,7 min, el 95% de B 0,3 min.
Se usó el siguiente método para el análisis mediante CG-EM:
Se registraron espectros de masas de baja resolución y la determinación de masa con precisión en un sistema de CG/EM de Hewlett-Packard equipado con una cámara de ionización El, 70 eV.
Se usó el siguiente método para el análisis mediante HPLC:
Método A para LC: el método A para HPLC se realizó con máquinas de la serie Agilent 1100 en una columna Kromassil © C18 5 pm 3,0x100 mm. La fase acuosa era agua/TFA (99,8/0,1) y la fase orgánica era acetonitrilo/TFA (99,92/0,08). El flujo era de 0,6 ml/min y se fijó el gradiente desde el 10 hasta el 100% de fase orgánica durante 20 minutos. Se llevó a cabo la detección a 220, 254 y 280 nm.
Método B para LC: el método B para HPLC se realizó con máquinas de la serie Agilent 1100 en una columna XTerra® RP8 5 pm 3,0x100 mm. La fase acuosa era NH3 15 nM en agua y la fase orgánica era acetonitrilo. El flujo era de 0,6 ml/min y se fijó el gradiente desde el 10 hasta el 100% de fase orgánica durante 20 minutos. Se llevó a cabo la detección a 220, 254 y 280 nm.
Sistema A de HPLC preparativa: Columna: XBridge C18, dimensiones (150 X 30 mm, empaquetamiento de 5 pm), velocidad de disolvente de 20 ml/min y gradiente del 20% al 90% de MeCN (TFA al 0,1%) en agua (TFA al 0,1%) a lo largo de 20 min.
Calorimetría diferencial de barrido: Usando métodos convencionales, por ejemplo los descritos en Hóhne, G. W. H. et al (1996), Diferenteial Scanning Calorimetry, Springer, Berlín, se investigó la respuesta calorimétrica de una muestra de prueba al aumento de temperatura usando un calorímetro diferencial de barrido de temperatura modulada (MTDSC) TA Instruments Q2000 usando una modulación de ±0,50°C en intervalos de 40 segundos y una velocidad de aumento de 5°C por minuto. Se colocó aproximadamente 1 mg de muestra de prueba en cubetas de aluminio con tapas (sin corrugado) bajo una atmósfera de nitrógeno.
Se sabe bien que las temperaturas de inicio y máxima de DSC pueden variar debido a la pureza de la muestra y los parámetros instrumentales, especialmente la velocidad de barrido de temperatura. Un experto en la técnica puede usar optimización/calibración de rutina para configurar parámetros instrumentales para un calorímetro diferencial de barrido de modo que puedan recopilarse datos comparables a los datos presentados en este caso.
A menos que se mencione lo contrario, los materiales de partida estaban comercialmente disponibles. Todos los disolventes y reactivos comerciales eran de calidad para laboratorio y se usaron según se recibieron.
Producto intermedio 11
3-(5-Yodo-1H-¡ndazol-1-N1benzoato de ¡sobutilo 011
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Se cargó un matraz de 50 mi con carbonato de sodio (0,700 g, 6,60 mmol), ácido 3-(5-yodo-1H-indazol-1-il)benzoico 5 (11a) (2,185 g, 6 mmol) y NMP (15 mi) a 40°C con agitación magnética. Tras un par de minutos se añadió 1-bromo-2-
metilpropano (0,971 mi, 9,00 mmol) en una porción. Tras una hora a 40°C, se aumentó la temperatura hasta 55°C y se añadió otra porción de 1-bromo-2-met¡lpropano (0,971 mi, 9,00 mmol). Se continuó la agitación durante la noche. Tras enfriar, se repartió la mezcla de reacción entre agua y acetato de etilo. Se lavó la fase orgánica dos veces con agua, se secó sobre Na2S04, se filtró y se evaporó hasta sequedad para proporcionar el compuesto del título como 10 un jarabe (2,5 g, 99%). El producto se solidificó para dar un material beis al reposar.
APCI-EM: m/z = 421 [MH+]
1H-RMN (400 MHz, CDCI3) 8 8,38 (1H, t), 8,19 (1H, d), 8,16 (1H, d), 8,07 (1H, dt), 7,92 (1H, ddd), 7,70 (1H, dd), 7,64 (1H, t), 7,56 (1H, d), 4,17 (2H, d), 2,12 (1H, m), 1,05 (6H, d). LC (método A) tr = 17,6 min
Ácido 3-í5-vodo-1H-indazol-1-ihbenzo¡co (Mal
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Se agitaron ácido 3-(2-(2-fluoro-5-yodobenciliden)hidrazinil)benzoico (11b, 3,47 g, 9 mmol) y terc-butóxido de potasio (2,3 g, 20,5 mmol) bajo atmósfera de argón en NMP (45 mi) a 150°C durante 30 minutos. Tras enfriar, se diluyó la mezcla con agua (100 mi), se acidificó con HCI acuoso (1,7 M) y se extrajo tres veces con EtOAc. Se lavaron las fases orgánicas combinadas dos veces con agua y después con salmuera. La evaporación de la fase orgánica 20 proporcionó el compuesto del título en bruto (3,52 g, cuant.) como un sólido gomoso, amorfo, de color marrón claro.
APCI-EM: m/z 365 [MH+]
1H-RMN (300 MHz, DMSO-de): 8 13,2 (1H, a), 8,38 (1H, s), 8,33 (1H, s), 8,24 (1H, s.a.), 8,04 (1H, d.a.), 7,97 (1H, d, acoplado adicionalmente), 7,81-7,68 (3H).
Acido 3-(2-(2-fl uoro-5-vodobencilideníhidrazinilí benzoico (Ubi
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Se agitaron ácido 3-hidrazinilbenzoico (1,52 g, 10 mmol), 2-fluoro-5-yodobenzaldehído (2,5 g, 10 mmol) y carbonato de cesio (3,26 g, 10 mmol) en DMF (10 mi) a temperatura ambiente bajo atmósfera de argón durante 2,5 h. Se añadió agua (40 mi) y se acidificó la disolución transparente con HCI acuoso (1,7 M). Se recogió mediante filtración el precipitado de color beis-naranja que se formó, se lavó con agua y se secó a vacío para dar el compuesto del 30 título (3,75 g, 98%). APCI-EM: m/z 385 [MH+]
1H-RMN (300 MHz, DMSO-de): 8 12,9 (1H, a), 10,85 (1H, s), 8,17 (1H, dd), 7,94 (1H, s), 7,65 (1H, qd), 7,63-7,60 (2H), 7,40-7,31 (3H), 7,09 (1H, dd).
19F-RMN (300 MHz, DMSO-de, D20 añadido): 8-123,4 (m).
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Producto intermedio I2
Clorhidrato de nR.2S1-2-am¡no-1-(2.3-d¡h¡drobenzoíb1í1.41d¡ox¡n-6-N1propan-1-ol 021
imagen22
Se añadió HCI 5-6 N en 2-propanol (8 mi, 40-48 mmol) a (1R,2S)-1-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-1- hidroxipropan-2-ilcarbamato de tere-butilo (I2a) (3,1 g, 10,02 mmol) en acetato de etilo (40 mi) a +40°C y se agitó a durante 3 horas. Se dejó que la mezcla de reacción alcanzara la temperatura ambiente y se concentró mediante evaporación. Se añadió éter y se recogió la sal mediante filtración y se lavó con éter. Se encontró que la sal era
higroscópica. Rendimiento de 2,10 g (85%).
APCI-EM: m/z 210 [MH+-HCI]
1H-RMN (300 MHz, DMSO-de): 5 8,01 (s.a., 3H), 6,87-6,76 (m, 3H), 5,93 (d.a., 1H), 4,79 (t.a., 1H), 4,22 (s, 4H), 3,32 (m.a, 1H), 0,94 (d, 3H).
í1R.2S1-1-(2.3-Dihidrobenzoíblí1.4ld¡ox¡n-6-¡h-1-h¡drox¡propan-2-ilcarbamato de tere-butilo (I2a1
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Se realizó la reducción catalítica diastereoselectiva de Meerwein-Ponndorf-Verley mediante el método descrito por Jingjun Yin et al. J. Org. Chem. 2006, 71, 840-843.
Se agitaron (S)-1-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-1-oxopropan-2-ilcarbamato de tere-butilo (I2b) (3,76 g, 12,23 mmol), isopropóxido de aluminio (0,5 g, 2,45 mmol) y 2-propanol (12 mi, 157,75 mmol) en tolueno (22 mi) a +50°C bajo argón durante 16 horas. Se vertió la mezcla de reacción en HCI 1 M (150 mi), se extrajo la mezcla con EtOAc (250 mi). Se lavó la fase orgánica con agua (2x50 mi) y salmuera (100 mi), se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró. Se purificó el producto bruto mediante cromatografía ultrarrápida sobre sílice usando EtOAc:hexano (1:2) como eluyente. Se combinaron las fracciones que contenían producto. Se eliminó el disolvente mediante evaporación para dar el producto deseado como un sólido incoloro. Rendimiento de 3,19 g (84%).
APCI-EM: m/z 236, 210, 192 [MH+-tBu-18, MH+-BOC, MH+-BOC-18]
1H-RMN (300 MHz, DMSO-de): 8 6,80-6,70 (m, 3H), 6,51 (d, 1H), 5,17 (d, 1H), 4,36 (t, 1H), 4,19 (s, 4H), 3,49 (m, 1H), 1,31 (s, 9H), 0,93 (d, 3H).
(Sí-1-(2.3-D¡h¡drobenzoíb1l1.41d¡ox¡n-6-¡h-1-oxopropan-2-ilcarbamato de tere-butilo í!2bí
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Se colocó una suspensión de (S)-1-(metoxi(metil)amino)-1-oxopropan-2-ilcarbamato de tere-butilo (3 g, 12,92 mmol) en THF (30 mi) bajo una atmósfera protectora de argón y se enfrió hasta de -15 a -20°C, se añadió cloruro de ¡sopropilmagnesio, 2 M en THF (6,5 mi, 13,00 mmol) manteniendo la temperatura por debajo de -10°C. La suspensión espesa comenzó a disolverse, se dejó que la temperatura alcanzara 0°C, se añadió una disolución recién preparada de bromuro de (2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)magnesio, 0,7 M en THF (20 mi, 14,00 mmol).
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Se dejó que la temperatura alcanzara la temperatura ambiente, se agitó la mezcla de reacción durante 17 horas. Se enfrió HCI 1 N (300 mi) en un baño de hielo hasta +10°C, se vertió la mezcla de reacción en la disolución acuosa ácida, se añadió TBME = terc-butil metil éter (300 mi) y se transfirió la mezcla a un embudo de decantación. Se sometió la fase acuosa a retroextracción con TBME (200 mi). Se lavaron las fases de éter con agua, salmuera y se secaron (Na2SC>4).
Se purificó el producto bruto mediante cromatografía ultrarrápida usando TBME:heptano = 1:2 como eluyente. Se combinaron las fracciones que contenían el producto y se eliminaron los disolventes mediante evaporación para dar el compuesto del título secundario como un aceite/goma pegajoso ligeramente amarillo. Rendimiento de 3,76 g (95%).
APCI-EM: m/z 208 [MH+ - BOC]
1H-RMN (300 MHz, DMSO-de): 6 7,50 (dd, 1H), 7,46 (d, 1H), 7,24 (d, 1H), 6,97 (d, 1H), 4,97 (m, 1H), 4,30 (m, 4H),
1,36 (s, 9H), 1,19 (d, 3H).
Producto intermedio I3
Clorhidrato de (1R.2S1-2-am¡no-1-í4H-benzoíd1í1.31d¡ox¡n-7-¡hpropan-1-ol ÍI31
Se disolvió (1R,2S)-1-(4H-benzo[d][1,3]dioxin-7-il)-1-hidroxipropan-2-ilcarbamato de tere-butilo (I3b) (403 mg, 1,30 mmol) en acetato de etilo (5 mi), se añadió una disolución de HCI 5-6 N en 2-propanol (1,5 mi, 7,5-9 mmol). Se agitó la mezcla a +50°C durante 1,5 horas. Se eliminaron los disolventes mediante evaporación, se trató la goma pegajosa residual con EtOAc y se evaporó de nuevo para dar un material sólido que se suspendió en MeCN y se agitó durante unos pocos minutos. Se recogió la sal incolora sólida mediante filtración y se encontró que era algo higroscópica, se transfirió rápidamente la sal a un desecador y se secó a presión reducida. Rendimiento de 293 mg (92%).
APCI-EM: m/z 210 [MH+ -HCI]
1H-RMN (300 MHz, DMSO-de) 8 8,07 (3H, s), 7,05 (1H, d), 6,92 (1H, dd), 6,85 (1H, d), 6,03 (1H, d), 5,25 (2H, s), 4,87 (3H, m), 3,42 - 3,29 (1H, m), 0,94 (3H, d).
(4S.5RÍ-5-í4H-Benzordiri .31d¡ox¡n-7-¡n-4-metiloxazol¡d¡n-2-ona (I3a1
Se agitó una mezcla de clorhidrato de (1R,2S)-2-amino-1-(4H-benzo[d][1,3]dioxin-7-il)propan-1-ol (I3b) (120 mg, 0,49 mmol), DIEA (0,100 mi, 0,59 mmol) y CDI (90 mg, 0,56 mmol) en THF (2 mi) a temperatura ambiente durante 2 horas. Se concentró la mezcla de reacción mediante evaporación, se repartió el material residual entre EtOAc y agua, se lavó la fase orgánica con NaHS04 al 10%, se secó sobre MgS04, se filtró y se evaporó. Se analizó el producto bruto mediante CL/EM y se consideró lo suficientemente puro como para un análisis adicional mediante RMN. Rendimiento de 66 mg (57%).
Se confirmó la conformación en cis relativa del producto comparando la 1H-RMN observada con los valores de la bibliografía notificados para norefedrlna ciclada similar (Org. Lett. 2005 (07), 13, 2755-2758 y Tetrahedron Assym. 1993, (4), 12, 2513-2516). En un experimento de NOESY 2D se observó un fuerte pico cruzado de NOE para el doblete a 5,64 con el multiplete a 4,19 ppm, esto también confirmó la conformación en cis relativa.
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APCI-EM: m/z 236 [MH+]
H-RMN (400 MHz, CDCI3) 8 6,99 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,88 (dd, J = 8,0, 1,4 Hz, 1H), 6,83 (s, 1H), 5,81 (s.a., 1H), 5,64 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,26 (s, 2H), 4,91 (s, 2H), 4,19 (m, 1H), 0,85 (d, J = 6,4 Hz, 3H).
(1 R,2S)-1-(4H-BenzoídlH.3ld¡ox¡n-7-¡h-1-h¡propan-2-¡lcarbamato de tere-butilo (I3bí
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Se agitó una mezcla (S)-1-(4H-benzo[d][1,3]dioxin-7-il)-1-oxopropan-2-ilcarbamato de tere-butilo (I3c) (680 mg, 2,21 mmol), triisopropoxialuminio (140 mg, 0,69 mmol) y propan-2-ol (3 mi, 38,9 mmol) en tolueno (3 mi) a +65°C durante 15 horas. Se dejó enfriar la mezcla de reacción y se vertió en HCI 1 M (50 mi) y se extrajo con EtOAc (2x50 mi). Se lavó la fase orgánica con agua, salmuera, se secó sobre MgSCU, se filtró y se eliminaron los disolventes mediante evaporación para proporcionar un producto bruto como un sólido incoloro. En primer lugar se purificó el producto bruto mediante cromatografía ultrarrápida, (disolvente A = heptano, disolvente B = EtOAc + MeOH al 10%). Se usó un gradiente del 10% de B al 50% de B en A. Se cristalizó el producto obtenido en DCM / heptano para proporcionar las agujas incoloras del compuesto del título secundario. Rendimiento de 414 mg (60%).
APCI-EM: m/z 210 [MH+ -BOC]
1 H-RMN (400 MHz, DMSO-de) 8 6,97 (1H, d), 6,88 (1H, d), 6,77 (1H, s), 6,56 (1H, d), 5,27 (1H, d), 5,22 (2H, s), 4,83 (2H, s), 4,44 (1H, t), 3,53 (1H, m), 1,32 (9H, s), 0,93 (3H, d).
(S)-1-(4H-Benzordiri.31dioxin-7-¡h-1-oxoprooan-2-¡lcarbamato de tere-butilo (I3c1
Se disolvió 7-bromo-4H-benzo[d][1,3]dioxina (1 g, 4,65 mmol) en THF (5 mi) y se añadió a magnesio (0,113 g, 4,65 mmol) bajo una atmósfera protectora de argón, se añadió un cristal de yodo pequeño, se calentó la disolución coloreada con una pistola de calentamiento en periodos cortos para iniciar la formación de Grignard, cuando el color del yodo desapareció se dejó avanzar la reacción a temperatura ambiente durante 1,5 horas.
En un tubo de reacción separado se suspendió (S)-1-(metoxi(metil)amino)-1-oxopropan-2-ilcarbamato de tere-butilo (1 g, 4,31 mmol) en THF (5 ml) y se enfrió en un baño de hielo/acetona hasta por debajo de -5°C, se añadió lentamente cloruro de isopropilmagnesio, disolución 2 M en THF (2,5 ml, 5,00 mmol) para formar una disolución. A esta disolución se le añadió el reactivo de Grignard recién preparado anteriormente. Se dejó que la mezcla alcanzara la temperatura ambiente y se agitó durante 4 horas. Se vertió lentamente la mezcla de reacción en 150 ml de HCI 1 M helado, se añadió EtOAc (150 ml) y se agitó la mezcla durante unos pocos minutos y se transfirió a un embudo de decantación. Se lavó la fase orgánica con agua y salmuera, se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró. Se purificó adicionalmente el producto bruto obtenido mediante cromatografía ultrarrápida usando una columna de 70 g de sílice preempaquetada con un gradiente del 10% de TBME al 40% de TBME en heptano como eluyente. Se obtuvo el compuesto del título secundario como un sólido incoloro. Rendimiento de 790 mg (59%).
APCI-EM: m/z 208 [MH+ -BOC]
1 H-RMN (400 MHz, DMSO-de) 8 7,53 (1H, dd), 7,39 (1H, s), 7,30 (1H, d), 7,22 (1H, d), 5,30 (2H, s), 4,98 (1H, m), 4,95 (2H, s), 1,35 (9H, s), 1,20 (3H, d).
Producto intermedio I4
Ácido_______3-(5-(nR.2S1-2-(2.2-d¡fluoropropanamido1-1-(2.3-dihidrobenzo[b1[1.41dioxin-6-iQpropoxi)-1H-indazol-1-
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ihbenzoico 041
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Se trató una disolución de 3-(5-((1R,2S)-2-(2,2-difluoropropanamido)-1-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)propoxi)- 1H-indazol-1-il)benzoato de isobutilo (I4a) (350 mg, 0,59 mmol) en THF (5 mi) y acetonitrilo (2 mi) con NaOH 0,25 M (4,72 mi, 1,18 mmol). Se agitó la mezcla a temperatura ambiental durante 23 horas, se añadió NaOH 1 M adicional (0,590 mi, 0,59 mmol) y se agitó la mezcla a +45°C durante 2 horas. Se dejó enfriar la mezcla de reacción y se acidificó a pH 2,5 - 3 añadiendo HCI 1 N. La adición de THF y MeCN hasta la disolución seguida por purificación mediante HPLC, usando una columna Kromasil 100-10-C18, 50x250 mm columna, un gradiente de 30 min desde el 50% hasta el 90% de MeCN en agua + TFA al 0,1% en disolventes con un flujo = 40 ml/min y UV=254 nm para recoger fracciones. Se combinaron las fracciones que contenían el producto y se liofilizaron. Volvió a disolverse el material en tBuOMe, la adición de heptano dio la precipitación, se evaporó la suspensión espesa formada para proporcionar el compuesto del título secundario como un sólido incoloro. Rendimiento de 315 mg (99%).
APCI-EM: m/z 538 [MH+]
1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) 6 13,27 (1H, s), 8,66 (1H, d), 8,25 (1H, d), 8,22 (1H, t), 8,00 (1H, ddd), 7,92 (1H, dt), 7,77 (1H, d), 7,69 (1H, t), 7,22 (1H, dd), 7,14 (1H, d), 6,89-6,78 (3H, m), 5,17 (1H, d), 4,22-4,11 (5H, m), 1,54 (3H, t), 1,29 (3H, d).
3-(5-íí1R.2Sí-2-(2.2-D¡fluoropropanam¡doí-1-í2.3-d¡h¡drobenzofb1f1.41d¡ox¡n-6-¡hpropoxn-1H-¡ndazol-1-¡hbenzoato de isobutilo (I4aí
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Se trataron 3-(5-((1R,2S)-2-amino-1-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)propoxi)-1H-indazol-1-il)benzoato de isobutilo (I4b) (0,5 g, 1,00 mmol), ácido 2,2-difluoropropanoico (0,16 g, 1,45 mmol) y HBTU (0,567 g, 1,50 mmol) en DCM (4 mi) con DIEA (0,696 mi, 3,99 mmol), se agitó la mezcla a temperatura ambiental durante 1 hora. Se extinguió la reacción mediante adición de NaHSCU al 10% (ac.), se añadió salmuera para ayudar a la separación de fases. Se separó la fase de DCM roja inferior, se extrajo la fase acuosa con una porción de EtOAc, se secaron las disoluciones orgánicas combinadas sobre MgSCU y se filtraron, se eliminaron los disolventes mediante evaporación. Se obtuvo un producto bruto como un aceite rojo. Se purificó adicionalmente el material bruto mediante cromatografía ultrarrápida usando una columna de sílice preempaquetada de 70 g, se aplicó un gradiente del 0% al 50% de EtOAc en heptano. Se combinaron las fracciones con producto y se eliminaron los disolventes mediante evaporación. Se obtuvo un aceite pegajoso ligeramente amarillo tras la evaporación final a partir de DCM. Rendimiento de 540 mg (91%).
APCI-EM: m/z 594 [MH+]
1H-RMN (300 MHz, DMSO-de) 8 8,65 (1H, d), 8,26 (1H, d), 8,25 (1H, t), 8,05 (1H, ddd), 7,95 (1H, dt), 7,78 (1H, d), 7,73 (1H, t), 7,22 (1H, dd), 7,14 (1H, d), 6,90 - 6,77 (3H, m), 5,17 (1H, d), 4,18 (4H, s), 4,15 (1H, m), 4,12 (2H, d), 2,05 (1H, m), 1,55 (3H, t), 1,29 (3H, d), 0,99 (6H, d).
3-Í5-ÍÍ1 R.2SÍ-2-Am¡no-1-(2.3-d¡hidrobenzoíb1í1.41dioxin-6-ihpropoxií-1 H-indazol-1-ihbenzoato de isobutilo (I4b1
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Se agitó una mezcla de carbonato de cesio (78 g, 240,00 mmol), clorhidrato de (1R,2S)-2-am¡no-1-(2,3- dih¡drobenzo[b][1,4]diox¡n-6-¡l)propan-1-ol (I4c) (19,66 g, 80,00 mmol), ácido 2-(d¡metilamino)acét¡co (4,12 g, 40,00 mmol) y yoduro de cobre (I) (0,678 mi, 20,00 mmol) en butironitrilo (188 mi) a 115°C durante 60 min bajo una atmósfera protectora de argón en un matraz de fondo redondo de 1 I. Se generó una disolución de 3-(5-yodo-1H- 5 indazol-1-il)benzoato de ¡sobutilo (11) (33,6 g, 80 mmol) en butironitrilo (62,6 mi) calentando a 80°C durante 20 minutos en un matraz de fondo redondo de 250 mi. Se bombeó la disolución a la mezcla anterior en el plazo de 2- 3 minutos. Se aclaró el recipiente con butironitrilo adicional (15,6 mi) que también se añadió. Se selló la mezcla de reacción grisácea y se agitó a 115°C durante 45 horas. Se extrajo la mezcla de reacción enfriada entre agua (500 mi) y acetato de etilo (1,5 I). Se lavó la fase orgánica con agua (3 x 700 mi) y se eliminaron los disolventes 10 mediante presión reducida proporcionando 38 g de un residuo verdoso gomoso. Se disolvió el producto bruto en aproximadamente 60-70 mi de DCM antes de cargar la columna. Cromatografía ultrarrápida sobre sílice (d=13 cm, 1=18 cm) usando en primer lugar acetato de et¡lo:heptano 1:1 con TEA al 2% (6 I) (de modo que se eluyeron los materiales de partida + el producto alquilado en N), acetato de etilo:heptano 3:1 con TEA al 2% (8 I) y después se lavó la columna con acetato de etilo (12 I) con TEA al 2%, las fracciones de 600 mi recogieron producto 15 principalmente en las fracciones 28 - 44, se evaporaron hasta sequedad a 45°C durante 1 h proporcionando 16,42 g del producto. H-RMN mostró un producto puro, que contenía algo de acetato de etilo (<5% en peso). Pureza mediante HPLC >95%. Rendimiento de 16,42 g (41%).
APCI-EM: m/z 502 [MH+]
1 H-RMN (400 MHz, DMSO-de) 8 8,24 (2H, m), 8,05 (1H, ddd), 7,94 (1H, dt), 7,77-7,72 (2H, m), 7,22 (1H, dd), 7,17 20 (1H, d), 6,88 (2H, m), 6,81 (1H, d), 4,97 (1H, d), 4,19 (4H, s), 4,12 (2H, d), 3,11 (1H, m), 2,05 (1H, m), 1,35 (2H, s.a.),
1,07 (3H, d), 0,99 (6H, d).
LC (método A) tr = 12,3 min
LC (método B) tr = 14,2 min
Producto intermedio I5
25 Ácido 3-(5-((1R.2SÍ-1-í4H-benzo[d1[1.31d¡oxin-7-in-2-(2.2-d¡fluoropropanam¡do1propox0-1H-indazol-1-¡l)benzo¡co (151
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Se disolvió 3-(5-((1R,2S)-1-(4H-benzo[d][1,3]d¡oxin-7-¡l)-2-(2,2-d¡fluoropropanamido)propoxi)-1H-indazol-1- ¡l)benzoato de ¡sobutilo (15a) (398 mg, 0,67 mmol) en metanol (3 mi) y THF (3,0 mi). Se añadió hidróxido de litio (0,032 mi, 2,01 mmol) disuelto en agua (2,5 mi). Se obtuvo una disolución transparente ligeramente rosa. Tras 2 h se 30 enfrió en hielo la disolución. Se añadió acetato de etilo y después ácido clorhídrico (1 M) hasta pH ácido. Se extrajo una vez más la fase acuosa con acetato de etilo. Se secaron las fases orgánicas recogidas sobre sulfato de magnesio y se evaporaron. Se disolvió en metanol y se aplicó la disolución sobre una columna de 1 g de SCX. Se concentró el eluato de metanol (aproximadamente 15 mi). La liofilización a partir de acetonitrilo/agua dio el compuesto del título (362 mg, 100%).
35 APCI-EM: m/z 538 [MH+]
1 H-RMN (400 MHz, CD2CI2) 8 8,40 (1H, t), 8,05 (1H, dt), 8,02 (1H, d), 7,98 (1H, ddd), 7,70 (1H, d), 7,65 (1H, t), 7,22 (1H, dd), 7,02 (1H, d), 7,00 (1H, d), 6,91 (1H, s), 6,67 (1H, s), 5,22 (2H, q), 4,87 (2H, s), 4,46 - 4,36 (1H, m), 1,75 (3H, t), 1,25 (3H, d).
3-(5-((1R.2S)-1-(4H-Benzordiri.31d¡ox¡n-7-ih-2-í2.2-d¡fluoropropanam¡do1propox¡1-1H-¡ndazol-1-¡líbenzoato______de
40 isobutilo Íl5a1
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Se suspendió una mezcla de 3-(5-((1R,2S)-2-amino-1-(4H-benzo[d][1,3]dioxin-7-il)propoxi)-1H-indazol-1-il)benzoato de isobutilo (420 mg, 0,84 mmol) (I5b), ácido 2,2-difluoropropanoico (213 mg, 1,94 mmol) y HBTU (420 mg, 1,11 mmol) en diclorometano (10 mi). Se añadió N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (0,85 mi, 5,13 mmol) y se agitó la 5 mezcla a temperatura ambiente durante la noche. Se añadió agua (aproximadamente 10 mi) a la disolución. Tras agitar durante algunos minutos se añadió la mezcla a un separador de fases. Se agitó la fase acuosa con diclorometano (5 mi) y se añadió al separador de fases. Se concentraron las fases orgánicas combinadas hasta obtener un aceite marrón. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida sobre sílice (diclorometano/acetato de etilo 10/1) dio el compuesto del título como una espuma blanca (400 mg, 80%).
10 APCI-EM: m/z 594 [MH+]
1H-RMN (400 MHz, DMSO-de) 5 8,71 (1H, d), 8,27 - 8,23 (2H, m), 8,07 - 8,03 (1H, m), 7,95 (1H, d), 7,78 (1H, d), 7,73 (1H, t), 7,23 (1H, dd), 7,14 (1H, d), 7,04 - 6,96 (2H, m), 6,86 (1H, s), 5,26 - 5,17 (3H, m), 4,82 (2H, s), 4,24 - 4,15 (1H, m), 4,12 (2H, d), 2,11 - 2,00 (1H, m), 1,56 (3H, t), 1,30 (3H, d), 0,99 (6H, d).
3-f5-(nR.2St-2-Am¡no-1-(4H-benzoídiri.3ld¡ox¡n-7-¡hpropoxn-1H-¡ndazol-1-ihbenzoato de isobutilo (I5bí
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Se cargó un matraz de fondo redondo de una boca de 250 ml con agitación magnética y atmósfera de argón con carbonate de cesio (30,3 g, 93,00 mmol), clorhidrato de (1R,2S)-2-amino-1-(4H-benzo[d][1,3]dioxin-7-il)propan-1-ol (I3) (7,37 g, 30,00 mmol), ácido 2-(dimetilamino)acético (1,547 g, 15,00 mmol), yoduro de cobre (I) (1,428 g, 7,50 mmol) y butironitrilo (72 ml) y se calentó a 110°C durante 30 min. Se generó una disolución de 3-(5-yodo-1H- 20 indazol-1-il)benzoato de isobutilo (11) (12,61 g, 30 mmol) en butironitrilo (12,00 ml) calentando a 80°C durante 10 minutos. Se bombeó la disolución a la mezcla anterior en el plazo de 3 minutos. Se aclaró el recipiente con butironitrilo adicional (6,00 ml) que también se añadió. Se selló la mezcla de reacción y se agitó a 110°C durante 19 h. Se enfrió la mezcla de reacción y se extrajo entre agua y acetato de etilo (1 I). Se lavó la fase orgánica tres veces con agua (3 x 500 ml), se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró. Se purificó el residuo mediante 25 cromatografía ultrarrápida sobre sílice usando acetato de etilo:heptano 1:1 con TEA al 2% seguido por acetato de etilo:heptano 3:1 con TEA al 2% y finalmente con acetato de etilo con TEA al 2%. Esto dio el compuesto del título (5,1 g, 34%).
APCI-EM: m/z 502,2 [MH+]
1H-RMN (400 MHz, DMSO-de) 5 8,25 (1H, t), 8,23 (1H, s), 8,05 (1H, ddd), 7,94 (1H, dt), 7,78-7,70 (2H, m), 7,24 (1H, 30 dd), 7,17 (1H, d), 7,01 (2H, m), 6,89 (1H, s), 5,22 (2H, dd), 5,05 (1H, d), 4,83 (2H, ds), 4,11 (2H, d), 3,15 (1H, m), 2,05 (1H, m), 1,39 (2H, s.a.), 1,07 (3H, d), 0,98 (6H, d).
LC (método A) tr = 10,6 min
LC (método B) tr = 12,2 min
Producto intermedio I6
35 Clorhidrato de 1,1-dióxido de ÍSt-M-tetrahidrotiofen-3-amina 061
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xl
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s=o
//
o
Se suspendió (S)-(-)-N-(1,1-dioxidotetrahidrotiofen-3-il)benzamida (I6a) (7,08 g) en HCI acuoso 5 M (250 mi). Se calentó la mezcla a 130°C durante 13 horas. Tras enfriar en un baño de hielo se retiró ácido benzoico sólido mediante filtración y se lavó con HCI acuoso 1 M, se evaporaron los filtrados combinados hasta sequedad. Volvió a suspenderse el residuo en 1,4-dioxano (40 mi), se aisló el compuesto del título secundario sólido incoloro mediante filtración, se lavó con dioxano (10 mi) y se secó hasta obtener peso constante. Rendimiento de 4,99 g (98%).
1H-RMN (400 MHz, D20): 6 4,12 (1H, pent, acoplado adicionalmente), 3,60 (1H, dd), 3,38 (1H, m), 3,27-2,15 (2H), 2,64 (1H, m), 2,21 (1H, m).
[<x]d-13,5° (c=1,1, H20)
(Sí-M-N-(1.1-D¡ox¡dotetrah¡drot¡ofen-3-¡hbenzam¡da (I6aí
Se disolvió (S)-N-(tetrahidrotiofen-3-il)benzamida (I6b) (7,1 g) en EtOAc (1,2 I). Se añadió NaHCCb acuoso sat. (0,6 I). Se añadió ácido 3-clorobenzoperoxoico (al 77%, 27 g) en porciones durante 10 min. Se continuó la agitación durante 4 horas, después se añadió sulfuro de dimetilo (3,5 mi) y se continuó la agitación durante 100 min adicionales para destruir completamente el ácido m-cloroperbenzoico en exceso. Se separaron las fases, se lavó la fase orgánica dos veces con agua y se evaporó a presión reducida. Volvió a cristalizarse el residuo incoloro en EtOAc (~350 mi) para proporcionar compuesto del título secundario puro (6,3 g). Se evaporaron las aguas de cristalización y volvieron a cristalizarse en EtOAc para dar producto adicional (0,72 g). Rendimiento total de 7,02 g (85,7%).
1H-RMN (400 MHz, DMSO-de): 8 8,74 (1H, d), 7,88-7,84 (2H), 7,55 (1H, t, acoplado adicionalmente), 7,51-7,45 (2H), 4,70 (1H, sext.), 3,50 (1H, dd), 3,37 (1H, ddd), 3,25-3,15 (1H m), 3,97 (1H, dd), 2,44 (1H, sext.), 2,28-2,16 (1H, m). [cx]d= -39,8° (c=1,0, MeOH).
(SW-1-N-(Tetrahidrotiofen-3-ihbenzamida Íl6b1
Se preparó una disolución madre 1,36 M de HCI en AcOH a partir de 100 mi de AcOH, 11 mi de AcCI y 2,8 mi de H20 (hidrólisis ligeramente exotérmica). Se disolvió (S)-(-)-4-[2-(metilsulfanil)etil]-2-fenil-4,5-dihidro-1,3-oxazol (I6c) (1,7 g) en 25 mi de ácido acético que estaba a 1,36 M con respecto a HCI. Se calentó la disolución a 130°C durante 18 h. CG-EM: muestra reacción completa. El mayor ión de EM es de 146 (fragmento M-61). Entonces se enfrió la mezcla de reacción y se liofilizó para proporcionar el compuesto del título secundario como un sólido esponjoso incoloro. Rendimiento de 1,59 g (100%).
1H-RMN (400 MHz, DMSO-de): 8 8,41 (1H, d, NH), 7,86-7,82 (2H), 7,53 (1H, m), 7,49-7,43 (2H), 4,49 (1H, sext.), 3,03 (1H, dd), 2,96-2,88 (1H, m), 2,88-2,80 (1H, m), 2,75 (1H, dd), 2,19-2,10 (1H, m), 2,07-1,97 (1H, m).
[cx]d -32,4o (c=0,95, MeOH).
(SV(-M-r2-(Met¡lsulfan¡hetill-2-fenil-4,5-dihidro-1,3-oxazol (I6c)
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o
imagen39
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•s.
\
El procedimiento descrito es uno algo modificado, optimizado y complementario a la síntesis de la bibliografía de
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enantiómero(s) de 3-aminotetrahidrotiofeno:
1. Dehmlow & Westerheide Synthesis 1992, 947-949
2. Ashton et al Bioorg Med Chem Lett 17 (2007) 6779-6784
Se mezclaron L-(S)-2-amino-4-(metiltio)butan-1-ol (10,0 g) y bromuro de cinc (II) (0,5 g) en benzonitrilo (18 mi). Se agitó la mezcla a 120°C durante 45 horas, se eliminó por destilación la mayor parte del benzonitrilo en exceso mediante destilación de Kugelrohr.
Se diluyó el residuo con un pequeño volumen de CH2CI2 y se sometió a cromatografía ultrarrápida automática sobre Si02 (330 g) usando un gradiente del 0-70% de EtOAc en heptano para proporcionar el compuesto del título secundario como un aceite. Rendimiento de 12,09 g (74%).
1H-RMN (300 MHz, DMSO-de): 8 7,81-7,75 (2H), 7,50-7,42 (1H, m), 7,42-7,34 (2H), 4,42 (1H, dd), 4,29-4,18 (1H, m), 3,98 (1H, t), 2,60-2,45 (2H), 1,99 (3H, s), 1,80-1,66 (2H).
[cx]d= -89,8o (c=1 ,5, EtOAc).
Producto intermedio 7
Clorhidrato de 1,1 -dióxido de (RW+í-tetrahidrotiofen-3-amina ÍI7)
imagen41
O
Se preparó el compuesto del título secundario de manera similar a lo descrito para el compuesto (16), pero partiendo de (R)-N-(1,1-dioxidotetrahidrotiofen-3-il)benzamida (I7a) (3,0 g). Rendimiento de 2,10 g (98%).
[oc]d=+12,5° (c=1,1, H20)
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 4,13 (1H, pent), 3,61 (1H, dd), 3,39 (1H, m), 3,27-3,17 (2H), 2,65 (1H, dtd), 2,29- 2,16 (2H).
(RÍ-N-í1.1-D¡oxidotetrah¡drot¡ofen-3-¡hbenzam¡da (I7aí
imagen42
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o
o
Se preparó el compuesto del título secundario de manera similar a lo descrito para el compuesto (I6a), pero partiendo de (R)-N-(tetrahidrotiofen-3-il)benzamida (I7b) (3,06 g). Rendimiento de 3,0 g (85,5%).
[oc]D = +40,1° (c=1,0, MeOH)
H-RMN (400 MHz, DMSO-de) 8 8,74 (1H, d), 7,88-7,83 (2H), 7,55 (1H, t, acoplado adicionalmente), 7,48 (2H, t, acoplado adicionalmente), 4,69 (1H, sext.), 3,50 (1H, dd), 3,37 (1H, m), 3,20 (1H, ddd), 3,07 (1H, dd), 2,28-2,16 (1H, m).
(RI-N-ÍTetrahidrotiofen-3-ihbenzamida (I7b1
imagen43
Se preparó el compuesto del título secundario de manera similar a lo descrito para el compuesto (16b), pero
partiendo de (R)-4-(2-(metiltio)etil)-2-fenil-4,5-dihidrooxazol (I7c) (3,04 g). Rendimiento de 2,78 g (98%).
[a]D = + 32,2° (c—1,1, MeOH)
1H-RMN (400 MHz, DMSO-de) 8 8,41 (1H, d), 7,87 - 7,81 (2H, m), 7,53 (1H, m), 7,49 - 7,42 (2H, m), 4,49 (1H, sexteto), 3,03 (1H, dd), 2,96 - 2,88 (1H, m), 2,88 - 2,80 (1H, m), 2,75 (1H, dd), 2,19 - 2,09 (1H, m), 2,07 - 1,96 (1H, 5 m).
(Rí-4-(2-(Met¡lt¡oíet¡lí-2-fenil-4.5-d¡h¡drooxazol (I7c1
imagen44
Se preparó el compuesto del título secundario de manera similar a lo descrito para el compuesto (16c), pero partiendo de D-(R)-2-amino-4-(metiltio)butan-1-ol (7,75 g). Rendimiento de 3,04 g (24%).
10 [«]□= +89,8° (c—1,5, EtOAc)
1H-RMN (400 MHz, DMSO-de) 8 7,89 - 7,84 (2H, m), 7,57-7,51 (1H, m), 7,50-7,44 (2H, m), 4,51 (1H, dd), 4,32 (1H, dq), 4,07 (1H, t), 2,60 (2H, m), 2,07 (3H, s), 1,81 (2H, m).
Producto intermedio I8
Clorhidrato de (SH-)-3-aminotetrahidrot¡ofenosulfóx¡do (mezcla epiméricai 1181
imagen45
Se disolvió (S)-N-(1-dioxidotetrahidrotiofen-3-il)benzamida (I8a) (1,7 g, 7,61 mmol) en HCI acuoso 5 M (140 mi) y se agitó a (temp. bloqueada) 130°C. Tras 1 hora y 15 minutos se disminuyó la temperatura hasta +70°C y se agitó la mezcla a esta temperatura durante 11 horas y 45 minutos adicionales, después de eso se dejó alcanzar temperatura ambiente. Se enfrió la mezcla en un baño de hielo, se retiro mediante filtración ácido benzoico precipitado cristalino, 20 se evaporó el filtrado para dejar una goma pegajosa.
Se disolvió el material en agua y se lavó con 3 x CH2CI2, se evaporó la fase acuosa, se evaporó conjuntamente el residuo con EtOH-tolueno un par de veces y se trató el residuo semisólido con EtOH para formar una suspensión que se agitó a temperatura ambiental durante 25 minutos. Se recogió la sal sólida beis mediante filtración para proporcionar 200 mg de producto bruto (lote 1). 82 mg adicionales (lote 2) de material cristalizaron en las aguas de 25 cristalización. El análisis mediante RMN de los dos lotes reveló que había tenido lugar la racemización. No se realizaron más purificaciones con estos lotes en bruto, ambos se usaron tal como se obtuvieron.
Lote 1:
1H-RMN (400 MHz, D20) 8 4,32 (0.88H, m), 4,14 (0,12H, m), 3,43 - 3,19 (2H, m), 3,14 - 2,95 (2H, m), 2,83 - 2,66 (1H, m), 2,58 - 2,47 (0.12H, m), 2,23 (0.89H, m).
30 Lote 2:
1H-RMN (400 MHz, D20) 8 4,32 (0.18H, m), 4,14 (0,82H, m), 3,43 - 3,18 (2H, m), 3,13 - 2,85 (2H, m), 2,81 - 2,65 (1H, m), 2,58 - 2,45 (0,81 H, m), 2,22 (0.19H, m).
ÍS1-N-í1-Dioxidotetrahidrotiofen-3-ihbenzamida Íl8ai
O.
S
O
/—N /=-Y H
V //
Se disolvió (S)-(-)-N-(tetrahidrot¡ofen-3-il)benzamida (I6a) (2,81 g, 13,56 mmol) en acetonitrilo (150 mi). Se añadió un catalizador de sal de piridinio heteropoliácido (360 mg) (PM011VO40H4 x 1,77 de piridina, preparado según Gustavo P. Romanelll et al. Synlett2005, 1, 75-78) seguido por peróxido de hidrógeno (al 35%, 1,15 mi). Se agitó la mezcla a 5 temperatura ambiental, tras 2,5 horas se añadió catalizador adicional (100 mg) y se dejó avanzar la reacción durante otras 2 horas. Se añadió Me2S (0,115 mi), tras 25 minutos se filtró la mezcla y dio un resultado positivo en una prueba para detectar peróxido. Se añadió Me2S adicional (0,6 mi) y se agitó la mezcla durante la noche a temperatura ambiental. Se añadieron agua (50 mi) y 2 g de bisulfito de sodio y se agitó la mezcla durante 30 min. Se evaporaron los disolventes hasta aproximadamente la mitad del volumen, se diluyeron con agua y se extrajeron con 10 3 x EtOAc. Se lavaron las fases orgánicas combinadas con agua y salmuera y se evaporaron para dejar un sólido
blanco. Volvió a cristalizarse el sólido obtenido en EtOAc (~70 mi) para proporcionar 1,39 g de sulfóxido Isoméricamente puro (lote 1)
Se evaporaron las aguas de cristalización y se sometieron a cromatografía ultrarrápida sobre SÍÜ2 (20 g) con el 0- 70% de MeOH en EtOAc. Se aislaron 365 mg adicionales (lote 2) de sulfóxido isoméricamente puro. También se 15 aislaron 145 mg de material que contenía una mezcla epimérica 3:2 del sulfóxido. Se combinaron los principales lotes 1 y 2 formados de sulfóxido isoméricamente puro para proporcionar un total de 1,75 g (58%).
[a]D =-91,9° (c=1, MeOH)
1H-RMN (400 MHz, CD30D) 8 7,83 (2H, m), 7,54 (1H, m), 7,47 (2H, m), 4,90 (1H, m), 3,52 (1H, dd), 3,19 - 3,02 (2H, m), 2,93 (1H, ddd), 2,66 - 2,53 (2H, m).
20 13C-RMN (100,586 MHz, cd30d) 8 169,41, 135,14, 132,84, 129,55, 128,33, 59,09, 53,35, 52,81, 32,34.
Ejemplo 1
imagen46
3-(5-{rnR.2SH2-r(2.2-D¡fluoropropano¡ham¡no1-1-(2.3-d¡h¡dro-1.4-benzod¡ox¡n-6-¡hprop¡llox¡}-1H-¡ndazol-1-N1-N-ff3S1- 1,1-d¡ox¡dotetrahidrot¡ofen-3-¡l1benzam¡da ÍE1)
25 Se trataron ácido 3-(5-((1R,2S)-2-(2,2-difluoropropanamido)-1-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)propoxi)-1H- indazol-1-il)benzoico (I4) (106 mg, 0,20 mmol), clorhidrato de 1,1 -dióxido de (S)-(-)-tetrahidrotiofen-3-amina (I6) (40 mg, 0,23 mmol) y HBTU (95 mg, 0,25 mmol) en DMF (2 mi) con DIEA (0,138 mi, 0,79 mmol). Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiental durante 45 minutos. Se añadió agua (10 mi), se agitó la suspensión formada durante 1 hora. Se recogió el sólido mediante filtración, se lavó con agua y se purificó adicionalmente mediante 30 HPLC usando una columna Kromasil 100-10-C18, 50x250 mm, un gradiente de 30 min de desde el 50% hasta el 90% de MeCN en agua con un flujo = 40 ml/min y UV=254 nm para recoger fracciones. Se liofilizaron las fracciones que contenían el producto, se disolvió el sólido resultante en MeOH y se añadió iso-hexano. Se evaporó la mezcla bifásica para dar un sólido que se suspendió en iso-hexano que contenía un pequeño volumen de EtOAc, se agitó la suspensión a temperatura ambiental durante 18 horas. Se recogió el sólido cristalino mediante filtración, se lavó con 35 iso-hexano y se secó. Rendimiento de 77 mg (59%).
APCI-EM: m/z 655 [MH+]
1H-RMN (400 MHz, DMSO-de) 8 8,90 (1H, d), 8,65 (1H, d), 8,25 (1H, d), 8,19 (1H, s), 7,92 (1H, d), 7,86 (1H, d), 7,77 (1H, d), 7,68 (1H, t), 7,21 (1H, dd), 7,14 (1H, d), 6,89 - 6,78 (3H, m), 5,17 (1H, d), 4,73 (1H, m), 4,24 - 4,11 (5H, m), 3,52 (1H, dd), 3,37 (1H, m), 3,20 (1H, m), 3,10 (1H, dd), 2,45 (1H, m), 2,23 (1H, m), 1,55 (3H, t), 1,29 (3H, d).
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LC (método A) tr = 9,94 min LC (método B) tr = 9,15 min CFS quiral (método A) tr = 4,93 min p.f. = 180°C
Se prepararon los compuestos de los ejemplos 2 a 24 mediante procedimientos análogos a los descritos en el ejemplo 1 o mediante procedimientos conocidos en la técnica.
Ejemplo 2
imagen47
3-(5-{[(1R.2S)-2-[(2.2-D¡fluoropropano¡ham¡nol-1-(2,3-d¡h¡dro-1.4-benzod¡ox¡n-6-¡hprop¡lloxi}-1H-¡ndazol-1-¡n-N-r(3R1-
1.1-d¡ox¡dotetrah¡drot¡ofen-3-N1benzam¡da
APCI-EM: m/z 655 [MH+]
1H-RMN (400 MHz, DMSO-de) 8 8,90 (1H, d), 8,65 (1H, d), 8,25 (1H, s), 8,19 (1H, s), 7,92 (1H, d), 7,85 (1H, d), 7,77 (1H, d), 7,68 (1H, t), 7,21 (1H, dd), 7,14 (1H, d), 6,89 - 6,78 (3H, m), 5,17 (1H, d), 4,72 (1H, m), 4,24 - 4,11 (5H, m), 3,52 (1H, dd), 3,38 (1H, m), 3,20 (1H, m), 3,10 (1H, dd), 2,44 (1H, m), 2,23 (1H, ddd), 1,55 (3H, t), 1,29 (3H, d).
LC (método A) tr = 9,94 min
LC (método B) tr = 9,15 min
CFS quiral (método A) tr = 5,87 min
p.f. = 218°C
Ejemplo 3
imagen48
3-r5-(fí1R.2SF1-(4FI-1.3-Benzod¡ox¡n-7-¡h-2-f(2.2-d¡fluoropropano¡l)am¡no1prop¡lk>xn-1FI-¡ndazol-1-¡l1-N-ff3RF1,1-
dioxidotetrahidrotiofen-3-iNbenzamida
APCI-EM: m/z 655 [MH+]
1H-RMN (400 MHz, DMSO-de) 6 8,90 (1H, d), 8,71 (1H, d), 8,25 (1H, s), 8,18 (1H, s), 7,91 (1H, d), 7,86 (1H, d), 7,78 (1H, d), 7,68 (1H, t), 7,23 (1H, dd), 7,14 (1H, d), 7,00 (2H, q), 6,86 (1H, s), 5,26 - 5,17 (3H, m), 4,82 (2H, s), 4,78 - 4,67 (1H, m), 4,24 - 4,13 (1H, m), 3,52 (1H, dd), 3,42 - 3,32 (1H, m), 3,25 - 3,16 (1H, m), 3,10 (1H, dd), 2,49 - 2,41 (1H, m), 2,29 - 2,17 (1H, m), 1,56 (3H, t), 1,30 (3H, d).
LC (método A, flujo de 1,0 ml/min) tr = 10,15 min
LC (método B, flujo de 1,0 ml/min) tr = 9,76 min
p.f. = 239°C
Ejemplo 4
imagen49
3-[5-(((1R.2S)-1-(4H-1.3-Benzod¡ox¡n-7-¡l)-2-[(2.2-d¡fluoropropano¡l)am¡no1prop¡l}oxi)-1H-¡ndazol-1-¡l1-N-[(3S)-1.1-
dioxidotetrahidrotiofen-3-illbenzamida
5 APCI-EM: m/z 655 [MH+]
1H-RMN (400 MHz. DMSO-d6) 8 8.90 (1H. d). 8.71 (1H. d). 8.25 (1H. s). 8.18 (1H. s). 7.91 (1H. d). 7.85 (1H. d). 7.78 (1H. d). 7.68 (1H. t). 7.23 (1H. dd). 7.14 (1H. d). 7.00 (2H. q). 6.86 (1H. s). 5.26 - 5.17 (3H. m). 4.82 (2H. s). 4.78 - 4.67 (1H. m). 4.24 - 4.13 (1H. m). 3.52 (1H. dd). 3.42 - 3.32 (1H. m). 3.25 - 3.16 (1H. m). 3.10 (1H. dd). 2.49 - 2.41 (1H. m). 2.29 - 2.17 (1H. m). 1.56 (3H. t). 1.30 (3H. d).
10 LC (método A. flujo de 1.0 ml/min) tr = 9.80 min
LC (método B. flujo de 1.0 ml/min) tr = 8.76 min
p.f. = 224°C
Ejemplo 5
imagen50
15 3-(5-([(1R.2S)-2-[(2.2-D¡fluoropropano¡l)am¡no1-1-(2.3-d¡h¡dro-1.4-benzod¡ox¡n-6-il)prop¡l1ox¡}-1H-¡ndazol-1-¡l)-N-[(3S)-
tetrahidrofuran-3-il1benzam¡da
APCI-EM: m/z 607 [MH+1
1H-RMN (400 MHz. DMSO-d6) 8 8.71 (1H. d). 8.65 (1H. d). 8.24 (1H. s). 8.18 (1H. s). 7.90 - 7.84 (2H. m). 7.77 (1H. d). 7.65 (1H. t). 7.21 (1H. dd). 7.13 (1H. d). 6.89 - 6.78 (3H. m). 5.17 (1H. d). 4.48 (1H. m). 4.24 - 4.11 (5H. m). 3.90 - 20 3.81 (2H. m). 3.72 (1H. td). 3.61 (1H. dd). 2.16 (1H. m). 1.94 (1H. m). 1.55 (3H. t). 1.29 (3H. d).
LC (método A) tr = 12.02 min
LC (método B) tr = 11.12 min
CFS quiral (método B) tr = 5.10 min
p.f. = 175°C 25 Ejemplo 6
imagen51
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3-(5-([(1R.2S)-2-[(2.2-D¡fluoropropano¡l)am¡no1-1-(2.3-d¡h¡dro-1.4-benzod¡ox¡n-6-¡l)prop¡l1ox¡}-1H-¡ndazol-1-¡l)-N-[(3R)-
tetrahidrofuran-3-illbenzamida.
APCI-EM: m/z 607 [MH+]
1H-RMN (400 MHz. DMSO-d6) 8 8.71 (1H. d). 8.65 (1H. d). 8.24 (1H. s). 8.18 (1H. s). 7.90 - 7.84 (2H. m). 7.77 (1H. d). 7.65 (1H. t). 7.21 (1H. dd). 7.13 (1H. d). 6.89 - 6.78 (3H. m). 5.17 (1H. d). 4.48 (1H. m). 4.23 - 4.10 (5H. m). 3.89 - 3.82 (2H. m). 3.72 (1H. td). 3.61 (1H. dd). 2.16 (1H. m). 1.94 (1H. m). 1.55 (3H. t). 1.29 (3H. d).
LC (método A) tr = 12.03 m¡n
LC (método B) tr = 11.13 m¡n
CFS qu¡ral (método B) tr = 4.71 m¡n
p.f. = 177°C
Ejemplo 7
imagen52
N-C¡clopent¡l-3-(5-{[(1R.2S)-2-[(2.2-d¡fluoropropano¡l)am¡no1-1-(2.3-d¡h¡dro-1.4-benzod¡ox¡n-6-¡l)prop¡l1ox¡}-1H-¡ndazol-
1-¡l)benzam¡da
APCI-EM: m/z 605 [MH+]
1H-RMN (DMSO-d6. 400 MHz) 8 8.65 (1H. d); 8.45 (1H. d); 8.24 (1H. d); 8.15 (1H. t); 7.86-7.83 (2H. m); 7.75 (1H. d); 7.63 (1H. t); 7.20 (1H. dd); 7.13 (1H. d); 6.88-6.85 (2H. m); 6.81-6.79 (1H. m); 5.17 (1H. d); 4.27-4.12 (6H. m); 1.931.85 (2H. m); 1.69 (2H. s.a.); 1.59-1.49 (7H. m); 1.29 (3H. d).
LC (método A) tr = 14.40 m¡n
LC (método B) tr = 13.24 m¡n
p.f. = 170°C
Ejemplo 8
imagen53
3-[5-({(1R.2S)-1-(4H-1.3-Benzod¡ox¡n-7-¡l)-2-[(2.2-d¡fluoropropano¡l)am¡no1prop¡l}ox¡)-1H-¡ndazol-1-¡l1-N-
c¡clopent¡lbenzam¡da
APCI-EM: m/z 605 [MH+1
1H-RMN(DMSO-d6. 400 MHz) 8 8.71 (1H. d); 8.45 (1H. d); 8.23 (1H. s); 8.14 (1H. t); 7.86-7.83 (2H. m); 7.75 (1H. d); 7.63 (1H. t); 7.22 (1H. dd); 7.13 (1H. d); 7.03-6.97 (2H. m); 6.86 (1H. s); 5.23-5.18 (3H. m); 4.82 (2H. s); 4.28-4.15 (2H. m); 1.95-1.86 (2H. m); 1.73-1.65 (2H. m); 1.60-1.50 (7H. m); 1.30 (3H. d).
LC (método A) tr = 11.32 m¡n
5
10
15
20
25
LC (método B) tr = 10,47 min p.f. = 182°C Ejemplo 9
3-[5-({(1R.2S)-1-(4H-1.3-Benzod¡ox¡n-7-¡l)-2-[(2.2-d¡fluoropropano¡l)am¡no1prop¡l}oxi)-1H-¡ndazol-1-¡l-N-[(3S)-
tetrahidrofuran-3-illbenzamida
APCI-EM: m/z 607 [MH+]
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 8,74 - 8,67 (2H. m). 8,24 (1H. s). 8,18 (1H. s). 7,87 (2H. t). 7,77 (1H. d). 7,65 (1H. t). 7,22 (1H. dd). 7,13 (1H. d). 7,04 - 6,96 (2H. m). 6,86 (1H. s). 5,25 - 5,17 (3H. m). 4,82 (2H. s). 4,53 - 4,44 (1H. m). 4,24 - 4,13 (1H. m). 3,90 - 3,81 (2H. m). 3,75 - 3,68 (1H. m). 3,61 (1H. dd). 2,21 - 2,11 (1H. m). 1,99 - 1,89 (1H. m). 1,56 (3H. t). 1,30 (3H. d).
LC (método A) tr = 11,88 min
LC (método B) tr = 10,99 min
p.f. = 192°C
Ejemplo 10
imagen54
3-(5-{[(1R.2S)-2-[(2.2-D¡fluoropropano¡l)am¡no1-1-(2.3-d¡h¡dro-1.4-benzod¡ox¡n-6-il)prop¡l1ox¡}-1H-¡ndazol-1-¡l)-N- [(1 R.2S)-2-h¡droxic¡clopent¡l1benzam¡da
APCI-EM: m/z 621 [MH+]
1H-RMN (300 MHz. DMSO-d6, 1 señal de protón cubierta por el disolvente) 8 8,65 (1H. d). 8,22 (2H. d). 8,10 (1H. d). 7,87 (2H. m). 7,78 (1H. d). 7,64 (1H. t). 7,20 (1H. dd). 7,13 (1H. d). 6,89 - 6,78 (3H. m). 5,17 (1H. d). 4,72 (1H. d). 4,21 - 4,03 (6H. m). 1,77 (4H. m). 1,55 (5H. t). 1,29 (3H. d).
LC (método A): tr = 11.82 min
LC (método B): tr = 9,86 min
p.f. = 165°C
Ejemplo 11
imagen55
imagen56
345-/1/1 R.2S1-1-/4H-1 3-Benzod¡ox¡n-7-¡h-24/2.2-d¡fluoropropano¡ham¡nolprop¡l1oxn-1H-¡ndazol-1-¡ll-N-r/2R1-2- hidroxibutillbenzamida
APCI-EM: m/z 609 [MH+]
5 1H-RMN (400 MHz, DMSO-de) 8 8,71 (1H, d), 8,57 (1H, t), 8,24 (1H, s), 8,17 (1H, m), 7,86 (2H, m), 7,79 (1H, d), 7,64 (1H, t), 7,22 (1H, dd), 7,13 (1H, d), 7,04-6,96 (2H), 6,86 (1H, s), 5,26-5,18 (3H), 4,82 (2H, s), 4,72 1H, d), 4,19 (1H, sext), 3,56 (1H, m), 3,37-3,27 (1H, parcialmente oculto por la señal de humedad del disolvente), 3,23-3,14 (1H), 1,56 (3H, t), 1,47 (1H, m), 1,37-1,22 (1H, parcialmente oculto por el doblete de metilo), 1,30 (3H, d), 0,90 (3H, t).
HPLC método (A): tr = 11,83 min
10 HPLC método (B): tr = 10,26 min
p.f. = 182°C
Ejemplo 12
imagen57
3-(5-(f(1R,2S)-2-f(2.2-Difluoropropano¡namino1-1-(2.3-dihidro-1.4-benzodioxin-6-¡horopil1oxiMH-¡ndazol-1-¡l)-N- 15 ÍPÍridin-3-ilmetihbenzamida
APCI-EM: m/z 628 [MH+]
1H-RMN (400 MHz, DMSO-de) 8 9,24 (1H, t), 8,66 (1H, d), 8,57 (1H, d), 8,46 (1H, dd), 8,24 (1H, s), 8,21 (1H, s), 7,89 (2H, m), 7,79 (1H, d), 7,74 (1H, m), 7,67 (1H, t), 7,36 (1H, dd), 7,21 (1H, dd), 7,14 (1H, d), 6,88 - 6,78 (3H, m), 5,17 (1H, d), 4,53 (2H, d), 4,25 - 4,09 (5H, m), 1,54 (3H, t), 1,29 (3H, d).
20 LC (método A) tr = 9,61 min
LC (método B) tr = 9,58 min
p.f. = 135°C
Ejemplo 13
imagen58
25 3-[5-(f(1R.2S)-1-(4H-1.3-Benzodioxin-7-ih-24/2.2-d¡fluoropropano¡ham¡no1propilk)xh-1H-¡ndazol-1-¡ll-N-/p¡r¡d¡n-3- ilmetihbenzamida
APCI-EM: m/z 628 [MH+]
1H-RMN (400 MHz, DMSO-de) 8 9,26 (1H, t), 8,71 (1H, d), 8,57 (1H, d), 8,46 (1H, dd), 8,24 (1H, s), 8,22 - 8,19 (1H, m), 7,89 (2H, t), 7,80 (1H, d), 7,76 - 7,72 (1H, m), 7,67 (1H, s), 7,36 (1H, dd), 7,22 (1H, dd), 7,13 (1H, d), 7,04 - 6,96 (2H, m), 6,86 (1H, s), 5,25 - 5,17 (3H, m), 4,82 (2H, s), 4,52 (2H, d), 4,24 - 4,13 (1H, m), 1,56 (3H, t), 1,30 (3H, d).
LC (método A) tr = 9,86 min
5 LC (método B) tr = 11,18 min p.f. = 159°C Ejemplo 14
10
15
imagen59
3-[5-((í11R.2S)-1-í4H-1.3-Benzod¡ox¡n-7-¡h-2-rí2.2-difluoropropanoiham¡nolprop¡l1ox0-1H-indazol-1-ill-N-rí1R.2S1-2- hidroxiciclopentillbenzamida
APCI-EM: m/z 621 [MH+]
1H-RMN (400 MHz, DMSO-de) 8 8,71 (1H, d), 8,23 (1H, s), 8,22 (1H, s), 8,10 (1H, d), 7,89 - 7,83 (2H, m), 7,78 (1H, d), 7,64 (1H, t), 7,22 (1H, dd), 7,13 (1H, d), 7,04 - 6,97 (2H, m), 6,86 (1H, s), 5,25 - 5,18 (3H, m), 4,82 (2H, s), 4,72 (1H, s), 4,24 - 4,14 (1H, m), 4,12 - 4,03 (2H, m), 1,89 - 1,69 (4H, m), 1,64 - 1,44 (5H, m), 1,30 (3H, d).
LC (método A) tr = 12,19 min
LC (método B) tr = 11,30 min
p.f. = 165°C
Ejemplo 15
imagen60
20 3-í5-ffl1R.2S1-1-f4H-1.3-Benzod¡ox¡n-7-¡h-2-rf2.2-d¡fluoropropano¡ham¡no1prop¡l1oxh-1H-indazol-1-¡l1-N-rf3S1-1-
oxidotetrahidrotiofen-3-illbenzamida (isómero 11
APCI-EM: m/z 639 [MH+]
1H-RMN (400 MHz, DMSO-de) 8 €h8,88 (1H, d), 8,71 (1H, d), 8,24 (1H, s), 8,19 (1H, m), 7,89 (1H, d, acoplado adicionalmente), 7,85 (1H, d, acoplado adicionalmente), 7,78 (1H, d), 7,66 (1H, t), 7,72 (1H, dd), 7,13 (1H, d), 7,02 25 (1H, d), 6,98 (1H, dd), 6,86 (1H, s), 5,26-5,17 (3H), 4,82 (2H, s), 4,66 (1H, sext.), 4,19 (1H, sext.), 3,54 (1H, dd),
3,01-2,86 (2H), 2,70 (1H, ddd), 2,59- -2,48 (1H, m, parcialmente oculto por la señal del disolvente), 2,43-2,34 (1H, m), 1,56 (3H,t), 1,30 (3H, d).
HPLC método (A): tr = 10,65 min
HPLC método (B): tr = 9,99 min
30 p.f. = 196°C
imagen61
345-0(1 R.2SV144H-13-Benzod¡ox¡n-7-¡h-2-r(2.2-d¡fluoropropanoiham¡nolprop¡lk)x0-1H-¡ndazol-1-¡ll-N-r(3S)-1- oxidotetrahidrotiofen-3-illbenzamida (isómero 2)
APCI-EM: m/z 639 [MH+]
5 1H-RMN (400 MHz, DMSO-de) 8 8,74-8,67 (2H), 8,15 (1H, m), 7,89 (1H, d, acoplado adicionalmente), 7,84 (1H, d, acoplado adicionalmente), 7,77 (1H, d), 7,66 (1H, t), 7,22 (1H, dd), 7,13 (1H, d), 7,02 (1H, d) 6,98 (1H, dd), 6,86 (1H, s), 5,26-5,17 (3H), 5,01 (1H, sext.), 4,82 (2 H, s), 4,19 (1H, sext, acoplado adicionalmente), 3,22 (1H, dt), 3,06 (2H, d), 2,82-2,74 (1H), 2,57 (1H, m), 2,14 (1H, m), 1,56 (3H, t), 1,30 (3H, d).
LC (método A): tr = 10,40 min
10 LC (método B): tr = 9,67 min
p.f. = 202°C
Ejemplo 17
o ch3
H,CX1nJV0y'^ m
imagen62
345-0(1 R.2SV1-(4H-1.3-Benzod¡ox¡n-7-¡h-2-r(2.2-d¡fluoropropano¡ham¡nolprop¡lk>x0-1H-indazol-1-¡ll-N- 15 bencilbenzamida
APCI-EM: m/z 627 [MH+]
1H-RMN (DMSO-de, 400 MHz); 8 9,22 (1H, t); 8,71 (1H, d); 8,24 (1H, s); 8,21 (1H, t); 7,89 (2H, dd); 7,79 (1H, d); 7,66 (1H, t); 7,32-7,31 (4H, m); 7,28-7,20 (2H, m); 7,13 (1H, d); 7,02-6,96 (2H, m); 6,86 (1H, s); 5,23-5,18 (3H, m); 4,82 (2H, s); 4,51 (2H, d); 4,22-4,15 (1H, m); 1,55 (3H, t); 1,30 (3H, d).
20 LC (método A) tr = 14,42 min
LC (método B) tr = 13,2 min
p.f. = 174°C
Ejemplo 18
imagen63
r
t>
25 345-0(1 R.2S)-1-(4H-1.3-Benzodioxin-7-il)-24(2.2-difluoropropanoinaminolpropil1ox0-1H-indazol-1-il1-N4(1S.2SV2-
hidroxiciclopentillbenzamida
APCI-EM: m/z 621 [MH
1H-RMN (400 MHz, DMSO-de) 8 8,71 (1H, d), 8,39 (1H, d), 8,24 (1H, s), 8,17 - 8,14 (1H, m), 7,89 - 7,82 (2H, m), 7,76 (1H, d), 7,64 (1H, t), 7,22 (1H, dd), 7,13 (1H, d), 7,04 - 6,96 (2H, m), 6,86 (1H, s), 5,25 - 5,18 (3H, m), 4,82 (2H, s), 4,78 (1H, d), 4,24 - 4,13 (1H, m), 4,06 - 3,97 (2H, m), 2,06 - 1,96 (1H, m), 1,90 - 1,80 (1H, m), 1,71 - 1,42 (7H, m), 1,30 (3H, d).
5 LC (método A) tr = 11,98 min LC (método B) tr = 11,21 min p.f. = 187°C Ejemplo 19
imagen64
10 3-(5-ff(1R.2S)-2-f(2.2-Fluoropropano¡l)am¡no1-1-(2.3-d¡h¡dro-1.4-benzod¡ox¡n-6-¡hprop¡l1ox¡V1H-¡ndazol-1-¡h-N-r(3RS)-
1.1-d¡ox¡dotetrah¡drot¡ofen-3-N1benzam¡da
APCI-EM: m/z 655 [MH+]
1H-RMN (400 MHz, DMSO-de) 8 1,29 (3H, d), 1,55 (3H, t), 2,18 - 2,29 (1H, m), 2,41 - 2,49 (1H, m), 3,10 (1H, dd), 3,15 - 3,26 (1H, m), 3,29 - 3,42 (1H, m), 3,52 (1H, dd), 4,11 - 4,23 (5H, m), 4,72 (1H, dd), 5,17 (1H, d), 6,78 - 6,82 15 (1H, m), 6,84 - 6,89 (2H, m), 7,14 (1H, d), 7,21 (1H, dd), 7,68 (1H, t), 7,77 (1H, d), 7,85 (1H, d), 7,89 - 7,93 (1H, m),
8,18 (1H, t), 8,25 (1H, d), 8,65 (1H, d), 8,90 (1H, d).
LC (método A) tr = 10,31 min LC (método B) tr = 9,90 min p.f. >150°C 20 Ejemplo 20
imagen65
3-f5-fíMR.2S1-2-í(2.2-Difluoropropanoil)aminol-1-(2.3-dihidro-1.4-benzodioxin-6-il)propil1oxi)-1H-indazol-1-il)-N-r(3R)-
2-oxotetrahidrofuran-3-il1benzam¡da
APCI-EM: m/z 621 [MH+]
25 1H-RMN (400 MHz, DMSO-de) 8 1,30 (3H, d), 1,55 (3H, t), 2,30 - 2,42 (1H, m), 2,45 - 2,54 (1H, m), 4,11 - 4,24 (5H, m), 4,25 - 4,33 (1H, m), 4,43 (1H, td), 4,77 - 4,85 (1H, m), 5,17 (1H, d), 6,79 - 6,82 (1H, m), 6,84 - 6,89 (2H, m), 7,14 (1H, d), 7,22 (1H, dd), 7,69 (1H, t), 7,79 (1H, d), 7,86 (1H, d), 7,94 (1H, dd), 8,19 (1H, t), 8,26 (1H, d), 8,65 (1H, d), 9,17 (1H, d).
LC (método A) tr = 10,4 min 30 LC (método B) tr = 9,92 min p.f. = 183°C
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Experimentos biológicos
Ensayo de receptor de alucocorticoides (GR1 humano
El ensayo de unión de radioligando-GR se basa en un ensayo de competencia usando dexametasona marcada con 3H. Se sabe que la dexametasona se une al dominio de unión a ligando de GR y compite por la unión con ligandos endógenos tales como por ejemplo cortisol (Necela, 2003).
En el ensayo de unión de GR-radioligando, se diluyeron en serie compuestos de prueba en etapas semilogarítmicas (10 concentraciones) con una concentración final de 10 pM. Se añadieron compuestos de prueba (1 jxl) y controles (1 pl) en DMSO al 100% a 96 placas de polipropileno de fondo en V de Greiner. El control al 0% era DMSO al 6,7% (concentración final en el ensayo) y el control al 100% era dexametasona 6,7 pM.
Se diluyó el GR de longitud completa hasta una concentración final del 3,3% (0,495 mg/ml) en tampón de ensayo (Tris-HCI 20 mM, EDTA 1 mM, glicerol al 10% (p/v), molibdato de sodio 20 mM, pH 7,4). Se añadieron 45 pl de GR a cada pocilio y se incubaron las placas durante 15 min a temperatura ambiente.
Se diluyó una disolución de 3H-dexametasona hasta una concentración de 70 nM en tampón de ensayo (concentración de ensayo final de 7 nM) y se añadieron 5 pl a cada pocilio. Se mezclaron las muestras durante 5 min usando un agitador de placas a 700 rpm, antes de la incubación durante 2 h a temperatura ambiente. Se añadieron 50 pl de disolución de carbón helada (pH 7,4: carbón al 2%, dextrano T70 al 0,2% en Tris-HCI 20 mM, EDTA 1 mM y molibdato de sodio 20 mM) a cada pocilio y se mezclaron las muestras en el agitador de placas durante 5 minutos.
Después se centrifugó la placa durante 1,5 min a 1500 rpm, se transfirieron las muestras (80 pl) de cada pocilio a una placa de filtro (Millipore, 0,45 pm, MHVBN45) en un colector de vacío y después se recogieron en placas nuevas (Greiner, 96 pocilios, blancas/transparentes, 655095). Se lavó la placa de filtro una vez con 20 pl de agua y después se añadieron 100 pl de líquido de centelleo a cada pocilio y se mezclaron mediante incubación en el agitador de placas durante 5 min. Se midió la radiactividad en un lector 1450 Microbeta Trilux (Wallac) contando cpm durante 2 minutos por pocilio. Se analizaron los datos obtenidos de cada experimento repetido usando el software ActlvityBase, versión 5.4.3 (ID Business Solutions Ltd) y se calcularon los valores de CI50. Ref.: Necela, BM, Cldlowskl, JA, Trends Pharmacol Sel, 24: 58, 2003.
Ensayo de gen indicador de transrepresión
Se transfectó la línea celular de carcinoma broncogénico humana, ChaGo-K-1 (ATCC: HTB 168), con 5xTRE-LacZ (clon 16:15:5 s5), es decir, células transfectadas con TRE, para medir la actividad de transrepresión de los compuestos seleccionados. Antes de su uso, se hicieron crecer las células durante de una a dos semanas en medio de selección que contenía 0,7 mg de geneticina (G418)/ml de medio. Se cultivaron las células a 37°C, CO2 al 5% y humedad al 100% en placas de mlcrotitulación de 96 pocilios en medio RPMI complementado con suero de ternero fetal al 10%, aminoácidos no esenciales al 1% y piruvato de sodio al 1%. Se sometieron a pase las células una vez por semana.
Se sembraron las células transfectadas con TRE en placas de 96 pocilios con 25-30.000 células/poclllo y se hicieron crecer durante 72-96 h, hasta alcanzar aproximadamente el 80% de confluencia. Para estimular la regulación por Incremento de la actividad de AP-1/TRE, se estimularon las células con mlrlstato-acetato de forbol (PMA) 10 ng/ml 3- 5 h antes de la adición de compuestos. El PMA estaba presente durante todo el experimento. Se midieron los efectos mediados por TRE (transrepresión) en las células ChagGo-K-1 transfectadas como regulación por disminución de la actividad p-galactosidasa. Se midió la actividad p-galactosidasa para los experimentos de transrepresión mediante un ensayo fluorométrico realizado en placas de mlcrotitulación. Se lavaron las células una vez en PBS. Entonces se añadieron 180 pl de una mezcla de reacción que contenía 5 partes de tampón Z y una parte de disolución de 4-metílumbeliferil-P-D-galactosídasa (MUG) (150 pl de tampón Z [18 pl de Na2HP04 0,6 M, 12 pl de NaH2P04 0,6 M, 7,2 pl de KCI 0,25 M, 18 pl de MgS04 0,01 M, 1,8 pl de Tritón X-100 al 10%, 93 pl de H2Oj + 30 pl de 4-metilumbeliferil-P-D-galactosidasa 3 mM). Tras 60 min de Incubación a 37°C, se añadieron 70 pl de tampón de parada a cada pocilio y se leyó la fluorescencia en un fluorómetro (Spectramax Gemini) con filtro de emisión a 460 nm y filtro de excitación a 360 nm. Se calculó la actividad TRE como la actividad relativa en comparación con células no tratadas con compuestos. La inhibición de P-galactosidasa por los compuestos se expresa como inhibición en porcentaje en comparación con dexametasona 10'6 M fijada como control al 100 por ciento dentro de cada experimento y DMSO al 0,1% fijado como control de fondo. El efecto de la dexametasona está bien documentado en este sistema y por tanto se eligió como control positivo para la comparación de la potencia y eficacia de los compuestos.
Tabla 1. Datos de unión, punto de fusión y cristalinidad para los compuestos mostrados a modo de ejemplo.
N.° de ejemplo
Media de CI50 de control de filtro de unión a GR Hu [nM] Temperatura de inicio de fusión máx. (°C) Cristalinidad CI50 de agonismo de TRE [nM]
1
1,32 180 Cristalino 0,212
2
1,36 218 Cristalino 0,163
3
1,60 239 Cristalino 0,344
4
1,40 224 Cristalino 0,733
5
1,08 175 Cristalino 0,0514
6
0,913 177 Cristalino 0,0518
7
1,30 170 Cristalino 0,163
8
0,796 182 Cristalino 0,388
9
1,09 192 Cristalino 0,191
10
0,647 165 Cristalino 0,112
11
2,15 182 Cristalino 0,517
12
0,767 135 Cristalino 0,0367
13
0,817 159 Cristalino 0,0238
14
1,75 165 Cristalino 0,145
15
3,64 196 Cristalino 0,499
16
4,27 202 Cristalino 0,6
17
0,996 174 Cristalino 0,754
18
3,44 187 Cristalino 0,552
19
0,663 >150 Cristalino 0,159
20
1,96 183 Cristalino 0,92
Tal como apreciará un experto habitual en la técnica, la memoria descriptiva describe más de una invención, sin embargo, para evitar cualquier duda, la invención que se reivindica en el presente documento es tal como se expone en las reivindicaciones adjuntas.

Claims (12)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Compuesto de fórmula Ib:
    imagen1
    (Ib)
    en la que:
    5 A es fluoroalquilo Ci.2;
    R3 es
    imagen2
    W es fenllo sustituido con -C(0)NR7R8;
    R7 es hidrógeno;
    10 R8 se selecciona de metilo, etilo, propilo o butilo (sustituidos con uno o dos grupos seleccionados de hldroxilo, fenilo y piridinilo), ciclopentilo, hidroxiciclopentilo, y oxidotetrahidrotiofenilo, dioxidotetrahidrotiofenilo, tetrahidrofuranilo u oxotetrahidrofuranilo;
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  2. 2. Compuesto según la reivindicación 1, en el que dicho compuesto se selecciona del grupo de
    15 3-(5-{[(1R,2S)-2-[(2,2-difluoropropano¡l)amino]-1-(2,3-dihidro-1,4-benzod¡ox¡n-6-il)propil]oxi}-1H-¡ndazol-1-il)-N-[(3S)-
    1.1- dioxidotetrahidrotiofen-3-il]benzamida (El),
    3-(5-{[(1R,2S)-2-[(2,2-d¡fluoropropano¡l)am¡no]-1-(2,3-d¡h¡dro-1,4-benzodiox¡n-6-¡l)prop¡l]ox¡}-1H-¡ndazol-1-¡l)-N-[(3R)-
    1.1- dlox¡dotetrah¡drot¡ofen-3-¡l]benzamida,
    3-(5-{[(1R,2S)-2-[(2,2-d¡fluoropropano¡l)am¡no]-1-(2,3-d¡hidro-1,4-benzod¡ox¡n-6-¡l)prop¡l]ox¡}-1H-¡ndazol-1-il)-N- 20 [(3RS)-1,1-dlox¡dotetrah¡drot¡ofen-3-¡l]benzamlda,
    3-(5-{[2-[(2,2-difl uoropropanoil)amino]-1 -(2,3-dihidro-1,4-benzodioxi n-6-il)propil]oxi}-1 H-i ndazol-1 -il)-N-[1,1 - d¡ox¡dotetrah¡drot¡ofen-3-¡l]benzamida,
    3-[5-({(1R,2S)-1-(4H-1,3-benzod¡ox¡n-7-il)-2-[(2,2-d¡fluoropropano¡l)am¡no]prop¡l}ox¡)-1H-¡ndazol-1-il]-N-[(3R)-1,1-
    dlox¡dotetrah¡drot¡ofen-3-¡l]benzam¡da,
    25 3-[5-({(1R,2S)-1-(4H-1,3-benzod¡ox¡n-7-¡l)-2-[(2,2-d¡fh¡oropropano¡l)am¡no]propll}ox¡)-1H-¡ndazol-1-¡l]-N-[(3S)-1,1-
    d¡oxldotetrah¡drot¡ofen-3-¡l]benzam¡da,
    3-[5-({(1R,2S)-1-(4H-1,3-benzodioxin-7-il)-2-[(2,2-d¡fluoropropano¡l)am¡no]propil}ox¡)-1H-¡ndazol-1-¡l]-N-[(3RS)-1,1-
    dloxldotetrahidrotiofen-3-¡l]benzamida,
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    3-[5-({1-(4H-1,3-benzodioxin-7-il)-2-[(2,2-difluoropropanoil)amino]propil}oxi)-1H-indazol-1-il]-N-[1,1-
    dioxidotetrahidrotiofen-3-il]benzamida,
    3-(5-{[(1R,2S)-2-[(2,2-difluoropropanoil)amino]-1-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il)propil]oxi}-1H-indazol-1-il)-N-[(3S)-
    tetrahidrofuran-3-il]benzamida,
    3-(5-{[(1R,2S)-2-[(2,2-difluoropropanoil)amino]-1-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il)propil]oxi}-1H-indazol-1-il)-N-[(3R)-
    tetrahidrofuran-3-il]benzamida,
    3-(5-{[(1R,2S)-2-[(2,2-difluoropropanoil)amino]-1-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il)propil]oxi}-1H-indazol-1-il)-N-
    [(3RS)-tetrahidrofuran-3-il]benzamida,
    3-(5-{[2(2,2-difluoropropanoil)amino]-1-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il)propil]oxi}-1H-indazol-1-il)-N-[tetrahidrofuran-
    3-il]benzamida,
    3-[5-({(1R,2S)-1-(4H-1,3-benzodioxin-7-il)-2-[(2,2-difluoropropanoil)amino]propil}oxi)-1H-indazol-1-il]-N-[(3S)-
    tetrahidrofuran-3-il]benzamida,
    3-[5-({(1R,2S)-1-(4H-1,3-benzodioxin-7-il)-2-[(2,2-difluoropropanoil)amino]propil}oxi)-1H-indazol-1-il]-N-[(3R)-
    tetrahidrofuran-3-il]benzamida,
    3-[5-({(1R,2S)-1-(4H-1,3-benzodioxin-7-il)-2-[(2,2-difluoropropanoil)amino]propil}oxi)-1H-indazol-1-il]-N-[(3RS)-
    tetrahidrofuran-3-il]benzamida,
    3-[5-({1-(4H-1,3-benzodioxin-7-il)-2-[(2,2-difluoropropanoil)amino]propil}oxi)-1H-indazol-1-il]-N-[tetrahidrofuran-3-
    il]benzamida,
    N-ciclopentil-3-(5-{[(1R,2S)-2-[(2,2-difluoropropanoil)amino]-1-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il)propil]oxi}-1H-indazol-
    1- il)benzamida,
    N-ciclopentil-3-(5-{[2-[(2,2-difluoropropanoil)amino]-1-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il)propil]oxi}-1H-indazol-1-
    il)benzamida,
    3-[5-({(1R,2S)-1-(4H-1,3-benzodioxin-7-il)-2-[(2,2-difluoropropanoil)amino]propil}oxi)-1H-indazol-1-il]-N-
    ciclopentilbenzamida,
    3-[5-({1-(4H-1,3-benzodioxin-7-il)-2-[(2,2-difluoropropanoil)amino]propil}oxi)-1H-indazol-1-il]-N-ciclopentilbenzamida,
    3-(5-{[(1R,2S)-2-[(2,2-difluoropropanoil)amino]-1-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il)propil]oxi}-1H-indazol-1-il)-N-
    [(1R,2S)-2-hidroxiciclopentil]benzamida,
    3-(5-{[(1R,2S)-2-[(2,2-difluoropropanoil)amino]-1-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il)propil]oxi}-1H-indazol-1-il)-N-[(1R)-
    2- hidroxiciclopentil]benzamida,
    3- (5-{[(1R,2S)-2-[(2,2-difluoropropanoil)amino]-1-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-ilpropil]oxi}-1H-indazol-1-il)-N-[(2S)-
    2- hidroxiciclopentil]benzamida,
    3- (5-{[2-[(2,2-difluoropropanoil)amino]-1-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il)propil]oxi}-1H-indazol-1-il)-N-[2- hidroxiciclopentil]benzamida,
    3-[5-({(1R,2S)-1-(4H-1,3-benzodioxin-7-il)-2-[(2,2-difluoropropanoil)amino]propil}oxi)-1H-indazol-1-il]-N-[(1R,2S)-2-
    hidroxiciclopentil]benzamida,
    3-[5-({(1R,2S)-1-(4H-1,3-benzodioxin-7-il)-2-[(2,2-difluoropropanoil)amino]propil}oxi)-1H-indazol-1-il]-N-[(1S,2R)-2-
    hidroxiciclopentil]benzamida,
    3-[5-({(1R,2S)-1-(4H-1,3-benzodioxin-7-il)-2-[(2,2-difluoropropanoil)amino]propil}oxi)-1H-indazol-1-il]-N-[(1S,2S)-2-
    hidroxiciclopentil]benzamida,
    3-[5-({(1R,2S)-1-(4H-1,3-benzodioxin-7-il)-2-[(2,2-difluoropropanoil)amino]propil}oxi)-1H-indazol-1-il]-N-[(1R,2R)-2-
    hidroxiciclopentil]benzamida,
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    3-[5-({1 -(4H-1,3-benzodioxin-7-il)-2-[(2,2-difluoropropano¡l)amino]prop¡l}oxi)-1 H-indazol-1 -il]-N-[2- h¡droxiciclopentil]benzamida,
    3-[5-({(1R,2S)-1-(4H-1,3-benzod¡oxin-7-¡l)-2-[(2,2-d¡fluoropropano¡l)am¡no]prop¡l}ox¡)-1 H-indazol-1-il]-N-[(2R)-2- hidroxibutil]benzamida,
    3-[5-({(1R,2S)-1-(4H-1,3-benzodioxin-7-il)-2-[(2,2-difluoropropanoil)amino]propil}oxi)-1 H-indazol-1-il]-N-[(2S)-2- hidroxibutil]benzamida,
    3-[5-({1-(4H-1,3-benzodioxin-7-il)-2-[(2,2-difluoropropanoil)amino]propil}oxi)-1 H-indazol-1 -il]-N-[2- hidroxibutil]benzamida,
    3-(5-{[(1R,2S)-2-[(2,2-difluoropropanoil)amino]-1-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il)propil]oxi}-1 H-indazol-1 -il)-N- (piridin-3-il metil)benzamida,
    3-(5-{[2-[(2,2-difl uoropropanoil)amino]-1 -(2,3-dihidro-1,4-benzodioxi n-6-il)propil]oxi}-1 H-i ndazol-1 -il)-N-(piridin-3- ilmetil)benzamida,
    3-[5-({(1R,2S)-1-(4H-1,3-benzodioxin-7-il)-2-[(2,2-difluoropropanoil)amino]propil}oxi)-1H-indazol-1-il]-N-(piridin-3-
    il)metil)benzamida,
    3-[5-({1-(4H-1,3-benzodioxin-7-il)-2-[(2,2-difluoropropanoil)amino]propil}oxi)-1H-indazol-1-il]-N-(piridin-3-
    ilmetil)benzamida,
    3-[5-({(1R,2S)-1-(4H-1,3-benzodioxin-7-il)-2-[(2,2-difluoropropanoil)amino]propil}oxi)-1H-indazol-1-il]-N-[(3S)-1- oxidotetrahidrotiofen-3-il]benzamida (isómero 1),
    3-[5-({(1R,2S)-1-(4H-1,3-benzodioxin-7-il)-2-[(2,2-difluoropropanoil)amino]propil}oxi)-1H-indazol-1-il]-N-[(3R)-1- oxidotetrahidrotiofen-3-il]benzamida (isómero 2),
    3-[5-({(1R,2S)-1-(4H-1,3-benzodioxin-7-il)-2-[(2,2-difluoropropanoil)amino]propil}oxi)-1H-indazol-1-il]-N-[(3RS)-1-
    oxidotetrahidrotiofen-3-il]benzamida,
    3-[5-({1-(4H-1,3-benzodioxin-7-il)-2-[(2,2-difluoropropanoil)amino]propil}oxi)-1 H-indazol-1-il]-N-[1- oxidotetrahidrotiofen-3-il]benzamida,
    3-[5-({(1R,2S)-1-(4H-1,3-benzodioxin-7-il)-2-[(2,2-difluoropropanoil)amino]propil}oxi)-1H-indazol-1-il]-N-
    bencilbenzamida,
    3-[5-({1-(4H-1,3-benzodioxin-7-il)-2-[(2,2-difluoropropanoil)amino]propil}oxi)-1H-indazol-1-il]-N-bencilbenzamida,
    3-(5-{[(1R,2S)-2-[(2,2-difluoropropanoil)amino]-1-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il)propil]oxi}-1H-indazol-1-il)-N-[(3R)-
    2- oxotetra h i d rof u ran-3-i I ] be nza m i da,
    3- (5-{[(1R,2S)-2-[(2,2-difluoropropanoil)amino]-1-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il)propil]oxi}-1H-¡ndazol-1-il)-N-[(3S)-
    2- oxotetra h i d rof u ran-3-i I ] be nza m i da,
    3- (5-{[(1R,2S)-2-[(2,2-difluoropropanoil)amino]-1-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il)propil]oxi}-1H-indazol-1-il)-N- [(3SR)-2-oxotetrahidrofuran-3-il]benzamida, y
    3-(5-{[2-[(2,2-difluoropropanoil)amino]-1-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il)propil]oxi}-1H-indazol-1-il)-N-[2- oxotet ra h i d rof u ra n-3-i I ] be nza m i da,
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  3. 3. Compuesto según la reivindicación 1 o la reivindicación 2, que es 3-[5-({(1R,2S)-1-(4H-1,3-benzodioxin-7-il)-2- [(2,2-difluoropropanoil)amino]propil}oxi)-1 H-indazol-1-il]-N-(piridin-3-ilmetil)benzamida:
    imagen3
    0 una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  4. 4. Compuesto según la reivindicación 1 o la reivindicación 2, que es 3-(5-{[(1R,2S)-2-[(2,2-difluoropropanoil)amino]-
    1 -(2,3-dihidro-1,4-benzodioxi n-6-il)propil]oxi}-1 H-indazol-1 -il)-N-[(3R)-1,1 -dioxidotetrahidrotiofen-3-il]benzamida:
    imagen4
  5. 5. Compuesto según la reivindicación 1 o la reivindicación 2, que es 3-(5-{[(1R,2S)-2-[(2,2-difluoropropanoil)amino]- 1-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il)propil]oxi}-1H-indazol-1-il)-N-[(3R)-tetrahidrofuran-3-il]benzamida:
    imagen5
    10 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  6. 6. Composición farmacéutica que comprende un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y un adyuvante, diluyente o portador farmacéuticamente aceptable.
  7. 7. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica según la reivindicación 6, para su uso en terapia.
    15 8. Uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, o una sal farmacéuticamente aceptable
    del mismo, o una composición farmacéutica según la reivindicación 7, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un estado patológico mediado por receptor de glucocorticoides.
  8. 9. Uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, o una sal farmacéuticamente aceptable
    del mismo, o una composición farmacéutica según la reivindicación 7, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de estados inflamatorios.
  9. 10. Uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica según la reivindicación 7, en la fabricación de un
    5 medicamento para el tratamiento de estados respiratorios.
  10. 11. Uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica según la reivindicación 7, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de asma.
  11. 12. Uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, o una sal farmacéuticamente 10 aceptable del mismo, o una composición farmacéutica según la reivindicación 7, en la fabricación de un
    medicamento para el tratamiento de EPOC.
  12. 13. Combinación de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y uno o más agentes seleccionados de la lista que comprende:
    • un Inhibidor de PDE4;
    15 • un agonista de receptor adrenérgico 02 selectivo;
    • un antagonista de receptor muscarínico;
    • un modulador de la función de receptor de quimiocina;
    • un inhibidor de la función de cinasa p38;
    • un inhibidor de metaloproteasas de la matriz, por ejemplo que selecciona como diana MMP-2, -9 o MMP-12; o
    20 • un inhibidor de serina proteasas de neutrófilos, por ejemplo elastasa o proteinasa 3 de neutrófilos.
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