BRPI0914311A2 - processo para preparação de promotor de apoptose abt-263 - Google Patents
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Abstract
processo para preparação de promotor de apoptose abt-263" processo para preparação de promotor de apoptose n-(4-(4-((2-(4-clorofenil)-5,5- dimetil-1-cicloex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1 r)-3-(morfolin-4-il)-1- ( (feni lsulfanil)metil)propi l)am i no )-3-( (trifl uormetil)sulfonil)benzenossulfonamida (abt -263).
Description
“PROCESSO PARA PREPARAÇÃO DE PROMOTOR DE APOPTOSE ABT-263”
Campo de Invenção
A presente invenção diz respeito a, entre outras coisas, compostos e processos sintéticos inéditos, incluindo os usados para preparer promotores de apoptose de Nacilsulfonamida.
Antecedentes da Invenção
Promotores de apoptose de N-acilsulfonamida inéditos são descritos em, por exemplo, pedido de patente U.S. US2005/0159427A1, patente U.S. 7.390.799 B2 (referido daqui em diante como a “patente 799”) e qualquer outro lugar. Vias sintéticas para a preparação de promotores de apoptose de N-acilsulfonamida são descritas na patente 799 e K. Ding, et al. (Synthesis, 2008, 15, 2398-2404).
Sumário da Invenção
A presente invenção fornece, entre outras coisas, processos seguros, eficientes e de custo efetivo para preparar promotores de apoptose de N-acilsulfonamida.
Um aspecto desta invenção diz respeito a um processo para preparar N-(4-(4-((2(4-clorofenil)-5,5-dimetil-1-ciclohex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(morfolin4-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-((trifluormetil)sulfonil)benzenossulfonamida, compreendendo:
(a) reagir 4,4-dimetilciclohexanona, um formato de alquila e uma primeira base para fornecer (2E)-2-(hidroximetileno)-4,4-dimetilciclohexanona e isolar ou não isolar o (2E)-2(hidroximetileno)-4,4-dimetilciclohexanona;
(b) reagir (2E)-2-(hidroximetileno)-4,4-dimetilciclohexanona, uma segunda base e um primeiro reagente de grupo protetor de éter de silila para fornecer um primeiro (2E)-2(hidroximetileno)-4,4-dimetilciclohexanona protegida e isolar ou não isolar o primeiro (2E)-2(hidroximetileno)-4,4-dimetilciclohexanona protegida;
(c) reagir primeiro (2E)-2-(hidroximetileno)-4,4-dimetilciclohexanona protegida e brometo de 4-clorofenil magnésio para fornecer o primeiro (2E)-1-(4-clorofenil)-2(hidroximetileno)-4,4-dimetilciclohexanol protegido; e isolar ou não isolar o primeiro (2E)-1(4-clorofenil)-2-(hidroximetileno)-4,4-dimetilciclohexanol protegido; e (d) reagir primeiro (2E)-1-(4-clorofenil)-2-(hidroximetileno)-4,4-dimetilciclohexanol protegido e um primeiro ácido para fornecer 2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclohex-1-ene-1carbaldehyde e isolar ou não isolar o 2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclohex-1-eno-1-carbaldeído;
(e) reagir 2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclohex-1-eno-1-carbaldeído, 4-piperazin-1ilbenzoato de etila e um primeiro agente redutor e isolar ou não isolar o 4-(4-((2-(4clorofenil)-5,5-dimetilciclohex-1 -en-1 -il)metil)piperazin-1 -il)benzoato de etila;
(f) reagir 4-(4-((2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclohex-1-en-1-il)metil)piperazin-1il)benzoato de etila e uma terceira base aquosa, e isolar ou não isolar o ácido 4-(4-((2-(4 clorofenil)-5,5-dimetilciclohex-1-en-1 -il)metil)piperazin-1 -il)benzóico; e (g) reagir ácido 4-(4-((2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclohex-1-en-1-il)metil)piperazin-1il)benzóico, 4-(((1 R)-3-morfolin-4-il-1-((fenilthio)metil)propil)amino)-3((trifluormetil)sulfonil)benzenossulfonamida, um primeiro reagente de acoplamento, e, opcionalmente; um primeiro reagente de acoplamento auxiliar e isolar ou não isolar ο Ν-(4-(4-((2(4-clorofenil)-5,5-dimetil-1-ciclohex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(morfolin4-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-((trifluormetil)sulfonil)benzenossulfonamida.
Um outro aspecto desta invenção diz respeito a um processo para preparar N-(4-(4((2-(4-clorofenil)-5,5-dimetil-1-ciclohex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3(morfolin-4-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3((trifluormetil)sulfonil)benzenossulfonamida, compreendendo:
(a) reagir 4,4-dimetilciclohexanona, um formato de alquila e uma primeira base para fornecer (2E)-2-(hidroximetileno)-4,4-dimetilciclohexanona e isolar ou não isolar o (2E)-2(hidroximetileno)-4,4-dimetilciclohexanona;
(b) reagir (2E)-2-(hidroximetileno)-4,4-dimetilciclohexanona, uma segunda base e um primeiro reagente de grupo protetor de éter de silila para fornecer um primeiro (2E)-2(hidroximetileno)-4,4-dimetilciclohexanona protegida e isolar ou não isolar o primeiro (2E)-2(hidroximetileno)-4,4-dimetilciclohexanona protegida;
(c) reagir primeiro (2E)-2-(hidroximetileno)-4,4-dimetilciclohexanona protegida e brometo de 4-clorofenil magnésio para fornecer o primeiro (2E)-1-(4-clorofenil)-2(hidroximetileno)-4,4-dimetilciclohexanol protegido; e isolar ou não isolar o primeiro (2E)-1(4-clorofenil)-2-(hidroximetileno)-4,4-dimetilciclohexanol protegido; e (d) reagir primeiro (2E)-1-(4-clorofenil)-2-(hidroximetileno)-4,4-dimetilciclohexanol protegido e um primeiro ácido para fornecer 2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclohex-1-eno-1carbaldeído e isolar ou não isolar o 2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclohex-1-eno-1-carbaldeído;
(e) reagir 2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclohex-1-eno-1-carbaldeído, 4-piperazin-1ilbenzoato de etila e um primeiro agente redutor e isolar ou não isolar o 4-(4-((2-(4clorofenil)-5,5-dimetilciclohex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)benzoato de etila;
(f) reagir 4-(4-((2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclohex-1-en-1-il)metil)piperazin-1il)benzoato de etila e uma terceira base aquosa, e isolar ou não isolar o ácido 4-(4-((2-(4clorofenil)-5,5-dimetilciclohex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)benzóico;
(m) reagir cloreto de 2-fluorbenzenossulfonila, e uma primeira fonte de fluoreto para fornecer fluoreto de 2-fluorbenzenossulfonila e isolar ou não isolar o fluoreto de 2fluorbenzenossulfonila;
(n) reagir fluoreto de 2-fluorbenzenossulfonila, reagente de Ruppert (CH3SiCF3), e uma segunda fonte de fluoreto para fornecer 1-flúor-2-((trifluormetil)sulfonil)benzeno e isolar ou não isolar o 1-flúor-2-((trifluormetil)sulfonil)benzeno;
(o) reagir 1 -flúor-2-((trifluormetil)sulfonil)benzeno, e ácido clorossulfônico para fornecer cloreto de 4-flúor-3-((trifluormetil)sulfonil)benzenossulfonila e isolar ou não isolar o cloreto de 4-flúor-3-((trifluormetil)sulfonil)benzenossulfonila;
(p) reagir cloreto de 4-flúor-3-((trifluormetil)sulfonil)benzenossulfonila, e uma primeira fonte de NH3 para fornecer 4-flúor-3-((trifluormetil)sulfonil)benzenossulfonamida e isolar ou não isolar o 4-flúor-3-((trifluormetil)sulfonil)benzenossulfonamida;
(q) reagir 4-flúor-3-((trifluormetil)sulfonil)benzenossulfonamida, (1R)-3-morfolin-4-il1-((fenilthio)metil)propilamina e uma sexta base para fornecer 4-(((1 R)-3-morfolin-4-il-1((fenilthio)metil)propil)amino)-3-((trifluormetil)sulfonil)benzenossulfonamida e isolar ou não isolar o 4-(((1 R)-3-morfolin-4-il-1-((fenilthio)metil)propil)amino)-3((trifluormetil)sulfonil)benzenossulfonamida; e (g) reagir ácido 4-(4-((2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclohex-1-en-1-il)metil)piperazin-1il)benzóico, 4-(((1 R)-3-morfolin-4-il-1-((feniltio)metil)propil)amino)-3- ((trifluormetil)sulfonil)benzenossulfonamida, um primeiro reagente de acoplamento, e, opcionalmente; um primeiro reagente de acoplamento auxiliar e isolar ou não isolar o N-(4-(4-((2(4-clorofen il )-5,5-d imetil-1 -ciclohex-1 -en-1 -il )meti l)pi perazin-1 -i l)benzoil )-4-((( 1 R)-3-(morfolin4-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-((trifluormetil)sulfonil)benzenossulfonamida.
Um outro aspecto desta invenção diz respeito a um processo para preparar N-(4-(4((2-(4-clorofenil)-5,5-dimetil-1-ciclohex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3(morfolin-4-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3((trifluormetil)sulfonil)benzenossulfonamida, compreendendo:
(a) reagir 4,4-dimetilciclohexanona, um formato de alquila e uma primeira base para fornecer (2E)-2-(hidroximetileno)-4,4-dimetilciclohexanona e isolar ou não isolar o (2E)-2(hidroximetileno)-4,4-dimetilciclohexanona;
(b) reagir (2E)-2-(hidroximetileno)-4,4-dimetilciclohexanona, uma segunda base e um primeiro reagente de grupo protetor de éter de silila para fornecer um primeiro (2E)-2(hidroximetileno)-4,4-dimetilciclohexanona protegida e isolar ou não isolar o primeiro (2E)-2(hidroximetileno)-4,4-dimetilciclohexanona protegida;
(c) reagir primeiro (2E)-2-(hidroximetileno)-4,4-dimetilciclohexanona protegida e brometo de 4-clorofenil magnésio para fornecer o primeiro (2E)-1-(4-clorofenil)-2(hidroximetileno)-4,4-dimetilciclohexanol protegido; e isolar ou não isolar o primeiro (2E)-1(4-clorofenil)-2-(hidroximetileno)-4,4-dimetilciclohexanol protegido; e (d) reagir primeiro (2E)-1-(4-clorofenil)-2-(hidroximetileno)-4,4-dimetilciclohexanol protegido e um primeiro ácido para fornecer 2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclohex-1-eno-1carbaldeído e isolar ou não isolar o 2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclohex-1-eno-1-carbaldeído;
(e) reagir 2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclohex-1-eno-1-carbaldeído, 4-piperazin-1ilbenzoato de etila e um primeiro agente redutor e isolar ou não isolar o 4-(4-((2-(4- clorofenil)-5,5-dimetilciclohex-1-en-1-il)metil)piperazin-1 -il)benzoato de etila;
(f) reagir 4-(4-((2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclohex-1-en-1-il)metil)piperazin-1il)benzoato de etila e uma terceira base aquosa, e isolar ou não isolar o ácido 4-(4-((2-(4clorofenil)-5,5-dimetilciclohex-1 -en-1 -i I )metil)pipe razi n-1 -il)benzóico;
(r) reagir um primeiro metal trifluormetanossulfinato, uma primeira fonte de fluoreto de arila, e um primeiro catalisador para fornecer 1-flúor-2-((trifluormetil)sulfonil)benzeno e isolar ou não isolar o 1-flúor-2-((trifluormetil)sulfonil)benzeno;
(o) reagir 1-flúor-2-((trifluormetil)sulfonil)benzeno, e ácido clorossulfônico para fornecer cloreto de 4-flúor-3-((trifluormetil)sulfonil)benzenossulfonila e isolar ou não isolar o cloreto de 4-flúor-3-((trifluormetil)sulfonil)benzenossulfonila;
(p) reagir cloreto de 4-flúor-3-((trifluormetil)sulfonil)benzenossulfonila, e uma primeira fonte de NH3 para fornecer 4-flúor-3-((trifluormetil)sulfonil)benzenossulfonamida e isolar ou não isolar o 4-flúor-3-((trifluormetil)sulfonil)benzenossulfonamida;
(q) reagir 4-flúor-3-((trifluormetil)sulfonil)benzenossulfonamida, (1R)-3-morfolin-4-il-
1- ((feniltio)metil)propilamina e uma sexta base para fornecer 4-(((1 R)-3-morfolin-4-il-1- ((feniltio)metil)propil)amino)-3-((trifluormetil)sulfonil)benzenossulfonamida e isolar ou não isolar o 4-(((1 R)-3-morfolin-4-il-1-((feniltio)metil)propil)amino)-3((trifluormetil)sulfonil)benzenossulfonamida; e (g) reagir ácido 4-(4-((2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclohex-1-en-1-il)metil)piperazin-1- il)benzóico, 4-(((1 R)-3-morfolin-4-il-1-((feniltio)metil)propil)amino)-3((trifluormetil)sulfonil)benzenossulfonamida, um primeiro reagente de acoplamento, e, opcionalmente; um primeiro reagente de acoplamento auxiliar e isolar ou não isolar o N-( 4-(4-((2(4-clorofenil)-5,5-dimetil-1-ciclohex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(morfolin4-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-((trifluormetil)sulfonil)benzenossulfonamida.
Um outro aspecto desta invenção diz respeito a um processo para preparar N-(4-(4((2-(4-clorofenil)-5,5-dimetil-1-ciclohex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3(morfolin-4-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3((trifluormetil)sulfonil)benzenossulfonamida, compreendendo:
(a) reagir 4,4-dimetilciclohexanona, formato de etila e terc-butóxido de potássio para fornecer (2E)-2-(hidroximetileno)-4,4-dimetilciclohexanona e isolar ou não isolar o (2E)-2(hidroximetileno)-4,4-dimetilciclohexanona;
(b) reagir (2E)-2-(hidroximetileno)-4,4-dimetilciclohexanona, trietilamina e trimetilclorosilane, terc-butilclorodimetilsilano, ou triisopropilclorosilano para fornecer (2E)-4,4-dimetil-
2- (((triisopropilsilil)óxi)metileno)ciclohexanona, (2E)-4,4-dimetil-2- (((trimetilsilil)óxi)metileno)ciclohexanona, ou (2E)-2-(((terc-butil(dimetil)silil)óxi)metileno)-4,4dimetilciclohexanona e isolar ou não isolar o (2E)-4,4-dimetil-2(((triisopropilsilil)óxi)metileno)ciclohexanona, (2E)-4,4-dimetil-2 (((trimetilsilil)óxi)metileno)ciclohexanona, ou (2E)-2-(((terc-butil(dimetil)silil)óxi)metileno)-4,4dimetilciclohexanona;
(c) reagir (2E)-4,4-dimetil-2-(((triisopropilsilil)óxi)metileno)ciclohexanona, (2E)-4,4- dimetil-2-(((trimetilsilil)óxi)metileno)ciclohexanona, ou (2E)-2-(((tercbutil(dimetil)silil)óxí)metileno)-4,4-dimetilciclohexanona e brometo de 4-clorofenil magnésio para fornecer ((2E)-1-(4-clorofenil)-4,4-dimetil-2-(((triisopropilsilil)óxi)metileno)ciclohexanol, (2E)-1-(4-clorofenil)-4,4-dimetil-2-(((trimetilsilil)óxi)metileno)ciclohexanol, ou (2E)-2-(((tercbutil(dimetil)silil)óxi)metileno)-1-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohexanol; e isolar ou não isolar o (2E)-1-(4-clorofenil)-4,4-dimetil-2-(((triisopropilsilil)óxi)metileno)ciclohexanol, (2E)-1-(4clorofenil)-4,4-dimetil-2-(((trimetilsilil)óxi)metileno)ciclohexanol, ou (2E)-2-(((tercbutil(dimetil)silil)óxi)metileno)-1-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohexanol;
(d) reagir (2E)-1-(4-clorofenil)-4,4-dimetil-2- (((triisopropilsilil)óxi)metileno)ciclohexanol, (2E)-1-(4-clorofenil)-4,4-dimetil-2(((trimetilsilil)óxi)metileno)ciclohexanol, ou (2E)-2-(((terc-butil(dimetil)silil)óxi)metileno)-1-(4clorofenil)-4,4-dimetilciclohexanol e ácido clorídrico para fornecer 2-(4-clorofenil)-5,5dimetilciclohex-1-eno-1-carbaldeído e isolar ou não isolar o 2-(4-clorofenil)-5,5dimetilciclohex-1 -eno-1 -carbaldeído;
(e) reagir 2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclohex-1-eno-1-carbaldeído, 4-piperazin-1ilbenzoato de etila e triacetoxiboroidreto de sódio e isolar ou não isolar o 4-(4-((2-(4clorofenil)-5,5-dimetilciclohex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)benzoato de etila;
(f) reagir 4-(4-((2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclohex-1 -en-1 -il)metil)piperazin-1 - il)benzoato de etila e aqueous sodium hydroxide, e isolar ou não isolar o ácido 4-(4-((2-(4clorofenil)-5,5-dimetilciclohex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)benzóico; e (g) reagir ácido 4-(4-((2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclohex-1-en-1-il)metil)piperazin-1- il)benzóico, 4-(((1 R)-3-morfolin-4-il-1-((feniltio)metil)propil)amino)-3((trifluormetil)sulfonil)benzenossulfonamida, cloridrato de 1 -etil-3-(3-(dimetilamino)propil)carbodiimida, e 4-dimetilaminopiridina e isolar ou não isolar o N-(4-(4-((2-(4-clorofenil)-5,5dimetil-1-ciclohex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(morfolin-4-il)-1((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-((trifluormetil)sulfonil)benzenossulfonamida.
Um outro aspecto desta invenção diz respeito a um processo para preparar N-(4-(4((2-(4-clorofenil)-5,5-dimetil-1-ciclohex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3(morfolin-4-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3((trifluormetil)sulfonil)benzenossulfonamida, compreendendo:
(a) reagir 4,4-dimetilciclohexanona, formato de etila e terc-butóxido de potássio para fornecer (2E)-2-(hidroximetileno)-4,4-dimetilciclohexanona e isolar ou não isolar o (2E)-2(hidroximetileno)-4,4-dimetilciclohexanona;
(b) reagir (2E)-2-(hidroximetileno)-4,4-dimetilciclohexanona, trietilamina e trimetilclo rosilano, terc-butilclorodimetilsilano, ou triisopropilclorosilano para fornecer (2E)-4,4-dimetil2-(((triisopropilsilil)óxi)metileno)ciclohexanona, (2E)-4,4-dimetil-2(((trimetilsilil)óxi)metileno)ciclohexanona, ou (2E)-2-(((terc-butil(dimetil)silil)óxi)metileno)-4,4dimetilciclohexanona e isolar ou não isolar o (2E)-4,4-dimetil-2(((triisopropilsilil)óxi)metileno)ciclohexanona, (2E)-4,4-dimetil-2(((trimetilsilil)óxi)metileno)ciclohexanona, ou (2E)-2-(((terc-butil(dimetil)silil)óxi)metileno)-4,4dimetilciclohexanona;
(c) reagir (2E)-4,4-dimetil-2-(((triisopropilsilil)óxi)metileno)ciclohexanona, (2E)-4,4- dimetil-2-(((trimetilsilil)óxi)metileno)ciclohexanona, ou (2E)-2-(((tercbutil(dimetil)silil)óxi)metileno)-4,4-dimetilciclohexanona e brometo de 4-clorofenil magnésio para fornecer ((2E)-1-(4-clorofenil)-4,4-dimetil-2-(((triisopropilsilil)óxi)metileno)ciclohexanol, (2E)-1-(4-clorofenil)-4,4-dimetil-2-(((trimetilsilil)óxi)metileno)ciclohexanol, ou (2E)-2-(((tercbutil(dimetil)silil)óxi)metileno)-1-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohexanol; e isolar ou não isolar o (2E)-1-(4-clorofenil)-4,4-dimetil-2-(((triisopropilsilil)óxi)metileno)ciclohexanol, (2E)-1-(4clorofenil)-4,4-dimetil-2-(((trimetilsilil)óxi)metileno)ciclohexanol, ou (2E)-2-(((tercbutil(dimetil)silil)óxi)metileno)-1-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohexanol;
(d) reagir (2E)-1-(4-clorofenil)-4,4-dimetil-2- (((triisopropilsilil)óxi)metileno)ciclohexanol, (2E)-1-(4-clorofenil)-4,4-dimetil-2(((trimetilsilil)óxi)metileno)ciclohexanol, ou (2E)-2-(((terc-butil(dimetil)silil)óxi)metileno)-1-(4clorofenil)-4,4-dimetilciclohexanol e ácido clorídrico para fornecer 2-(4-clorofenil)-5,5dimetilciclohex-1-eno-1-carbaldeído e isolar ou não isolar o 2-(4-clorofenil)-5,5dimetilciclohex-1-eno-1-carbaldeído;
(e) reagir 2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclohex-1-eno-1-carbaldeído, 4-piperazin-1ilbenzoato de etila e triacetoxiboroidreto de sódio e isolar ou não isolar o 4-(4-((2-(4clorofenil)-5,5-dimetilciclohex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)benzoato de etila;
(f) reagir 4-(4-((2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclohex-1 -en-1 -il)metil)piperazin-1 il)benzoato de etila e hidróxido de sódio aquoso, e isolar ou não isolar o ácido 4-(4-((2-(4clorofenil)-5,5-dimetilciclohex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)benzóico;
(m) reagir cloreto de 2-fluorbenzenossulfonila, e tetra-n-butilammonium fluoride para fornecer fluoreto de 2-fluorbenzenossulfonila e isolar ou não isolar o fluoreto de 2fluorbenzenossulfonila;
(n) reagir fluoreto de 2-fluorbenzenossulfonila, reagente de Ruppert (CH3SICF3), e
| tris(dimetilamino)sulfonium | difluorotrimetilsilicate | para | fornecer | 1-flúor-2- |
| ((trifluormetil)sulfonil)benzeno | e isolar ou | não | isolar o | 1-flúor-2- |
| ((trifluormetil)sulfonil)benzeno; |
(o) reagir 1-flúor-2-((trifluormetil)sulfonil)benzeno, e ácido clorossulfônico para fornecer cloreto de 4-flúor-3-((trifluormetil)sulfonil)benzenossulfonila e isolar ou não isolar o cloreto de 4-flúor-3-((trifluormetil)sulfonil)benzenossulfonila;
(p) reagir cloreto de 4-flúor-3-((trifluormetil)sulfonil)benzenossulfonila, e aqueous ammonium hydroxide para fornecer 4-flúor-3-((trifluormetil)sulfonil)benzenossulfonamida e isolar ou não isolar o 4-flúor-3-((trifluormetil)sulfonil)benzenossulfonamida;
(q) reagir 4-flúor-3-((trifluormetil)sulfonil)benzenossulfonamida, (1R)-3-morfolin-4-il-
1- ((feniltio)metil)propilamina e trietilamina para fornecer 4-(((1 R)-3-morfolin-4-il-1- ((feniltio)metil)propil)amino)-3-((trifluormetil)sulfonil)benzenossulfonamida e isolar ou não isolar o 4-(((1 R)-3-morfolin-4-il-1-((feniltio)metil)propil)amino)-3((trifluormetil)sulfonil)benzenossulfonamida; e (g) reagir ácido 4-(4-((2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclohex-1-en-1-il)metil)piperazin-1il)benzóico, 4-(((1 R)-3-morfolin-4-il-1-( (feniltio)metil)propil)amino)-3- ((trifluormetil)sulfonil)benzenossulfonamida, cloridrato de 1-etil-3-(3-(dimetilamino)propil)carbodiimida, e 4-dimetilaminopiridina e isolar ou não isolar o N-(4-(4-((2-(4-clorofenil)-5,5dimetil-1-ciclohex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(morfolin-4-il)-1((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-((trifluormetil)sulfonil)benzenossulfonamida.
Um outro aspecto desta invenção diz respeito a um processo para preparar N-(4-(4((2-(4-clorofenil)-5,5-dimetil-1-ciclohex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3(morfolin-4-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3((trifluormetil)sulfonil)benzenossulfonamida, compreendendo:
(a) reagir 4,4-dimetilciclohexanona, formato de etila e terc-butóxido de potássio para fornecer (2E)-2-(hidroximetileno)-4,4-dimetilciclohexanona e isolar ou não isolar o (2E)-2(hidroximetileno)-4,4-dimetilciclohexanona;
(b) reagir (2E)-2-(hidroximetileno)-4,4-dimetilciclohexanona, trietilamina e trimetilclorosilano, terc-butilclorodimetilsilano, ou triisopropilclorosilano para fornecer (2E)-4,4-dimetil-
2- (((triisopropilsilil)óxi)metileno)ciclohexanona, (2E)-4,4-dimetil-2- (((trimetilsilil)óxi)metileno)ciclohexanona, ou (2E)-2-(((terc-butil(dimetil)silil)óxi)metileno)-4,4dimetilciclohexanona e isolar ou não isolar o (2E)-4,4-dimetil-2(((triisopropilsilil)óxi)metileno)ciclohexanona, (2E)-4,4-dimetil-2(((trimetilsilil)óxi)metileno)ciclohexanona, ou (2E)-2-(((terc-butil(dimetil)silil)óxi)metileno)-4,4dimetilciclohexanona;
(c) reagir (2E)-4,4-dimetil-2-(((triisopropilsilil)óxi)metileno)ciclohexanona, (2E)-4,4- dimetil-2-(((trimetilsilil)óxi)metileno)ciclohexanona, ou (2E)-2-(((tercbutil(dimetil)silil)óxi)metileno)-4,4-dimetilciclohexanona e brometo de 4-clorofenil magnésio para fornecer ((2E)-1-(4-clorofenil)-4,4-dimetil-2-(((triisopropilsilil)óxi)metileno)ciclohexanol, (2E)-1-(4-clorofenil)-4,4-dimetil-2-(((trimetilsilil)óxi)metileno)ciclohexanol, ou (2E)-2-(((tercbutil(dimetil)silil)óxi)metileno)-1-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohexanol; e isolar ou não isolar o (2E)-1-(4-clorofenil)-4,4-dimetil-2-(((triisopropilsilil)óxi)metileno)ciclohexanol, (2E)-1-(4 clorofenil)-4,4-dimetil-2-(((trimetilsilil)óxi)metileno)ciclohexanol, ou (2E)-2-(((tercbutil(dimetil)silil)óxi)metileno)-1-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohexanol;
(d) reagir (2E)-1-(4-clorofenil)-4,4-dimetil-2- (((triisopropilsilil)óxi)metileno)ciclohexanol, (2E)-1-(4-clorofenil)-4,4-dimetil-2(((trimetilsilil)óxi)metileno)ciclohexanol, ou (2E)-2-(((terc-butil(dimetil)silil)óxi)metileno)-1 -(4clorofenil)-4,4-dimetilciclohexanol e ácido clorídrico para fornecer 2-(4-clorofenil)-5,5dimetilciclohex-1-eno-1-carbaldeído e isolar ou não isolar o 2-(4-clorofenil)-5,5dimetilciclohex-1 -eno-1 -carbaldeído;
(e) reagir 2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclohex-1-eno-1-carbaldeído, 4-piperazin-1ilbenzoato de etila e triacetoxiboroidreto de sódio e isolar ou não isolar o 4-(4-((2-(4clorofenil)-5,5-dimetilciclohex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)benzoato de etila;
(f) reagir 4-(4-((2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclohex-1 -en-1 -il)metil)piperazin-1 il)benzoato de etila e hidróxido de sódio aquoso, e isolar ou não isolar o ácido 4-(4-((2-(4clorofenil)-5,5-dimetilciclohex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)benzóico;
(r) reagir trifluormetanossulfinato de sódio, tetrafluorborato de bis-(2fluorfenil)iodônio e óxido de cobre (I) para fornecer 1-flúor-2-((trifluormetil)sulfonil)benzeno e isolar ou não isolar o 1-flúor-2-((trifluormetil)sulfonil)benzeno;
(o) reagir 1-flúor-2-((trifluormetil)sulfonil)benzeno, e ácido clorossulfônico para fornecer cloreto de 4-flúor-3-((trifluormetil)sulfonil)benzenossulfonila e isolar ou não isolar o cloreto de 4-flúor-3-((trifluormetil)sulfonil)benzenossulfonila;
(p) reagir cloreto de 4-flúor-3-((trifluormetil)sulfonil)benzenossulfonila, e hidróxido de amônio aquoso para fornecer 4-flúor-3-((trifluormetil)sulfonil)benzenossulfonamida e isolar ou não isolar o 4-flúor-3-((trifluormetil)sulfonil)benzenossulfonamida;
(q) reagir 4-flúor-3-((trifluormetil)sulfonil)benzenossulfonamida, (1R)-3-morfolin-4-il1-((feniltio)metil)propilamina e trietilamina para fornecer 4-(((1 R)-3-morfolin-4-il-1((feniltio)metil)propil)amino)-3-((trifluormetil)sulfonil)benzenossulfonamida e isolar ou não isolar o 4-(((1 R)-3-morfolin-4-il-1-((feniltio)metil)propil)amino)-3((trifluormetil)sulfonil)benzenossulfonamida; e (g) reagir ácido 4-(4-((2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclohex-1-en-1-il)metil)piperazin-1- il)benzóico, 4-(((1 R)-3-morfolin-4-il-1-((feniltio)metil)propil)amino)-3((trifluormetil)sulfonil)benzenossulfonamida, cloridrato de 1-etil-3-(3-(dimetilamino)propil)carbodiimida, e 4-dimetilaminopiridina e isolar ou não isolar o N-(4-(4-((2-(4-clorofenil)-5,5dimetil-1-ciclohex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(morfolin-4-il)-1((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-((trifluormetil)sulfonil)benzenossulfonamida.
Um outro aspecto desta invenção diz respeito a um processo para preparar N-(4-(4((2-(4-clorofenil)-5,5-dimetil-1-ciclohex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3(morfolin-4-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-39 ((trifluormetil)sulfonil)benzenossulfonamida, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, compreendendo:
(e) reagir 2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclohex-1-eno-1-carbaldeído, 4-piperazin-1ilbenzoato de etila e um primeiro agente redutor e isolar ou não isolar o 4-(4-((2-(4clorofenil)-5,5-dimetilciclohex-1 -en-1 -il)metiI)piperazin-1 -il)benzoato de etila;
(f) reagir 4-(4-((2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclohex-1-en-1-il)metil)piperazin-1il)benzoato de etila e uma terceira base aquosa, e isolar ou não isolar o ácido 4-(4-((2-(4clorofenil)-5,5-dimetilciclohex-1 -en-1 -il)metiI)piperazin-1 -il)benzóico; e (g) reagir ácido 4-(4-((2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclohex-1-en-1-il)metil)piperazin-1- il)benzóico, 4-(((1 R)-3-morfolin-4-il-1-((feniltio)metil)propil)amino)-3((trifluormetil)sulfonil)benzenossulfonamida e um primeiro reagente de acoplamento com ou sem uma quarta base e com ou sem um reagente de acoplamento auxiliar, e isolar ou não isolar o N-(4-(4-((2-(4-clorofenil)-5,5-dimetil-1-ciclohex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)4-(((1 R)-3-(morfolin-4-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3((trifluormetil)sulfonil)benzenossulfonamida.
Um outro aspecto desta invenção diz respeito a um processo para preparar N-(4-(4((2-(4-clorofenil)-5,5-dimetil-1-ciclohex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3(morfolin-4-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3((trifluormetil)sulfonil)benzenossulfonamida, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, compreendendo:
(e) reagir 2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclohex-1-eno-1-carbaldeído, 4-piperazin-1ilbenzoato de etila e triacetoxiboroidreto de sódio e isolar ou não isolar o 4-(4-((2-(4clorofenil)-5,5-dimetilciclohex-1 -en-1 -iI)metiI)piperazin-1 -il)benzoato de etila;
(f) reagir 4-(4-((2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclohex-1-en-1-il)metil)piperazin-1il)benzoato de etila e hidróxido de sódio aquoso, e isolar ou não isolar o ácido 4-(4-((2-(4clorofenil)-5,5-dimetilciclohex-1 -en-1 -iI)metiI)piperazin-1 -il)benzóico; e (g) reagir ácido 4-(4-((2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclohex-1-en-1-il)metil)piperazin-1- il)benzóico, 4-(((1 R)-3-morfolin-4-il-1-((feniltio)metil)propil)amino)-3((trifluormetil)sulfonil)benzenossulfonamida, cloridrato de 1-etil-3-(3(dimetilamino)propil)carbodiimida e 4-dimetilaminopiridina e isolar ou não isolar o N-(4-(4-((2(4-clorofenil)-5,5-dimetil-1 -ciclohex-1 -en-1 -il)metil)piperazin-1 -i I )benzoil)-4-((( 1 R)-3-(morfolin4-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-((trifluormetil)sulfonil)benzenossulfonamida.
Um outro aspecto desta invenção diz respeito a um composto, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, escolhido de (2E)-4,4-dimetil-2(((triisopropilsilil)óxi)metileno)ciclohexanona, (2E)-4,4-dimetil-2(((trimetilsilil)óxi)metileno)ciclohexanona, e (2E)-2-(((terc-butil(dimetil)silil)óxi)metileno)-4,4dimetilciclohexanona.
Um outro aspecto desta invenção diz respeito a 2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclohex1-eno-1-carbaldeído ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
Descrição Detalhada da Invenção
Frações variáveis são representadas por identificadores (letras capitais com subscritos numéricos e/ou alfabéticos) e podem ser especificamente incorporadas.
O termo “alquila,” da forma aqui usada, significa alquila C1, alquila C2, alquila C3, alquila C4, alquila C5 e alquila C6.
O termo “alquila C1,” da forma aqui usada, significa metila.
O termo “alquila C2,” da forma aqui usada, significa etila.
O termo “alquila C3” da forma aqui usada, significa prop-1-ila e prop-2-ila (isopropila).
O termo “C4-alquil,” da forma aqui usada, significa but-1-ila, but-2-ila, 2-metilprop-1ila, e 2-metilprop-2-ila (terc-butila).
O termo “alquila C5,” da forma aqui usada, significa 2,2-dimetilprop-1 -ila (neopentila), 2-metilbut-1 -ila, 2-metilbut-2-ila, 3-metilbut-1-ila, 3-metilbut-2-ila, pent-1-ila, pent-2ila, e pent-3-ila.
O termo “alquila C6,” da forma aqui usada, significa 2,2-dimetilbut-1 -ila, 2,3dimetilbut-1-ila, 2,3-dimetilbut-2-ila, 3,3-dimetilbut-1 -ila, 3,3-dimetilbut-2-ila, 2-etilbut-1 -ila, hex-1-ila, hex-2-ila, hex-3-ila, 2-metilpent-1-ila, 2-metilpent-2-ila, 2-metilpent-3-ila, 3metilpent-1 -ila, 3-metilpent-2-ila, 3-metilpent-3-ila, 4-metilpent-1-ila, e 4-metilpent-2-ila.
O termo “álcool,” da forma aqui usada, significa metanol, etanol, isopropanol, tercbutanol, e similares ou uma mistura destes.
O termo, “alquil sulfonato de bis-(2-fluorfenil)iodônio,” da forma aqui usada significa metilsulfonato de bis-(2-fluorfenil)iodônio, hexanossulfonato de bis-(2-fluorfenil)iodônio, dodecanossulfonato de bis-(2-fluorfenil)iodônio, triflurometilsulfonato de bis-(2fluorfenil)iodônio, alilsulfonato de bis-(2-fluorfenil)iodônio, poli(vinil)sulfonato de bis-(2fluorfenil)iodônio e similares.
O termo, “aril-sulfonato de bis-(2-fluorfenil)iodônio,” da forma aqui usada significa benzenossulfonato de bis-(2-fluorfenil)iodônio, p-toluenossulfonato de bis-(2fluorfenil)iodônio, mesitilsulfonato de bis-(2-fluorfenil)iodônio, naftilsulfonato de bis-(2fluorfenil)iodônio e similares.
O termo, “cicloalquil-sulfonato de bis-(2-fluorfenil)iodônio,” da forma aqui usada significa ciclopropilsulfonato de bis-(2-fluorfenil)iodônio, ciclohexilsulfonato de bis-(2fluorfenil)iodônio e similares.
O termo, “heterociclo-sulfonato de bis-(2-fluorfenil)iodônio,” da forma aqui usada significa tiofenilsulfonato de bis-(2-fluorfenil)iodônio, bis-(2-fluorfenil)iodônio-2piridilsulfonato, bis-(2-fluorfenil)iodônio-3-piridilsulfonato, furfuril-5-sulfonato de bis-(211 fluorfenil)iodônio, indonilsulfonato de bis-(2-fluorfenil)iodônio, e similares.
Compostos desta invenção podem ter um ou mais que um átomos de carbono assimetricamente substituídos na configuração R ou S. Compostos tendo átomos de carbono assimetricamente substituídos enriquecidos com uma configuração sobre as outras são determinados a configuração que está presente na maior quantidade, preferivelmente 85 % a 95 % de enriquecimento, mais preferivelmente 95 % a 99 % de enriquecimento, e ainda mais preferivelmente mais que 99 % de enriquecimento. Desta maneira, compostos desta invenção podem existir como enantiômeros, misturas de enantiômeros, diastereômeros tendo estequimetria relativa, diastereômeros tendo estequimetria absoluta, diastereômeros tendo pelo menos um átomo de carbono assimetricamente substituído que é enriquecido em uma configuração e pelo menos um átomo de carbono assimetricamente substituído que não é enriquecido e misturas dos anteriores.
Compostos desta invenção também podem ter um ou mais que uma ligação dupla carbono-carbono ou ligação dupla carbono-nitrogênio. Desta maneira, compostos desta invenção podem existir como isômeros geométricos tanto de configuração Z quanto E ou como misturas de isômeros geométricos.
Os termos “R”, “S”, “Z”, e Έ” são definidos pela IUPAC 1974 Recommendations for Section E, Fundamental Stereochemistry, PureAppI. Chem. (1976)45, 13-10.
Compostos desta invenção podem existir como sais de adição de ácido ou sais de adição de base e podem ser preparados durante seu isolamento ou depois de sua purificação. Sais de adição de ácido de compostos são preparados pela reação com ácido. Por exemplo, os sais de acetato, adipato, alginato, bicarbonato, citrato, aspartato, benzoato, benzenossulfonato, bisulfato, butirato, camforato, camforsufonato, citrato, digluconato, formato, fumarato, glicerofosfato, glutamato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, cloridrato, bromidrato, iodidrato, lactobionato, lactato, maleato, mesitilenossulfonato, metanossulfonato, naftilenossulfonatoe, nicotinato, oxalat, tiocianato, pamoato, pectinate, persulfate, fosfato, picrate, propionate, succinate, tartrato, tricloroacetato, trifluoracetato, para-toluenossulfonato, e undecanoate de compostos desta invenção estão englobados nela. Sais de adição de base dos compostos desta invenção podem ser preparados pela reação com uma base, tais como o hidróxido, carbonato, bicarbonato, fosfato, hidrogenofosfato, ou diidrogenofosfato de cárions, tais como cálcio, ferro, lítio, potássio, sódio ou magnésio.
O termo “isolamento” da forma aqui usada, significa separaar um composto de um solvente, anti-solvente, ou uma mistura de solvente e anti-solvente para fornecer um sólido, semi-sólido ou xarope. Isto é tipicamente realizado por meios, tais como centrifugação, filtração com ou sem vácuo, filtração em pressão positiva, destilação, evaporação ou uma combinação destes. Isolamento pode ou não incluir purificação durante a qual a pureza química, quiral ou química e quiral do isolado é aumentada. Purificação é tipicamente conduzida por meio de, tais como cristalização, destilação, extração, filtração por meio de alumina ácida, básica ou neutra, filtração por meio de carvão ácido, básico ou neutro, cromatografia em coluna em uma coluna empacotada com uma fase estacionária quiral, filtração por meio de um papel poroso, barreira plástica ou de vidro, cromatografia em coluna em gel de silica, cromatografia de troca iônica, recristalização, cromatografia líquida de alto desempenho de fase normal, cromatografia líquida de alto desempenho de fase reversa, trituração e similares.
A frase “isolamento ou não isolamento” da forma aqui usada, significa que durante a prática desta invenção, é opcional isolar um composto particular depois de cada etapa antes da etapa seguinte. Uma decisão como esta pode facilmente ser tomada por um versado na tecnologia, com base na estabilidade, pureza, condições de solvente da etapa seguinte, etc.
Os compostos e intermediaries exemplificados foram nomeados usando ACD/ChemSketch Version 5.06 (05 June 2001, Advanced Chemistry Development Inc.,Toronto, Ontario), ou ChemDraw® Ver. 9.0.5 (CambridgeSoft, Cambridge, MA). N-(4-(4((2-(4-clorofenil)-5,5-dimetil-1-ciclohex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3(morfolin-4-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3((trifluormetil)sulfonil)benzenossulfonamida foi nomeado como a patente 799.
Vias sintéticas para preparer 4-flúor-3-((trifluormetil)sulfonil)benzenossulfonamida, e ácido 4-(4-((2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclohex-1 -en-1 -il)metil)piperazin-1 -il)benzóico, intermediários na síntese de promotores de apoptose são descritas na patente 799, e K. Ding, et al. (Synthesis, 2008, 15, 2398-2404, referido daqui em diante como o Ding reference). A patente 799 descreve uma síntese que usa iodeto de trifluormetila, um gás com preocupação de toxicidade. Também, as subsequentes etapas de oxidação usam RuCI3 e NalO4, criando uma reação altamente exotérmica. A referência Ding descreve inúmeras etapas químicas para preparar ácido 4-(4-((2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclohex-1-en-1-il)metil)piperazin-1il)benzóico e rendimento geral inferior. Além do mais, as temperaturas de reação muito altas não são prontamente alcançáveis ou ideais em uma grande escala. Finalmente, a síntese descrita na referência Ding utiliza um material de partida relativamente caro.
A exploração anterior dos presentes inventores da síntese descrita na referência Ding, et al. identificou inúmeros problemas. Primeiramente, a química usada é sobrecarregada com uma tendência genotóxica potencial devido aos produtos bromados criados quando ácidos bromídricos e trifluoracéticos são usados juntos. Também, quando estes ou outros ácidos, tal como ácido metanossulfônico foram usados, múltiplas impurezas foram geradas que foram ineficiente e inefetivamente removidas por métodos de purificação típicos, tal como cristalização. Rendimento, pureza e tempo de processamento foram comprometidos como um resultado. Finalmente, propriedades físicas fracas de intermediaries isolados tor13 nam as filtrações lentas e ineficientes.
A presente invenção evita estas desvantagens.
MODALIDADES
Uma modalidade desta invenção, desta forma, diz respeito a um processo para preparar um (2E)-2-(hidroximetileno)-4,4-dimetilciclohexanona protegida, compreendendo:
(a) reagir 4,4-dimetilciclohexanona, um formato de alquila e uma primeira base para fornecer (2E)-2-(hidroximetileno)-4,4-dimetilciclohexanona e isolar ou não isolar o (2E)-2(hidroximetileno)-4,4-dimetilciclohexanona; e (b) reagir (2E)-2-(hidroximetileno)-4,4-dimetilciclohexanona, uma segunda base e um primeiro reagente de grupo protetor de éter de silila para fornecer um primeiro (2E)-2(hidroximetileno)-4,4-dimetilciclohexanona protegida e isolar ou não isolar o primeiro (2E)-2(hidroximetileno)-4,4-dimetilciclohexanona protegida.
Uma outra modalidade diz respeito a (2E)-4,4-dimetil-2(((triisopropilsilil)óxi)metileno)ciclohexanona, (2E)-4,4-dimetil-2(((trimetilsilil)óxi)metileno)ciclohexanona, e (2E)-2-(((terc-butil(dimetil)silil)óxi)metileno)-4,4dimetilciclohexanona, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, preparado da forma descrita na modalidade anterior.
Uma outra modalidade diz respeito ao composto (2E)-4,4-dimetil-2(((triisopropilsilil)óxi)metileno)ciclohexanona ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
Uma outra modalidade diz respeito a (2E)-4,4-dimetil-2(((triisopropilsilil)óxi)metileno)ciclohexanona, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, para uso no preparo de N-(4-(4-((2-(4-clorofenil)-5,5-dimetil-1-ciclohex-1-en-1il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(morfolin-4-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3((trifluormetil)sulfonil)benzenossulfonamida ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
Uma outra modalidade diz respeito a (2E)-4,4-dimetil-2(((triisopropilsilil)óxi)metileno)ciclohexanona, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, para uso no preparo de compostos, tais como os descritos em, por exemplo, pedido de patente U.S. US2005/0159427A1, a patente ‘799, e pedidos de patente provisórios U.S. 61/145611, 61/120275, 61/181180, e 61/181203, que estão aqui incorporados pela referência.
Uma outra modalidade diz respeito ao composto (2E)-4,4-dimetil-2(((trimetilsilil)óxi)metileno)ciclohexanona, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
Uma outra modalidade diz respeito a (2E)-4,4-dimetil-2(((trimetilsilil)óxi)metileno)ciclohexanona, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, para uso no preparo de N-(4-(4-((2-(4-clorofenil)-5,5-dimetil-1-ciclohex-1-en-1-il)metil)piperazin-1il)benzoil)-4-(((1R)-3-(morfolin-4-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3((trifluormetil)sulfonil)benzenossulfonamida ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
Uma outra modalidade diz respeito a (2E)-4,4-dimetil-2(((trimetilsilil)óxi)metileno)ciclohexanona, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, para uso no preparo de compostos, tais como os descritos em, por exemplo, pedido de patente
U.S. US2005/0159427A1, a patente ‘799, e pedidos de patente provisórios U.S. 61/145611,
61/120275, 61/181180, e 61/181203.
Uma outra modalidade diz respeito ao composto (2E)-2-(((tercbutil(dimetil)silil)óxi)metileno)-4,4-dimetilciclohexanona, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
Uma outra modalidade diz respeito a (2E)-2-(((terc-butil(dimetil)silil)óxi)metileno)~
4,4-dimetilciclohexanona, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, para uso no preparo de N-(4-(4-((2-(4-clorofenil)-5,5-dimetil-1-ciclohex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4(((1R)-3-(morfolin-4-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3((trifluormetil)sulfonil)benzenossulfonamida ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
Uma outra modalidade diz respeito a (2E)-2-(((terc-butil(dimetil)silil)óxi)metileno)-
4,4-dimetilciclohexanona, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, para uso no preparo de compostos, tais como os descritos em, por exemplo, pedido de patente U.S. US2005/0159427A1, a patente ‘799, e pedidos de patente provisórios U.S. 61/145611, 61/120275, 61/181180, e 61/181203.
Compostos descritos no pedido de patente U.S. US2005/0159427A1, a patente ‘799, e pedidos de patente provisórios U.S. 61/145611,61/120275, 61/181180, e 61/181203, include 4-(4-((2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclohex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)-N-((4-(((1R)-3(dimetilamino)-1-((feniltio)metil)propil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida, 4-(4-((2-(4clorofenil)-5,5-dimetilciclohex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)-N-((4-(((1R)-3(isopropil(rnetil)amino)-1-((feniltio)metil)propil)amino)-3((trifluormetil)sulfonil)fenil)sulfonil)benzamida , 4-(4-((2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclohex-1-en1-il)metil)piperazin-1-il)-N-((5-(((1R)-3-(isopropil(metil)amino)-1-((feniltio)metil)propil)amino)4-nitrotien-2-il)sulfonil)benzamida, 4-(4-((2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclohex-1 -en-1 il)metil)piperazin-1-il)-N-((4-((3-morfolin-4-ilpropil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)-2fenoxibenzamida, 4-(4-((2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclohex-1 -en-1 -il)metil)piperazin-1 -il)-N((3-nitro-4-((tetraidro-2H-piran-4-ilmetil)amino)fenil)sulfonil)-2-(1H-pirrolo(2,3-b)piridin-5ilóxi)benzamida, e similares.
Uma modalidade desta invenção, desta forma, diz respeito a um processo para preparar 2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclohex-1-eno-1-carbaldeído, compreendendo:
(a) reagir 4,4-dimetilciclohexanona, um formato de alquila e uma primeira base para fornecer (2E)-2-(hidroximetileno)-4,4-dimetilciclohexanona e isolar ou não isolar o (2E)-2(hidroximetileno)-4,4-dimetilciclohexanona;
(b) reagir (2E)-2-(hidroximetileno)-4,4-dimetilciclohexanona, uma segunda base e um primeiro reagente de grupo protetor de éter de silila para fornecer um primeiro (2E)-2(hidroximetileno)-4,4-dimetilciclohexanona protegida e isolar ou não isolar o primeiro (2E)-2(hidroximetileno)-4,4-dimetilciclohexanona protegida;
(c) reagir primeiro (2E)-2-(hidroximetileno)-4,4-dimetilciclohexanona protegida e brometo de 4-clorofenil magnésio para fornecer o primeiro (2E)-1-(4-clorofenil)-2(hidroximetileno)-4,4-dimetilciclohexanol protegido; e isolar ou não isolar o primeiro (2E)-1(4-clorofenil)-2-(hidroximetileno)-4,4-dimetilciclohexanol protegido; e (d) reagir primeiro (2E)-1-(4-clorofenil)-2-(hidroximetileno)-4,4-dimetilciclohexanol protegido e um primeiro ácido para fornecer 2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclohex-1-eno-1carbaldeído e isolar ou não isolar o 2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclohex-1-eno-1-carbaldeído.
Uma outra modalidade diz respeito a 2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclohex-1-eno-1carbaldeído, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, preparado da forma descrita na modalidade anterior.
Uma outra modalidade diz respeito a 2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclohex-1-eno-1carbaldeído ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
Uma outra modalidade diz respeito a 2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclohex-1-eno-1carbaldeído, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, para uso no preparo de N-(4-(4((2-(4-clorofenil)-5,5-dimetil-1-ciclohex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3(morfolin-4-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3((trifluormetil)sulfonil)benzenossulfonamida ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
Uma outra modalidade diz respeito a 2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclohex-1-eno-1carbaldeído, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, para uso no preparo de compostos, tais como os descritos em, por exemplo, pedido de patente U.S. US2005/0159427A1, a patente ‘799, e pedidos de patente provisórios U.S. 61/145611, 61/120275, 61/181180, e 61/181203.
Exemplos de formatos de alquila usados para a prática desta invenção são mformato de etila, formato de etila, formato de n-propila, formato de terc-butila e similares.
Exemplos de primeiras bases usadas para a prática desta invenção são hidreto de sódio, terc-butóxido de sódio, terc-butóxido de potássio e similares.
Exemplos de segundas bases usadas para a prática desta invenção são trietilamina, 2,6-lutidina, piridina, imidazol, diisopropiletilamina, N-metilmorfolina, dimetilanilina e similares.
Exemplos de primeiro reagente de grupo protetor de éteres de silila usados para a prática desta invenção incluem trimetilclorosilano, terc-butilclorodimetilsilano, triisopropilclorosilano, terc-butilclorodifenilsilano, e similares.
Exemplos de primeira (2E)-2-(hidroximetileno)-4,4-dimetilciclohexanona protegida usada para a prática desta invenção incluem (2E)-4,4-dimetil-216 (((triisopropilsilil)óxi)metileno)ciclohexanona, (2E)-4,4-dimetil-2(((trimetilsilil)óxi)metileno)ciclohexanona, (2E)-2-(((terc-butil(dimetil)silil)óxi)metileno)-4,4dimetilciclohexanona, e similares.
Exemplos de primeiro (2E)-1-(4-clorofenil)-2-(hidroximetileno)-4,4dimetilciclohexanol protegido usado para a prática desta invenção incluem (2E)-1-(4clorofenil)-4,4-dimetil-2-(((triisopropilsilil)óxi)metileno)ciclohexanol, (2E)-1-(4-clorofenil)-4,4dimetil-2-(((trimetilsilil)óxi)metileno)ciclohexanol, (2E)-2-(((terc-butil(dimetil)silil)óxi)metileno)1-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohexanol e similares.
Exemplos de primeiros ácidos usados para a prática desta invenção são fluoreto de tetra-n-butilamônio, ácido trifluoracético, ácido clorídrico, ácido trifluormetanossulfônico, ácido sulfúrico e similares.
Etapa (a) é tipicamente conduzida por cerca de 6 a cerca de 18 horas em um solvente, tais como tetraidrofurano, Ν,Ν-dimetilformamida, misturas destes e similares.
Etapa (b) é tipicamente conduzida por cerca de 4 a cerca de 16 horas em solventes, tais como tetraidrofurano, DMF, tolueno, 2-metiltetraidrofurano, acetato de etila, misturas destes e similares.
Etapa (c) é tipicamente conduzida de cerca de 2 a cerca de 4 horas em um solvente incluindo tolueno, éter dietílico, tetraidrofurano, Ν,Ν-dimetilformamida e similares ou misturas destes.
Etapa (d) é tipicamente conduzida de cerca de 1 a cerca de 4 horas em solventes, tais como tolueno, éter dietílico, tetraidrofurano, Ν,Ν-dimetilformamida, água, metanol, e similares ou misturas destes.
Ainda uma outra modalidade diz respeito a um processo para preparar 4-(4-((2-(4clorofenil)-5,5-/dimetilciclohex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)benzoato de etila, compreendendo:
(e) reagir 2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclohex-1-eno-1-carbaldeído, 4-piperazin-1ilbenzoato de etila e um primeiro agente redutor e isolar ou não isolar o 4-(4-((2-(4clorofenil)-5,5-dimetilciclohex-1 -en-1 -iI)metiI)piperazin-1 -il)benzoato de etila.
Exemplos de primeiro agentes redutores usados para a prática desta invenção incluem triacetoxiboroidreto de sódio e cianoboroidreto de sódio.
Etapa (e) é tipicamente conduzida de cerca de 10 a cerca de 16 horas em solventes, tais como diclorometano, acetonitrila, tolueno, éter dietílico, tetraidrofurano, Ν,Ν-dimetilformamida, éter metil terc-butílico, misturas destes e similares.
Ainda uma outra modalidade diz respeito a 4-(4-((2-(4-clorofenil)-5,5dimetilciclohex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)benzoato de etila preparado da forma descrita na modalidade anterior.
Ainda uma outra modalidade diz respeito a 4-(4-((2-(4-clorofenil)-5,517 dimetilciclohex-1 -en-1 -il)metil)piperazin-1 -il)benzoato de etila , ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, para uso no preparo de N-(4-(4-((2-(4-clorofenil)-5,5-dimetil-1-ciclohex-1-en1-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(morfolin-4-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)3-((trifluormetil)sulfonil)benzenossulfonamida, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
Uma outra modalidade diz respeito a 4-(4-((2-( 4-clorofenil)-5,5-dimetilciclohex-1-en1-il)metil)piperazin-1-il)benzoato de etila, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, para uso no preparo de compostos, tais como os descritos em, por hexemplo, pedido de patente U.S. US2005/0159427A1, a patente ‘799, e pedidos de patente provisórios U.S. 61/145611, 61/120275, 61/181180, e 61/181203.
Ainda uma outra modalidade diz respeito a um processo para preparar ácido 4-(4((2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclohex-1 -en-1 -il)metil)piperazin-1 -il)benzóico, compreendendo:
(f) reagir 4-(4-((2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclohex-1 -en-1 -il)metil)piperazin-1 il)benzoato de etila e uma terceira base e isolar ou não isolar o ácido 4-(4-((2-(4-clorofenil)-
5,5-dimetilciclohex-1 -en-1 -il)metil)piperazin-1 -il)benzóico.
Exemplos das terceiras bases usadas para a prática desta invenção são sódio hidróxido, potássio hidróxido e similares.
Etapa (f) é tipicamente conduzida de cerca de 10 horas a cerca de 20 horas em solventes, tais como etanol, tetraidrofurano, heptanos, 2-metiltetraidrofurano, água, misturas destes e similares.
Ainda uma outra modalidade diz respeito a ácido 4-(4-((2-(4-clorofenil)-5,5dimetilciclohex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)benzóico, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, preparado da forma descrita na modalidade anterior.
Ainda uma outra modalidade diz respeito a ácido 4-(4-((2-(4-clorofenil)-5,5dimetilciclohex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)benzóico, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, para uso no preparo de N-(4-(4-((2-(4-clorofenil)-5,5-dimetil-1-ciclohex-1-en-1il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(morfolin-4-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3((trifluormetil)sulfonil)benzenossulfonamida , ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
Uma outra modalidade diz respeito a ácido 4-(4-((2-(4-clorofenil)-5,5dimetilciclohex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)benzóico, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, para uso no preparo de compostos, tais como os descritos em, por exemplo, pedido de patente U.S. US2005/0159427A1, a patente ‘799, e pedidos de patente provisórios U.S. 61/145611,61/120275, 61/181180, e 61/181203.
Ainda uma outra modalidade desta invenção, desta forma, diz respeito a um processo para preparar (2E)-4,4-dimetil-2-(((triisopropilsilil)óxi)metileno)ciclohexanona, (2E)-4,4dimetil-2-(((trimetilsilil)óxi)metileno)ciclohexanona, ou (2E)-2-(((tercbutil(dimetil)silil)óxi)metileno)-4,4-dimetilciclohexanona, compreendendo:
(a) reagir 4,4-dimetilciclohexanona, formato de etila e terc-butóxido de potássio para fornecer (2E)-2-(hidroximetileno)-4,4-dimetilciclohexanona e isolar ou não isolar o (2E)-2(hidroximetileno)-4,4-dimetilciclohexanona; e (b) reagir (2E)-2-(hidroximetileno)-4,4-dimetilciclohexanona, trietilamina e trimetilclorosilano, terc-butilclorodimetilsilano, ou triisopropilclorosilano para fornecer (2E)-4,4-dimetil2-(((triisopropilsilil)óxi)metileno)ciclohexanona, (2E)-4,4-dimetil-2(((trimetilsilil)óxi)metileno)ciclohexanona, ou (2E)-2-(((terc-butil(dimetil)silil)óxi)metileno)-4,4dimetilciclohexanona e isolar ou não isolar o (2E)-4,4-dimetil-2(((triisopropilsilil)óxi)metileno)ciclohexanona, (2E)-4,4-dimetil-2(((trimetilsilil)óxi)metileno)ciclohexanona, ou (2E)-2-(((terc-butil(dimetil)silil)óxi)metileno)-4,4dimetilciclohexanona.
Uma outra modalidade diz respeito a (2E)-4,4-dimetil-2(((triisopropilsilil)óxi)metileno)ciclohexanona, (2E)-4,4-dimetil-2(((trimetilsilil)óxi)metileno)ciclohexanona, e 2E)-2-(((terc-butil(dimetil)silil)óxi)metileno)-4,4dimetilciclohexanona , ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, preparado da forma descrita na modalidade anterior.
Ainda uma outra modalidade desta invenção diz respeito a um processo para preparar 2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclohex-1-eno-1-carbaldeído, compreendendo:
(a) reagir 4,4-dimetilciclohexanona, formato de etila e terc-butóxido de potássio para fornecer (2E)-2-(hidroximetileno)-4,4-dimetilciclohexanona e isolar ou não isolar o (2E)-2(hidroximetileno)-4,4-dimetilciclohexanona;
(b) reagir (2E)-2-(hidroximetileno)-4,4-dimetilciclohexanona, trietilamina e trimetilclo- rosilano, terc-butilclorodimetilsilano, ou triisopropilclorosilano para fornecer (2E)-4,4-dimetil2-(((triisopropilsilil)óxi)metileno)ciclohexanona, (2E)-4,4-dimetil-2(((trimetilsilil)óxi)metileno)ciclohexanona, ou (2E)-2-(((terc-butil(dimetil)silil)óxi)metileno)-4,4dimetilciclohexanona e isolar ou não isolar o (2E)-4,4-dimetil-2(((triisopropilsilil)óxi)metileno)ciclohexanona, (2E)-4,4-dimetil-2(((trimetilsilil)óxi)metileno)ciclohexanona, ou (2E)-2-(((terc-butil(dimetil)silil)óxi)metileno)-4,4dimetilciclohexanona;
(c) reagir (2E)-4,4-dimetil-2-(((triisopropilsilil)óxi)metileno)ciclohexanona, (2E)-4,4- dimetil-2-(((trimetilsilil)óxi)metileno)ciclohexanona, ou (2E)-2-(((tercbutil(dimetil)silil)óxi)metileno)-4,4-dimetilciclohexanona e brometo de 4-clorofenil magnésio para fornecer ((2E)-1-(4-clorofenil)-4,4-dimetil-2-(((triisopropilsilil)óxi)metileno)ciclohexanol, (2E)-1-(4-clorofenil)-4,4-dimetil-2-(((trimetilsilil)óxi)metileno)ciclohexanol, ou (2E)-2-(((tercbutil(dimetil)silil)óxi)metileno)-1-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohexanol; e isolar ou não isolar o (2E)-1-(4-clorofenil)-4,4-dimetil-2-(((triisopropilsilil)óxi)metileno)ciclohexanol, (2E)-1-(4clorofenil)-4,4-dimetil-2-(((trimetilsilil)óxi)metileno)ciclohexanol, ou (2E)-2-(((tercbutil(dimetil)silil)óxi)metileno)-1-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohexanol; e (d) reagir (2E)-1-(4-clorofenil)-4,4-dimetil-2- (((triisopropilsilil)óxi)metileno)ciclohexanol, (2E)-1-(4-clorofenil)-4,4-dimetil-2(((trimetilsilil)óxi)metileno)ciclohexanol, ou (2E)-2-(((terc-butil(dimetil)silil)óxi)metileno)-1 -(4clorofenil)-4,4-dimetilciclohexanol e ácido clorídrico para fornecer 2-(4-clorofenil)-5,5dimetilciclohex-1-eno-1-carbaldeído e isolar ou não isolar o 2-(4-clorofenil)-5,5dimetilciclohex-1 -eno-1 -carbaldeído.
Ainda uma outra modalidade diz respeito a 2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclohex-1eno-1-carbaldeído, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, preparado da forma descrita na modalidade anterior.
Ainda uma outra modalidade diz respeito a um processo para preparar 4-(4-((2-(4clorofenil)-5,5-dimetilciclohex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)benzoato de etila, compreendendo:
(e) reagir 2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclohex-1-eno-1-carbaldeído, 4-piperazin-1ilbenzoato de etila e triacetoxiboroidreto de sódio e isolar ou não isolar o 4-(4-((2-(4clorofenil)-5,5-dimetilciclohex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)benzoato de etila.
Ainda uma outra modalidade diz respeito a 4-(4-((2-(4-clorofenil)-5,5dimetilciclohex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)benzoato de etila, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, preparado da forma descrita na modalidade anterior.
Ainda uma outra modalidade diz respeito a um processo para preparar ácido 4-(4((2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclohex-1 -en-1 -iI)metil)piperazin-1 -il)benzóico, compreendendo:
(f) reagir 4-(4-((2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclohex-1-en-1-il)metil)piperazin-1il)benzoato de etila e sódio hidróxido e isolar ou não isolar o ácido 4-(4-((2-(4-clorofenil)-5,5dimetilciclohex-1 -en-1 -i I )meti I )pi perazin-1 -il)benzóico.
Ainda uma outra modalidade diz respeito a ácido 4-(4-((2-(4-clorofenil)-5,5dimetilciclohex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)benzóico, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, preparado da forma descrita na modalidade anterior.
Ainda uma outra modalidade desta invenção, desta forma, diz respeito a um processo para preparar (2E)-4,4-dimetil-2-(((triisopropilsilil)óxi)metileno)ciclohexanona, (2E)-4,4dimetil-2-(((trimetilsilil)óxi)metileno)ciclohexanona, ou (2E)-2-(((tercbutil(dimetil)silil)óxi)metileno)-4,4-dimetilciclohexanona, compreendendo:
(a) reagir 4,4-dimetilciclohexanona, formato de etila e terc-butóxido de potássio para fornecer (2E)-2-(hidroximetileno)-4,4-dimetilciclohexanona at about -10 °C a cerca de 0 °C e isolar ou não isolar o (2E)-2-(hidroximetileno)-4,4-dimetilciclohexanona; e (b) reagir (2E)-2-(hidroximetileno)-4,4-dimetilciclohexanona, trietilamina e trimetilclo- rosilano, terc-butilclorodimetilsilano, ou triisopropilclorosilano a cerca de -10 °C a cerca de 0 °C para fornecer (2E)-4,4-dimetil-2-(((triisopropilsilil)óxi)metileno)ciclohexanona, (2E)-4,4dimetil-2-(((trimetilsilil)óxi)metileno)ciclohexanona, ou (2E)-2-(((terc20 butil(dimetil)silil)óxi)metileno)-4,4-dimetilciclohexanona e isolar ou não isolar o (2E)-4,4dimetil-2-(((triisopropilsilil)óxi)metileno)ciclohexanona, (2E)-4,4-dimetil-2(((trimetilsilil)óxi)metileno)ciclohexanona, ou (2E)-2-(((terc-butil(dimetil)silil)óxi)metileno)-4,4dimetilciclohexanona.
Uma outra modalidade diz respeito a (2E)-4,4-dimetil-2(((triisopropilsilil)óxi)metileno)ciclohexanona, (2E)-4,4-dimetil-2(((trimetilsilil)óxi)metileno)ciclohexanona, e 2E)-2-(((terc-butil(dimetil)silil)óxi)metileno)-4,4dimetilciclohexanona, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, preparado da forma descrita na modalidade anterior.
Ainda uma outra modalidade diz respeito a um processo para preparar 2-(4clorofenil)-5,5-dimetilciclohex-1 -eno-1 -carbaldeído, compreendendo:
(a) reagir 4,4-dimetilciclohexanona, formato de etila e terc-butóxido de potássio a cerca de -10 °C a cerca de 0 °C para fornecer (2E)-2-(hidroximetileno)-4,4dimetilciclohexanona e isolar ou não isolar o (2E)-2-(hidroximetileno)-4,4dimetilciclohexanona;
(b) reagir (2E)-2-(hidroximetileno)-4,4-dimetilciclohexanona, trietilamina e trimetilclo- rosilano, terc-butilclorodimetilsilano, ou triisopropilclorosilano a cerca de -10 °C a cerca de 0 °C para fornecer (2E)-4,4-dimetil-2-(((triisopropilsilil)óxi)metileno)ciclohexanona, (2E)-4,4dimetil-2-(((trimetilsilil)óxi)metileno)ciclohexanona, ou (2E)-2-(((tercbutil(dimetil)silil)óxi)metileno)-4,4-dimetilciclohexanona e isolar ou não isolar o (2E)-4,4dimetil-2-(((triisopropilsilil)óxi)metileno)ciclohexanona, (2E)-4,4-dimetil-2(((trimetilsilil)óxi)metileno)ciclohexanona, ou (2E)-2-(((terc-butil(dimetil)silil)óxi)metileno)-4,4dimetilciclohexanona;
(c) reagir (2E)-4,4-dimetil-2-(((triisopropilsilil)óxi)metileno)ciclohexanona, (2E)-4,4- dimetil-2-(((trimetilsilil)óxi)metileno)ciclohexanona, ou (2E)-2-(((tercbutil(dimetil)silil)óxi)metileno)-4,4-dimetilciclohexanona e brometo de 4-clorofenil magnésio a cerca de -10 °C a cerca de 5 °C para fornecer ((2E)-1-(4-clorofenil)-4,4-dimetil-2(((triisopropilsilil)óxi)metileno)ciclohexanol, (2E)-1-(4-clorofenil)-4,4-dimetil-2(((trimetilsilil)óxi)metileno)ciclohexanol, ou (2E)-2-(((terc-butil(dimetil)silil)óxi)metileno)-1 -(4clorofenil)-4,4-dimetilciclohexanol; e isolar ou não isolar o ((2E)-1-(4-clorofenil)-4,4-dimetil-2(((triisopropilsilil)óxi)metileno)ciclohexanol, (2E)-1-(4-clorofenil)-4,4-dimetil-2(((trimetilsilil)óxi)metileno)ciclohexanol, ou (2E)-2-(((terc-butil(dimetil)silil)óxi)metileno)-1-(4clorofenil)-4,4-dimetilciclohexanol, e (d) reagir ((2E)-1-(4-clorofenil)-4,4-dimetil-2- (((triisopropilsilil)óxi)metileno)ciclohexanol, (2E)-1-(4-clorofenil)-4,4-dimetil-2(((trimetilsilil)óxi)metileno)ciclohexanol, ou (2E)-2-(((terc-butil(dimetil)silil)óxi)metileno)-1-(4clorofenil)-4,4-dimetilciclohexanol e ácido clorídrico a cerca de 5 °C a cerca de 20 °C para fornecer 2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclohex-1-eno-1-carbaldeído e isolar ou não isolar o 2-(4clorofenil)-5,5-dimetilciclohex-1 -eno-1 -carbaldeído.
Ainda uma outra modalidade diz respeito a 2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclohex-1eno-1-carbaldeído, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, preparado da forma descrita na modalidade anterior.
Ainda uma outra modalidade diz respeito a um processo para preparar 4-(4-((2-(4clorofenil)-5,5-dimetilciclohex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)benzoato de etila, compreendendo:
(e) reagir 2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclohex-1 -eno-1 -carbaldeído, 4-piperazin-1ilbenzoato de etila e triacetoxiboroidreto de sódio a cerca de 15 °C a cerca de 30 °C e isolar ou não isolar o 4-(4-((2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclohex-1-en-1-il)metil)piperazin-1il)benzoato de etila.
Ainda uma outra modalidade diz respeito a 4-(4-((2-(4-clorofenil)-5,5dimetilciclohex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)benzoato de etila, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, preparado da forma descrita na modalidade anterior.
Ainda uma outra modalidade diz respeito a um processo para preparar ácido 4-(4((2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclohex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)benzóico, compreendendo:
(f) reagir 4-(4-((2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclohex-1-en-1-il)metil)piperazin-1il)benzoato de etila e sódio hidróxido a cerca de 55 °C a cerca de 75 °C, e isolar ou não isolar o ácido 4-(4-((2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclohex-1 -en-1 -il)metiI)piperazin-1 -il)benzóico.
Ainda uma outra modalidade diz respeito a ácido 4-(4-((2-(4-clorofenil)-5,5dimetilciclohex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)benzóico, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, preparado da forma descrita na modalidade anterior.
Ainda uma outra modalidade diz respeito a um processo para preparar N-(4-(4-((2(4-clorofenil)-5,5-dimetil-1-ciclohex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(morfolin4-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-((trifluormetil)sulfonil)benzenossulfonamida compreendendo:
(g) reagir ácido 4-(4-((2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclohex-1-en-1-il)metil)piperazin-1- il)benzóico, 4-(((1 R)-3-morfolin-4-il-1-((feniltio)metil)propil)amino)-3((trifluormetil)sulfonil)benzenossulfonamida e um primeiro reagente de acoplamento com ou sem uma quarta base e com ou sem um reagente de acoplamento auxiliar, e isolar ou não isolar o N-(4-(4-((2-(4-clorofenil)-5,5-dimetil-1-ciclohex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)4-(((1 R)-3-(morfolin-4-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3((trifluormetil)sulfonil)benzenossulfonamida.
Ainda uma outra modalidade diz respeito a N-(4-(4-((2-(4-clorofenil)-5,5-dimetil-1ciclohex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(morfolin-4-il)-1((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-((trifluormetil)sulfonil)benzenossulfonamida, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, preparado da forma descrita na modalidade anterior.
Ainda uma outra modalidade diz respeito a um processo para preparar um apoptosis promoter, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste,, tais como os descritos em, por exemplo, pedido de patente U.S. US2005/0159427A1, a patente ‘799, e pedidos de patente provisórios U.S. 61/145611,61/120275, 61/181180, e 61/181203, compreendendo:
(g) reagir ácido 4-(4-((2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclohex-1-en-1-il)metil)piperazin-1il)benzóico, uma primeira benzenossulfonamida apropriada e um primeiro reagente de acoplamento com ou sem uma quarta base e com ou sem um reagente de acoplamento auxiliar, e isolar ou não isolar o apoptosis promoter.
Exemplos dos primeiros reagentes de acoplamento são cloridrato de 1-etil-3-(3(dimetilamino)propil)-carbodiimida, Ν,Ν'-diciclohexilcarbodiimida,
Ν,Ν'-diisopropilcarbodiimida, 1,1'-carbonildiimidazol e similares.
Exemplos dos primeiros reagentes de acoplamento auxiliares incluem 4dimetilaminopiridina, hidroxibenzotriazol, 1-hidróxi-7-aza-benzotriazol e similares.
Exemplos das quartas bases incluem 1,8-diazabiciclo(5.4.0)undec-7-eno, tercbutóxido de potássio e similares.
Exemplos de promotores de apoptose incluem 4-(4-((2-(4-clorofenil)-5,5dimetilciclohex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)-N-((4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1((feniltio)metil)propil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida, 4-(4-((2-(4-clorofenil)-5,5dimetilciclohex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)-N-((4-(((1R)-3-(isopropil(metil)amino)-1((feniltio)metil)propil)amino)-3-((trifluormetil)sulfonil)fenil)sulfonil)benzamida , 4-(4-((2-(4clorofenil)-5,5-dimetilciclohex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)-N-((5-(((1R)-3(isopropil(metil)amino)-1-((feniltio)metil)propil)amino)-4-nitrotien-2-il)sulfonil)benzamida, 4-(4((2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclohex-1 -en-1 -il)meti l)piperazin-1 -il)-N-((4-((3-morfolin-4ilpropil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)-2-fenoxibenzamida, 4-(4-((2-(4-clorofenil)-5,5dimetilciclohex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)-N-((3-nitro-4-((tetraidro-2H-piran-4ilmetil)amino)fenil)sulfonil)-2-(1 H-pirrolo(2,3-b)piridin-5-ilóxi)benzamida, e similares.
Exemplos das primeiras benzenossulfonamidas apropriadas incluem 4-(((1 R)-3morfolin-4-il-1-((feniltio)metil)propil)amino)-3-((trifluormetil)sulfonil)benzenossulfonamida, (R)4-(4-(dimetilamino)-1-(feniltio)butan-2-ilamino)-3-nitrobenzenossulfonamida, e similares.
Etapa (g) é tipicamente conduzida de cerca de 36 a cerca de 50 horas em solventes, tais como diclorometano, acetonitrila, dioxano, tetraidrofurano, misturas destes e similares.
Ainda uma outra modalidade diz respeito a um processo para preparar um apoptosis promoter, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, compostos, tais como os descritos em, por exemplo, pedido de patente U.S. US2005/0159427A1, a patente ‘799, e pedidos de patente provisórios U.S. 61/145611, 61/120275, 61/181180, e 61/181203, compreenden23 do:
(e) reagir 2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclohex-1-eno-1-carbaldeído, 4-piperazin-1ilbenzoato de etila e um primeiro agente redutor e isolar ou não isolar o 4-(4-((2-(4clorofenil)-5,5-dimetilciclohex-1 -en-1 -iI)metiI)piperazin-1 -il)benzoato de etila;
(f) reagir 4-(4-((2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclohex-1 -en-1 -il)metil)piperazin-1 il)benzoato de etila e uma terceira base aquosa, e isolar ou não isolar o ácido 4-(4-((2-(4clorofenil)-5,5-dimetilciclohex-1 -en-1 -il)metiI)piperazin-1 -il)benzóico; e (g) reagir ácido 4-(4-((2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclohex-1-en-1-il)metil)piperazin-1il)benzóico, uma primeira benzenossulfonamida apropriada e um primeiro reagente de acoplamento com ou sem uma quarta base e com ou sem um reagente de acoplamento auxiliar, e isolar ou não isolar o apoptosis promoter.
Ainda uma outra modalidade diz respeito a um processo para preparar N-(4-(4-((2(4-clorofenil)-5,5-dimetil-1-ciclohex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(morfolin4-11)-1 -((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-((trifluormetil)sulfonil)benzenossulfonamida, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, compreendendo:
(e) reagir 2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclohex-1-eno-1-carbaldeído, 4-piperazin-1ilbenzoato de etila e um primeiro agente redutor e isolar ou não isolar o 4-(4-((2-(4clorofenil)-5,5-dimetilciclohex-1 -en-1 -il)meti l)pi perazin-1 -il)benzoato de etila;
(f) reagir 4-(4-((2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclohex-1-en-1-il)metil)piperazin-1il)benzoato de etila e uma terceira base aquosa, e isolar ou não isolar o ácido 4-(4-((2-(4clorofenil)-5,5-dimetilciclohex-1 -en-1 -il)metil)piperazin-1 -il)benzóico; e (g) reagir ácido 4-(4-((2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclohex-1 -en-1 -il)metil)piperazin-1- il)benzóico, 4-(((1 R)-3-morfolin-4-il-1-((feniltio)metil)propil)amino)-3((trifluormetil)sulfonil)benzenossulfonamida e um primeiro reagente de acoplamento com ou sem uma quarta base e com ou sem um reagente de acoplamento auxiliar, e isolar ou não isolar o N-(4-(4-((2-(4-clorofenil)-5,5-dimetil-1 -ciclohex-1 -en-1 -il)metil)piperazin-1 -il)benzoil)4-(((1 R)-3-(morfolin-4-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3((trifluormetil)sulfonil)benzenossulfonamida.
Ainda uma outra modalidade diz respeito a N-(4-(4-((2-(4-clorofenil)-5,5-dimetil-1ciclohex-1 -en-1 -i I )meti I )piperazi n-1 -i l)benzoi I )-4-((( 1 R)-3-(morfolin-4-il)-1 ((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-((trifluormetil)sulfonil)benzenossulfonamida, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, preparado da forma descrita na modalidade anterior.
Ainda uma outra modalidade diz respeito a um processo para preparar N-(4-(4-((2(4-clorofenil)-5,5-dimetil-1-ciclohex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(morfolin4-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-((trifluormetil)sulfonil)benzenossulfonamida compreendendo:
(g) reagir ácido 4-(4-((2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclohex-1-en-1-il)metil)piperazin-1- il)benzóico, 4-(((1 R)-3-morfolin-4-il-1-((feniltio)metil)propil)amino)-3((trifluormetil)sulfonil)benzenossulfonamida, 1-etil-3-(3-(dimetilamino)propil)carbodiimida cloridrato de e 4-dimetilaminopiridina e isolar ou não isolar o N-(4-(4-((2-(4-clorofenil)-5,5dimetil-1 -ciclohex-1 -en-1 -il)metil)piperazin-1 -il )benzoi 1)-4-((( 1 R)-3-(morfolin-4-il)-1 ((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-((trifluormetil)sulfonil)benzenossulfonamida.
Ainda uma outra modalidade diz respeito a N-(4-(4-((2-(4-clorofenil)-5,5-dimetil-1ciclohex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(morfolin-4-il)-1((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-((trifluormetil)sulfonil)benzenossulfonamida, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, preparado da forma descrita na modalidade anterior.
Ainda uma outra modalidade diz respeito a um processo para preparar um apoptosis promoter, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, tais como os descritos em, por hexemplo, pedido de patente U.S. US2005/0159427A1, a patente ‘799, e pedidos de patente provisórios U.S. 61/145611, 61/120275, 61/181180, e 61/181203, compreendendo:
(g) reagir ácido 4-(4-((2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclohex-1 -en-1 -il)metil)piperazin-1il)benzóico, um primeiro appropriate amina, 1-etil-3-(3-(dimetilamino)propil)carbodiimida cloridrato de e 4-dimetilaminopiridina, e isolar ou não isolar o promotor de apoptose.
Ainda uma outra modalidade diz respeito a um processo para preparar um promotor de apoptose, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, para uso no preparo de compostos, tais como os descritos em, por exemplo, pedido de patente U.S. US2005/0159427A1, a patente ‘799, e pedidos de patente provisórios U.S. 61/145611, 61/120275, 61/181180, e 61/181203, compreendendo:
(e) reagir 2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclohex-1-eno-1-carbaldeído, 4-piperazin-1ilbenzoato de etila e triacetoxiboroidreto de sódio e isolar ou não isolar o 4-(4-((2-(4clorofenil)-5,5-dimetilciclohex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)benzoato de etila;
(f) reagir 4-(4-((2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclohex-1-en-1-il)metil)piperazin-1il)benzoato de etila e hidróxido de sódio aquoso, e isolar ou não isolar o ácido 4-(4-((2-(4clorofenil)-5,5-dimetilciclohex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)benzóico; e (g) reagir ácido 4-(4-((2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclohex-1-en-1-il)metil)piperazin-1il)benzóico, um primeiro appropriate amina, 1-etil-3-(3-(dimetilamino)propil)carbodiimida cloridrato de e 4-dimetilaminopiridina, e isolar ou não isolar o promotor de apoptose.
Ainda uma outra modalidade diz respeito a um processo para preparar N-( 4-(4-((2(4-clorofenil)-5,5-dimetil-1-ciclohex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(morfolin4-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-((trifluormetil)sulfonil)benzenossulfonamida, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, compreendendo:
(e) reagir 2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclohex-1-eno-1-carbaldeído, 4-piperazin-1ilbenzoato de etila e triacetoxiboroidreto de sódio e isolar ou não isolar o 4-(4-((2-(4clorofenil)-5,5-dimetilciclohex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)benzoato de etila;
(f) reagir 4-( 4-((2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclohex-1-en-1-il)metil)piperazin-1- il)benzoato de etila e hidróxido de sódio aquoso, e isolar ou não isolar o ácido 4-(4-((2-(4clorofenil)-5,5-dimetilciclohex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)benzóico; e (g) reagir ácido 4-(4-((2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclohex-1-en-1-il)metil)piperazin-1- il)benzóico, 4-(((1 R)-3-morfolin-4-il-1-((feniltio)metil)propil)amino)-3((trifluormetil)sulfonil)benzenossulfonamida, 1-etil-3-(3-(dimetilamino)propil)carbodiimida cloridrato de e 4-dimetilaminopiridina e isolar ou não isolar o N-(4-(4-((2-(4-clorofenil)-5,5dimetil-1 -ciclohex-1 -en-1 -il)metil)piperazin-1 -i I )benzoi 1)-4-((( 1 R)-3-(morfolin-4-il)-1 ((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-((trifluormetil)sulfonil)benzenossulfonamida.
Ainda uma outra modalidade diz respeito a N-(4-(4-((2-(4-clorofenil)-5,5-dimetil-1ciclohex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(morfolin-4-il)-1((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-((trifluormetil)sulfonil)benzenossulfonamida, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, preparado da forma descrita na modalidade anterior.
Ainda uma outra modalidade diz respeito a um processo para preparar N-(4-(4-((2(4-clorofenil)-5,5-dimetil-1 -ciclohex-1 -en-1 -il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1 R)-3-(morfolin4-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-((trifluormetil)sulfonil)benzenossulfonamida compreendendo:
(g) reagir ácido 4-(4-((2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclohex-1-en-1-il)metil)piperazin-1il)benzóico, 4-(((1 R)-3-morfolin-4-il-1-((feniltio)metil)propil)amino)-3((trifluormetil)sulfonil)benzenossulfonamida, 1-etil-3-(3-(dimetilamino)propil)carbodiimida cloridrato de, e 4-dimetilaminopiridina a cerca de 25 °C a cerca de 35 °C e isolar ou não isolar o N-(4-(4-((2-(4-clorofenil)-5,5-dimetil-1 -ciclohex-1 -en-1 -il )meti I )pi perazin-1 -il )benzoi I )-4-((( 1R)3-(morfolin-4-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3((trifluormetil)sulfonil)benzenossulfonamida.
Ainda uma outra modalidade diz respeito a N-(4-(4-((2-(4-clorofenil)-5,5-dimetil-1ciclohex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(morfolin-4-il)-1((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-((trifluormetil)sulfonil)benzenossulfonamida, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, preparado da forma descrita na modalidade anterior.
Ainda uma outra modalidade diz respeito a um processo para preparar um promotor de apoptose, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, tais como os descritos em, por exemplo, pedido de patente U.S. US2005/0159427A1, a patente ‘799, e pedidos de patente provisórios U.S. 61/145611,61/120275, 61/181180, e 61/181203,compreendendo:
(g) reagir ácido 4-(4-((2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclohex-1-en-1-il)metil)piperazin-1il)benzóico, um primeiro appropriate amina, 1-etil-3-(3-(dimetilamino)propil)carbodiimida cloridrato de e 4-dimetilaminopiridina a cerca de 25 °C a cerca de 35 °C, e isolar ou não isolar o promotor de apoptose.
Ainda uma outra modalidade diz respeito a um processo para preparar um promotor de apoptose, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, tais como os descritos em, por exemplo, pedido de patente U.S. US2005/0159427A1, a patente ‘799, e pedidos de patente provisórios U.S. 61/145611,61/120275, 61/181180, e 61/181203, compreendendo:
(e) reagir 2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclohex-1-eno-1-carbaldeído, 4-piperazin-1ilbenzoato de etila e triacetoxiboroidreto de sódio a cerca de 15 °C a cerca de 30 °C e isolar ou não isolar o 4-(4-((2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclohex-1-en-1-il)metil)piperazin-1il)benzoato de etila;
(f) reagir 4-(4-( (2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclohex-1 -en-1 -i l)meti I )p i pe razi n-1 - il)benzoato de etila e sódio hidróxido a cerca de 55 °C a cerca de 75 °C, e isolar ou não isolar o ácido 4-(4-((2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclohex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)benzóico; e (g) reagir ácido 4-(4-((2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclohex-1-en-1-il)metil)piperazin-1il)benzóico, um primeiro appropriate amina, 1-etil-3-(3-(dimetilamino)propil)carbodiimida cloridrato de e 4-dimetilaminopiridina a cerca de 25 °C a cerca de 35 °C, e isolar ou não isolar o promotor de apoptose.
Ainda uma outra modalidade diz respeito a um processo para preparar N-(4-(4-((2(4-clorofenil)-5,5-dimetil-1-ciclohex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(morfolin4-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-((trifluormetil)sulfonil)benzenossulfonamida, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, compreendendo:
(e) reagir 2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclohex-1-eno-1-carbaldeído, 4-piperazin-1ilbenzoato de etila e triacetoxiboroidreto de sódio a cerca de 15 °C a cerca de 30 °C e isolar ou não isolar o 4-(4-((2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclohex-1-en-1-il)metil)piperazin-1il)benzoato de etila;
(f) reagir 4-(4-((2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclohex-1-en-1-il)metil)piperazin-1il)benzoato de etila e sódio hidróxido a cerca de 55 °C a cerca de 75 °C, e isolar ou não isolar o ácido 4-(4-((2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclohex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)benzóico; e (g) reagir ácido 4-(4-((2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclohex-1-en-1-il)metil)piperazin-1- il)benzóico, 4-(((1 R)-3-morfolin-4-il-1-((feniltio)metil)propil)amino)-3((trifluormetil)sulfonil)benzenossulfonamida, 1-etil-3-(3-(dimetilamino)propil)carbodiimida cloridrato de, e 4-dimetilaminopiridina a cerca de 25 °C a cerca de 35 °C e isolar ou não isolar o N-(4-(4-((2-(4-clorofenil)-5,5-dimetil-1-ciclohex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)3-(morfolin-4-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3((trifluormetil)sulfonil)benzenossulfonamida.
Ainda uma outra modalidade diz respeito a N-(4-(4-((2-(4-clorofenil)-5,5-dimetil-1ciclohex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(morfolin-4-il)-1((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-((trifluormetil)sulfonil)benzenossulfonamida, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, preparado da forma descrita na modalidade anterior.
Ainda uma outra modalidade desta invenção diz respeito a um processo para pre27 parar N-(4-(4-((2-(4-clorofenil)-5,5-dimetil-1-ciclohex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4(((1R)-3-(morfolin-4-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3((trifluormetil)sulfonil)benzenossulfonamida, compreendendo:
(a) reagir 4,4-dimetilciclohexanona, um formato de alquila e uma primeira base para fornecer (2E)-2-(hidroximetileno)-4,4-dimetilciclohexanona e isolar ou não isolar o (2E)-2(hidroximetileno)-4,4-dimetilciclohexanona;
(b) reagir (2E)-2-(hidroximetileno)-4,4-dimetilciclohexanona, uma segunda base e um primeiro reagente de grupo protetor de éter de silila para fornecer um primeiro (2E)-2(hidroximetileno)-4,4-dimetilciclohexanona protegida e isolar ou não isolar o primeiro (2E)-2(hidroximetileno)-4,4-dimetilciclohexanona protegida;
(c) reagir primeira (2E)-2-(hidroximetileno)-4,4-dimetilciclohexanona protegida e brometo de 4-clorofenil magnésio para fornecer o primeiro (2E)-1-(4-clorofenil)-2(hidroximetileno)-4,4-dimetilciclohexanol protegido; e isolar ou não isolar o primeiro (2E)-1(4-clorofenil)-2-(hidroximetileno)-4,4-dimetilciclohexanol protegido; e (d) reagir primeiro (2E)-1-(4-clorofenil)-2-(hidroximetileno)-4,4-dimetilciclohexanol protegido e um primeiro ácido para fornecer 2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclohex-1-eno-1carbaldeído e isolar ou não isolar o 2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclohex-1-eno-1-carbaldeído;
(e) reagir 2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclohex-1-eno-1-carbaldeído, 4-piperazin-1ilbenzoato de etila e um primeiro agente redutor e isolar ou não isolar o 4-(4-((2-(4clorofenil)-5,5-dimetilciclohex-1 -en-1 -il)metil)piperazin-1 -il)benzoato de etila;
(f) reagir 4-(4-((2-( 4-clorofenil)-5,5-dimetilciclohex-1 -en-1 -il)metil)piperazin-1il)benzoato de etila e uma terceira base aquosa, e isolar ou não isolar o ácido 4-(4-((2-(4clorofenil)-5,5-dimetilciclohex-1 -en-1 -il)metil)piperazin-1 -il)benzóico; e (g) reagir ácido 4-(4-((2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclohex-1-en-1-il)metil)piperazin-1- il)benzóico, 4-(((1 R)-3-morfolin-4-il-1-((feniltio)metil)propil)amino)-3((trifluormetil)sulfonil)benzenossulfonamida, um primeiro reagente de acoplamento, e, opcionalmente; um primeiro reagente de acoplamento auxiliar e isolar ou não isolar o N-(4-(4-((2(4-clorofenil)-5,5-dimetil-1-ciclohex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(morfolin4-11)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-((trifluormetil)sulfonil)benzenossulfonamida.
Ainda uma outra modalidade diz respeito a N-(4-(4-((2-(4-clorofenil)-5,5-dimetil-1ciclohex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(morfolin-4-il)-1((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-((trifluormetil)sulfonil)benzenossulfonamida, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, preparado da forma descrita na modalidade anterior.
Ainda uma outra modalidade desta invenção diz respeito a um processo para preparar N-(4-(4-((2-(4-clorofenil)-5,5-dimetil-1 -ciclohex-1 -en-1 -il)metil)piperazin-1 -il )benzoi I )-4(((1R)-3-(morfolin-4-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3((trifluormetil)sulfonil)benzenossulfonamida, compreendendo:
(a) reagir 4,4-dimetilciclohexanona, formato de etila e terc-butóxido de potássio para fornecer (2E)-2-(hidroximetileno)-4,4-dimetilciclohexanona e isolar ou não isolar ο (2E)-2(hidroximetileno)-4,4-dimetilciclohexanona;
(b) reagir (2E)-2-(hidroximetileno)-4,4-dimetilciclohexanona, trietilamina e trimetilclo- rosilano, terc-butilclorodimetilsilano, ou triisopropilclorosilano para fornecer (2E)-4,4-dimetil2-(((triisopropilsilil)óxi)metileno)ciclohexanona, (2E)-4,4-dimetil-2(((trimetilsilil)óxi)metileno)ciclohexanona, ou (2E)-2-(((terc-butil(dimetil)silil)óxi)metileno)-4,4dimetilciclohexanona e isolar ou não isolar o (2E)-4,4-dimetil-2(((triisopropilsilil)óxi)metileno)ciclohexanona, (2E)-4,4-dimetil-2(((trimetilsilil)óxi)metileno)ciclohexanona, ou (2E)-2-(((terc-butil(dimetil)silil)óxi)metileno)-4,4dimetilciclohexanona;
(c) reagir (2E)-4,4-dimetil-2-(((triisopropilsilil)óxi)metileno)ciclohexanona, (2E)-4,4- dimetil-2-(((trimetilsilil)óxi)metileno)ciclohexanona, ou (2E)-2-(((tercbutil(dimetil)silil)óxi)metileno)-4,4-dimetilciclohexanona e brometo de 4-clorofenil magnésio para fornecer ((2E)-1-(4-clorofenil)-4,4-dimetil-2-(((triisopropilsilil)óxi)metileno)ciclohexanol, (2E)-1-(4-clorofenil)-4,4-dimetil-2-(((trimetilsilil)óxi)metileno)ciclohexanol, ou (2E)-2-(((tercbutil(dimetil)silil)óxi)metileno)-1-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohexanol; e isolar ou não isolar ο (2E)-1-(4-clorofenil)-4,4-dimetil-2-(((triisopropilsilil)óxi)metileno)ciclohexanol, (2Ε)-1-(4clorofenil)-4,4-dimetil-2-(((trimetilsilil)óxi)metileno)ciclohexanol, ou (2E)-2-(((tercbutil(dimetil)silil)óxi)metileno)-1-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohexanol;
(d) reagir (2E)-1-(4-clorofenil)-4,4-dimetil-2- (((triisopropilsilil)óxi)rnetileno)ciclohexanol, (2E)-1-(4-clorofenil)-4,4-dimetil-2(((trimetilsilil)óxi)metileno)ciclohexanol, ou (2E)-2-(((terc-butil(dimetil)silil)óxi)metileno)-1-(4clorofenil)-4,4-dimetilciclohexanol e ácido clorídrico para fornecer 2-(4-clorofenil)-5,5dimetilciclohex-1-eno-1-carbaldeído e isolar ou não isolar o 2-(4-clorofenil)-5,5dimetilciclohex-1 -eno-1 -carbaldeído;
(e) reagir 2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclohex-1-eno-1-carbaldeído, 4-piperazin-1ilbenzoato de etila e triacetoxiboroidreto de sódio e isolar ou não isolar o 4-(4-((2-(4clorofenil)-5,5-dimetilciclohex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)benzoato de etila;
(f) reagir 4-(4-((2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclohex-1 -en-1 -il)m etil )p iperazin-1 - il)benzoato de etila e hidróxido de sódio aquoso, e isolar ou não isolar o ácido 4-(4-((2-(4clorofenil)-5,5-dimetilciclohex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)benzóico; e (g) reagir ácido 4-(4-((2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclohex-1-en-1-il)metil)piperazin-1- il)benzóico, 4-(((1 R)-3-morfolin-4-il-1-((feniltio)metil)propil)amino)-3((trifluormetil)sulfonil)benzenossulfonamida, cloridrato de 1-etil-3-(3-(dimetilamino)propil)carbodiimida, e 4-dimetilaminopiridina e isolar ou não isolar o N-(4-(4-((2-(4-clorofenil)-5,5dimetil-1-ciclohex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(morfolin-4-il)-129 ((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-((trifluormetil)sulfonil)benzenossulfonamida.
Ainda uma outra modalidade diz respeito a N-(4-(4-((2-(4-clorofenil)-5,5-dimetil-1ciclohex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(morfolin-4-il)-1((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-((trifluormetil)sulfonil)benzenossulfonamida, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, preparado da forma descrita na modalidade anterior.
Ainda uma outra modalidade desta invenção diz respeito a um processo para preparar N-(4-(4-((2-(4-clorofenil)-5,5-dimetil-1 -ciclohex-1 -en-1 -il)metil)piperazin-1 -i I )benzoi I )-4(((1R)-3-(morfolin-4-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3((trifluormetil)sulfonil)benzenossulfonamida, compreendendo:
(a) reagir 4,4-dimetilciclohexanona, formato de etila e terc-butóxido de potássio a cerca de -10 °C a cerca de 0 °C para fornecer (2E)-2-(hidroximetileno)-4,4dimetilciclohexanona e isolar ou não isolar o (2E)-2-(hidroximetileno)-4,4dimetilciclohexanona;
(b) reagir (2E)-2-(hidroximetileno)-4,4-dimetilciclohexanona, trietilamina e trimetilclo- rosilano, terc-butilclorodimetilsilano, ou triisopropilclorosilano a cerca de -10 °C a cerca de 0 °C para fornecer (2E)-4,4-dimetil-2-(((triisopropilsilil)óxi)metileno)ciclohexanona, (2E)-4,4dimetil-2-(((trimetilsilil)óxi)metileno)ciclohexanona, ou (2E)-2-(((tercbutil(dimetil)silil)óxi)metileno)-4,4-dimetilciclohexanona e isolar ou não isolar o (2E)-4,4dimetil-2-(((triisopropilsilil)óxi)metileno)ciclohexanona, (2E)-4,4-dimetil-2(((trimetilsilil)óxi)metileno)ciclohexanona, ou (2E)-2-(((terc-butil(dimetil)silil)óxi)metileno)-4,4dimetilciclohexanona;
(c) reagir (2E)-4,4-dimetil-2-(((triisopropilsilil)óxi)metileno)ciclohexanona, (2E)-4,4- dimetil-2-(((trimetilsilil)óxi)metileno)ciclohexanona, ou (2E)-2-(((tercbutil(dimetil)silil)óxi)metileno)-4,4-dimetilciclohexanona e brometo de 4-clorofenil magnésio a cerca de -10 °C a cerca de 5 °C para fornecer ((2E)-1-(4-clorofenil)-4,4-dimetil-2(((triisopropilsilil)óxi)metileno)ciclohexanol, (2E)-1-(4-clorofenil)-4,4-dimetil-2(((trimetilsilil)óxi)metileno)ciclohexanol, ou (2E)-2-(((terc-butil(dimetil)silil)óxi)metileno)-1-(4clorofenil)-4,4-dimetilciclohexanol; e isolar ou não isolar o ((2E)-1-(4-clorofenil)-4,4-dimetil-2(((triisopropilsilil)óxi)metileno)ciclohexanol, (2E)-1-(4-clorofenil)-4,4-dimetil-2(((trimetilsilil)óxi)metileno)ciclohexanol, ou (2E)-2-(((terc-butil(dimetil)silil)óxi)metileno)-1-(4clorofenil)-4,4-dimetilciclohexanol, e (d) reagir (2E)-1-(4-clorofenil)-4,4-dimetil-2- (((triisopropilsilil)óxi)metileno)ciclohexanol, (2E)-1-(4-clorofenil)-4,4-dimetil-2(((trimetilsilil)óxi)metileno)ciclohexanol, ou (2E)-2-(((terc-butil(dimetil)silil)óxi)metileno)-1-(4clorofenil)-4,4-dimetilciclohexanol e ácido clorídrico a cerca de 5 °C a cerca de 20 °C para fornecer 2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclohex-1-eno-1-carbaldeído e isolar ou não isolar o 2-(4clorofenil)-5,5-dimetilciclohex-1 -eno-1 -carbaldeído;
(e) reagir 2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclohex-1-eno-1-carbaldeído, 4-piperazin-1ilbenzoato de etila e triacetoxiboroidreto de sódio a cerca de 15 °C a cerca de 30 °C e isolar ou não isolar o 4-(4-((2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclohex-1-en-1-il)metil)piperazin-1il)benzoato de etila;
(f) reagir 4-(4-( (2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclohex-1 -en-1 -il )meti I )piperazi n-1 - il)benzoato de etila e hidróxido de sódio aquoso a cerca de 55 °C a cerca de 75 °C, e isolar ou não isolar o ácido 4-(4-( (2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclohex-1-en-1-il)metil)piperazin-1il)benzóico; e (g) reagir ácido 4-(4-((2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclohex-1-en-1-il)metil)piperazin-1- il)benzóico, 4-(((1 R)-3-morfolin-4-il-1-((feniltio)metil)propil)amino)-3((trifluormetil)sulfonil)benzenossulfonamida, cloridrato de 1-etil-3-(3-(dimetilamino)propil)carbodiimida, e 4-dimetilaminopiridina a cerca de 25 °C a cerca de 35 °C e isolar ou não isolar o N-(4-(4-((2-(4-clorofenil)-5,5-dimetil-1 -ciclohex-1 -en-1 -iI)metil)piperazin-1 -il)benzoil)-4(((1R)-3-(morfolin-4-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3((trifluormetil)sulfonil)benzenossulfonamida.
Ainda uma outra modalidade diz respeito a N-(4-(4-((2-(4-clorofenil)-5,5-dimetil-1ciclohex-1 -en-1 -il)metil)piperazin-1 -i l)benzo i I )-4-((( 1 R)-3-(morfolin-4-il)-1 ((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-((trifluormetil)sulfonil)benzenossulfonamida, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, preparado da forma descrita na modalidade anterior.
Uma modalidade desta invenção, desta forma, diz respeito a um processo para preparar 2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclohex-1-eno-1-carbaldeído, compreendendo:
(h) reagir 4,4-dimetilciclohexanona, diethoxycarbenium fluoroborate e um fifth base para fornecer (2-(dietoximetil)-4,4-dimetilciclohexanona e isolar ou não isolar o 2(dietoximetil)-4,4-dimetilciclohexanona;
(i) reagir 2-(dietoximetil)-4,4-dimetilciclohexanona e brometo de 4-clorofenil magnésio para fornecer 1-(4-clorofenil)-2-(dietoximetil)-4,4-dimetilciclohexanol e isolar ou não isolar o 1-(4-clorofenil)-2-(dietoximetil)-4,4-dimetilciclohexanol; e (j) reagir 1-(4-clorofenil)-2-(dietoximetil)-4,4-dimetilciclohexanol e um um segundo ácido para fornecer 2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclohex-1-eno-1-carbaldeído e isolar ou não isolar o 2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclohex-1-eno-1-carbaldeído.
Uma outra modalidade diz respeito a 2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclohex-1-eno-1carbaldeído, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, preparado da forma descrita na modalidade anterior.
Uma outra modalidade diz respeito a 2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclohex-1-eno-1carbaldeído, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, para uso no preparo de N-(4-(4((2-(4-clorofenil)-5,5-dimetil-1-ciclohex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3(morfolin-4-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-331 ((trifluormetil)sulfonil)benzenossulfonamida, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
Uma outra modalidade diz respeito a 2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclohex-1-eno-1carbaldeído, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, para uso no preparo de compostos, tais como os descritos em, por exemplo, pedido de patente U.S. US2005/0159427A1, a patente ‘799, e pedidos de patente provisórios U.S. 61/145611, 61/120275, 61/181180, e 61/181203.
Exemplos das quintas bases usadas para a prática desta invenção incluem N,Ndiisopropiletilamina, 1,8-diazabiciclo(5.4.0)undec-7-eno e similares.
Exemplos dos segundos ácidos usados para a prática desta invenção incluem aqueous ácido clorídrico, ácido sulfúrico e similares.
Etapa (h) é tipicamente conduzida por cerca de 1 a cerca de 3 horas em um solvente, tais como diclorometano e similares.
Etapa (i) é tipicamente conduzida por cerca de 1 a cerca de 3 horas em um solvente, tais como tetraidrofurano, éter dietílico, misturas destes e similares.
Etapa (j) é tipicamente conduzida por cerca de 15 a cerca de 20 horas em um solvente, tais como tetraidrofurano, éter dietílico, misturas destes e similares.
Ainda uma outra modalidade desta invenção, desta forma, diz respeito a um processo para preparar 2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclohex-1-eno-1-carbaldeído, compreendendo:
(h) reagir 4,4-dimetilciclohexanona, dietoxicarbenium fluoroborate e N,Ndiisopropiletilamina para fornecer (2-(dietoximetil)-4,4-dimetilciclohexanona e isolar ou não isolar o 2-(dietoximetil)-4,4-dimetilciclohexanona;
(i) reagir 2-(dietoximetil)-4,4-dimetilciclohexanona e brometo de 4-clorofenil magnésio para fornecer 1-(4-clorofenil)-2-(dietoximetil)-4,4-dimetilciclohexanol e isolar ou não isolar o 1 -(4-clorofenil)-2-(dietoximetil)-4,4-dimetilciclohexanol; e (j) reagir 1-(4-clorofenil)-2-(dietoximetil)-4,4-dimetilciclohexanol e aqueous ácido clorídrico para fornecer 2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclohex-1-eno-1-carbaldeído e isolar ou não isolar o 2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclohex-1-eno-1-carbaldeído.
Uma outra modalidade diz respeito a 2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclohex-1-eno-1carbaldeído, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, preparado da forma descrita na modalidade anterior.
Ainda uma outra modalidade desta invenção, desta forma, diz respeito a um processo para preparar 2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclohex-1-eno-1-carbaldeído, compreendendo:
(h) reagir 4,4-dimetilciclohexanona, dietoxicarbenium fluoroborate e N,Ndiisopropiletilamina a cerca de -60 °C a -90 °C para fornecer (2-(dietoximetil)-4,4dimetilciclohexanona e isolar ou não isolar o 2-(dietoximetil)-4,4-dimetilciclohexanona;
(i) reagir 2-(dietoximetil)-4,4-dimetilciclohexanona e brometo de 4-clorofenil magnésio a cerca de -60 °C a -10 °C para fornecer 1-(4-clorofenil)-2-(dietoximetil)-4,4dimetilciclohexanol e isolar ou não isolar o 1-(4-clorofenil)-2-(dietoximetil)-4,4dimetilciclohexanol; e (j) reagir 1-(4-clorofenil)-2-(dietoximetil)-4,4-dimetilciclohexanol e aqueous ácido clorídrico a cerca de 50 °C a 80 °C para fornecer 2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclohex-1-eno-1carbaldeído e isolar ou não isolar o 2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclohex-1-eno-1-carbaldeído.
Uma outra modalidade diz respeito a 2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclohex-1-eno-1carbaldeído, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, preparado da forma descrita na modalidade anterior.
Ainda uma outra modalidade desta invenção diz respeito a um processo para preparar N-(4-(4-((2-(4-clorofenil)-5,5-dimetil-1 -ciclohex-1 -en-1 -il)metil)piperazin-1 -il)benzoil)-4(((1R)-3-(morfolin-4-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3((trifluormetil)sulfonil)benzenossulfonamida, compreendendo:
(h) reagir 4,4-dimetilciclohexanona, dietoxicarbenium fluoroborate e um fifth base para fornecer (2-(dietoximetil)-4,4-dimetilciclohexanona e isolar ou não isolar o 2(dietoximetil)-4,4-dimetilciclohexanona;
(i) reagir 2-(dietoximetil)-4,4-dimetilciclohexanona e brometo de 4-clorofenil magnésio para fornecer 1-(4-clorofenil)-2-(dietoximetil)-4,4-dimetilciclohexanol e isolar ou não isolar o 1 -(4-clorofenil)-2-(dietoximetil)-4,4-dimetilciclohexanol;
(j) reagir 1-(4-clorofenil)-2-(dietoximetil)-4,4-dimetilciclohexanol e um um segundo ácido para fornecer 2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclohex-1-eno-1-carbaldeído e isolar ou não isolar o 2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclohex-1-eno-1-carbaldeído;
(e) reagir 2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclohex-1-eno-1-carbaldeído, 4-piperazin-1ilbenzoato de etila e um primeiro agente redutor e isolar ou não isolar o 4-(4-((2-(4clorofenil)-5,5-dimetilciclohex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)benzoato de etila;
(f) reagir 4-(4-((2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclohex-1-en-1-il)metil)piperazin-1il)benzoato de etila e uma terceira base aquosa, e isolar ou não isolar o ácido 4-(4-((2-(4clorofenil)-5,5-dimetilciclohex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)benzóico; e (g) reagir ácido 4-(4-((2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclohex-1-en-1-il)metil)piperazin-1- il)benzóico, 4-(((1 R)-3-morfolin-4-il-1-((feniltio)metil)propil)amino)-3((trifluormetil)sulfonil)benzenossulfonamida, um primeiro reagente de acoplamento, e, opcionalmente; um primeiro reagente de acoplamento auxiliar e isolar ou não isolar o N-(4-(4-((2(4-clorofenil )-5,5-d i meti I-1 -ciclohex-1 -en-1 -il)metil)piperazi n-1 -i I )benzoi I )-4-((( 1 R)-3-(morfolin4-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-((trifluormetil)sulfonil)benzenossulfonamida.
Ainda uma outra modalidade diz respeito a N-(4-(4-((2-(4-clorofenil)-5,5-dimetil-1ciclohex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(morfolin-4-il)-133 ((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-((trifluormetil)sulfonil)benzenossulfonamida, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, preparado da forma descrita na modalidade anterior.
Ainda uma outra modalidade desta invenção diz respeito a um processo para preparar N-(4-(4-((2-(4-clorofenil)-5,5-dimetil-1-ciclohex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4(((1R)-3-(morfolin-4-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3((trifluormetil)sulfonil)benzenossulfonamida, compreendendo:
(h) reagir 4,4-dimetilciclohexanona, fluorborato de dietoxicarbênio e N,Ndiisopropiletilamina para fornecer (2-(dietoximetil)-4,4-dimetilciclohexanona e isolar ou não isolar a 2-(dietoximetil)-4,4-dimetilciclohexanona;
(i) reagir 2-(dietoximetil)-4,4-dimetilciclohexanona e brometo de 4-clorofenil magnésio para fornecer 1-(4-clorofenil)-2-(dietoximetil)-4,4-dimetilciclohexanol e isolar ou não isolar o 1 -(4-clorofenil)-2-(dietoximetil)-4,4-dimetilciclohexanol;
(j) reagir 1-(4-clorofenil)-2-(dietoximetil)-4,4-dimetilciclohexanol e ácido clorídrico aquoso para fornecer 2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclohex-1 -eno-1 -carbaldeído e isolar ou não isolar o 2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclohex-1-eno-1-carbaldeído;
(e) reagir 2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclohex-1 -eno-1 -carbaldeído, 4-piperazin-1ilbenzoato de etila e triacetoxiboroidreto de sódio e isolar ou não isolar o 4-(4-((2-(4clorofenil)-5,5-dimetilciclohex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)benzoato de etila;
(f) reagir 4-(4-((2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclohex-1 -en-1 -i I )meti I )pi perazi n-1 - il)benzoato de etila e hidróxido de sódio aquoso, e isolar ou não isolar o ácido 4-(4-((2-(4clorofenil)-5,5-dimetilciclohex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)benzóico; e (g) reagir ácido 4-(4-((2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclohex-1-en-1-il)metil)piperazin-1- il)benzóico, 4-(((1 R)-3-morfolin-4-il-1-((feniltio)metil)propil)amino)-3((trifluormetil)sulfonil)benzenossulfonamida, cloridrato de 1-etil-3-(3-(dimetilamino)propil)carbodiimida, e 4-dimetilaminopiridina e isolar ou não isolar o N-(4-(4-((2-(4-clorofenil)-5,5dimetil-1-ciclohex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(morfolin-4-il)-1((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-((trifluormetil)sulfonil)benzenossulfonamida.
Ainda uma outra modalidade diz respeito a N-(4-(4-((2-(4-clorofenil)-5,5-dimetil-1ciclohex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(morfolin-4-il)-1((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-((trifluormetil)sulfonil)benzenossulfonamida, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, preparado da forma descrita na modalidade anterior.
Ainda uma outra modalidade desta invenção diz respeito a um processo para preparar N-(4-( 4-((2-( 4-clorofenil)-5,5-dimetil-1-ciclohex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4(((1R)-3-(morfolin-4-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3((trifluormetil)sulfonil)benzenossulfonamida, compreendendo:
(h) reagir 4,4-dimetilciclohexanona, fluorborato de dietoxicarbênio e N,Ndiisopropiletilamina a cerca de -60 °C a -90 °C para fornecer (2-(dietoximetil)-4,4 dimetilciclohexanona e isolar ou não isolar o 2-(dietoximetil)-4,4-dimetilciclohexanona;
(i) reagir 2-(dietoximetil)-4,4-dimetilciclohexanona e brometo de 4-clorofenil magnésio a cerca de -60 °C a -10 °C para fornecer 1-(4-clorofenil)-2-(dietoximetil)-4,4dimetilciclohexanol e isolar ou não isolar o 1-(4-clorofenil)-2-(dietoximetil)-4,4dimetilciclohexanol;
(j) reagir 1-(4-clorofenil)-2-(dietoximetil)-4,4-dimetilciclohexanol e ácido clorídrico aquoso a cerca de 50 °C a 80 °C para fornecer 2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclohex-1-eno-1carbaldeído e isolar ou não isolar o 2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclohex-1-eno-1-carbaldeído;
(e) reagir 2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclohex-1-eno-1-carbaldeído, 4-piperazin-1ilbenzoato de etila e triacetoxiboroidreto de sódio a cerca de 15 °C a cerca de 30 °C e isolar ou não isolar o 4-(4-((2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclohex-1-en-1-il)metil)piperazin-1il)benzoato de etila;
(f) reagir 4-(4-((2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclohex-1-en-1-il)metil)piperazin-1il)benzoato de etila e hidróxido de sódio aquoso a cerca de 55 °C a cerca de 75 °C, e isolar ou não isolar o ácido 4-(4-((2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclohex-1 -en-1 -il)metil)piperazin-1il)benzóico; e (g) reagir ácido 4-(4-((2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclohex-1-en-1-il)metil)piperazin-1- il)benzóico, 4-(((1 R)-3-morfolin-4-il-1-((feniltio)metil)propil)amino)-3((trifluormetil)sulfonil)benzenossulfonamida, cloridrato de 1-etil-3-(3-(dimetilamino)propil)carbodiimida, e 4-dimetilaminopiridina a cerca de 25 °C a cerca de 35 °C e isolar ou não isolar o N-(4-(4-((2-(4-clorofenil)-5,5-dimetil-1 -ciclohex-1 -en-1 -il)metil)piperazin-1 -il)benzoil)-4(((1R)-3-(morfolin-4-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3((trifluormetil)sulfonil)benzenossulfonamida.
Ainda uma outra modalidade diz respeito a N-(4-(4-((2-(4-clorofenil)-5,5-dimetil-1ciclohex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(morfolin-4-il)-1((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-((trifluormetil)sulfonil)benzenossulfonamida, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, preparado da forma descrita na modalidade anterior.
Uma modalidade desta invenção, desta forma, diz respeito a um processo para preparar 2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclohex-1-eno-1-carbaldeído, compreendendo:
(k) reagir 4,4-dimetilciclohexanona, e oxicloreto de fósforo para fornecer 2-cloro-5,5dimetilciclohex-1-enocarbaldeído e isolar ou não isolar o 2-cloro-5,5-dimetilciclohex-1enocarbaldeído; e (l) reagir 2-cioro-5,5-dimetilciclohex-1-enocarbaldeído, 4-clorofenilboronic ácido, um primeiro catalisador de transferência de fases, uma quinta base, e um primeiro catalisador de paládio para fornecer 2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclohex-1-eno-1-carbaldeído e isolar ou não isolar o 2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclohex-1-eno-1-carbaldeído.
Uma outra modalidade diz respeito a 2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclohex-1 -eno-1 carbaldeído, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, preparado da forma descrita na modalidade anterior.
Uma outra modalidade diz respeito a 2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclohex-1-eno-1carbaldeído, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, para uso no preparo de N-(4-(4((2-(4-clorofenil)-5,5-dimetil-1-ciclohex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3(morfolin-4-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3((trifluormetil)sulfonil)benzenossulfonamida , ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
Uma outra modalidade diz respeito a 2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclohex-1-eno-1carbaldeído, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, para uso no preparo de compostos, tais como os descritos em, por exemplo, pedido de patente U.S. US2005/0159427A1, a patente ‘799, e pedidos de patente provisórios U.S. 61/145611, 61/120275, 61/181180, e 61/181203.
Exemplos dos primeiros catalisadores de transferência de fases usados para a prática desta invenção incluem brometo de tetrabutil amônio, brometo de tetrapropil amônio, cloreto de tributil benzil amônio, brometo de tetraetil amônio, brometo de tetraoctil amônio, hidrogenossulfato de tetra butil amônio, cloreto de benzil trimetil amônio, cloreto de benzil trietil amônio, acetato de tetrabutil amônio, iodeto de tetrabutil amônio, e similares.
Exemplos das quintas bases usadas para a prática desta invenção incluem carbonato de potássio, fosfato de potássio, fluoreto de potássio, t-butóxido de potássio e similares.
Exemplos de primeiro catalisador de paládios useful para a prática desta invenção incluem acetato de paládio (II), tris(díbenzilideneacetone)dipaládio(0), tetraquis(trifenilfosfina)paládio(0), (1 ,T-bis(difenilfosfino)ferroceno)dicloropaládio(ll), e similares.
Etapa (k) é tipicamente conduzida por cerca de 15 a cerca de 20 horas em um solvente, tais como diclorometano, Ν,Ν-dimetilformamida, misturas destes e similares.
Etapa (I) é tipicamente conduzida por cerca de 5 a cerca de 10 horas em um solvente, tais como água, ou misturas de água e um ou mais solventes orgânicos, tais como tolueno, cloreto de metileno, DMF, e similares.
Uma outra modalidade desta invenção, desta forma, diz respeito a um processo para preparar 2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclohex-1-eno-1 -carbaldeído, compreendendo:
(k) reagir 4,4-dimetilciclohexanona, e oxicloreto de fósforo para fornecer 2-cloro-5,5dimetilciclohex-1-enocarbaldeído e isolar ou não isolar o 2-cloro-5,5-dimetilciclohex-1enocarbaldeído; e (l) reagir 2-cloro-5,5-dimetilciclohex-1-enocarbaldeído, 4-clorofenilboronic ácido, brometo de tetrabutil amônio, carbonato de potássio, e acetato de paládio (II) para fornecer 2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclohex-1-eno-1 -carbaldeído e isolar ou não isolar o 2-(4clorofenil)-5,5-dimetilciclohex-1-eno-1-carbaldeído.
Uma outra modalidade diz respeito a 2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclohex-1-eno-1carbaldeído, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, preparado da forma descrita na modalidade anterior.
Uma outra modalidade desta invenção, desta forma, diz respeito a um processo para preparar 2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclohex-1-eno-1-carbaldeído, compreendendo:
(k) reagir 4,4-dimetilciclohexanona e oxicloreto de fósforo a cerca de 20 °C a 45 °C para fornecer 2-cloro-5,5-dimetilciclohex-1-enocarbaldeído e isolar ou não isolar o 2-cloro-
5,5-dimetilciclohex-1 -enocarbaldeído; e (l) reagir 2-cloro-5,5-dimetilciclohex-1-enocarbaldeído, 4-clorofenilboronic ácido, brometo de tetrabutil amônio, carbonato de potássio, e acetato de paládio (II) a cerca de 20 °C a 45 °C para fornecer 2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclohex-1-eno-1-carbaldeído e isolar ou não isolar o 2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclohex-1-eno-1-carbaldeído.
Uma outra modalidade diz respeito a 2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclohex-1-eno-1carbaldeído, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, preparado da forma descrita na modalidade anterior.
Ainda uma outra modalidade desta invenção diz respeito a um processo para preparar N-(4-(4-((2-(4-clorofenil)-5,5-dimetil-1-ciclohex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4(((1R)-3-(morfolin-4-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3((trifluormetil)sulfonil)benzenossulfonamida, compreendendo:
(k) reagir 4,4-dimetilciclohexanona, e oxicloreto de fósforo para fornecer 2-cloro-5,5dimetilciclohex-1-enocarbaldeído e isolar ou não isolar o 2-cloro-5,5-dimetilciclohex-1enocarbaldeído;
(l) reagir 2-cloro-5,5-dimetilciclohex-1-enocarbaldeído, 4-clorofenilboronic ácido, um primeiro catalisador de transferência de fases, uma quinta base, e um primeiro catalisador de paládio para fornecer 2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclohex-1-eno-1-carbaldeído e isolar ou não isolar o 2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclohex-1-eno-1-carbaldeído;
(e) reagir 2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclohex-1-eno-1-carbaldeído, 4-piperazin-1ilbenzoato de etila e um primeiro agente redutor e isolar ou não isolar o 4-(4-((2-(4clorofenil)-5,5-dimetilciclohex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)benzoato de etila;
(f) reagir 4-(4-((2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclohex-1-en-1-il)metil)piperazin-1il)benzoato de etila e uma terceira base aquosa, e isolar ou não isolar o ácido 4-(4-((2-(4clorofenil)-5,5-dimetilciclohex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)benzóico; e (g) reagir ácido 4-(4-((2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclohex-1-en-1-il)metil)piperazin-1- il)benzóico, 4-(((1 R)-3-morfolin-4-il-1-((feniltio)metil)propil)amino)-3((trifluormetil)sulfonil)benzenossulfonamida, um primeiro reagente de acoplamento, e, opcionalmente; um primeiro reagente de acoplamento auxiliar e isolar ou não isolar o N-(4-(4-((2(4-clorofenil)-5,5-dimetil-1 -ciclohex-1 -en-1 -il )metil )pi perazi n-1 -i I )benzoil )-4-((( 1 R)-3-(morfolin37
4-il)-1 -((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-((trifluormetil)sulfonil)benzenossulfonamida.
Ainda uma outra modalidade diz respeito a N-(4-(4-((2-(4-clorofenil)-5,5-dimetil-1ciclohex-1 -en-1 -il )meti I )p i perazin-1 -i I )benzoi 1)-4-((( 1 R)-3-(morfolin-4-il)-1 ((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-((trifluormetil)sulfonil)benzenossulfonamida, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, preparado da forma descrita na modalidade anterior.
Ainda uma outra modalidade desta invenção diz respeito a um processo para preparar N-(4-(4-((2-(4-clorofenil)-5,5-dimetil-1-ciclohex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4(((1R)-3-(morfolin-4-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3((trifluormetil)sulfonil)benzenossulfonamida, compreendendo:
(k) reagir 4,4-dimetilciclohexanona, e oxicloreto de fósforo para fornecer 2-cloro-5,5dimetilciclohex-1-enocarbaldeído e isolar ou não isolar o 2-cloro-5,5-dimetilciclohex-1enocarbaldeído;
(l) reagir 2-cloro-5,5-dimetilciclohex-1-enocarbaldeído, 4-clorofenilboronic ácido, brometo de tetrabutil amônio, carbonato de potássio, e acetato de paládio (II) para fornecer 2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclohex-1 -eno-1 -carbaldeído e isolar ou não isolar o 2-(4clorofenil)-5,5-dimetilciclohex-1 -eno-1 -carbaldeído;
(e) reagir 2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclohex-1-eno-1-carbaldeído, 4-piperazin-1ilbenzoato de etila e triacetoxiboroidreto de sódio e isolar ou não isolar o 4-(4-((2-(4clorofenil)-5,5-dimetilciclohex-1 -en-1 -iI)metil)piperazin-1 -il)benzoato de etila;
(f) reagir 4-(4-( (2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclohex-1 -en-1 -i I )metil )pi perazi n-1 - il)benzoato de etila e hidróxido de sódio aquoso, e isolar ou não isolar o ácido 4-(4-((2-(4clorofenil)-5,5-dimetilciclohex-1 -en-1 -iI)metil)piperazin-1 -il)benzóico; e (g) reagir ácido 4-(4-((2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclohex-1-en-1-il)metil)piperazin-1- il)benzóico, 4-(((1 R)-3-morfolin-4-il-1-((feniltio)metil)propil)amino)-3((trifluormetil)sulfonil)benzenossulfonamida, cloridrato de 1-etil-3-(3-(dimetilamino)propil)carbodiimida, e 4-dimetilaminopiridina e isolar ou não isolar o N-(4-(4-((2-(4-clorofenil)-5,5dimetil-1-ciclohex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(morfolin-4-il)-1((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-((trifluormetil)sulfonil)benzenossulfonamida.
Ainda uma outra modalidade diz respeito a N-(4-(4-((2-(4-clorofenil)-5,5-dimetil-1ciclohex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(morfolin-4-il)-1((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-((trifluormetil)sulfonil)benzenossulfonamida, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, preparado da forma descrita na modalidade anterior.
Ainda uma outra modalidade desta invenção diz respeito a um processo para preparar N-(4-(4-((2-(4-clorofenil)-5,5-dimetil-1-ciclohex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4(((1R)-3-(morfolin-4-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3((trifluormetil)sulfonil)benzenossulfonamida, compreendendo:
(k) reagir 4,4-dimetilciclohexanona e oxicloreto de fósforo a cerca de 20 °C a 45 °C para fornecer 2-cloro-5,5-dimetilciclohex-1-enocarbaldeído e isolar ou não isolar o 2-cloro-
5,5-dimetilciclohex-1-enocarbaldeído;
(l) reagir 2-cloro-5,5-dimetilciclohex-1-enocarbaldeído, 4-clorofenilboronic ácido, brometo de tetrabutil amônio, carbonato de potássio, e acetato de paládio (II) a cerca de 20 °C a 45 °C para fornecer 2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclohex-1-eno-1-carbaldeído e isolar ou não isolar o 2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclohex-1-eno-1-carbaldeído;
(e) reagir 2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclohex-1-eno-1-carbaldeído, 4-piperazin-1ilbenzoato de etila e triacetoxiboroidreto de sódio a cerca de 15 °C a cerca de 30 °C e isolar ou não isolar o 4-(4-( (2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclohex-1 -en-1 -il)metil)piperazin-1il)benzoato de etila;
(f) reagir 4-(4-( (2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclohex-1 -en-1 -il)metil)piperazin-1il)benzoato de etila e hidróxido de sódio aquoso a cerca de 55 °C a cerca de 75 °C, e isolar ou não isolar o ácido 4-(4-((2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclohex-1-en-1-il)metil)piperazin-1il)benzóico; e (g) reagir ácido 4-(4-((2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclohex-1-en-1-il)metil)piperazin-1- il)benzóico, 4-(((1 R)-3-morfolin-4-il-1-((feniltio)metil)propil)amino)-3((trifluormetil)sulfonil)benzenossulfonamida, cloridrato de 1-etil-3-(3-(dimetilamino)propil)carbodiimida, e 4-dimetilaminopiridina a cerca de 25 °C a cerca de 35 °C e isolar ou não isolar o N-(4-(4-((2-(4-clorofenil)-5,5-dimetil-1 -ciclohex-1 -en-1 -il)metil)piperazin-1 -il)benzoil)-4(((1R)-3-(morfolin-4-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3((trifluormetil)sulfonil)benzenossulfonamida.
Ainda uma outra modalidade diz respeito a N-(4-(4-((2-(4-clorofenil)-5,5-dimetil-1ciclohex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(morfolin-4-il)-1((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-((trifluormetil)sulfonil)benzenossulfonamida, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, preparado da forma descrita na modalidade anterior.
Uma modalidade desta invenção, desta forma, diz respeito a um processo para preparar 4-(((1 R)-3-morfolin-4-il-1-((feniltio)metil)propil)amino)-3((trifluormetil)sulfonil)benzenossulfonamida, compreendendo:
(m) reagir cloreto de 2-fluorbenzenossulfonila, e uma primeira fonte de fluoreto para fornecer fluoreto de 2-fluorbenzenossulfonila e isolar ou não isolar o fluoreto de 2fluorbenzenossulfonila;
(n) reagir fluoreto de 2-fluorbenzenossulfonila, reagente de Ruppert (CH3SiCF3), e uma segunda fonte de fluoreto para fornecer 1-flúor-2-((trifluormetil)sulfonil)benzeno e isolar ou não isolar o 1-flúor-2-((trifluormetil)sulfonil)benzeno;
(o) reagir 1-flúor-2-((trifluormetil)sulfonil)benzeno, e ácido clorossulfônico para fornecer cloreto de 4-flúor-3-((trifluormetil)sulfonil)benzenossulfonila e isolar ou não isolar o cloreto de 4-flúor-3-((trifluormetil)sulfonil)benzenossulfonila;
(p) reagir cloreto de 4-flúor-3-((trifluormetil)sulfonil)benzenossulfonila, e uma primeira fonte de NH3 para fornecer 4-flúor-3-((trifluormetil)sulfonil)benzenossulfonamida e isolar ou não isolar o 4-flúor-3-((trifluormetil)sulfonil)benzenossulfonamida; e (q) reagir 4-flúor-3-((trifluormetil)sulfonil)benzenossulfonamida, (1R)-3-morfolin-4-il-
1-((feniltio)metil)propilamina e uma sexta base para fornecer 4-(((1 R)-3-morfolin-4-il-1((feniltio)metil)propil)amino)-3-((trifluormetil)sulfonil)benzenossulfonamida e isolar ou não isolar o 4-(((1 R)-3-morfolin-4-il-1 -((feniltio)metil)propil)amino)-3((trifluormetil)sulfonil)benzenossulfonamida.
Uma outra modalidade diz respeito a 4-(((1 R)-3-morfolin-4-il-1((feniltio)metil)propil)amino)-3-((trifluormetil)sulfonil)benzenossulfonamida, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, preparado da forma descrita na modalidade anterior.
Uma outra modalidade diz respeito a 4-(((1 R)-3-morfolin-4-il-1((feniltio)metil)propil)amino)-3-((trifluormetil)sulfonil)benzenossulfonamida, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, para uso no preparo de N-(4-(4-((2-(4-clorofenil)-5,5-dimetil-1ciclohex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(morfolin-4-il)-1((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-((trifluormetil)sulfonil)benzenossulfonamida ou um sal deste.
Uma outra modalidade diz respeito a 4-(((1 R)-3-morfolin-4-il-1((feniltio)metil)propil)amino)-3-((trifluormetil)sulfonil)benzenossulfonamida, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, para uso no preparo de compostos, tais como os descritos em, por exemplo, pedido de patente U.S. US2005/0159427A1, a patente ‘799, e pedidos de patente provisórios U.S. 61/145611,61/120275, 61/181180, e 61/181203.
Exemplos das primeiras fontes de fluoreto usadas para a prática desta invenção incluem fluoreto de tetra-n-butilamônio e fluoreto de potássio, e misturas destes.
Exemplos das segundas fontes de fluoreto usadas para a prática desta invenção incluem difluortrimetilsilicato de tris(dimetilamino)sulfônio, fluoreto de tetra-n-butilamônio, fluoreto de césio, trifenildifluorssilicato de tetrabutilamônio, e trifenildifluorssilicato de tetrabutilamônio.
Exemplos das primeiras fontes de NH3 usadas para a prática desta invenção incluem hidróxido de amônio aquoso, amônia em metanol, carbamato de amônio, amônia em álcool isopropílico, e hexametildisilazano.
Exemplos das sextas bases usadas para a prática desta invenção incluem trietilamina e similares.
Etapa (m) é tipicamente conduzida por cerca de 30 minutes a cerca de 2 horas em um solvente, tais como tetraidrofurano, acetonitrila, água, misturas destes e similares.
Etapa (n) é tipicamente conduzida por cerca de 30 minutes a cerca de 2 horas em um solvente, tais como diclorometano, tetraidrofurano, tolueno, dimetoxietano, A/-metil-240 pirrolidona misturas destes e similares.
Etapa (o) é tipicamente conduzida por cerca de 15 a cerca de 25 horas.
Etapa (p) é tipicamente conduzida por cerca de 30 minutes a cerca de 24 horas em um solvente tal como acetonitrila, tetraidrofurano, acetato de etila, álcool isopropílico, acetato de isopropila, dimetoxietano, diclorometano, tolueno, misturas destes e similares.
Etapa (q) é tipicamente conduzida por cerca de 12 a cerca de 24 horas em um solvente, tais como acetato de etila, tetraidrofurano, 2-metil tetraidrofurano, misturas destes e similares.
Uma outra modalidade desta invenção diz respeito a um processo para preparar 4(((1R)-3-morfolin-4-il-1-((feniltio)metil)propil)amino)-3((trifluormetil)sulfonil)benzenossulfonamida, compreendendo:
(m) reagir cloreto de 2-fluorbenzenossulfonila, e fluoreto de tetra-n-butilamônio para fornecer fluoreto de 2-fluorbenzenossulfonila e isolar ou não isolar o fluoreto de 2fluorbenzenossulfonila;
(n) reagir fluoreto de 2-fluorbenzenossulfonila, reagente de Ruppert (CH3SiCF3), e
| difluortrimetilsilicato de | tris(dimetilamino)sulfônio | para | fornecer | 1-flúor-2- |
| ((trifluormetil)sulfonil)benzeno ((trifluormetil)sulfonil)benzeno; | e isolar ou | não | isolar o | 1-flúor-2- |
(o) reagir 1-flúor-2-((trifluormetil)sulfonil)benzeno, e ácido clorossulfônico para fornecer cloreto de 4-flúor-3-((trifluormetil)sulfonil)benzenossulfonila e isolar ou não isolar o cloreto de 4-flúor-3-((trifluormetil)sulfonil)benzenossulfonila;
(p) reagir cloreto de 4-flúor-3-((trifluormetil)sulfonil)benzenossulfonila, e hidróxido de amônio aquoso para fornecer 4-flúor-3-((trifluormetil)sulfonil)benzenossulfonamida e isolar ou não isolar o 4-flúor-3-((trifluormetil)sulfonil)benzenossulfonamida; e (q) reagir 4-flúor-3-((trifluormetil)sulfonil)benzenossulfonamida, (1R)-3-morfolin-4-il-
1-((feniltio)metil)propilamina e trietilamina para fornecer 4-(((1 R)-3-morfolin-4-il-1((feniltio)metil)propil)amino)-3-((trifluormetil)sulfonil)benzenossulfonamida e isolar ou não isolar o 4-(((1 R)-3-morfolin-4-il-1-((feniltio)metil)propil)amino)-3((trifluormetil)sulfonil)benzenossulfonamida.
Uma outra modalidade diz respeito a 4-(((1 R)-3-morfolin-4-il-1((feniltio)metil)propil)amino)-3-((trifluormetil)sulfonil)benzenossulfonamida, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, preparado da forma descrita na modalidade anterior.
Uma outra modalidade desta invenção diz respeito a um processo para preparar 4(((1R)-3-morfolin-4-il-1-((feniltio)metil)propil)amino)-3((trifluormetil)sulfonil)benzenossulfonamida, compreendendo:
(m) reagir cloreto de 2-fluorbenzenossulfonila, e fluoreto de tetra-n-butilamônio a cerca de -10 °C a cerca de 10 °C para fornecer fluoreto de 2-fluorbenzenossulfonila e isolar ou não isolar o fluoreto de 2-fluorbenzenossulfonila;
(n) reagir fluoreto de 2-fluorbenzenossulfonila, reagente de Ruppert (CH3SÍCF3), e difluortrimetilsilicato de tris(dimetilamino)sulfônio a cerca de temperatura ambiente para fornecer 1-flúor-2-((trifluormetil)sulfonil)benzeno e isolar ou não isolar o 1-flúor-2((trifluormetil)sulfonil)benzeno;
(o) reagir 1-flúor-2-((trifluormetil)sulfonil)benzeno, e ácido clorossulfônico a cerca de 110 °C a cerca de 130 °C para fornecer cloreto de 4-flúor-3((trifluormetil)sulfonil)benzenossulfonila e isolar ou não isolar o cloreto de 4-flúor-3((trifluormetil)sulfonil)benzenossulfonila;
(p) reagir cloreto de 4-flúor-3-((trifluormetil)sulfonil)benzenossulfonila, e hidróxido de amônio aquoso a cerca de -5 °C a cerca de -60 °C para fornecer 4-flúor-3((trifluormetil)sulfonil)benzenossulfonamida e isolar ou não isolar o 4-flúor-3((trifluormetil)sulfonil)benzenossulfonamida; e (q) reagir 4-flúor-3-((trifluormetil)sulfonil)benzenossulfonamida, (1R)-3-morfolin-4-il1-((feniltio)metil)propilamina e trietilamina a cerca de 40 °C a cerca de 50 °C para fornecer 4(((1R)-3-morfolin-4-il-1-((feniltio)metil)propil)arriino)-3((trifluormetil)sulfonil)benzenossulfonamida e isolar ou não isolar 0 4-(((1 R)-3-morfolin-4-il-1 ((feniltio)metil)propil)amino)-3-((trifluormetil)sulfonil)benzenossulfonamida.
Uma outra modalidade diz respeito a 4-(((1 R)-3-morfolin-4-il-1((feniltio)metil)propil)amino)-3-((trifluormetil)sulfonil)benzenossulfonamida, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, preparado da forma descrita na modalidade anterior.
Ainda uma outra modalidade desta invenção diz respeito a um processo para preparar N-(4-(4-((2-(4-clorofenil)-5,5-dimetil-1-ciclohex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4(((1R)-3-(morfolin-4-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3((trifluormetil)sulfonil)benzenossulfonamida, compreendendo:
(m) reagir cloreto de 2-fluorbenzenossulfonila, e uma primeira fonte de fluoreto para fornecer fluoreto de 2-fluorbenzenossulfonila e isolar ou não isolar o fluoreto de 2fluorbenzenossulfonila;
(n) reagir fluoreto de 2-fluorbenzenossulfonila, reagente de Ruppert (CH3SiCF3), e uma segunda fonte de fluoreto para fornecer 1-flúor-2-((trifluormetil)sulfonil)benzeno e isolar ou não isolar o 1-flúor-2-((trifluormetil)sulfonil)benzeno;
(0) reagir 1-flúor-2-((trifluormetil)sulfonil)benzeno, e ácido clorossulfônico para fornecer cloreto de 4-flúor-3-((trifluormetil)sulfonil)benzenossulfonila e isolar ou não isolar o cloreto de 4-flúor-3-((trifluormetil)sulfonil)benzenossulfonila;
(p) reagir cloreto de 4-flúor-3-((trifluormetil)sulfonil)benzenossulfonila, e uma primeira fonte de NH3 para fornecer 4-flúor-3-((trifluormetil)sulfonil)benzenossulfonamida e isolar ou não isolar o 4-flúor-3-((trifluormetil)sulfonil)benzenossulfonamida;
(q) reagir 4-flúor-3-((trifluormetil)sulfonil)benzenossulfonamida, (1R)-3-morfolin-4-il1-((feniltio)metil)propilamina e uma sexta base para fornecer 4-(((1 R)-3-morfolin-4-il-1((feniltio)metil)propil)amino)-3-((trifluormetil)sulfonil)benzenossulfonamida e isolar ou não isolar o 4-(((1 R)-3-morfolin-4-il-1 -((feniltio)metil)propil)amino)-3((trifluormetil)sulfonil)benzenossulfonamida; e (g) reagir ácido 4-(4-((2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclohex-1-en-1-il)metil)piperazin-1il)benzóico, 4-(((1 R)-3-morfolin-4-il-1-( (feniltio)metil)propil)amino)-3((trifluormetil)sulfonil)benzenossulfonamida, um primeiro reagente de acoplamento, e, opcionalmente; um primeiro reagente de acoplamento auxiliar e isolar ou não isolar o N-(4-(4-((2(4-clorofenil)-5,5-dimetil-1 -ciclohex-1 -en-1 -il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(morfolin4-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-((trifluormetil)sulfonil)benzenossulfonamida.
Ainda uma outra modalidade diz respeito a N-(4-(4-((2-(4-clorofenil)-5,5-dimetil-1ciclohex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(morfolin-4-il)-1((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-((trifluormetil)sulfonil)benzenossulfonamida, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, preparado da forma descrita na modalidade anterior.
Ainda uma outra modalidade desta invenção diz respeito a um processo para preparar N-(4-(4-((2-(4-clorofenil)-5,5-dimetil-1 -ciclohex-1 -en-1 -il)metil)piperazin-1 -il)benzoil)-4(((1R)-3-(morfolin-4-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3((trifluormetil)sulfonil)benzenossulfonamida, compreendendo:
(m) reagir cloreto de 2-fluorbenzenossulfonila, e fluoreto de tetra-n-butilamônio para fornecer fluoreto de 2-fluorbenzenossulfonila e isolar ou não isolar o fluoreto de 2fluorbenzenossulfonila;
(n) reagir fluoreto de 2-fluorbenzenossulfonila, reagente de Ruppert (CH3SiCF3), e difluortrimetilsilicato de tris(dimetilamino)sulfônio para fornecer 1-flúor-2((trifluormetil)sulfonil)benzeno e isolar ou não isolar o 1-flúor-2((trifluormetil)sulfonil)benzeno;
(o) reagir 1-flúor-2-((trifluormetil)sulfonil)benzeno, e ácido clorossulfônico para fornecer cloreto de 4-flúor-3-((trifluormetil)sulfonil)benzenossulfonila e isolar ou não isolar o cloreto de 4-flúor-3-((trifluormetil)sulfonil)benzenossulfonila;
(p) reagir cloreto de 4-flúor-3-((trifluormetil)sulfonil)benzenossulfonila, e hidróxido de amônio aquoso para fornecer 4-flúor-3-((trifluormetil)sulfonil)benzenossulfonamida e isolar ou não isolar o 4-flúor-3-((trifluormetil)sulfonil)benzenossulfonamida;
(q) reagir 4-flúor-3-((trifluormetil)sulfonil)benzenossulfonamida, (1R)-3-morfolin-4-il-
1-((feniltio)metil)propilamina e trietilamina para fornecer 4-(((1 R)-3-morfolin-4-il-1((feniltio)metil)propil)amino)-3-((trifluormetil)sulfonil)benzenossulfonamida e isolar ou não isolar o 4-(((1 R)-3-morfolin-4-il-1-((feniltio)metil)propil)amino)-3((trifluormetil)sulfonil)benzenossulfonamida; e (g) reagir ácido 4-(4-((2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclohex-1-en-1-il)metil)piperazin-1il)benzóico, 4-(((1 R)-3-morfolin-4-il-1-((feniltio)metil)propil)amino)-3((trifluormetil)sulfonil)benzenossulfonamida, cloridrato de 1-etil-3-(3-(dimetilamino)propil)carbodiimida, e 4-dimetilaminopiridina e isolar ou não isolar o N-(4-(4-((2-(4-clorofenil)-5,5dimetil-1-ciclohex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(morfolin-4-il)-1((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-((trifluormetil)sulfonil)benzenossulfonamida.
Ainda uma outra modalidade diz respeito a N-(4-(4-((2-(4-clorofenil)-5,5-dimetil-1ciclohex-1 -en-1 -il)metil)piperazin-1 -il )benzoil )-4-((( 1 R)-3-(morfolin-4-il)-1 ((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-((trifluormetil)sulfonil)benzenossulfonamida, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, preparado da forma descrita na modalidade anterior.
Ainda uma outra modalidade desta invenção diz respeito a um processo para preparar N-(4-(4-((2-(4-clorofenil)-5,5-dimetil-1-ciclohex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4(((1R)-3-(morfolin-4-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3((trifluormetil)sulfonil)benzenossulfonamida, compreendendo:
(m) reagir cloreto de 2-fluorbenzenossulfonila, e fluoreto de tetra-n-butilamônio a cerca de 0 °C a cerca de 10 °C para fornecer fluoreto de 2-fluorbenzenossulfonila e isolar ou não isolar o fluoreto de 2-fluorbenzenossulfonila;
(n) reagir fluoreto de 2-fluorbenzenossulfonila, reagente de Ruppert (CH3SiCF3), e difluortrimetilsilicato de tris(dimetilamino)sulfônio a cerca de temperatura ambiente para fornecer 1-flúor-2-((trifluormetil)sulfonil)benzeno e isolar ou não isolar o 1-flúor-2((trifluormetil)sulfonil)benzeno;
(o) reagir 1-flúor-2-((trifluormetil)sulfonil)benzeno, e ácido clorossulfônico a cerca de 110 °C a cerca de 130 °C para fornecer cloreto de 4-flúor-3((trifluormetil)sulfonil)benzenossulfonila e isolar ou não isolar o cloreto de 4-flúor-3((trifluormetil)sulfonil)benzenossulfonila;
(p) reagir cloreto de 4-flúor-3-((trifluormetil)sulfonil)benzenossulfonila, e hidróxido de amônio aquoso a cerca de -5 °C a cerca de -60 °C para fornecer 4-flúor-3((trifluormetil)sulfonil)benzenossulfonamida e isolar ou não isolar o 4-flúor-3((trifluormetil)sulfonil)benzenossulfonamida; e (q) reagir 4-flúor-3-((trifluormetil)sulfonil)benzenossulfonamida, (1R)-3-morfolin-4-il1-((feniltio)metil)propilamina e trietilamina a cerca de 40 °C a cerca de 50 °C para fornecer 4(((1R)-3-morfolin-4-il-1-((feniltio)metil)propil)amino)-3((trifluormetil)sulfonil)benzenossulfonamida e isolar ou não isolar o 4-(((1 R)-3-morfolin-4-il-1((feniltio)metil)propil)amino)-3-((trifluormetil)sulfonil)benzenossulfonamida; e (g) reagir ácido 4-(4-((2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclohex-1-en-1-il)metil)piperazin-1il)benzóico, 4-(((1 R)-3-morfolin-4-il-1-( (feniltio)metil)propil)amino)-3((trifluormetil)sulfonil)benzenossulfonamida, cloridrato de 1-etil-3-(3-(dimetilamino)propil)44 carbodiimida, e 4-dimetilaminopiridina a cerca de 25 °C a cerca de 35 °C e isolar ou não isolar o N-(4-(4-((2-(4-clorofenil)-5,5-dimetil-1-ciclohex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4(((1R)-3-(morfolin-4-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3((trifluormetil)sulfonil)benzenossulfonamida.
Ainda uma outra modalidade diz respeito a N-(4-(4-((2-(4-clorofenil)-5,5-dimetil-1ciclohex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(morfolin-4-il)-1((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-((trifluormetil)sulfonil)benzenossulfonamida, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, preparado da forma descrita na modalidade anterior.
Uma modalidade desta invenção, desta forma, diz respeito a um processo para preparar 4-(((1 R)-3-morfolin-4-il-1-((feniltio)metil)propil)amino)-3((trifluormetil)sulfonil)benzenossulfonamida, compreendendo:
(r) reagir um primeiro metal trifluormetanossulfinato, um primeiro fluoreto de arila, e um primeiro catalisador para fornecer 1-flúor-2-((trifluormetil)sulfonil)benzeno e isolar ou não isolar o 1-flúor-2-((trifluormetil)sulfonil)benzeno;
(o) reagir 1-flúor-2-((trifluormetil)sulfonil)benzeno, e ácido clorossulfônico para fornecer cloreto de 4-flúor-3-((trifluormetil)sulfonil)benzenossulfonila e isolar ou não isolar o cloreto de 4-flúor-3-((trifluormetil)sulfonil)benzenossulfonila;
(p) reagir cloreto de 4-flúor-3-((trifluormetil)sulfonil)benzenossulfonila, e uma primeira fonte de NH3 para fornecer 4-flúor-3-((trifluormetil)sulfonil)benzenossulfonamida e isolar ou não isolar o 4-flúor-3-((trifluormetil)sulfonil)benzenossulfonamida; e (q) reagir 4-flúor-3-((trifluormetil)sulfonil)benzenossulfonamida, (1R)-3-morfolin-4-il1-((feniltio)metil)propilamina e uma sexta base para fornecer 4-(((1 R)-3-morfolin-4-il-1 ((feniltio)metil)propil)amino)-3-((trifluormetil)sulfonil)benzenossulfonamida e isolar ou não isolar o 4-(((1 R)-3-morfolin-4-il-1-((feniltio)metil)propil)amino)-3((trifluormetil)sulfonil)benzenossulfonamida.
Uma outra modalidade diz respeito a 4-(((1 R)-3-morfolin-4-il-1((feniltio)metil)propil)amino)-3-((trifluormetil)sulfonil)benzenossulfonamida, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, preparado da forma descrita na modalidade anterior.
Uma outra modalidade diz respeito a 4-(((1 R)-3-morfolin-4-il-1((feniltio)metil)propil)amino)-3-((trifluormetil)sulfonil)benzenossulfonamida para uso no preparo de N-(4-(4-((2-(4-clorofenil)-5,5-dimetil-1 -ciclohex-1 -en-1 -il)metil)piperazin-1 -il)benzoiI)-4(((1R)-3-(morfolin-4-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3((trifluormetil)sulfonil)benzenossulfonamida, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
Uma outra modalidade diz respeito a 4-(((1 R)-3-morfolin-4-il-1((feniltio)metil)propil)amino)-3-((trifluormetil)sulfonil)benzenossulfonamida, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, para uso no preparo de compostos, tais como os descritos em, por exemplo, pedido de patente U.S. US2005/0159427A1, a patente ‘799, e pedidos de patente provisórios U.S. 61/145611,61/120275, 61/181180, e 61/181203.
Exemplos dos primeiros catalisadores usados para a prática desta invenção incluem Cul, Cu2O, CuCI, complexo trifluormetanossulfonato de cobre (I) benzeno, triflato de cobre, CuSCN, acetato de cobre, e acetato de paládio (II) sozinho ou em combinação com ligantes, tais como tetrametiletilenodiamina, 4,4’-diterc-butil-2,2’-dipiridila, 1,10-fenantrolina, 2,9-d i meti I-1,10-fenantrolina, 3,4,7,8-tetrametil-1,10-fenantrolina, 4,7-d ifen i I-1,10fenantrolinas, 2-acetilciclohexanona, Ν,Ν-dietilsalicilamida, trifenil fosfina, tri-ferc-butilfosfina, 2,2’-bis(difenilfosf ino)-1,1’-binaphthila, 1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno, 2-(d i-tbutilfosfino)bifenil, fosfito de trifenila, óxido de trifenilfosfina, dimetilmetilfosfonato, 1,3bis(2,4,6-trimetilfenil)-1,3-diidro-2H-imidazol-2-ilideno, 1,3-bis(2,6-diisopropilfenil)-imidazol-2ilideno, 1,3-bis(1-adamantil)imidazol-2-ilideno, 1,3-di-terc-butilimidazol-2-ilidene e similares.
Exemplos dos primeiros trifluormetanossulfinatos de metal usados para a prática desta invenção incluem trifluormetanossulfinato de potássio, trifluormetanossulfinato de lítio, trifluormetanossulfinato de ródio, trifluormetanossulfinato de césio, e similares.
Exemplos das primeiras fontes de fluoreto de arila usadas para a prática desta invenção incluem triflato de mesitil-2-fluorfenil iodônio, sulfonato de bis-(2-fluorfenil)iodônio de alquila, aril-sulfonato de bis-(2-fluorfenil)iodônio, cicloalquil-sulfonato de bis-(2fluorfenil)iodônio, heterociclo-sulfonato de bis-(2-fluorfenil)iodônio, tetrafluorborato de bis-(2fluorfenil)iodônio, hexafluorfosfatos de bis-(2-fluorfenil)iodônio, e similares.
Etapa (r) é tipicamente conduzida por cerca de 10 horas a cerca de 20 horas em um solvente, tais como Ν,Ν-dimetilformamida, sulfóxido de dimetila, dimetilacetamida, 1,4dioxano, 1,2-dimetoxietano, tetraidrofurano, 1-metil-2-pirrolidinona, diglima, éter metil tercbutílico, dicloreto de metileno, clorofórmio, tetracloreto de carbono, acetona, acetato de etila, acetato de isopropila, acetonitrila, benzonitrila, tolueno, benzeno, mesitileno, xilenos, anisol, clorobenzenos, fluorobenzenos, hexanos, heptanos, pentanos, metanol, etanol, propanol, butanol, terc-butanol, hexanol, octanol, piridinas, tri-butilaminas, misturas destes e similares.
Uma outra modalidade desta invenção diz respeito a um processo para preparar 4(((1R)-3-morfolin-4-il-1-((feniltio)metil)propil)amino)-3((trifluormetil)sulfonil)benzenossulfonamida, compreendendo:
(r) reagir trifluormetanossulfinato de sódio, tetrafluorborato de bis-(2fluorfenil)iodônio e óxido de cobre (I) para fornecer 1-flúor-2-((trifluormetil)sulfonil)benzeno e isolar ou não isolar o 1-flúor-2-((trifluormetil)sulfonil)benzeno;
(o) reagir 1-flúor-2-((trifluormetil)sulfonil)benzeno, e ácido clorossulfônico para fornecer cloreto de 4-flúor-3-((trifluormetil)sulfonil)benzenossulfonila e isolar ou não isolar o cloreto de 4-flúor-3-((trifluormetil)sulfonil)benzenossulfonila;
(p) reagir cloreto de 4-flúor-3-((trifluormetil)sulfonil)benzenossulfonila, e hidróxido de amônio aquoso para fornecer 4-flúor-3-((trifluormetil)sulfonil)benzenossulfonamida e isolar ou não isolar o 4-flúor-3-((trifluormetil)sulfonil)benzenossulfonamida; e (q) reagir 4-flúor-3-((trifluormetil)sulfonil)benzenossulfonamida, (1R)-3-morfolin-4-il1-((feniltio)metil)propilamina e trietilamina para fornecer 4-(((1 R)-3-morfolin-4-il-1((feniltio)metil)propil)amino)-3-((trifluormetil)sulfonil)benzenossulfonamida e isolar ou não isolar o 4-(((1 R)-3-morfolin-4-il-1-((feniltio)metil)propil)amino)-3((trifluormetil)sulfonil)benzenossulfonamida.
Uma outra modalidade diz respeito a 4-(((1 R)-3-morfolin-4-il-1((feniltio)metil)propil)amino)-3-((trifluormetil)sulfonil)benzenossulfonamida, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, preparado da forma descrita na modalidade anterior.
Uma outra modalidade desta invenção diz respeito a um processo para preparar 4(((1R)-3-morfolin-4-il-1-((feniltio)metil)propil)amino)-3((trifluormetil)sulfonil)benzenossulfonamida, compreendendo:
(r) reagir trifluormetanossulfinato de sódio, tetrafluorborato de bis-(2fluorfenil)iodônio e óxido de cobre (I) a cerca de 0 °C a cerca de 110 °C para fornecer 1flúor-2-((trifluormetil)sulfonil)benzeno e isolar ou não isolar o 1-flúor-2((trifluormetil)sulfonil)benzeno;
(o) reagir 1-flúor-2-((trifluormetil)sulfonil)benzeno, e ácido clorossulfônico a cerca de 110 °C a cerca de 130 °C para fornecer cloreto de 4-flúor-3((trifluormetil)sulfonil)benzenossulfonila e isolar ou não isolar o cloreto de 4-flúor-3((trifluormetil)sulfonil)benzenossulfonila;
(p) reagir cloreto de 4-flúor-3-((trifluormetil)sulfonil)benzenossulfonila, e hidróxido de amônio aquoso a cerca de -5 °C a cerca de -60 °C para fornecer 4-flúor-3((trifluormetil)sulfonil)benzenossulfonamida e isolar ou não isolar o 4-flúor-3((trifluormetil)sulfonil)benzenossulfonamida; e (q) reagir 4-flúor-3-((trifluormetil)sulfonil)benzenossulfonamida, (1R)-3-morfolin-4-il1-((feniltio)metil)propilamina e trietilamina a cerca de 40 °C a cerca de 50 °C para fornecer 4(((1R)-3-morfolin-4-il-1-((feniltio)metil)propil)amino)-3((trifluormetil)sulfonil)benzenossulfonamida e isolar ou não isolar o 4-(((1 R)-3-morfolin-4-il-1((feniltio)metil)propil)amino)-3-((trifluormetil)sulfonil)benzenossulfonamida.
Uma outra modalidade diz respeito a 4-(((1 R)-3-morfolin-4-il-1((feniltio)metil)propil)amino)-3-((trifluormetil)sulfonil)benzenossulfonamida, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, preparado da forma descrita na modalidade anterior.
Ainda uma outra modalidade desta invenção diz respeito a um processo para preparar N-( 4-(4-( (2-(4-clorofenil)-5,5-d im etil-1 -ciclohex-1 -en-1 -il)metil)p i perazi n-1 -i I )benzoi I )-4(((1R)-3-(morfolin-4-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3((trifluormetil)sulfonil)benzenossulfonamida, compreendendo:
(r) reagir trifluormetanossulfinato de sódio, tetrafluorborato de bis-(247 fluorfenil)iodônio e um primeiro catalisador para fornecer 1-flúor-2((trifluormetil)sulfonil)benzeno e isolar ou não isolar o 1-flúor-2((trifluormetil)sulfonil)benzeno;
(o) reagir 1-flúor-2-((trifluormetil)sulfonil)benzeno, e ácido clorossulfônico para fornecer cloreto de 4-flúor-3-((trifluormetil)sulfonil)benzenossulfonila e isolar ou não isolar o cloreto de 4-flúor-3-((trifluormetil)sulfonil)benzenossulfonila;
(p) reagir cloreto de 4-flúor-3-((trifluormetil)sulfonil)benzenossulfonila, e uma primeira fonte de NH3 para fornecer 4-flúor-3-((trifluormetil)sulfonil)benzenossulfonamida e isolar ou não isolar o 4-flúor-3-((trifluormetil)sulfonil)benzenossulfonamida;
(q) reagir 4-flúor-3-((trifluormetil)sulfonil)benzenossulfonamida, (1R)-3-morfolin-4-il1-((feniltio)metil)propilamina e uma sexta base para fornecer 4-(((1 R)-3-morfolin-4-il-1((feniltio)metil)propil)amino)-3-((trifluormetil)sulfonil)benzenossulfonamida e isolar ou não isolar o 4-(((1 R)-3-morfolin-4-il-1-((feniltio)metil)propil)amino)-3((trifluormetil)sulfonil)benzenossulfonamida; e (g) reagir ácido 4-(4-((2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclohex-1-en-1-il)metil)piperazin-1il)benzóico, 4-(((1 R)-3-morfolin-4-il-1-((feniltio)metil)propil)amino)-3((trifluormetil)sulfonil)benzenossulfonamida, um primeiro reagente de acoplamento, e, opcionalmente; um primeiro reagente de acoplamento auxiliar e isolar ou não isolar o N-(4-(4-((2(4-clorofenil)-5,5-dimetil-1-ciclohex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(morfolin4-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-((trifluormetil)sulfonil)benzenossulfonamida.
Ainda uma outra modalidade diz respeito a N-(4-(4-((2-(4-clorofenil)-5,5-dimetil-1ciclohex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(morfolin-4-il)-1((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-((trifluormetil)sulfonil)benzenossulfonamida, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, preparado da forma descrita na modalidade anterior.
Ainda uma outra modalidade desta invenção diz respeito a um processo para preparar N-(4-(4-((2-(4-clorofenil)-5,5-dimetil-1 -ciclohex-1 -en-1 -il)metil)p i perazin-1 -il)benzoil)-4(((1R)-3-(morfolin-4-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3((trifluormetil)sulfonil)benzenossulfonamida, compreendendo:
(r) reagir trifluormetanossulfinato de sódio, tetrafluorborato de bis-(2fluorfenil)iodônio e óxido de cobre (I) para fornecer 1-flúor-2-((trifluormetil)sulfonil)benzeno e isolar ou não isolar o 1-flúor-2-((trifluormetil)sulfonil)benzeno;
(o) reagir 1-flúor-2-((trifluormetil)sulfonil)benzeno, e ácido clorossulfônico para fornecer cloreto de 4-flúor-3-((trifluormetil)sulfonil)benzenossulfonila e isolar ou não isolar o cloreto de 4-flúor-3-((trifluormetil)sulfonil)benzenossulfonila;
(p) reagir cloreto de 4-flúor-3-((trifluormetil)sulfonil)benzenossulfonila, e hidróxido de amônio aquoso para fornecer 4-flúor-3-((trifluormetil)sulfonil)benzenossulfonamida e isolar ou não isolar o 4-flúor-3-((trifluormetil)sulfonil)benzenossulfonamida;
(q) reagir 4-flúor-3-((trifluormetil)sulfonil)benzenossulfonamida, (1R)-3-morfolin-4-il1-((feniltio)metil)propilamina e trietilamina para fornecer 4-(((1 R)-3-morfolin-4-il-1((feniltio)metil)propil)amino)-3-((trifluormetil)sulfonil)benzenossulfonamida e isolar ou não isolar o 4-(((1 R)-3-morfolin-4-il-1-((feniltio)metil)propil)amino)-3((trifluormetil)sulfonil)benzenossulfonamida; e (g) reagir ácido 4-(4-((2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclohex-1 -en-1 -il)metil)piperazin-1il)benzóico, 4-(((1 R)-3-morfolin-4-il-1-((feniltio)metil)propil)amino)-3((trifluormetil)sulfonil)benzenossulfonamida, cloridrato de 1-etil-3-(3-(dimetilamino)propil)carbodiimida, e 4-dimetilaminopiridina e isolar ou não isolar o N-(4-(4-((2-(4-clorofenil)-5,5dimetil-1 -ciclohex-1 -en-1 -il )metil)pi perazin-1 -il)benzoil)-4-(((1 R)-3-(morfolin-4-il)-1 ((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-((trifluormetil)sulfonil)benzenossulfonamida.
Ainda uma outra modalidade diz respeito a N-(4-(4-((2-(4-clorofenil)-5,5-dimetil-1ciclohex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(morfolin-4-il)-1((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-((trifluormetil)sulfonil)benzenossulfonamida, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, preparado da forma descrita na modalidade anterior.
Ainda uma outra modalidade desta invenção diz respeito a um processo para preparar N-(4-(4-((2-(4-clorofenil)-5,5-dimetil-1-ciclohex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4(((1R)-3-(morfolin-4-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3((trifluormetil)sulfonil)benzenossulfonamida, compreendendo:
(r) reagir trifluormetanossulfinato de sódio, tetrafluorborato de bis-(2fluorfenil)iodônio e óxido de cobre (I) a cerca de 0 °C a cerca de 110 °C para fornecer 1flúor-2-((trifluormetil)sulfonil)benzeno e isolar ou não isolar o 1-flúor-2((trifluormetil)sulfonil)benzeno;
(o) reagir 1-flúor-2-((trifluormetil)sulfonil)benzeno, e ácido clorossulfônico a cerca de 110 °C a cerca de 130 °C para fornecer cloreto de 4-flúor-3((trifluormetil)sulfonil)benzenossulfonila e isolar ou não isolar o cloreto de 4-flúor-3((trifluormetil)sulfonil)benzenossulfonila;
(p) reagir cloreto de 4-flúor-3-((trifluormetil)sulfonil)benzenossulfonila, e hidróxido de amônio aquoso a cerca de -5 °C a cerca de -60 °C para fornecer 4-flúor-3((trifluormetil)sulfonil)benzenossulfonamida e isolar ou não isolar o 4-flúor-3((trifluormetil)sulfonil)benzenossulfonamida; e (q) reagir 4-flúor-3-((trifluormetil)sulfonil)benzenossulfonamida, (1R)-3-morfolin-4-il1-((feniltio)metil)propilamina e trietilamina a cerca de 40 °C a cerca de 50 °C para fornecer 4(((1R)-3-morfolin-4-il-1-((feniltio)metil)propil)amino)-3((trifluormetil)sulfonil)benzenossulfonamida e isolar ou não isolar o 4-(((1 R)-3-morfolin-4-il-1((feniltio)metil)propil)amino)-3-((trifluormetil)sulfonil)benzenossulfonamida; e (g) reagir ácido 4-(4-((2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclohex-1-en-1-il)metil)piperazin-149 i I )benzóico, 4-(((1 R)-3-morfolin-4-il-1 -((feniltio)metil)propil)amino)-3((trifluormetil)sulfonil)benzenossulfonamida, cloridrato de 1-etil-3-(3-(dimetilamino)propil)carbodiimida, e 4-dimetilaminopiridina a cerca de 25 °C a cerca de 35 °C e isolar ou não isolar o N-(4-(4-((2-(4-clorofenil)-5,5-dimetil-1 -ciclohex-1 -en-1 -il)metil)piperazin-1 -il)benzoil)-4(((1R)-3-(morfolin-4-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3((trifluormetil)sulfonil)benzenossulfonamida.
Ainda uma outra modalidade diz respeito a N-(4-(4-((2-(4-clorofenil)-5,5-dimetil-1ciclohex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(morfolin-4-il)-1((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-((trifluormetil)sulfonil)benzenossulfonamida, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, preparado da forma descrita na modalidade anterior.
Ainda uma outra modalidade desta invenção diz respeito a um processo para preparar N-(4-(4-((2-(4-clorofenil)-5,5-dimetil-1 -ciclohex-1 -en-1 -il)metil)piperazin-1 -il)benzoil)-4(((1R)-3-(morfolin-4-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3((trifluormetil)sulfonil)benzenossulfonamida, compreendendo:
(a) reagir 4,4-dimetilciclohexanona, um formato de alquila e uma primeira base para fornecer (2E)-2-(hidroximetileno)-4,4-dimetilciclohexanona e isolar ou não isolar o (2E)-2(hidroximetileno)-4,4-dimetilciclohexanona;
(b) reagir (2E)-2-(hidroximetileno)-4,4-dimetilciclohexanona, uma segunda base e um primeiro reagente de grupo protetor de éter de silila para fornecer um primeiro (2E)-2(hidroximetileno)-4,4-dimetilciclohexanona protegida e isolar ou não isolar o primeiro (2E)-2(hidroximetileno)-4,4-dimetilciclohexanona protegida;
(c) reagir primeiro (2E)-2-(hidroximetileno)-4,4-dimetilciclohexanona protegida e brometo de 4-clorofenil magnésio para fornecer o primeiro (2E)-1-(4-clorofenil)-2(hidroximetileno)-4,4-dimetilciclohexanol protegido; e isolar ou não isolar o primeiro (2E)-1 (4-clorofenil)-2-(hidroximetileno)-4,4-dimetilciclohexanol protegido; e (d) reagir primeiro (2E)-1-(4-clorofenil)-2-(hidroximetileno)-4,4-dimetilciclohexanol protegido e um primeiro ácido para fornecer 2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclohex-1-eno-1carbaldeído e isolar ou não isolar o 2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclohex-1-eno-1-carbaldeído;
(e) reagir 2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclohex-1-eno-1-carbaldeído, 4-piperazin-1ilbenzoato de etila e um primeiro agente redutor e isolar ou não isolar o 4-(4-((2-(4clorofenil)-5,5-dimetilciclohex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)benzoato de etila;
(f) reagir 4-(4-((2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclohex-1 -en-1 -il)metil)piperazi n-1 il)benzoato de etila e uma terceira base aquosa, e isolar ou não isolar o ácido 4-(4-((2-(4clorofenil)-5,5-dimetilciclohex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)benzóico;
(m) reagir cloreto de 2-fluorbenzenossulfonila, e uma primeira fonte de fluoreto para fornecer fluoreto de 2-fluorbenzenossulfonila e isolar ou não isolar o fluoreto de 2fluorbenzenossulfonila;
(n) reagir fluoreto de 2-fluorbenzenossulfonila, reagente de Ruppert (CH3SiCF3), e uma segunda fonte de fluoreto para fornecer 1-flúor-2-((trifluormetil)sulfonil)benzeno e isolar ou não isolar o 1-flúor-2-((trifluormetil)sulfonil)benzeno;
(o) reagir 1-flúor-2-((trifluormetil)sulfonil)benzeno, e ácido clorossulfônico para fornecer cloreto de 4-flúor-3-((trifluormetil)sulfonil)benzenossulfonila e isolar ou não isolar o cloreto de 4-flúor-3-((trifluormetil)sulfonil)benzenossulfonila;
(p) reagir cloreto de 4-flúor-3-((trifluormetil)sulfonil)benzenossulfonila, e uma primeira fonte de NH3 para fornecer 4-flúor-3-((trifluormetil)sulfonil)benzenossulfonamida e isolar ou não isolar o 4-flúor-3-((trifluormetil)sulfonil)benzenossulfonamida;
(q) reagir 4-flúor-3-((trifluormetil)sulfonil)benzenossulfonamida, (1R)-3-morfolin-4-il-
1- ((feniltio)metil)propilamina e uma sexta base para fornecer 4-(((1 R)-3-morfolin-4-il-1- ((feniltio)metil)propil)amino)-3-((trifluormetil)sulfonil)benzenossulfonamida e isolar ou não isolar o 4-(((1 R)-3-morfolin-4-il-1-((feniltio)metil)propil)amino)-3((trifluormetil)sulfonil)benzenossulfonamida; e (g) reagir ácido 4-(4-((2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclohex-1-en-1-il)metil)piperazin-1il)benzóico, 4-(((1 R)-3-morfolin-4-il-1-((feniltio)metil)propil)amino)-3- ((trifluormetil)sulfonil)benzenossulfonamida, um primeiro reagente de acoplamento, e, opcionalmente; um primeiro reagente de acoplamento auxiliar e isolar ou não isolar o N-(4-( 4-((2(4-clorofenil)-5,5-dimetil-1-ciclohex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(morfolin4-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-((trifluormetil)sulfonil)benzenossulfonamida.
Ainda uma outra modalidade diz respeito a N-(4-(4-((2-(4-clorofenil)-5,5-dimetil-1ciclohex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(morfolin-4-il)-1((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-((trifluormetil)sulfonil)benzenossulfonamida, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, preparado da forma descrita na modalidade anterior.
Ainda uma outra modalidade desta invenção diz respeito a um processo para preparar N-(4-(4-((2-(4-clorofenil)-5,5-dimetil-1-ciclohex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4(((1R)-3-(morfolin-4-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3((trifluormetil)sulfonil)benzenossulfonamida, compreendendo:
(a) reagir 4,4-dimetilciclohexanona, formato de etila e terc-butóxido de potássio para fornecer (2E)-2-(hidroximetileno)-4,4-dimetilciclohexanona e isolar ou não isolar o (2E)-2(hidroximetileno)-4,4-dimetilciclohexanona;
(b) reagir (2E)-2-(hidroximetileno)-4,4-dimetilciclohexanona, trietilamina e trimetilclorosilano, terc-butilclorodimetilsilano, ou triisopropilclorosilano para fornecer (2E)-4,4-dimetil-
2- (((triisopropilsilil)óxi)metileno)ciclohexanona, (2E)-4,4-dimetil-2- (((trimetilsilil)óxi)metileno)ciclohexanona, ou (2E)-2-(((terc-butil(dimetil)silil)óxi)metileno)-4,4dimetilciclohexanona e isolar ou não isolar o (2E)-4,4-dimetil-2(((triisopropilsilil)óxi)metileno)ciclohexanona, (2E)-4,4-dimetil-2 (((trimetilsilil)óxi)metileno)ciclohexanona, ou (2E)-2-(((terc-butil(dimetil)silil)óxi)metileno)-4,4dimetilciclohexanona;
(c) reagir (2E)-4,4-dimetil-2-(((triisopropilsilil)óxi)metileno)ciclohexanona, (2E)-4,4- dimetil-2-(((trimetilsilil)óxi)metileno)ciclohexanona, ou (2E)-2-(((tercbutil(dimetil)silil)óxi)metileno)-4,4-dimetilciclohexanona e brometo de 4-clorofenil magnésio para fornecer ((2E)-1-(4-clorofenil)-4,4-dimetil-2-(((triisopropilsilil)óxi)metileno)ciclohexanol, (2E)-1-(4-clorofenil)-4,4-dimetil-2-(((trimetilsilil)óxi)metileno)ciclohexanol, ou (2E)-2-(((tercbutil(dimetil)silil)óxi)metileno)-1-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohexanol; e isolar ou não isolar o (2E)-1-(4-clorofenil)-4,4-dimetil-2-(((triisopropilsilil)óxi)rnetileno)ciclohexanol, (2E)-1-(4clorofenil)-4,4-dimetil-2-(((trimetilsilil)óxi)metileno)ciclohexanol, ou (2E)-2-(((tercbutil(dimetil)silil)óxi)metileno)-1-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohexanol; e (d) reagir (2E)-1-(4-clorofenil)-4,4-dimetil-2- (((triisopropilsilil)óxi)metileno)ciclohexanol, (2E)-1-(4-clorofenil)-4,4-dimetil-2(((trimetilsilil)óxi)metileno)ciclohexanol, ou (2E)-2-(((terc-butil(dimetil)silíl)óxi)metileno)-1 -(4clorofenil)-4,4-dimetilciclohexanol e ácido clorídrico para fornecer 2-(4-clorofenil)-5,5dimetilciclohex-1-eno-1-carbaldeído e isolar ou não isolar o 2-(4-clorofenil)-5,5dimetilciclohex-1-eno-1-carbaldeído;
(e) reagir 2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclohex-1-eno-1-carbaldeído, 4-piperazin-1ilbenzoato de etila e triacetoxiboroidreto de sódio e isolar ou não isolar o 4-(4-((2-(4clorofenil)-5,5-dimetilciclohex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)benzoato de etila;
(f) reagir 4-(4-((2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclohex-1-en-1-il)metil)piperazin-1il)benzoato de etila e hidróxido de sódio aquoso, e isolar ou não isolar o ácido 4-(4-((2-(4clorofenil)-5,5-dimetilciclohex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)benzóico;
(m) reagir cloreto de 2-fluorbenzenossulfonila, e fluoreto de tetra-n-butilamônio para fornecer fluoreto de 2-fluorbenzenossulfonila e isolar ou não isolar o fluoreto de 2fluorbenzenossulfonila;
(n) reagir fluoreto de 2-fluorbenzenossulfonila, reagente de Ruppert (CH3SiCF3), e difluortrimetilsilicato de tris(dimetilamino)sulfônio para fornecer 1-flúor-2((trifluormetil)sulfonil)benzeno e isolar ou não isolar o 1-flúor-2((trifluormetil)sulfonil)benzeno;
(o) reagir 1-flúor-2-((trifluormetil)sulfonil)benzeno, e ácido clorossulfônico para fornecer cloreto de 4-flúor-3-((trifluormetil)sulfonil)benzenossulfonila e isolar ou não isolar o cloreto de 4-flúor-3-((trifluormetil)sulfonil)benzenossulfonila;
(p) reagir cloreto de 4-flúor-3-((trifluormetil)sulfonil)benzenossulfonila, e hidróxido de amônio aquoso para fornecer 4-flúor-3-((trifluormetil)sulfonil)benzenossulfonamida e isolar ou não isolar o 4-flúor-3-((trifluormetil)sulfonil)benzenossulfonamida;
(q) reagir 4-flúor-3-((trifluormetil)sulfonil)benzenossulfonamida, (1R)-3-morfolin-4-il52
-((feniltio)metil)propilamina e trietilamina para fornecer 4-(((1 R)-3-morfolin-4-il-1((feniltio)metil)propil)amino)-3-((trifluormetil)sulfonil)benzenossulfonamida e isolar ou não isolar o 4-(((1 R)-3-morfolin-4-il-1-((feniltio)metil)propil)amino)-3((trifluormetil)sulfonil)benzenossulfonamida; e (g) reagir ácido 4-(4-((2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclohex-1-en-1-il)metil)piperazin-1il)benzóico, 4-(((1 R)-3-morfolin-4-il-1-((feniltio)metil)propil)amino)-3- ((trifluormetil)sulfonil)benzenossulfonamida, cloridrato de 1-etil-3-(3-(dimetilamino)propil)carbodiimida, e 4-dimetilaminopiridina e isolar ou não isolar o N-(4-(4-((2-(4-clorofenil)-5,5dimetil-1-ciclohex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(morfolin-4-il)-1((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-((trifluormetil)sulfonil)benzenossulfonamida.
Ainda uma outra modalidade diz respeito a N-(4-(4-((2-(4-clorofenil)-5,5-dimetil-1ciclohex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(morfolin-4-il)-1((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-((trifluormetil)sulfonil)benzenossulfonamida, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, preparado da forma descrita na modalidade anterior.
Ainda uma outra modalidade desta invenção diz respeito a um processo para preparar N-(4-(4-((2-(4-clorofenil)-5,5-dimetil-1 -ciclohex-1 -en-1 -il)metil)piperazin-1 -il)benzoil)-4(((1 R)-3-(morfolin-4-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3((trifluormetil)sulfonil)benzenossulfonamida, compreendendo:
(a) reagir 4,4-dimetilciclohexanona, formato de etila e terc-butóxido de potássio a cerca de -10 °C a cerca de 0 °C para fornecer (2E)-2-(hidroximetileno)-4,4dimetilciclohexanona e isolar ou não isolar o (2E)-2-(hidroximetileno)-4,4dimetilciclohexanona;
(b) reagir (2E)-2-(hidroximetileno)-4,4-dimetilciclohexanona, trietilamina e trimetilclo- rosilano, terc-butilclorodimetilsilano, ou triisopropilclorosilano a cerca de -10 °C a cerca de 0 °C para fornecer (2E)-4,4-dimetil-2-(((triisopropilsilil)óxi)metileno)ciclohexanona, (2E)-4,4dimetil-2-(((trimetilsilil)óxi)metileno)ciclohexanona, ou (2E)-2-(((tercbutil(dimetil)silil)óxi)metileno)-4,4-dimetilciclohexanona e isolar ou não isolar o (2E)-4,4dimetil-2-(((triisopropilsilil)óxi)metileno)ciclohexanona, (2E)-4,4-dimetil-2(((trimetilsilil)óxi)metileno)ciclohexanona, ou (2E)-2-(((terc-butil(dimetil)silil)óxi)metileno)-4,4dimetilciclohexanona;
(c) reagir (2E)-4,4-dimetil-2-(((triisopropilsilil)óxi)metileno)ciclohexanona, (2E)-4,4- dimetil-2-(((trimetilsilil)óxi)metileno)ciclohexanona, ou (2E)-2-(((tercbutil(dimetil)silil)óxi)metileno)-4,4-dimetilciclohexanona e brometo de 4-clorofenil magnésio a cerca de -10 °C a cerca de 5 °C para fornecer ((2E)-1-(4-clorofenil)-4,4-dimetil-2(((triisopropilsilil)óxi)metileno)ciclohexanol, (2E)-1-(4-clorofenil)-4,4-dimetil-2(((trimetilsilil)óxi)metileno)ciclohexanol, ou (2E)-2-(((terc-butil(dimetil)silil)óxi)metileno)-1-(4clorofenil)-4,4-dimetilciclohexanol; e isolar ou não isolar o ((2E)-1-(4-clorofenil)-4,4-dimetil-253 (2 E)-1 -(4-clorofen i I )-4,4-d i meti I-2(2E)-2-(((terc-butil(dimetil)silil)óxi)metileno)-1 -(4((2E)-1-(4-clorofenil)-4,4-dimetil-2(2E)-1-(4-clorofenil)-4,4-dimetil-2(2E)-2-(((terc-butil(dimetil)silil)óxi)metileno)-1-(4(((triisopropilsilil)óxi)metileno)ciclohexanol, (((trimetilsilil)óxi)metileno)ciclohexanol, ou clorofenil)-4,4-dimetilciclohexanol, e (d) reagir (((triisopropilsilil)óxi)metileno)ciclohexanol, (((trimetilsilil)óxi)metileno)ciclohexanol, ou clorofenil)-4,4-dimetilciclohexanol e ácido clorídrico a cerca de 5 °C a cerca de 20 °C para fornecer 2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclohex-1-eno-1-carbaldeído e isolar ou não isolar o 2-(4clorofenil)-5,5-dimetilciclohex-1 -eno-1 -carbaldeído;
(e) reagir 2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclohex-1-eno-1-carbaldeído, 4-piperazin-1ilbenzoato de etila e triacetoxiboroidreto de sódio a cerca de 15 °C a cerca de 30 °C e isolar ou não isolar o 4-(4-((2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclohex-1-en-1-il)metil)piperazin-1il)benzoato de etila;
(f) reagir 4-(4-((2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclohex-1-en-1-il)metil)piperazin-1il)benzoato de etila e hidróxido de sódio aquoso a cerca de 55 °C a cerca de 75 °C, e isolar ou não isolar o ácido 4-(4-((2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclohex-1 -en-1 -il)metil)piperazin-1il)benzóico;
(m) reagir cloreto de 2-fluorbenzenossulfonila, e fluoreto de tetra-n-butilamônio a cerca de 0 °C a cerca de 10 °C para fornecer fluoreto de 2-fluorbenzenossulfonila e isolar ou não isolar o fluoreto de 2-fluorbenzenossulfonila;
(n) reagir fluoreto de 2-fluorbenzenossulfonila, Rupert’s reagent (CH3SiCF3), e difluortrimetilsilicato de tris(dimetilamino)sulfônio a cerca de temperatura ambiente para fornecer 1-flúor-2-((trifluormetil)sulfonil)benzeno e isolar ou não isolar o 1-flúor-2((trifluormetil)sulfonil)benzeno;
(o) reagir 1-flúor-2-((trifluormetil)sulfonil)benzeno, e ácido clorossulfônico a cerca de 110 °C a cerca de 130 °C para fornecer cloreto de 4-flúor-3((trifluormetil)sulfonil)benzenossulfonila e isolar ou não isolar o cloreto de 4-flúor-3((trifluormetil)sulfonil)benzenossulfonila;
(p) reagir cloreto de 4-flúor-3-((trifluormetil)sulfonil)benzenossulfonila, e hidróxido de amônio aquoso a cerca de -5 °C a cerca de -60 °C para fornecer 4-flúor-3((trifluormetil)sulfonil)benzenossulfonamida e isolar ou não isolar o 4-flúor-3((trifluormetil)sulfonil)benzenossulfonamida;
(q) reagir 4-flúor-3-((trifluormetil)sulfonil)benzenossulfonamida, (1R)-3-morfolin-4-il1-((feniltio)metil)propilamina e trietilamina a cerca de 40 °C a cerca de 50 °C para fornecer 4(((1R)-3-morfolin-4-il-1-((feniltio)metil)propil)amino)-3((trifluormetil)sulfonil)benzenossulfonamida e isolar ou não isolar o 4-(((1 R)-3-morfolin-4-il-1((feniltio)metil)propil)amino)-3-((trifluormetil)sulfonil)benzenossulfonamida; e (g) reagir ácido 4-(4-((2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclohex-1-en-1-il)metil)piperazin-1il)benzóico, 4-(((1 R)-3-morfolin-4-il-1-((feniltio)metil)propil)amino)-3- ((trifluormetil)sulfonil)benzenossulfonamida, cloridrato de 1-etil-3-(3-(dimetilamino)propil)carbodiimida, e 4-dimetilaminopiridina a cerca de 25 °C a cerca de 35 °C e isolar ou não isolar o N-(4-(4-((2-(4-clorofenil)-5,5-dimetil-1-ciclohex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4(((1R)-3-(morfolin-4-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3((trifluormetil)sulfonil)benzenossulfonamida.
Ainda uma outra modalidade diz respeito a N-(4-(4-((2-(4-clorofenil)-5,5-dimetil-1ciclohex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(morfolin-4-il)-1((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-((trifluormetil)sulfonil)benzenossulfonamida, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, preparado da forma descrita na modalidade anterior.
Ainda uma outra modalidade desta invenção diz respeito a um processo para preparar N-(4-(4-((2-(4-clorofenil)-5,5-dimetil-1 -ciclohex-1 -en-1 -il )metil)pi perazin-1 -il)benzoil)-4(((1R)-3-(morfolin-4-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3((trifluormetil)sulfonil)benzenossulfonamida, compreendendo:
(a) reagir 4,4-dimetilciclohexanona, um formato de alquila e uma primeira base para fornecer (2E)-2-(hidroximetileno)-4,4-dimetilciclohexanona e isolar ou não isolar o (2E)-2(hidroximetileno)-4,4-dimetilciclohexanona;
(b) reagir (2E)-2-(hidroximetileno)-4,4-dimetilciclohexanona, uma segunda base e um primeiro reagente de grupo protetor de éter de silila para fornecer um primeiro (2E)-2(hidroximetileno)-4,4-dimetilciclohexanona protegida e isolar ou não isolar o primeiro (2E)-2(hidroximetileno)-4,4-dimetilciclohexanona protegida;
(c) reagir primeiro (2E)-2-(hidroximetileno)-4,4-dimetilciclohexanona protegida e brometo de 4-clorofenil magnésio para fornecer o primeiro (2E)-1-(4-clorofenil)-2(hidroximetileno)-4,4-dimetilciclohexanol protegido; e isolar ou não isolar o primeiro (2E)-1(4-clorofenil)-2-(hidroximetileno)-4,4-dimetilciclohexanol protegido; e (d) reagir primeiro (2E)-1-(4-clorofenil)-2-(hidroximetileno)-4,4-dimetilciclohexanol protegido e um primeiro ácido para fornecer 2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclohex-1-eno-1carbaldeído e isolar ou não isolar o 2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclohex-1-eno-1-carbaldeído;
(e) reagir 2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclohex-1-eno-1-carbaldeído, 4-piperazin-1ilbenzoato de etila e um primeiro agente redutor e isolar ou não isolar o 4-(4-((2-(4clorofenil)-5,5-dimetilciclohex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)benzoato de etila;
(f) reagir 4-(4-((2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclohex-1-en-1-il)metil)piperazin-1il)benzoato de etila e uma terceira base aquosa, e isolar ou não isolar o ácido 4-(4-((2-(4clorofenil)-5,5-dimetilciclohex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)benzóico;
(r) reagir trifluormetanossulfinato de sódio, tetrafluorborato de bis-(2fluorfenil)iodônio e um primeiro catalisador para fornecer 1-flúor-2 ((trifluormetil)sulfonil)benzeno e isolar ou não isolar o 1-flúor-2((trifluormetil)sulfonil)benzeno;
(o) reagir 1-flúor-2-((trifluormetil)sulfonil)benzeno, e ácido clorossulfônico para fornecer cloreto de 4-flúor-3-((trifluormetil)sulfonil)benzenossulfonila e isolar ou não isolar o cloreto de 4-flúor-3-((trifluormetil)sulfonil)benzenossulfonila;
(p) reagir cloreto de 4-flúor-3-((trifluormetil)sulfonil)benzenossulfonila, e uma primeira fonte de NH3 para fornecer 4-flúor-3-((trifluormetil)sulfonil)benzenossulfonamida e isolar ou não isolar o 4-flúor-3-((trifluormetil)sulfonil)benzenossulfonamida;
(q) reagir 4-flúor-3-((trifluormetil)sulfonil)benzenossulfonamida, (1R)-3-morfolin-4-il-
1- ((feniltio)metil)propilamina e uma sexta base para fornecer 4-(((1 R)-3-morfolin-4-il-1- ((feniltio)metil)propil)amino)-3-((trifluormetil)sulfonil)benzenossulfonamida e isolar ou não isolar o 4-(((1 R)-3-morfolin-4-il-1-((feniltio)metil)propil)amino)-3((trifluormetil)sulfonil)benzenossulfonamida; e (g) reagir ácido 4-(4-((2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclohex-1-en-1-il)metil)piperazin-1il)benzóico, 4-(((1 R)-3-morfolin-4-il-1-((feniltio)metil)propil)amino)-3- ((trifluormetil)sulfonil)benzenossulfonamida, um primeiro reagente de acoplamento, e, opcionalmente; um primeiro reagente de acoplamento auxiliar e isolar ou não isolar o N-(4-(4-((2(4-clorofenil)-5,5-dimetil-1-ciclohex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(morfolin4-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-((trifluormetil)sulfonil)benzenossulfonamida.
Ainda uma outra modalidade diz respeito a N-(4-(4-((2-(4-clorofenil)-5,5-dimetil-1ciclohex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(morfolin-4-il)-1((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-((trifluormetil)sulfonil)benzenossulfonamida, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, preparado da forma descrita na modalidade anterior.
Ainda uma outra modalidade desta invenção diz respeito a um processo para preparar N-(4-(4-((2-(4-clorofenil)-5,5-dimetil-1 -ciclohex-1 -en-1 -il)metil)piperazin-1 -il)benzoil)-4(((1R)-3-(morfolin-4-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3((trifluormetil)sulfonil)benzenossulfonamida, compreendendo:
(a) reagir 4,4-dimetilciclohexanona, formato de etila e terc-butóxido de potássio para fornecer (2E)-2-(hidroximetileno)-4,4-dimetilciclohexanona e isolar ou não isolar o (2E)-2(hidroximetileno)-4,4-dimetilciclohexanona;
(b) reagir (2E)-2-(hidroximetileno)-4,4-dimetilciclohexanona, trietilamina e trimetilclorosilano, terc-butilclorodimetilsilano, ou triisopropilclorosilano para fornecer (2E)-4,4-dimetil-
2- (((triisopropilsilil)óxi)metileno)ciclohexanona, (2E)-4,4-dimetil-2- (((trimetilsilil)óxi)metileno)ciclohexanona, ou (2E)-2-(((terc-butil(dimetil)silil)óxi)metileno)-4,4dimetilciclohexanona e isolar ou não isolar o (2E)-4,4-dimetil-2(((triisopropilsilil)óxi)metileno)ciclohexanona, (2E)-4,4-dimetil-2(((trimetilsilil)óxi)metileno)ciclohexanona, ou (2E)-2-(((terc-butil(dimetil)silil)óxi)metileno)-4,4 dimetilciclohexanona;
(c) reagir (2E)-4,4-dimetil-2-(((triisopropilsilil)óxi)metileno)ciclohexanona, (2E)-4,4- dimetil-2-(((trimetilsilil)óxi)metileno)ciclohexanona, ou (2E)-2-(((tercbutil(dimetil)silil)óxi)metileno)-4,4-dimetilciclohexanona e brometo de 4-clorofenil magnésio para fornecer ((2E)-1-(4-clorofenil)-4,4-dimetil-2-(((triisopropilsilil)óxi)metileno)ciclohexanol, (2E)-1-(4-clorofenil)-4,4-dimetil-2-(((trimetilsilil)óxi)metileno)ciclohexanol, ou (2E)-2-(((tercbutil(dimetil)silil)óxi)metileno)-1-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohexanol; e isolar ou não isolar ο (2E)-1-(4-clorofenil)-4,4-dimetil-2-(((triisopropilsilil)óxi)metileno)ciclohexanol, (2Ε)-1-(4clorofenil)-4,4-dimetil-2-(((trimetilsilil)óxi)metileno)ciclohexanol, ou (2E)-2-(((tercbutil(dimetil)silil)óxi)metileno)-1-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohexanol; e (d) reagir (2E)-1-(4-clorofenil)-4,4-dimetil-2- (((triisopropilsilil)óxi)metileno)ciclohexanol, (2E)-1-(4-clorofenil)-4,4-dimetil-2(((trimetilsilil)óxi)metileno)ciclohexanol, ou (2E)-2-(((terc-butil(dimetil)silil)óxi)metileno)-1-(4clorofenil)-4,4-dimetilciclohexanol e ácido clorídrico para fornecer 2-(4-clorofenil)-5,5dimetilciclohex-1-eno-1-carbaldeído e isolar ou não isolar o 2-(4-clorofenil)-5,5dimetilciclohex-1 -eno-1 -carbaldeído;
(e) reagir 2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclohex-1 -eno-1 -carbaldeído, 4-piperazin-1ilbenzoato de etila e triacetoxiboroidreto de sódio e isolar ou não isolar o 4-(4-((2-(4clorofenil)-5,5-dimetilciclohex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)benzoato de etila;
(f) reagir 4-(4-((2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclohex-1-en-1-il)metil)piperazin-1il)benzoato de etila e hidróxido de sódio aquoso, e isolar ou não isolar o ácido 4-(4-((2-(4clorofenil)-5,5-dimetilciclohex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)benzóico;
(r) reagir trifluormetanossulfinato de sódio, tetrafluorborato de bis-(2fluorfenil)iodônio e óxido de cobre (I) para fornecer 1-flúor-2-((trifluormetil)sulfonil)benzeno e isolar ou não isolar o 1-flúor-2-((trifluormetil)sulfonil)benzeno;
(o) reagir 1-flúor-2-((trifluormetil)sulfonil)benzeno, e ácido clorossulfônico para fornecer cloreto de 4-flúor-3-((trifluormetil)sulfonil)benzenossulfonila e isolar ou não isolar o cloreto de 4-flúor-3-((trifluormetil)sulfonil)benzenossulfonila;
(p) reagir cloreto de 4-flúor-3-((trifluormetil)sulfonil)benzenossulfonila, e hidróxido de amônio aquoso para fornecer 4-flúor-3-((trifluormetil)sulfonil)benzenossulfonamida e isolar ou não isolar o 4-flúor-3-((trifluormetil)sulfonil)benzenossulfonamida;
(q) reagir 4-flúor-3-((trifluormetil)sulfonil)benzenossulfonamida, (1R)-3-morfolin-4-il1-((feniltio)metil)propilamina e trietilamina para fornecer 4-(((1 R)-3-morfolin-4-il-1((feniltio)metil)propil)amino)-3-((trifluormetil)sulfonil)benzenossulfonamida e isolar ou não isolar o 4-(((1 R)-3-morfolin-4-il-1-((feniltio)metil)propil)amino)-3((trifluormetil)sulfonil)benzenossulfonamida; e (g) reagir ácido 4-(4-((2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclohex-1-en-1-il)metil)piperazin-1- il)benzóico, 4-(((1 R)-3-morfolin-4-il-1-((feniltio)metil)propil)amino)-3((trifluormetil)sulfonil)benzenossulfonamida, cloridrato de 1-etil-3-(3-(dimetilamino)propil)carbodiimida, e 4-dimetilaminopiridina e isolar ou não isolar o N-(4-(4-((2-(4-clorofenil)-5,5dimetil-1-ciclohex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(morfolin-4-il)-1((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-((trifluormetil)sulfonil)benzenossulfonamida.
Ainda uma outra modalidade diz respeito a N-(4-(4-((2-(4-clorofenil)-5,5-dimetil-1ciclohex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(morfolin-4-il)-1((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-((trifluormetil)sulfonil)benzenossulfonamida, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, preparado da forma descrita na modalidade anterior.
Ainda uma outra modalidade desta invenção diz respeito a um processo para preparar N-( 4-(4-((2-( 4-clorofenil)-5,5-dimetil-1 -ciclohex-1 -en-1 -il)metil)piperazin-1 -il)benzoil)-4(((1R)-3-(morfolin-4-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3((trifluormetil)sulfonil)benzenossulfonamida, compreendendo:
(a) reagir 4,4-dimetilciclohexanona, formato de etila e terc-butóxido de potássio a cerca de -10 °C a cerca de 0 °C para fornecer (2E)-2-(hidroximetileno)-4,4dimetilciclohexanona e isolar ou não isolar o (2E)-2-(hidroximetileno)-4,4dimetilciclohexanona;
(b) reagir (2E)-2-(hidroximetileno)-4,4-dimetilciclohexanona, trietilamina e trimetilclo- rosilano, terc-butilclorodimetilsilano, ou triisopropilclorosilano a cerca de -10 °C a cerca de 0 °C para fornecer (2E)-4,4-dimetil-2-(((triisopropilsilil)óxi)metileno)ciclohexanona, (2E)-4,4dimetil-2-(((trimetilsilil)óxi)metileno)ciclohexanona, ou (2E)-2-(((tercbutil(dimetil)silil)óxi)metileno)-4,4-dimetilciclohexanona e isolar ou não isolar o (2E)-4,4dimetil-2-(((triisopropilsilil)óxi)metileno)ciclohexanona, (2E)-4,4-dimetil-2(((trimetilsilil)óxi)metileno)ciclohexanona, ou (2E)-2-(((terc-butil(dimetil)silil)óxi)metileno)-4,4dimetilciclohexanona;
(c) reagir (2E)-4,4-dimetil-2-(((triisopropilsilil)óxi)metileno)ciclohexanona, (2E)-4,4- dimetil-2-(((trimetilsilil)óxi)metileno)ciclohexanona, ou (2E)-2-(((tercbutil(dimetil)silil)óxi)metileno)-4,4-dimetilciclohexanona e brometo de 4-clorofenil magnésio a cerca de -10 °C a cerca de 5 °C para fornecer ((2E)-1-(4-clorofenil)-4,4-dimetil-2(((triisopropilsilil)óxi)metileno)ciclohexanol, (2E)-1-(4-clorofenil)-4,4-dimetil-2(((trimetilsiiil)óxi)metileno)ciclohexanol, ou (2E)-2-(((terc-butil(dimetil)silil)óxi)metileno)-1-(4clorofenil)-4,4-dimetilciclohexanol; e isolar ou não isolar o ((2E)-1-(4-clorofenil)-4,4-dimetil-2(((triisopropilsilil)óxi)metileno)ciclohexanol, (2E)-1-(4-clorofenil)-4,4-dimetil-2(((trimetilsilil)óxi)metileno)ciclohexanol, ou (2E)-2-(((terc-butil(dimetil)silil)óxi)metileno)-1-(4clorofenil)-4,4-dimetilciclohexanol, e (d) reagir ((2E)-1-(4-clorofenil)-4,4-dimetil-2- (((triisopropilsilil)óxi)metileno)ciclohexanol, (2E)-1-(4-clorofenil)-4,4-dimetil-258 (((trimetilsilil)óxi)metileno)ciclohexanol, ou (2E)-2-(((terc-butil(dimetil)silil)óxi)metileno)-1-(4clorofenil)-4,4-dimetilciclohexanol e ácido clorídrico a cerca de 5 °C a cerca de 20 °C para fornecer 2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclohex-1-eno-1-carbaldeído e isolar ou não isolar o 2-(4clorofenil)-5,5-dimetilciclohex-1-eno-1-carbaldeído;
(e) reagir 2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclohex-1-eno-1-carbaldeído, 4-piperazin-1ilbenzoato de etila e triacetoxiboroidreto de sódio a cerca de 15 °C a cerca de 30 °C e isolar ou não isolar o 4-(4-((2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclohex-1-en-1-il)metil)piperazin-1ii)benzoato de etila;
(f) reagir 4-(4-((2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclohex-1 -en-1 -il)m etil)pi perazi n-1 - il)benzoato de etila e hidróxido de sódio aquoso a cerca de 55 °C a cerca de 75 °C, e isolar ou não isolar o ácido 4-(4-((2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclohex-1-en-1-il)metil)piperazin-1il)benzóico;
(r) reagir trifluormetanossulfinato de sódio, tetrafluorborato de bis-(2fluorfenil)iodônio e óxido de cobre (I) a cerca de 0 °C a cerca de 110 °C para fornecer 1flúor-2-((trifluormetil)sulfonil)benzeno e isolar ou não isolar o 1-flúor-2((trifluormetil)sulfonil)benzeno;
(o) reagir 1-flúor-2-((trifluormetil)sulfonil)benzeno, e ácido clorossulfônico a cerca de 110 °C a cerca de 130 °C para fornecer cloreto de 4-flúor-3((trifluormetil)sulfonil)benzenossulfonila e isolar ou não isolar o cloreto de 4-flúor-3((trifluormetil)sulfonil)benzenossulfonila;
(p) reagir cloreto de 4-flúor-3-((trifluormetil)sulfonil)benzenossulfonila, e hidróxido de amônio aquoso a cerca de -5 °C a cerca de -60 °C para fornecer 4-flúor-3((trifluormetil)sulfonil)benzenossulfonamida e isolar ou não isolar o 4-flúor-3((trifluormetil)sulfonil)benzenossulfonamida;
(q) reagir 4-flúor-3-((trifluormetil)sulfonil)benzenossulfonamida, (1 R)-3-morfolin-4-il1-((feniltio)metil)propilamina e trietilamina a cerca de 40 °C a cerca de 50 °C para fornecer 4(((1R)-3-morfolin-4-il-1-((feniltio)metil)propil)amino)-3((trifluormetil)sulfonil)benzenossulfonamida e isolar ou não isolar o 4-(((1 R)-3-morfolin-4-il-1((feniltio)metil)propil)amino)-3-((trifluormetil)sulfonil)benzenossulfonamida; e (g) reagir ácido 4-(4-((2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclohex-1-en-1-il)metil)piperazin-1- il)benzóico, 4-(((1 R)-3-morfolin-4-il-1 -((feniltio)metil)propil)amino)-3((trifluormetil)sulfonil)benzenossulfonamida, cloridrato de 1-etil-3-(3-(dimetilamino)propil)carbodiimida, e 4-dimetilaminopiridina a cerca de 25 °C a cerca de 35 °C e isolar ou não isolar o N-(4-(4-((2-(4-clorofenil)-5,5-dimetil-1 -ciclohex-1 -en-1 -il)metil)piperazin-1 -il)benzoil)-4(((1R)-3-(morfolin-4-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3((trifluormetil)sulfonil)benzenossulfonamida.
Ainda uma outra modalidade diz respeito a N-(4-(4-((2-(4-clorofenil)-5,5-dimetil-159 ciclohex-1 -en-1 -il)metil)piperazin-1 -il)benzoil)-4-(((1 R)-3-(morfolin-4-il)-1 ((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-((trifluormetil)sulfonil)benzenossulfonamida, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, preparado da forma descrita na modalidade anterior.
Os seguintes esquemas e exemplos são apresentados para fornecer o que acredita-se ser a descrição mais usada e prontamente entendida dos procedimentos e aspectos conceituais desta invenção.
ESQUEMAS
Esquema 1
Esquema 1 mostra três vias sintéticas usadas para preparar o aldeído intermediário (2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclohex-1-eno-1 -carbaldeído) (4) a partir de (2E)-2(hidroximetileno)-4,4-dimetilciclohexanona (1A). O aldeído intermediário (4) pode então reagir com 4-(piperazin-1-il)benzoato de etila (4A) para fornecer 4-(4-((2-(4-clorofenil)-5,5dimetilciclohex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)benzoato de etila, que é hidrolisado para fornecer ácido 4-(4-((2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclohex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)benzóico (6).
Uma voa como esta envolve reagir 4,4-dimetilciclohexanona (1 A) e um formato de alquila, tais como mas sem limitações formato de etila, na presença de uma base, tais como mas sem limitações t-butóxido de potássio para fornecer (2E)-2-(hidroximetileno)-4,4dimetilciclohexanona (1). A reação é tipicamente realizada abaixo da temperatura ambiente em um solvente, tais como mas sem limitações tetraidrofurano, antes de aquecer a temperatura ambiente e agitação durante toda a noite. (2E)-2-(Hidroximetileno)-4,4dimetilciclohexanona (1) então reagiu com uma base, tais como mas sem limitações trietilamina e um reagente de grupo protetor de éter de silila, tais como mas sem limitações triisopropilsililchloride para fornecer o (2E)-2-(hidroximetileno)-4,4-dimetilciclohexanona protegida (2). A reação é tipicamente realizada abaixo da temperatura ambiente em um solvente, tais como mas sem limitações 2-metiltetraidrofurano. Brometo de (4-clorofenil)magnésio é então adicionado a uma solução do álcool protegido (2) para fornecer o (2E)-1-(4-clorofenil)-2(hidroximetileno)-4,4-dimetilciclohexanol protegido (3). A reação é tipicamente realizada abaixo da temperatura ambiente em um solvente, tais como mas sem limitações tetraidrofurano, tolueno, ou misturas destes. O (2E)-1-(4-clorofenil)-2-(hidroximetileno)-4,4dimetilciclohexanol protegido (3) pode ser tratado com um ácido, tais como mas sem limitações HCI, para fornecer o aldeído intermediário (2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclohex-1-eno-1carbaldeído) (4).
Uma outra via envolve reagir dimetilciclohexanona (1A) com uma solução preparada de fluorborato de dietoxicarbênio para fornecer 2-(dietoximetil)-4,4-dimetilciclohexanona (8). A reação é tipicamente realizada abaixo da temperatura ambiente em um solvente, tais como mas sem limitações cloreto de metileno. Brometo de clorofenil magnésio é então adicionado a uma solução de 2-(dietoximetil)-4,4-dimetilciclohexanona (8) para fornecer 1-(4clorofenil)-2-(dietoximetil)-4,4-dimetilciclohexanol (9). A reação é tipicamente realizada abaixo da temperatura ambiente em um solvente, tais como mas sem limitações tetraidrofurano. 1-(4-Clorofenil)-2-(dietoximetil)-4,4-dimetilciclohexanol (9) pode ser tratado com um ácido, tais como mas sem limitações HCI, para fornecer o aldeído intermediário (2-(4-clorofenil)-
5,5-dimetilciclohex-1-eno-1-carbaldeído) (4).
Ainda uma outra via envolve reagir dimetilciclohexanona (1A) com POCI3 para fornecer 2-cloro-5,5-dimetilciclohex-1-enocarbaldeído (10). A reação é tipicamente realizada abaixo da temperatura ambiente em um solvente, tais como mas sem limitações cloreto de metileno, Ν,Ν-dimetilformamida, ou misturas destes. O aldeído intermediário (2-(4clorofenil)-5,5-dimetilciclohex-1-eno-1-carbaldeído) (4) pode ser preparado a partir de 2cloro-5,5-dimetilciclohex-1-enocarbaldeído (10) reagindo o último com 4-clorofenilboronic ácido, um catalisador de transferência de fases, tais como mas sem limitações brometo de tetrabutil amônio, um catalisador de paládio, tais como mas sem limitações acetato de paládio (II) na presença de uma base, tais como mas sem limitações K2CO3. A reação é tipicamente realizada above temperatura ambiente em um solvente, tais como mas sem limitações água.
Esquema 2
(18) (16)
Esquema 2 mostra duas vias usadas para preparar 4-(((1 R)-3-morfolin-4-il-1((feniltio)metil)propil)amino)-3-((trifluormetil)sulfonil)benzenossulfonamida (17). Uma via en volve reagir cloreto de 2-fluorbenzenossulfonila (11) comercialmente disponível com TBAF (fluoreto de tetra-n-butilamônio) para fornecer fluoreto de 2-fluorbenzenossulfonila (12). A reação é tipicamente realizada abaixo da temperatura ambiente em um solvente, tais como mas sem limitações tetraidrofurano. Fluoreto de 2-fluorbenzenossulfonila (12) pode ser convertido a 1-flúor-2-((trifluormetil)sulfonil)benzeno (13) reagindo com reagente de Ruppert (CH3SÍCF3) catalisado por (((CH3)2N)3S)+(F2Si(CH3)3)·, também conhecido como TASF. A reação é tipicamente realizada a cerca de temperatura ambiente em um solvente, tais como mas sem limitações tetraidrofurano, diclorometano, tolueno, dimetoxietano, ou misturas destes. 1-Flúor-2-((trifluormetil)sulfonil)benzeno (13) pode reagir com ácido clorossulfônico para fornecer cloreto de 4-flúor-3-((trifluormetil)sulfonil)benzenossulfonila (14). A reação é tipicamente realizada em uma temperatura elevada antes do resfriamento para a adição de SO2CI2, usada para finalizar 0 ácido clorossulfônico. 4-Flúor-3((trifluormetil)sulfonil)benzenossulfonamida (15) pode ser preparado a partir de cloreto de 4flúor-3-((trifluormetil)sulfonil)benzenossulfonila (14) reagindo o último com hidróxido de amônio aquoso. A reação é tipicamente realizada em um solvente, tais como acetonitrila, tetraidrofurano, acetato de etila, álcool isopropílico, acetato de isopropila, dimetoxietano, diclorometano, tolueno, ou misturas destes. (1R)-3-morfolin-4-il-1-((feniltio)metil)propilamina (16), preparado da forma descrita nas patentes dos Estados Unidos 7.390.799 B2, pode reagir com 4-flúor-3-((trifluormetil)sulfonil)benzenossulfonamida (15) na presença de uma base, tais como mas sem limitações trietilamina, para fornecer 4-(((1 R)-3-morfolin-4-il-1((feniltio)metil)propil)amino)-3-((trifluormetil)sulfonil)benzenossulfonamida (17). A reação é tipicamente realizada em temperaturas elevadas em um solvente, tais como mas sem limitações acetato de etila.
Uma outra via envolve primeiro reagir um reagente, tais como tetrafluorborato de bis-(2-fluorfenil)iodônio (J. Org. Chem. 2008, 73, 4602) e um reagente, tais como trifluormetanossulfinato de sódio na presença de um Cu(l)/Cu(lll) ou Pd(ll)/Pd(IV) catalisador para fornecer 1-flúor-2-((trifluormetil)sulfonil)benzeno (13). A reação é tipicamente realizada em temperaturas elevadas em um solvente, tais como mas sem limitações N,Ndimetilformamida, sulfóxido de dimetila, 1,4-dioxano, 1,2-dimetoxietano, tetraidrofurano, 1metil-2-pirrolidinona, diglima e CH2CI2, Catalisadores incluem, mas sem limitações Cul, Cu2O, CuCI, complexo trifluormetanossulfonato de cobre (I) benzeno, CuSCN Cu(OAc), Pd(OAc)2 sozinho ou em combinação com ligantes, tais como tetrametiletilenodiamina, 4,4’diterc-butil-2,2’-dipiridila, fenantrolinas, 2-acetilciclohexanona, Ν,Ν-dietilsalicilamida, fosfinas e similares. Outros metais, tais como níquel, cádmio, cobalto, estanho, ferro, ródio, irídio e platina ou combinações destes tanto na forma metálica, como sais ou complexos também podem se mostrar efetivos nesta química.
Esquema 3
(7)
Conforme mostrado no esquema 3, ácido 4-(4-((2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclohex1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)benzóico (6) pode reagir com 4-(((1 R)-3-morfolin-4-il-1((feniltio)metil)propil)amino)-3-((trifluormetil)sulfonil)benzenossulfonamida (17) para fornecer um composto, tais como N-(4-(4-((2-(4-clorofenil)-5,5-dimetil-1-ciclohex-1-en-1il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(morfolin-4-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3((trifluormetil)sulfonil)benzenossulfonamida (7) usando métodos conhecidos na tecnologia, amplamente disponíveis na literature e descritos na seção de exemplo aqui.
PARTE EXPERIMENTAL
Compostos desta invenção podem ser preparados por processos químicos sintéticos, cujos exemplos são mostrados aqui. Entende-se que a ordem das etapas nos processos pode variar, reagentes, solventes e condições de reação podem ser substituídos pelos especificamente mencionados, e frações vulneráveis podem ser protegidas e desprotegidas, conforme necessário, por grupos protetores NH, C(O)OH, OH, SH.
As seguintes abreviações têm os significados indicados. ADDP significa 1,T-(azodicarbonil)dipiperidina; AD-mix-β significa uma mistura de (DHQD)2PHAL, K3Fe(CN)6, K2CO3, e K2SO4; 9-BBN significa 9-borabiciclo(3.3.1)nonano; Boc significa tercbutoxicarbonil; (DHQD)2PHAL significa hidroquinidina éter 1,4-ftalazinediil dietílico; DBU significa 1,8-diazabiciclo(5.4.0)undec-7-eno; DIBAL significa hidreto de diisobutilalumínio; DIEA significa diisopropiletilamina; DMAP significa Ν,Ν-dimetilaminopiridina; DMF significa Ν,Ν-dimetilformamida; dmpe significa 1,2-bis(dimetilfosfino)etano; DMSO significa sulfóxido de dimetila; dppb significa 1,4-bis(difenilfosfino)-butano; dppe significa 1,2bis(difenilfosfino)etano; dppf significa 1,T-bis(difenilfosfino)ferroceno; dppm significa 1,1-bis(difenilfosfino)metano; EDACHCI significa 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida cloridrato de; Fmoc significa fluorenilmetoxicarbonila; HATU significa hexafluorfosfato de 0-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N'N'N'-tetrametilurônio; HMPA significa hexametilfosforamida; IPA significa álcool isopropílico; MP-BH3 significa metilpoliestireno cianoboroidreto de trietilamônio microporoso; TEA significa trietilamina; TFA significa ácido trifluoracético; THF significa tetraidrofurano; NCS significa N-clorosuccinimida; NMM significa N-metilmorfolina; NMP significa N-metilpirrolidina; PPh3 significa trifenilfosfina.
EXEMPLO 1 (2E)-2-(hidroximetileno)-4,4-dimetilciclohexanona
4, 4-Dimetilciclohexanona (20 g), formato de etila (15.8 g, 1.35 eq) e tetraidrofurano (100ml) foram carregados em um frasco de 250 mL e a mistura foi resfriada a 0-5 °C. Tbutóxido de potássio (1M em tetraidrofurano 191 mL, 1,2 equiv) foi lentamente adicionado mantendo ao mesmo tempo a temperatura abaixo de 0 °C. A mistura de reação foi misturada a -5 a +5 °C e monitorada até o final por análise de CG. Depois da mistura durante toda a noite, nenhum material de partida foi observado. Água (140 mL) foi lentamente adicionada, e a mistura resultante foi extraída com heptano (150 mL). O pH da camada aquosa foi ajustado com HCI 6 M a pH = 1-2 (~40 g de HCI) e o extraída com tolueno (80 mL). A camada orgânica foi lavada com NaCI aquoso 20 % (2 x 140 mL). A solução do produto em tolueno foi usada diretamente na etapa seguinte em 12 horas (armazenamento a 0 °C).
EXEMPLO 2 (2E)-4,4-dimetil-2-(((triisopropilsilil)óxi)metileno)ciclohexanona
EXEMPLO 1 (21 g na forma de uma solução 18 % em tolueno) foi carregado a um frasco de 1 L seguido por 2-metiltetraidrofurano (300 mL). A mistura de reação foi resfriada a entre 0-5 °C, e trietilamina (20.67 g, 1,5 equiv) foi carregado mantendo um temperatura de reação entre 0-5 °C. Cloreto de triisopropilsilila (TIPSCI) (28,9 g, 1,1 equiv) foi lentamente carregado, mantendo uma temperatura de reação entre 0-5 °C. A mistura de reação foi misturada a uma faixa de temperatura entre 0-5 °C e monitorada por CG até final. Heptano (430 mL) foi adicionado, e temperatura foi ajustada a 10 °C. Água (300 mL) foi adicionada, mantendo uma temperatura interna abaixo de 15 °C. A mistura de reação foi misturada completamente, e as camadas foram separadas. A camada orgânica foi lavada com água (2, x 2,00 mL), NaCI aquoso 2,0 % (2,00 mL) e NaCI aquoso 2,0 % (360 mL). A camada orgânica foi destilada a aproximadamente 100 mL e extraída com tolueno (2,80 mL). O composto título foi armazenado como uma solução de tolueno no refrigerador. RMN 1H (400 MHz, CDCI3) δ 1,03 (s, 6 H) 1,07 (d, J=5,76 Hz, 14 H) 1,10 (s, 10 H) (com overlapping residual solvente resonances) 1,2,3 (dd, J=14,55, 6,59 Hz, 3 H) 1,2,6 -1,2,9 (m, 2, H) (residual solvente) 1,64 (t, J=7,00 Hz, 2, H) 2,,06 (s, 1 H), 2,,2,6 - 2,,2,8 (m, 2, H) 2,,38 (t, 7=7,00 Hz, 2, H) 7,55 (t, J=1,92, Hz, 1 H) ppm. Espectro de massa: DCI/ NH3 M+1 =311 amu; M + NH3 = 32,8 amu.
EXEMPLO 2,A (2,E)-4,4-dimetil-2,-(((trimetilsilil)óxi)metileno)ciclohexanona
Exemplo 1 (0,5 g, 1 eq), 0,47 mL de trietilamina (1,05 eq) e 5 mL de tetraidrofurano anidro foram misturado em um frasco de fundo redondo em N2, Cloreto de trimetilsilila (0,43 mL, 1,05 eq) foi adicionado em gotas a temperatura ambiente, e a mistura agitada a temperatura ambiente por 18 horas. A reação foi finalizada com 10 mL de HCI 1 N e 10 mL de acetato de etila. A camada orgânica foi isolada e concentrada e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna usando 5 % de heptano em acetato de etila.
EXEMPLO 3 (2,E)-1-(4-clorofenil)-4,4-dimetil-2,-(((triisopropilsilil)óxi)metileno)ciclohexanol
Ao exemplo 2, (2,6 g, como uma solução em tolueno) foi adicionado ao tetraidrofurano anidro (65 mL). A mistura resultante foi resfriada a -5 a 0 °C. Um frasco separado foi carregado com tetraidrofurano anidro (65 mL) e uma solução 1 M de brometo de (4clorofenil)magnésio (172, mL, 2,,05 equiv). A mistura de reagente foi resfriada a -5 a 0 °C. A mistura do exemplo 2, em tolueno foi lentamente adicionado ao reagente de Grignard, mantendo uma temperatura de reação abaixo de 5 °C. A reação foi monitorada por HPLC e foi determinada completa em cerca de uma hora. A mistura de reação foi finalizada lentamente com metanol (91 mL), mantendo uma temperatura interna abaixo de 5 °C.
EXEMPLO 4
2,-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclohex-1-eno-1-carbaldeído
A solução a partir do exemplo 3 foi lentamente tratada com HCI 2 N (2,40 mL), mantendo uma temperatura interna abaixo de 20 °C. Os conteúdos foram misturados a 20 °C por 10-12, horas, e a mistura foi monitorada por análise de CG. Acetato de isopropila (130 mL) foi carregado à mistura de reação, e as camadas foram misturadas e separadas. A camada orgânica foi lavada com água (45 mL), NaHCO3 aquoso 1 % (45 mL), e NaCI aquoso 20 % (2 x 45 mL). A mistura do produto foi azeotropicamente seca por meio de uma troca de solvente com tolueno (12,5 g) para obter um 32 % de solução do composto título. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 0,95 (s, 6 H) 1,48 (t, 4=6,45 Hz, 2 H) 2,03 (t, J=1,92 Hz, 2 H) 2,53 - 2,57 (m, J=6,38, 6,38, 2,20, 2,06 Hz, 2 H) 7,36 (ddd, J=8,75, 2,54, 2,30 Hz, 2 H) 7,47 (ddd, J=8,78, 2,54, 2,26 Hz, 2 H) 9,37 (s, 1 H) ppm. Espectro de massa: DCI/ NH3 M+1 = 248 amu; M+NH3= 266 amu.
EXEMPLO 4
2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclohex-1-eno-1-carbaldeído
EXEMPLO 9 foi dissolvido em 50 mL de tetraidrofurano, e 40 mL de HCI aquoso 6 N foi adicionado. A mistura foi aquecida a 65 °C por 17 horas. A mistura de reação foi resfriada, neutralizada a pH~7 com 18 % de Na2CO3, extraída com éter, e lavada com NaCI aquoso. Os orgânicos foram concentrados para dar o composto título. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 0,95 (s, 6 H) 1,48 (t, 7=6,45 Hz, 2 H) 2,03 (t, J=1,92 Hz, 2 H) 2,53 - 2,57 (m, J=6,38, 6,38, 2,20, 2,06 Hz, 2 H) 7,36 (ddd, J=8,75, 2,54, 2,30 Hz, 2 H) 7,47 (ddd, J=8,78, 2,54, 2,26 Hz, 2 H) 9,37 (s, 1 H) ppm. Espectro de massa: DCI/ NH3 M+1 = 248 amu; M+NH3= 266 amu.
EXEMPLO 4
2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclohex-1-eno-1-carbaldeído
EXEMPLO 10 (1,00 eq.), ácido 4-clorofenilborônico (1,11 eq.), brometo de tetrabutil amônio (0,99 eq.), acetato de paládio (II) (0,021 eq.), K2CO3 (2,45 eq.) e H2O (10,0 vol.) fo ram adicionados e misturados. A mistura foi desgaseificada em um ciclo de vácuo forte e purga de nitrogênio por pelo menos três vezes e então aquecida até 45 °C. A mistura de reação foi agitada a 45 °C em purga de nitrogênio cerca de 6 horas. A mistura de reação foi resfriada a temperatura ambiente e diluída com H2O (15,0 vol.). A mistura diluída foi extraída com CH2CI2 (9,0 vol. x 3). Os extratos de CH2CI2 são combinados e lavados com H2O (9,0 vol. x 3) e então secos sobre Na2SO4, O Na2SO4 sólido foi filtrado e rinsado com CH2CI2 (5,0 vol.). O filtrado e a rinsagem foram combinados e concentrados. RMN 1H (400 MHz, DMSOd6) δ 0,95 (s, 6 H) 1,48 (t, J=6,45 Hz, 2 H) 2,03 (t, 7=1,92 Hz, 2 H) 2,53 - 2,57 (m, J=6,38, 6,38, 2,20, 2,06 Hz, 2 H) 7,36 (ddd, J=8,75, 2,54, 2,30 Hz, 2 H) 7,47 (ddd, J=8,78, 2,54, 2,26 Hz, 2 H) 9,37 (s, 1 H) ppm. Espectro de massa: DCI/ NH3 M+1 = 248 amu; M+NH3 = 266 amu.
EXEMPLO 4
2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclohex-1 -eno-1 -carbaldeído
Exemplo 1 (2,0 g, 1 eq), 2,2 mL de trietilamina (1,2 eq) e 30 mL de tetraidrofurano anidro foram misturado em um frasco de fundo redondo em N2, terc-Butilclorodimetilsilano (2,35 g, 1,2 eq) foi adicionado em gotas a temperatura ambiente, e a mistura foi agitada a temperatura ambiente por 1 hora. A mistura foi resfriada a 0 °C e 28,6 mL de 1 M brometo de 4-clorofenil magnésio em tetraidrofurano foi adicionado lentamente. Depois que a adição terminou, a mistura de reação foi agitada a 0o C por 30 minutos. A reação foi finalizada com 90 mL de HCI aquoso 1 N e 90 mL de acetato de etila. A camada orgânica foi isolada e concentrada, e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna usando 5 % de heptano em acetato de etila.
EXEMPLO 5
4-(4-((2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclohex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)benzoato de etila
4-piperazin-1-ilbenzoato de etila (14 g) foi tratado com triacetoxiboroidreto de sódio (23 g) e então tetraidrofurano (187 g), agitado por 15 minutos, tratado com EXEMPLO 4, solução de tolueno (42,1 g, 32,5 % de aldeído) por 20-30 minutos e agitado por 6 horas com evolução de gás hidrogênio. Depois de 12 horas, nenhum material de partida foi detectado por HPLC. Éter metil terc-butílico (70 g) foi adicionado, e a reação foi finalizada com 20 % de cloreto de amônio aquoso (170 g). Novamente, gás hidrogênio evoluiu. Ambas as camadas foram misturadas por 30 minutos e separadas. O extrato foi lavado com água (135 g), concentrado a cerca de 115 mL, diluído com tetraidrofurano (125 g), concentrado a 115 mL, carregado com tetraidrofurano (125 g), concentrado a 115 mL, e carregado com de etanol (220 g), fazendo com que um sólido se formasse. A lama foi concentrada a aproximadamente 70 mL, carregada com etanol (165 g), e misturada por 2-3 horas (concentração de licor foi 3,01 mg/mL) e filtrada. O sólido foi lavado com etanol (2 χ 77 g) e seco em um forno a vácuo a 40 °C por 10 horas. Uma mistura do sólido e tetraidrofurano (41 g) foi aquecida a 50 °C por 30 minutos, tratada com etanol (146 g), agitada por 1 hora, resfriada a 20 °C (concentração de licor foi 5,12 mg/mL), e filtrada. O sólido foi lavado com etanol (73 g) e seco em um forno a vácuo a 40 °C por 10 horas. Uma mistura do sólido e tetraidrofurano (37 g) foi aquecida a 50 °C por 30 minutos, tratada com etanol (133 g), agitada por 1 hora, resfriada a 20 °C (concentração de licor foi 5,1 mg/mL) e filtrada. O sólido foi lavado uma vez com etanol (67 g) e seco em forno a vácuo a 40 °C por 10 horas.
EXEMPLO 6
Ácido 4-(4-((2-( 4-clorofenil)-5,5-dimetilciclohex-1-en-1-il)metil)piperazin-1il)benzóico
2-Metiltetraidrofurano (20 g) e heptanos (63 g) foram agitados a homogeneidade para uso como uma rinsagem do produto. NaCl (48 g) foi dissolvido em água (146 g) para uso em uma finalização. KH2PO4 (40 g) e NaCl (51 g) foi dissolvido em água (291 g) para uso na finalização. Uma solução de NaOH (13 g) foi dissolvida em água (113 g), tratada com EXEMPLO 5 e 2-metiltetraidrofurano (125 g), agitada por 30 minutos, ajustada a 25-30 °C, tratada com etanol (81 g), transferida para um frasco mantendo ao mesmo tempo a temperatura interna menor que 35 °C, ajustada a 65 ± 5 °C, agitada por pelo menos 16 horas, até que a reação fosse completa por análise HPLC (< 1 % EXEMPLO 5), resfriada a 20 °C, e assentada por cerca de 30 minutos. A camada inferior foi removida depois da amostragem para ensaiar para perda de produto. Parte da solução de fosfato monobásica (219 g) foi transferida para o reator, e os conteúdos foram misturados por 30 minutos e assentados por 30 minutos. A camada inferior foi removida depois da amostragem para ensaiar para perda de produto depois da determinação do pH. Cerca de metade da solução aquosa de NaCl 25 % em peso (91 g) foi carregada no reator, e os conteúdos foram agitados por pelo menos 15 minutos e assentados por 15 minutos. A camada inferior foi transferida para tambores depois da amostragem para perda de produtos, e a solução de NaCl 25 % em peso restante (cerca de 97 g) foi carregada no reator. Os conteúdos foram misturados por pelo menos 15 minutos e assentados por pelo menos 1 hora. A camada inferior foi transferida para tambores depois da amostragem para perda de produtos. 2-Metiltetraidrofurano (125 g) foi carregado no reator, e os conteúdos foram agitados por pelo menos 10 minutos. A solução do produto foi transferida por meio de um filtro de náilon no reator rinsado usando 2metiltetraidrofurano para rinsar os recipientes (4 g 2-metiltetraidrofurano por recipiente) e destilada em vácuo em uma temperatura de jaqueta de cerca de 40 °C a cerca de 214 mL. Mantendo ao mesmo tempo vácuo e um volume de cerca de 214 mL, 2-metiltetraidrofurano (375 g) foi adicionado em porções para azeotropicamente secar a solução do produto. Esta solução foi amostrada durante a destilação para determinar o teor de umidade (alvo < 1 % de água). A solução foi concentrada em vácuo a aproximadamente 73 mL, e a temperatura interna foi ajustada a cerca de 45 °C (alvo: 40 °C). Os conteúdos foram agitados por 1 hora, tratados com heptanos (172 g) por 30 minutos, e agitados a cerca de 45 °C (alvo: 40 °C) por 2 horas e cerca de 25 °C (alvo: 20 °C) por 2 horas. A suspensão do produto foi destilada em vácuo a 140 mL, e a temperatura interna foi ajustada a cerca de 25 °C (alvo: 20 °C). A mistura foi filtrada a vácuo e os licores foram reciclados uma vez para rinsr o frasco. O filtrado foi rinsado com uma porção da solução heptano/ 2-metiltetraidrofurano (41 g), permitindo que o rinsado assente na torta por pelo menos 15 minutos antes de aplicar o vácuo. A rinsagem foi repetida com a solução heptano/2-metiltetraidrofurano restante (cerca de 22 g), novamente deixando a rinsagem assenter na torta por pelo menos 15 minutos antes de aplicar o vácuo. O licores e rinsagens foram amostrados separadamente para perda dos ensaios do produto. O pote de filtro foi purgado por pelo menos 2 horas com nitrogênio, e o produto foi transferido para um secador e seco em vácuo com uma mistura de nitrogênio a menos ou igual a 40°C (alvo: 35 °C), por pelo menos 12 horas.
EXEMPLO 7
N-(4-(4-((2-(4-clorofenil)-5,5-dimetil-1-ciclohex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)4-(((1 R)-3-(morfolin-4-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3((trifluormetil)sulfonil)benzenossulfonamida
Uma mistura de 4-(((1 R)-3-morfolin-4-il-1-((feniltio)metil)propil)amino)-3((trifluormetil)sulfonil)benzenossulfonamida (8,575 g) (EXEMPLO 17), EXEMPLO 6 (6,4 g), 4-dimetilaminopiridina (4,4 g), cloridrato de 1-etil-3-(3-(dimetilamino)propil)carbodiimida (4,1 g) e diclorometano (80 g) foi aquecida a 30 °C, resfriada a temperatura ambiente, finalizada com N,N-dimetiletilenodiamina (1,1 g), destilada a 30 mL, tratada com água (5,4 g) e acetato de etila (97 g), destilada a 65 mL, tratada com água (5,4 g) e acetato de etila (97 g), destilada a 80 mL e tratada com 10 % de ácido acético/0,75 % de saloura (182 g) e acetato de etila (65 g). As camadas foram separadas, e o extrato foi lavado com 10 % de ácido acético aquoso/0,75 % de salmoura (182 g), 25 % de K2HPO4aquoso (180 g) e splução tampão pH 7 (163 g), concentradas a 35 mL e destiladas com acetato de etila (120 g, 120 g e 60 g) com concentração a 35 mL depois de cada adição. O extrato foi então tratado com acetato de etila (60 g), e a solução foi diluída com etanol (71 g) e filtrada através de um filtro de polipropileno de 0,5 pm em um reator com uma rinsagem de acetato de etila (20 g). Em um reator separado, HCI (2,8 g) em etanol (80 g) foi preparado e filtrado através de um filtro separado e alojado n reator. A filtração da solução removeu sais de fosfato residuais da extração final. A solução foi concentrada a cerca de 150 mL e mantida neste nível enquanto que mais etanol (160 g) foi conduzido, aquecida a 45 °C, tratada com sementes (90 mg) em etanol (1 g), agitada por 12 horas, resfriada a 20 °C e agitada por mais 4 horas. Análise dos filtrados indicou que a cristalização foi completa. A lama foi filtrada e os sólidos foram rinsados com etanol (2 x 57 g). As rinsagens foram aplicadas em lama sem nenhum vácuo, (tempo de conta to 15-25 minutos para cada) então removidas por filtração a vácuo. A torta úmida foi amostrada para impurezas para determinar se uma recristalização seria necessária. Os sólidos foram secos em vácuo e nitrogênio a 50 °C por 3 dias. Análise da amostra secadora (método de solvents residuais GPAS) mostrou que a secagem foi completa. RMN 1H (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 1,08 (s, 5 H) 1,57 (t, 1=6,38 Hz, 2 H) 2,11 (s, 2 H) 2,26 - 2,34 (m, 1 H) 2,40 (t, 1=5,69 Hz, 2 H) 3,18 - 3,27 (m, 4 H) 3,42 (dd, 1=14,48, 4,87 Hz, 2 H) 3,69 (s, 2 H) 3,87 (s, 2 H) 4,14 (s, 1 H) 6,99 (td, 1=6,07, 2,54 Hz, 3 H) 7,11 - 7,19 (m, 5 H) 7,29 - 7,32 (m, 2 H) 7,37 - 7,41 (m, 2 H) 7,76 (d, 1=9,06 Hz, 2 H) 8,07 (dd, 1=9,19, 2,33 Hz, 1 H) 8,29 (d, 1=2,20 Hz, 1 H).
EXEMPLO 8
2-(dietoximetil)-4,4-dimetilciclohexanona
A 34 mL de HC(OCH2CH3)3 (0,2mol) a -38 °C foi adicionado em gotas uma solução de 31 mL de BF3(OCH2CH3)2 m 90 mL de CH2CI2 (0,24 mol) por 15 minutos a cerca de -30 °C. A mistura foi aquecida a 0 °C e misturada por 10 minutos para formar fluorborato de dietoxicarbênio. A mistura foi resfriada a -78 °C, e 12,6 g dimetilciclohexanona em 40mL de CH2CI2 (0,1 mol) foi adicionado, seguido por adição em gotas de 52 mL de N,Ndiisopropiletilamina (0,3 mol) por 30 minutos. A mistura agitada a -78 °C por 1,5 horas. A reação fria foi finalizada em 1000 g de NaHCO3 aquoso 6,5 %. Diclorometano (250 mL) foi adicionado e a mistura foi agitada vigorosamente por 10 minutos. Os orgânicos foram lavados com 400 g de H2SO4 aquoso frio 1 % e então com 400 g de água fria. Os orgânicos foram secos sobre MgSO4, filtrados e o filtrado foi concentrado para dar o composto título. GCMS: 183(ms/z).
EXEMPLO 9
1- (4-clorofenil)-2-(dietoximetil)-4,4-dimetilciclohexanol
EXEMPLO 8 foi dissolvido em 200 mL de tetraidrofurano, resfriado a -78 °C, e 195 mL de brometo de clorofenil magnésio 1 M (0,2 mol) foi adicionado por 25 minutos. A mistura foi misturada a cerca de -20 °C por 2 horas. A mistura de reação foi finalizada com 200 g de NH4CI aquoso 20 % a cerca de -7 °C, extraída com 400 mL de acetato de etila, então lavada com NH4CI aquoso 20 %, NaHCO3 aquoso 5 % e NaCi aquoso25 %. Os orgânicos foram concentrados para fornecer o composto título.
EXEMPLO 10
2- cloro-5,5-dimetilciclohex-1-enocarbaldeído
Uma solução de Ν,Ν-dimetilformamida (1,37 eq.) em CH2CI2 (1,5 vol.) foi resfriada a 0 °C e então POCI3 (1,25 eq.) foi adicionado lentamente à solução de Ν,Ν-dimetilformamida abaixo de 25 °C. A solução resultante aqueceu naturalmente até temperatura ambiente. Uma solução de 4, 4 -dimetilciclohexanona (1,00 eq.) em CH2CI2 (1,4 vol.) foi adicionada lentamente à solução anterior abaixo de 30 °C, e então a mistura de reação foi agitada a 45 °C durante toda a noite. A mistura de reação foi em uma solução de acetate de sódio 10 % resfriada (30,0 vol.) abaixo de 15 °C, seguido por uma rinsagem de CH2CI2 (4,6 vol.). A mistura finalizada foi agitada, aquecendo ao mesmo tempo naturalmente até temperatura ambiente. A camada orgânica foi separada e então camada aquosa foi extraída com CH2CI2 (7,6 vol. x 3). A camada orgânica e extratos de CH2CI2 foram combinados e concentrados para dar uma solução e a solução foi usada na etapa seguinte sem purificação. RMN 1H (400 MHz, CDCI3) δ 10,1 (1H, s, CHO)
RMN 1H (400 MHz, CDCI3) δ 10,1 (1H, s, CHO), 2,61-2,57 (2H, m), 2,09 (2H, s), 1,54-1,51 (2H, m), 0,95 (6H, s).
EXEMPLO 11 cloreto de 2-fluorbenzenossulfonila
O composto título foi comprador comercialmente da Sigma-Aldrich.
EXEMPLO 12 fluoreto de 2-fluorbenzenossulfonila
Um frasco de fundo redondo de 100 L ajustado com um agitador de topo, entrada de nitrogênio, sonda de temperatura e banho de gelo foi carregado com cloreto de 2fluorbenzenossulfonila (50 g) e tetraidrofurano (220 g). A solução foi resfriada para menos que -5 °C com um banho de gelo. Fluoreto de tetrabutilamônio (270 mL de 1 M em solução de tetraidrofurano) foi adicionado lentamente ao reator. A temperatura interna foi mantida menor que 8 °C. Depois que a adição terminou, HPLC mostrou que a reação foi completa. A reação foi finalizada lentamente adicionando 250 g de água. Então, 430 g de tolueno foram adicionados à mistura de reação. As camadas foram separadas. A camada orgânica foi lavada com 250 g de água duas vezes. A camada orgânica foi destilada em vácuo com a temperature do banho a 48 °C. RMN 1H (400 MHz, CDCI3) δ 8,01-7,96 (m, 1H), 7,76-7,83 (m, 1H), 7,32-7,44 (m, 2H).
EXEMPLO 13
1-flúor-2-((trifluormetil)sulfonil)benzeno
A solução do exemplo 12 (44,3g) em uma solução de 450 mL de foi adicionada a um frasco de fundo redondo ajustado com agitador de topo, entrada de nitrogênio, banho de água fria e sonda de temperatura. Ela foi resfriada a 12 °C. (((CH3)2N)3S)+(F2Si(CH3)3)·, também conhecido como TASF (6,1 g), foi adicionado em uma porção. Reagente de Ruppert (370 g, CH3SÍCF3) foi carregado lentamente à mistura de reação mantendo ao mesmo tempo a temperatura interna menor que 23 °C. A reação foi completada depois da adição. Água (220 g) foi adicionada para finalizar a reação, as camadas foram separadas, e a camada orgânica foi lavada duas vezes com 220 g de água. A solução orgânica foi destilada em vácuo com a temperatura do banho a 50 °C. Heptanos (500 g) foram adicionados ao resíduo, e a mistura foi destilada até que o solvente fosse removido. RMN 1H (400 MHz, CDCI3) δ 8,018,05 (m, 1H), 7,84-7,87 (m, 1H), 7,44-7,48 (m, 1H), 7,36-7,39 (m 1H).
EXEMPLO 13
1-flúor-2-((trifluormetil)sulfonil)benzeno
Um frasco de fundo redondo de três pescoços de 1 L equipado com uma barra de agitação magnética e um J-Chemthermocouple foi carregado com trifluormetanossulfinato de sódio (9,29 g, 59,5 mmol), tetrafluorborato de bis-(2-fluorfenil)iodônio (18,5 g, 45,8 mmol) (J. Org. Chem. 2008, 73, 4602) e óxido de cobre (I) (0,131 g, 0,92 mmol). O frasco foi purgado com nitrogênio por 30 minutos. Ν,Ν-dimetilformamida (225 mL) desgaseificada foi adicionada ao frasco e a mistura de reação foi agitada a 50 °C por 16 horas em uma atmosfera positive de nitrogênio. A mistura de reação foi resfriada à temperatura ambiente, diluída com 500 mL de acetato de isopropila e transferida para um funil de separação de 2 L. A camada orgânica foi lavada com 500 mL de solução de K2CO3 5 % aquosa. A camada orgânica foi lavada com água (500 mL de x 2) seguido por uma lavagem com 250 mL de salmoura. A camada orgânica foi seca por sulfato de magnésio, filtrada através de terra de diatomácea e concentrada em vácuo para obter 0 composto título. O produto foi purificado ainda por destilação. RMN 1H (500 MHz, CDCI3) δ 8,03 (t, J = 7,3, 1H), 7,85 (dd, J = 7,5, 13,2, 1H), 7,45 (t, J = 7,7, 1H), 7,36 (t, J = 9,1, 1H). RMN 19F (470 MHz, CDCI3) δ 77,4 (d, J = 9,4, 3F), d 102,7 (m, 1F). HPLC: Zorbax SB-C18 4,6 x 150 mm, 3,5 pm, método: 90 % de 0,1 % de H3PO4 e 10 % de CH3CN, rampeado a 90 % de CH3CN por 7 minutos, mantido por 3 minutos, rampeado a 10 % de CH3CN por 1 minutos; pico a 6,58 minutos.
EXEMPLO 13
1-flúor-2-((trifluormetil)sulfonil)benzeno
Triflato de mesitil-2-fluorfenil iodônio (Sanford M et al. JACS, 2005, 127, 7330,e Widdowson, D. et al. Tetrahedron Letters 2000, 41, 5393,) (0,1 g, 0,204 mmol), trifluormetanossulfinato de sódio (0,035 g, 0,224 mmol) e óxido de cobre (I) (2,92 mg, 0,020 mmol) foram pesados em um reator equipado com uma barra de agitação magnética. Ν,Νdimetilformamida (1 mL) foi adicionado, o reator foi tampado e aquecido a 25 °C por 24 horas. Análise HPLC da mistura de reação bruta indicou a formação do composto título.
EXEMPLO 14 cloreto de 4-flúor-3-((trifluormetil)sulfonil)benzenossulfonila
EXEMPLO 13 (80 g) foi carregado a um reator equipado com agitador de topo, entrada de nitrogênio, condensador, sonda de temperatura e banho de aquecimento. Ácido clorossulfônico (307 g) foi adicionado lentamente por meio de um funil adicional. A mistura foi então aquecida até 120 °C e mantida por 22 horas a 120 °C. A mistura foi resfriada a temperatura ambiente. Cloreto de tionila (118 g) foi adicionado à mistura de reação em uma porção a temperatura ambiente. A mistura foi agitada a 25 °C por 24 horas. Uma amostra foi agrupada e HPLC mostrou que a reação foi completa com 1,1 % do ácido sulfônico deixado. Acetato de isopropila (775 g) foi refriado a -50 °C. Água (600 g) foi carregada na solução de acetato de isopropila. A mistura de reação foi transferida lentamente para a mistura acetato de isopropila /gelo por meio de um funil adicional. A temperatura interna aumentou para 0,8 °C durante a adição. A mistura de reação fria foi aquecida 15 °C e camadas foram separadas. A camada orgânica foi usada na etapa seguinte (EXEMPLO 15) sem isolamento.
EXEMPLO 15
4-flúor-3-((trifluormetil)sulfonil)benzenossulfonamida
A solução do exemplo 14 foi carregado em um frasco equipado com agitador de topo, entrada de nitrogênio, sonda de temperatura e banho de resfriamento. A solução foi resfriada para -50 °C usando um acetona/banho de gelo seco. Solução de hidróxido de amônio (238 g) foi lentamente adicionada à mistura de reação através de um funil adicional. A temperatura interna foi mantida a cerca de -40 °C. HPLC mostrou que a reação foi completa. A solução foi resfriada a -60 °C. HCI 6 N (600 g) foi adicionado à mistura de reação lentamente para manter a temperatura em -35 °C. A mistura foi aquecida até temperatura ambiente. As camadas foram separadas, e a camada orgânica foi lavada duas vezes com 375 g de HCI 4 N. A camada orgânica foi destilada em vácuo com temperatura do banho de 40 a 50 °C. Tolueno (700 g) foi adicionado ao resíduo, e a mistura foi agitada a temperatura ambiente por uma hora. A mistura foi filtrada e lavada com tolueno para obter o composto título.
EXEMPLO 16 (1R)-3-morfolin-4-il-1-((feniltio)metil)propilamina
O composto título pode ser preparado da forma descrita nas patentes dos Estados Unidos 7.390.799 B2.
EXEMPLO 17
4-(((1 R)-3-morfolin-4-il-1-((feniltio)metil)propil)amino)-3((trifluormetil)sulfonil)benzenossulfonamida
O composto título pode ser preparado da forma descrita nas patentes dos Estados Unidos 7.390.799 B2.
Entende-se que o exposto anteriormente pode ser ilustrativo desta invenção e não limitante. Variações e mudanças óbvias são entendidas como no escopo desta invenção, da forma definida nas reivindicações.
Claims (10)
- REIVINDICAÇÕES1. Processo para preparar N-(4-(4-((2-(4-clorofenil)-5,5-dimetil-1-ciclohex-1-en-1il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(morfolin-4-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3((trifluormetil)sulfonil)benzenossulfonamida, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende:(a) reagir 4,4-dimetilciclohexanona, um formato de alquila e uma primeira base para fornecer (2E)-2-(hidroximetileno)-4,4-dimetilciclohexanona e isolar ou não isolar o (2E)-2(hidroximetileno)-4,4-dimetilciclohexanona;(b) reagir (2E)-2-(hidroximetileno)-4,4-dimetilciclohexanona, uma segunda base e um primeiro reagente de grupo protetor de éter de silila para fornecer um primeiro (2E)-2(hidroximetileno)-4,4-dimetilciclohexanona protegido e isolar ou não isolar o primeiro (2E)-2(hidroximetileno)-4,4-dimetilciclohexanona protegido;(c) reagir primeiro (2E)-2-(hidroximetileno)-4,4-dimetilciclohexanona protegido e brometo de 4-clorofenil magnésio para fornecer o primeiro (2E)-1-(4-clorofenil)-2(hidroximetileno)-4,4-dimetilciclohexanol protegido; e isolar ou não isolar o primeiro (2E)-1(4-clorofenil)-2-(hidroximetileno)-4,4-dimetilciclohexanol protegido; e (d) reagir primeiro (2E)-1-(4-clorofenil)-2-(hidroximetileno)-4,4-dimetilciclohexanol protegido e um primeiro ácido para fornecer 2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclohex-1-eno-1carbaldeído e isolar ou não isolar o 2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclohex-1-eno-1-carbaldeído;(e) reagir 2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclohex-1-eno-1-carbaldeído, 4-piperazin-1ilbenzoato de etila e um primeiro agente redutor e isolar ou não isolar o 4-(4-((2-(4clorofenil)-5,5-dimetilciclohex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)benzoato de etila;(f) reagir 4-(4-((2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclohex-1 -en-1 -il)metil)piperazin-1 il)benzoato de etila e uma terceira base aquosa, e isolar ou não isolar o ácido 4-(4-((2-(4clorofenil)-5,5-dimetilciclohex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)benzóico; e (g) reagir ácido 4-(4-((2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclohex-1-en-1-il)metil)piperazin-1- il)benzóico, 4-(((1 R)-3-morfolin-4-il-1-( (feniltio)metil)propil)amino)-3((trifluormetil)sulfonil)benzenossulfonamida, um primeiro reagente de acoplamento, e, opcionalmente; um primeiro reagente de acoplamento auxiliar e isolar ou não isolar o N-(4-(4-((2(4-clorofenil)-5,5-dimetil-1 -ciclohex-1 -en-1 -il )metil )pi perazi n-1 -il)benzoi 1)-4-(( (1 R)-3-(morfolin4-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-((trifluormetil)sulfonil)benzenossulfonamida.
- 2. Processo para preparar N-(4-(4-((2-(4-clorofenil)-5,5-dimetil-1 -ciclohex-1 -en-1 il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(morfolin-4-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3((trifluormetil)sulfonil)benzenossulfonamida, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende:(a) reagir 4,4-dimetilciclohexanona, um formato de alquila e uma primeira base para fornecer (2E)-2-(hidroximetileno)-4,4-dimetilciclohexanona e isolar ou não isolar o (2E)-2- (hidroximetileno)-4,4-dimetilciclohexanona;(b) reagir (2E)-2-(hidroximetileno)-4,4-dimetilciclohexanona, uma segunda base e um primeiro reagente de grupo protetor de éter de silila para fornecer um primeiro (2E)-2(hidroximetileno)-4,4-dimetilciclohexanona protegido e isolar ou não isolar o primeiro (2E)-2(hidroximetileno)-4,4-dimetilciclohexanona protegido;(c) reagir primeiro (2E)-2-(hidroximetileno)-4,4-dimetilciclohexanona protegido e brometo de 4-clorofenil magnésio para fornecer o primeiro (2E)-1-(4-clorofenil)-2(hidroximetileno)-4,4-dimetilciclohexanol protegido; e isolar ou não isolar o primeiro (2E)-1 (4-clorofenil)-2-(hidroximetileno)-4,4-dimetilciclohexanol protegido; e (d) reagir primeiro (2E)-1-(4-clorofenil)-2-(hidroximetileno)-4,4-dimetilciclohexanol protegido e um primeiro ácido para fornecer 2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclohex-1-eno-1carbaldeído e isolar ou não isolar o 2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclohex-1-eno-1-carbaldeído;(e) reagir 2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclohex-1-eno-1-carbaldeído, 4-piperazin-1ilbenzoato de etila e um primeiro agente redutor e isolar ou não isolar o 4-(4-((2-(4clorofenil)-5,5-dimetilciclohex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)benzoato de etila;(f) reagir 4-(4-((2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclohex-1-en-1-il)metil)piperazin-1il)benzoato de etila e uma terceira base aquosa, e isolar ou não isolar o ácido 4-(4-((2-(4clorofenil)-5,5-dimetilciclohex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)benzóico;(m) reagir cloreto de 2-fluorbenzenossulfonila, e uma primeira fonte de fluoreto para fornecer fluoreto de 2-fluorbenzenossulfonila e isolar ou não isolar o fluoreto de 2fluorbenzenossulfonila;(n) reagir fluoreto de 2-fluorbenzenossulfonila, reagente de Ruppert (CH3SiCF3), e uma segunda fonte de fluoreto para fornecer 1-flúor-2-((trifluormetil)sulfonil)benzeno e isolar ou não isolar o 1-flúor-2-((trifluormetil)sulfonil)benzeno;(o) reagir 1-flúor-2-((trifluormetil)sulfonil)benzeno, e ácido clorossulfônico para fornecer cloreto de 4-flúor-3-((trifluormetil)sulfonil)benzenossulfonila e isolar ou não isolar o cloreto de 4-flúor-3-((trifluormetil)sulfonil)benzenossulfonila;(p) reagir cloreto de 4-flúor-3-((trifluormetil)sulfonil)benzenossulfonila, e uma primeira fonte de NH3 para fornecer 4-flúor-3-((trifluormetil)sulfonil)benzenossulfonamida e isolar ou não isolar o 4-flúor-3-((trifluormetil)sulfonil)benzenossulfonamida;(q) reagir 4-flúor-3-((trifluormetil)sulfonil)benzenossulfonamida, (1R)-3-morfolin-4-il1-((feniltio)metil)propilamina e uma sexta base para fornecer 4-(((1 R)-3-morfolin-4-il-1((feniltio)metil)propil)amino)-3-((trifluormetil)sulfonil)benzenossulfonamida e isolar ou não isolar o 4-((( 1R)-3-morfolin-4-il-1-((feniltio)metil)propil)amino)-3((trifluormetil)sulfonil)benzenossulfonamida; e (g) reagir ácido 4-(4-((2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclohex-1 -en-1 -il)metil)piperazin-1- il)benzóico, 4-(((1 R)-3-morfolin-4-il-1-((feniltio)metil)propil)amino)-33 ((trifluormetil)sulfonil)benzenossulfonamida, um primeiro reagente de acoplamento, e, opcionalmente; um primeiro reagente de acoplamento auxiliar e isolar ou não isolar o N-( 4-(4-((2(4-clorofenil)-5,5-dimetil-1 -ciclohex-1 -en-1 -il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(morfolin4-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-((trifluormetil)sulfonil)benzenossulfonamida.
- 3. Processo para preparar N-(4-(4-((2-(4-clorofenil)-5,5-dimetil-1-ciclohex-1-en-1 il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(morfolin-4-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3((trifluormetil)sulfonil)benzenossulfonamida, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende:(a) reagir 4,4-dimetilciclohexanona, um formato de alquila e uma primeira base para fornecer (2E)-2-(hidroximetileno)-4,4-dimetilciclohexanona e isolar ou não isolar o (2E)-2(hidroximetileno)-4,4-dimetilciclohexanona;(b) reagir (2E)-2-(hidroximetileno)-4,4-dimetilciclohexanona, uma segunda base e um primeiro reagente de grupo protetor de éter de silila para fornecer um primeiro (2E)-2(hidroximetileno)-4,4-dimetilciclohexanona protegido e isolar ou não isolar o primeiro (2E)-2(hidroximetileno)-4,4-dimetilciclohexanona protegido;(c) reagir primeiro (2E)-2-(hidroximetileno)-4,4-dimetilciclohexanona protegido e brometo de 4-clorofenil magnésio para fornecer o primeiro (2E)-1-(4-clorofenil)-2(hidroximetileno)-4,4-dimetilciclohexanol protegido; e isolar ou não isolar o primeiro (2E)-1(4-clorofenil)-2-(hidroximetileno)-4,4-dimetilciclohexanol protegido; e (d) reagir primeiro (2E)-1-(4-clorofenil)-2-(hidroximetileno)-4,4-dimetilciclohexanol protegido e um primeiro ácido para fornecer 2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclohex-1-eno-1carbaldeído e isolar ou não isolar o 2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclohex-1-eno-1-carbaldeído;(e) reagir 2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclohex-1-eno-1-carbaldeído, 4-piperazin-1ilbenzoato de etila e um primeiro agente redutor e isolar ou não isolar o 4-(4-((2-(4clorofenil)-5,5-dimetilciclohex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)benzoato de etila;(f) reagir 4-(4-((2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclohex-1-en-1-il)metil)piperazin-1il)benzoato de etila e uma terceira base aquosa, e isolar ou não isolar o ácido 4-(4-((2-(4clorofenil)-5,5-dimetilciclohex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)benzóico;(r) reagir um primeiro metal trifluormetanossulfinato, uma primeira fonte de fluoreto de arila, e um primeiro catalisador para fornecer 1-flúor-2-((trifluormetil)sulfonil)benzeno e isolar ou não isolar o 1-flúor-2-((trifluormetil)sulfonil)benzeno;(o) reagir 1-flúor-2-((trifluormetil)sulfonil)benzeno, e ácido clorossulfônico para fornecer cloreto de 4-flúor-3-((trifluormetil)sulfonil)benzenossulfonila e isolar ou não isolar o cloreto de 4-flúor-3-((trifluormetil)sulfonil)benzenossulfonila;(p) reagir cloreto de 4-flúor-3-((trifluormetil)sulfonil)benzenossulfonila, e uma primeira fonte de NH3 para fornecer 4-flúor-3-((trifluormetil)sulfonil)benzenossulfonamida e isolar ou não isolar o 4-flúor-3-((trifluormetil)sulfonil)benzenossulfonamida;(q) reagir 4-flúor-3-((trifluormetil)sulfonil)benzenossulfonamida, (1R)-3-morfolin-4-il-1- ((feniltio)metil)propilamina e uma shexta base para fornecer 4-(((1 R)-3-morfolin-4-il-1- ((feniltio)metil)propil)amino)-3-((trifluormetil)sulfonil)benzenossulfonamida e isolar ou não isolar o 4-((( 1 R)-3-morfolin-4-il-1 -((feniltio)metil)propil)amino)-3((trifluormetil)sulfonil)benzenossulfonamida; e (g) reagir ácido 4-(4-((2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclohex-1-en-1-il)metil)piperazin-1il)benzóico, 4-(((1 R)-3-morfolin-4-il-1-((feniltio)metil)propil)amino)-3- ((trifluormetil)sulfonil)benzenossulfonamida, um primeiro reagente de acoplamento, e, opcionalmente; um primeiro reagente de acoplamento auxiliar e isolar ou não isolar o N-(4-(4-((2(4-clorofenil)-5,5-dimetil-1-ciclohex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(morfolin4-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-((trifluormetil)sulfonil)benzenossulfonamida.
- 4. Processo para preparar N-(4-(4-((2-(4-clorofenil)-5,5-dimetil-1-ciclohex-1-en-1il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(morfolin-4-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3((trifluormetil)sulfonil)benzenossulfonamida, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende:(a) reagir 4,4-dimetilciclohexanona, formato de etila e terc-butóxido de potássio para fornecer (2E)-2-(hidroximetileno)-4,4-dimetilciclohexanona e isolar ou não isolar o (2E)-2(hidroximetileno)-4,4-dimetilciclohexanona;(b) reagir (2E)-2-(hidroximetileno)-4,4-dimetilciclohexanona, trietilamina e trimetilclorosilano, terc-butilclorodimetilsilano, ou triisopropilclorosilano para fornecer (2E)-4,4-dimetil-2- (((triisopropilsilil)óxi)metileno)ciclohexanona, (2E)-4,4-dimetil-2- (((trimetilsilil)óxi)metileno)ciclohexanona, ou (2E)-2-(((terc-butil(dimetil)silil)óxi)metileno)-4,4dimetilciclohexanona e isolar ou não isolar o (2E)-4,4-dimetil-2(((triisopropilsilil)óxi)metileno)ciclohexanona, (2E)-4,4-dimetil-2(((trimetilsilil)óxi)metileno)ciclohexanona, ou (2E)-2-(((terc-butil(dimetil)silil)óxi)metileno)-4,4dimetilciclohexanona;(c) reagir (2E)-4,4-dimetil-2-(((triisopropilsilil)óxi)metileno)ciclohexanona, (2E)-4,4- dimetil-2-(((trimetilsilil)óxi)metileno)ciclohexanona, ou (2E)-2-(((tercbutil(dimetil)silil)óxi)metileno)-4,4-dimetilciclohexanona e brometo de 4-clorofenil magnésio para fornecer ((2E)-1-(4-clorofenil)-4,4-dimetil-2-(((triisopropilsilil)óxi)metileno)ciclohexanol, (2E)-1-(4-clorofenil)-4,4-dimetil-2-(((trimetilsilil)óxi)metileno)ciclohexanol, ou (2E)-2-(((tercbutil(dimetil)silil)óxi)metileno)-1-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohexanol; e isolar ou não isolar o (2E)-1-(4-clorofenil)-4,4-dimetil-2-(((triisopropilsilil)óxi)metileno)ciclohexanol, (2E)-1-(4clorofenil)-4,4-dimetil-2-(((trimetilsilil)óxi)metileno)ciclohexanol, ou (2E)-2-(((tercbutil(dimetil)silil)óxi)metileno)-1-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohexanol;(d) reagir (2E)-1-(4-clorofenil)-4,4-dimetil-2- (((triisopropilsilil)óxi)metileno)ciclohexanol, (2E)-1-(4-clorofenil)-4,4-dimetil-25 (((trimetilsilil)óxi)metileno)ciclohexanol, ou (2E)-2-(((terc-butil(dimetil)silil)óxi)metileno)-1-(4clorofenil)-4,4-dimetilciclohexanol e ácido clorídrico para fornecer 2-(4-clorofenil)-5,5dimetilciclohex-1-eno-1-carbaldeído e isolar ou não isolar o 2-(4-clorofenil)-5,5dimetilciclohex-1 -eno-1 -carbaldeído;(e) reagir 2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclohex-1-eno-1-carbaldeído, 4-piperazin-1ilbenzoato de etila e triacetoxiboroidreto de sódio e isolar ou não isolar o 4-(4-((2-(4clorofenil)-5,5-dimetilciclohex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)benzoato de etila;(f) reagir 4-(4-((2-( 4-clorofenil)-5,5-dimetilciclohex-1 -en-1 -il)metil )piperazin-1 il)benzoato de etila e hidróxido de sódio aquoso, e isolar ou não isolar o ácido 4-(4-((2-(4clorofenil)-5,5-dimetilciclohex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)benzóico; e (g) reagir ácido 4-(4-((2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclohex-1-en-1-il)metil)piperazin-1- il)benzóico, 4-(((1 R)-3-morfolin-4-il-1-((feniltio)metil)propil)amino)-3((trifluormetil)sulfonil)benzenossulfonamida, cloridrato de 1-etil-3-(3-(dimetilamino)propil)carbodiimida, e 4-dimetilaminopiridina e isolar ou não isolar o N-(4-(4-((2-(4-clorofenil)-5,5dimetil-1 -ciclohex-1 -en-1 -il)metil)piperazin-1 -il )benzoi I )-4-((( 1 R)-3-(morfolin-4-il)-1 ((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-((trifluormetil)sulfonil)benzenossulfonamida.
- 5. Processo para preparar N-(4-(4-((2-(4-clorofenil)-5,5-dimetil-1-ciclohex-1-en-1il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(morfolin-4-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3((trifluormetil)sulfonil)benzenossulfonamida, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende:(a) reagir 4,4-dimetilciclohexanona, formato de etila e terc-butóxido de potássio para fornecer (2E)-2-(hidroximetileno)-4,4-dimetilciclohexanona e isolar ou não isolar o (2E)-2(hidroximetileno)-4,4-dimetilciclohexanona;(b) reagir (2E)-2-(hidroximetileno)-4,4-dimetilciclohexanona, trietilamina e trimetilclo- rosilano, terc-butilclorodimetilsilano, ou triisopropilclorosilano para fornecer (2E)-4,4-dimetil2-(((triisopropilsilil)óxi)metileno)ciclohexanona, (2E)-4,4-dimetil-2(((trimetilsilil)óxi)metileno)ciclohexanona, ou (2E)-2-(((terc-butil(dimetil)silil)óxi)metileno)-4,4dimetilciclohexanona e isolar ou não isolar o (2E)-4,4-dimetil-2(((triisopropilsilil)óxi)metileno)ciclohexanona, (2E)-4,4-dimetil-2(((trimetilsilil)óxi)metileno)ciclohexanona, ou (2E)-2-(((terc-butil(dimetil)silil)óxi)metileno)-4,4dimetilciclohexanona;(c) reagir (2E)-4,4-dimetil-2-(((triisopropilsilil)óxi)metileno)ciclohexanona, (2E)-4,4- dimetil-2-(((trimetilsilil)óxi)metileno)ciclohexanona, ou (2E)-2-(((tercbutil(dimetil)silil)óxi)metileno)-4,4-dimetilciclohexanona e brometo de 4-clorofenil magnésio para fornecer ((2E)-1-(4-clorofenil)-4,4-dimetil-2-(((triisopropilsilil)óxi)metileno)ciclohexanol, (2E)-1-(4-clorofenil)-4,4-dimetil-2-(((trimetilsilil)óxi)metileno)ciclohexanol, ou (2E)-2-(((tercbutil(dimetil)silil)óxi)metileno)-1-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohexanol; e isolar ou não isolar o (2E)-1-(4-clorofenil)-4,4-dimetil-2-(((triisopropilsilil)óxi)metileno)ciclohexanol, (2E)-1-(4clorofenil)-4,4-dimetil-2-(((trimetilsilil)óxi)metileno)ciclohexanol, ou (2E)-2-(((tercbutil(dimetil)silil)óxi)metileno)-1-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohexanol;(d) reagir (2E)-1-(4-clorofenil)-4,4-dimetil-2- (((triisopropilsilil)óxi)metileno)ciclohexanol, (2E)-1-(4-clorofenil)-4,4-dimetil-2(((trimetilsilil)óxi)metileno)ciclohexanol, ou (2E)-2-(((terc-butil(dimetil)silil)óxi)metileno)-1-(4clorofenil)-4,4-dimetilciclohexanol e ácido clorídrico para fornecer 2-(4-clorofeni 1)-5,5dimetilciclohex-1-eno-1-carbaldeído e isolar ou não isolar o 2-(4-clorofenil)-5,5dimetilciclohex-1 -eno-1 -carbaldeído;(e) reagir 2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclohex-1-eno-1-carbaldeído, 4-piperazin-1ilbenzoato de etila e triacetoxiboroidreto de sódio e isolar ou não isolar o 4-(4-((2-(4clorofenil)-5,5-dimetilciclohex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)benzoato de etila;(f) reagir 4-(4-((2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclohex-1-en-1-il)metil)piperazin-1il)benzoato de etila e hidróxido de sódio aquoso, e isolar ou não isolar o ácido 4-(4-((2-(4clorofenil)-5,5-dimetilciclohex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)benzóico;(m) reagir cloreto de 2-fluorbenzenossulfonila, e fluoreto de tetra-n-butilamônio para fornecer fluoreto de 2-fluorbenzenossulfonila e isolar ou não isolar o fluoreto de 2fluorbenzenossulfonila;(n) reagir fluoreto de 2-fluorbenzenossulfonila, reagente de Ruppert (CH3SiCF3), e difluortrimetilsilicato de tris(dimetilamino)sulfônio para fornecer 1-flúor-2((trifluormetil)sulfonil)benzeno e isolar ou não isolar o 1-flúor-2((trifluormetil)sulfonil)benzeno;(o) reagir 1-flúor-2-((trifluormetil)sulfonil)benzeno, e ácido clorossulfônico para fornecer cloreto de 4-flúor-3-((trifluormetil)sulfonil)benzenossulfonila e isolar ou não isolar o cloreto de 4-flúor-3-((trifluormetil)sulfonil)benzenossulfonila;(p) reagir cloreto de 4-flúor-3-((trifluormetil)sulfonil)benzenossulfonila, e hidróxido de amônio aquoso para fornecer 4-flúor-3-((trifluormetil)sulfonil)benzenossulfonamida e isolar ou não isolar o 4-flúor-3-((trifluormetil)sulfonil)benzenossulfonamida;(q) reagir 4-flúor-3-((trifluormetil)sulfonil)benzenossulfonamida, (1R)-3-morfolin-4-il1-((feniltio)metil)propilamina e trietilamina para fornecer 4-(((1 R)-3-morfolin-4-il-1((feniltio)metil)propil)amino)-3-((trifluormetil)sulfonil)benzenossulfonamida e isolar ou não isolar o 4-(((1 R)-3-morfolin-4-il-1-((feniltio)metil)propil)amino)-3((trifluormetil)sulfonil)benzenossulfonamida; e (g) reagir ácido 4-(4-((2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclohex-1-en-1-il)metil)piperazin-1- il)benzóico, 4-(((1 R)-3-morfolin-4-il-1-((feniltio)metil)propil)amino)-3((trifluormetil)sulfonil)benzenossulfonamida, cloridrato de 1-etil-3-(3-(dimetilamino)propil)carbodiimida, e 4-dimetilaminopiridina e isolar ou não isolar o N-(4-(4-((2-(4-clorofenil)-5,5 dimetil-1 -ciclohex-1 -en-1 -i I )metil )pi perazin-1 -il )benzoi I )-4-((( 1 R)-3-(morfolin-4-il)-1 ((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-((trifluormetil)sulfonil)benzenossulfonamida.
- 6. Processo para preparar N-( 4-( 4-((2-(4-clorofenil)-5,5-dimetil-1-ciclohex-1-en-1il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(morfolin-4-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3((trifluormetil)sulfonil)benzenossulfonamida, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende:(a) reagir 4,4-dimetilciclohexanona, formato de etila e terc-butóxido de potássio para fornecer (2E)-2-(hidroximetileno)-4,4-dimetilciclohexanona e isolar ou não isolar o (2E)-2(hidroximetileno)-4,4-dimetilciclohexanona;(b) reagir (2E)-2-(hidroximetileno)-4,4-dimetilciclohexanona, trietilamina e trimetilclo- rosilano, terc-butilclorodimetilsilano, ou triisopropilclorosilano para fornecer (2E)-4,4-dimetil2-(((triisopropilsilil)óxi)metileno)ciclohexanona, (2E)-4,4-dimetil-2(((trimetilsilil)óxi)metileno)ciclohexanona, ou (2E)-2-(((terc-butil(dimetil)silil)óxi)metileno)-4,4dimetilciclohexanona e isolar ou não isolar o (2E)-4,4-dimetil-2(((triisopropilsilil)óxi)metileno)ciclohexanona, (2E)-4,4-dimetil-2(((trimetilsilil)óxi)metileno)ciclohexanona, ou (2E)-2-(((terc-butil(dimetil)silil)óxi)metileno)-4,4dimetilciclohexanona;(c) reagir (2E)-4,4-dimetil-2-(((triisopropilsilil)óxi)metileno)ciclohexanona, (2E)-4,4- dimetil-2-(((trimetilsilil)óxi)metileno)ciclohexanona, ou (2E)-2-(((tercbutil(dimetil)silil)óxi)metileno)-4,4-dimetilciclohexanona e brometo de 4-clorofenil magnésio para fornecer ((2E)-1-(4-clorofenil)-4,4-dimetil-2-(((triisopropilsilil)óxi)metileno)ciclohexanol, (2E)-1-(4-clorofenil)-4,4-dimetil-2-(((trimetilsilil)óxi)metileno)ciclohexanol, ou (2E)-2-(((tercbutil(dimetil)silil)óxi)metileno)-1-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohexanol; e isolar ou não isolar o (2E)-1-(4-clorofenil)-4,4-dimetil-2-(((triisopropilsilil)óxi)metileno)ciclohexanol, (2E)-1-(4clorofenil)-4,4-dimetil-2-(((trimetilsilil)óxi)metileno)ciclohexanol, ou (2E)-2-(((tercbutil(dimetil)silil)óxi)metileno)-1-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohexanol;(d) reagir (2E)-1-(4-clorofenil)-4,4-dimetil-2- (((triisopropilsilil)óxi)metileno)ciclohexanol, (2E)-1-(4-clorofenil)-4,4-dimetil-2(((trimetilsilil)óxi)metileno)ciclohexanol, ou (2E)-2-(((terc-butil(dimetil)silil)óxi)metileno)-1 -(4clorofenil)-4,4-dimetilciclohexanol e ácido clorídrico para fornecer 2-(4-clorofenil)-5,5dimetilciclohex-1-eno-1-carbaldeído e isolar ou não isolar o 2-(4-clorofenil)-5,5dimetilciclohex-1 -eno-1 -carbaldeído;(e) reagir 2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclohex-1-eno-1-carbaldeído, 4-piperazin-1ilbenzoato de etila e triacetoxiboroidreto de sódio e isolar ou não isolar o 4-(4-((2-(4clorofenil)-5,5-dimetilciclohex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)benzoato de etila;(f) reagir 4-(4-((2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclohex-1-en-1-il)metil)piperazin-1il)benzoato de etila e hidróxido de sódio aquoso, e isolar ou não isolar o ácido 4-(4-((2-(4- clorofenil)-5,5-dimetilciclohex-1 -en-1 -il)metil)piperazin-1 -il)benzóico;(r) reagir trifluormetanossulfinato de sódio, tetrafluorborato de bis-(2fluorfenil)iodônio e óxido de cobre (I) para fornecer 1-flúor-2-((trifluormetil)sulfonil)benzeno e isolar ou não isolar o 1-flúor-2-((trifluormetil)sulfonil)benzeno;(ο) reagir 1 -flúor-2-((trifluormetil)sulfonil)benzeno, e ácido clorossulfônico para fornecer cloreto de 4-flúor-3-((trifluormetil)sulfonil)benzenossulfonila e isolar ou não isolar o cloreto de 4-flúor-3-((trifluormetil)sulfonil)benzenossulfonila;(p) reagir cloreto de 4-flúor-3-((trifluormetil)sulfonil)benzenossulfonila, e hidróxido de amônio aquoso para fornecer 4-flúor-3-((trifluormetil)sulfonil)benzenossulfonamida e isolar ou não isolar o 4-flúor-3-((trifluormetil)sulfonil)benzenossulfonamida;(q) reagir 4-flúor-3-((trifluormetil)sulfonil)benzenossulfonamida, (1R)-3-morfolin-4-il1-((feniltio)metil)propilamina e trietilamina para fornecer 4-(((1 R)-3-morfolin-4-il-1((feniltio)metil)propil)amino)-3-((trifluormetil)sulfonil)benzenossulfonamida e isolar ou não isolar o 4-(((1 R)-3-morfolin-4-il-1-((feniltio)metil)propil)amino)-3((trifluormetil)sulfonil)benzenossulfonamida; e (g) reagir ácido 4-(4-((2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclohex-1-en-1-il)metil)piperazin-1il)benzóico, 4-(((1 R)-3-morfolin-4-il-1-((feniltio)metil)propil)amino)-3- ((trifluormetil)sulfonil)benzenossulfonamida, cloridrato de 1-etil-3-(3-(dimetilamino)propil)carbodiimida, e 4-dimetilaminopiridina e isolar ou não isolar o N-(4-(4-((2-(4-clorofenil)-5,5dimetil-1 -ciclohex-1 -en-1 -il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(morfolin-4-il)-1((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-((trifluormetil)sulfonil)benzenossulfonamida.
- 7. Processo para preparar N-(4-(4-((2-(4-clorofenil)-5,5-dimetil-1-ciclohex-1-en-1il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(morfolin-4-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3((trifluormetil)sulfonil)benzenossulfonamida, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende:(e) reagir 2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclohex-1-eno-1-carbaldeído, 4-piperazin-1ilbenzoato de etila e um primeiro agente redutor e isolar ou não isolar o 4-(4-((2-(4clorofenil)-5,5-dimetilciclohex-1 -en-1 -i l)meti I )pi perazi n-1 -il)benzoato de etila;(f) reagir 4-(4-((2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclohex-1 -en-1 -il)metil)piperazin-1 il)benzoato de etila e uma terceira base aquosa, e isolar ou não isolar o ácido 4-(4-((2-(4clorofenil)-5,5-dimetilciclohex-1 -en-1 -il)metil)piperazin-1 -il)benzóico; e (g) reagir ácido 4-(4-((2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclohex-1-en-1-il)metil)piperazin-1- il)benzóico, 4-(((1 R)-3-morfolin-4-il-1-((feniltio)metil)propil)amino)-3((trifluormetil)sulfonil)benzenossulfonamida e um primeiro reagente de acoplamento com ou sem uma quarta base e com ou sem um reagente de acoplamento auxiliar, e isolar ou não isolar o N-(4-(4-((2-(4-clorofenil)-5,5-dimetil-1 -ciclohex-1 -en-1 -iI)metil)piperazin-1 -il)benzoiI)4-(((1 R)-3-(morfolin-4-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-39 ((trifluormetil)sulfonil)benzenossulfonamida.
- 8. Processo para preparar N-(4-(4-((2-(4-clorofenil)-5,5-dimetil-1-ciclohex-1-en-1il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(morfolin-4-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3((trifluormetil)sulfonil)benzenossulfonamida, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende:(e) reagir 2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclohex-1-eno-1-carbaldeído, 4-piperazin-1ilbenzoato de etila e triacetoxiboroidreto de sódio e isolar ou não isolar o 4-(4-((2-(4clorofenil)-5,5-dimetilciclohex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)benzoato de etila;(f) reagir 4-(4-((2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclohex-1 -en-1 -il)m etil )pi perazin-1 il)benzoato de etila e hidróxido de sódio aquoso, e isolar ou não isolar o ácido 4-(4-((2-(4clorofenil)-5,5-dimetilciclohex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)benzóico; e (g) reagir ácido 4-(4-((2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclohex-1-en-1-il)metil)piperazin-1- il)benzóico, 4-(((1 R)-3-morfolin-4-il-1-((feniltio)metil)propil)amino)-3((trifluormetil)sulfonil)benzenossulfonamida, 1-etil-3-(3-(dimetilamino)propil)carbodiimida cloridrato de e 4-dimetilaminopiridina e isolar ou não isolar o N-(4-(4-((2-(4-clorofenil)-5,5dimetil-1-ciclohex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(morfolin-4-il)-1((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-((trifluormetil)sulfonil)benzenossulfonamida.
- 9. Composto, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, CARACTERIZADO pe- lo fato de que é selecionado do grupo que consiste em (2E)-4,4-dimetil-2(((triisopropilsilil)óxi)metileno)ciclohexanona, (2E)-4,4-dimetil-2(((trimetilsilil)óxi)metileno)ciclohexanona, e (2E)-2-(((terc-butil(dimetil)silil)óxi)metileno)-4,4dimetilciclohexanona.
- 10. Composto, CARACTERIZADO pelo fato de que é 2-(4-clorofenil)-5,5dimetilciclohex-1-eno-1-carbaldeído ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
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| ES2699351T3 (es) | 2014-01-17 | 2019-02-08 | Novartis Ag | Derivados de 1-piridazin/triazin-3-il-piper(-azina)/idina/pirolidina y composiciones de las mismas para inhibir la actividad de SHP2 |
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| IL286427B2 (en) | 2014-01-28 | 2024-08-01 | Mayo Found Medical Education & Res | Inhibitors bcl-2 anti-apoptotic protein family members for treatment of non cancer pulmonary disease or an opthalmic disease |
| US20170216286A1 (en) | 2014-01-28 | 2017-08-03 | Mayo Foundation For Medical Education And Research | Killing senescent cells and treating senescence-associated conditions using a src inhibitor and a flavonoid |
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| EP3139942B1 (en) | 2014-05-05 | 2019-12-18 | Bioventures, Llc | COMPOSITIONS AND METHODS FOR INHIBITING ANTIAPOPTOTIC Bcl-2 PROTEINS AS ANTI-AGING AGENTS |
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| CA3123519A1 (en) | 2019-02-15 | 2020-08-20 | Novartis Ag | Substituted 3-(1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione derivatives and uses thereof |
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| US20230181756A1 (en) | 2020-04-30 | 2023-06-15 | Novartis Ag | Ccr7 antibody drug conjugates for treating cancer |
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