BRPI0914531B1

BRPI0914531B1 - Método para preparação de polimorfo a de 3-bromo-1-(3-cloro-2-piridinil)-n-[4-ciano-2-metil- 6-[(metilamino)-carbonil]fenil]-1h-pirazol-5-carboxamida

Info

Publication number: BRPI0914531B1
Application number: BRPI0914531-1A
Authority: BR
Inventors: Mathew Richard Oberholzer
Original assignee: Fmc Corporation; Fmc Agro Singapore Pte. Ltd.
Priority date: 2008-11-14
Filing date: 2009-11-11
Publication date: 2021-01-05
Also published as: RU2500676C2; CN102216284B; BRPI0914531A2; EP2350046A1; PL2350046T3; DK2350046T3; MY150568A; JP2012508747A; WO2010056720A1; CA2737932C; RU2011123800A; ES2445699T3; CN102216284A; IL211727A0; EP2350046B1; EP2350046B8; CA2737932A1; UA101395C2; US20110184183A1; KR20110082632A

Abstract

método para preparação de polimorfo a de 3-brom0-1-(3- clor0-2-piridinil)-n-[4-cian0-2-metil-6-[(metilamino)- carbonil]fenil]-1 h-pirazol-5-carboxamida. a presente invenção se refere a um método para a preparação de uma forma de cristal não hidratável a partir de uma forma de cristal hidratável de 3-bromo-1-(3-cloro-2-pirid inii)-n-[4-ciano-2-metil-6-[ (metilamino)-carbonil] fenil]-1h-pirazol-5-carboxamida (composto 1).

Description

CAMPO DA INVENÇÃO

[001] A presente invenção se refere a um método para preparação de uma forma de cristal não hidratável a partir de uma forma de cristal hidratável de 3-bromo-1-(3-cloro-2-piridinil)-N-[4-ciano-2-metil-6- [(metilamino)-carbonil] fenil]-1H-pirazol-5-carboxamida.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

[002] As publicações WO 04/067528 e WO 06/062978 descrevem os métodos para a preparação do 3-bromo-1-(3-cloro-2-piridinil)-N- [4-ciano-2-metil-6-[(metilamino)-carbonil]fenil]-1H-pirazol-5-carboxamida (Composto 1), bem como a utilidade deste composto como um inseticida. A patente WO 06/062978 ainda descreve a purificação do Composto 1 pela recristalização a partir do 1-propanol.

[003] É bem conhecido que no estado da técnica que certos compostos cristalinos podem existir como polimorfos. O termo “polimorfo” se refere a uma determinada forma cristalina de um composto químico que pode cristalizar em diferentes formas cristalinas, essas formas com diferentes arranjos e/ou conformações das moléculas na estrutura cristalina. Embora os polimorfos possam apresentar a mesma composição química, eles podem também diferir na composição devido à presença ou ausência de água co- cristalizada ou outras moléculas, as quais podem estar fraca ou fortemente ligadas à estrutura. Os polimorfos podem diferir em tais propriedades químicas, físicas e biológicas como na forma de cristal, densidade, dureza, cor, estabilidade química, ponto de fusão, higroscopicidade, capacidade de suspensão, taxa de dissolução e disponibilidade biológica.

[004] Até o momento, não foi possível prever a ocorrência e o número de polimorfos cristalino de um composto simples, nem as propriedades físico-químicas particulares de nenhum polimorfo particular. Mais importante, a estabilidade termodinâmica e o comportamento potencialmente diferentes após a administração em organismos vivos não podem ser determinados antecipadamente.

DESCRIÇÃO RESUMIDA DA INVENÇÃO

[005] A presente invenção está direcionada a um método para preparação de Polimorfo A do Composto 1, caracterizado por um padrão de difração de raio X possuindo pelo menos as posições de reflexão 2θ 6,78, 11,09, 19,94, 20,99, 26,57, 26,98 e 31,52; compreendendo aquecer a uma temperatura entre cerca de 40 °C e o ponto de ebulição do solvente uma mistura compreendendo um solvente selecionado a partir do grupo que consiste em água, n-heptano, 1-clorobutano, tolueno, 1-butanol e 1-pentanol, e Polimorfo B do Composto 1, caracterizado por um padrão de difração de raio X possuindo pelo menos as posições de reflexão 2θ 7,43, 9,89, 18,68, 19,36, 22,16, 23,09 e 25,70.

BREVE DESCRIÇÃO DAS FIGURAS

[006] A Figura 1 é um padrão de difração de pó de raio X do Polimorfo A do Composto 1 apresentando um diagrama de contagem de intensidade absoluta com relação às posições de reflexão 2θ.

[007] A Figura 2 é um padrão de difração de pó de raio X do Polimorfo B do Composto 1 apresentando um diagrama de contagem de intensidade absoluta com relação às posições de reflexão 2θ.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

[008] Conforme utilizado no presente, os termos “compreende”, “compreendendo”, “inclui”, “incluindo”, “possui”, “possuindo” ou qualquer outra variação do mesmo, pretendem englobar uma inclusão não exclusiva. Por exemplo, uma composição, processo, método, artigo ou aparelho que inclui uma lista de elementos não está necessariamente limitado a apenas esses elementos, mas podem incluir outros elementos não expressamente listados ou inerentes a tal composição, processo, método, artigo ou aparelho. Além disso, a menos que expressamente indicado o contrário, “ou” se refere a um ou inclusivo e não a um ou exclusivo. Por exemplo, uma condição A ou B é satisfeita por qualquer um dos seguintes: A é verdadeiro (ou presente) e B é falso (ou não presente), A é falso (ou não presente) e B é verdadeiro (ou presente) e, A e B são verdadeiros (ou presentes).

[009] Além disso, o uso dos artigos indefinidos “um” ou “uma” que precede um elemento ou componente da presente invenção não pretende ser restritivo em relação ao número de exemplos (isto é, ocorrências) do elemento ou componente. Portanto, “um” ou “uma” deve ser interpretado incluindo um ou menos um, e a forma singular da palavra do elemento ou componente também inclui o plural, a menos que o número seja, obviamente, o singular.

[010] O composto 1 é o 3-bromo-1-(3-cloro-2-piridinil)-N-[4-ciano- 2- metil-6-[(metilamino)-carbonil]fenil]-1H-pirazol-5-carboxamida e apresenta a seguinte estrutura química:

[011] O composto 1 pode existir em mais de uma forma de cristal (isto é, polimorfo). Um técnico no assunto irá considerar que um polimorfo do Composto 1 pode apresentar efeitos benéficos (por exemplo, adequação para a preparação de formulações úteis, melhor desempenho biológico) em relação a outro polimorfo, ou uma mistura de polimorfos do mesmo Composto 1. As diferenças com relação à estabilidade química, capacidade de filtração, solubilidade, higroscopicidade, ponto de fusão, densidade de sólidos e fluidez podem ter um efeito significativo no desenvolvimento de métodos de produção e formulações, bem como a qualidade e eficácia dos agentes de tratamento das plantas.

[012] Um método foi inventado para a preparação de um polimorfo não hidratável do Composto 1 (Polimorfo A) a partir de um polimorfo hidratável do Composto 1 (Polimorfo B) que, tipicamente, é formado inicialmente pelos procedimentos de preparação do Composto 1. O teor de água do Polimorfo B muda significativamente sob exposição às variações na umidade atmosférica. Diferente do Polimorfo B, o Polimorfo A não ganha ou perde quantidades consideráveis de água quando submetido às variações na umidade atmosférica. Além disso, o Polimorfo A normalmente não se converte ao Polimorfo B durante o armazenamento em longo prazo. Esta estabilidade surpreendente facilita uma análise mais consistente do Composto 1. Essas características também tornam o Polimorfo A do Composto 1 adequado para a produção de formulações sólidas estáveis de longa duração, permitindo a especificação de um teor de princípio ativo estável.

[013] Além disso, o Polimorfo A apresenta uma forma física que permite uma filtração mais eficiente em comparação ao Polimorfo B. Durante a síntese e isolamento em larga escala, a maior facilidade em separar o Polimorfo A pode diminuir os custos do processo de fabricação.

[014] A difração de pó de raio X é utilizada para identificar as fases cristalizadas de ambos os Polimorfos A e B do Composto 1. Para caracterizar os Polimorfos A e B, foram obtidos dados com um difratômetro de pó Philips X'Pert automatizado, modelo 3040. As amostras à temperatura ambiente foram executadas em batelada com um trocador de amostras multiposição Modelo PW 1775 ou Modelo PW 3065. O difratômetro foi equipado com uma fenda variável automática, um contador de xenônio proporcional e um monocromador de grafite. A radiação era de Cu (Kα), 45 kV, 40 mA. As amostras foram preparadas como um esfregaço seco em um suporte de amostra de fundo de vidro baixo. Os dados foram coletados em ângulos 2θ de 2 a 60 graus utilizando uma varredura contínua com um tamanho do trajeto equivalente a 0,03 graus e tempo de contagem de 2,0 segundos por trajeto. O software MDI/ Jade foi utilizado com a base de dados do Committee for Diffraction Data para identificação da fase e comparação de padrões de difração das amostras com os dos materiais de referência.

[015] O padrão de difração de pó de raio X do Polimorfo A do Composto 1 é mostrado na Figura 1. Os valores 2θ correspondentes são tabulados na Tabela 1. TABELA 1

[016] O padrão de difração de pó de raio X do Polimorfo B do Composto 1 é mostrado na Figura 2. Os valores 2θ correspondentes são tabulados na Tabela 2. TABELA 2

[017] Os polimorfos cristalinos do Composto 1 também podem ser caracterizados por espectroscopia de infravermelho (IR). Os espectros IR foram medidos em um espectrômetro FTS 3000 FTIR (Varian, EUA), utilizando um acessório de Golden Gate ATR para os sólidos. Os espectros IR contêm os seguintes valores máximos de banda mostrados na Tabela 3 (Polimorfo A) e Tabela 4 (Polimorfo B) TABELA 3

TABELA 4

[018] Os polimorfos cristalinos do Composto 1 também podem ser caracterizados e diferenciados uns dos outros por espectroscopia Raman e no infravermelho próximo.

[019] As realizações da presente invenção incluem: Realização 1. O método descrito na Descrição Resumida da Invenção, em que o solvente é o n-heptano. Realização 1a. O método da Realização 1, em que a temperatura está entre cerca de 40 e cerca de 100 °C. Realização 2. O método descrito na Descrição Resumida da Invenção, em que o solvente é o tolueno. Realização 2a. O método de Realização 2, em que a temperatura está entre cerca de 40 e cerca de 111 °C. Realização 3. O método descrito na Descrição Resumida da Invenção, em que o solvente é o 1-clorobutano ou o 1-cloropentano. Realização 3a. O método descrito na Descrição Resumida da Invenção, em que o solvente é o 1-clorobutano. Realização 3b. O método descrito na Descrição Resumida da Invenção, em que o solvente é o 1-cloropentano. Realização 3c. O método da Realização 3a, em que a temperatura está entre cerca de 40 e cerca de 77 °C. Realização 4. O método descrito na Descrição Resumida da Invenção, em que o solvente é o 1-butanol ou o 1-pentanol. Realização 4a. O método descrito na Descrição Resumida da Invenção, em que o solvente é o 1-butanol. Realização 4b. O método descrito na Descrição Resumida da Invenção, em que o solvente é o 1-pentanol. Realização 4c. O método de acordo com uma das realizações 4 a 4b, em que a temperatura está entre cerca de 40 e cerca de 100 °C. Realização 5. O método descrito na Descrição Resumida da Invenção, em que o solvente é a água. Realização 5a. O método da Realização 5, em que a temperatura está entre cerca de 60 e cerca de 100 °C. Realização 5b. O método da Realização 5a, em que a temperatura está entre cerca de 70 e cerca de 100 °C. Realização 5c. O método da Realização 5a, em que a temperatura está entre cerca de 70 e cerca de 90 °C. Realização 5d. O método de uma das Realizações 5 a 5c, em que a mistura é aquecida por pelo menos cerca de 2 horas. Realização 5e. O método da Realização 5d, em que a mistura é aquecida por não mais que cerca de 48 horas. Realização 5f. O método da Realização 5e, em que a mistura é aquecida por não mais que cerca de 24 horas. Realização 5g. O método da Realização 5f, em que a mistura é aquecida por não mais que cerca de 12 horas. Realização 6. O método de uma das Realizações 5 a 5g, em que a mistura consiste em pelo menos cerca de 30% em peso de água. Realização 6a. O método da Realização 6, em que a mistura consiste em pelo menos cerca de 40% em peso de água. Realização 6b. O método da Realização 6a, em que a mistura consiste em pelo menos cerca de 80% em peso de água. Realização 6c. O método da Realização 6b, em que a mistura consiste em pelo menos cerca de 90% em peso de água. Realização 6d. O método da Realização 6c, em que a mistura consiste em pelo menos cerca de 95% em peso de água. Realização 6e. O método da Realização 6d, em que a mistura consiste em pelo menos cerca de 98% em peso de água. Realização 7. O método descrito na Descrição Resumida da Invenção ou uma das Realizações 1 a 6e, em que cerca de 0,1 a 10% em peso do Polimorfo A (do Composto 1), em relação ao peso do Polimorfo B, é adicionado à mistura antes do aquecimento. Realização 7a. O método da Realização 7, em que cerca de 0,2 a 5% em peso do Polimorfo A (do Composto 1), em relação ao peso do Polimorfo B, é adicionado à mistura antes do aquecimento.

[020] O Polimorfo B do Composto 1 pode ser convertido em Polimorfo A do Composto 1 por aquecimento na presença de uma fase líquida que compreende um solvente selecionado a partir de determinados solventes orgânicos (isto é, solventes cujas moléculas contêm pelo menos um átomo de carbono). Apenas alguns solventes orgânicos são satisfatórios para esta conversão e a previsão além dos homólogos próximos não é possível, e, portanto, a identificação das classes adequadas de solventes orgânicos requer experimentação. Entretanto, as classes de solventes orgânicos que geralmente funcionam bem para a conversão do Polimorfo B em Polimorfo A incluem os alcoóis de n-alquila C3-C8 (por exemplo, n-propanol, n-butanol, n-pentanol), cloretos de n- alquila (por exemplo, o cloreto de n-butila ou cloreto de n-pentila), alcanos C6-C10 (por exemplo, n-hexano, hexanos, n-heptano, heptanos), cicloalcanos C6-C10 opcionalmente substituídos por até 2 substituintes independentemente selecionados a partir da alquila C1-C2 (por exemplo, ciclo-hexano, metil-ciclo-hexano, ciclo-heptano), e benzeno opcionalmente substituído por até 3 grupos independentemente selecionados a partir da alquila C1-C2 (por exemplo, benzeno, xileno, tolueno). Como o Polimorfo B compreende tipicamente a água (como a água de hidratação e a água residual presente, por exemplo, na massa úmida) e o Polimorfo A é anidro, a água é liberada durante a conversão. A destilação azeotrópica muitas vezes pode ser utilizada para remover a água a partir da mistura de conversão do polimorfo.

[021] Notavelmente água é funciona muito bem como um solvente na fase líquido aquecida para converter o Polimorfo B em Polimorfo A. Isto é particularmente inesperado, porque o Polimorfo B, que pode acomodar quantidades significativas de água em sua estrutura cristalina, pode ser antecipado para ser favorecido em detrimento do Polimorfo A anidro em um meio aquoso. No entanto, a água é agora considerada particularmente adequada na formação da fase líquida para a conversão do Polimorfo B em Polimorfo A. A conversão procede até o término de 100% e em altos rendimentos em períodos de tempo comercialmente conveniente em temperaturas não superiores a cerca de 100 °C (isto é, o ponto de ebulição normal da água). Não apenas a água é muito menos cara do que os solventes orgânicos, mas porque o Polimorfo A possui pouca solubilidade na água, este pode ser facilmente isolado por filtração. Alternativamente, se o Polimorfo A estiver em alta concentração na água, o polimorfo A pode ser isolado por evaporação da água. Ao contrário dos solventes orgânicos, a água evaporada a partir da mistura não precisa ficar retida.

[022] Em uma realização do presente método, a mistura que compreende o Polimorfo B e a água (juntamente com quantidades crescentes do Polimorfo A) consiste em uma fase sólida compreendendo quantidades decrescentes do Polimorfo B e quantidades crescentes do Polimorfo A, juntamente com uma fase líquida que compreende a água e, opcionalmente, outros solventes. Normalmente outros solventes opcionais são selecionados a partir de solventes orgânicos hidrossolúveis, embora os solventes orgânicos com baixa solubilidade em água também possam ser utilizados. Portanto, de preferência, a fase líquida da mistura nesta realização do presente método consiste em pelo menos cerca de 50% e, de maior preferência, pelo menos cerca de 80%, 90% ou 95% e, de maior preferência, ainda, pelo menos cerca de 98% em peso de água.

[023] O método da realização descrita acima fornece um meio para converter o Polimorfo B do Composto 1 no polimorfo A do Composto 1 pelo aquecimento de uma mistura que compreende o Polimorfo B do Composto 1 e a água. Normalmente, uma mistura do Polimorfo B sólido do composto 1 e da água, na forma de suspensão ou calda, é colocada dentro de um recipiente de dimensões adequadas equipado com meios de mistura e aquecimento da mistura. A mistura é, então, aquecida sob agitação por um período de tempo suficiente para concluir a conversão do Polimorfo B em Polimorfo A. Os métodos de mistura podem ser internos (por exemplo, uma barra de agitação ou uma vareta comprida) ou externos (por exemplo, rotação ou agitação do recipiente de reação). Em geral, é vantajoso adicionar cristais de semente do Polimorfo A na mistura contendo o Polimorfo B antes do aquecimento. A adição de cristais de semente reduz o tempo total de conversão e, em alguns casos, reduz a temperatura necessária para ocorrer a conversão. Após a conversão do Polimorfo B em Polimorfo A, a mistura é resfriada e o produto isolado. Dependendo das quantidades relativas das fases sólida e líquida, o isolamento do produto pode envolver ainda mais a secagem de uma calda, ou, se a mistura for uma suspensão, filtração seguida pela lavagem opcional e, então, secagem.

[024] A quantidade de água na mistura pode variar para acomodar os diferentes equipamentos do processo. Por exemplo, o uso de um grande excesso de água (isto é, quando a água é uma fase líquida na qual os cristais do Polimorfo B estão suspensos) fornece uma facilidade de agitação com os equipamentos convencionais, tais como um agitador suspenso. No entanto, esta suspensão requer muita energia para aquecer à temperatura desejada. Após a conversão do Polimorfo A do Composto 1 estiver concluída, a suspensão pode ser filtrada para isolar o produto sólido. Este produto sólido úmido ou massa úmida pode ser ainda seco para obter um produto cristalino adequado para preparar as composições da formulação não incluindo a água ou utilizado diretamente para preparar as composições da formulação aquosa (por exemplo, concentrados em suspensão aquosa).

[025] A realização preferida do presente método compreende preparar a mistura do Polimorfo B do Composto 1 e a água como uma calda que contém apenas a quantidade de água necessária para facilitar a mistura. O uso de menos água é vantajoso porque menos energia é necessária para aquecer a calda até a temperatura desejada. Além disso, uma etapa separada de filtração para isolar os cristais do Polimorfo A não é necessária, uma vez que os cristais do Polimorfo A podem ser simplesmente isolados através da secagem da calda. Dependendo da configuração de uso do recipiente para a conversão do Polimorfo B em Polimorfo A, pode ser vantajoso realizar esse processo de secagem direto no próprio recipiente. Nos processos comerciais em grande escala, a eliminação da necessidade de transferência de um sólido de um recipiente para outro resulta em economias significativas de custo. Alternativamente, os cristais do Polimorfo A podem ser transferidos para outro recipiente adequado para secagem.

[026] Portanto, em uma realização preferida da presente invenção, os cristais do Polimorfo B do Composto 1 são combinadas com água para formar uma calda que contém, de preferência, cerca de 20 a 60% em peso do teor de água, de maior preferência, de 30 a 50% em peso do teor de água e, de maior preferência, ainda, cerca de 40% em peso do teor de água.

[027] Sem um aprofundamento, acredita-se que um técnico no assunto, utilizando a descrição anterior, possa utilizar a presente invenção ao máximo. Portanto, os exemplos a seguir devem ser interpretados como meramente ilustrativos e não limitantes do presente relatório descritivo de maneira alguma. A matéria prima para cada exemplo pode não ter sido necessariamente preparada em um mesmo experimento preparativo. As porcentagens estão em peso, exceto onde indicado o contrário.

[028] Os exemplos específicos para a conversão do Polimorfo B do Composto 1 no Polimorfo A do Composto 1 são apresentados abaixo. EXEMPLO 1 PREPARAÇÃO DO POLIMORFO A DO COMPOSTO 1 (UTILIZANDO UMA CALDA EM ÁGUA)

[029] Um reator cilíndrico com camisa, com fundo plano, de 250 mL, (cerca de 6 centímetros de diâmetro interno, Wilmad-LabGlass) foi carregado com uma massa úmida do Polimorfo B do Composto 1 (67,8 g, obtidos segundo o procedimento do Exemplo 15 na patente WO 06/062978, exceto que a massa do produto isolado foi lavada com água adicional; a massa úmida não foi seca e foi utilizada sem processamento posterior). A massa úmida apresentava um teor de umidade total de cerca de 40% em peso, incluindo cerca de 1% de acetonitrila residual. No reator, foram adicionados 2,0 g como cristais sementes do Polimorfo A do Composto 1 (preparado ao aquecer e secar azeotropicamente uma calada do Polimorfo B em heptano; 97,4% do Polimorfo A análise por análise de infravermelho próximo). A agitação suspensa foi instalada utilizando um copo, quatro pás, impulsor inclinado a 45 graus com um diâmetro total de 4,5 cm e uma altura projetada da pá de cerca de 2,2 cm. A tampa do reator foi ligada e um termopar foi inserido através de uma abertura da tampa. Todas as outras aberturas da tampa foram seladas para evitar a evaporação da umidade a partir da mistura. A agitação foi iniciada em cerca de 21 rotações por minuto. O óleo quente de um aquecedor/ resfriador de recirculação ajustado para manter em 83 °C foi circulado através da camisa do reator, e o conteúdo do reator foi deixado para aquecer e misturar por 6,25 h, após o qual o conteúdo do reator foi resfriado e deixado em repouso sem mistura durante a noite. No dia seguinte, o aquecimento e a mistura foram reiniciados utilizando as mesmas condições e mantendo por 7,25 h. As amostras foram retiradas do reator durante os períodos de aquecimento após a interrupção da agitação e a remoção da tampa do reator. Antes de obter cada amostra, o conteúdo do reator foi bem misturado manualmente com uma espátula para assegurar a uniformidade. Uma amostra pesando entre 1 e 3 g foi retirada e colocada em um forno a vácuo e seca durante a noite a cerca de 50 °C e 17 a 40 kPa sob um fluxo leve de nitrogênio. A amostra foi então analisada quanto à forma cristalina por meio da análise de infravermelho próximo. Os resultados do teste da forma cristal para as amostras foram conforme segue: TABELA 5

(a) conforme determinado pela análise de infravermelho próximo.

[030] Após o aquecimento para um total de 13,5 h, o reator foi resfriado a 25 °C e o conteúdo do reator foi transferido para um prato de secagem e seco durante a noite em um forno a vácuo a 50 °C e 17 a 40 kPa sob um fluxo leve de nitrogênio para gerar 28,2 g do Polimorfo A seco do Composto 1 (92,3% pura pelo ensaio de HPLC, 0,1% de H2O por titulação de Karl Fisher). EXEMPLO 2 PREPARAÇÃO DO POLIMORFO A DO COMPOSTO 1 (UTILIZANDO UMA SUSPENSÃO EM ÁGUA)

[031] Um frasco de 100 mL de fundo redondo foi carregado com o Polimorfo B do Composto 1 (5,00 g, preparado de acordo com o procedimento do Exemplo 15 na patente WO 06/062978 sem recristalização a partir do 1-propanol, 4,2% do Polimorfo A pela análise de infravermelho próximo), o Polimorfo A do Composto 1 (preparado de acordo com o procedimento do Exemplo 15 na patente WO 06/062978 incluindo a recristalização a partir do 1-propanol, 0,05 g, 97,0% di Polimorfo A pela análise de infravermelho próximo) e água (15 mL). A mistura foi rodada por 4 h em um banho de água aquecida a 70 °C. Após o resfriamento a 25 °C, a mistura foi filtrada, lavada com algumas pequenas porções de água e seca em forno a vácuo a 60 °C e de 17 a 40 kPa para fornecer o Polimorfo A do Composto 1 (96,8% do Polimorfo A por análise de infravermelho próximo), 4,74 g (93,9% de recuperação), ponto de fusão de 218 a 220 °C. EXEMPLO 3 PREPARAÇÃO DO POLIMORFO A DO COMPOSTO 1 (UTILIZANDO UMA SUSPENSÃO EM N-HEPTANO)

[032] Um reator de 6 L de vidro encamisado cilíndrico, equipado com uma pá de agitação suspensa, um termopar, um tubo mergulhador de amostragem, uma entrada de nitrogênio, uma cabeça de destilação de refluxo e um condensador de refluxo resfriado por um refrigerador circulante de circuito fechado preenchido com fluido de glicol:água 50:50, foi carregado com o Polimorfo B do Composto 1 (906,1 g da massa úmida, cerca de 40% de umidade determinada pela perda de peso após a secagem; preparado de acordo com o procedimento do Exemplo 15 na patente WO 06/062978 sem recristalização a partir do 1-propanol, e sem secagem; Polimorfo B, conforme determinado por difração de raio X). A temperatura do refrigerador foi ajustada em 5 °C. Após a lavagem do reator com nitrogênio, o reator foi carregado com 500 mL de n-heptano fresco e 2.000 mL de n-heptano filtrado reciclado a partir de procedimentos idênticos conforme descritos no presente exemplo. O reator foi lavado novamente com nitrogênio, a agitação foi iniciada e a mistura de reação foi aquecida a um ponto de ajuste da camisa de 97,5 °C. A mistura de reação começou a ferver quando a temperatura da mistura atingiu cerca de 80 °C à pressão atmosférica, e o condensado (isto é, os vapores condensados) foi direcionado a partir da remoção do condensador de refluxo para um cilindro graduado de 1.000 mL modificado por um fundo de escape. O condensado formou duas camadas líquidas claras separadas. A camada inferior do condensado, que era composta por água, foi periodicamente removida do cilindro graduado e pesada. Cerca de 350 mL de n-heptano fresco foi adicionado de volta ao reator para compensar a perda do n-heptano removido através do cilindro de coleta do condensado. A temperatura da mistura de reação aumentou gradualmente à medida que a água foi removida do sistema. Quando a temperatura da mistura de reação atingiu 90 °C, o ponto de ajuste da camisa foi aumentado para 110 °C, e a mistura reacional foi aquecida ao refluxo por cerca de 2 horas adicionais. As amostras da mistura de reação foram obtidas periodicamente por meio do tubo mergulhador da amostra. Estas amostras foram filtradas, a massa úmida resultante foi recuperada, seca em um forno a vácuo e analisada por análise de infravermelho próximo. Os resultados do teste da forma cristal para as amostras foram conforme segue: TABELA 6 CONVERSÃO DO POLIMORFO B NO POLIMORFO A

(a) conforme determinado desde o início do aparecimento do condensado. (b) conforme determinado pela análise de infravermelho próximo.

[033] O volume total da camada aquosa removida a partir do destilado foi de 363 mL. O reator foi resfriado a 25 °C e deixado em repouso durante a noite. A mistura foi brevemente agitada para auxiliar na liberação da calda de cristais em um funil de filtro de vidro frita grosso, e a calda foi filtrada a vácuo. O filtrado foi reciclado e utilizado para lavar o produto residual do reator no filtro. A massa úmida foi seca em um forno a vácuo durante a noite a 80 °C em uma vazão leve de nitrogênio para gerar 529,5 g do produto. O produto seco foi determinado como o Polimorfo A por análise de infravermelho próximo e difração de raio X (97,1% do Polimorfo A por análise de infravermelho próximo).

EXEMPLO 4 PREPARAÇÃO DO POLIMORFO A DO COMPOSTO 1 (UTILIZANDO UMA SUSPENSÃO DE 1-CLOROBUTANO)

[034] Um frasco de vidro de tampa de rosca foi carregado com o Polimorfo B do composto 1 (0,509 g), Polimorfo A do Composto 1 (0,503 g, preparado a partir do Polimorfo B por um processo semelhante ao do Exemplo 3) e o 1-clorobutano (5,8 g). Uma barra de agitação magnética foi adicionada e o frasco foi tampado. O frasco foi colocado em uma bandeja de alumínio em cima de uma placa de agitação magnética aquecida. A bandeja de alumínio foi aquecida a 45 °C e a mistura de reação foi agitada nesta temperatura por cerca de 27 horas. A mistura de reação foi filtrada através de um funil Büchner utilizando vácuo. A massa de filtro foi seca ao ar por cerca de 30 minutos e depois transferida para um novo recipiente de vidro. O frasco foi coberto com um pano e colocado em um forno a vácuo mantido por 60 a 70 °C e 17 a 40 kPa por cerca de 3 dias. Os sólidos secos foram analisados por infravermelho próximo e determinados como sendo 97,4% do Polimorfo A.

EXEMPLO 5 PREPARAÇÃO DO POLIMORFO A DO COMPOSTO 1 (UTILIZANDO UMA SUSPENSÃO EM TOLUENO)

[035] Um reator de camisa cilíndrica de vidro de 1.000 mL equipado com um agitador suspenso, um condensador de refluxo e separador Dean-Stark, um termopar e um funil de adição foi carregado com o Polimorfo B do Composto 1 (100 g, obtidos segundo o procedimento do Exemplo 15 da patente WO 06/062978, exceto que a massa do produto isolado foi transformada em calda em uma mistura de água/ acetonitrila, filtrada e seca; o Polimorfo B foi confirmado por difração de raio X). Após a lavagem do reator com o nitrogênio, o reator foi carregado com 500 mL de tolueno e os conteúdos do reator foram misturados para formar uma calda. A calda foi aquecida pelo aumento da temperatura do fluido da camisa a 120 °C. O condensado começou a coletar quando a calda atingiu 102,6 °C de cerca do tempo total de duas horas em refluxo, a reação foi resfriada a 20 °C. A mistura de reação foi descarregada e filtrada a vácuo para produzir uma massa úmida que tinha a aparência de areia. A massa do produto foi lavada com um total de 150 mL de tolueno fresco em duas partes e, em seguida, transferida para um prato de secagem. A massa do produto foi seca em forno a vácuo a 100 °C e 17 a 40 kPa com uma leve vazão de nitrogênio durante três dias. O produto seco foi determinado como sendo o Polimorfo A do Composto 1 (92,2 gramas) por difração de raio X; a análise de infravermelho próximo determinou o produto como sendo 95,6% do Polimorfo A.

EXEMPLO 6 PREPARAÇÃO DO POLIMORFO A DO COMPOSTO 1 (UTILIZANDO UMA SUSPENSÃO DE 1-BUTANOL)

[036] Um frasco de vidro de tampa de rosca foi carregado com o Polimorfo B do Composto 1 (0,572 g), o Polimorfo A do Composto 1 (0,578 g, preparado a partir do Polimorfo B por um processo semelhante ao Exemplo 3) e 1-butanol (4,0 g). Uma barra de agitação magnética foi adicionada e o frasco foi tampado. O frasco foi colocado em uma bandeja de alumínio em cima de uma placa de agitação magnética aquecida. A bandeja de alumínio foi aquecida a 60 °C e a mistura de reação foi agitada a essa temperatura por cerca de 24 horas. A mistura de reação foi filtrada através de um funil Büchner sob vácuo. A massa do filtro foi seca ao ar por cerca de 30 minutos e depois transferida para um novo frasco de vidro. O frasco foi coberto com um pano e colocado em um forno a vácuo em torno de 60 °C e 17 a 40 kPa durante cerca de 3 dias. O teor de sólidos secos foi analisado por infravermelho próximo e determinado como sendo 96,7% do Polimorfo A.

EXEMPLO 7 PREPARAÇÃO DO POLIMORFO A DO COMPOSTO 1 (UTILIZANDO UMA SUSPENSÃO DE 1-PENTANOL)

[037] Um frasco de vidro tampa de rosca foi carregado com o Polimorfo B do Composto 1 (0,611 g), o Polimorfo A do Composto 1 (0,605 g, preparado a partir do Polimorfo B por um processo semelhante ao Exemplo 3) e 1-pentanol (4,0 g). Uma barra de agitação magnética foi adicionada e o frasco foi tampado. O frasco foi colocado em uma bandeja de alumínio em cima de uma placa de agitação magnética aquecida. A bandeja de alumínio foi aquecida a 60 °C e a mistura de reação foi agitada a essa temperatura por cerca de 24 horas. A mistura de reação foi filtrada através de um funil Büchner sob vácuo. A massa de filtro foi seca ao ar por cerca de 30 minutos e depois transferida para um novo frasco de vidro. O frasco foi coberto com um pano e colocado em um forno a vácuo mantido por cerca de 60 °C e 17 a 40 kPa durante cerca de 3 dias. O teor de sólidos secos foi analisado por infravermelho próximo e determinado como sendo 97,2% do Polimorfo A.

Claims

1. MÉTODO PARA PREPARAÇÃO DE POLIMORFO A DE 3- BROMO-1-(3-CLORO-2-PIRIDINIL)-N-[4-CIANO-2-METIL-6-[(METILAMINO)- CARBONIL]FENIL]-1H-PIRAZOL-5-CARBOXAMIDA, que possui um padrão de difração de raio X possuindo pelo menos as posições de reflexão 2θ

e apresentando valores máximos de banda de 3.380, 3.125, 3.051, 2.242, 1.691 1.633, 1.587, 1.577, 1.544, 1.516, 1.490, 1.456, 1.419, 1.357, 1.341, 1.302, 1.261, 1.229, 1.160, 1.132, 1.074, 1.044, 1.024, 962, 814 e 763 cm-1 em seu espectro de IR; caracterizado por compreender aquecer a uma temperatura entre 40 °C e o ponto de ebulição do solvente, por 2 a 48 horas, uma mistura compreendendo um solvente selecionado a partir do grupo que consiste em água, n-heptano, 1-clorobutano, tolueno, 1-butanol e 1- pentanol, e Polimorfo B de 3-bromo-1-(3-cloro-2-piridinil)-N-[4-ciano-2-metil-6- [(metilamino)-carbonil]fenil]-1H-pirazol-5-carboxamida, que possui um padrão de difração de raio X possuindo pelo menos as posições de reflexão 2θ

2. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo solvente ser n-heptano.

3. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo solvente ser tolueno.

4. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo solvente ser 1-clorobutano.

5. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo solvente ser 1-butanol ou 1-pentanol.

6. MÉTODO, de acordo com reivindicação 1, caracterizado pelo solvente ser água.

7. MÉTODO, de acordo com reivindicação 6, caracterizado pela temperatura ser entre 60 e 100 °C.

8. MÉTODO, de acordo com reivindicação 7, caracterizado pela temperatura ser entre 70 e 100 °C.

9. MÉTODO, de acordo com reivindicação 8, caracterizado pela temperatura ser entre 70 e 90 °C.

10. MÉTODO, de acordo com reivindicação 9, caracterizado pela mistura ser aquecida por não mais de 24 horas.

11. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pela mistura ser aquecida por não mais de 12 horas.

12. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 6, caracterizado por 0,1 a 10% em peso de Polimorfo A em relação ao peso de Polimorfo B ser adicionado à mistura antes do aquecimento.

13. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 12, caracterizado por 0,2 a 5% em peso de Polimorfo A em relação ao peso de Polimorfo B ser adicionado à mistura antes do aquecimento.