BRPI0916191B1 - Formas sólidas de (2s,3r,4r,5s,6r)-2-(4-cloro-3-(4- etoxibenzil)fenil)-6- (metiltio)tetra-hidro-2h-piran-3,4,5- triol e seus usos - Google Patents

Abstract

FORMAS SÓLIDAS DE (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-CLORO-3-(4-ETOXIBENZIL)FENIL)-6- (METlLTIO)TETRA-HlDRO-2H-PIRAN-3,4,5-TRIOL E MÉTODOS DE SEU USO. A presente invenção refere-se às formas sólidas de (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-cloro-3-(4-etoxibenzil)fenil)-6-(metíltio)tetra-hidro- 2H-piran-3,4,5-triol anidro, além dos métodos para seu uso no tratamento de várias doenças e distúrbios.

Description

[0001] Este pedido de Patente reivindica prioridade do Pedido dePatente U.S. Provisória N° 61/081.423, depositado em 17 de julho de 2008, cuja totalidade é incorporada aqui por referência.

1. CAMPO DA INVENÇÃO

[0002] A presente invenção refere-se às formas sólidas de(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-cloro-3-(4-etoxibenzil)fenil)-6-(metiltio)tetra- hidro-2H-piran-3,4,5-triol e aos métodos de seu uso.

2. ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

[0003] Diferentes formas sólidas de um mesmo composto podempossuir diferentes propriedades substancialmente. Por exemplo, a forma amorfa de um fármaco pode apresentar diferentes características de dissolução e diferentes padrões de biodisponibilidade do que em sua (s) forma (s) cristalina (s), propriedades as quais podem afetar a forma como o fármaco deve ser administrado para conseguir o efeito otimizado. As formas amorfa e cristalina de um fármaco também podem possuir propriedades diferentes de manuseio (por exemplo, fluidez, compressão), de taxas de dissolução, de solubilidade e de estabilidade, todas as quais podem afetar na fabricação das formas de dosagem. Consequentemente, o acesso às múltiplas formas de um fármaco é desejável por uma variedade de razões. Além disso, as autoridades reguladoras (por exemplo, a Food and Drug Administration dos EUA) podem exigir a identificação de todas as formas sólidas (por exemplo, polimórficas) de uma nova substância do fármaco antes que os produtos as contenham. A. Goho, Science News 166 (8):122-123 (2004).

[0004] Os compostos podem existir em uma ou mais formas cristalinas, mas a existência e as características de tais formas não podem ser previstas com uma certa certeza. Além disso, não existe um procedimento padrão para a preparação de todas as possíveis formas polimórficas de um composto. E até mesmo depois de uma forma polimorfa ter sido identificada, a existência e as características de outras formas só podem ser determinadas por meio de uma experimentação adicional. Id.

3. SUMÁRIO DA INVENÇÃO

[0005] A presente invenção refere-se, em parte, às formas sólidasamorfa e cristalina de (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-cloro-3-(4- etoxibenzil)fenil)-6-(metiltio)tetra-hidro-2H-piran-3,4,5-triol anidro, que é um inibidor do cotransportador 2 de sódio e glicose.

[0006] Uma modalidade da presente invenção abrange ascomposições farmacêuticas compreendendo as formas sólidas descritas aqui.

[0007] Uma outra modalidade abrange os métodos de inibição daatividade de SGLT2, bem como os métodos de tratamento, prevenção e controle de uma variedade de doenças e distúrbios, utilizando as formas sólidas descritas aqui.

4. BREVE DESCRIÇÃO DAS FIGURAS

[0008] A figura 1 é uma difração de raio-X em pó (XRPD) padrãoda Forma 1 de (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-cloro-3-(4-etoxibenzil)fenil)-6- (metiltio)tetra-hidro-2H-piran-3,4,5-triol anidro cristalino. O difratograma foi obtido através de um Sistema Avançado D8 Bruker (radiação Cu Kα) com um detector VANTEC-1.

[0009] A figura 2 é um espectro de FT-Raman da Forma 1 de(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-cloro-3-(4-etoxibenzil)fenil)-6-(metiltio)tetra- hidro-2H-piran-3,4,5-triol anidro cristalino. O espectro foi obtidoutilizando um RFS100 Bruker com 1064 nm de excitação.

[0010] A figura 3 é uma XRPD padrão da Forma 2 de (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-cloro-3-(4-etoxibenzil)fenil)-6-(metiltio)tetra- hidro-2H-piran-3,4,5-triol anidro cristalino. O difratograma foi obtido utilizando um Sistema Avançado D8 Bruker (radiação Cu Kα) com um detector VANTEC-1.

[0011] A figura 4 é um espectro de FT-Raman da Forma 2 de(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-cloro-3-(4-etoxibenzil)fenil)-6-(metiltio)tetra- hidro-2H-piran-3,4,5-triol anidro cristalino. O espectro foi obtidoutilizando um RFS100 Bruker com 1064 nm de excitação.

5. DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

[0012] A presente invenção refere-se, em parte, às formas sólidasde (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-cloro-3-(4-etoxibenzil)fenil)-6-(metiltio)tetra- hidro-2H-piran-3,4,5-triol anidro (por exemplo, cristalino):

[0013] O composto é um inibidor do cotransportador 2 de glicose esódio, e pode ser útil no tratamento da diabetes e em uma variedade de outras doenças e condições. Vide o Pedido de Patente U.S. N° 11/862.690, depositado em 28 de setembro de 2007.

[0014] A presente invenção também refere-se às formas dedosagem compreendendo as formas sólidas de (2S,3R,4R,5S,6R)-2- (4-cloro-3-(4-etoxibenzil)fenil)-6-(metiltio)tetra-hidro-2H-piran-3,4,5-triol anidro e aos métodos de seu uso.

5.1. Definições

[0015] A menos quando indicados de outra maneira, os termos"controlar" e "controle" abrangem a prevenção da recorrência da doença ou distúrbio especificado em um paciente que já sofreu da doença ou distúrbio, e/ou o aumento do tempo que um paciente que sofreu com a doença ou distúrbio permanece em remissão. Os termos abrangem a modulação do limite, o desenvolvimento e/ou a duração da doença ou distúrbio, ou a mudança da maneira que o paciente responde à doença ou ao distúrbio.

[0016] A menos quando indicados de outra maneira, os termos"prevenir" e "prevenção" contemplam uma ação que ocorre antes de um paciente começar a sofrer da doença ou distúrbio especificado, o que inibe ou reduz a gravidade da doença ou do distúrbio. Em outras palavras, os termos abrangem profilaxia.

[0017] A menos quando indicado de outra maneira, o termo"quantidade profilaticamente eficaz" de um composto é uma quantidade suficiente para prevenir uma doença ou uma condição, ou um ou mais sintomas associados à doença ou à condição, ou para prevenir a sua repetição. Uma quantidade profilaticamente eficaz de um composto significa uma quantidade de um agente terapêutico, isolado ou em combinação com outros agentes, o qual fornece um benefício profilático na prevenção da doença ou da condição. O termo "quantidade profilaticamente eficaz" pode abranger uma quantidade que aumenta a profilaxia geral ou aumenta a eficácia profilática de um outro agente profilático.

[0018] A menos quando indicado de outra maneira, o termo"quantidade terapeuticamente eficaz" de um composto é uma quantidade suficiente para fornecer um benefício terapêutico para o tratamento ou o controle de uma doença ou condição, ou retardar ou minimizar um ou mais sintomas associados à doença ou à condição. Uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto significa uma quantidade de um agente terapêutico, isolado ou em combinação com outras terapias, o qual proporciona um benefício terapêutico no tratamento ou controle da doença ou condição. O termo "quantidade terapeuticamente eficaz" pode abranger uma quantidade que aumenta a terapia geral, reduz ou evita os sintomas ou as causas de uma doença ou de uma condição, ou aumenta a eficácia terapêutica de um outro agente terapêutico.

[0019] A menos quando indicados de outra maneira, os termos"tratar" e "tratamento" contemplam uma ação que ocorre quando um paciente está sofrendo da doença ou do distúrbio especificado, o qual reduz a severidade da doença ou do distúrbio ou um ou mais dos seus sintomas , ou retarda ou diminui a progressão da doença ou do distúrbio.

[0020] A menos quando indicado de outra maneira, o termo"incluem" possui o mesmo significado que "incluem, mas não está limitado a," e o termo "inclui" possui o mesmo significado que "inclui, mas não está limitado a". Da mesma forma, o termo "tal como" possui o mesmo significado que o termo "tal como, mas não limitado a".

[0021] A menos quando indicados de outra maneira, um ou maisadjetivos que precedem imediatamente uma série de nomes deve (m) ser interpretado (s) como aplicável (is) a cada um dos substantivos. Por exemplo, a frase "alquila, arila ou heteroarila opcionalmente substituída" possui o mesmo significado que "alquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída ou heteroarila opcionalmente substituída".

[0022] Também deve ser notado que qualquer átomo mostrado emum desenho com valências insatisfeitas é assumido para ser anexado aos átomos de hidrogênio suficiente para satisfazer as valências. Além disso, as ligações químicas representadas com uma linha sólida paralela a uma linha tracejada abrange tanto as ligações simples quanto as duplas (por exemplo, aromáticas), se as valências permitirem. As estruturas que representam os compostos com um ou mais centros quirais, mas que não indicam estereoquímica (por exemplo, com linhas em negrito ou pontilhadas), abrangem estereoisômeros puros e misturas (por exemplo, misturas racêmicas) dos mesmos. Da mesma forma, os nomes dos compostos possuindo um ou mais centros quirais que não especificam a estereoquímica de tais centros abrangem estereoisômeros puros e misturas dos mesmos.

5.2. Formas Sólidas

[0023] A presente invenção refere-se às formas sólidas de(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-cloro-3-(4-etoxibenzil)fenil)-6-(metiltio)tetra- hidro-2H-piran-3,4,5-triol anidro:

[0024] Uma modalidade refere-se às formas sólidas amorfas. Umaoutra modalidade refere-se às formas sólidas cristalinas.

[0025] Uma forma cristalina específica referida aqui como forma 1possui um endotermo de Calorimetria Diferencial de Varredura (DSC) em cerca de 124°C. Neste contexto, o termo "cerca de" significa ± 5,0°C. Em uma modalidade, a forma refere-se a uma difração de raio- X em pó (XRPD) padrão que contém picos de um ou mais de cerca de 4,0, 8,1, 9,8, 14,0 e/ou 19,3 graus 2θ. Neste contexto, o termo "a cerca de" significa ± 0,3 graus. Como aqueles versados na técnica estão bem-conscientes, as intensidades relativas dos picos de uma XRPD padrão podem variar dependendo da forma como a amostra é preparada e da forma como os dados são coletados. Com isso em mente, um exemplo de uma XRPD padrão desta forma é referido na figura 1.

[0026] Em uma modalidade, a forma refere-se a um espectroRaman com picos de um ou mais de cerca de 3068, 2929, 2888, 2881, 1615, 1603, 1244, 1037, 692 e/ou 372 cm-1. Neste contexto, o termo "cerca de" significa ± 2 cm-1. Como aqueles versados na técnica estão bem-conscientes, as intensidades relativas dos picos no espectro Raman podem variar dependendo da forma como a amostra é preparada e da forma como os dados são coletados. Com isso em mente, um exemplo de um espectro de FT-Raman desta forma é referido na figura 2.

[0027] Uma forma cristalina específica referida aqui como Forma 2possui um endoterma de Calorimetria Diferencial de Varredura (DSC) em cerca de 134°C. Neste contexto, o termo "cerca de" significa ± 5,0°C. Em uma modalidade, a forma refere-se a uma XRPD padrão que contém picos de um ou mais das cerca de 4,4, 4,8, 14,5, 14,7, 15,5, 21,2, 22,1 e/ou 23,8 graus 2θ. Neste contexto, o termo "cerca de" significa ± 0,3 graus. Um exemplo de uma XRPD padrão desta forma é referido na figura 3.

[0028] Em uma modalidade, a forma refere-se a um espectroRaman com picos em um ou mais de cerca de 3061, 2927, 2877, 2864, 1605, 1038, 842 e/ou 719cm-1. Neste contexto, o termo "cerca de" significa ± 2cm-1. Um exemplo de um espectro de FT-Raman desta forma é referido na figura 4.

[0029] A presente invenção abrange as composiçõescompreendendo as diferentes formas cristalinas de (2S,3R,4R,5S,6R)- 2-(4-cloro-3-(4-etoxibenzil)fenil)-6-(metiltio)tetra-hidro-2H-piran-3,4,5- triol anidro. A presente invenção também abrange os sólidos que são misturas de ambas as formas amorfas e cristalinas do composto. Alguns sólidos compreendem (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-cloro-3-(4- etoxibenzil)fenil)-6-(metiltio)tetra-hidro-2H-piran-3,4,5-triol cristalino em uma quantidade de pelo menos cerca de 50, 75, 80, 85, 90, 95 ou 99 porcento em peso.

5.3. Métodos de Uso

[0030] A presente invenção abrange um método de inibição daatividade de SGLT2, que compreende contatar SGLT2 com uma quantidade eficaz de um composto da presente invenção (isto é, um composto descrito aqui). Em uma modalidade, a proteína é in vivo. Em uma outra, ela é ex vivo.

[0031] A presente invenção também abrange um método deredução de glicose no sangue em um paciente (por exemplo, um mamífero, tal como um ser humano, cão ou gato), que compreende a administração ao paciente de uma quantidade eficaz de um composto da presente invenção.

[0032] A presente invenção também abrange um método deaumento da excreção da glicose na urina de um paciente, que compreende a administração ao paciente de uma quantidade eficaz de um composto da presente invenção.

[0033] A presente invenção também abrange um método derestaurar ou aumentar a sensibilidade à insulina em um paciente, que compreende a administração ao paciente de uma quantidade eficaz de um composto da presente invenção.

[0034] A presente invenção também abrange um método detratamento, de controle ou de prevenção de uma doença ou de um distúrbio em um paciente, que compreende a administração ao paciente de uma quantidade terapêutica ou profilaticamente eficaz de um composto da presente invenção. Os exemplos das doenças e dos distúrbios incluem a aterosclerose, doença cardiovascular, diabetes (tipos 1 e 2), hiperglicemia, hipertensão, dislipidemias, obesidade e síndrome X. Uma doença específica é o diabetes tipo 2.

[0035] A quantidade, via de administração e esquema de dosagemde um composto podem depender de fatores tais como a indicação específica a ser tratada, prevenida ou controlada, bem como o sexo, a idade e a condição do paciente. Os papéis desempenhados por tais fatores são bem-conhecidos na técnica, e podem ser acomodados por meio da experimentação de rotina.

5.4. Formulações Farmacêuticas

[0036] A presente invenção abrange as composiçõesfarmacêuticas compreendendo um ou mais compostos da invenção. Algumas composições farmacêuticas são as formas de dosagem unitária única adequada para a administração oral, mucosal (por exemplo, nasal, sublingual, vaginal, bucal ou retal), parenteral (por exemplo, subcutânea, intravenosa, injeção de bolus, intramuscular ou intra-arterial), ou transdérmica a um paciente. Exemplos das formas de dosagem incluem, mas não estão limitados a: comprimidos; pílulas; cápsulas, tais como as cápsulas moles de gelatina elástica; cachets; pastilhas; losangos; dispersões; supositórios; pomadas; cataplasmas (sinapismos); pastas; pós; curativos; cremes; emplastros; soluções; emplastros; aerossóis (por exemplo, sprays nasais ou inaladores); géis; formas de dosagem líquidas para administração oral ou mucosal adequada a um paciente, incluindo as suspensões (por exemplo, as suspensões líquidas aquosas ou não-aquosas, emulsões água-em- óleo ou as emulsões líquidas água-em-óelo), soluções e elixires; formas de dosagem líquida adequada para administração parenteral a um paciente; e sólidos estéreis (por exemplo, sólidos cristalinos ou amorfos) que podem ser reconstituídos para proporcionar as formas de dosagem líquidas adequadas para administração parenteral a um paciente.

[0037] A formulação deve se adequar ao modo de administração.Por exemplo, a administração oral requer um revestimento entérico para proteger os compostos da presente invenção da degradação no trato gastrointestinal. Da mesma forma, uma formulação pode conter ingredientes que facilitam a entrega do (s) ingrediente (s) ativo (s) ao sítio da ação. Por exemplo, os compostos podem ser administrados em formulações lipossomais, a fim de protegê-los das enzimas de degradação, facilitam o transporte no sistema circulatório, e efetuam a entrega através das membranas celulares nos sítios intracelulares.

[0038] A composição, a forma e o tipo de uma forma de dosagempodem variar dependendo do seu uso. Por exemplo, uma forma de dosagem usada no tratamento agudo de uma doença pode conter grandes quantidades de um ou mais dos ingredientes ativos que compreendem uma forma de dosagem usada no tratamento crônico da mesma doença. Da mesma forma, uma forma de dosagem parenteral pode conter pequenas quantidades de um ou mais dos ingredientes ativos que compreendem uma forma de dosagem oral usada para tratar a mesma doença. Estas e outras maneiras pelas quais as formas farmacêuticas específicas abrangidas pela presente invenção irão variar em outros modos e será facilmente perceptível para aqueles versados na técnica. Vide, por exemplo, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18 ed. Mack Publishing, Easton PA (1990).

5.4.1. Formas de dosagem oral

[0039] As composições farmacêuticas adequadas da presenteinvenção para administração oral podem ser apresentadas como formas de dosagem distintas, tais como, mas não estão limitadas a, comprimidos (por exemplo, os comprimidos mastigáveis), pílulas, cápsulas e líquidos (por exemplo, xaropes). Tais formas de dosagem contêm quantidades predeterminadas de ingredientes ativos, e podem ser preparadas por meio de métodos de farmácia bem-conhecidos por aqueles versados na técnica. Vide, por exemplo, Remington’s Pharmaceutical Sciences, 18 ed. Mack Publishing, Easton PA (1990).

[0040] As formas de dosagem oral típicas são preparadas pormeio da combinação de ingrediente (s) ativo (s) em uma mistura familiar a pelo menos um excipiente de acordo com as técnicas convencionais de manipulação farmacêutica. Os excipientes podem possuir uma grande variedade de formas, dependendo da forma de preparação desejada para a administração.

[0041] Devido à sua facilidade de administração, os comprimidos eas cápsulas representam a mais vantajosa unidade de forma de dosagem oral. Se desejado, os comprimidos podem ser revestidos por meio de técnicas padrão aquosas ou não-aquosas. Tais formas de dosagem podem ser preparadas por meio de métodos convencionais de farmácia. Em geral, as composições farmacêuticas e as formas de dosagem são preparadas por meio da mistura uniforme e familiar dos ingredientes ativos com os veículos líquidos, os veículos sólidos finamente divididos, ou ambos, e então dá-se forma ao produto na apresentação desejada, se necessário. Os desintegrantes podem ser incorporados em formas de dosagem sólidas para facilitar a dissolução rápida. Os lubrificantes também podem ser incorporados para facilitar a fabricação das formas de dosagem (por exemplo, os comprimidos).

5.4.2. Formas de dosagem parenteral

[0042] As formas de dosagem parenteral podem ser administradasaos pacientes por meio de diversas vias, incluindo, mas não limitado a, subcutânea, intravenosa (incluindo a injeção de bolus), intramuscular e intra-arterial. Devido a sua administração normalmente ignorar as defesas naturais dos pacientes contra os contaminantes, as formas de dosagem parenteral são especificamente estéreis ou capazes de ser esterilizadas antes da administração ao paciente. Exemplos de formas de dosagem parenteral incluem, mas não estão limitados a, soluções prontas para injeção, produtos secos prontos para serem dissolvidos ou suspensos em um veículo farmaceuticamente aceitável para injeção, suspensões prontas para injeção e emulsões.

[0043] Os veículos adequados que podem ser usados parafornecer as formas de dosagem parenterais da presente invenção são bem-conhecidos por aqueles versados na técnica. Os exemplos incluem, mas não estão limitados a: Água para injeção USP; veículos aquosos, tais como, mas não limitado a, injeção de cloreto de sódio, de injeção de Ringer, injeção de dextrose, injeção de dextrose e cloreto de sódio e injeção de Ringer-lactato; veículos miscíveis com água, tais como, mas não limitados a, álcool etílico, polietileno glicol, e polipropileno glicol; e veículos não-aquosos, tais como, mas não limitados a, óleo de milho, óleo de semente de algodão, óleo de amendoim, óleo de gergelim, oleato de etila, miristato de isopropila e benzoato de benzila.

5.4.3. Formas de Dosagem Mucosal, Transdérmica e Tópica

[0044] As formas de dosagem mucosal, tópica e transdérmicasincluem, mas não estão limitadas a, soluções oftálmicas, sprays, aerossóis, cremes, loções, pomadas, géis, soluções, emulsões, suspensões ou outras formas para aquele versado na técnica. Vide, por exemplo, Remington’s Pharmaceutical Sciences, 16a e 18a eds., Mack, Publishing, Easton, PA (1980 e 1990); e Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms, 4a ed. Lea & Febiger, PA (1985). As formas de dosagem transdérmicas incluem emplastros do "tipo reservatório" ou do "tipo matriz", que podem ser aplicados à pele e usados por um período de tempo específico para permitir a penetração de uma quantidade desejada de ingredientes ativos.

[0045] Os excipientes adequados (por exemplo, os veículos e osdiluentes) e outros materiais que podem ser usados para fornecer as formas de dosagem mucosal, tópica e transdérmica são bem- conhecidos por aqueles versados nas técnicas farmacêuticas, e dependem do tecido específico, ao qual uma dada composição farmacêutica ou forma de dosagem será aplicada.

[0046] Dependendo do tecido específico a ser tratado, oscomponentes adicionais podem ser usados antes, em conjunto com, ou após o tratamento com os ingredientes ativos da presente invenção. Por exemplo, os intensificadores de penetração podem ser usados para auxiliar na entrega de ingredientes ativos para os tecidos.

[0047] O pH de uma composição farmacêutica ou de uma formade dosagem, ou do tecido ao qual a composição farmacêutica ou a forma de dosagem é aplicada, pode também ser ajustado para melhorar a entrega de um ou mais ingredientes ativos. Da mesma forma, a polaridade de um solvente veículo, a sua força iônica, ou a sua tonicidade pode ser ajustada para melhorar a entrega. Os compostos, tais como os estearatos, também podem ser adicionados às composições farmacêuticas ou às formas de dosagem para vantajosamente modificarem a hidrofilia ou lipofilia de um ou mais ingredientes ativos, de modo a melhorar a entrega. A este respeito, os estearatos podem servir como um veículo de lipídios para a formulação, como um agente emulsificante ou um tensoativo e, como um agente de reforço de penetração ou agente de reforço de entrega. Diferentes sais, hidratos ou hidratos dos ingredientes ativos podem ser usados para ajustar ainda mais as propriedades da composição resultante.

6. EXEMPLOS

[0048] Os aspectos da presente invenção podem sercompreendidos a partir dos exemplos a seguir.

6.1. Síntese de ((3aS,5R,6S,6aS)-6-hidróxi-2,2-dimetiltetra-hidrofuro[2,3-d][1,3]dioxol-5-il)(morfolino)metanona

[0049] A um balão de vidro com três gargalos de 12L com umagitador mecânico, septo de borracha com sonda de temperatura e bolhas de gás foram carregados L-(-)-xilose (504,40 g, 3,360 mols), acetona (5L, grau de reagente) e pó de MgSO4 anidro (811,23g, 6,740 mols / 2,0 equiv). A suspensão foi posta em agitação à temperatura ambiente e então concentrada, H2SO4 foi adiconado (50 mL, 0,938 mol / 0,28 equiv). Uma leve exotermia lenta foi notada (a temperatura subiu para 24°C por cerca de 1 hora) e a reação foi permitida à agitação em temperatura ambiente durante toda a noite. Depois de 16,25 horas, TLC sugeriu que todas as L-xiloses fossem consumidas, com o produto principal sendo bis-acetonida, juntamente com algum (3aS,5S,6R,6aS)-5-(hidroximetil)-2,2-dimetiltetra-hidrofuro[2,3- d][1,3]dioxol-6-ol. A mistura de reação foi filtrada e os sólidos coletados foram lavados duas vezes com acetona (500 mL por lavagem). O filtrado amarelo agitado foi neutralizado com a solução concentrada NH4OH(39 mL) até pH = 8,7. Após a agitação por 10 minutos, os sólidos suspensos foram removidos por meio da filtração. O filtrado foi concentrado para gerar bis-acetonida bruta intermediária como um óleo amarelo (725,23 g). O óleo amarelo foi suspenso em 2,5 L de água agitados em um balão de vidro com três gargalos de 5L com agitador mecânico, septo de borracha com sonda de temperatura e bolhas de gás. O pH foi ajustado de 9 a 2 com HCl aq. a 1N (142 mL) e agitado em temperatura ambiente por 6 horas até que GC apresentou uma conversão suficiente de bis-acetonida intermediária para (3aS,5S,6R,6aS)-5-(hidroximetil)-2,2-dimetiltetra-hidrofuro[2,3-d][1,3]dioxol-6-ol. A reação foi neutralizada por meio da adição de 50% p/p de K2HPO4 aq. até pH = 7. O solvente foi então evaporado e o acetato de etila (1,25 L) foi adicionado para dar uma suspensão branca, que foi filtrada. O filtrado foi concentrado sob vácuo para gerar um óleo laranja que foi dissolvido em éter metil terc-butílico a 1 L. Esta solução tinha KF 0,23% em peso de água e foi concentrada para gerar (3as, 5S, 6R, 6as)-5-(hidroximetil)-2,2-dimetiltetra-hidrofuro[2,3-d][1,3]dioxol-6-ol como um óleo laranja (551,23g, 86% de rendimento, 96,7% de área pura por GC). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,22 (s, 3 H) 1,37 (s, 3 H) 3,51 (dd, J=11,12, 5,81 Hz, 1 H) 3,61 (dd, J=11,12, 5,05 Hz, 1 H) 3,93 - 4,00 (m, 1 H) 3,96 (s, 1 H) 4,36 (d, J=3,79 Hz, 1 H) 4,86 (br. s., 2 H) 5,79 (d, J=3,54 Hz, 1 H). 13C RMN (101MHz, DMSO-d6) δ 26,48, 27,02, 59,30, 73,88, 81,71, 85,48, 104,69, 110,73.

[0050] A uma solução de (3as, 5S, 6R, 6as)-5-(hidroximetil)-2,2-dimetiltetra-hidrofuro[2,3-d][1,3]dioxol-6-ol (25,0 g, 131 mmols) em acetona (375 mL, 15X) e H2O (125 mL, 5X) foi adicionado NaHCO3 (33,0 g, 3,0 equiv), NaBr (2,8 g, 20% em mol) e TEMPO (0,40 g, 2% em mol) a 20°C. A mistura foi resfriada para 0 a 5°C e o ácido tricloroisocianúrico sólido (TCCA, 30,5 g, 1,0 equiv) foi então adicionado em porções. A suspensão foi agitada a 20°C por 24 horas. O metanol (20 mL) foi adicionado e a mistura foi agitada a 20°C por 1 hora. A suspensão branca foi formada neste momento. A mistura foi filtrada, lavada com acetona (50 mL, 2x). O solvente orgânico foi removido sob vácuo e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (300 mL, 12X 3x) e as camadas orgânicas combinadas foram concentradas para gerarem uma mistura oleosa com alguns resíduos sólidos. Acetona (125 mL, 5X) foi adicionada e a mistura foi filtrada. A solução de acetona foi então concentrada para gerar o ácido ((3as, 5R, 6S, 6as)-6-hidróxi-,2-dimetiltetra-hidrofuro[2,3-d][1,3]dioxol-5-carboxílico) desejado como um sólido amarelo (21,0g, 79%). 1H RMN (metanol-d4), δ 6,00 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 4,72 d, J = 3,2 Hz, 1H), 4,53 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 4,38 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 1,44 s (, 3H), 1,32 (s, 3H).

[0051] A uma solução de ácido (3as,5R,6S,6as)-6-hidróxi-2 ,2-dimetiltetra-hidrofuro[2,3-d][1,3]dioxol-5-carboxílico (5,0 g, 24,5 mmols) em THF (100 mL, 20X) foram adicionados TBTU (11,8 g, 1,5 equiv), N- metilmorfolina (NMM, 4,1 mL, 1,5 equiv) e a mistura foi agitada a 20°C por 30 minutos. Morfolina (3,2 mL, 1,5 equiv) foi então adicionada e a mistura de reação foi agitada a 20°C, por 6 horas adicionais. O sólido foi filtrado por meio da filtração e o bolo foi lavado com THF (10 mL, 2X x2). A solução orgânica foi concentrada sob vácuo e o resíduo foi purificado pela cromatografia em coluna de sílica-gel (hexanos: EtOAc, de 1:4 a 4:1) para gerar 4,3 g da morfolina amida desejada (64%) como um sólido branco. 1H RMN (CDCl3), δ 6,02 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 5,11 (br s, 1H), 4,62 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 4,58 (d, J = 3,2 Hz, 1H ), 3,93,5 (m, 8h), 1,51 (s, 3H), 1,35 (s, 3H).

6.2. Síntese Alternativa de ((3aS,5R,6S,6aS)-6-hidróxi-2,2-dimetiltetra- hidrofuro[2,3-d][1,3]dioxol-5-il)(morfolino)metanona

[0052] À solução de (3as,5S,6R,6as)-5- (hidroximetil)-2,2-dimetiltetra-hidrofuro[2,3-d][1,3]dioxol-6-ol diol em acetonitrila (5,38 kg, 65% p/p, 3,50 kg ativo, 18,40 mols), acetonitrila (10,5 L) e TEMPO (28,4 g, 1% em mol) foram adicionados a uma solução de K2HPO4 (0,32 kg, 1,84 mol) e KH2PO4(1,25 kg, 9,20 mols) em água (10,5 L). Uma solução de NaClO2 (3,12 kg, 80% p/p, 27,6 mols, 1,50 eq) em água (7,0 L) e uma solução de K2HPO4 (2,89 kg, 0,90 eq) em água (3,0 L) foram preparadas com o resfriamento. A substância alvejante (3,0 L, aproximadamente 6% de grau doméstico) foi misturada com a solução K2HPO4. Aproximadamente 20% da solução de NaClO2 (1,6 L) e a substância alvejante/solução de K2HPO4 (400 mL, ~ 1% em mol) foram adicionados. Os remanescentes das duas soluções foram adicionados simultaneamente. A mistura da reação ficou marrom avermelhada escura e o exotérmico lento foi observado. A taxa de adição da solução de NaClO2 foi de cerca de 40 mL / min (3 a 4 horas adicionais) e a taxa de adição da substância alvejante/solução de K2HPOfoi de cerca de 10 a 12 mL/min (10 horas adicionais) mantendo a batelada em 15 a 25°C. Cargas adicionais de TEMPO (14,3 g, 0,5% em mol) foram realizadas a cada 5 a 6 horas, até que a reação fosse concluída (geralmente duas cargas são suficientes). A varredura de nitrogênio do espaço livre em um purificador com a camada aquosa foi realizada para manter o gás verde-amarelado de acumular-se no vaso. A mistura da reação foi resfriada a <10°C e resfriada bruscamente com Na2SO3 (1,4 kg, 0,6 eq) em três partes por mais de 1 hora. A mistura da reação foi, em seguida, acidificada com H3PO4 até o pH atingir 2,0 a 2,1 (2,5 a 2,7 L) em 5 a 15°C. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com acetonitrila (10,5 L x 3). A camada orgânica combinada foi concentrada sob vácuo (~ 100 a 120 Torr) a <35°C (28 a 32°C de vapor, banho de 45 a 50°C) a um volume baixo (~6 a 7 L) e, em seguida, liberada com acetonitrila (40 L) até KF da solução alcançada <1% quando diluída a um volume de cerca de 12 a 15 L com acetonitrila. Morfolina (1,61 L, 18,4 mols, 1,0 eq) foi adicionada por 4 a 6 h e a pasta fluida foi envelhecida durante a noite sob o nitrogênio. A mistura foi resfriada em 0 a 5°C e envelhecida por três horas, em seguida, filtrada. O bolo filtrado foi lavado com acetonitrila (10 L). A secagem sob o fluxo de nitrogênio deu 4,13 kg do sal de morfolina do ácido ((3as,5R,6S,6as)-6-hidróxi-2,2-dimetiltetra- hidrofuro[2,3-d][1,3]dioxol-5-carboxílico como um sólido branco (92 a 94% puro com base em 1H RMN com 1,4-dimetoxibenzeno como padrão interno), 72 a 75% de rendimento corrigido para a pureza. 1H RMN (D2O) δ 5,96 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 4,58 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 4,53 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 4,30 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 3,84 (m, 2H), 3,18 (m, 2H), 1,40 (s, 1H), 1,25 (s, 1H). 13H RMN (D2O) δ 174,5, 112,5, 104,6, 84,2, 81,7, 75,0, 63,6, 43,1, 25,6, 25,1.

[0053] O sal de morfolina do ácido ((3as,5R,6S,6as)-6-hidróxi-2,2-dimetiltetra-hidrofuro[2,3-d][1,3]dioxol-5-carboxílico (7,85 kg, 26,9 mols), morfolina (2,40 L, 27,5 mols) e ácido bórico (340 g, 5,49 mols, 0,2 eq) foram adicionados ao tolueno (31 L). A pasta fluida resultante foi desgaseificada e aquecida em refluxo com um coletor Dean-Stark sob nitrogênio por 12 horas e, em seguida, resfriada à temperatura ambiente. A mistura foi filtrada para remover os insolúveis e bolo filtrado lavado com tolueno (5 L). O filtrado foi concentrado em cerca de 14 L e lavado com tolueno (~ 80 L) para remover o excesso de morfolina. Quando o volume final alcançou ~ 12 L, heptano (14 L) foi adicionado lentamente em 60 a 70°C. A pasta fluida resultante foi resfriada gradualmente até a temperatura ambiente e envelhecida por 3 horas. Foi, em seguida, filtrada e lavada com heptano (12 L) e seca sob nitrogênio dando um sólido levemente rosado (6,26 kg, 97% de pureza, 98% de rendimento). P.f.: 136°C (DSC). 1H RMN (CDCl3), δ 6,02 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 5,11 (br s, 1H), 4,62 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 4,58 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 3,9-3,5 (m, 8h), 1,51 (s, 3H), 1,35 ( s, 3H). 13C RMN (metanol-d4) δ 26,84, 27,61, 44,24, 47,45, 68,16, 77,14, 81,14, 86,80, 106,87, 113,68, 169,05.

6.3. Síntese de 1-cloro-2-(4-etoxibenzil)-4-iodobenzeno

[0054] Um balão de vidro com três gargalos de 2L com agitadormecânico, septo de borracha com sonda de temperatura e pressão equalizadas além do funil com bolhas de gás foi carregado com o ácido 2-cloro-5-iodobenzoico (199,41 g, 0,706 mol), diclorometano (1,2 L, KF = 0,003% em peso de água) e a suspensão foi posta em agitação à temperatura ambiente. Então, N, N-dimetilformamida (0,6 mL, 1,1% em mol) foi adicionada seguida de cloreto de oxalila (63 mL, 0,722 mol, 1,02 equiv), que foi acrescentado ao longo de 11 minutos. A reação foi permitida de ser agitada à temperatura ambiente durante a noite e tornou-se uma solução. Depois de 18,75 horas, o cloreto de oxalila adicional (6 mL, 0,069 mol, 0,10 equiv) foi adicionado para consumir o material de partida não-reagido. Após 2 horas, a mistura de reação foi concentrada sob vácuo para gerar cloreto de 2-cloro-5- iodobenzoíla bruto como uma espuma amarelo pálida, que será transportada para a próxima etapa.

[0055] Um balão de vidro de três gargalos de 2L encamisado comum agitador mecânico, septo de borracha com sonda de temperatura e pressão equalizadas além do funil com bolhas de gás foi carregado com o cloreto de alumínio (97,68 g, 0,733 mol, 1,04 equiv), diclorometano (0,65 L, KF = 0,003% em peso de água) e a suspensão foi posta em agitação sob nitrogênio e foi resfriada a cerca de 6°C. Então etoxibenzeno (90 mL, 0,712 mol, 1,01 equiv) foi adicionado mais de 7 minutos, mantendo a temperatura interna abaixo de 9°C. A solução resultante laranja foi diluída com diclorometano (75mL) e foi resfriada a -7°C. Então, uma solução de cloreto de 2-cloro-5- iodobenzoíla (< 0,706 mol) em diclorometano a 350 ml foi adicionada por mais 13 minutos, mantendo a temperatura interna abaixo de 3°C. A mistura da reação foi aquecida levemente e mantida a 5°C por 2 horas. A análise por HPLC sugeriu que a reação fosse completa e que a reação fosse extinta a 450ml de HCl a 2N aq. pré-resfriada (~ 5°C) com agitação em um balão de vidro encamisado. Este extinção foi feita em partes por mais 10 minutos, com a temperatura interna permanecendo abaixo de 28°C. A mistura bifásica extinta foi agitada a 20°C por 45 minutos e uma fase orgânica inferior foi lavada com HCl a 1N aq. (200mL), duas vezes com, bicarbonato de sódio saturado aq. (200 ml por lavagem), e com cloreto de sódio saturado aq. (200 ml). O extrato lavado foi concentrado em um evaporador rotativo para gerar (2-cloro-5-iodofenil)(4-etoxifenil)metanona bruta como um sólido esbranquiçado (268,93 g, 99,0% de área por HPLC a 220nm, 1,0% de área do regioisômero a 200nm, 98,5% de rendimento "as-is").

[0056] Um balão de vidro de três gargalos de 1 L encamisado comum agitador mecânico, septo de borracha com sonda de temperatura e borbulhador de gás foi carregado com (2-cloro-5-iodofenil)(4- etoxifenil)metanona bruta (30,13 g, 77,93 mmols), acetonitrila (300mL, KF = 0,004% em peso de água) e a suspensão foi posta em agitação sob nitrogênio e foi resfriada a cerca de 5°C. Em seguida, o trietilsilano (28ml, 175,30 mmols, 2,25 equiv) foi adicionado seguido por trifluoreto de boro-dietileterato (24 mL, 194,46 mmols, 2,50 equiv.) que foi adicionado ao longo de cerca de 30 segundos. A reação foi aquecida à temperatura ambiente ao longo de 30 minutos e foi agitada por 17 horas. A reação foi diluída com éter metil terc-butílico (150mL), seguida de bicarbonato de sódio saturado aquoso (150mL), que foi adicionado ao longo de cerca de 1 minuto. A evolução de gás leve foi observada e a solução bifásica foi agitada à temperatura ambiente por 45 minutos. A fase superior orgânica foi lavada com o bicarbonato de sódio saturado aquoso (100 mL) e com o cloreto de sódio saturado aquoso (50 ml). O extrato lavado foi concentrado em um evaporador rotativo para cerca da metade do seu volume original e foi diluído com água (70 mL). Uma concentração adicional no vácuo em 45°C foi feita até que se formaram grânulos brancos, os quais foram permitidos resfriar à temperatura ambiente enquanto agitando. Após cerca de 30 minutos à temperatura ambiente, os sólidos suspensos foram isolados por filtração, lavados com água (30 mL) e foram secos sob vácuo a 45°C. Depois de cerca de 2,5 horas, este cloro-2-(4-etoxibenzil)-4 iodobenzeno gerado como um pó granulado branco de cera (28,28 g, 98,2% da área por HPLC em 220nm, 97,4% de rendimento "as-is").

6.4. Síntese de (4-cloro-3-(4-etoxibenzil)fenil)((3aS,5R,6S,6aS)-6- hidróxi-2,2-dimetiltetra-hidrofuro[2,3-d][1,3]dioxol-5-il)metanona

[0057] A uma solução de 1-cloro-2-(4-etoxibenzil)-4-iodobenzeno(500mg, 1,34 mmol) em THF (5,0 mL) foi adicionado i-PrMgCl (2,0M em THF, 1,0 mL, 2,00 mmols) a 0 a 5°C, e a mistura foi agitada por 1,5 hora a 0 a 5°C. Uma solução de (3as,5R,6S,6as)-6-hidróxi-2,2- dimetiltetra-hidrofuro[2,3-d][1,3]dioxol-5-il)(morfolino)metanona (146,5 mg, 0,536 mmol ) em THF (1,0 mL) foi adicionada gota a gota a 0 a 5°C e a mistura foi mantida em agitação por 1 hora, aquecida a 20°C e agitada a 20°C por 2 horas. A reação foi extinta com NH4Cl aquosa saturada, extraída com MTBE, lavada com salmoura. A camada orgânica foi concentrada e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel para gerar a cetona desejada (178 mg, 76%) como um sólido branco. 1H RMN (CDCl3) δ 7,88 (dd, J = 8,4, 2,0 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,86 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,07 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 5,21 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 4,58 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 4,56 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 4,16 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 4,03 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 1,54 (s, 3H), 1,42 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,37 (s, 3H).

6.5. Síntese Alternativa de(4-cloro-3-(4- etoxibenzil)fenil)((3aS,5R,6S,6aS)-6-hidróxi-2,2-dimetiltetra- hidrofuro[2,3-d][1,3]dioxol-5-il)metanona

[0058] A um reator de 20 L equipado com um agitador mecânico,um controlador de temperatura e uma entrada de nitrogênio foi carregado o iodeto (3,00 kg, 8,05 mols) e THF (8 L, 4X à morfolinoamida) à temperatura ambiente e resfriado a -5°C. Para a solução acima, uma solução de i-PrMgCl em THF (Aldrich 2 M, 4,39 L, 8,82 mols) foi adicionada gota a gota em -5°C por 3 horas. Esta solução Grignard foi usada na formação de cetona abaixo.

[0059] A um reator de 50 L equipado com um agitador mecânico,um controlador de temperatura e uma entrada de nitrogênio foi carregada a morfolinoamida (grau de pureza HPLC = 97% em peso, 2,01 kg, 7,34 mols) e THF (11 L, 5,5x) em temperatura ambiente e agitada por 45 minutos em temperatura ambiente e durante 15 minutos a 30°C. A solução homogênea foi então resfriada a -25°C. A esta solução foi adicionada uma solução de t-BuMgCl em THF (Aldrich 1 M, 7,32 L, 7,91 mols) a -25°C por 3 horas. Em seguida, a solução Grignard acima foi adicionada a esta solução a -20 por 41 minutos. A solução resultante foi ainda agitada a -20°C antes da extinção. A mistura da reação foi adicionada a 10% de NH4Cl aquoso (10 L, 5X) a 0°C, com agitação vigorosa, e agitada durante 30 minutos a 0°C. Para esta mistura foi adicionado lentamente HCl a 6N (4 L, 2X) a 0°C para obter uma solução clara e agitada por 30 minutos a 10°C. Depois da separação da fase, a camada orgânica foi lavada com 25% em peso de NaCl aquoso (5 L, 2,5 X). Em seguida, a camada orgânica foi concentrada para uma solução 3X sob as condições (20,0 Mpa (200 mbar), temperatura do banho a 50°C)). EtOAc (24 L, 12X) foi adicionado, e evaporado a uma solução 3X sob as condições (15,0 Mpa (150 mbar), temperatura do banho a 50°C)). Depois dos sólidos serem removidos por meio de uma filtração de polimento, EtOAc (4 L, 2X) foi adicionado e concentrado à secura (15,0 Mpa (150 mbar), temperatura do banho a 50°C)). O bolo molhado foi então transferido para um reator de 50 L equipado com um agitador mecânico, um controlador de temperatura e uma entrada de nitrogênio. Depois, EtOAc foi adicionado, a suspensão foi aquecida a 70°C para obter uma solução homogênea 2,5X. À solução homogênea resultante foi adicionado lentamente heptano (5 L, 2,5 X) na mesma temperatura. Uma solução homogênea foi semeada e o heptano (15 L, 7,5 X) foi adicionado lentamente a uma solução pouco turva a 70°C. Após a agitação durante 0,5 hora a 70°C, a suspensão foi lentamente resfriada a 60°C e agitada por 1 hora em 60°C. A suspensão foi, em seguida, resfriada lentamente à temperatura ambiente e agitada por 14 horas na mesma temperatura. Os cristais foram coletados e lavados com heptano (8 L, 4X) seco sob vácuo a 45°C para dar a cetona desejada como sólidos fofos (2,57 kg, 100% em peso por HPLC, rendimento de pureza ajustada: 81%).

6.6. Síntese de triacetato de (2S,3S,4R,5S,6R)-2-(4-cloro-3-(4- etoxibenzil)fenil)-6-(metiltio)tetra-hidro-2H-piran-3,4,5-triíla

[0060] A uma solução de cetona (4-cloro-3-fenil (4-etoxibenzil))-((3as,5R,6S,6as)-6-hidróxi-2,2-dimetiltetra-hidrofuro[2,3-d][1,3]dioxol-5- il metanona) (114,7 g, 0,265 mol) em MeOH (2 L, 17X) foi adicionada CeCl3.7H2O (118,5g, 1,2 equiv) e a mistura foi agitada a 20°C até que todos os sólidos fossem dissolvidos. A mistura foi, em seguida, resfriada a -78°C e NaBH4 (12,03 g, 1,2 equiv) foi adicionado por partes, de modo que a temperatura da reação não excedesse -70°C. A mistura foi agitada a -78°C por uma hora, lentamente aquecida a 0°C e resfriada bruscamente com NH4Cl aquoso saturado (550 mL, 5 X). A mistura foi concentrada sob vácuo para remover o MeOH e em seguida extraída com EtOAc (1,1 L, 10X x2) e lavada com salmoura (550 mL, 5 X). Os compostos orgânicos combinados foram concentrados sob vácuo para gerar o álcool desejado como um óleo incolor (bruto, 115g). A este óleo incolor foi adicionado AcOH (650 mL) e H2O (450 mL) e a mistura foi aquecida a 100°C e agitada por 15 horas. A mistura foi então resfriada à temperatura ambiente (20°C) e concentrada sob vácuo para dar um óleo amarelo (bruto, ~ 118g). A este óleo bruto foi adicionada piridina (500 mL) e a mistura foi resfriada a 0°C. Em seguida, Ac2O (195 mL, ~ 8.0 equiv) foi adicionado e a mistura foi aquecida a 20°C e agitada a 20°C por 2 horas. A reação foi extinta com H2O (500 ml) e diluída com EtOAc (1000 mL). A camada orgânica foi separada e concentrada sob vácuo para remover EtOAc e piridina. O resíduo foi diluído com EtOAc (1000 mL) e lavado com NaHSO4 aquoso (1N, 500 mL, x2) e salmoura (300 mL). A camada orgânica foi concentrada para gerar o tetra-acetato intermediário desejado como uma espuma amarela (~ 133g).

[0061] A uma solução de tetra-acetato (133 g, 0,237 molassumindo pureza) e tioureia (36,1, 2,0 equiv) em dioxano (530 mL, 4x) foi adicionado trifluorometanossulfonato de trimetilsilila (TMSOTf) (64,5 mL, 1,5 equiv) e a mistura foi aquecida a 80°C por 3,5 horas. A mistura foi resfriada a 20°C e Mel (37 mL, 2,5 equiv) e N, N- diisopropiletilamina (DiPEA) (207 mL, 5,0 equiv) foi adicionada e a mistura foi agitada a 20°C por 3 horas. A mistura foi então diluída com éter metil terc-butílico (MTBE) (1,3 L, 10x) e lavada com H2O (650 ml, 5X x2). A camada orgânica foi separada e concentrada sob vácuo para dar um sólido amarelo. A este sólido amarelo foi adicionado MeOH (650 mL, 5X) e a mistura foi ressuspensa a 60°C por 2 horas e, em seguida, resfriada a 0°C e agitada a 0°C por 1 hora. A mistura foi filtrada e o bolo foi lavado com MeOH (0°C, 70 mL, x3). O bolo foi seco sob vácuo a 45°C durante a noite para gerar o triacetato de (2S,3S,4R,5S,6R)-2-(4-cloro-3-(4-etoxibenzil)fenil)-6-(metiltio)tetra- hidro-2H-pirano-3,4,5-triíla desejado (88 g, 60% ao longo de 4 etapas) como um sólido amarelo pálido. 1H RMN (CDCl3) δ 7,37 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,20 (dd, J = 8,0, 2,0 Hz, 1H), 7,07 (m, 2H), 6,85 (m, 2H), 5,32 (t, J = 9,6 Hz, 1H), 5,20 (t, J = 9,6 Hz, 1H), 5,05 (t, J = 9,6 Hz, 1H), 4,51 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 4,38 (d, J = 9,6 Hz, 1h), 4,04 (m, 2H), 2,17 (s, 3H), 2,11 (s, 3H), 2,02 (s, 3H), 1,73 (s, 3H), 1,42 (t, J = 7,2 Hz, 3H).

6.7. Síntese Alternativa de Triacetato de (2S,3S,4R,5S,6R)-2-(4-cloro- 3-(4-etoxibenzil)fenil)-6-(metiltio)tetra-hidro-2H-piran-3,4,5-triíla

[0062] A um reator de 50 L sob uma atmosfera de nitrogênio,MeOH a 40L foi carregado, seguido com a cetona (2,50 kg, 5,78 mols) e CeCl3 x 7H2O (2,16 kg, 1,0 equiv). O metanol (7,5 L) foi adicionado como enxágue (total de 47,5 L, 19x). Uma solução recentemente preparada de NaBH4 (87,5 g, 0,4 equiv) em solução aquosa de NaOH a 1 N (250 mL) foi adicionada lentamente (35 min) a 15 a 25°C. A mistura foi então agitada por 15 min. A análise de HPLC da mistura de reação mostrou aproximadamente uma taxa de 90:10 diastereoméricos. A reação foi extinta com 10% em peso de NH4Cl aquoso(2,5 L, 1X) e a mistura foi concentrada sob vácuo até 5X, diluído em água (10 L, 4X) e MTBE (12,5L, 5X). A mistura foi resfriada a 10°C e HCl a 6 N aquoso foi adicionado até que o pH da mistura atingisse 2,0. A agitação continuou por 10 minutos e as camadas foram separadas. A camada orgânica foi lavada com H2O (5L, 2X). A camada aquosa combinada foi extraída com o MTBE (12,5 L, 5X). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (2,5 L, 1X) e concentradas sob vácuo por 3X. MeCN (15 L, 6X) foi adicionado. A mistura foi concentrada novamente para 10 L (4X) e qualquer resíduo sólido foi removido por meio da filtração de polimento. O bolo foi lavado com uma quantidade mínima de MeCN.

[0063] O filtrado orgânico foi transferido para o reator de 50 L epré-preparado, 20% em mol da solução de H2SO4 aquosa (61,8 mL, 98% de H2SO4 e 5 L de H2O concentrados)foram adicionados. A mistura foi aquecida a 80°C por 2 horas e, em seguida, resfriada a 20°C. A reação foi extinta com uma solução de K2CO3 aquosa saturada (5 L, 2X) e diluída com MTBE (15 L, 6X). A camada orgânica foi separada, lavada com salmoura (5 L, 2X) e concentrada sob vácuo a 5 L (2X). MeCN (12,5 L, 5X) foi adicionado e a mistura foi concentrada a 7,5 L (3X).

[0064] A solução de MeCN acima de (3S,4R,5R,6S)-6-(4-cloro-3-(4-etoxibenzil) fenil)tetra-hidro-2H-pirano-2,3,4,5-tetraol foi resfriada a 10°C, adicionada com dimetilaminopiridina (17,53 g, 2,5% em mol), seguida pela adição lenta de anidrido acético (3,23 L, 6,0 equiv) e trietilamina (5 L, 2x, 6,0 equiv), de modo que a temperatura da mistura foi mantida abaixo de 20°C. A reação foi, em seguida, aquecida a 20°C e agitada por uma hora e diluída com o MTBE (15 L, 6X). A mistura foi lentamente extinta com a água (7,5 L, 3x). A camada orgânica foi separada e lavada com a solução de KHCO3 aquosa saturada (5L, 2X), NaHSO4 a 1N (5 L, 2X), e salmoura (5 L, 2X) em sequência.

[0065] A camada orgânica foi então concentrada sob vácuo a 5 L(2x). MeCN (12,5 L, 5X) foi adicionado e a solução foi concentrada a 7,5 L (3x) (KF = 0,08%). Dioxano (12,5 L, 5X) foi adicionado e a solução foi concentrada a 7,50 L (3x) (KF = 0,02%). Qualquer resíduo sólido foi removido por uma filtração de polimento e o bolo foi lavado com uma quantidade mínima de dioxano (500 mL).

[0066] Ao filtrado acima foram adicionados tioureia (880 g, 2,0equiv) e TMSOTf (1,57 L, 1,5 equiv). A mistura da reação foi aquecida a 80°C por 3 horas (conversão > 97%). A mistura foi resfriada a 20°C e iodeto de metila (541 mL, 1,5 equiv) e dietilisopropilamina (3,02 L, 3,0 equiv) foram adicionados e a mistura foi agitada a 20°C por 18 horas. Uma carga extra de iodeto de metila (90 mL, 0,25 equiv) foi adicionada e a mistura foi agitada a 20°C por 1 hora. A mistura foi então diluída com o MTBE (25 L, 10x) e lavada com água (12,5 L, 5X x2). A camada orgânica foi separada e concentrada sob vácuo a ~ 5 L (2X). MeOH (12,5 L, 5X) foi adicionado e a mistura foi concentrada 5 vezes para gerar uma pasta fluida. A mistura foi, em seguida, aquecida a 60°C por 1 hora e resfriada a 0°C e agitada a 0°C por 1 hora. A mistura foi filtrada e o bolo foi lavado com MeOH (0°C, 2,5 L, 1X x2, 1,0 L, 0,4X). O bolo foi seco sob vácuo a 45°C durante a noite para gerar o triacetato desejado (1,49 kg, 47% ao longo de 4 etapas), como um sólido amarelo-pálido/esbranquiçado.

6.8. Síntese de (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-cloro-3-(4-etoxibenzil)fenil)-6- (metiltio) tetra-hidro-2H-pirano-3,4,5-triol

[0067] A uma pasta fluida de triacetato de (2S,3S,4R,5S,6R)-2-(4-cloro-3-(4-etoxibenzil)fenil)-6-(metiltio)tetra-hidro-2H-pirano-3,4,5-triíla (90,0 g, 0,164mol) em MeOH (900 mL, 10X) foi adicionado NaOMe (25% em peso, 18 ml, 0,2X) a 20°C e a mistura foi agitada a 20°C por 2 horas até que todos os sólidos desaparecessem. A mistura foi então concentrada em 300 mL, adicionada a H2O (1L) e agitada por 1 hora. O sólido foi filtrado e lavado com H2O (100 ml, x3) e o bolo foi seco sob vácuo a 45°C durante a noite para gerar o tiolato de metila desejado (67,0g, 95%). 1H RMN (CDCl3) δ 7,38 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,22 (m, 2H), 7,11 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,83 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 4,35 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 4,15 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 4,10-3,95 (m, 3H), 3,64 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 3,50 (m, 2H), 3,42 (br s, 1H), 2,95 (br s, 1H), 2,57 (br s, 1H), 2,17 (s, 3H), 1,40 (t, J = 7,2 Hz, 3H).

6.9. Preparação da Forma 1 do anidro cristalino (2S,3R,4R,5S,6R)-2- (4-cloro-3-(4-etoxibenzil)fenil)-6-(metiltio)tetra-hidro-2H-piran-3,4,5-triol

[0068] Sob pressão de nitrogênio levemente positiva, a um reatorde 50 L foram carregados MeOH (12 L) e triacetato (1,70 kg, 3,09 mols). Metanol (5L) foi adicionado como um enxágue. Em seguida, à pasta fluida foi adicionada NaOMe em MeOH (25% em peso, 340 ml, 0,2X) em 15 minutos a 20°C e a mistura foi agitada a 20°C por 2 horas até que todos os sólidos desaparecessem. À mistura foi adicionada lentamente água (25,5 L, 15X) em 45 minutos com 5 g de semeadura (DSC 123°C). Os sólidos funcionaram e a mistura foi agitada a 20°C por 1 hora, resfriada a 0°C e agitada por 30 minutos. O sólido foi filtrado e lavado com água (1,7 L, 1X, x2) e o bolo foi seco sob vácuo a 45°C durante a noite para gerar o composto do título (P.f. ~ 123°C por pico DSC; 1,28 kg, 97,7% de rendimento)

6.10. Preparação da Forma 2 do anidro cristalino (2S,3R,4R,5S,6R)-2- (4-cloro-3-(4-etoxibenzil)fenil)-6-(metiltio)tetra-hidro-2H-piran-3,4,5-triol

[0069] Sob pressão de nitrogênio ligeiramente positiva, a umreator de 50 L foi carregado MEK (2-butanona, 4 L) e Forma 1 de (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-cloro-3-(4-etoxibenzil)fenil)-6-(metiltio)tetra- hidro-2H-pirano-3,4,5-triol (1,49 kg). MEK (3,45 L) foi adicionado como um enxágue. A mistura foi aquecida a 80°C e heptano (14,9 L, 10X) foi adicionado lentamente em 1,5 hora. Os sólidos começaram a funcionar e a mistura foi carregada com heptano (14,9 L, 10x) por 6 h. A mistura foi agitada a 80°C por 15 horas. A mistura foi resfriada a 20°C por 3 horas e agitada a 20°C por 1 hora. Os sólidos foram filtrados e o bolo foi lavado com MEK / heptano (2,5:7,5, v/v, 1,49 L, 1X x2), seco sob atmosfera de nitrogênio por 12 horas e sob vácuo a 50°C por 24 horas para gerar o composto do título como um sólido branco (P.f. ~ 134°C por pico DSC; 1,48 kg, 98% de recuperação).

6.11. Preparação Alternativa da Forma 2 do anidro cristalino (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-cloro-3-(4-etoxibenzil)fenil)-6-(metiltio)tetra- hidro-2H-piran-3,4,5-triol

[0070] A um reator de 250 L foram carregados o triacetato (10 kg)e metanol (75 kg). Metóxido de sódio (1,6 kg, 30% de solução) foi adicionado com 5 kg de metanol de enxágue. A mistura foi agitada à temperatura ambiente por pelo menos 2 horas ou até que a reação fosse completada. Carvão vegetal (Darco G-60, 1 kg) foi adicionado com 5 kg de metanol de enxágue. Esta mistura foi aquecida a 40°C por 1 h, resfriada à temperatura ambiente e filtrada através de celite. O bolo foi lavado com metanol (10 kg). Água (100 kg) foi adicionada e a mistura foi concentrada sob vácuo. MTBE (200 kg) e água (50 kg) foram adicionados e as fases foram separadas. A camada orgânica foi lavada com água (100 kg) e concentrada sob vácuo. MEK (100 kg) foi adicionado e o mesmo sobre o solvente foi destilado sob vácuo. Esta adição de MEK e a destilação foram repetidas para secar a solução. MEK suficiente foi adicionado para produzir uma solução de (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-cloro-3-(4-etoxibenzil)fenil)-6-(metiltio)tetra- hidro-2H-piran-3,4,5-triol em MEK a 50 L. Esta solução foi filtrada polida e heptano (100 L) foi adicionado em cerca de 80°C. As sementes da Forma 2 (0,1 kg) foram adicionadas seguidas pela adição lenta de heptano (100 L) de 80°C. O aquecimento foi continuado por 8 h, para mais de 80°C, resfriado a 20°C durante pelo menos 3 horas, mantido nesta temperatura por pelo menos 2 horas, filtrado e lavado com MEK/heptano. O bolo foi seco a 50°C sob vácuo para gerar o composto do título como um sólido branco (6,6 kg, 86% de rendimento).

[0071] Todas as referências (por exemplo, patentes e pedidos depatentes) citadas acima são incorporadas aqui por referência em suas totalidades.

Claims (13)

1. Forma de dosagem farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um insumo farmacêutico ativo e um excipiente farmaceuticamente aceitável, em que o insumo farmacêutico ativo é (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-cloro-3-(4-etoxibenzil)fenil)-6-(metiltio)tetra- hidro-2H-piran-3,4,5-triol anidro cristalino apresentando (i) um padrão de difração de raios-X pelo método do pó com picos em um ou mais de 4,0, 8,1, 9,8, 14,0 e/ou 19,3 graus 2θ ± 0,3 graus; e (ii) um espectro Raman com picos de um ou mais de 3068, 2929, 2888, 2881, 1615, 1603, 1244, 1037, 692 e/ou 372 cm-1.

2. Forma de dosagem farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que é um comprimido, cápsula ou pílulas.

3. Composto, caracterizado pelo fato de ser (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-cloro-3-(4-etoxibenzil)fenil)-6-(metiltio)tetra- hidro-2H-piran-3,4,5-triol anidro cristalino apresentando (i) um padrão de difração de raios-X pelo método do pó com picos em um ou mais de 4,0, 8,1, 9,8, 14,0 e/ou 19,3 graus 2θ ± 0,3 graus; e (ii) um espectro Raman com picos de um ou mais de 3068, 2929, 2888, 2881, 1615, 1603, 1244, 1037, 692 e/ou 372 cm-1, em que o composto é para uso no tratamento ou controle de aterosclerose, doença cardiovascular, diabetes (tipos 1 e 2), hiperglicemia, hipertensão, dislipidemias, obesidade e síndrome X.

4. Composto, caracterizado pelo fato de ser (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-cloro-3-(4-etoxibenzil)fenil)-6-(metiltio)tetra- hidro-2H-piran-3,4,5-triol anidro cristalino apresentando (i) um padrão de difração de raios-X pelo método do pó com picos em um ou mais de 4,0, 8,1, 9,8, 14,0 e/ou 19,3 graus 2θ ± 0,3 graus; e (ii) um espectro Raman com picos de um ou mais de 3068, 2929, 2888, 2881, 1615, 1603, 1244, 1037, 692 e/ou 372 cm-1, em que o composto é para uso na preparação de um medicamento para o tratamento ou controle de aterosclerose, doença cardiovascular, diabetes (tipos 1 e 2), hiperglicemia, hipertensão, dislipidemias, obesidade e síndrome X.

5. Composto de acordo com a reivindicação 3 ou 4, caracterizado pelo fato de que a doença ou distúrbio é diabetes.

6. Forma de dosagem farmacêutica ou composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado(a) pelo fato de que o (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-cloro-3-(4-etoxibenzil)fenil)-6- (metiltio)tetra-hidro-2H-piran-3,4,5-triol anidro cristalino apresenta um endotermo DSC a 124°C±5,0°C.

7. Forma de dosagem farmacêutica ou composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado(a) pelo fato de que o padrão de difração de raios-X pelo método do pó tem um pico de 14,0 graus 2θ ± 0,3 graus.

8. Forma de dosagem farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um insumo farmacêutico ativo e um excipiente farmaceuticamente aceitável, em que o insumo farmacêutico ativo é (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-cloro-3-(4-etoxibenzil)fenil)-6-(metiltio)tetra- hidro-2H-piran-3,4,5-triol anidro cristalino apresentando (i) um padrão de difração de raios-X pelo método do pó com picos em um ou mais de 4,4, 4,8, 14,5, 14,7, 15,5, 21,2, 22,1 e/ou 23.8 graus 2θ ± 0,3 graus; e (ii) um endotermo DSC a 134°C±5,0°C.

9. Forma de dosagem farmacêutica de acordo com a reivindicação 8, caracterizada pelo fato de que é um comprimido, cápsula ou pílulas.

10. Composto, caracterizado pelo fato de que é o composto (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-cloro-3-(4-etoxibenzil)fenil)-6-(metiltio)tetra- hidro-2H-piran-3,4,5-triol anidro cristalino apresentando (i) um padrão de difração de raios-X pelo método do pó com picos em um ou mais de 4,4, 4,8, 14,5, 14,7, 15,5, 21,2, 22,1 e/ou 23.8 graus 2θ ± 0,3 graus; e (ii) um endotermo DSC a 134°C±5,0°C, em que o composto é para uso no tratamento ou controle de aterosclerose, doença cardiovascular, diabetes (tipos 1 e 2), hiperglicemia, hipertensão, dislipidemias, obesidade e síndrome X.

11. Composto, caracterizado pelo fato de que é o composto (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-cloro-3-(4-etoxibenzil)fenil)-6-(metiltio)tetra- hidro-2H-piran-3,4,5-triol anidro cristalino apresentando (i) um padrão de difração de raios-X pelo método do pó com picos em um ou mais de 4,4, 4,8, 14,5, 14,7, 15,5, 21,2, 22,1 e/ou 23.8 graus 2θ ± 0,3 graus; e (ii) um endotermo DSC a 134°C±5,0°C, em que o composto é para uso na fabricação de um medicamento para o tratamento ou controle de aterosclerose, doença cardiovascular, diabetes (tipos 1 e 2), hiperglicemia, hipertensão, dislipidemias, obesidade e síndrome X.

12. Composto de acordo com a reivindicação 10 ou 11, caracterizado pelo fato de que a doença ou distúrbio é diabetes.

13. Forma de dosagem farmacêutica ou composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 9 a 13, caracterizado(a) pelo fato de que o (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-cloro-3-(4-etoxibenzil)fenil)-6-(metiltio)tetra-hidro-2H-piran-3,4,5-triol anidro cristalino possui um padrão de difração de raios-X pelo método do pó com um pico de 4,4 graus 2θ ± 0,3 graus.