KR0178956B1 - 항균성 페넴 에스테르 유도체 - Google Patents
항균성 페넴 에스테르 유도체 Download PDFInfo
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Abstract
항균성 페넴화합물은 다음 일반식으로 표시된다.
식중, R은 다음 일반식의 기:
상기 식에서, R1은 직쇄 또는 분지쇄 C1-C6알킬기이며, R2는 치환 또는 비치환 알킬기, 아릴기 또는 아르알킬기를 나타내고, n은 1-6의 정수이며, Y는 환내에 1 또는 2개의 산소원자를 갖는 5 또는 6원환의 헤테로 지방족기를 나타내고, Z는 특히 5-치환 2-옥소-1,3-디옥소렌-4-일기를 나타낸다. 또한 경구투여용 항균 조성물이 개시되어 있다.
Description
[발명의 명칭]
항균성 페넴 에스테르 유도체
[기술분야]
본 발명은 페넴화합물에 관한 것으로 더 상세히는 임상에서의 이용이 기대되는 항균물질로 유망한 페넴화합물류에 관한 것이다.
[배경기술]
본 발명자는 이미 하기 일반식(V)로 표시되는 일군의 페넴화합물 및 그의 염이 그램 양성 및 그램 음성의 호기성 균이나 염기성 균에 대하여 우수한 항균작용을 갖는 것을 발견하였다.(일본국 특허공고소 207387/1986호).
상기 식에서,
R3는 수소원자 또는 알릴기이고,
-A-는 산소 또는 메틸렌기를 나타내며,
-B-는 메틸렌, 에틸렌 또는 카르보닐기를 나타낸다.
이들 화합물의 실험 동물을 사용한 안정성 시험에서 그의 높은 안정성이 확인되었으며, 현재 의약품으로서의 개발이 기대되고 있다.
한편, 이들 화합물의 구조와 항균 활성사이의 상관관계에 관한 연구 [J. Antibiotics, 41, 1685 (1988)]에서 페넴 2위치 치환기에 관하여는 (R)-2-테트라하이드로푸릴기가 가장 높은 활성을 나타내며 2위치 분지쇄기의 디아스테레오 이성체인 (S)-2-테트라하이드로푸릴기나, 위치이성체인 (R) 또는 (S)-3-테트라하이드로푸릴기는 이에 비해, 특히 그램 음성균에 대한 항균력이 약한 것을 발견하였다.
이러한 이유로부터 하기 일반식(VI)으로 표시되는 화합물이 항균제로서 주목되었다. 또한 이들 화합물은 특히 경구 흡수시키기 위한 화학수식이 필요 없고, 그 자체로 주사약, 경구약 양쪽 제제의 개발이 가능한 점에서 흥미 있는 화합물이다.
상기 식에서,
R4는 수소 원자 또는 약리학상 허용되는 염을 나타낸다. 즉, 상기 화합물 자체의 실험동물(랫트)에서의 생체 이용율은 임상 사용되고 있는 시판 약제에 비하여 결코 열등한 것은 아니다.
그러나 안정성 및 경제성의 견지로부터는 경구 투여한 경우의 생체 이용율을 더욱 높이는 것이 유리함은 명백하다. 상기 화합물에 관한 한 이러한 점에서 개량의 여지가 남아 있다.
경구 흡수율의 개선의 관하여는 이미 페니실린계, 세파로스포린계 항균제에서 그의 연구가 적극적으로 수행되어 왔으며, 이들 항균제의 많은 것이 치료약으로 사용되고 있다. 그러나 페넴, 카르바페렘계 항균제에 관하여는 이러한 종류의 연구보고가 거의 없다[J. Antibiotics, 36, 938(1983) ; 일본국 특허공개소 67287/1990]. 페니실린계, 세파로스포린계 항균제에서 이용되고 있는 수법이 페넴계 화합물에 대해 동일하게 적용할 수 있는지를 결정하는 것이 흥미롭다.
[발명의 개시]
본 발명자들은 상기 화합물을(VI)에 대하여 그의 생체 이용율을 개선하기 위하여 예의 연구한 결과, 그의 카르복실기를 특정 에스테르 형성기로 보호하면 생체 이용율이 현저하게 향상됨을 발견하고 본 발명을 완성하게 되었다.
본 발명은 다음 일반식(I)으로 표시되는 페넴화합물을 제공하는 것이다.
상기 식에서,
R은 다음 일반식 (II), (III) 또는 (IV)를 나타낸다.
식중,
R1은 수소원자, C1-C6의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬기를 나타내고,
R2는 C1-C6알킬 또는 알케닐기, C6-C10아릴기, C7-C11아르알킬기를 나타내거나, 또는 전술한 R2가 C1-C6알킬기, C6-C10아릴기, C7-C11아르알킬기, 하이드록시기, C1-C6알콕시기 및 할로겐원자로 구성된 군에서 선택된 1 또는 2이상의 치환기에 의해 치환된 기를 나타내고 ;
n은 1~6의 수를 의미한다;
식중,
R1은 전술한 바와 같고,
Y는 산소원자를 1개 또는 2개 환내에 갖는 5원환 또는 6원환의 헤테로 지방족기를 나타낸다;
식중,
Z는 5-치환 2-옥소-1,3-디옥소렌-4-일 기를 나타내고, 전술한 5위치 치환기는 C1-C6알킬기, C6-C10아릴기, C7-C11아르알킬기, 하이드록시기, C1-C6알콕시기 및 할로겐 원자로 구성된 군에서 선택된 1 또는 2 이상의 치환기에 의해 치환되어도 좋다.
[발명을 수행하기 위한 최량의 형태]
본 발명의 페넴화합물(I)은 예를 들면 다음 식에 따라 페넴화합물(VI)에 할로겐화 알킬 화합물(VII)을 반응시킴으로써 합성할 수 있다.
상기 식에서,
X는 할로겐 원자를 나타내고,
R4는 수소원자, 알카리금속원자, 또는 아미노잔기를 나타내고,
R은 전술한 바와 같다.
화합물(IV')중 R4가 알카리금속원자 또는 아미노 잔기일 때, 목적화합물은 화합물(VI)과 할로겐화 알킬화합물(VII)을 유기용매중 교반함으로서 얻어질 수 있다.
한편, 화합물(IV')중 R4가 수소원자일 때는 우선 유기용매중에서 알카리금속의 수산화물, 알카리금속염 또는 아민화합물과 반응시킨 다음, 할로겐화 알킬 화합물(VII)을 반응시켜 목적 화합물을 합성한다.
일반식(VII)으로 표시되는 할로겐화 알킬 화합물은 화합물(VI')의 카르복실기를 효율 좋게 기 R에 의해 에스테르화하여 일반식(I)로 표시되는 목적 화합물이 제조된다. 화합물(VII)의 예로서는 기 R로서 테트라하이드로푸릴카르보닐 옥시메틸기, 테트라하이드로피라닐카르보닐옥시메틸기, 1,3-디옥소라닐카르보닐옥시메틸기, 2-옥소-1,3-디옥소라닐카르보닐옥시메틸기, 1,4-디옥사닐카르보닐옥시메틸기 등 또는 (R)-2-테트라하이드로푸릴카르보닐옥시메틸, (S)-2-테트라하이드로푸릴카르보닐옥시메틸기 또는 (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥소렌-4-일)메킬기와 같은 광학적 활성이성체, 할로겐 X로서는 염소, 브롬 또는 요드원자를 들 수 있다.
알카리금속으로서는 화합물 (VI')과 염을 형성하는 것이면 특별히 한정되지 않으며, 그의 예로서는 리튬, 나트륨 또는 칼륨을 들 수 있다. 이들의 수산화물이나 염의 예로서는 수산화 나트륨, 수산화칼륨, 중탄산나트륨, 카르복실산 나트륨, 중탄산 칼륨 및 탄산칼슘을 들 수 있다. 아민 화합물의 예로서는 암모니아, 트리에틸아민 및 디이소프로필에틸아민을 들 수 있다.
반응 용매로는 특별한 제한이 없다. 반응 용매의 예로는 톨루엔 및 크실렌과 같은 방향족 탄화수소류, 펜탄 및 헥산과 같은 지방족 탄화수소류, 메틸렌클로라이드 및 클로로포름과 같은 할로겐화 알킬류, 클로로벤젠과 같은 할로겐화 아릴류, 아세톤 및 메틸에틸케톤과 같은 케톤류, 아세토니트릴 및 프로피오니트릴과 같은 니트릴류, 디메틸포름아미드와 같은 아미드류, 디메틸술폭시드와 같은 술폭시드류, 디에틸에테르 및 테트라하이드로푸란과 같은 알코올류, 이소프로판올 및 t-부탄올과 같은 알콜올류를 들 수 있다. 이들은 단일 또는 조합하여 사용될 수 있다.
반응은 실온에서도 수행되어도 좋고, 또한 필요에 따라, 80℃이하의온도에서 가열하여도 좋다. 반응시간은 사용되는 할로겐화 알킬화합물의 종류에 따라 다르나, 통상 1시간~48시간에서 종료된다.
또한 본 발명 화합물의 별도의 제조방법으로서는 비.발자 등에 의해 제시된 방법 [J. Antibiotics, 33, 1183(1980)]에 준하여 일반식(VI)으로 표시되는 화합물을 클로로메틸 또는 요도메틸에스테르체로 하고 여기에 일반식(VIII)
(상기 식중, R5는 Y와 동일한 의미를 가지며, M은 알카리금속 또는 아미노 잔기이다.)로 표시되는 카르복실산의 염과 반응시킴으로서 합성할 수 있다.
이 반응은 -40℃내지 실온에서 수행되며, 통상 1~48시간에 종료된다.
전술한 바에 의해 얻어진 페넴화합물(I)은 그대로 사용하여도 좋으나, 일반적으로는 필요에 따라 칼럼크로마토그래피, 재결정 등의 방법에 의해 정제하여 의약으로서 이용된다.
경구제, 비경구제 또는 외용제를 위해서, 본 발명에 따른 화합물은 당 분야에 그 자체 공지된 방법으로 항균제로 제제화 될 수 있다.
본 발명의 각 페넴유도체의 투여량은 각종 인자에 따라 다르나, 표준 성인에 대한 표준 1인 투여량은 50mg 내지 3g으로, 100mg 내지 2g을 분할하여 복용하는 것이 바람직하다. 일반적으로 상기 투여는 적당량의 유효성분을 함유하고 적당한 생리적으로 허용되는 담체 또는 부형제를 함유하는 투여단위 형태로 투여될 수 있다.
경구투여용으로는 정제 또는 캅셀제가 사용될 수 있다. 이들은 활성성분과 함께, 예컨대, 락토오스, 글루코오스, 슈크로오즈, 만니톨, 소르비톨 또는 셀룰로오즈와 같은 부형제, 탈크, 스테아린산 또는 스테아린산염과 같은 활택제를 함유할 수 있다. 정제는 추가로 하이드록시프로필 셀룰로오즈 또는 전분과 같은 결합제를 함유할 수 있다.
본 발명에 따른 화합물은 사람뿐만 아니라 동물에 대해서도 사용될 수 있다.
하기 각 제제예에서, 활성성분을 예컨대, 화합물 5 또는 본 발명의 다른 화합물의 어느 하나의 등량일 수 있다.
[제제예 1]
캅셀제
[표 1]
[제조공정]
활성성분 1 및 2를 적당한 믹서에서 혼합하고 여기에 활성성분3을 첨가한 후 다시 믹싱한다. 생성 환합물을 캅셀 충전기로 채웠다.
[제제예 2]
정제
[표 2]
[제조공정]
활성성분 1~3을 적당한 믹서에 함께 혼합한다. 여기에 활성성분 4를 가하고, 다시 수분동안 믹싱한다. 생성 혼합물을 정제기에 의해 압축하여 예정된 크기와 중량으로 만들었다.
본 발명은 후술 실시예를 더욱 상세히 기술한다. 그러나 본 발명은 이를 실시예에 한정되는 것은 아니다.
[실시예 1]
클로로메틸 (5R,6S)-6-[(R)-1-하이드록시에틸]-2-[(R)-2-테트라하이드로푸릴]페넴-3-카르복실레이트 (화합물 6):
나트륨 (5R,6S)-6-[(R)-1-하이드록시에틸]-2-[(R)-2-테트라하이드로-푸릴]페넴-3-카르복실레이트 2.5 수화물(화합물 1, 24.7g), 테트라부틸암모늄 술페이트(2.38g) 및 중탄산칼륨(21.0g)의 혼합물에 물(70㎖) 및 메틸렌클로로라이드(70㎖)를 첨가했다. 생성 혼합물에 메틸렌클로라이드(280㎖)에 용해한 클로로메틸클로로술페이트(11.5g) 용액을 빙냉하 약 10분에 걸쳐 점적가하고 교반한다. 반응 혼합물을 다시 실온에서 2.5시간 교반한 후, 유기층을 모으고 물로 세척했다. 유기층을 건조한 후 농축했다. 이렇게 얻어진 잔사를 실리카겔을 통과시켜 정제했다. 표제화합물 9.92g 얻어졌다.
[실시예 2]
요도메틸 (5R,6S)-6-[(R)-1-하이드록시에틸]-2-[(R)-2-테트라하이드로푸릴]페넴-3-카르복실레이트 (화합물 7):
클로로메틸 (5R,6S)-6-[(R)-1-하이드록시에틸]-2-[(R)-2-테트라하이드로푸릴]페넴-3-카르복실레이트 (화합물 6):
클로로메틸 (5R,6S)-6-[(R)-1-하이드록시에틸]-2-[(R)-2-테트라하이드로-푸릴]페넴-3-카르복실레이트(화합물 6, 334mg), 요드화나트륨(225mg) 및 아세톤(2㎖)의 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하고 반응혼합물을 농축했다. 에틸아세테이트를 잔사에 가했다. 생성 용액을 물로 세척하고 건조한 후 농축하여 359mg의 표제 화합물을 얻었다.
[실시예 3]
[[5-(알릴옥시)글루타릴]옥시[메틸 (5R,6S)-6-[(R)-1-하이드록시에틸]-2-[(R)-2-테트라하이드로푸릴]페넴-3-카르복실레이트 (화합물 2):
요도메틸 (5R,6S)-6-[(R)-1-하이드록시에틸]-2-[(R)-2-테트라하이드로푸릴]페넴-3-카르복실레이트 (화합물 7, 3.4g), 나트륨모노알릴 글루타레이트(3.83g) 및 N,N-디메틸포름아미드(20㎖)의 혼합물을 -20℃에서 하룻밤 방치했다. 반응 혼합물을 에틸에테르로 희석하고 물로 세척했다. 유기층을 건조하고 농축했다. 잔사를 실리카겔 컬럼을 통과시켜 정제하여 0.553g의 표제 화합물을 얻었다.
[실시예 4]
(R)-2-테트라하이드로푸릴카르보닐옥시메틸 (5R,6S)-6-[(R)-1-하이드록시에틸]-2-[(R)-2-테트라하이드로푸릴]페넴-3-카르복실레이트 (화합물 3):
요도메틸 (5R,6S)-6-[(R)-1-하이드록시에틸]-2-[(R)-2-테트라하이드로푸릴]페넴-3-카르복실레이트 (화합물 7, 3.4g), (R)-테트라하이드로-2- 푸로익산 나트륨염(1.38g) 및 N,N-디메틸포름아미드(20㎖)를 실온에서 2시간 교반했다. 반응 혼합물을 에틸에테르로 희석하고 물로 세척했다. 유기층을 건조하고 농축했다. 잔사를 실리카겔 컬럼을 통과시켜 0.72g의 표제 화합물을 얻었다.
[실시예 5]
(S)-2-테트라하이드로푸릴카르보닐옥시메틸 (5R,6S)-6-[(R)-1-하이드록시에틸]-2-[(R)-2-테트라하이드로푸릴]페넴-3-카르복실레이트 (화합물 4):
요도메틸 (5R,6S)-6-[(R)-1-하이드록시에틸]-2-[(R)-2-테트라하이드로푸릴]페넴-3-카르복실레이트 (화합물 7, 3.4g), (S)-테트라하이드로-2- 푸로익산나트륨염(1.38g) 및 N,N-디메틸포름아미드(20㎖)의 실온에서 2시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 에틸에테르에 희석하고 물로 세척하였다. 유기층을 건조하고 농축했다. 잔사를 실리카겔 칼럼을 통과시켜 0.92g의 표제 화합물을 얻었다.
[실시예 6]
(5-메틸-2-옥소-1,3-디옥소렌-4-일)메틸 (5R,6S)-6-[(R)-1-하이드록시에틸]-2-[(R)-2-테트라하이드로푸릴]페넴-3-카르복실레이트 (화합물 5):
나트륨 (5R,6S)-6-[(R)-1-하이드록시-에틸]-2-[(R)-2-테트라하이드로푸릴]페넴-3-카르복실레이트 2.5 수화물(화합물 1, 3.4g), 4-요도메틸-5-메틸-2-옥소-1,3-디옥소렌(1.38g) 및 N,N-디메틸포름아미드(20㎖)의 혼합물을 실온에서 5시간 교반했다. 생성 혼합물을 에틸아세테이트로 추출하고, 에틸아세테이트층을 물로 세척하고, 건조한 후, 농축했다. 잔사를 실리카겔 칼럼을 통과시킴으로서 정제하여 1.75g의 표제 화합물이 얻어졌다.
실시예 2-7에서 합성한 화합물의 물성을 표 1에 요약했다.
[실시예 7]
본 발명의 화합물(I)의 생체 이용율을 뇨중의 회수율에 의해 시험했다.
SD계 랫트(1군 수컷 3마리)에 각 시험약제를 경구투여하고(30 ㎛ole/kg), 투여후 6시간에 걸쳐 뇨를 채취하고, 이 뇨중에 존재하는 대응 화합물의 회수율을 바이오 앗세이(bioassay)에 의해 구했다. 그 결과를 아래에 나타냈다.
상기 결과로부터 명백한 바와 같이, 본 발명의 화합물(I)은 페넴화합물(VI)에 비하여 높은 뇨중 회수율 즉, 높은 생체이용율을 나타냈다.
[산업상 이용 가능성]
전술한 바와 같이 본 발명 화합물은 우수한 생체 이용율을 나타내기 때문에 경구용 항균제로서 유리하게 사용될 수 있다.
Claims (15)
- 하기 일반식(I)로 표시되는 페넴화합물R은 다음 일반식 (II), (III) 또는 (IV)를 나타낸다;식중, R1은 수소원자, C1-C6의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬기를 나타내고, R2는 C1-C6알킬 또는 알케닐기, C6-C10아릴기, C7-C11아르알킬기를 나타내거나, 또는 전술한 R2가 C1-C6알킬기, C6-C10아릴기, C7-C11아르알킬기, 하이드록시기, C1-C6알콕시기 및 할로겐원자로 구성된 군에서 선택된 1 또는 2이상의 치환기에 의해 치환된 기를 나타내고; n은 1~6의 수를 의미한다;식중, R1은 전술한 바와 같고, Y는 산소원자를 1개 또는 2개 환내에 갖는 5원환 또는 6원환의 헤테로 지방족기를 나타낸다;식중, Z는 5-치환 2-옥소-1,3-디옥소렌-4-일 기를 나타내고, 전술한 5위치 치환기는 C1-C6알킬기, C6-C10아릴기, C7-C11아르알킬기, 하이드록시기, C1-C6알콕시기 및 할로겐 원자로 구성된 군에서 선택된 1 또는 2 이상의 치환기에 의해 치환되어도 좋다.
- 제1항에 있어서, Y가 테트라하이드로푸릴기인 화합물.
- 제1항에 있어서, Y가 테트라하이드로피라닐인 화합물.
- 제1항에 있어서, Y가 1,3-디옥소라닐기인 화합물.
- 제1항에 있어서, Y가 2-옥소-1,3-디옥소라닐기인 화합물.
- 제1항에 있어서, Y가 1,4-디옥사닐기인 화합물.
- 제1항에 있어서, Y가 (R)-2-테트라하이드로푸릴기인 화합물.
- 제1항에 있어서, Y가 (S)-2-테트라하이드로푸릴기인 화합물.
- 제1항에 있어서, R이 (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥소렌-4-일)메틸기인 화합물.
- 제1항에 있어서, R2가 알릴기인 화합물.
- 제1항에 있어서, R1이 수소원자인 화합물.
- 제1항에 있어서, [[5-(알릴옥시)글루타릴]옥시[메틸 (5R,6S)-6-[(R)-1-하이드록시에틸]-2-[(R)-2-테트라하이드로푸릴]페넴-3-카르복실레이트; (R)-2-테트라하이드로푸릴카르보닐옥시메틸 (5R,6S)-6-[(R)-1-하이드록시에틸]-2-[(R)-2-테트라하이드로푸릴]페넴-3-카르복실레이트; (S)-2-테트라하이드로푸릴카르보닐옥시메틸 (5R,6S)-6-[(R)-1-하이드록시에틸]-2-[(R)-2-테트라하이드로푸릴]페넴-3-카르복실레이트; (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥소렌-4-일)메틸 (5R,6S)-6-[(R)-1-하이드록시에틸]-2-[(R)-2-테트라하이드로푸릴]페넴-3-카르복실레이트; 로부터 선택된 화합물.
- 제1항에 있어서, R이 광학적 활성기인 화합물.
- 하기 일반식(I) 화합물의 유효량과 약학적으로 허용되는 담체를 함유하는 항균제 조성물.R은 다음 일반식 (II), (III) 또는 (IV)를 나타낸다;식중, R1은 수소원자, C1-C6의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬기를 나타내고, R2는 C1-C6알킬 또는 알케닐기, C6-C10아릴기, C7-C11아르알킬기를 나타내거나, 또는 전술한 R2가 C1-C6알킬기, C6-C10아릴기, C7-C11아르알킬기, 하이드록시기, C1-C6알콕시기 및 할로겐원자로 구성된 군에서 선택된 1 또는 2이상의 치환기에 의해 치환된 기를 나타내고; n은 1~6의 수를 의미한다.식중, R1은 전술한 바와 같고, Y는 산소원자를 1개 또는 2개 환내에 갖는 5원환 또는 6원환의 헤테로 지방족기를 나타낸다;식중, Z는 5-치환 2-옥소-1,3-디옥소렌-4-일 기를 나타내고, 전술한 5위치 치환기는 C1-C6알킬기, C6-C10아릴기 또는 C7-C11아르알킬기, 하이드록시기, C1-C6알콕시기 및 할로겐 원자로 구성된 군에서 선택된 1 또는 2 이상의 치환기에 의해 치환되어도 좋다.
- 경구 투여용의 제14항의 조성물.
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