BRPI0916475A2

BRPI0916475A2 - imidazo[1,2-a]piridina substituída, de fórmula i ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, processo para a preparação da imidazo[1,2-a]piridina substituída, composição farmacêutica, e, uso da imidazo[1,2-a]piridina substituída

Info

Publication number: BRPI0916475A2
Application number: BRPI0916475A
Authority: BR
Inventors: Dahlström Mikael
Original assignee: Mikael Dahlstroem
Priority date: 2008-12-03
Filing date: 2009-10-27
Publication date: 2019-09-10
Also published as: PL2365975T3; ES2415894T3; KR20110096146A; US20110237619A1; RU2011124169A; CN102239167A; US20140235666A1; AU2009324007A1; FI20086158A0; WO2010063876A1; PT2365975E; AU2009324007B2; CA2744647C; JP2012510505A; US8993589B2; CY1114038T1; SI2365975T1; RU2509771C2; IL213242A0; EP2365975B1

Abstract

imidazo[l,2-a]piridina substituída, de fórmula i ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, processo para a preparação da imidazo[l,2-a]piridina substituída, composição farmacêutica, e, uso da imidazo[l,2-a]piridina substituída a presente invenção refere-se a imidazo [l, 2- a] piridinas substituídas da fórmula i onde ré -ch2cooh ou - cooh, as quais inibem a secreção de ácido gástrico estimulada exógena ou endogenamente e podem ser utilizadas na prevenção e no tratamento de doenças relacionadas ao ácido gástrico e de doenças inflamatórias gastrointestinais.

Description

IMIDAZO [1,2-A] PIRIDINA SUBSTITUÍDA, DE FÓRMULA I OU UM SAL FARMACEUTICAMENTE ACEITÁVEL DA MESMA, PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DA IMIDAZO[1,2-A]PIRIDINA SUBSTITUÍDA, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, E, USO DA IMIDAZO[1,2-A]PIRIDINA SUBSTITUÍDA CAMPO TÉCNICO

A presente invenção refere-se a novos derivados de imidazopiridina e seus sais farmaceuticamente aceitáveis, que inibem a secreção de ácido gástrico estimulada exógena ou endogenamente. Os ditos compostos são úteis na prevenção e no tratamento de doenças inflamatórias gastrointestinais. Em aspectos adicionais, a invenção refere-se particularmente a imidazo[1,2-a]piridinas substituídas e seus sais farmaceuticamente aceitáveis, aos processos para a sua preparação, às composições farmacêuticas que contêm os ditos compostos como ingredientes ativos, e ao uso dos ditos compostos na manufatura de medicamentos para o uso médico indicado acima.

ESTADO DA TÉCNICA

As imidazo[1,2-a]piridinas substituídas, úteis no tratamento de doenças de úlceras pépticas, são conhecidas a partir das patentes EP0033094, US4450164, EP0204285,

US4725601, WO99/55706, WO99/55705, W003/018582 e

W02006/100119, e das publicações da autoria de J. J. Kaminski et al. no Journal of Medicinal Chemistry, vol. 28, 876-892, 1985 e vol. 34, 533-541, 1991.

Uma revisão da farmacologia da bomba de ácido gástrico (a H+, K+-ATPase) é apresentada por Sachs et al. em Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol, vol. 35, 277-305, 1995.

A patente WO9955706 apresenta derivados de imidazopiridina nos quais o grupo fenila é substituído e nos quais o grupo imidazo é substituída por um grupo carboxamida na posição 6. Os derivados apresentados são eficazes como inibidores de H+/K+-ATPase gastrointestinal.

2/17

A patente W02007039464 apresenta derivados de imidazopiridina eficazes como inibidores de H+/K+-ATPase gastrointestinal.

A patente W02005058895 apresenta sais de mesilato e formas cristalinas de derivados de piridina e o uso dos ditos compostos para o tratamento de distúrbios gastrointestinais.

A patente W02005041961 apresenta derivados de piridina para o tratamento do refluxo gastro-esofageal.

A patente WO2004113338 apresenta um composto de imidazopiridina substituída que é útil como um inibidor de H+/K+-ATPase no tratamento de doenças de úlceras pépticas.

A patente WQ2004113340 apresenta derivados de imidazo-piridina que são úteis como um inibidor de H+/K+ATPase no tratamento de doenças de úlceras pépticas.

DESCRIÇÃO RESUMIDA DA INVENÇÃO

Novas imidazo[1,2-a]piridinas substituídas foram agora encontradas, úteis no tratamento de doenças inflamatórias gastrointestinais, particularmente no tratamento de doenças de úlceras pépticas. As ditas imidazo[1,2-a]piridinas substituídas apresentam diversas propriedades vantajosas, tais como o início rápido, alta potência in vivo e/ou duração prolongada da ação, alta solubilidade e alta taxa de dissolução. Devido ao seu caráter zwitteriônico, estes compostos formam sais solúveis em soluções tanto ácidas quanto alcalinas.

DESCRIÇÃO DA INVENÇÃO

Foi verificado surpreendentemente que novas imidazo [1,2-a]piridinas substituídas da fórmula geral I são particularmente eficazes como inibidores da secreção do ácido gástrico. Particularmente, a presente invenção refere-se a imidazo [1,2-a]piridinas substituídas da fórmula geral I onde o substituinte R é -CH₂COOH ou -COOH, e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.

3/17

I

Dependendo das condições do processo, as imidazo[1,2-a]piridinas substituídas de acordo com a fórmula I são obtidas tanto nas formas tanto neutra quanto de sal. Ambas as formas neutras e as formas de sal destes compostos estão dentro do âmbito da presente invenção.

Processo

A presente invenção também apresenta um processo para a manufatura de imidazo[1,2-a]piridinas substituídas da fórmula I.

O processo para a manufatura de imidazo[1,2-

a]piridinas substituídas da fórmula I é descrito em detalhes a seguir.

O material de partida 2,3-dimetil-8-(2,6dimetilbenzilamino)-N-hidroxietil-imidazo-[1,2-a]piridina-6 carboxamida da fórmula II pode ser obtido ao utilizar qualquer método apropriado conhecido no estado da técnica, por exemplo, de acordo com o processo descrito no documento W002/20523, onde

a) Cloreto de 6-cloro-5-nitronicotinoila comercialmente disponível da fórmula III

4./ΥΊ

m é colocado para reagir com um álcool da fórmula R^X-OH em que

R¹ é um grupo alquila tal como metila, etila, isopropila, etc., para obter o éster correspondente da seguinte fórmula

IV.

IV

A reação é tipicamente realizada em condições padrão.

b) O composto da fórmula IV é colocado para reagir com amônia, para obter o seguinte composto da fórmula V

O

V onde R¹ é um grupo alquila tal como metila, etila, isopropila, etc. A reação é tipicamente realizada em condições padrão.

c) 0 composto da fórmula V é hidrogenado, por exemplo, utilizando o gás hidrogênio e um catalisador de hidrogenação tal como Pd/C, para obter um composto da fórmula

5/17

VI

Ο

νη₂

VI onde R¹ é um grupo alquila tal como metila, etila, isopropila, etc. A reação é realizada tipicamente em condições padrão em um solvente inerte.

d) O composto imidazo[1,2]piridina da fórmula VII onde R¹ é um grupo alquila tal como metila, etila, isopropila, etc., é preparado ao permitir que o composto da fórmula VI reaja com 3-cloro-2-butanona ou 3-bromo-2-butanona sob condições padrão em um solvente inerte tal como a acetona, acetonitrila, ciclohexanona e dimetilformamida, etc., opcionalmente na presença de uma base.

VII

e) 0 composto imidazo[1,2]piridina da fórmula VII é então colocado para reagir com um composto da fórmula VIII onde X é bromo (Br) ou cloro da fórmula IX em que R¹ é um etila, isopropila, etc. Esta vm (Cl) , para se obter o composto grupo alquila tal como metila, reação é realizada tipicamente

6/-L1 em um solvente inerte tal como a acetona, acetonitrila, dimetoxietano, etanol ou dimetilformamida, opcionalmente na presença de uma base, tal como o carbonato de potássio, carbonato de sódio ou uma amina orgânica, tal como trietilamina.

IX

f) 0 composto da fórmula

IX é colocado para reagir com etanolamina para se obter o material de partida 2,3dimetil-8-(2,6-dimetilbenzilamino)-N-hidroxietil-imidazo[1,2a]piridina-6-carboxamida da fórmula II. A reação é realizada tipicamente ao aquecer os reagentes em um solvente(s) tal como o metanol temperatura elevada, tal como de 4 0 etanolamina pura ou em ou o etanol a uma a 8 0 °C. A reação é catalisada por sais de cianeto e por bases fortes, tais como o metóxido de sódio, o etóxido de potássio e 1,8diacabiciclo(5.4.0)undec-7-eno (DBU).

HO.

II

O processo de acordo com a invenção para a

7/17 manufatura do imidazo[1,2-a]piridinas substituídas da fórmula I em que R é -CH₂COOH ou -COOH, compreende as seguintes etapas onde o material de partida 2,3-dimetil-8-(2,6dimetilbenzilamino)-N-hidroxietil-imidazo[1,2-a]piridina-6carboxamida é colocado para reagir com 1-4 equivalentes de um anidrido selecionado entre anidrido glutárico e anidrido succínico para se obter o composto desejado da fórmula I. A reação é realizada a uma temperatura elevada ao aquecer os reagentes em um solvente inerte ou em uma mistura destes. Os solventes inertes apropriados são, por exemplo, DMF (dimetilformamida), DMA (dimetilacetamida), NMP (Nmetilpirrolidona), THF (tetraidrofurano), cetonas cíclicas tais como ciclohexanona e cetonas alicíclicas tais como a acetona e a metil etil cetona. A temperatura de reação apropriada varia entre 4 0 e 130°C, preferivelmente entre 60 e 120°C. A pressão pode variar da pressão atmosférica a 5 x 10 kPa. Após a reação, o produto é isolado, por exemplo, utilizando a cristalização da mistura de reação, ou é precipitado utilizando um solvente apropriado, tal como a acetona.

Dependendo das condições do processo, as imidazo[1,2-a]piridinas substituídas de acordo com a fórmula I são obtidas nas formas neutra ou de sal. Por causa da natureza zwitteriônica, o composto da fórmula I está na forma de cátions carregados positivamente a um pH < 4, tal como o sal de cloridreto, a um pH > 8 que está na forma de ânions carregados negativamente, tal como ânion de carboxilato, enquanto que a um pH que varia aproximadamente entre 5 e 7 a forma neutra do composto pode existir porque o ponto dielétrico do composto pode ser encontrado em torno da faixa do pH de 5 -7.

Na preparação dos sais de imidazo[1,2-a]piridinas

8/17 substituídas da fórmula I, particularmente sais de adição de ácido, preferivelmente são utilizados os ácidos com capacidade de formar sais farmaceuticamente aceitáveis. Os exemplos de ácidos apropriados incluem o ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido nítrico e ácidos sulfônicos, tais como o ácido metanosulfônico, ácido etanosulfônico, ácido hidroxietanosulfônico, ácido toluenosulfônico e ácido naftalenosulfônico.

Na preparação de sais alcalinos, tais sais de sódio, cálcio, potássio e magnésio, preferivelmente são utilizadas bases com capacidade de formar sais farmaceuticamente aceitáveis. Estes sais podem ser preparados utilizando bases tais como o hidróxido de sódio, o carbonato de sódio, o bicarbonate de sódio, o hidróxido de potássio, o carbonato de potássio, o bicarbonate de potássio, o hidróxido de cálcio, o acetato de cálcio, o hidróxido de magnésio e o acetato de magnésio.

Uso médico

Em um aspecto adicional, a invenção refere-se ao uso de imidazo[1,2-a]piridinas substituídas da fórmula I em terapia. Particularmente, a invenção apresenta o uso de imidazo[1,2-a]piridinas substituídas da fórmula I na manufatura de um medicamento para a inibição da secreção de ácido gástrico e para o tratamento de doenças inflamatórias gastrointestinais, particularmente doenças de úlceras pépticas.

Foi revelado que as imidazo[1,2-a]piridinas substituídas de acordo com a invenção têm um efeito terapêutico significativo. Em estudos com ratos, onde aos ratos foi administrado 1 pmol/kg dos compostos de acordo com a invenção, uma inibição máxima de secreção ácida de 100% foi observada para o Exemplo 1 e de 70% para o Exemplo 2. Desse modo, estes compostos podem ser utilizados para a prevenção e

9/17 o tratamento de doenças inflamatórias gastrointestinais e de doenças relacionadas com o ácido gástrico, tais como a gastrite, a esofagite de refluxo, a síndrome de ZollingerEllison e a doença de úlcera péptica incluindo a úlcera gástrica e a úlcera duodenal nos mamíferos incluindo o homem. Além disso, os compostos podem ser utilizados para o tratamento de outros distúrbios gastrointestinais onde o efeito antisecreção de ácido gástrico é desejável, por exemplo, nos pacientes com gastrinomas e nos pacientes com sangramento gastrointestinal superior agudo. Os compostos também podem ser utilizados para o controle e o tratamento eficazes de queimação no estômago e dos outros sintomas da doença de refluxo gastroesofageal (GERD), regurgitação, gerenciamento de curta e longa duração de doença de refluxo ácido e náusea. Eles também podem ser utilizados nos pacientes em situações de cuidados intensivos e pré- e pósoperativamente para impedir a aspiração de ácido e a ulceração de stress.

O caráter zwitteriônico confere aos compostos da invenção propriedades físicas particularmente favoráveis. Estas propriedades tornam os compostos apropriados para composições farmacêuticas diferentes. Os compostos de acordo com a invenção têm uma boa solubilidade em meios ácidos (por exemplo, no estômago), o que é benéfico para uma formulação de liberação imediata (IR) . A um pH neutro os compostos de acordo com a invenção, por exemplo, os zwitterions, têm uma baixa solubilidade, os quais podem ser utilizados em uma formulação de liberação prolongada (ER) . A um pH básico, os compostos de acordo com a invenção estão nas formas aniônicas, que têm uma boa solubilidade e são especialmente apropriados para formulações in vitro.

Depois da administração in vivo, os compostos de acordo com a invenção geram linaprazan como metabólito

10/17 principal. Linaprazan é um inibidor conhecido da secreção de ácido gástrico. Desse modo, os compostos da invenção também agem como pró-drogas para linaprazan.

A dose diária típico dos compostos de acordo com a invenção, como substâncias farmaceuticamente ativas, varia dentro de uma ampla faixa e irá depender de vários fatores tais como, por exemplo, o requisito individual de cada paciente, a rota de administração e a doença a ser tratada. Em geral, as dosagens orais e parenterais estarão na faixa de 5 a 500 mg ao dia da substância ativa, preferivelmente na faixa de 10 a 60 mg, por exemplo, 40 mg.

Os compostos da invenção podem ser administrados ao paciente em um tratamento contínuo, bem como em um tratamento sob demanda, dependendo dos requisitos do indivíduo e da doença. Pelos compostos da invenção, são propiciadas possibilidades de melhorar a qualidade de vida para os indivíduos que sofrem de doenças relacionadas com o ácido gástrico e/ou doenças inflamatórias gastrointestinais.

Os compostos da invenção podem ser administrados a um paciente humano ou a um paciente mamífero não-humano, tal como um cavalo, cão, gato, etc., em um tratamento contínuo, bem como um tratamento sob demanda, dependendo dos requisitos do indivíduo e da doença.

Composições Farmacêuticas

Em ainda um aspecto adicional, a invenção refere-se a composições farmacêuticas que compreendem as imidazo[1,2a]piridinas substituídas da invenção, ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis disso, como ingredientes ativos.

Para o uso terapêutico, os compostos da invenção são formulados em composições farmacêuticas para a administração oral, retal, parenteral ou outro modo de administração. As composições farmacêuticas contêm a substância da invenção em combinação com um ou mais

11/17 ingredientes/excipientes farmaceuticamente aceitável. As composições farmacêuticas podem compreender um veículo na forma de um diluente sólido, semi-sólido ou líquido, ou a composição farmacêutica pode ser contida em uma cápsula.

Esses preparados farmacêuticos constituem um objetivo adicional da invenção. Tipicamente, a quantidade do composto da invenção na composição farmacêutica dica compreendida entre 0,1 e 90% em peso, preferivelmente entre 0,1 e 20% em peso nos preparados para a administração oral.

A preparação das composições farmacêuticas de acordo com a invenção, na forma de unidades de dosagem para a administração oral, compreende as etapas onde o composto de acordo com a invenção é misturado com ingredientes em pó sólidos conhecidos no estado da técnica, tais como a lactose, a sacarose, sorbitol, manitol, amido, amilopectina, os derivados da celulose, gelatina, ou um outro ingrediente apropriado, bem como com agentes desintegrantes e agentes lubrificantes tais como o estearato de magnésio, o estearato de cálcio, o fumarato de estearil sódico e ceras de polietileno glicol. A mistura é então processada em grânulos ou comprimida em tabletes utilizando qualquer método apropriado conhecido no estado da técnica.

Cápsulas de gelatina mole podem ser preparadas com cápsulas que contêm os compostos da invenção, óleo vegetal, gordura ou um outro veículo apropriado para cápsulas de gelatina mole. As cápsulas de gelatina dura podem conter grânulos dos compostos da invenção. As cápsulas de gelatina dura também podem conter compostos da invenção em combinação com ingredientes em pó sólidos tais como a lactose, a sacarose, sorbitol, manitol, amido de batata, amido de milho, amilopectina, derivados da celulose ou gelatina.

As unidades de forma de dosagem para a administração retal podem ser preparadas (i) na forma de

12/17 supositórios, que contêm os compostos da invenção misturados com uma base de gordura neutra; (ii) na forma de uma cápsula retal de gelatina, que contém os compostos da invenção em uma mistura com um óleo vegetal, óleo de parafina ou um outro veículo apropriado para cápsulas retais de gelatina; (iii) na forma de um micro-enema pronto para uso; ou (iv) na forma de uma formulação de micro-enema seca para ser reconstituída em um solvente apropriado imediatamente antes da administração.

Os preparados líquidos para a administração oral podem ser preparados na forma de xaropes ou suspensões, por exemplo, soluções ou suspensões que contêm de 0,1% a 20% em peso do composto da invenção em eu o restante consiste em açúcar ou álcoois de açúcar e uma mistura de etanol, água, glicerol, propileno glicol e polietileno glicol. Caso desejado, tais preparados líquidos podem conter agentes corantes, agentes flavorizantes, sacarina e carboximetil celulose ou um outro agente espessante. Os preparados líquidos para a administração oral também podem ser preparados na forma de pó seco para ser reconstituído com um solvente apropriado antes do uso.

As soluções para a administração parenteral podem ser preparadas como uma solução dos compostos da invenção em um solvente farmaceuticamente aceitável, preferivelmente a uma concentração de 0,1% a 10% em peso. Estas soluções também podem conter ingredientes estabilizantes e/ou ingredientes de proteção, e são administradas em doses unitárias na forma de ampolas ou frascos. As soluções para a administração parenteral também podem ser preparadas como um preparado seco para ser reconstituído extemporaneamente com um solvente apropriado antes do uso.

Os compostos de acordo com a invenção também podem ser utilizados nas formulações em conjunto com outros ingredientes ativos, por exemplo, para o tratamento ou a

13/17 profilaxia das condições que envolvem a infecção da mucosa gástrica humana por Helicobacter pylori. Tais outros ingredientes ativos podem ser agentes antimicrobianos e particularmente:

• antibióticos de B-lactama tais como amoxicilina, ampicilina, cefalotina, cefaclor ou cefixime;

• macrolídeos tais como eritromicina ou claritromicina;

• aminoglicosídeos tais como gentamicina, canamicina ou amicacina;

• quinolonas tais como norfloxacin, ciprofloxacin ou enoxacin;

• outros, tais como metronidazol, nitrofurantoin ou cloramfenicol; ou • preparados que contêm sais de bismuto tais como o subcitrato de bismuto, o subsalicilato de bismuto, o subcarbonato de bismuto, o subnitrato de bismuto ou o subgalato de bismuto.

Os compostos de acordo com a invenção também podem ser utilizados em conjunto ou em combinação para o uso simultâneo, separado ou sequencial com antiácidos tais como o hidróxido de alumínio, o carbonato de magnésio e o hidróxido de magnésio ou o ácido algínico, ou em conjunto ou em combinação para o uso simultâneo, separado ou sequencial com os compostos farmacêuticos que inibem a secreção de ácido, tais como H2-bloqueadores (por exemplo, cimetidina, ranitidina), inibidores de H⁺K⁺-aTPase (por exemplo, omeprazole, pantoprazole, lansoprazole, rabeprazole ou tenatoprazole) , ou em conjunto ou em combinação para o uso simultâneo, separado ou sequencial com gastroprocinéticos (por exemplo, cisapride ou mosapride).

Os compostos de acordo com a invenção também podem ser utilizados em conjunto ou em combinação para o uso

14/17 simultâneo, separado ou sequencial com outros ingredientes ativos, por exemplo, para o tratamento ou a profilaxia das condições que envolvem a úlcera gástrica induzida por medicamento. Tais outros ingredientes ativos podem ser um NSAID, um NSAID liberador de NO, um inibidor de COX-2 ou um bisfosfonato.

Os compostos de acordo com a invenção também podem ser utilizados em conjunto ou em combinação para o uso simultâneo, separado ou sequencial com um antagonista de gastrina tal como o antagonista CCK2.

Os compostos de acordo com a invenção são utilizados apropriadamente em um método de tratamento e/ou de prevenção de doenças relacionadas com o ácido gástrico, doenças inflamatórias gastrointestinais, queimação no estômago, GERD sintomático, esofagite erosiva, doença de úlcera péptica, regurgitação, doenças do refluxo de ácido ou náusea no ser humano ou em mamíferos não-humanos, o qual compreende a administração de uma quantidade eficaz de um composto de acordo com a invenção a um ser humano ou um mamífero não-humano com necessidade do mesmo.

A invenção é ilustrada mais detalhadamente com os seguintes exemplos.

EXEMPLOS

Exemplo 1

Preparação de ácido 5-{2-[({8-[(2,6dimetilbenzil) amino]-2,3-dimetilimidazo[1,2-a]piridin-6il}carbonil)amino]etoxi}-5-oxopentanóico

2,3-dimetil-8-(2,6-dimetilbenzilamino)-Nhidroxietil-imidazo[1,2-a]piridina-6-carboxamida (obtida ao utilizar o processo de acordo com a patente W002/20523) (2,0 g, 5,46 mmol) e anidrido glutárico (0,95 g, 8,33 mmol) foi adicionada a DMF (10 ml) . A mistura foi aquecida até 80°C e agitada por 16 horas a esta temperatura. Acetona (20 ml) foi

15/17 adicionada à mistura de reação, por meio do que o produto começou a cristalizar. A mistura foi resfriada até a temperatura ambiente. Depois de quatro horas, o produto foi removido por filtração e lavado com acetona (20 ml) . 2,25 g (86%) do composto do título foram obtidos. A estrutura do composto foi confirmada com espectro ¹H-NMR.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO) : δ 1,73 (m, 2H) , 2,2-2,4 (m, 16H), 3,52 (m, 2H), 4,18 (t, 2H), 4,36 (d, 2H), 4,99 (t, 1H), 6,67 (s, 1H) , 7,0-7,2 (m, 3H) , 8,04 (s, IH) , 8,56 (t, 1H) , 12,10 (bs, 1H).

Exemplo 2

Preparação de ácido 4-{2-[({8-[(2,6dimetilbenzil)amino]-2,3-dimetilimidazo[1,2-a]piridin-6-il} carbonil)amino]etoxi}-4-oxobutanóico

2,3-dimetil-8-(2,6-dimetilbenzilamino)-Nhidroxietil-imidazo[1,2-a]piridina-6-carboxamida (obtida utilizando o processo de acordo com a patente WO2/20523) (250 mg, 0,680 mmol) e anidrido succínico (150 mg, 1,50 mmol) foi adicionada a DMF (2 ml). A mistura foi agitada por 16 horas a 70°C. Acetona (7 ml) foi adicionada e a mistura foi resfriada até a temperatura ambiente. Depois de algumas horas com agitação à temperatura ambiente, o precipitado formado foi removido por filtração e lavado com acetona (10 ml) . 28 0 mg (88%) do composto do título foram obtidos. A estrutura do composto foi confirmada com espectro ¹H-NMR.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO): δ 2,22 (s, 3H) , 2,33 (s,

6H), 2,37 (s, 3H), 2,45-2,50 (m, 4H), 3,51 (m, 2H), 4,16 (t, 2H) , 4,36 (d, 2H) , 4,99 (t, 1H) , 6,67 (s, 1H) , 7,0- 7,2 (m, 3H) , 8,04 (s, 1H) , 3,55 (t, 1H) , 12,21 (s, 1H) .

Exemplo 3

Preparação do material de partida 2,3-dimetil-8(2,6-dimetilbenzilamino)-N-hidroxietil-imidazo[1,2a]piridina-6-carboxamida

16/17

8-[(2,6-dimetilbenzil)amino]-2,3dimetilimidazo[1,2-a]piridina-6-carboxilato de isopropila (obtido tal como descrito na patente WO2/20523) (5 g, 14 mmol), etanolamina (2,0 g, 33 mmol) e 1,8diazabiciclo(5.4.0)undec-7-eno (DBU) (1,5 g, 10 mmol) foram dissolvidos em metanol (25 ml) . A mistura foi refluxada durante toda a noite. A mistura de reação foi resfriada até 5°C. O produto sólido foi removido por filtração e lavado com metanol (15 ml) . 4,2 g (84%) do composto do título foram obtidos como um sólido branco. A estrutura do composto foi confirmada com espectro ¹H-NMR.

	^-NMR (300 MHz,	DMSO) :	δ 2,23	(s, 3H) , 2,34	(s,
6H), 2,37	(s, 2H), 3,3-3,4	(m, 2H)	, 3,5-3,6	(m, 2H), 4,37	(d,
2H), 4,77	(t, 1H), 4,97 (t	, 1H) ,	6,71 (s,	1H), 7,0- 7,2	(m,
3H), 8,08	(S, 1H), 8,44 (t,	1H) .

Efeito biológico

Os testes biológicos dos compostos de acordo com a invenção a fim de confirmar o efeito biológico dos compostos foram realizados como experiências in vivo.

Efeito inibidor na secreção de ácido em ratos fêmeas

Ratos fêmeas da cepa Sprague-Dawley foram utilizados. Ele foram equipados com fistulas canuladas no estômago (lúmen) e na parte superior do duodeno, para a coleta de secreções gástricas e a administração de substâncias de teste, respectivamente. Um período de recuperação de 14 dias depois da cirurgia foi permitido antes de iniciar os testes.

Antes dos testes de secreção, os animais foram privados de alimento, mas não de água, por vinte horas. O estômago foi lavado repetidamente através da cânula gástrica com água de torneira ( + 37°C) , e 6 ml de Ringer-Glicose administrados subcutaneamente. A secreção de ácido foi estimulada com infusão durante 2,5-4 horas (1,2 ml/h,

17/17 subcutaneamente) de pentagastrina e carbacol (20 e 110 nmol/kg.h, respectivamente), e durante esse tempo as secreções gástricas foram coletadas em frações de 30 minutos. A substância ou o veículo de teste foram administrados em 60 minutos depois de ser iniciada a estimulação (dosagem intravenosa e intraduodenal, 1 ml/kg), ou duas horas antes de ser iniciada a estimulação (dosagem oral, 5 ml/kg, cânula gástrica fechada). O intervalo de tempo entre a dosagem e a estimulação pode ser aumentado a fim de estudar a duração da ação. As amostras do suco gástrico foram tituladas a um pH 7,0 com NaOH 0,lM, e rendimento de ácido foi calculada como o produto do volume e da concentração do titulador.

Outros cálculos foram baseados em respostas médias do grupo de 4-6 ratos. No caso da administração durante a estimulação, o rendimento de ácido durante os períodos após a administração da substância de teste ou do veículo foram expressos como respostas fracionárias, ajustando o rendimento de ácido na administração precedente do período de trinta minutos em 1,0. A porcentagem de inibição foi calculada a partir das respostas fracionárias propiciadas pelo composto e pelo veículo de teste. No caso da administração antes da estimulação, a porcentagem de inibição foi calculada diretamente a partir do rendimento de ácido registrado após o composto e o veículo de teste. A secreção de ácido estimulada por pentagastrina foi inibida no rato com ambos os compostos da invenção com mais de 70% após a administração de 1 pmol/kg por via oral.

Claims

REIVINDICAÇÕES

1. IMIDAZO [1,2-A] PIRIDINA SUBSTITUÍDA, DE FÓRMULA

I OU UM SAL FARMACEUTICAMENTE ACEITÁVEL DA MESMA,

—10

I caracterizada em que R é -CH₂COOH ou -COOH.
2. IMIDAZO [1,2-A] PIRIDINA SUBSTITUÍDA, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada em que o composto da fórmula I=é o ácido 5-{2- [ ({8-[J_2,6-dimetilbenzil) amino] -2,
3 dimetilimidazo [1,2-a] piridin-6-il}carbonil) -amino] etoxi} -5oxopentanóico ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. --- ---3. IMIDAZO [1,2-A] PIRIDINA SUBSTITUÍDA, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada em que o composto da fórmula_I _é ácido 4-{2-[({8-[(2,6-dimetilbenzi 1)amino]-2,3dimetilimidazo [1,2-a] piridin-6-il}carbonil) -amino] etoxi}-4oxobutanóico ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
4. PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DA IMIDAZO[1,2A] PIRIDINA SUBSTITUÍDA, tal como definida na reivindicação 1, caracterizado em que a 2,3-dimetil-8-(2,6- dimetilbenzilamino) -N-dimetilbenzilamino) -N-hidroxietilimidazo [1,2-a] piridina-6-carboxamida de fórmula II

2/2

é colocada para reagir com um anidrido selecionado entre o anidrido glutárico e o anidrido succínico em um solvente a uma temperatura que varia entre 40 e 130°C.
5. PROCESSO, de acordo com a reivindicação 4, caracterizado em que o solvente é selecionado entre dimetilformamida, dimetilacetamida, N-metilpirrolidona, tetraidrofurano, cetonas cíclicas e cetonas alicíclicas/ ~
6. PROCESSO, de acordo com a reivindicação 4 ou

5,. caracterizado em que o processo é executado sob uma pressão que varia da pressão atmosférica a 5 x 10² kPa.
7. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, caracterizada por compreender a imidazo[1,2-a]piridina substituída7“ tal como definida pela reivindicação 1, em combinação com um diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável.
8. USO DA IMIDAZO [1,2-A] PIRIDINA SUBSTITUÍDA, tal como definida pela reivindicação 1, caracterizado por ser para a fabricação de um medicamento para o tratamento e a prevenção de doenças relacionadas com o ácido gástrico, doenças inflamatórias gastrointestinais, GERD sintomática, esofagite erosiva, doença de úlcera péptica, queimação no estômago, regurgitação, doenças de refluxo de ácido e náusea.