BRPI0916694B1

BRPI0916694B1 - uso de neratinibe em combinação com capecitabina para tratar câncer de mama metastático de erbb-2 positivo, kit e produto compreendendo os mesmos

Info

Publication number: BRPI0916694B1
Application number: BRPI0916694-7A
Authority: BR
Inventors: Kenneth Wang; Susan Quinn; Charles Zacharchuk; Florence Binlich
Original assignee: Wyeth Llc
Priority date: 2008-08-04
Filing date: 2009-08-04
Publication date: 2021-06-08
Also published as: CN105147713A; PT2326329T; EP2326329B1; SG10202102855RA; EP3175853B1; SG10201702382RA; EP2326329A1; LT2326329T; RU2011102797A; IL210616A0; US20140171384A1; CN113209121A; SMT201700084T1; BRPI0916694A2; WO2010017163A1; KR20110036604A; US8669273B2; MX2011001318A; JP2011529968A; SMT201700084B

Abstract

COMBINAÇÕES ANTINEOPLÁSICA DE 4-ANLINO-3-CIANOQUINOLINA E CAPECITABINA. Uma combinação de um composto de 4-anilino-3-cianoquinolina( por exemplo , HKI272,SKI-606,EKB-569) e um composto de capecitabina no tratamento de um neoplasma é fornecido. Os regimes, kits e métodos para o tratamento de neplasma, incluindo câncer de mama incluindo câncer de mama metastático, e câncer do pulmão, usando esta combinação, opcionalmente em combinação com outros agentes antineoplásicos, ou moduladores imunes são também descritos.

Description

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

[001] Câncer de mama é a malignidade mais frequentementediagnosticada em mulheres e uma das duas causas principais de mortes relacionadas com câncer em mulheres em todo mundo [Parkin DM, Fernandez LM. Use of statistics to assess the global burden of breast cancer . Breast Journal. Jan-Fev 2006;12 Suppl 1:S70-80]. A incidência de câncer de mama é estimada alcançar 5 milhões de mulheres na próxima década.

[002] Entre as mulheres com câncer de mama primário, 40 a 50%desenvolverão doença metastática, que apesar da quimioterapia citotóxica ativa e agentes biológicos mais recentes permanecerão incuráveis [Smith I. Goals of treatment for patients with metastatic breast cancer. Seminars in Oncology. Fev 2006; 33(1 Suppl 2):S2-5]. Como um resultado, o tratamento é visado na paliação e qualidade de vida melhorada, inibição da progressão da doença e melhora no tempo de sobrevivência.

[003] A família de homólogo de oncogene viral de leucemiaeritroblástica (erb) de inibidores de tirosina cinase (TKIs) consiste em 4 membros: erbB-1 (EGFR [receptor de fator de crescimentoepidérmico]), erbB-2 (HER2, neu), erbB-3 (HER3) e erbB-4 (HER4). A família de erbB de receptores está envolvida na proliferação celular, tumorigênese, e metástase e é anormalmente expressa em múltiplos tipos de tumor. O papel oncogênico de erbB-2 foi mais extensivamente documentado em câncer de mama, onde a amplificação de gene (quando medida por hibridização in situ de fluorescência positiva [FISH]) ou superexpressão (quando medido por imunoistoquímica [IHC] 3+) ocorre em 25%-30% dos cânceres de mama. Os pacientes com cânceres de mama superexpressando erbB-2 foram associados com doença mais agressiva e prognose mais fraca do que para pacientes cujos tumores não superexpressam erbB-2 [Pegram MD, e outros, The molecular and cellular biology of HER2/neu gene amplification/overexpress and the clinical development of herceptin (trastuzumab) therapy for breast cancer. Cancer Tratamento & Research. 2000;103:57 75].

[004] Muitos agentes citotóxicos diferentes estão atualmentedisponíveis para o tratamento de câncer de mama metastático (MBC), e múltiplos fatores determinam a escolha do tratamento. Estes incluem terapia adjuvante prévia, características do tumor, características do paciente, e preferência do paciente. Uma vez que a antraciclina e taxanos são os agentes citotóxicos mais ativos no câncer de mama, os regimes contendo antraciclina/taxano são os suportes principais de terapia adjuvante.

[005] Capecitabina estava no Mercado desde 1998, quando foi aprimeira quimioterapia oral aprovada pelo FDA para o tratamento de câncer de mama metastático [FDA. Prescribing Information for Xeloda® (capecitabina) U.S. Government; 2006]. Capecitabina (5'- deóxi-5-fluoro-N-[(pentilóxi)carboil]-citidina) é um análogo decarbamato de fluoropiridina com atividade antitumor. Capecitabina é usada como monoterapia e em regimes de terapia de combinação para o tratamento e manutenção paliativa de várias formas de câncer incluindo câncer colorretal e de mama. Apesar de sua utilidade clínica demonstrada, há várias desvantagens associadas com o uso de capecitabina as quais podem ser limitantes da dose e as quais podem tornar o paciente incapaz de tolerar o tratamento usado capecitabina. As reações adversas geralmente observadas durante a terapia sistêmica usando capecitabina, incluem diarreia, estomatite, náuseas e vômito, síndrome da mão e do pé, anemia, hiperbilirubinemia, dermatite e alopecia. Outros efeitos adversos associados com a administração sistêmica de capecitabina incluem constipação, dor abdominal, edema, diminuição do apetite, dispneia, dor do dorso, neutropenia, distúrbios das unhas, pirexia, astenia, fadiga, fraqueza, vertigens de cefaleia, anorexia, artralgia, mialgia, febre neutropênica, tosse, faringite, leucopenia e trombocitopenia.

[006] O uso do anticorpo trastuzumabe para tratamento decâncer de mama foi descrito. Entretanto, as células de câncer de mama podem se tornar resistentes ao trastuzumabe com base no receptor de erbB-2 truncado de domínio extracelular (ECD), que pode não mais ser reconhecido pelo anticorpo [Xia, W. Truncated ErbB2 receptor (p95ErbB2) is regulated by heregulin through heterodimer formation with ErbB3 yet remains sensitive to the dual EGFR/ErbB2 kinase inhibitor GW572016. Oncogene 2004, 23:646-653], ou porcausa da co-ativação de sinalização de erbB-1 [Rampaul, RS, et al, Clinical value of epidermal growth factor receptor expression in primary breast cancer. Adv Anat Pathol 2005, 12:271-273; Zaczek, A, et al, The diverse signaling network of EGFR, HER2, HER3 and HER4 tirosine cinase receptors and the consequences for therapeutic approaches. Histol Histopathol 2005, 20:1005-1015].

[007] O que são necessárias são as terapias eficazes adicionaispara tumores sólidos e/ou câncer de mama.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

[008] Em um aspecto, uma terapia de combinação para umneoplasma de superexpressão de Erb-1 (amplificada) e/ou de superexpressão de Erb-2 (amplificada), é fornecida. Esta terapia de combinação compreende um regime envolvendo os dois agentes antineoplásicos HKI-272 (neratinibe) e capecitabina.

[009] Em outro aspecto, uma terapia de combinação para tratamento de um neoplasma de tumor sólido em um paciente é fornecida a qual inclui administrar HKI-272 e administrar capecitabina.

[010] Em ainda outro aspecto, uma terapia de combinação é útilpara o tratamento de câncer de mama.

[011] Em ainda outro aspecto, a terapia de combinação éutilizada para o tratamento de câncer de mama metastático positivo de ErbB-2 ou localmente avançado, é fornecida. Esta terapia de combinação compreende liberar uma combinação de HKI-272 e capecitabina.

[012] Em ainda um outro aspecto, uma embalagem farmacêuticapara tratar um neoplasma em uma mama individual é fornecido e inclui (a) pelo menos uma dose de unidade de capecitabina; e (b) pelo menos uma dose de unidade de HKI-272.

[013] Em outro aspecto, uma composição farmacêutica é descritae contém capecitabina, HKI-272, e pelo menos um veículo farmaceuticamente aceitável.

[014] Em ainda outro aspecto, um método de tratamento de umneoplasma associado com a superexpressão ou amplificação de Erb-1 e/ou Erb-2 em um mamífero em necessidade do mesmo é fornecido e inclui administrar uma dose de unidade de um composto de capecitabina e administrar uma dose de unidade de um composto de HKI-272.

[015] Em um aspecto separado, uma terapia de combinação paraum neoplasma de superexpressão de Erb-1 (amplificada) e/ou superexpressão de Erb-2 (amplificado), é fornecida. Esta terapia de combinação compreende um regime envolvendo os dois agentes antineoplásicos SKI-606 (bosutinibe) e capecitabina.

[016] Em outro aspecto, uma terapia de combinação paratratamento de um neoplasma de tumor sólido em um paciente é fornecida a qual inclui administrar SKI-606 (Bosutinibe) e administrar capecitabina.

[017] Em ainda outro aspecto, uma terapia de combinação é útilpara o tratamento de câncer de mama.

[018] Em ainda outro aspecto, a terapia de combinação que éutilizada para o tratamento de câncer de mama metastático positivo de erbB-2 ou localmente avançado, é fornecida. Esta terapia de combinação compreende liberar uma combinação de SKI-606 e capecitabina.

[019] Em ainda um outro aspecto, uma embalagem farmacêuticapara tratar o neoplasma em um indivíduo mamífero é fornecida e inclui (a) pelo menos uma dose de unidade de capecitabina; e (b) pelo menos uma dose de unidade de SKI-606.

[020] Em outro aspecto, uma composição farmacêutica é descritae contém capecitabina, SKI-606, e pelo menos um veículo farmaceuticamente aceitável.

[021] Em ainda outro aspecto, um método de tratar umneoplasma associado com a superexpressão ou amplificação de Erb-1 e/ou Erb-2 em um mamífero em necessidade do mesmo é fornecida e inclui administrar uma dose de unidade de um composto de capecitabina e administrar uma dose de unidade de um composto de SKI-606.

[022] Outros aspectos e vantagens da invenção estarãofacilmente evidentes a partir da seguinte descrição detalhada da invenção.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

[023] Um regime antineoplásico utilizando os dois componentesativos neratinibe (HKI-272) e capecitabina, é descrito. Este regime é particularmente bem adequado para o tratamento de neoplasmas associadas com Erb-2 (HER-2). Em outra modalidade, este regime é usado para o tratamento de neoplasmas associadas com Erb-1. Em uma modalidade, estes dois componentes são os únicos componentes antineoplásicos no regime. Em outra modalidade, o regime também envolve a liberação de outros agentes ativos, que são não antineoplásicos.

[024] Como usado aqui, "um composto de HKI-272" refere-se, emuma modalidade, a um composto tendo a seguinte estrutura núcleo:

[025] ou um derivado ou sal farmaceuticamente aceitável domesmo. Os derivados adequados podem incluir, por exemplo, um éster, éter ou carbamato. A estrutura núcleo representada acima é um composto HKI-272 particularmente, chamado HKI-272 ou neratinibe, que tem o nome químico [(2E)-N-[4-[[3-cloro-4-[(piridin-2- il)metóxi]fenil]amino]-3-ciano-7-etoxiquinolin-6-il]-4-(dimetilamino)but-2- enamida]. Em uma modalidade, o composto HKI-272 útil nas composições e métodos descritos aqui é HKI-272.

[026] Em outra modalidade, um composto de HKI-272 tem aestrutura:

onde:

[027] R1 é halogênio;

[028] R2 é piridinila, tiofenila, pirimidinila, tiazolila, ou fenila, onde R2 é opcionalmente substituído com até três substituintes;

[029] R3 é O ou S;

[030] R4 é CH3 ou CH2CH2OCH3;

[031] R5 é CH3 ou CH2CH3; e

[032] n é 0 ou 1.

[033] O termo “halogênio" como usado aqui refere-se a Cl, Br, I, eF.

[034] Estes compostos de HKI-272, dos quais HKI-272 é umaespécie, são caracterizados pela capacidade de agir como potentes inibidores de HER-2. Veja, por exemplo, Patentes dos Estados Unidos Nos. 6.288.082 e 6.297.258 e Publicação de Pedido de Patente dos Estados Unidos No. 2007/0104721, que estão desse modo incorporados por referência. Estes compostos e suas preparações são descritos em detalhes na Publicação de Pedido de Patente dos Estados Unidos No. 2005/0059678, que está desse modo incorporada por referência. Para conveniência, "um composto de HKI-272" é usado em toda esta especificação. Entretanto, em outra modalidade, outro composto da estrutura(s) fornecida acima é substituído por HKI-272 em uma ou mais das combinações descritas em detalhes abaixo.

[035] HKI-272, outros Compostos de HKI-272, e métodos defabricação e formulação dos mesmos foram descritos. Veja, por exemplo, Publicação de Pedido de Patente dos Estados Unidos No. 2005/0059678 e Patente dos Estados Unidos No. 6.002.008. Os métodos descritos nestes documentos podem também ser usados para preparar os compostos de 3-quinolina substituídos usados aqui. Além dos métodos descritos nestes documentos, Publicações de Patente Internacionais Nos. WO-96/33978 e WO-96/33980 descrevem métodos que são úteis para a preparação destes compostos de HKI- 272. Embora estes métodos descrevam a preparação de certas quinazolinas, eles são também aplicáveis à preparação de 3- cianoquinolinas correspondentemente substituídas.

[036] O nome químico para capecitabina é 5'-deóxi-5-fluoro-N-[(pentilóxi)-carbonil]-citidina. Capecitabina é abrangida na Patente dos Estados Unidos, incluindo as Patentes dos Estados Unidos Nos. 4.966.891 e 5.472.949. A capecitabina é atualmente comercialmente disponível como XELODA® [ROCHE]. Os métodos para a fabricação de capecitabina são ensinados nas Patentes dos Estados Unidos Nos. 5.453.497 e 5.476.932. Na medida do necessário, qualquer e todas as patentes e pedidos anteriores são usados de acordo com a invenção como descrito. Os compostos de HKI-272 e capecitibina e sais ou ésteres farmaceuticamente aceitáveis correspondentes dos mesmos incluem isômeros ou individualmente ou como uma mistura, tal como enantiômeros, diastereômeros, e isômeros posicionais.

[037] Um regime anti-neoplásico utilizando os dois componentesativos bosutinibe (SKI-606) e capecitabina, é descrito. Este regime é particularmente bem adequado para o tratamento de neoplasmas associadas a Erb-2 (HER-2). Em outra modalidade, este regime é usado para o tratamento de Neoplasmas associadas com Erb-1. Em uma modalidade, estes dois componentes são os únicos componentes antineoplásicos no regime. Em outra modalidade, o regime também envolve a liberação de outros agentes ativos, que são não antineoplásicos.

[038] Como usado aqui, SKI-606 refere-se, em uma modalidade,a um composto inibidor de Src tendo a seguinte estrutura núcleo:

[039] ou um derivado ou sal farmaceuticamente aceitável domesmo. Os derivados adequados podem incluir, por exemplo, um éster, éter, ou carbamato. A estrutura núcleo representada acima é chamada SKI-606 ou bosutinibe, que tem o nome químico 4-(2,4- dicloro-5-metóxi-fenilamino)-6-metóxi7-[3-(4-metil-piperizin-1-il)- propóxi]-quinolina-3-carbonitrila). Outras 4-anilino-3-cianoquinolinas são descritas em Patentes dos Estados Unidos Nos. 6.002.008; 6.288.082; 6.297.258; 6.780.996; 7.297.795 e 7.399. 865.

[040] Os compostos de SKI-606 e capecitibina e sais ou ésteresfarmaceuticamente aceitáveis correspondentes dos mesmos incluem isômeros ou individualmente ou como uma mistura, tal como enantiômeros, diastereômeros e isômeros posicionais.

[041] "Sais e ésteres farmaceuticamente aceitáveis" referem-se asais e ésteres que são farmaceuticamente aceitáveis e têm as propriedades farmacológicas desejadas. Tais sais incluem, por exemplo, sais que podem ser formados onde os prótons ácidos presentes nos compostos são capazes de reagir com bases inorgânicas ou orgânicas. Os sais inorgânicos adequados incluem, por exemplo, aqueles formados com os metais de álcali ou metais alcalinos terrosos, por exemplo, sódio, potássio, magnésio, cálcio, alumínio. Os sais orgânicos adequados também incluem, por exemplo, aqueles formados com bases ácidas tais como, as bases de amina, por exemplo, etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, trometamina, N-metilglucamina, e similares, e aqueles que podem formar sais de N- tetraalquilamônio tais como sais de N-tetrabutilamônio. Os sais farmaceuticamente aceitáveis também podem incluir sais de adição de ácido formados da reação de frações básicas, tais como aminas, no composto origem com ácidos inorgânicos (por exemplo, ácidos clorídricos e hidrobrômicos) e ácidos orgânicos (por exemplo, ácido acético, ácido cítrico, ácido maléico, ácido propiônico, láctico, tartárico, succínico, fumárico, maléico, malônico, mandélico, málico, ftálico, clorídrico, hidrobrômico, fosfórico, nítrico, sulfúrico, e os ácidos de alcano e areno-sulfônicos tais como ácido metanossulfônico e ácido benzenossulfônico, naftalenossulfônico, toluenossulfônico,canforsulfônico). Outros exemplos adequados de sais farmaceuticamente aceitáveis incluem, porém não estão limitados a, sulfato; citrato, acetato; oxalato; cloreto; brometo; iodeto; nitrato; bissulfato; fosfato; fosfato ácido; isonicotinato; lactato; salicilato; citrato ácido; tartrato; oleato; tanato; pantotenato; bitartrato; ascorbato; sucinato; maleato; gentisinato; fumarato; gliconato; glucaronato; sacarato; formato; benzoato; glutamato; metanossulfonato;etanossulfonato; benzenossulfonato; p-toluenossulfonato; pamoato (isto é, 1,1’-metileno-bis-(2-hidróxi-3-naftoato)); e sais de ácidos graxos tais como caproato, laurato, miristato, palmitato, estearato, oleato, linoleato, e sais de linolenato.

[042] Ésteres farmaceuticamente aceitáveis incluem ésteresformados de grupos carbóxi, sulfonilóxi, e fosfonóxi presentes nos compostos da invenção, por exemplo, ésteres de alquila de cadeia linear tendo de 1 a 6 átomos de carbono ou grupos alquila de cadeia ramificada contendo 1 a 6 átomos de carbono, incluindo metila, etila, propila, butila, 2-metilpropila e ésteres de 1,1-dimetiletila, ésteres de cicloalquila, alquilarila, ésteres de benzila, e similares. Quando há dois grupos ácidos presentes, um sal ou éster farmaceuticamente aceitável pode ser um mono-ácido-mono-sal ou éster ou um di-sal ou éster; e similarmente onde há mais do que dois grupos ácido presentes, alguns ou todos de tais grupos podem ser salificados ou esterificados. Os compostos utilizados aqui podem estar presentes na forma não salificada ou não esterificada, ou na forma salificada e/ou esterificada, e a nomeação de tais compostos é pretendida incluir tanto o composto original (não salificado e não esterificado) quanto seus sais e ésteres farmaceuticamente aceitáveis. Além disso, um ou mais compostos utilizados aqui podem estar presentes em mais do que uma forma estereoisomérica, e a nomeação de tais compostos é pretendida incluir todos estereoisômeros únicos e todas as misturas (seja racêmica ou de outro modo) de tais estereoisômeros.

[043] De acordo com uma modalidade, o uso da combinaçãoHKI-272 e o composto de capecitabina para o tratamento de neoplasmas é fornecido. Em uma modalidade, o neoplasma é um neoplasma de superexpressão ou associado ao Erb-2. Em uma modalidade, o neoplasma é um câncer de mama. Por exemplo, o câncer de mama pode ser um câncer de mama metastático de Erb-2 positivo ou um câncer de mama localmente avançado. Em outra modalidade, o neoplasma é um tumor sólido positivo de Erb-2.

[044] De acordo com uma modalidade separada, o uso dacombinação SKI-606 e o composto de capecitabina para o tratamento de neoplasmas é fornecido. Em uma modalidade, o neoplasma é um neoplasma de superexpressão ou associado ao Erb-2. Em uma modalidade, o neoplasma é um câncer de mama. Por exemplo, o câncer de mama pode ser um câncer de mama metastático de Erb-2 positivo ou um câncer de mama localmente avançado. Em outra modalidade, o neoplasma é um tumor sólido de Erb-2 positivo.

[045] Como usado aqui, o termo “quantidade eficaz" ou"quantidade farmaceuticamente eficaz" quando administrada a um paciente para tratar um neoplasma, é suficiente para inibir, retardar, reduzir, ou eliminar as lesões ou o crescimento do tumor em um paciente, ou inibir, retardar, ou reduzir a progressão da doença e/ou aumentar a taxa de sobrevivência sem a progressão do paciente.

[046] De acordo com uma modalidade, o uso de umacombinação do composto de HKI-272 e composto de capecitabina também fornece o uso de combinações nas quais o composto de HKI e/ou o composto de capecitabina são usados em uma dosagem subterapeuticamente eficaz. Uma dosagem subterapeuticamente eficaz refere-se a uma dose mais baixa do que a quantidade que é eficaz quando o fármaco é liberado sozinho (monoterapia). Embora menos desejável, é possível que um dos agentes ativos possa ser usado em uma quantidade supraterapêutica, isto é, em uma dosagem mais elevada na combinação do que quando usada sozinha. Nesta modalidade, o outro agente(s) ativo pode ser usado em uma quantidade terapêutica ou subterapêutica.

[047] De acordo com uma modalidade separada, o uso de umacombinação do composto de SKI-606 e composto de capecitabina também fornece o uso de combinações nas quais o composto inibidor de Src e/ou o composto de capecitabina é usado em uma dosagem subterapeuticamente eficaz. Uma dosagem subterapeuticamente eficaz refere-se a uma dose menor do que a quantidade que é eficaz quando o fármaco é liberado sozinho (monoterapia). Embora menos desejável, é possível que um dos agentes ativos possa ser usado em uma quantidade supraterapêutica, isto é, em uma dosagem mais elevada na combinação do que quando usada sozinha. Nesta modalidade, o outro agente(s) ativo pode ser usado em uma quantidade terapêutica or subterapêutica.

[048] O termo “tratar" ou "tratamento" refere-se à administraçãodo composto de 4-anilino-3-cianoquinolina (por exemplo, HKI-272, SKI-606, EKB-569) e composto de capecitabina a um paciente para prevenir, ou retardar, aliviar, ou interromper ou inibir o desenvolvimento dos sintomas ou condições associados com os neoplasmas.

[049] Como usado aqui, neoplasmas queamplificam/superexpressam erB-2 (usado alternadamente com Her-2 e neu) incluem certos cânceres de mama. Outros neoplasmas nos quais erb-2 é amplificado ou superexpressado podem incluir, cânceres ovariano, bexiga, gástrico, pancreático, colorretal, próstata, e pulmão, incluindo cânceres de pulmão de célula não pequena. Os neoplasmos nos quais ErbB1 é expresso ou superexpresso incluem uma variedade de tumores humanos sólidos, incluindo cânceres de pulmão de célula não pequena (NSCL), próstata, mama, colorretal, e ovariano. Os métodos para avaliar as amostras para determinar se o neoplasma superexpressa erb-1 e/ou erB-2/Her-2 são conhecidos por aqueles de experiência na técnica.

[050] Como usado aqui, o termo “fornecer" com respeito afornecer um composto de 4-anilino-3-cianoquinolina (por exemplo, HKI-272, SKI-606, EKB-569) e um composto de capecitabina, significa ou diretamente administrar o referido composto e composto de capecitabina, ou administrar um profármaco, derivado, ou análogo que formará uma quantidade eficaz do referido composto e/ou composto de capecitabina no corpo.

[051] Como usado aqui e exceto onde notado, os termos"indivíduo", "pessoa" e "paciente" são usados alternadamente, ereferem-se a animais, incluindo mamíferos, preferivelmente camundongos, ratos, outros roedores, coelhos, cães, gatos, porcos, gado vacum, ovelhas, cavalos, primatas não humanos, e humanos. Desejavelmente, o termo “indivíduo", "pessoa" ou "paciente" refere-se a um humano. Na maioria das modalidades, as pessoas ou pacientes estão em necessidade do tratamento terapêutico. Consequentemente, o termo “pessoa" ou "paciente" como usado aqui significa qualquer paciente mamífero ou pessoa a qual o composto de 4-anilino-3- cianoquinolina (por exemplo, HKI-272, SKI-606, EKB-569) e composto de capecitabinas pode ser administrado.Regime Usando o Composto de HKI-272 e Composto de

apecitabina

[052] Como usado aqui, os componentes do regime combinadoterapêutico, isto é, o composto de HKI-272 e o composto de capecitabina, podem ser administrados simultaneamente. Alternativamente, os dois componentes podem ser administrados em um regime alternado, isto é, com o composto de HKI-272 sendo dado em um tempo diferente durante o curso do ciclo do que o composto de capecitabina. Este diferencial de tempo pode variar de vários minutos, horas, dias, semanas, ou mais entre a administração de pelo menos dois agentes. Portanto, o termo combinação (ou combinado) não necessariamente significa administrado ao mesmo tempo ou como uma dose unitária ou composição única, porém que cada dos componentes é administrado durante um período de tratamento desejado. Os agentes também podem ser administrados por rotinas diferentes. Em uma modalidade, 1 "ciclo" inclui 21 dias (3 semanas).

[053] Estes regimes ou ciclos podem ser repetidos, oualternados, quando desejado. Outros regimes de dosagem e variações são previsíveis, e são determinados através de orientação do médico.

[054] Em uma modalidade, a capecitabina é administrada pelomenos uma vez durante um período de 21 dias. Mais desejavelmente, a capecitabina é administrada diariamente durante 14 dias durante um período de 21 dias. Tipicamente, um regime envolve repetir esta dosagem durante 3 a 6 ciclos.

[055] Em uma modalidade, a capecitabina e/ou composto de HKI-272 é administrado somente uma vez no tratamento. Em outra modalidade, a capecitabina e/ou composto de HKI-272 é administrado pelo menos uma vez durante um período de 21 dias. Em uma outra modalidade, a capecitabina e/ou composto de HKI-272 é administrado pelo menos duas vezes durante um período de 21 dias. Em ainda outra modalidade, a capecitabina e/ou composto de HKI-272 são administrados nos dias 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, e/ou 21 do ciclo.

[056] Em ainda uma outra modalidade, a capecitabina e/oucomposto de HKI-272 são administrados pelo menos uma vez por dia. Em ainda outra modalidade, a capecitabina e/ou composto de HKI-272 Composto de HKI-272 são administrados no dia 1. Em ainda uma outra modalidade, o composto de HKI-272 é administrado oralmente pelo menos uma vez por dia. Em outra modalidade, o composto de HKI-272 é administrado pelo menos 1, 2, 3, ou 4 vezes por dia. Em uma outra modalidade o composto de capecitabina é administrado 1, 2, 3 ou 4 vezes por dia.

[057] Em uma modalidade, uma dose de carga única docomposto de capecitabina e/ou composto de HKI-272 é administrada. A dose de carga única do composto de capecitabina e/ou do composto de HKI-272 pode ser a mesma dose como as doses subsequentes ou a dose de carga única pode ser maior do que a dose administrada ao paciente durante todo o restante do tratamento. Em uma outra modalidade, o composto de capecitabina e/ou o composto de HKI-272 podem ser administrados em uma dose maior somente uma vez por ciclo, isto é, um dia por ciclo.

[058] As doses únicas e doses múltiplas do HKI-272 e/ou dacapecitabina são contempladas. Estes compostos podem ser separadamente formulados em combinação com um ou mais veículo(s) e excipientes farmaceuticamente aceitáveis.Regime Usando o SKI-606 e Capecitabina

[059] Como usado aqui, os componentes do regime combinadoterapêutico, isto é, o composto de SKI-606 e o composto de capecitabina, podem ser administrados simultaneamente.Alternativamente, os dois componentes podem ser administrados em um regime alternado, isto é, com o composto de SKI-606 sendo dado em um tempo diferente durante o curso do ciclo do que o composto de capecitabina. Este diferencial de tempo pode variar de vários minutos, horas, dias, semanas, ou mais entre a administração de pelo menos dois agentes. Entretanto, o termo combinação (ou combinado) não necessariamente significa administrado ao mesmo tempo ou como uma composição única ou de dose unitária, porém que cada dos componentes é administrado durante um período de tratamento desejado. Os agentes também podem ser administrados por rotinas diferentes. Em uma modalidade, 1 "ciclo" inclui 21 dias (3 semanas).

[060] Estes regimes ou ciclos podem ser repetidos, oualternados, quando desejado. Outros regimes e variações de dosagem são previsíveis, e são determinados através de orientação do médico.

[061] Em uma modalidade, a capecitabina é administrada pelomenos uma vez durante um período de 21 dias. Mais desejavelmente, a capecitabina é administrada diariamente por 14 dias durante um período de 21 dias. Tipicamente, um regime envolve repetir esta dosagem durante 3 a 6 ciclos.

[062] Em uma modalidade, a capecitabina e/ou composto de SKI-606 é administrado somente uma vez no tratamento. Em outra modalidade, a capecitabina e/ou composto de SKI-606 é administrado pelo menos uma vez durante um período de 21 dias. Em uma outra modalidade, a capecitabina e/ou composto de SKI-606 é administrado pelo menos duas vezes durante um período de 21 dias. Em ainda outra modalidade, a capecitabina e/ou composto de SKI-606 é administrado nos dias 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, e/ou 21 do ciclo.

[063] Em ainda uma outra modalidade, a capecitabina e/oucomposto de SKI-606 é administrado pelo menos uma vez diariamente. Em ainda outra modalidade, a capecitabina e/ou composto de SKI-606 composto de SKI-606 é administrado no dia 1. Em ainda uma outra modalidade, o composto de SKI-606 é administrado oralmente pelo menos uma vez por dia. Em outra modalidade, o composto de SKI-606 é administrado pelo menos 1, 2, 3, ou 4 vezes por dia. Em uma outra modalidade o composto de capecitabina é administrado 1, 2, 3 ou 4 vezes por dia.

[064] Em uma modalidade, uma dose de carga única docomposto de capecitabina e/ou composto de SKI-606 é administrada. A dose de carga única do composto de capecitabina e/ou do composto de SKI-606 pode ser a mesma dose como as doses subsequentes ou a dose de carga única pode ser maior do que a dose administrada ao paciente durante todo o restante do tratamento. Em uma outra modalidade, o composto de capecitabina e/ou o composto de SKI-606 podem ser administrados em uma dose maior somente uma vez por ciclo, isto é, um dia por ciclo.

[065] As doses únicas e doses múltiplas do SKI-606 e/ou dacapecitabina são contempladas. Estes compostos podem ser separadamente formulados em combinação com um ou mais veículos e excipientes farmaceuticamente aceitáveis.

[066] Em uma modalidade, os exemplos adequados de veículosfarmacêuticos usados aqui incluem, porém não estão limitados a, excipientes, diluentes, cargas, disintegrantes, lubrificantes e outros agentes que podem funcionar como um veículo. O termo “excipiente farmaceuticamente aceitável" significa um excipiente que é útil na preparação de uma composição farmacêutica que é geralmente segura, não tóxica, e desejável, e inclui excipientes que são aceitáveis para uso veterinário bem como para uso farmacêutico humano. Tais excipientes podem ser sólidos, líquidos, semi-sólidos, ou, no caso de uma composição aerossol, gasosos. As composições farmacêuticas são preparadas de acordo com os procedimentos farmacêuticos aceitáveis, tal como descrito em Remingtons Pharmaceutical Sciences, 17a edição, ed. Alfonoso R. Gennaro, Mack Publishing Company, Easton, Pa. (1985). Os veículos farmaceuticamente aceitáveis são aqueles que são compatíveis com outros ingredientes na formulação e biologicamente aceitáveis. Os excipientes e veículos farmaceuticamente aceitáveis adequados para uma formulação de comprimido ou cápsula incluem, por exemplo, excipientes inertes tais como lactose, carbonato de sódio, fosfato de cálcio ou carbonato de cálcio, agentes de granulação e desintegrantes tais como amido de milho ou ácido algínico; agentes aglutinantes tais como gelatina ou amido; agentes lubrificantes tais como estearato de magnésio, ácido esteárico ou talco; agentes preservativos tais como 4-hidroxibenzoato de etila ou propila, e anti-oxidantes, tais como ácido ascórbico. As formulações de comprimido e cápsula podem ser não revestidas ou revestidas para modificar sua desintegração e a absorção subsequente no ingrediente ativo no trato gastrointestinal, ou melhorar sua estabilidade e/ou aparência usando agentes de revestimento convencionais e procedimentos bem conhecidos na técnica.

[067] De acordo com uma modalidade, o composto de HKI-272pode ser administrado, por exemplo, oralmente, em uma faixa de dose de cerca de 0,01 a 100 mg/kg. Em uma modalidade, o composto de HKI-272 é administrado em uma faixa de dose de cerca de 0,1 a cerca de 90 mg/kg. Em outra modalidade, o composto de HKI-272 éadministrado em uma faixa de dose de cerca de 1 a cerca de 80mg/kg. Em uma outra modalidade, o composto de HKI-272 éadministrado em uma faixa de dose de cerca de 10 a cerca de 70mg/kg. Em ainda outra modalidade, o composto de HKI-272 éadministrado em uma faixa de dose de cerca de 15 a cerca de 60mg/kg. Em ainda uma outra modalidade, o composto de HKI-272 é administrado em uma faixa de dose de cerca de 20 a cerca de 240 mg por dia, pelo menos cerca de 40 mg, pelo menos cerca de 120 mg, ou pelo menos cerca de 160 mg, nos dias no ciclo no qual ele é administrado. Alguém de experiência na técnica pode rotineiramente realizar testes de atividades empíricas para determinar a bioatividade do composto nos bioensaios e desse modo determinar qual dosagem administrar quando o composto é liberado por outra rotina.

[068] Em uma modalidade, a dosagem oral do composto de HKI-272 é pelo menos cerca de 700 mg/semana. Em outra modalidade, a dosagem oral do composto de HKI-272 é cerca de 800 mg/semana a pelo menos cerca de 1700 mg/semana. Em outra modalidade, a dosagem oral do composto de HKI-272 é cerca de 840 mg/semana a cerca de 1680 mg/semana. Em outra modalidade, a dosagem oral do composto de HKI-272 é cerca de 900 mg/semana a cerca de 1600 mg/semana. Em uma outra modalidade, a dosagem oral do composto de HKI-272 é cerca de 1000 mg/semana a cerca de 1500 mg/semana. Em ainda outra modalidade, a dosagem oral do composto de HKI-272 é cerca de 1100 mg/semana a cerca de 1400 mg/semana. Em ainda uma outra modalidade, a dosagem oral do composto de HKI-272 é cerca de 1200 mg/semana a cerca de 1300 mg/semana. As dosagens precisas são determinadas pela administração do médico com base na experiência com o paciente individual a ser tratado. Outros regimes e variações de dosagem são previsíveis, e são determinados através da orientação do médico.

[069] Capecitabina pode ser usada de acordo com a doseatualmente aprovada/recomendada de capecitabina para monoterapia câncer de cólon ou mama, isto é, uma quantidade equivalente a 1250 mg/m2 administrada oralmente duas vezes por dia (equivalente a 2500 mg/m2 de dose diária total) durante 14 dias seguidos por um período de descanso de 7 dias determinado como ciclos de 3 semanas, durante tanto quanto necessário. Tipicamente a duração media de tratamento é 3 a 6 ciclos de três semanas. As formas de dosagem de unidade atualmente aprovadas são um comprimido revestido por película cor de pêra clara contendo 150 mg de capecitabina e um comprimido revestido por película cor de pêra contendo 500 mg de capecitabina. Em outra modalidade, as doses de capecitabina podem ser reduzidas para uso na terapia de combinação da presente invenção. Alternativamente, as doses elevadas de capecitabina podem ser usadas durante um período de um a múltiplos dias, com doses reduzidas sendo liberadas em certos dias em um ciclo. Por exemplo, uma dose oral inicial diária pode ser na faixa de, por exemplo, 1250 mg a 3000 mg, 1500 mg a 4000 mg, 1500 mg a 2000 mg, 2000 mg a cerca de 3600 mg, ou cerca de 2400 mg a cerca de 3600 mg por dia, nos dias no ciclo no qual ela é administrada. Em outra modalidade, a combinação da invenção permite doses diárias mais baixas (subterapêutica) da capecitabina a ser usada, desse modo minimizando o risco de efeitos colaterais de limitação de dose. Em uma modalidade, a dose diária de capecitabina é 750 mg a 2000 mg, 900 a 1800 mg, ou cerca de 1250 mg a 1450 mg/dia.

[070] As dosagens precisas são determinadas pelo médico queadministra com base na experiência com o paciente individual a ser tratado. Outros regimes e variações de dosagem são previsíveis, e são determinados através de orientação do médico. Em uma modalidade, o composto de capecitabina é administrado por infusão i.v. ou oralmente, preferivelmente na forma de comprimidos ou cápsulas.

[071] Como descrito aqui, quantidades sub-terapeuticamenteeficazes do composto de HKI-272 e composto de capecitabina podem ser usadas para obter um efeito terapêutico quando administradas em combinação. Em uma modalidade, o composto de HKI-272 é fornecido em dosagens de 5 a 50% menores quando fornecido junto com o composto de capecitabina. Em outra modalidade, o composto de HKI- 272 é fornecido em dosagens de 10 a 25% menores quando fornecido junto com o composto de capecitabina. Em uma outra modalidade, o composto de HKI-272 é fornecido em dosagens de 15 a 20% menores quando fornecido junto com o composto de capecitabina. Em uma modalidade, uma dosagem de composto de HKI-272 resultante é cerca de 8 a 40 mg. Em outra modalidade, uma dosagem de composto de HKI-272 resultante é cerca de 8 to 30 mg. Em uma outra modalidade, uma dosagem do composto de HKI-272 resultante é cerca de 8 a 25 mg. Quantidades sub-terapeuticamente eficazes do composto de HKI-272 e composto de capecitabina são esperadas reduzir os efeitos colaterais de tratamento.

[072] O composto de SKI-606 pode ser administrado, porexemplo, oralmente, em uma faixa de dose de cerca de 0,01 a 600 mg/kg. Em uma modalidade, o composto de SKI-606 é administrado em uma faixa de dose de cerca de 0,1 a cerca de 600 mg/kg. Em outra modalidade, o composto de SKI-606 é administrado em uma faixa de dose de cerca de 1 a cerca de 500 mg/kg. Em uma outra modalidade, o composto de SKI-606 é administrado em uma faixa de dose de cerca de 10 a cerca de 500 mg/kg. Em ainda outra modalidade, o composto de SKI-606 é administrado em uma faixa de dose de cerca de 100 a cerca de 600 mg/kg. Em ainda uma outra modalidade, o composto de SKI-606 é administrado em uma faixa de dose de cerca de 200 a cerca de 400 mg por dia, pelo menos cerca de 40 mg, pelo menos cerca de 120 mg, ou pelo menos cerca de 160 mg, com base no ciclo no qual ele é administrado. Alguém de experiência na técnica pode rotineiramente realizar testes de atividades empíricas para determinar a bioatividade do composto em bioensaios e desse modo determinar qual dosagem administrar quando o composto for liberado por outras rotinas.

[073] Em uma modalidade, a dosagem oral do composto de SKI-606 é pelo menos cerca de 1000 mg/semana. Em outra modalidade, a dosagem oral do composto de SKI-606 é cerca de 1000 mg/semana a pelo menos a cerca de 3000 mg/semana. Em outra modalidade, a dosagem oral do composto de SKI-606 é cerca de 800 mg/semana a cerca de 2800 mg/semana. Em outra modalidade, a dosagem oral do composto de SKI-606 é cerca de 800 mg/semana a cerca de 2100 mg/semana. Em uma outra modalidade, a dosagem oral do composto de SKI-606 é cerca de 1000 mg/semana a cerca de 2500 mg/semana. Em ainda outra modalidade, a dosagem oral do composto de SKI-606 é cerca de 1100 mg/semana a cerca de 2400 mg/semana. Em ainda uma outra modalidade, a dosagem oral do composto de SKI-606 é cerca de 1200 mg/semana a cerca de 2800 mg/semana. As dosagens precisas são determinadas pelo médico que administra com base na experiência com o paciente individual a ser tratado. Outros regimes e variações de dosagem são previsíveis, e são determinados através de orientação do médico.

[074] Capecitabina pode ser usada de acordo com a doseatualmente aprovada/recomendada de capecitabina para monoterapia de câncer de cólon ou mama, isto é, uma quantidade equivalente a 250-500 mg/m2 administrada oralmente duas vezes por dia (equivalente a 500-1000 mg/m2 de dose diária total) durante 14 dias seguido por um período de descanso de 7 dias determinado como ciclos de 3 semanas, durante tanto quanto o necessário. Tipicamente a duração média do tratamento é 3 a 6 ciclos de três semanas. As formas de dosagem de unidade atualmente aprovadas são um comprimido revestido por uma película cor de pera clara contendo 150 mg de capecitabina e um comprimido revestido por uma película cor de pera contendo 500 mg de capecitabina. Em outra modalidade, as doses de capecitabina podem ser reduzidas para uso na terapia de combinação da presente invenção. Alternativamente, as doses elevadas de capecitabina podem ser usadas durante um período de um a múltiplos dias, com doses reduzidas sendo liberadas em certos dias em um ciclo. Por exemplo, uma dose oral inicial diária pode ser na faixa de, por exemplo, 100 mg a 1500 mg, 250 mg a 1500 mg, 500 mg a 1000 mg, 500 mg a cerca de 2000 mg, ou cerca de 500 mg a cerca de 3600 mg por dia, nos dias no ciclo nos quais ela é administrada. Em outra modalidade, a combinação da invenção permite que doses diárias mais baixas (subterapêutica) da capecitabina sejam usadas, desse modo minimizando o risco de efeitos colaterais de limitação de dose. Em uma modalidade, a dose diária de capecitabina é 500 mg a 1000 mg, 250 a 1500 mg, ou cerca de 100 mg a 2000 mg/dia.

[075] Alternativamente, um ou mais dos agentes ativos nacombinação descrita aqui é para ser usado em uma quantidade supraterapêutica, isto é, em uma dosagem mais elevada na combinação do que quando usada sozinha. Nesta modalidade, o outro agente ativo é usado em uma quantidade terapêutica ou subterapêutica.

[076] Em uma modalidade, um regime como fornecido aqui éusado para tratar um neoplasma caracterizado por um neoplasma de superexpressão de erB-2 (HER-2). Em outra modalidade, um regime como fornecido aqui é usado para tratar um neoplasma caracterizado por superexpressão de um neoplasma de superexpressão de erB-1. Em ainda outra modalidade, um regime como descrito aqui é usado para tratar a câncer de mama. Em certas modalidades, o câncer de mama pode ser um câncer de mama metastático de superexpressão de erB-2 ou localmente avançado.

[077] Além disso, o composto de capecitabina e/ou composto 4-anilino-3-cianoquinolina (por exemplo, HKI-272, SKI-606, EKB-569)também pode ser administrado após a conclusão da quimioterapia como terapia de manutenção.

Componentes Opcionais dos Regimes

[078] Os regimes descritos aqui podem também incluir a administração de outros agentes que não são anti-neoplásicos, porém que melhoram os sintomas das doenças e/ou terapias neoplásicas.

[079] Em ainda outra modalidade, a combinação pode incluir umantidiarréico. Alguém de experiência na técnica facilmente seria capaz de selecionar um antidiarréico adequado para uso aqui incluindo, sem limitação, loperamida ou cloridrato de difenoxilato e sulfato de atropina. Alternativamente, o antidiarréico pode ser administrado ao paciente antes ou subsequente ao tratamento com o composto de capecitabina e/ou o composto de 4-anilino-3-cianoquinolina (por exemplo, HKI-272, SKI-606, EKB-569).

[080] Em uma outra modalidade, uma combinação tambémcontém um agente antiemético. Os exemplos de agentes antieméticos incluem, sem limitação, metoclopramida, Dolasetron, Granisetron, Ondansetron, Tropisetron, e Palonosetron, entre outros. Alternativamente, o antiemético pode ser administrado ao paciente antes ou subsequente ao tratamento com o composto de capecitabina e/ou o composto de 4-anilino-3-cianoquinolina (por exemplo, HKI-272, SKI- 606, EKB-569).

[081] Em ainda uma outra modalidade, a combinação tambémcontém um anti-histamínico. Os exemplos de anti-histamínicos incluem, sem limitação, Ciclizina, Difenildramina, Dimenidrinato (Gravol), Meclizina, Prometazina (Pentazine, Phenergan, Promacot), ou Hidroxizina, entre outros. Alternativamente, o anti-histamínico pode ser administrado ao paciente antes ou subsequente ao tratamento com o composto de capecitabina e/ou composto de HKI-272.

[082] Em ainda outra modalidade, a combinação pode incluir umfator de crescimento para prevenir e/ou tratar neutropenia. Tais fatores de crescimento podem facilmente ser selecionados por aqueles versados na técnica de acordo com as orientações práticas da Sociedade Americana de Oncologia Clínica (ASCO; 2006). Alternativamente, o fator de crescimento pode ser administrado ao paciente antes ou subsequente ao tratamento com o composto de capecitabina e/ou o composto 4-anilino-3-cianoquinolina (por exemplo, HKI-272, SKI-606, EKB-569).

[083] Em ainda outra modalidade, o regime pode ser usado emcombinação com outros agentes anti-neoplásicos.

[084] Como é típico com tratamentos de oncologia, os regimes dedosagem são estritamente monitorados pelo médico do tratamento, com base em numerosos fatores incluindo a gravidade da doença, a resposta da doença, qualquer toxicidade relacionada com o tratamento, idade, e saúde do paciente. Os regimes de dosagem são esperados variar de acordo com a rotina de administração.

[085] As dosagens e esquemas descritos acima podem servariados de acordo com o estado de doença particular e a condição total do paciente. Por exemplo, pode ser necessário ou desejável reduzir as doses acima mencionadas dos componentes do tratamento de combinação para reduzir a toxicidade. As dosagens e esquemas podem também variar se, além de uma combinação de um composto de 4-anilino-3-cianoquinolina (por exemplo, HKI-272, SKI-606, EKB- 569) e uma capecitabina, um ou mais agentes quimioterapêuticos adicionais são usados. O esquema pode ser determinado pelo médico o qual está tratando qualquer paciente particular usando sua experiência e conhecimento profissional.

Kits e Embalagens Farmacêuticas

[086] Também incluído é um produto ou embalagemfarmacêutica contendo um curso de um tratamento antineoplásico para um mamífero individual compreendendo um ou mais recipiente(s) tendo uma, uma a quatro, ou mais unidades do composto de HKI-272 na forma de dosagem de unidade, opcionalmente, uma, uma a quatro, ou mais unidades dos compostos de HKI-272 e capecitabina, e opcionalmente, outro agente ativo. As combinações podem estar na forma de um kit de partes.

[087] Para o composto de HKI-272 e/ou composto decapecitabina, é desejado que cada composto da combinação de compostos esteja na forma de uma dose de unidade. O termo “dose de unidade" ou "forma de dose de unidade" como usado aqui descreve uma forma de dose única incluindo, sem limitação, comprimidos, cápsulas, cápsulas, pó em saches ou frascos, bolsas para infusão de salina, como descrito acima.

[088] As formas de dose de unidade contêm de cerca de 0,1 acerca de 300 mg de um composto de HKI-272. Em outra modalidade, a forma de dose de unidade contém cerca de 5 a cerca de 300 mg do composto de HKI-272. Em outra modalidade, a forma de dose de unidade contém cerca de 50 a cerca de 300 mg do composto de HKI- 272. Em uma outra modalidade, a forma de dose de unidade contém cerca de 75 a cerca de 300 mg do composto de HKI-272. Em ainda uma outra modalidade, a forma de dose de unidade contém cerca de 100 a cerca de 300 mg do composto de HKI-272. Em ainda outra modalidade, a forma de dose de unidade contém cerca de 120 a cerca de 300 mg do composto de HKI-272. Em ainda uma outra modalidade, a forma de dose de unidade contém cerca de 160 a cerca de 300 mg do composto de HKI-272. Em outra modalidade, a forma de dose de unidade contém cerca de 200 a cerca de 300 mg do composto de HKI- 272. Em ainda outra modalidade, a forma de dose de unidade contém cerca de 240 a cerca de 300 mg do composto de HKI-272. Em uma outra modalidade, a forma de dose de unidade contém cerca de pelo menos aproximadamente 120 mg. Em ainda uma outra modalidade, a forma de dose de unidade contém pelo menos cerca de 160 mg. Em outra modalidade, a forma de dose de unidade contém pelo menos cerca de 240 mg.

[089] Atualmente, as doses de unidade de capecitabina estãocomercialmente disponíveis como comprimidos de 150 mg ou 500 mg sob o nome comercial XELODA®. Entretanto, outras doses de unidade adequadas podem ser preparadas quando desejado ou requerido.

[090] A invenção, portanto inclui administrar um composto deHKI-272 e composto de capecitabina a um paciente para o tratamento de um neoplasma. Em uma modalidade, o composto de HKI-272 é administrado separadamente do composto de capecitabina. Em uma outra modalidade, o composto de HKI-272 é administrado antes do composto de capecitabina. Em outra modalidade, o composto de HKI- 272 é administrado subsequente ao composto de capecitabina. Em ainda outra modalidade, o composto de HKI-272 e o composto de capecitabina são administrados simultaneamente, porémseparadamente. Em uma modalidade, o composto de HKI-272 e o composto de capecitabina são administrados juntos como uma preparação combinada.

[091] Em uma modalidade, um produto contém um composto deHKI-272 e composto de capecitabina como uma preparação combinada para uso simultâneo, separado ou sequencial no tratamento de um neoplasma em um mamífero em necessidade do mesmo. Em uma modalidade, o composto de HKI-272 é separadamente formulado a partir do composto de capecitabina.

[092] Em uma modalidade, uma embalagem farmacêuticacontém um curso de tratamento de um neoplasma para um mamífero individual, onde a embalagem contém unidades de um composto de HKI-272 em forma de dosagem de unidade e unidades de um composto de capecitabina na forma de dosagem de unidade. Em outra modalidade, uma embalagem farmacêutica contém um curso de tratamento de um neoplasma para um mamífero individual, onde a embalagem contém unidades de um composto de HKI-272 na forma de dosagem de unidade e unidades de um composto de capecitabina na forma de dosagem de unidade. Em ainda outra modalidade, a embalagem farmacêutica como descrito aqui contém um curso de tratamento de câncer de mama metastático para um mamífero individual.

[093] Também incluído é um produto ou embalagemfarmacêutica contendo um curso de um tratamento antineoplásico para um mamífero individual compreendendo um ou mais recipiente(s) tendo uma, uma a quatro, ou mais unidades do composto de SKI-606 na forma de dosagem de unidade e, opcionalmente, uma, uma a quatro ou mais unidades do composto SKI-606 e de capecitabina, e opcionalmente, outro agente ativo. As combinações podem estar na forma de um kit de partes.

[094] Para o composto de SKI-606 e/ou composto decapecitabina, é desejado que cada composto da combinação de compostos esteja na forma de uma dose de unidade. O termo “dose de unidade" ou "forma de dose de unidade" como usado aqui descreve uma forma de dose única incluindo, sem limitação, comprimidos, cápsulas, cápsulas, pó em saches ou frascos, bolsas de infusão de salina, como descrito acima.

[095] As formas de dose de unidade contêm de cerca de 0,1 acerca de 600 mg de um composto de SKI-606. Em outra modalidade, a forma de dose de unidade contém cerca de 5 a cerca de 600 mg do composto de SKI-606. Em outra modalidade, a forma de dose de unidade contém cerca de 50 a cerca de 500 mg do composto de SKI- 606. Em uma outra modalidade, a forma de dose de unidade contém cerca de 100 a cerca de 500 mg do composto de SKI-606. Em ainda uma outra modalidade, a forma de dose de unidade contém cerca de 150 a cerca de 500 mg do composto de SKI-606. Em ainda outra modalidade, a forma de dose de unidade contém cerca de 200 a cerca de 400 mg do composto de SKI-606. Em uma outra modalidade, a forma de dose de unidade contém cerca de pelo menos cerca de 120 mg. Em ainda uma outra modalidade, a forma de dose de unidade contém pelo menos cerca de 160 mg. Em outra modalidade, a forma de dose de unidade contém pelo menos cerca de 200 mg.

[096] Atualmente, as doses de unidade de capecitabina estãocomercialmente disponíveis como comprimidos de 150 mg ou 500 mg sob o nome comercial XELODA®. Entretanto, outras doses de unidade adequadas podem ser preparadas quando desejado ou requerido.

[097] A invenção, portanto inclui administrar um composto deSKI-606 e composto de capecitabina a um paciente para o tratamento de um neoplasma. Em uma modalidade, o composto de SKI-606 é administrado separadamente do composto de capecitabina. Em uma outra modalidade, o composto de SKI-606 é administrado antes do composto de capecitabina. Em outra modalidade, o composto de SKI- 606 é administrado subsequente ao composto de capecitabina. Em ainda outra modalidade, o composto de SKI-606 e o composto de capecitabina são administrados simultaneamente, porém separadamente. Em uma modalidade, o composto de SKI-606 e o composto de capecitabina são administrados juntos como uma preparação combinada.

[098] Em uma modalidade, um produto contém um composto deSKI-606 e composto de capecitabina como uma preparação combinada para uso simultâneo, separado ou sequencial no tratamento de um neoplasma em um mamífero em necessidade do mesmo. Em uma modalidade, o composto de SKI-606 é separadamente formulado a partir do composto de capecitabina.

[099] Em uma modalidade, a embalagem farmacêutica contémum curso de tratamento de um neoplasma para um mamífero individual, onde a embalagem contém de um composto de SKI-606 na forma de dosagem de unidade e unidades de um composto de capecitabina na forma de dosagem de unidade. Em outra modalidade, uma embalagem farmacêutica contém um curso de tratamento de um neoplasma para um mamífero individual, onde a embalagem contém unidade de um composto de SKI-606 na forma de dosagem de unidade e unidade de um composto de capecitabina na forma de dosagem de unidade. Em ainda outra modalidade, a embalagem farmacêutica como descrito aqui contém um curso de tratamento de câncer de mama metastático para um mamífero individual.

[0100] A administração dos componentes individuais ou umacomposição contendo dois ou mais componentes individuais pode empregar qualquer rotina adequada. Tais rotinas podem ser selecionadas de, por exemplo, oral, intravenosas (i.v.), respiratórias (por exemplo, nasal ou intrabronquiana), infusão, parenteral (além de i.v., tais como injeções intralesionais, intraperitoneais e subcutâneas), intraperitoneal, transdérmica (incluindo toda a administração através da superfície do corpo e os revestimentos internos das passagens corpóreas incluindo os tecidos epiteliais e mucosais), e vaginal (incluindo administração intrauterina). Outras rotinas de administração são também fáceis e incluem, sem limitação, liberação mediada por lipossoma, liberação tópica, nasal, sublingual, ureteral, intratecal, ocular ou ótica, implante, retal, ou intranasal.

[0101] Ao mesmo tempo em que os componentes podem serliberados através da mesma rotina, um produto ou embalagem descrito aqui pode conter um composto de capecitabina para liberação por uma rotina diferente do que aquela de um composto de 4-anilino-3- cianoquinolina (por exemplo, HKI-272, SKI-606, EKB-569), porexemplo, um ou mais dos componentes pode ser liberado oralmente, ao mesmo tempo em que o outro é administrado por outra rotina. Em uma modalidade, o composto de 4-anilino-3-cianoquinolina (por exemplo, HKI-272, SKI-606, EKB-569) é preparado para liberação oral e o composto de capecitabina é preparado para liberação intravenosa.

[0102] Opcionalmente, outros componentes ativos podem serliberados pela mesma rotina ou por rotinas diferentes como o composto de 4-anilino-3-cianoquinolina (por exemplo, HKI-272, SKI- 606, EKB-569) e/ou composto de capecitabina. Outras variaçõesestariam evidentes para alguém experiente na técnica.

[0103] Em ainda outra modalidade, os compostos ou componentesdo regime terapêutico são administrados uma vez por semana. Em certas situações, a dosagem com o composto de 4-anilino-3- cianoquinolina (por exemplo, HKI-272, SKI-606, EKB-569) pode ser retardada ou descontinuada durante um breve período (por exemplo, 1, 2 ou três semanas) durante o curso do tratamento. Um talretardamento ou descontinuação pode ocorrer uma vez, ou mais, durante o curso de tratamento. A quantidade eficaz é conhecida por alguém de experiência na técnica; também será dependente da forma do composto de 4-anilino-3-cianoquinolina (por exemplo, HKI-272, SKI-606, EKB-569). Alguém de experiência na técnica poderotineiramente realizar testes de atividade empírica para determinar a bioatividade do composto de 4-anilino-3-cianoquinolina (por exemplo, HKI-272, SKI-606, EKB-569) em bioensaios e desse modo determinar uma dosagem adequada para administrar.

[0104] O composto de 4-anilino-3-cianoquinolina (por exemplo,HKI-272, SKI-606, EKB-569) e compostos de capecitabina ou outros compostos opcionais usados na combinação e produtos descritos aqui podem ser formulados de qualquer maneira adequada. Entretanto, as quantidades de cada composto na dose de unidade podem variar amplamente dependendo do tipo de composição, regime, tamanho de uma dosagem de unidade, tipo de excipientes, e outros fatores bem conhecidos por aqueles de experiência ordinária na técnica. Em uma modalidade, a dose de unidade pode conter, por exemplo, 0,000001 por cento em peso (% em peso) a 10% em peso de qualquer um dos compostos. Em outra modalidade a dose de unidade pode conter cerca de 0,00001% em peso a 1% em peso, com o restante sendo o excipiente ou excipientes.

[0105] As composições descritas aqui podem estar em uma formaadequada para administração oral, por exemplo, comprimido, cápsula, cápsula, formas bucais, trociscos, pastilhas e líquidos, suspensões ou soluções orais; injeção parenteral (incluindo intravenosa, subcutânea, intramuscular, intravascular ou infusão), por exemplo, como uma solução estéril, suspensão ou emulsão; administração tópica, por exemplo, um unguento ou creme; administração retal, por exemplo, um supositório; ou a rotina de administração pode ser por injeção direta no tumor ou por liberação regional ou por liberação local. Em outras modalidades, um ou ambos os componentes do tratamento de combinação podem ser liberados endoscopicamente,intratraquealmente, intralesionalmente, percutaneamente,intravenosamente, subcutaneamente, intraperitonealmente ou intratumoralmente. Em geral as composições descritas aqui podem ser preparadas de uma maneira convencional usando excipientes ou veículos convencionais que são bem conhecidos na técnica. As composições farmacêuticas para uso oral podem também estar na forma de cápsulas de gelatina dura nas quais o ingrediente ativo é misturado com um excipiente sólido inerte, por exemplo, carbonato de cálcio, fosfato de cálcio, ou caulim, ou como cápsulas de gelatina macia nas quais o ingrediente ativo é misturado com água ou um óleo, tal como óleo de amendoim, parafina líquida ou óleo de oliva. Em uma modalidade, um ou ambos do referido composto de capecitabina e referido composto de 4-anilino-3-cianoquinolina (por exemplo, HKI- 272, SKI-606, EKB-569) são liberados oralmente ao referido paciente.

[0106] As cápsulas podem conter misturas do composto(s) ativocom cargas inertes e/ou diluentes tais como os amidos farmaceuticamente aceitáveis (por exemplo, amido de milho, batata ou tapioca), açúcares, agentes adoçantes artificiais, celuloses em pó, tais como celuloses cristalinas e microcristalinas, farinhas, gelatinas, gomas, etc.

[0107] As formulações de comprimido ou cápsula podem ser feitaspor métodos de compressão convencional, granulação úmida, ou granulação seca e utilizam diluentes, agentes aglutinantes, lubrificantes, desintegrantes, agentes de modificação de superfície (incluindo tensoativos), agentes de suspensão ou estabilizantes farmaceuticamente aceitáveis, incluindo, porém não limitados a, estearato de magnésio, ácido esteárico, talco, sulfato de laurila de sódio, celulose microcristalina, cálcio de carboximetilcelulose, polivinilpirrolidona, gelatina, ácido algínico, goma acácia, goma xantana, citrato de sódio, silicatos complexos, carbonato de cálcio, glicina, dextrina, sacarose, sorbitol, fosfato de dicálcio, sulfato de cálcio, lactose, caulim, manitol, cloreto de sódio, talco, amidas secas e açúcar em pó. Os agentes de modificação de superfície preferidos incluem agentes de modificação de superfície não iônicos e aniônicos. Os exemplos representativos de agentes de modificação de superfície incluem, porém não estão limitados a, poloxamer 188, cloreto de benzalcônio, estearato de cálcio, álcool de cetoestearila, cera emulsificante de cetomacrogol, ésteres de sorbitana, dióxido de silício coloidal, fosfatos, dodecilsulfato de sódio, silicato de alumínio de magnésio, e trietanolamina.

[0108] As formulações orais aqui, por exemplo, comprimidos,cápsulas, ou cápsulas descritas acima, podem utilizar formulações de liberação com o tempo ou retardamento padrões para alterar a absorção do composto(s) ativo. A formulação oral pode também consistir em administrar o ingrediente ativo em água ou um suco de fruta, contendo solubilizantes ou emulsificantes apropriados quando necessário.

[0109] As formas farmacêuticas adequadas para uso injetávelincluem soluções ou dispersões aquosas estéreis e pó estéril para a preparação extemporânea de dispersões ou soluções injetáveis estéreis. Em todos os casos, a forma deve ser estéril e deve ser fluída na medida em que a seringabilidade fácil existe. Deve ser estável sob as condições de fabricação e armazenamento e deve ser preservada contra a ação contaminante de microorganismos tais como bactérias e fungos. O veículo pode ser um solvente ou meio de dispersão contendo, por exemplo, água, etanol, poliol (por exemplo, glicerol, propileno glicol e polietileno glicol líquido), misturas adequadas dos mesmos, e óleos vegetais. As formulações injetáveis preferidas contendo capecitabina são descritas na técnica. Em uma modalidade, os compostos podem ser administrados parenteralmente ou intraperitonealmente. As soluções ou suspensões destes compostos ativos como uma base livre ou sal farmacologicamente aceitável podem ser preparadas em água adequadamente misturada com um tensoativo tal como hidróxi-propilcelulose. As dispersões podem também ser preparadas em glicerol, polietileno glicóis e misturas dos mesmos em óleos. Em condições ordinárias de armazenamento e uso, estas preparações podem conter um preservativo para prevenir o crescimento de microorganismos. Em uma modalidade, um ou ambos de capecitabina e compostos de HKI-272 são liberadosintravenosamente.

[0110] Para uso aqui, administrações transdérmicas incluem todasas administrações através da superfície do corpo e dos revestimentos internos de passagens corpóreas incluindo tecidos epiteliais e mucosais. Tais administrações podem ser realizadas usando os presentes compostos, ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, em loções, cremes, espumas, emplastros, suspensões, soluções, e supositórios (retal e vaginal). A administração transdérmica pode ser realizada através do uso de um emplastro transdérmico contendo o composto ativo e um veículo que é inerte ao composto ativo, é não tóxico à pele, e permite a liberação do agente para absorção sistêmica na corrente sanguínea através da pele. O veículo pode tomar qualquer número de formas tal como cremes e unguentos, pastas, géis, e dispositivos oclusivos. Os cremes e unguentos podem ser emulsões viscosas líquidas ou semissólidas do tipo de óleo em água ou água em óleo. As pastas compreendidas de pó absortivo dispersam em petróleo ou petróleo hidrofílico contendo o ingrediente ativo também podem ser adequadas. Uma variedade de dispositivos oclusivos pode ser usada para liberação do ingrediente ativo na corrente sanguínea tal como uma membrana semi-permeável cobrindo um reservatório contendo o ingrediente ativo com ou sem um veículo, ou uma matriz contendo o ingrediente ativo. Outros dispositivos oclusivos são conhecidos na literatura.

[0111] As formulações de supositório podem ser feitas demateriais tradicionais, incluindo manteiga de cacau, com ou sem a adição de ceras para alterar o ponto de fusão do supositório, e glicerina. As bases de supositório solúveis em água, tais como polietileno glicóis de vários pesos moleculares, podem também ser usadas.

[0112] Em outra modalidade, um ou ambos os composto de 4-anilino-3-cianoquinolina (por exemplo, HKI-272, SKI-606, EKB-569) e compostos de capecitabina podem ser liberados pelo uso de lipossomas que se fundem com a membrana celular e ou são endocitosados, isto é, empregando-se os ligantes presos ao lipossomadiretamente ao oligonucleotídeos, que se liga aos receptores de proteína de membrana superficial da célula resultando em endocitose. Ao utilizar os lipossomas, particularmente onde a superfície de lipossoma carrega os ligantes específicos para células alvo, ou são de outro modo preferencialmente direcionados a um órgão específico, alguém pode focar na liberação de um ou mais compostos nas células alvo in vivo. (Veja, por exemplo, Al-Muhammed, J. Microencapsul. 13:293-306, 1996; Chonn, Curr. Opin. Biotechnol. 6:698-708, 1995; Ostro, Am. J. Hosp. Pharm. 46:1576-1587, 1989). Em outros casos, a preparação preferida de um ou mais dos componentes pode ser um pó liofilizado.

[0113] Os materiais de encapsulação também podem serempregados com um ou mais dos compostos e o termo “composição" pode incluir o ingrediente ativo em combinação com um material de encapsulação como uma formulação, com ou sem outros veículos. Por exemplo, os compostos também podem ser liberados como microesferas para liberação lenta no corpo. Em uma modalidade, as microesferas podem ser administradas através de injeção intradérmica de microesferas contendo fármaco, as quais lentamente liberam subcutaneamente (veja, Rao, J. Biomater Sci. Polym. Ed. 7:623-645, 1995; como formulações de gel biodegradáveis e injetáveis (veja, por exemplo, Gao, Pharm. Res. 12:857-863, 1995); ou, como microesferas para administração oral (veja, por exemplo, Eyles, J. Pharm. Pharmacol. 49:669-674, 1997). Ambas as rotinas transdérmicas eintradérmicas proporcionam liberação constante durante semanas ou meses. As selos podem também ser usados na liberação dos compostos da presente invenção, por exemplo, medicamentos anti- ateroscleróticos.

[0114] Em uma modalidade um kit inclui um primeiro recipientecom uma composição adequada contendo um composto de HKI-272 e um segundo recipiente com uma composição adequada contendo um composto de capecitabina.

[0115] Consequentemente, é fornecido um kit para uso notratamento ou profilaxia de câncer. Este kit inclui compreendendo: a) Composto de HKI-272 junto com um excipiente ou veículo farmaceuticamente aceitável, em uma primeira forma de dosagem de unidade; b) um composto de capecitabina junto com um excipiente ou veículo farmaceuticamente aceitável, e uma segunda forma de dosagem de unidade; e c) um recipiente para conter as referidas primeiras e segundas formas.

[0116] Em outra modalidade, as embalagens farmacêuticascontêm um curso de tratamento antineoplásico para um mamífero individual compreendendo um recipiente tendo uma unidade de um composto de HKI-272 na forma de dosagem de unidade, um contendo ter uma unidade de um composto de capecitabina, e opcionalmente, um recipiente com outro agente ativo.

[0117] Em uma modalidade separada um kit inclui um primeirorecipiente com uma composição adequada contendo um composto de SKI-606 e um segundo recipiente com uma composição adequada contendo um composto de capecitabina.

[0118] Consequentemente, é fornecido um kit para uso notratamento ou profilaxia de câncer. Este kit inclui compreender: a) Composto de SKI-606 junto com um excipiente ou veículo farmaceuticamente aceitável, em uma primeira forma de dosagem de unidade; b) um composto de capecitabina junto com um excipiente ou veículo farmaceuticamente aceitável, em uma segunda forma de dosagem de unidade; e c) um recipiente para conter as referidas primeira e segunda dosagens.

[0119] Em algumas modalidades, as composições estão emembalagens em uma forma fácil para administração. Em outras modalidades, as composições estão na forma concentrada em embalagens, opcionalmente com o diluente requerido para preparar uma solução final para administração. Em ainda outras modalidades, o produto contém um composto descrito aqui na forma sólida e, opcionalmente, um recipiente separado com um veículo ou solvente adequado.

[0120] Em ainda outras modalidades, as embalagens/kits acimaincluem outros componentes, por exemplo, instruções para diluição, mistura e/ou administração do produto, outros recipientes, seringas, agulhas, etc. Outros componentes de embalagem/kit são facilmente evidentes para alguém de experiência na técnica.

[0121] Além dos agentes quimioterapêuticos opcionais ecompostos opcionais notados acima, os regimes e métodos descritos aqui podem ser realizados antes de, concorrentemente com, ou subsequente a outros procedimentos de não medicação. Em uma modalidade, a radiação pode ser realizada antes de, concorrentemente com, ou subsequente ao tratamento com o composto de 4-anilino-3-cianoquinolina (por exemplo, HKI-272, SKI- 606, EKB-569) e compostos de capecitabina.

[0122] Em uma outra modalidade, um produto contendocapecitabina e um composto de 4-anilino-3-cianoquinolina (por exemplo, HKI-272, SKI-606, EKB-569) é fornecido. O produto é útil como uma preparação combinada para uso simultâneo, separado ou sequencial no tratamento de um neoplasma em um mamífero.

[0123] Em ainda uma outra modalidade, uma embalagemfarmacêutica para tratar um neoplasma em um indivíduo mamífero é fornecida. A embalagem farmacêutica contém pelo menos uma unidade de capecitabina e pelo menos uma unidade de um composto de 4-anilino-3-cianoquinolina (por exemplo, HKI-272, SKI-606, EKB- 569).

[0124] Em outra modalidade, uma composição farmacêutica é fornecida e contém capecitabina, um composto de 4-anilino-3- cianoquinolina (por exemplo, HKI-272, SKI-606, EKB-569), e pelomenos um veículo farmaceuticamente aceitável. Desejavelmente, a composição farmacêutica é útil para tratar um neoplasma em um mamífero.

[0125] Em ainda outra modalidade, um método de tratar umneoplasma associado com a superexpressão ou amplificação de HER- 2 em um mamífero em necessidade do mesmo é fornecido. O método inclui administrar uma dose de unidade de um composto de capecitabina e administrar uma dose de unidade de um composto de 4-anilino-3-cianoquinolina (por exemplo, HKI-272, SKI-606, EKB-569). Em uma modalidade, para identificar os pacientes objetos para o tratamento de acordo com os métodos da invenção, métodos de avaliação aceitos são empregados para determinar os fatores de risco com uma condição ou doença alvo ou suspeita ou para determinar o estado de uma doença ou condição existente em um paciente. Estes métodos de avaliação incluem, por exemplo, preparações convencionais para determinar os fatores de risco que estão associados com a condição ou doença alvo ou suspeita. Estes e outros métodos de rotina permitem que o médico selecione pacientes em necessidade da terapia usando os métodos e formulações da presente invenção. Em uma modalidade, o "indivíduo", "pessoa" ou "paciente" pode ter nenhum tratamento quimioterapêutico anteriormente. Em outra modalidade, o "indivíduo", "pessoa" ou "paciente" pode ter anteriormente sofrido tratamento quimioterapêutico. Em outra modalidade, o "indivíduo", "pessoa" ou "paciente" pode ter sido previamente administrado com um inibidor de classe de aniloquinazolina. Em uma outra modalidade, o "indivíduo", "pessoa" ou "paciente" pode ter sido anteriormente administrado com lapatinibe ou geftinibe como o inibidor da classe de aniloquinazolina. Desejavelmente, a contagem sanguínea do paciente antes de tratamento com as combinações descritas é estável o suficiente para permitir a administração das combinações descritas aqui. Em uma modalidade, a contagem de neutrófilo do paciente antes da administração dos compostos de capecitabina e de 4-anilino-3- cianoquinolina (por exemplo, HKI-272, SKI-606, EKB-569) é pelomenos 1500. Em outra modalidade, a contagem de plaqueta dos pacientes antes da administração dos compostos de capecitabina e de 4-anilino-3-cianoquinolina (por exemplo, HKI-272, SKI-606, EKB-569) é pelo menos 100.000/L.

[0126] Os seguintes exemplos ilustram os usos das combinaçõesda invenção. Será facilmente entendido que as alterações ou modificações, por exemplo, na formulação dos componentes, nas rotinas de liberação, e na dosagem, podem ser feitas por razões conhecidas por aquele de experiência na técnica.Exemplos

[0127] A combinação de lapatinibe e capecitabina foi escolhidacomo a terapia de comparação neste estudo devido à aprovação recente pelo FDA para o tratamento de pacientes com câncer de mama metastático ou avançado cujos tumores superexpressam erbB-2 e os quais receberam antes da terapia incluindo uma antraciclina, um taxano, e trastuzumabe. A experiência de registro indicou um ORR de 24% e TTP médio de 27 semanas para a combinação de ambos os fármacos (por revisão independente).

[0128] Análise farmacocinética preliminar (PK) demonstrou que aabsorção de neratinibe foi relativamente lenta, e a concentração máxima (Cmax) foi geralmente alcançada em 3 a 6 horas. Após a administração oral, a Cmax de neratinibe e a área sob a curva de concentração versus tempo (AUC) aumentou de uma maneira dependente da dose em geral. Os valores de Cmax em estado estável e AUC médios foram 70,1 ng/mL e 975 ng^h/mL para o grupo de dose de 180-mg, respectivamente, 73,5 ng/mL e 939 ng^h/mL para o grupo de dose de 240-mg, respectivamente, 90,4 ng/mL e 1333 ng^h/mL para o grupo de dose de 320-mg, respectivamente, e 105 ng/mL e 1704 ng^h/mL para a dose maior de 400 mg, respectivamente. A exposição de neratinibe (AUC) aumentou 1,2- a 2,7 vezes (relação de acúmulo médio) quando comparando a exposição em estado estável no dia 21 após a administração diária repetida com a exposição no dia1 após a administração de 80 a 400 mg de neratinibe. A relação de acúmulo médio foi 1,2 após uma dose de 240-mg, indicando nenhum acúmulo significante de neratinibe após administração de dose diária repetida na dose a ser usada nesta experiência proposta.

[0129] Os dados indicaram uma distribuição lenta de neratinibecom um grande volume evidente de distribuição (Vz/F no dia 1: cerca de 3188 a 6181 L) após absorção oral. Após a administração oral no dia 1, neratinibe foi eliminado com uma meia vida terminal evidente média (t1/2) de aproximadamente 13 a 17 horas. Houve de moderada a grande variabilidade em neratinibe t1/2, Cmax, e AUC; coeficientes de variação (CVs) geralmente variaram de 8% a 90%.

[0130] Em um estudo de fase 2 contínuo, neratinibe está sendoadministrado como doses orais diárias de 240 mg em pacientes com câncer de mama metastático ou superexpressando erbB-2 avançado, os quais receberam até 4 regimes de tratamento de quimioterapia citotóxica anterior, com terapia de trastuzumabe anterior para doença metastática ou localmente avançada (>6 semanas) ou com nenhuma exposição ao tratamento alvejado por erbB-2. Resultados preliminares foram obtidos para 124 pacientes avaliáveis quanto a eficácia com base na avaliação independente e 131 pacientes avaliáveis por avaliação do investigador. Para pacientes com terapia contendo trastuzumabe anterior no ajuste metastático, o ORR foi 26% (95% de CI: 16-39%; independentemente avaliado) e 35% (95% de CI: 23-47%; investigador avaliado), ao mesmo tempo em que um ORR de 51% (95% de CI: 38-64%; independentemente avaliado) e 62% (95% de CI: 49-74%; investigador avaliado) foi observado em pacientes que não receberam fármaco de trastuzumabe. A Sobrevivência Livre de Progressão Média (PFS) para avaliação independente (e investigador) foi 23 (22), com uma taxa de PFS de 16 semanas de 61% (57%) em pacientes que receberam trastuzumabe antes. Para pacientes que não receberam trastuzumabe, PFS por avaliação independente (e investigador) foi 40 (35), com uma taxa de PFS de 16 semanas de 75% (78%).

[0131] A AE predominante foi diarréia, que foi reversível egeralmente tratável por medicação, descontinuação temporária do tratamento, ou redução de dose. A diarréia que foi considerada relacionada com neratinibe ocorreu com uma frequência de 94% dos pacientes. Destes, a diarréia de grau 3-4 foi experimentada por 25 % dos pacientes. Outros AEs comuns foram náuseas (relacionada com neratinibe em 30%, grau 3-4 em 2% dos pacientes), vômito (relacionado em 23 %, grau 3-4 em 2 %), fadiga (relacionada em 20%, grau 3-4 em < 2 %), e anorexia (relacionada em 16 %, grau 3-4 em 4 %). Estes dados mostram que as doses orais diárias de 240 mg de neratinibe são geralmente bem toleradas, e neratinibe tem atividade antitumor significante em pacientes com câncer de mama avançado de erbB-2 positivo [Burstein, HJ, Awada A, Badwe R, e outros 2007. Presented at the Poster presented at the SABCS, San Antonio, USA].

[0132] Exemplo 1: Atividade Anti-tumor de Combinação deNeratinibe (HKI-272) e Capecitabina

[0133] Os pacientes com tumores sólidos serão inscritos em cadagrupo de dose da combinação de neratinibe e capecitabina. Cada paciente participará em somente 1 grupo de dose. Para o propósito deste estudo, um ciclo é definido como um período de 21 dias.

[0134] Cada paciente participará em somente 1 nível de dose. Ospacientes receberão comprimidos de neratinibe orais (160 ou 240 mg) diariamente em combinação com capecitabina oral (750 ou 1000 mg/m2 BID (duas vezes diariamente)) nos dias 1-14 de um ciclo de 21 dias (nenhuma capecitabina administrada nos dias 15-21). Para propósitos comparativos, lapatinibe [TYKERB®] é administrado oralmente uma vez por dia continuamente de acordo com a instrução do fabricante.

• Se nível de dose 1 não for tolerado, Parte 2 prosseguirá com 2 ramificações: A (neratinibe) e C (lapatinibe + capecitabina).• Se o nível de dose 1 for tolerado, porém o nível de dose 2 não for tolerado, um nível de dose intermediário em 200 mg de neratinibe em combinação com 750 mg/m2 de BID capecitabina pode ser investigado para MTD.• Ajustes e retardamento de doses serão permitidos. A todos os pacientes são permitidos um máximo de retardamento de dose de 3 semanas consecutivas para possibilitar que a toxicidade resolva.

[0135] Como usado aqui, uma resposta complete (CR) refere-seao desaparecimento de todas as lesões alvo. Uma resposta parcial (PR) refere-se a uma diminuição de pelo menos 30% na soma do diâmetro mais longo (LD), tomando como referência o LD da soma do valor de referência. A doença estável é definida como nem tendo encolhimento suficiente para qualificar para PR nem aumento suficiente para qualificar para PD, tomando como referência o LD de soma menor assim que o tratamento começou.

[0136] Exemplo 2: HKI-272 + Capecitabina em câncer de mama deerbB-2 positivo

[0137] Os pacientes tendo cânceres de mama metastáticosdiagnosticados são tratados usando um regime de HKI-272 e capecitabina para os três ciclos de 21 dias. Os grupos de controle incluem pacientes que receberão monoterapia de HKI-272 oral (240 mg diariamente) (Grupo 1) ou uma combinação de lapatinibe [TYKERB®, oral 1250 mg diariamente] e capecitabina [XELODA®, oral 2000 mg diariamente] (Grupo 2) de acordo com as recomendações do fabricante.

[0138] Os pacientes receberam comprimidos orais de HKI-272(160 mg ou 240 mg) diariamente em combinação com capecitabina oral (750 mg ou 1000 mg duas vezes por dia) nos dias 1-14 de um ciclo de 21 dias (nenhuma capecitabina administrada nos dias 15-21). A dosagem oral de HKI-272 começa no ciclo 1 e continua nos dias restantes de cada ciclo.

[0139] É antecipado que os resultados mostrarão que HKI-272 emcombinação com capecitabina significantemente melhorarão a taxa de resposta objetiva quando comparada com a combinação de lapatinibe e capecitabina e/ou tempo prolongado sujeito a progressão de tumor (TTP) quando comparado com a monoterapia de capecitabina. É também antecipado que os efeitos colaterais serão minimizados quando comparados com a combinação de lapatinibe e capecitabina, em vista das menores dosagens eficazes permitidas pela combinação de HKI-272 e capecitabina.

[0140] Todas as publicações citadas nesta especificação sãoincorporadas aqui por referência. Ao mesmo tempo em que a invenção foi descrita com referência às modalidades particulares, será apreciado que as modificações possam ser feitas sem afastar-se do espírito da invenção. Tais modificações são pretendidas incluírem-se no escopo das reivindicações anexas.

[0141] Exemplo 3: Atividade Anti-tumor de Combinação deBosutinibe (SKI-606) e Capecitabina

[0142] Os pacientes com tumores sólidos serão inscritos em cadagrupo de dose da combinação de bosutinibe e capecitabina. Cada paciente participará em somente 1 grupo de dose. Para o propósito deste estudo, um ciclo é definido como um período de 21 dias.

[0143] Cada paciente participará em somente 1 nível de dose. Ospacientes receberão comprimidos de bosutinibe orais (200-400 mg) diariamente em combinação com capecitabina oral (500 - 1000 mg/m2 de BID (duas vezes por dia)) nos dias 1-14 de um ciclo de 21 dias (nenhuma capecitabina administrada nos dias 15-21). Para propósitos comparativos, lapatinibe [TYKERB®] é administrado oralmente uma vez por dia continuamente de acordo com instrução do fabricante.

• Se o nível de dose 1 não for tolerado, Parte 2 prosseguirá com 2 ramificações: A (bosutinibe) e C (lapatinibe + capecitabina).• Se o nível de dose 1 for tolerado, porém o nível de dose 2 não for tolerado, um nível de dose intermediário em 200 mg de bosutinibe em combinação com 750 mg/m2 de BID capecitabina pode ser investigado para MTD.• Os retardamentos e ajustes de dose serão permitidos. A todos os pacientes são permitidos um máximo de 3 semanas consecutivas de retardamento de dose para permitir que as toxicidades resolvam.

[0144] Como usado aqui, uma resposta completa (CR) refere-seao desaparecimento de todas as lesões alvo. Uma resposta parcial (PR) refere-se uma diminuição de pelo menos 30% na soma do diâmetro mais longo (LD), tomando como referência o LD de soma de valor de referência. A doença estável é definida como nem tendo encolhimento suficiente para qualificar para PR nem aumento suficiente para qualificar para PD, tomando como referência o LD de soma menor assim que o tratamento iniciou.

[0145] Exemplo 4: SKI-606 + Capecitabina em câncer de mama deerbB-2 positivo

[0146] Os pacientes tendo diagnosticado cânceres de mamametastáticos são tratados usando um regime de SKI-606 e capecitabina durante três ciclos de 21 dias. Os grupos de controle incluem os pacientes que receberão monoterapia de SKI-606 oral (200-400 mg diariamente) (Grupo 1) ou uma combinação de lapatinibe [TYKERB®, oral 1250 mg diariamente] e capecitabina [XELODA®, oral 1000 mg diariamente] (Grupo 2) de acordo com as recomendações do fabricante.

[0147] Os pacientes receberam comprimidos de SKI-600 orais(200 mg ou 400 mg) diariamente em combinação com capecitabina oral (250 mg ou 500 mg duas vezes por dia) nos dias 1-14 de um ciclo de 21 dias (nenhuma capecitabina administrada nos dias 15-21). A dosagem oral de SKI-606 começa no ciclo 1 e continua nos dias restantes de cada ciclo.

[0148] É antecipado que os resultados mostrarão que SKI-606 emcombinação com capecitabina significantemente melhorarão a taxa de resposta objetiva quando comparado com a combinação de lapatinibe e capecitabina e/ou tempo prolongado sujeito à progressão de tumor (TTP) quando comparado com a monoterapia de capecitabina. É também antecipado que os efeitos colaterais serão minimizados quando comparados com a combinação de lapatinibe e capecitabina, em vista das menores dosagens eficazes permitidas pela combinação de SKI-606 e capecitabina.

[0149] Todas as publicações citadas nesta especificação sãoincorporadas aqui por referência. Ao mesmo tempo em que a invenção foi descrita com referência às modalidades particulares, será apreciado que as modificações possam ser feitas sem afastar-se do âmbito da invenção. Tais modificações são pretendidas incluírem-se no escopo das reivindicações anexas.

Claims

1. Uso de neratinibe ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em combinação com capecitabina, caracterizado pelo fato de ser na fabricação de um medicamento para tratar câncer de mama metastático de ErbB-2 positivo.

2. Uso, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o câncer de mama é um câncer de mama localmente avançado.

3. Uso, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que o neratinibe e capecitabina são fabricados para administração oral.

4. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que o neratinibe é administrado em uma dose de unidade.

5. Uso, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que o referido composto de capecitabina é administrado em uma dose de unidade.

6. Uso, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que capecitabina é administrado em uma quantidade de 1.250 mg a 3.000 mg por dia.

7. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que capecitabina é administrada pelo menos uma vez durante um período de 21 dias.

8. Uso, de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que o regime de capecitabina é continuado durante 3 a 6 ciclos.

9. Uso, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que neratinibe ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é fabricado para administração em uma quantidade de pelo menos 40 mg.

10. Uso, de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que neratinibe ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é fabricado para administração em uma quantidade de pelo menos 120 mg.

11. Uso, de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que neratinibe ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é fabricado para administração em uma quantidade de pelo menos 240 mg.

12. Uso, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que neratinibe ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é fabricado para administração diária.

13. Uso, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que neratinibe ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é fabricado para administração por pelo menos uma vez por dia.

14. Uso, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que neratinibe ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é fabricado para administração durante pelo menos 2 semanas contínuas.

15. Uso, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que neratinibe ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é fabricado para administração antes do referido composto de capecitabina.

16. Uso, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que neratinibe ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é fabricado para administração após capecitabina.

17. Uso, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que neratinibe ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é fabricado para administração simultânea com capecitabina.

18. Uso, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a administração de capecitabina é descontinuada após 24 semanas.

19. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 18, caracterizado pelo fato de que o sal farmaceuticamente aceitável de neratinibe é maleato de neratinibe.

20. Produto, caracterizado pelo fato de que contém capecitabina, neratinibe ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e pelo menos um veículo farmaceuticamente aceitável em um regime combinado para tratar câncer de mama metastático de ErbB-2 positivo em um mamífero.

21. Produto, de acordo a reivindicação 20, caracterizado pelo fato de que o sal farmaceuticamente aceitável de neratinibe é maleato de neratinibe.

22. Kit farmacêutico para tratar câncer de mama metastático de ErbB-2 positivo em um indivíduo mamífero, sendo o referido kit farmacêutico, caracterizado pelo fato de que compreende:(a) pelo menos uma dose de unidade de capecitabina; e(b) pelo menos uma dose de unidade de neratinibe ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

23. Kit farmacêutico, de acordo a reivindicação 22, caracterizado pelo fato de que o sal farmaceuticamente aceitável de neratinibe é maleato de neratinibe.