ES2614912T3 - Combinaciones antineoplásicas de 4-anilino-3-cianoquinolinas y capecitabina - Google Patents
Combinaciones antineoplásicas de 4-anilino-3-cianoquinolinas y capecitabina Download PDFInfo
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Abstract
Una combinación de neratinib y sales farmacéuticamente aceptables del mismo con capecitabina para usar en un método para tratar un cáncer de mama metastático Erb-2 positivo.
Description
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DESCRIPCION
Combinaciones antineoplasicas de 4-anilino-3-cianoquinolinas y capecitabina Antecedentes de la invencion
El cancer de mama es la malignidad mas frecuentemente diagnosticada en mujeres y una de las dos causas principales de muertes relacionadas con cancer en mujeres en todo el mundo [Parkin DM, Fernandez LM. Use of statistics to assess the global burden of breast cancer. Breast Journal. Enero-Febrero de 2006; Supl. 12 1:S70-80]. La incidencia del cancer de mama se estima que alcanzara a 5 millones de mujeres en la proxima decada.
Entre la mujeres con cancer de mama primario, el 40 a 50% desarrollara enfermedad metastatica, que a pesar de la quimioterapia citotoxica activa y los mas nuevos agentes biologicos permanece incurable [Smith I. Goals of treatment for patients with metastatic breast cancer. Seminars in Oncology. Febrero de 2006; 33 (1 Supl. 2):S2-5]. Como resultado, se pretende un tratamiento para la paliacion y mejora de calidad de vida, inhibicion de la progresion de la enfermedad y mejora en el tiempo de supervivencia.
La familia del homologo del oncogen viral de leucemia eritroblastica (erb) de los inhibidores de tirosina quinasa (TKIs) consiste en 4 miembros: erbB-1 (EGFR [receptor del factor de crecimiento epidermico]), erbB-2 (HER2, neu), erbB-3 (HER3) y erbB-4 (HER4). La familia de receptores erbB esta implicada en la proliferacion celular, tumorigenesis y metastasis y se expresa de forma anormal en multiples tipos de tumores. El papel oncogenico de erbB-2 se ha documentado lo mas extensamente en el cancer de mama, donde se da la amplificacion genica (como se mide por hibridacion fluorescente positiva in situ [FISH]) o sobreexpresion (como se mide por inmunohistoqmmica [IHC]3+) en el 25%-30% de los canceres de mama. Los sujetos con canceres de mama que sobreexpresan erbB-2 se han asociado con enfermedad mas agresiva y pronostico mas pobre que para los sujetos cuyos tumores no sobreexpresan erbB-2 [Pegram MD, et al., The molecular and cellular biology of HER2/neu gene amplification/overexpression and the clinical development of herceptin (trastuzumab) therapy for breast cancer. Cancer Treatment & Research. 2000; 103:57 75].
Muchos agentes citotoxicos diferentes estan disponibles actualmente para el tratamiento de cancer de mama metastatico (CMM), y multiples factores determinan la eleccion del tratamiento. Estos incluyen terapia adyuvante previa, caractensticas del tumor, caractensticas del sujeto y preferencia del sujeto. Como la antraciclina y los taxanos son los agentes citotoxicos mas activos en el cancer de mama, los regfmenes que contienen antraciclina/taxano son el soporte de la terapia adyuvante.
La capecitabina ha estado en el mercado desde 1998, cuando fue la primera quimioterapia oral aprobada por la FDA para el tratamiento del cancer de mama metastatico [FDA. Informacion de prescripcion para Xeloda® (capecitabina) Gobierno de EE.UU.; 2006]. La capecitabina (5'-desoxi-5-fluoro-N-[(pentiloxi)carbonil]-citidina) es un analogo de carbamato de fluoropiridina con actividad antitumoral. La capecitabina se usa como monoterapia y en regfmenes de terapia de combinacion para el tratamiento y gestion paliativa de varias formas de cancer que incluyen el cancer colorectal y de mama. A pesar de su utilidad clmica demostrada, hay un numero de desventajas asociadas con el uso de la capecitabina que pueden ser limitantes de la dosis y que pueden dejar pacientes incapaces de tolerar el tratamiento que usa capecitabina. Las reacciones adversas normalmente vistas durante la terapia sistemica que usa capecitabina incluyen diarrea, estomatitis, nausea y vomito, smdrome mano-pie, anemia, hiperbilirrubinemia, dermatitis y alopecia. Otros efectos adversos asociados con la administracion sistemica de capecitabina incluyen estrenimiento, dolor abdominal, edema, disminucion del apetito, disnea, dolor de espalda, neutropenia, trastornos de las unas, pirexia, astenia, fatiga, debilidad, dolor de cabeza, mareos, anorexia, artralgia, mialgia, fiebre neutropenica, tos, dolor de garganta, leucopenia y trombocitopenia.
Se ha descrito el uso del anticuerpo trastuzumab para el tratamiento del cancer de mama. Sin embargo, las celulas del cancer de mama pueden volverse resistentes al trastuzumab en la base del receptor erbB-2 truncado en el dominio extracelular (DEC), que no puede reconocerse mas por el anticuerpo [Xia, W. Truncated ErbB2 receptor (p95ErbB2) is regulated by heregulin through heterodimer formation with ErbB3 yet remains sensitive to the dual EGFR/ErbB2 kinase inhibitor GW572016. Oncogene 2004, 23:646-653], o por la coactivacion de la senalizacion de erbB-1 [Rampaul, RS, et al, Clinical value of epidermal growth factor receptor expression in primary breast cancer. Adv Anat Pathol 2005, 12:271-273; Zaczck, A, et al., The diverse signaling netWork of EGFR, hEr2, HER3 and HER4 tyrosine kinase receptors and the consequences for therapeutic approaches. Histol Histopathol 2005, 20:10051015].
Lo que se necesita son terapias efectivas adicionales para tumores solidos y/o cancer de mama.
Compendio de la invencion
En un aspecto, se proporciona una terapia de combinacion. Esta terapia de combinacion comprende un regimen que implica los dos agentes antineoplasicos HKI-272 (neratinib) y capecitabina.
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Se describe en esta memoria, una terapia de combinacion para el tratamiento de un neoplasma tumoral solido en un sujeto que incluye administrar HKI-272 y administrar capecitabina.
La terapia de combinacion inventiva se utiliza para el tratamiento de cancer de mama localmente avanzado o metastatico ErbB-2 positivo. Esta terapia de combinacion comprende repartir una combinacion de HKI-272 y capecitabina.
En aun un aspecto adicional, se proporciona un paquete farmaceutico para el uso en un metodo para tratar cancer de mama metastatico Erb-2 positivo en un marnffero individual e incluye (a) al menos una dosis unitaria de capecitabina; y (b) al menos una dosis unitaria de HKI-272.
En otro aspecto, se describe una composicion farmaceutica y contiene capecitabina, HKI-272, y al menos un vetuculo farmaceuticamente aceptable.
En aun otro aspecto, se proporciona la combinacion inventiva para usar en un metodo para tratar cancer de mama metastatico Erb-2 positivo en un mairnfero que lo necesita e incluye administrar una dosis unitaria de un compuesto de capecitabina y administrar una dosis unitaria de un compuesto HKI-272.
Tambien se describe en esta memoria, una terapia de combinacion para un neoplasma que sobreexpresa Erb-1 (amplificado) y/o que sobreexpresa Erb-2 (amplificado). Esta terapia de combinacion comprende un regimen que implica los dos agentes antineoplasicos SKI-606 (bosutinib) y capecitabina.
Tambien se describe en esta memoria una terapia de combinacion para el tratamiento de un neoplasma tumoral solido en un sujeto que incluye administrar SKI-606 (Bosutinib) y administrar capecitabina.
Tambien se describe en esta memoria la terapia de combinacion que se utiliza para el tratamiento de cancer de mama localmente avanzado o metastatico ErbB-2 positivo. Esta terapia de combinacion comprende repartir una combinacion de SKI-606 y capecitabina.
Tambien se describe en esta memoria un paquete farmaceutico para tratar un neoplasma en un mamffero individual e incluye (a) al menos una dosis unitaria de capecitabina; y (b) al menos una dosis unitaria de SKI-606.
Tambien se describe en esta memoria una composicion farmaceutica y contiene capecitabina, SKI-606, y al menos un vetuculo farmaceuticamente aceptable.
Tambien se describe en esta memoria un metodo para tratar un neoplasma asociado con la sobreexpresion o amplificacion de Erb-1 y/o Erb-2 en un mamffero que lo necesita e incluye administrar una dosis unitaria de un compuesto de capecitabina y administrar una dosis unitaria de un compuesto SKI-606.
Otros aspectos y ventajas de la invencion seran facilmente evidentes a partir de la siguiente descripcion detallada de la invencion.
Descripcion detallada de la invencion
Se describe un regimen antineoplasico que utiliza los dos componentes activos neratinib (HKI-272) y capecitabina. Este regimen esta particularmente bien adaptado para el tratamiento de neoplasmas asociados con Erb-2 (HER-2). En una realizacion, estos dos componentes son los unicos componentes antineoplasicos en el regimen. En otra realizacion, el regimen implica ademas el reparto de otros agentes activos, que no son antineoplasicos.
Como se usa en esta memoria, “un compuesto HKI-272” se refiere, en una realizacion, a un compuesto que tiene la siguiente estructura del nucleo:
O un derivado o sal farmaceuticamente aceptable del mismo. Derivados adecuados pueden incluir, por ejemplo, un ester, eter o carbamato. La estructura del nucleo representada anteriormente es particularmente un compuesto HKI- 272, denominado HKI-272 o neratinib, que tiene el nombre qmmico [(2E)-N-[4-[[3-cloro-4-[(piridin-2-
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il)metoxi]fenil]amino]-3-ciano-7-etoxiquinolin-6-il]-4-(dimetilamino)but-2-enamida]. En una realizacion, el compuesto HKI-272 util en las composiciones y metodos descritos en esta memoria es HKI-272.
En otra realizacion, un compuesto HKI-272 tiene la estructura:
En donde:
R1 es halogeno;
R2 es piridinilo, tiofenilo, pirimidinilo, tiazolilo o fenilo, en donde R2 esta opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes;
R3 es O o S;
R4 es CH3 o CH2CH2OCH3;
R5 es CH3 o CH2CH3; y n es 0 o 1.
El termino “halogeno” como se usa en esta memoria se refiere a Cl, Br, I y F.
Estos compuestos HKI-272, de los cuales HKI-272 es una especie, se caracterizan por la capacidad de actuar como potentes inhibidores de HER-2. Vease, por ejemplo, las Patentes de EE.UU. nums. 6.288.082 y 6.297.258 y la Publicacion de Solicitud de Patente de EE.UU. num. 2007/0104721. Estos compuestos y su preparacion se describen en detalle en la Publicacion de Solicitud de Patente de EE.UU. num. 2005/0059678. Por conveniencia, “un compuesto HKI-272” se usa a lo largo de esta especificacion. Sin embargo, en otra realizacion, otro compuesto de la(s) estructura(s) proporcionada(s) anteriormente se sustituye por HKI-272 en una o mas de las combinaciones descritas en detalle debajo.
HKI-272, otros compuestos HKI-272, y metodos de fabricacion y formulacion de los mismos se han descrito. Vease, por ejemplo, la Publicacion de Solicitud de Patente de EE.UU. num. 2005/0059678 y Patente de EE.UU. num. 6.002.008. Los metodos descritos en estos documentos pueden usarse tambien para preparar los compuestos de 3- quinolina sustituidos usados en esta memoria. Ademas de los metodos descritos en estos documentos, las Publicaciones de Patente Internacional nums. WO-96/33978 y WO-96/33980 describen metodos que son utiles para la preparacion de estos compuestos HKI-272. Aunque estos metodos describen la preparacion de ciertas quinazolinas, tambien son aplicables a la preparacion de 3-cianoquinolinas correspondientemente sustituidas.
El nombre qmmico para la capecitabina es 5'-desoxi-5-fluoro-N-[(pentiloxi)-carbonil]-citidina. La capecitabina esta cubierta en las patentes de Ee.UU., que incluyen las Patentes de EE.UU. nums. 4.966.891 y 5.472.949. La capecitabina esta actualmente disponible comercialmente como XELODA® [ROCHE]. Los metodos para la fabricacion de capecitabina se ensenan en las Patentes de EE.UU. nums. 5.453.497 y 5.476.932. En la extension necesaria, cualquiera y todas las patentes y aplicaciones anteriores se usan de acuerdo con la invencion como se describe.
Los compuestos de HKI-272 y capecitabina y las sales o esteres farmaceuticamente aceptables correspondientes de los mismos incluyen isomeros o bien de forma individual o como una mezcla, tales como enantiomeros, diastereomeros e isomeros posicionales.
Se describe un regimen antineoplasico que utiliza los dos componentes activos bosutinib (SKI-606) y capecitabina. Este regimen esta particularmente bien adaptado para el tratamiento de neoplasmas asociados con Erb-2 (HER-2). Este regimen se usa para el tratamiento de neoplasmas asociados con Erb-1. Estos dos componentes son los unicos componentes antineoplasicos en el regimen. Este regimen implica ademas el reparto de otros agentes activos, que no son antineoplasicos.
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Como se usa en esta memoria, SKI-606 se refiere a un compuesto inhibidor de Src que tiene la siguiente estructura del nucleo:
O un derivado o sal farmaceuticamente aceptable del mismo. Derivados adecuados pueden incluir, por ejemplo, un ester, eter o carbamato. La estructura del nucleo representada anteriormente se denomina SKI-606 o bosutinib, que tiene el nombre qmmico 4-(2,4-dicloro-5-metoxi-fenilamino)-6-metoxi-7-[3-(4-metil-piperizin-1-il)-propoxi]-quinolina-3- carbonitrilo). Otras 4-anilino-3-cianoquinolinas se describen en las Patentes de EE.UU. nums. 6.002.008; 6.288.082; 6.297.258; 6.780.996; 7.297.795 y 7.399.865.
Los compuestos SKI-606 y capecitabina y las sales o esteres farmaceuticamente aceptables correspondientes de los mismos incluyen isomeros o bien de forma individual o como una mezcla, tal como enantiomeros, diastereomeros e isomeros posicionales.
“Sales y esteres farmaceuticamente aceptables” se refiere a sales y esteres que son farmaceuticamente aceptables y tienen las propiedades farmacologicas deseadas. Dichas sales incluyen, por ejemplo, sales que pueden formarse donde los protones acidos presentes en los compuestos son capaces de reaccionar con bases inorganicas u organicas. Sales inorganicas adecuadas incluyen, por ejemplo, las formadas con los metales alcalinos o metales alcalinoterreos, por ejemplo, sodio, potasio, magnesio, calcio, aluminio. Sales organicas adecuadas tambien incluyen, por ejemplo, las formadas con bases organicas tales como las bases amina, por ejemplo, etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, trometamina, N-metilglucamina y similares, y aquellas que pueden formar sales de N- tetraalquilamonio tal como sales de N-tetrabutilamonio. Las sales farmaceuticamente aceptables pueden incluir tambien sales de adicion de acido formadas a partir de la reaccion de restos basicos, tales como aminas, en el compuesto parental con acidos inorganicos (por ejemplo, acidos clortndrico y broml'ndrico) y acidos organicos (por ejemplo, acido acetico acido cftrico, acido maleico, propionico, lactico, tartarico, succmico, fumarico, maleico, malonico, mandelico, malico, ftalico, clortndrico, broml'ndrico, fosforico, mtrico, sulfurico, y los acidos alcano- y areno- sulfonico tales como acido metanosulfonico y acido bencenosulfonico, naftalenosulfonico, toluenosulfonico, canforsulfonico). Otros ejemplos adecuados de sales farmaceuticamente aceptables incluyen, aunque no estan limitados a sulfato; citrato, acetato; oxalato; cloruro; bromuro; yoduro; nitrato; bisulfato; fosfato; fosfato acido; isonicotinato; lactato; salicilato; citrato acido; tartrato; oleato; tannato; pantotenato; bitartrato; ascorbato; succinato; maleato; gentisinato; fumarato; gluconato; glucaronato; sacarato; formiato; benzoato; glutamato; metanosulfonato; etanosulfonato; bencenosulfonato; p-toluensulfonato; pamoato (es decir, 1,1'-metileno-bis-(2-hidroxi-3-naftoato)); y sales de acidos grasos tales como sales de caproato, laurato, miristato, palmitato, estearato, oleato, linoleato y linolenato.
Los esteres farmaceuticamente aceptables incluyen esteres formados a partir de grupos carboxi, sulfoniloxi y fosfonoxi presentes en los compuestos de la invencion, por ejemplo, alquilesteres de cadena lineal que tienen de 1 a 6 atomos de carbono o grupos alquilo de cadena ramificada que contienen de 1 a 6 atomos de carbono, que incluyen metil, etil, propil, butil, 2-metilpropil y 1,1-dimetiletilesteres, cicloalquilesteres, alquilarilesteres, bencilesteres y similares. Cuando hay dos grupos acidos presentes, una sal o ester farmaceuticamente aceptable puede ser una mono-acido-mono-sal o ester o una di-sal o ester; y de forma similar donde hay mas de dos grupos acidos presentes, algunos o todos de dichos grupos pueden salificarse o esterificarse. Los compuestos utilizados en esta memoria pueden estar presentes en forma no salificada o no esterificada, o en forma salificada y/o esterificada, y el nombre de dichos compuestos se pretende que incluyan tanto el compuesto original (no salificado y no esterificado) y sus sales y esteres farmaceuticamente aceptables. Ademas, uno o mas compuestos utilizados en esta memoria pueden estar presentes en mas de una forma estereoisomerica, y el nombre de dichos compuestos se pretende que incluya todos los estereoisomeros sencillos y todas las mezclas (tanto racemicas como de otro tipo) de dichos estereoisomeros.
Segun una realizacion, se describe el uso de la combinacion de HKI-272 y el compuesto de capecitabina para el tratamiento de un cancer de mama metastatico Erb-2 positivo o un cancer de mama localmente avanzado.
Tambien se describe en esta memoria el uso de la combinacion SKI-606 y el compuesto de capecitabina para el tratamiento de neoplasmas. El neoplasma es un neoplasma asociado con Erb-2 o de sobreexpresion. El neoplasma
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es un cancer de mama. Por ejemplo, el cancer de mama puede ser un cancer de mama metastatico Erb-2 positivo o un cancer de mama localmente avanzado.
Como se usa en esta memoria, el termino “cantidad efectiva” o “cantidad farmaceuticamente efectiva” cuando se administra a un sujeto para tratar un neoplasma, es suficiente para inhibir, ralentizar, reducir o eliminar lesiones o el crecimiento tumoral en un sujeto, o para inhibir, ralentizar o reducir la progresion de la enfermedad y/o aumentar la tasa de supervivencia libre de progresion del sujeto.
Segun una realizacion, el uso de una combinacion del compuesto HKI-272 y el compuesto de capecitabina tambien proporciona el uso de combinaciones en que el compuesto HKI y/o el compuesto de capecitabina se usan a una dosis subterapeuticamente efectiva. Una dosis subterapeuticamente efectiva se refiere a una dosis menor que la cantidad que es efectiva cuando el farmaco se reparte solo (monoterapia). Aunque menos deseable, es posible que uno de los agentes activos pueda usarse en una cantidad supraterapeutica, es decir, a una mayor dosis en la combinacion que cuando se usa solo. En esta realizacion, el(los) otro(s) agente(s) activo(s) pueden usarse en una cantidad terapeutica o subterapeutica.
Tambien se describe en esta memoria el uso de una combinacion del compuesto SKI-606 y el compuesto de capecitabina para el uso de combinaciones en que el compuesto inhibidor de Src y/o el compuesto de capecitabina se usan a una dosis subterapeuticamente efectiva. Una dosis subterapeuticamente efectiva se refiere a una dosis menor que la cantidad que es efectiva cuando el farmaco se reparte solo (monoterapia). Aunque menos deseable, es posible que uno de los agentes activos pueda usarse en una cantidad supraterapeutica, es decir, a una mayor dosis en la combinacion que cuando se usa solo. El(los) otro(s) agente(s) activo(s) puede(n) usarse en una cantidad terapeutica o subterapeutica.
El termino “que trata” o “tratamiento” se refiere a la administracion del compuesto de 4-anilino-3-cianoquinolina (por ejemplo, HKI-272, SKI-606, EKB-569) y los compuestos de capecitabina a un sujeto para prevenir o retrasar, aliviar o frenar o inhibir el desarrollo de los smtomas o procesos asociados con neoplasmas.
Como se usa en esta memoria, los neoplasmas que amplifican/sobreexpresan erB-2 (usado de forma intercambiable con Her-2 y neu) incluyen ciertos canceres de mama. Otros neoplasmas en que erb-2 se amplifica o sobreexpresa pueden incluir, canceres de ovario, vejiga, gastrico, pancreas, colorectal, prostata y pulmon, que incluyen canceres de pulmon de celulas no pequenas.
Los neoplasmas en que ErbBI se expresa o sobreexpresa incluyen una variedad de tumores humanos solidos, que incluyen canceres de pulmon de celulas no pequenas (NSCL), prostata, mama, colorectal y de ovario. Los metodos para la exploracion de muestras para determinar si el neoplasma sobreexpresa erb-1 y/o erB-2/Her-2 se conocen por los expertos en la tecnica.
Como se usa en esta memoria, el termino “que proporciona” con respecto a proporcionar un compuesto de 4-anilino- 3-cianoquinolina (por ejemplo HKI-272, SKI-606, EKB-569) y un compuesto de capecitabina, significa o bien administrar directamente dicho compuesto y un compuesto de capecitabina, o administrar un profarmaco, derivado o analogo que formara una cantidad efectiva de dicho compuesto y/o compuesto de capecitabina en el cuerpo.
Como se usa en esta memoria y excepto donde se anote, los terminos “individuo”, “sujeto” y “paciente” se usan de forma intercambiable, y se refiere a cualquier animal, incluyendo mairnferos, preferiblemente ratones, ratas, otros roedores, conejos, perros, gatos, cerdos, terneras, ovejas, caballos, primates no humanos y seres humanos. De forma deseable, el termino “individuo”, “sujeto” o “paciente” se refiere a un ser humano. En la mayona de las realizaciones, los sujetos o pacientes necesitan el tratamiento terapeutico. Por consiguiente, el termino “sujeto” o “paciente” como se usa en esta memoria significa cualquier paciente o sujeto marnffero al que puede administrarse el compuesto 4-anilino-3-cianoquinolina (por ejemplo, HKI-272, SKI-606, EKB-569) y compuestos de capecitabina.
Regimen que usa el compuesto HKI-272 y compuesto de capecitabina
Como se usa en esta memoria, los componentes del regimen combinado terapeutico, es decir, el compuesto HKI- 272 y el compuesto de capecitabina, pueden administrarse de forma simultanea. De forma alternativa, los dos componentes pueden administrarse en un regimen escalonado, es decir, con el compuesto HKI-272 dandose en un momento diferente durante el curso del ciclo que el compuesto de capecitabina. Este diferencial de tiempo puede oscilar desde varios minutos, horas, dfas, semanas o mas entre la administracion de los al menos dos agentes. Por lo tanto, el termino combinacion (o combinado) no necesariamente significa administrado al mismo tiempo o como una dosis unitaria o composicion unica, sino que cada uno de los componentes se administran durante un periodo de tratamiento deseado. Los agentes pueden administrarse tambien por diferentes rutas. En una realizacion, 1 “ciclo” incluye 21 dfas (3 semanas).
Estos regfmenes o ciclos pueden repetirse, o alternarse, como se desee. Otros regfmenes de dosificacion y variaciones son probables, y se determinan mediante la grna de un medico.
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En una realizacion, la capecitabina se administra al menos una vez durante un periodo de 21 d^as. Mas deseablemente, la capecitabina se administra diariamente durante 14 d^as durante un periodo de 21 dfas. Tfpicamente, un regimen implica repetir esta dosificacion durante 3 a 6 ciclos.
En una realizacion, la capecitabina y/o el compuesto HKI-272 se administran solo una vez en el tratamiento. En otra realizacion, la capecitabina y/o el compuesto HKI-272 se administran al menos una vez durante un periodo de 21 dfas. En una realizacion adicional, la capecitabina y/o el compuesto HKI-272 se administran al menos dos veces durante un periodo de 21 dfas. En aun otra realizacion, la capecitabina y/o el compuesto HKI-272 se administran en los dfas 1,2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20 y/o 21 del ciclo.
En aun una realizacion adicional, la capecitabina y/o el compuesto HKI-272 se administra al menos una vez al dfa. En aun otra realizacion, la capecitabina y/o el compuesto HKI-272 compuesto HKI-272 se administra en el dfa 1. En aun una realizacion adicional, el compuesto HKI-272 se administra oralmente al menos una vez al dfa. En otra realizacion, el compuesto HKI-272 se administra al menos 1, 2, 3 o 4 veces al dfa. En una realizacion adicional el compuesto de capecitabina se administra 1, 2, 3 o 4 veces al dfa.
En una realizacion, se administra una dosis de carga unica del compuesto de capecitabina y/o el compuesto HKI- 272. La dosis de carga unica del compuesto de capecitabina y/o el compuesto HKI-272 puede ser la misma dosis que las dosis posteriores o la dosis de carga unica puede ser mayor que la dosis administrada al paciente a lo largo del tratamiento restante. En una realizacion adicional, el compuesto de capecitabina /o el compuesto HKI-272 puede administrarse en una dosis mayor solo una vez por ciclo, es decir, un dfa por ciclo.
Las dosis unicas y dosis multiples del HKI-272 y/o la capecitabina se contemplan. Estos compuestos pueden formularse de forma separada en combinacion con uno o mas vehnculo(s) y excipientes farmaceuticamente aceptables.
Regimen que usa el SKI-606 y capecitabina
Como se describe en esta memoria, los componentes de un regimen combinado terapeutico, es decir, el compuesto SKI-606 y el compuesto de capecitabina, pueden administrarse de forma simultanea. De forma alternativa, los dos componentes pueden administrarse en un regimen escalonado, es decir, con el compuesto SKI-606 dandose en un momento diferente durante el curso del ciclo que el compuesto de capecitabina. Este diferencial de tiempo puede oscilar de varios minutos, horas, dfas, semanas o mas entre la administracion de los al menos dos agentes. Por lo tanto, el termino combinacion (o combinado) no necesariamente significa administrado al mismo tiempo o como una dosis unitaria o composicion unica, sino que cada uno de los componentes se administra durante un periodo del tratamiento deseado. Los agentes tambien pueden administrarse por rutas diferentes. Como se describe en esta memoria, 1 “ciclo” incluye 21 dfas (3 semanas).
Estos regfmenes o ciclos pueden repetirse, o alternarse, como se desee. Otros regfmenes de dosificacion y variaciones son probables, y se determinan a traves de la grna de un medico.
Como se describe en esta memoria, la capecitabina se administra al menos una vez durante un periodo de 21 dfas. Tambien se describe que la capecitabina se administra diariamente durante 14 dfas durante un periodo de 21 dfas. Tfpicamente, un regimen implica repetir esta dosificacion durante 3 a 6 ciclos.
Como se describe en esta memoria, la capecitabina y/o el compuesto SKI-606 se administran solo una vez en el tratamiento. Como tambien se describe en esta memoria, la capecitabina y/o el compuesto SKI-606 se administra al menos una vez durante un periodo de 21 dfas. Como tambien se describe en esta memoria, la capecitabina y/o el compuesto SKI-606 se administra al menos dos veces durante un periodo de 21 dfas. Como se describe en esta memoria, la capecitabina y/o el compuesto SKI-606 se administra en los dfas 1,2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20 y/o 21 del ciclo.
Como tambien se describe en esta memoria, la capecitabina y/o el compuesto SKI-606 se administra al menos una vez al dfa. Como tambien se describe en esta memoria, la capecitabina y/o el compuesto SKI-606 compuesto SKI- 606 se administra en el dfa 1. Como tambien se describe en esta memoria, el compuesto SKI-606 se administra de forma oral al menos una vez al dfa. Como se describe en esta memoria, el compuesto SKI-606 se administra al menos 1, 2, 3 o 4 veces al dfa. Como se describe en esta memoria el compuesto de capecitabina se administra 1, 2, 3 o 4 veces al dfa.
Como se describe en esta memoria, se administra una dosis de carga unica del compuesto de capecitabina y/o el compuesto SKI-606. La dosis de carga unica del compuesto de capecitabina y/o el compuesto SKI-606 puede ser la misma dosis que las dosis posteriores o la dosis de carga unica puede ser mayor que la dosis administrada al paciente a lo largo del tratamiento restante. Como se describe ademas en esta memoria, el compuesto de capecitabina /o el compuesto SKI-606 puede administrarse a una mayor dosis solo una vez por ciclo, es decir, un dfa por ciclo.
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Las dosis unicas y dosis multiples del SKI-606 y/o la capecitabina son posibles. Estos compuestos pueden formularse de forma separada en combinacion con uno o mas vetuculo(s) y excipientes farmaceuticamente aceptables.
En una realizacion, ejemplos adecuados de vetnculos farmaceuticos usados en esta memoria incluyen, aunque no estan limitados a, excipientes, diluyentes, cargas, disgregantes, lubricantes y otros agentes que pueden funcionar como un vetuculo. El termino “excipiente farmaceuticamente aceptable” significa un excipiente que es util en la preparacion de una composicion farmaceutica que es generalmente segura, no toxica y deseable, e incluye excipientes que son aceptables para uso veterinario ademas de para uso farmaceutico humano. Dichos excipientes pueden ser solidos, lfquidos, semisolidos o, en el caso de una composicion en aerosol, gaseosos. Las composiciones farmaceuticas se preparan de acuerdo con procedimientos farmaceuticos aceptables, tal como se describe en Remingtons Pharmaceutical Sciences, 17a edicion, ed. Alfonoso R. Gennaro, Mack Publishing Company, Easton, Pa. (1985). Vetuculos farmaceuticamente aceptables son aquellos que son compatibles con los demas ingredientes en la formulacion y biologicamente aceptables. Excipientes o vetuculos farmaceuticamente aceptables adecuados para una formulacion en comprimido o comprimido oblongo incluyen, por ejemplo, excipientes inertes tales como lactosa, carbonato sodico, fosfato de calcio o carbonato de calcio, agentes de granulacion y disgregantes tales como almidon de mafz o acido algmico; agentes ligantes tales como gelatina o almidon; agentes lubricantes tales como estearato de magnesio, acido estearico o talco; agentes conservantes tales como 4- hidroxibenzoato de etilo o propilo, y anti-oxidantes, tal como acido ascorbico. Las formulaciones en comprimido o comprimido oblongo pueden ser no recubiertas o recubiertas o bien para modificar su disgregacion y la posterior absorcion del ingrediente activo en el tracto gastrointestinal, o para mejorar su estabilidad y/o apariencia usando agentes de recubrimiento convencionales y procedimientos bien conocidos en la tecnica.
Segun una realizacion, el compuesto HKI-272 puede administrarse, por ejemplo, oralmente, a un intervalo de dosis de aproximadamente 0,01 a 100 mg/kg. En una realizacion, el compuesto HKI-272 se administra a un intervalo de dosis de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 90 mg/kg. En otra realizacion, el compuesto HKI-272 se administra a un intervalo de dosis de aproximadamente 1 a aproximadamente 80 mg/kg. En una realizacion adicional, el compuesto HKI-272 se administra a un intervalo de dosis de aproximadamente 10 a aproximadamente 70 mg/kg. En aun otra realizacion, el compuesto HKI-272 se administra a un intervalo de dosis de aproximadamente 15 a aproximadamente 60 mg/kg. En aun una realizacion adicional, el compuesto HKI-272 se administra a un intervalo de dosis de aproximadamente 20 a aproximadamente 240 mg por dfa, al menos aproximadamente 40 mg, al menos aproximadamente 120 mg, o al menos aproximadamente 160 mg, en los dfas en el ciclo en que se administra. Un experto en la tecnica podna realizar de forma rutinaria ensayos de actividad empmcos para determinar la bioactividad del compuesto en bioensayos y asf determinar que dosis administrar cuando el compuesto se reparte por otra ruta.
En una realizacion, la dosis oral del compuesto HKI-272 es al menos aproximadamente 700 mg/semana. En otra realizacion, la dosis oral del compuesto hKI-272 es aproximadamente 800 mg/semana a al menos aproximadamente 1700 mg/semana. En otra realizacion, la dosis oral del compuesto HKI-272 es aproximadamente 840 mg/semana a aproximadamente 1680 mg/semana. En otra realizacion, la dosis oral del compuesto HKI-272 es aproximadamente 900 mg/semana a aproximadamente 1600 mg/semana. En una realizacion adicional, la dosis oral del compuesto HKI-272 es aproximadamente 1000 mg/semana a aproximadamente 1500 mg/semana. En aun otra realizacion, la dosis oral del compuesto HKI-272 es aproximadamente 1100 mg/semana a aproximadamente 1400 mg/semana. En aun una realizacion adicional, la dosis oral del compuesto HKI-272 es aproximadamente 1200 mg/semana a aproximadamente 1300 mg/semana. Se determinan dosis precisas por el medico que las administra en base a la experiencia con el sujeto individual a tratar. Otros regfmenes de dosificacion y variaciones son probables, y se determinan a traves de la grna del medico.
La capecitabina puede usarse segun la dosis actualmente aprobada/recomendada de capecitabina para la monoterapia de cancer de colon o mama, es decir, una cantidad equivalente a 1250 mg/m2 administrada de forma oral dos veces al dfa (equivalente a 2500 mg/m2 de dosis diaria total) durante 14 dfas seguido por un periodo de descanso de 7 dfas dado como ciclos de 3 semanas, durante tanto tiempo como se necesite. Tfpicamente la duracion media del tratamiento es 3 a 6 ciclos de tres semanas. Las formas de dosificacion unitaria aprobadas actualmente son un comprimido recubierto de pelfcula coloreada de melocoton claro que contiene 150 mg de capecitabina y un comprimido recubierto de pelfcula coloreada de melocoton que contiene 500 mg de capecitabina. En otra realizacion, las dosis de capecitabina pueden reducirse para usar en la terapia de combinacion de la presente invencion. De forma alternativa, altas dosis de capecitabina pueden usarse durante un periodo de uno a multiples dfas con dosis reducidas repartiendose en ciertos dfas en un ciclo. Por ejemplo, una dosis oral de partida diaria puede estar en el intervalo de, por ejemplo, 1250 mg a 3000 mg, 1500 mg a 4000 mg, 1500 mg a 2000 mg, 2000 mg a aproximadamente 3600 mg, o aproximadamente 2400 mg a aproximadamente 3600 mg por dfa, en los dfas en el ciclo en que se administra. En otra realizacion, la combinacion de la invencion permite dosis diarias menores (subterapeuticas) de la capecitabina a usar, minimizando asf el riesgo de efectos secundarios que limiten la dosis. En una realizacion, la dosis diaria de capecitabina es 750 mg a 2000 mg, 900 a 1800 mg, o aproximadamente 1250 mg a 1450 mg/dfa.
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Las dosis precisas se determinan por el medico que las administra en base a la experiencia con el sujeto individual a tratar. Otros regfmenes de dosis y variaciones son probables, y se determinan a traves de la gma del medico. En una realizacion, el compuesto de capecitabina se administra mediante infusion intravenosa u oralmente, preferiblemente en la forma de comprimidos o capsulas.
Como se describe en esta memoria, las cantidades subterapeuticamente efectivas del compuesto HKI-272 y el compuesto de capecitabina pueden usarse para alcanzar un efecto terapeutico cuando se administran en combinacion. En una realizacion, el compuesto HKI-272 se proporciona a dosis de 5 a 50% menores que cuando se proporcionan junto con el compuesto de capecitabina. En otra realizacion, el compuesto HKI-272 se proporciona a dosis de 10 a 25% menores que cuando se proporcionan junto con el compuesto de capecitabina. En una realizacion adicional, el compuesto HKI-272 se proporciona a dosis de 15 a 20% menores que cuando se proporcionan junto con el compuesto de capecitabina. En una realizacion, una dosis de compuesto HKI-272 resultante es aproximadamente 8 a 40 mg. En otra realizacion, una dosis de compuesto HKI-272 resultante es aproximadamente 8 a 30 mg. En una realizacion adicional, una dosis de compuesto HKI-272 resultante es aproximadamente 8 a 25 mg. Las cantidades subterapeuticamente efectivas del compuesto HKI-272 y el compuesto de capecitabina se espera que reduzcan los efectos secundarios del tratamiento.
Como se describe en esta memoria puede administrarse el compuesto SKI-606, por ejemplo, de forma oral, a un intervalo de dosis de aproximadamente 0,01 a 600 mg/kg. El compuesto SKI-606 puede administrarse a un intervalo de dosis de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 600 mg/kg. El compuesto SKI-606 puede administrarse a un intervalo de dosis de aproximadamente 1 a aproximadamente 500 mg/kg. El compuesto SKI-606 puede administrarse a un intervalo de dosis de aproximadamente 10 a aproximadamente 500 mg/kg. El compuesto sKI-606 puede administrarse a un intervalo de dosis de aproximadamente 100 a aproximadamente 600 mg/kg. El compuesto SKI-606 puede administrarse a un intervalo de dosis de aproximadamente 200 a aproximadamente 400 mg por dfa, al menos aproximadamente 40 mg, al menos aproximadamente 120 mg o al menos aproximadamente 160 mg, en los dfas en el ciclo en que se administra. Un experto en la tecnica podna realizar de forma rutinaria ensayos de actividad empmcos para determinar la bioactividad del compuesto en bioensayos y asf determinar que dosis administrar cuando el compuesto se reparte por otra ruta.
La dosis oral del compuesto SKI-606 puede ser al menos aproximadamente 1000 mg/semana. La dosis oral del compuesto SKI-606 puede ser aproximadamente 1000 mg/semana a al menos aproximadamente 3000 mg/semana. La dosis oral del compuesto SKI-606 puede ser aproximadamente 800 mg/semana a aproximadamente 2800 mg/semana. La dosis oral del compuesto SKI-606 puede ser aproximadamente 800 mg/semana a aproximadamente 2100 mg/semana. La dosis oral del compuesto SKI-606 puede ser aproximadamente 1000 mg/semana a aproximadamente 2500 mg/semana. La dosis oral del compuesto SKI-606 puede ser aproximadamente 1100 mg/semana a aproximadamente 2400 mg/semana. La dosis oral del compuesto SKI-606 puede ser aproximadamente 1200 mg/semana a aproximadamente 2800 mg/semana. Las dosis precisas se determinan por el medico que las administra en base a la experiencia con el sujeto individual a tratar. Otros regfmenes de dosificacion y variaciones son probables, y se determinan a traves de la gma del medico.
La capecitabina puede usarse segun la dosis aprobada/recomendada actualmente aprobada/recomendada de capecitabina para monoterapia de cancer de colon o mama, es decir, una cantidad equivalente de 250-500 mg/m2 administrada oralmente dos veces al dfa (equivalente a 500-1000 mg/m2 de dosis diaria total) durante 14 dfas seguido por un periodo de descanso de 7 dfas dada como ciclos de 3 semanas, durante el tiempo que se necesite. Tfpicamente la duracion media del tratamiento es 3 a 6 ciclos de tres semanas. Las formas de dosificacion unitaria aprobadas actualmente son un comprimido recubierto de pelfcula coloreada en melocoton claro que contiene 150 mg de capecitabina y un comprimido recubierto de pelfcula coloreada en melocoton que contiene 500 mg de capecitabina. En otra realizacion, las dosis de capecitabina pueden reducirse para el uso en la terapia de combinacion de la presente invencion. De forma alternativa, pueden usarse altas dosis de capecitabina durante un periodo de uno a multiples dfas, con dosis reducidas repartiendose en ciertos dfas en un ciclo. Por ejemplo, una dosis oral de partida diaria puede estar en el intervalo de, por ejemplo, 100 mg a 1500 mg, 250 mg a 1500 mg, 500 mg a 1000 mg, 500 mg a aproximadamente 2000 mg, o aproximadamente 500 mg a aproximadamente 3600 mg por dfa, en los dfas en el ciclo en que se administra. En otra realizacion, la combinacion de la invencion permite dosis diarias menores (subterapeuticas) de la capecitabina a usar, minimizando asf el riesgo de efectos secundarios limitantes de la dosis. En una realizacion, la dosis diaria de capecitabina es 500 mg a 1000 mg, 250 a 1500 mg o aproximadamente 100 mg a 2000 mg/dfa.
De forma alternativa, uno o mas de los agentes activos en la combinacion descrita en esta memoria se va a usar en una cantidad supraterapeutica, es decir, a una dosis mayor en la combinacion que cuando se usa solo. En esta realizacion, el(los) otro(s) agente(s) activo(s) se usa(n) en una cantidad terapeutica o subterapeutica.
En una realizacion, un regimen como se proporciona en esta memoria se usa para tratar un cancer de mama metastatico que sobreexpresa erB-2 o locamente avanzado.
Ademas, el compuesto de capecitabina /o compuesto de 4-anilino-3-cianoquinolina (por ejemplo, HKI-272, SKI-606, EKB-569) puede administrarse tambien despues de la finalizacion de la quimioterapia como terapia de mantenimiento.
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Componentes opcionales de los regfmenes
Los reg^enes descritos en esta memoria pueden incluir tambien la administracion de otros agentes activos que no son antineoplasicos, pero que mejoran los smtomas de la enfermedad neoplasica y/o terapia.
En aun una realizacion adicional, la combinacion puede incluir un anti-diarreico. Un experto en la tecnica sena capaz facilmente de seleccionar un anti-diarreico adecuado para usar en esta memoria que incluye, sin limitacion, loperamida o hidrocloruro de difenoxilato y sulfato de atropina. De forma alternativa, el anti-diarreico puede administrarse al paciente antes de o posterior al tratamiento con el compuesto de capecitabina y/o el HKI-272.
En una realizacion adicional, la combinacion contiene ademas un agente antiemetico. Ejemplos de agentes antiemeticos incluyen, sin limitacion, metoclopramida, dolasetron, granisetron, ondansetron, tropisetron y palonosetron, entre otros. De forma alternativa, el antiemetico puede administrarse a un paciente antes de o posterior al tratamiento con el compuesto de capecitabina y/o HKI-272.
En aun una realizacion adicional, la combinacion tambien contiene una antihistamina. Ejemplos de antihistaminas incluyen, sin limitacion, ciclizina, difenhidramina, dimenhidrinato (Gravol), meclizina, prometazina, (pentazina, Fenergan, promacot), o hidroxizina, entre otros. De forma alternativa, la antihistamina puede administrarse al paciente antes de o posterior al tratamiento con el compuesto de capecitabina y/o compuesto HKI-272.
En aun otra realizacion, la combinacion puede incluir un factor de crecimiento para prevenir y/o tratar la neutropenia. Dichos factores de crecimiento pueden seleccionarse facilmente por los expertos en la tecnica segun las directrices practicas de la Sociedad Americana de Oncologfa Clmica (ASCO; 2006). De forma alternativa, el factor de crecimiento puede administrarse al paciente antes de o posterior al tratamiento con el compuesto de capecitabina y/o HKI-272.
En aun otra realizacion, el regimen puede usarse en combinacion con otros agentes antineoplasicos.
Como es tfpico con los tratamientos de oncologfa, los regfmenes de dosificacion se monitorizan estrechamente por el medico que trata, en base a numerosos factores que incluyen la gravedad de la enfermedad, respuesta a la enfermedad, cualquier toxicidad relacionada con el tratamiento, edad y salud de la paciente. Los regfmenes de dosificacion se espera que vanen segun la ruta de administracion.
Las dosificaciones y horarios descritos anteriormente pueden variarse segun el estado de enfermedad particular y la condicion total de la paciente. Por ejemplo, puede ser necesario o deseable reducir las dosis mencionadas anteriormente de los componentes del tratamiento de combinacion para reducir la toxicidad. Las dosificaciones y horarios pueden variar tambien si, ademas de una combinacion de un HKI-272 y una capecitabina, se usan uno o mas agentes quimioterapeuticos adicionales. La programacion del horario puede determinarse por el profesional que esta tratando cualquier paciente particular usando sus aptitudes y conocimiento profesional.
Paquetes y kits farmaceuticos
Tambien se incluye un producto o paquete farmaceutico que contiene un tratamiento antineoplasico para un mairnfero individual que comprende uno o mas recipiente(s) que tiene(n) una, una a cuatro, o mas unidad(es) del compuesto HKI-272 en forma de dosificacion unitaria y, opcionalmente, una, una a cuatro, o mas unidad(es) de los compuestos HKI-272 y capecitabina, y opcionalmente, otro agente activo. Las combinaciones pueden estar en forma de un kit de partes.
Para el compuesto HKI-272 y/o el compuesto de capecitabina, se desea que cada compuesto de la combinacion de compuestos este en forma de una dosis unitaria. El termino “dosis unitaria” o “forma de dosis unitaria” como se usa en esta memoria describe una unica forma de dosis que incluye, sin limitacion, comprimidos, comprimidos oblongos, capsulas, polvos en bolsitas o viales, bolsas de infusion salina, como se describen anteriormente.
Las formas de dosis unitaria contienen de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 300 mg de un compuesto HKI- 272. En otra realizacion, la forma de dosis unitaria contiene aproximadamente 5 a aproximadamente 300 mg del compuesto HKI-272. En otra realizacion, la forma de dosis unitaria contiene aproximadamente 50 a aproximadamente 300 mg del compuesto HKI-272. En una realizacion adicional, la forma de dosis unitaria contiene aproximadamente 75 a aproximadamente 300 mg del compuesto HKI-272. En aun una realizacion adicional, la forma de dosis unitaria contiene aproximadamente 100 a aproximadamente 300 mg del compuesto HKI-272. En aun otra realizacion, la forma de dosis unitaria contiene aproximadamente 120 a aproximadamente 300 mg del compuesto HKI-272. En aun una realizacion adicional, la forma de dosis unitaria contiene aproximadamente 160 a aproximadamente 300 mg del compuesto HKI-272. En otra realizacion, la forma de dosis unitaria contiene aproximadamente 200 a aproximadamente 300 mg del compuesto HKI-272. En aun otra realizacion, la forma de dosis unitaria contiene aproximadamente 240 a aproximadamente 300 mg del compuesto HKI-272. En una realizacion adicional, la forma de dosis unitaria contiene aproximadamente al menos aproximadamente 120 mg. En aun una realizacion adicional, la forma de dosis unitaria contiene al menos aproximadamente 160 mg. En otra realizacion, la forma de dosis unitaria contiene al menos aproximadamente 240 mg.
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Actualmente, las dosis unitarias de capecitabina estan disponibles comercialmente como comprimidos de 150 mg o 500 mg bajo la marca XELODA®. Sin embargo, otras dosis unitarias adecuadas pueden prepararse como se desee o se necesite.
La invencion por lo tanto incluye administrar un compuesto HKI-272 y un compuesto de capecitabina a un sujeto para el tratamiento de cancer de mama metastatico Erb-2 positivo. En una realizacion, el compuesto HKI-272 se administra de forma separada del compuesto de capecitabina. En una realizacion adicional, el compuesto HKI-272 se administra antes del compuesto de capecitabina. En otra realizacion, el compuesto HKI-272 se administra posteriormente al compuesto de capecitabina. En aun otra realizacion, el compuesto HKI-272 y el compuesto de capecitabina se administran de forma simultanea, pero separadamente. En una realizacion, el compuesto HKI-272 y el compuesto de capecitabina se administran juntos como un preparado combinado.
En una realizacion, un producto contiene un compuesto HKI-272 y un compuesto de capecitabina como un preparado combinado para uso simultaneo, separado o secuencial en el tratamiento de un neoplasma en un mairnfero que lo necesita. En una realizacion, el compuesto HKI-272 se formula de forma separada a partir del compuesto de capecitabina.
En una realizacion, un paquete farmaceutico contiene un tratamiento de cancer de mama metastatico Erb-2 positivo para un marnffero individual, en donde el paquete contiene unidades de un compuesto HKI-272 en forma de dosificacion unitaria y unidades de compuesto de capecitabina en forma de dosificacion unitaria. En otra realizacion, un paquete farmaceutico contiene un tratamiento de cancer de mama metastatico Erb-2 positivo para un mamffero individual, en donde el paquete contiene unidades de un compuesto HKI-272 en forma de dosificacion unitaria y unidades de un compuesto de capecitabina en forma de dosificacion unitaria. En aun otra realizacion, un paquete farmaceutico como se describe en esta memoria contiene un tratamiento de cancer de mama metastatico Erb-2 positivo para un mam^era individual.
Tambien se describe un producto o paquete farmaceutico que contiene un tratamiento antineoplasico para un mamffero individual que comprende uno o mas recipiente(s) que tiene(n) una, una a cuatro, o mas unidad(es) del compuesto SKI-606 en forma de dosificacion unitaria y, opcionalmente, una, una a cuatro, o mas unidad(es) de los compuestos SKI-606 y capecitabina, y opcionalmente, otro agente activo. Las combinaciones pueden estar en forma de un kit de partes.
Para el compuesto SKI-606 y/o el compuesto de capecitabina, se desea que cada compuesto de la combinacion de compuestos este en forma de una dosis unitaria. El termino “dosis unitaria” o “forma de dosis unitaria” como se usa en esta memoria describe una forma de dosis unica que incluye, sin limitacion, comprimidos, comprimidos oblongos, capsulas, polvos en bolsitas o viales, bolsas de infusion salina, como se describe anteriormente.
Las formas de dosis unitaria contienen de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 600 mg de un compuesto SKI- 606. La forma de dosis unitaria puede contener aproximadamente 5 a aproximadamente 600 mg del compuesto SKI- 606. La forma de dosis unitaria puede contener aproximadamente 50 a aproximadamente 500 mg del compuesto SKI-606. La forma de dosis unitaria puede contener aproximadamente 100 a aproximadamente 500 mg del compuesto SKI-606. La forma de dosis unitaria puede contener aproximadamente 150 a aproximadamente 500 mg del compuesto SKI-606. La forma de dosis unitaria puede contener aproximadamente 200 a aproximadamente 400 mg del compuesto SKI-606. La forma de dosis unitaria puede contener aproximadamente al menos aproximadamente 120 mg. La forma de dosis unitaria puede contener al menos aproximadamente 160 mg. La forma de dosis unitaria puede contener al menos aproximadamente 200 mg.
Actualmente, las dosis unitarias de capecitabina estan disponibles comercialmente como comprimidos de 150 mg o 500 mg bajo la marca XELODA®. Sin embargo, otras dosis unitarias adecuadas pueden prepararse como se desee o se necesite.
Tambien se describe en esta memoria la administracion de un compuesto SKI-606 y un compuesto de capecitabina a un sujeto para el tratamiento de un neoplasma. Como se describe en esta memoria, el compuesto SKI-606 se administra de forma separada del compuesto de capecitabina. Como se describe en esta memoria, el compuesto SKI-606 se administra antes del compuesto de capecitabina. Como se describe en esta memoria, el compuesto SKI- 606 se administra posteriormente al compuesto de capecitabina. Como se describe en esta memoria, el compuesto SKI-606 y el compuesto de capecitabina se administran de forma simultanea, pero de forma separada. Como se describe en esta memoria, el compuesto SKI-606 y el compuesto de capecitabina se administran juntos como un preparado combinado.
Como se describe en esta memoria, un producto puede contener un compuesto SKI-606 y un compuesto de capecitabina como un preparado combinado para uso simultaneo, separado o secuencial en el tratamiento de un neoplasma en un mamffero que lo necesita. Como se describe en esta memoria, el compuesto SKI-606 se formula de forma separada del compuesto de capecitabina.
Como se describe en esta memoria, un paquete farmaceutico puede contener un tratamiento de un neoplasma para un mam^era individual, en donde el paquete contiene unidades de un compuesto SKI-606 en forma de dosificacion
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unitaria y unidades de un compuesto de capecitabina en forma de dosificacion unitaria. Como se describe en esta memoria, un paquete farmaceutico puede contener un tratamiento de un neoplasma para un mairnfero individual, en donde el paquete contiene unidades de un compuesto SKI-606 en forma dosificacion unitaria y unidades de un compuesto de capecitabina en forma de dosificacion unitaria. Como se describe en esta memoria, un paquete farmaceutico como se describe en esta memoria contiene un tratamiento de cancer de mama metastatico para un marnffero individual.
La administracion de los componentes individuales o una composicion que contiene dos o mas de los componentes individuales pueden emplear cualquier ruta adecuada. Dichas rutas pueden seleccionarse de, por ejemplo, oral, intravenosa (i.v.), respiratoria (por ejemplo, nasal o intrabronquial), infusion, parenteral (al lado de i.v., tal como inyecciones intralesional, intraperitoneal y subcutanea), intraperitoneal, transdermica (que incluyen todas las administraciones a traves de la superficie del cuerpo y los revestimientos internos de los pasajes corporales que incluyen tejidos epitelial y mucoso) y vaginal (que incluye administracion intrauterina). Otras rutas de administracion son tambien factibles e incluyen, sin limitacion, reparto mediado por liposomas, topica, nasal, sublingual, uretral, intratecal, reparto ocular u otico, implante, rectal o intranasal.
Mientras los componentes pueden repartirse por medio de la misma ruta, un producto o paquete descrito en esta memoria puede contener un compuesto de capecitabina para repartir por una ruta diferente que la de un compuesto HKI-272, por ejemplo, uno o mas de los componentes puede repartirse oralmente, mientras el otro se administra por otra ruta. En una realizacion, el HKI-272 se prepara para reparto oral y el compuesto de capecitabina se prepara para reparto intravenoso. Opcionalmente, otros componentes activos pueden repartirse por las mismas o diferentes rutas que los compuestos HKI-272 y/o capecitabina. Otras variaciones senan evidentes para un experto en la tecnica.
En aun otra realizacion, los compuestos o componentes del regimen terapeutico se administran una vez a la semana. En ciertas situaciones, la dosificacion con el HKI-272 puede retrasarse o interrumpirse por un breve periodo (por ejemplo, 1, 2 o tres semanas) durante el tratamiento. Dicho retraso o interrupcion puede darse una vez, o mas, durante el tratamiento. La cantidad efectiva se conoce por un experto en la tecnica; tambien dependera de la forma del HKI-272. Un experto en la tecnica podna realizar de forma rutinaria ensayos de actividad empmcos para determinar la bioactividad del HKI-272 en bioensayos y asf determinar una dosificacion adecuada a administrar.
Los compuestos HKI-272 y capecitabina u otros compuestos opcionales usados en la combinacion y los productos descritos en esta memoria pueden formularse de cualquier manera adecuada. Sin embargo, las cantidades de cada compuesto en la dosis unitaria pueden variar ampliamente dependiendo del tipo de composicion, regimen, tamano de una dosificacion unitaria, clase de excipientes y otros factores bien conocidos por los expertos en la tecnica. En una realizacion, la dosis unitaria puede contener, por ejemplo, 0,000001 por ciento en peso (% en peso) a 10% en peso de cualquier compuesto. En otra realizacion la dosis unitaria puede contener aproximadamente 0,00001% en peso a 1% en peso, siendo el resto el excipiente o excipientes.
Las composiciones descritas en esta memoria pueden estar en una forma adecuada para la administracion oral, por ejemplo, comprimido, comprimido oblongo, capsula, formas bucales, pastillas, pastillas para chupar y lfquidos, suspensiones o disoluciones orales; inyeccion parenteral (que incluye intravenosa, subcutanea, intramuscular, intravascular o infusion), por ejemplo, como una disolucion, suspension o emulsion esteril; administracion topica, por ejemplo, una pomada o crema; administracion rectal, por ejemplo, un supositorio; o la ruta de administracion puede ser por inyeccion directa en el tumor o por reparto regional o por reparto local. En otras realizaciones, uno o ambos componentes del tratamiento de combinacion puede repartirse de forma endoscopica, intratraqueal, intralesional, percutanea, intravenosa, subcutanea, intraperitoneal o intratumoral. En general las composiciones descritas en esta memoria pueden prepararse de una manera convencional usando excipientes o vetnculos convencionales que se conocen bien en la tecnica. Las composiciones farmaceuticas para uso oral pueden estar tambien en forma de capsulas de gelatina dura en que el ingrediente activo se mezcla con un excipiente solido inerte, por ejemplo, carbonato de calcio, fosfato de calcio o caolm, o unas capsulas de gelatina blanda en que el ingrediente activo se mezcla con agua o un aceite, tal como aceite de cacahuete, parafina lfquida o aceite de oliva. En una realizacion, uno o ambos de dicho compuesto de capecitabina y dicho HKI-272 se reparten de forma oral a dicho sujeto.
Las capsulas pueden contener mezclas del(de los) compuesto(s) activo(s) con rellenos inertes y/o diluyentes tales como los almidones farmaceuticamente aceptables (por ejemplo, almidon de mafz, patata o tapioca), azucares, agentes edulcorantes artificiales, celulosas en polvo, tales como celulosas cristalina y microcristalina, harinas, gelatinas, gomas, etc.
Las formulaciones de comprimido o comprimido oblongo utiles pueden hacerse por metodos de compresion convencional, granulacion en humedo o granulacion en seco y utilizan diluyentes farmaceuticamente aceptables, agentes ligantes, lubricantes, disgregantes, agentes que modifican la superficie (que incluyen tensioactivos), agentes de suspension o estabilizacion, que incluyen, aunque no estan limitados a, estearato de magnesio, acido estearico, talco, laurilsulfato sodico, celulosa microcristalina, carboximetilcelulosa de calcio, polivinilpirrolidona, gelatina, acido algmico, goma arabiga, goma de xantano, citrato sodico, silicatos complejos, carbonato de calcio, glicina, dextrina, sacarosa, sorbitol, fosfato dicalcico, sulfato de calcio, lactosa, caolm, manitol, cloruro sodico, talco, almidones secos y azucar en polvo. Los agentes de modificacion de superficie preferidos incluyen agentes de modificacion de
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superficie no ionicos y anionicos. Ejemplos representativos de agentes que modifican la superficie incluyen, aunque no estan limitados a, poloxamero 188, cloruro de benzalconio, estearato de calcio, alcohol de cetoestearilo, cera emulgente de cetomacrogol, esteres de sorbitano, dioxido de silicio coloidal, fosfatos, dodecilsulfato sodico, silicato de magnesio y aluminio, y trietanolamina.
Las formulaciones orales en esta memoria, por ejemplo, comprimidos, comprimidos oblongos o capsulas descritos anteriormente, pueden utilizar formulaciones de liberacion retardada o en tiempo estandar para alterar la absorcion del(de los) compuesto(s) activo(s). La formulacion oral puede consistir ademas en administrar el ingrediente activo en agua o un zumo de fruta, que contiene solubilizantes o emulgentes apropiados como se necesite.
Las formas farmaceuticas adecuadas para uso inyectable incluyen disoluciones o dispersiones acuosas esteriles y polvos esteriles para la preparacion extemporanea de disoluciones o dispersiones inyectables esteriles. En todos los casos, la forma debe ser esteril y debe ser fluida en el grado que exista capacidad de administrarla con jeringa de forma facil. Debe ser estable bajo las condiciones de fabricacion y almacenaje y debe conservarse frente a la accion contaminante de los microorganismos tales como bacterias y hongos. El vehmulo puede ser un disolvente o medio de dispersion que contiene, por ejemplo, agua, etanol, poliol (por ejemplo, glicerol, propilenglicol y polietilenglicol lfquido), mezclas adecuadas de los mismos, y aceites vegetales. Las formulaciones inyectables preferidas que contienen capecitabina se describen en la tecnica. En una realizacion, los compuestos pueden administrarse parenteralmente o intraperitonealmente.
Las disoluciones o suspensiones de estos compuestos activos como una base libre o sal farmacologicamente aceptable pueden prepararse en agua mezclada de forma adecuada con un tensioactivo tal como hidroxi- propilcelulosa. Las dispersiones pueden prepararse tambien en glicerol, polietilenglicoles lfquidos y mezclas de los mismos en aceites. Bajo condiciones normales de almacenaje y uso, estos preparados pueden contener un conservante para prevenir el crecimiento de microorganismos. En una realizacion, uno o ambos de los compuestos de capecitabina y HKI-272 se reparten de forma intravenosa.
Para el uso en esta memoria, las administraciones transdermicas incluyen todas las administraciones a traves de la superficie del cuerpo y los revestimientos internos de los pasajes corporales que incluyen tejidos epitelial y mucoso. Dichas administraciones pueden realizarse usando los compuestos actuales, o sales farmaceuticamente aceptables de los mismos, en lociones, cremas, espumas, parches, suspensiones, disoluciones y supositorios (rectales y vaginales). La administracion transdermica puede conseguirse a traves del uso de un parche transdermico que contiene el compuesto activo y un vehmulo que es inerte al compuesto activo, no es toxico a la piel y permite el reparto del agente para absorcion sistemica en la corriente sangumea por medio de la piel. El vehmulo puede tomar cualquier numero de formas tales como cremas y pomadas, pastas, geles y dispositivos oclusivos. Las cremas y pomadas pueden ser lfquidos viscosos o emulsiones semisolidas de tipo o bien aceite en agua o agua en aceite. Las pastas comprendidas por polvos absorbentes dispersos en petroleo o petroleo hidrofilo que contienen el ingrediente activo pueden ser tambien adecuadas. Una variedad de dispositivos oclusivos pueden usarse para liberar el ingrediente activo en la corriente sangumea tal como una membrana semi-permeable que cubre un recipiente que contiene el ingrediente activo con o sin un vehmulo, o una matriz que contiene el ingrediente activo. Otros dispositivos oclusivos se conocen en la bibliograffa.
Las formulaciones de supositorios pueden hacerse a partir de materiales tradicionales, que incluyen manteca de cacao, con o sin la adicion de ceras para alterar el punto de fusion del supositorio, y glicerina. Las bases de supositorio solubles en agua, tales como polietilenglicoles de varios pesos moleculares, pueden usarse tambien.
En otra realizacion, uno o ambos de los compuestos HKI-272 y capecitabina pueden repartirse mediante el uso de liposomas que condensan con la membrana celular o se endocitan, es decir, empleando ligandos unidos al liposoma, o unidos directamente al oligonucleotido, que se une a los receptores de protema de la membrana superficial de la celula dando por resultado la endocitosis. Usando liposomas, particularmente donde la superficie del liposoma porta ligandos espedficos para las celulas diana, o se dirigen preferentemente de otra forma a un organo espedfico, se puede enfocar el reparto de uno o mas compuestos en las celulas diana in vivo. (Vease, por ejemplo, Al-Muhammed, J. Microencapsul. 13:293-306, 1996; Chonn, Curr. Opin. Biotechnol. 6:698-708, 1995; Ostro, Am. J. Hosp. Pharm. 46:1576-1587, 1989). En otros casos, el preparado preferido de uno o mas de los componentes puede ser un polvo liofilizado. Los materiales encapsulantes pueden emplearse tambien con uno o mas de los compuestos y el termino “composicion” puede incluir el ingrediente activo en combinacion con un material encapsulante como una formulacion, con o sin otros vehmulos. Por ejemplo, los compuestos pueden repartirse tambien como microesferas para la lenta liberacion en el cuerpo. En una realizacion, las microesferas pueden administrarse por medio de inyeccion intradermica de microesferas que contienen farmaco, que liberan lentamente de forma subcutanea (vease Rao, J. Biomater Sci. Polym. Ed. 7:623-645, 1995; como formulaciones de gel biodegradable e inyectable (vease, por ejemplo, Gao, Pharm. Res. 12:857-863, 1995); o como microesferas para la administracion oral (vease, por ejemplo, Eyles, J. Pharm. Pharmacol. 49:669-674, 1997). Tanto la ruta transdermica como la intradermica proporcionan constante reparto durante semanas o meses. Los sellos pueden usarse tambien en el reparto de los compuestos de la presente invencion, por ejemplo, medicamentos anti-ateroscleroticos.
En una realizacion un kit incluye un primer recipiente con una composicion adecuada que contiene un compuesto HKI-272 y un segundo recipiente con una composicion adecuada que contiene un compuesto de capecitabina. Por
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consiguiente, se proporciona un kit para usar en el tratamiento o profilaxis del cancer. Este kit incluye comprendiendo: a) compuesto HKI-272 junto con un excipiente o vetuculo farmaceuticamente aceptable, en una primera forma de dosificacion unitaria; b) un compuesto de capecitabina junto con un excipiente o vetuculo farmaceuticamente aceptable, en una segunda forma de dosificacion unitaria; y c) un recipiente para contener dichas formas de dosificacion primera y segunda.
En otra realizacion, los paquetes farmaceuticos contienen un tratamiento antineoplasico para un mairnfero individual que comprende un recipiente que tiene una unidad de un compuesto HKI-272 en forma de dosificacion unitaria, un recipiente que tiene una unidad de un compuesto de capecitabina, y opcionalmente, un recipiente con otro agente activo.
Tambien se describe en esta memoria un primer recipiente con una composicion adecuada que contiene un compuesto SKI-606 y un segundo recipiente con una composicion adecuada que contiene un compuesto de capecitabina. Por consiguiente, se describe en esta memoria un kit para usar en el tratamiento o profilaxis de cancer. Este kit puede incluir comprendiendo: a) compuesto SKI-606 junto con un excipiente o vetuculo farmaceuticamente aceptable, en una primera forma de dosificacion unitaria; b) un compuesto de capecitabina junto con un excipiente o vetuculo farmaceuticamente aceptable, en una segunda forma de dosificacion unitaria; y c) un recipiente para contener dichas formas de dosificacion primera y segunda.
En algunas realizaciones, las composiciones estan en paquetes en una forma lista para la administracion. En otras realizaciones, las composiciones estan en forma concentrada en paquetes, opcionalmente con el diluyente necesario para hacer una disolucion final para la administracion. En aun otras realizaciones, el producto contiene un compuesto descrito en esta memoria en forma solida y, opcionalmente, un recipiente separado con un disolvente o vetuculo adecuado.
En aun otras realizaciones, los paquetes/kits anteriores incluyen otros componentes, por ejemplo, instrucciones para la dilucion, mezcla y/o administracion del producto, otros recipientes, jeringas, agujas, etc. Otros de dichos componentes del paquete/kit son facilmente evidentes para un experto en la tecnica.
Ademas de los agentes quimioterapeuticos opcionales y los compuestos opcionales anotados anteriormente, los regfmenes y metodos descritos en esta memoria pueden realizarse antes de, al mismo tiempo que, o despues de otros procedimientos de no medicacion. En una realizacion, la radiacion puede realizarse antes de, al mismo tiempo que, o despues del tratamiento con los compuestos HKI-272 y capecitabina.
En una realizacion adicional, se proporciona un producto que contiene capecitabina y un HKI-272. El producto es util como un preparado combinado para uso simultaneo, separado o secuencial en el tratamiento de cancer de mama metastatico Erb-2 positivo.
En aun una realizacion adicional, se proporciona un paquete farmaceutico para el tratamiento de cancer de mama metastatico Erb-2 positivo en un mamffero individual. El paquete farmaceutico contiene al menos una unidad de capecitabina y al menos una unidad de un HKI-272.
En otra realizacion, se proporciona una composicion farmaceutica y contiene capecitabina, un HKI-272 y al menos un vetuculo farmaceuticamente aceptable. De forma deseable, la composicion farmaceutica es util para tratar un neoplasma en un mamnfero.
Tambien descrito en esta memoria, se proporciona un metodo para tratar un neoplasma asociado con la sobreexpresion o amplificacion de HER-2 en un mamffero que lo necesita. El metodo incluye administrar una dosis unitaria de un compuesto de capecitabina y administrar una dosis unitaria de un compuesto 4-anilino-3- cianoquinolina (por ejemplo, HKI-272, SKI-606, EKB-569). En una realizacion, para identificar los pacientes para el tratamiento segun el uso en los metodos de la invencion, se emplean metodos de exploracion aceptados para determinar factores de riesgo asociados con una enfermedad o proceso fijado como objetivo o sospechado o para determinar el estado de una enfermedad o proceso existente en un sujeto. Estos metodos de exploracion incluyen, por ejemplo, pruebas diagnosticas convencionales para determinar factores de riesgo que estan asociados con la enfermedad o proceso fijado como objetivo o sospechado. Estos y otros metodos rutinarios permiten al clmico seleccionar pacientes que necesitan la terapia usando las formulaciones de la presente invencion. En una realizacion, el “individuo”, “sujeto” o “paciente” puede no haber tenido tratamiento quimioterapeutico previamente. En otra realizacion, el “individuo”, “sujeto” o “paciente” puede haber experimentado anteriormente un tratamiento quimioterapeutico. En otra realizacion, el “individuo”, “sujeto” o “paciente” puede haber sido administrado anteriormente con un inhibidor de clase aniloquinazolina. En una realizacion adicional, el “individuo”, “sujeto” o “paciente” puede haber sido administrado anteriormente con lapatinib o geftinib como el inhibidor de clase aniloquinazolina. De forma deseable, el conteo en sangre del paciente antes del tratamiento con las combinaciones descritas es suficientemente estable para permitir la administracion de las combinaciones descritas en esta memoria. En una realizacion, el conteo de neutrofilos del paciente antes de la administracion de los compuestos de capecitabina y HKI-272 es al menos 1500. En otra realizacion, el conteo de plaquetas del paciente antes de la administracion de los compuestos de capecitabina y HKI-272 es al menos 100.000/L.
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Los siguientes ejemplos ilustran los usos de las combinaciones de la invencion. Se entendera facilmente que alteraciones o modificaciones, por ejemplo, en la formulacion de los componentes, las rutas de reparto y la dosificacion, pueden hacerse por razones conocidas para los expertos en la tecnica.
Ejemplos
La combinacion de lapatinib y capecitabina se ha elegido como la terapia comparadora en este estudio debido a la reciente aprobacion por la FDA para el tratamiento de sujetos con cancer de mama avanzado o metastatico cuyos tumores sobreexpresan erbB-2 y quien ha recibido terapia anterior que incluye una antraciclina, un taxano y trastuzumab. El ensayo de registro indico una TRT de 24% y TPT medio de 27 semanas para la combinacion de ambos farmacos (por revision independiente).
Los analisis farmacocineticos (PK) preliminares demostraron que la absorcion de neratinib fue relativamente lenta, y la concentracion maxima (Cmax) se consiguio generalmente en las 3 a 6 horas. Despues de la administracion oral, la Cmax de neratinib y el area bajo la curva de concentracion frente a tiempo (AUC) aumento de una manera dependiente de la dosis en general. Los valores medios de Cmax y AUC en el estado estacionario fueron 70,1 ng/mL y 975 ng.h/mL para el grupo de dosis de 180 mg, respectivamente, 73,5 ng/mL y 939 ng.h/mL para el grupo de dosis de 240 mg, respectivamente, 90,4 ng/mL y 1333 ng.h/mL para el grupo de dosis de 320 mg, respectivamente, y 105 ng/mL y 1704 ng.h/mL para la mayor dosis de 400 mg, respectivamente. La exposicion a neratinib (AUC) aumento 1,2 a 2,7 veces (relacion de acumulacion media) cuando se comparo la exposicion en estado estacionario en el dfa 21 despues de la administracion diaria repetida con la exposicion en el dfa 1 despues de la administracion de 80 a 400 mg de neratinib. La relacion de acumulacion media fue 1,2 despues de una dosis de 240 mg, indicando acumulacion no significativa de neratinib despues de la administracion de dosis diaria repetida a la dosis a usar en este ensayo propuesto.
Los datos indicaron una lenta distribucion de neratinib con un gran volumen de distribucion aparente (Vz/F en el dfa 1: aproximadamente 3188 a 6181 L) despues de la absorcion oral. Despues de la administracion oral en el dfa 1, se elimino el neratinib con una vida media terminal aparente media (t-io) de aproximadamente 13 a 17 horas. Hubo variabilidad de moderada a grande en t-i/2, Cmax y AUC de neratinib; los coeficientes de variacion (CVs) oscilaron generalmente de 8% a 90%.
En un estudio en fase 2 en curso, el neratinib se esta administrando como dosis orales diarias de 240 mg en sujetos con cancer de mama metastatico o avanzado que sobreexpresa erbB-2, que recibieron hasta 4 regfmenes de tratamiento de quimioterapia citotoxica previos, con terapia previa de trastuzumab para la enfermedad metastatica o localmente avanzada (>6 semanas) o sin exposicion previa al tratamiento dirigido a erbB-2. Los resultados preliminares se obtuvieron para 124 sujetos evaluables por la eficacia en base a una evaluacion independiente y 131 sujetos evaluables por la evaluacion del investigador. Para sujetos con terapia que contema trastuzumab previa en la disposicion metastatica, la TRT fue 26% (95% de CI: 16-39%; evaluado independientemente) y 35% (95% de CI: 23-47%; evaluado por el investigador), mientras una TRT de 51% (95% de CI: 38-64%; evaluado independientemente) y 62% (95% de CI: 49-74%; evaluado por el investigador) se observo en los sujetos que no habfan tomado anteriormente trastuzumab. La Supervivencia libre de progresion media (SLP) para la evaluacion independiente (y el investigador) fue 23 (22), con una tasa de SLP de 16 semanas del 61% (57%) en sujetos que habfan recibido antes trastuzumab. Para sujetos que no habfan tomado antes trastuzumab, la SLP por evaluacion independiente (y por investigador) fue 40 (35), con una tasa de SLP de 16 semanas de 75% (78%).
El EA predominante fue diarrea, que era reversible y generalmente gestionable mediante medicacion, interrupcion temporal del tratamiento o reduccion de la dosis. La diarrea que se considero relacionada con el neratinib se dio con una frecuencia del 94% de los sujetos. De estos, la diarrea de grado 3-4 se experimento por el 25% de los sujetos. Otros EAs normales fueron nauseas (relacionadas con neratinib en el 30%, grado 3-4 en el 2% de los sujetos), vomito (relacionado en el 23%, grado 3-4 en el 2%), fatiga (relacionado en el 20%, grado 3-4 en <2%) y anorexia (relacionado en 16%, grado 3-4 en 4%). Estos datos muestran que las dosis orales diarias de 240 mg de neratinib se toleran generalmente bien, y el neratinib tiene una actividad antitumoral significativa en los sujetos con cancer de mama avanzado erbB-2 positivo [Burstein, HJ, Awada, A, Badwe R, et al., 2007. Presentada en el Poster presentado al SABCS, San Antonio, EE.UU.]
Ejemplo 1: Actividad anti-tumoral de la combinacion de neratinib (HKI-272) y capecitabina.
Los sujetos con tumores solidos se enrolaran en cada grupo de dosis de la combinacion de neratinib y capecitabina. Cada sujeto participara en solo 1 grupo de dosis. Para el proposito de este estudio, un ciclo se define como un periodo de 21 dfas.
Cada sujeto participara a 1 solo nivel de dosis. Los sujetos recibiran comprimidos de neratinib oral (160 o 240 mg) diarios en combinacion con capecitabina oral (750 o 1000 mg/m2 BID (dos veces al dfa)) en los dfas 1-14 de un ciclo de 21 dfas (sin capecitabina administrada los dfas 15-21). Por propositos comparativos, se administra oralmente lapatinib [TYKERB®] una vez al dfa de forma continua segun las instrucciones del fabricante.
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- Nivel de dosis
- Dosis de neratinib (mg) Dosificacion oral diaria continua Dosis de capecitabina (mg/m2) BID Dias 1-14 de cada ciclo de 21 dfas
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- 160 750 (diariamente 1500 totales)
- 2
- 240 750 (diariamente 1500 totales)
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- 240 1000 (diariamente 2000 totales)
• Si el nivel de dosis 1 no se tolera, la Parte 2 continuara con 2 brazos: A (neratinib) y C (lapatinib + capecitabina).
• Si el nivel de dosis 1 se tolera pero el nivel de dosis 2 no se tolera, un nivel de dosis intermedio a 200 mg de neratinib en combinacion con 750 mg/m2 BID de capecitabina puede investigarse para DMT.
• Los retrasos y ajustes de dosis estaran permitidos. A todos los sujetos se deja un maximo de retraso de dosis de 3 semanas consecutivas para eliminar las toxicidades.
Como se usa en esta memoria, una respuesta completa (RC) se refiere a la desaparicion de todas las lesiones diana. Una respuesta parcial (RP) se refiere a una disminucion de al menos 30% en la suma del diametro mas largo (DML), tomando como referencia la suma de DML de la lmea base. La enfermedad estable se define como que no tiene ni suficiente disminucion para cumplir los requisitos para RP ni suficiente aumento para cumplir los requisitos para EP, tomando como referencia la suma de DML mas pequena desde que empezo el tratamiento.
Ejemplo 2: HKI-272 + capecitabina en cancer de mama erbB-2 positivo
Las pacientes que tienen diagnosticados canceres de mama metastaticos se tratan usando un regimen de HKI-272 y capecitabina durante tres ciclos de 21 dfas. Los grupos de control incluyen pacientes que recibiran monoterapia de HKl-272 oral (240 mg diarios) (Grupo 1) o una combinacion de lapatinib [TYKERB®, 1250 mg diarios orales] y capecitabina [XELODA®, 2000 mg diarios orales] (Grupo 2) segun las recomendaciones del fabricante.
Las pacientes reciben comprimidos de HKI-272 orales (o bien 160 mg o 240 mg) diarios en combinacion con capecitabina oral (o bien 750 mg o 1000 mg dos veces al dfa) en los dfas 1-14 de un ciclo de 21 dfas (no se administro capecitabina los dfas 15-21). La dosificacion oral de HKI-272 comienza en el ciclo 1 y continua en los restantes dfas de cada ciclo.
Se anticipa que los resultados mostraran que HKI-272 en combinacion con la capecitabina mejorara significativamente la velocidad de respuesta objetiva en comparacion con la combinacion de lapatinib y capecitabina y/o prolongo el tiempo de la progresion tumoral (TPT) del sujeto cuando se compara con la monoterapia de capecitabina. Se anticipa ademas que los efectos secundarios se minimizaran en comparacion con la combinacion de lapatinib y capecitabina, en vista de las menores dosis efectivas permitidas por la combinacion de HKI-272 y capecitabina.
Todas las publicaciones citadas en esta memoria se incorporan en esta memoria por referencia. Mientras la invencion se ha descrito con referencia a realizaciones particulares, se apreciara que pueden hacerse modificaciones sin separarse del esprntu de la invencion. Dichas modificaciones se pretende que caigan en el alcance de las reivindicaciones anexas.
Ejemplo de referencia 3: Actividad anti-tumoral de la combinacion de bosutinib (SKI-606) y capecitabina
Los sujetos con tumores solidos se enrolaran en cada grupo de dosis de la combinacion de bosutinib y capecitabina. Cada sujeto participara en solo en 1 grupo de dosis. Para el proposito de este estudio, un ciclo se define como un periodo de 21 dfas.
Cada sujeto participara en solo 1 nivel de dosis. Los sujetos recibiran comprimidos de bosutinib orales (200-400 mg) diariamente en combinacion con capecitabina oral (500-1000 mg/m2 BID (dos veces al dfa)) en los dfas 1-14 de un ciclo de 21 dfas (no se administro capecitabina los dfas 15-21). Por propositos comparativos, se administra lapatinib [TYKERB®] de forma oral una vez al dfa de forma continua segun la instruccion del fabricante.
- Nivel de dosis
- Dosis de bosutinib (mg) Dosificacion oral diaria continua Dosis de capecitabina (mg/m2) BID Dias 1-14 de cada ciclo de 21 dfas
- 1
- 200 250 (diariamente 500 totales)
- 2
- 300 300 (diariamente 600 totales)
- 3
- 400 500 (diariamente 1000 totales)
5
10
15
20
25
• Si el nivel de dosis 1 no se tolera, la Parte 2 continuara con 2 brazos: A (bosutinib) y C (lapatinib + capecitabina).
• Si el nivel de dosis 1 se tolera pero el nivel de dosis 2 no se tolera, un nivel de dosis intermedio a 200 mg de bosutinib en combinacion con 750 mg/m2 BID de capecitabina puede investigarse para DMT.
• Se permitiran retrasos y ajustes de dosis. A todos los sujetos se les permite un maximo de un retraso de dosis de 3 semanas consecutivas para permitir que se eliminen las toxicidades.
Como se usa en esta memoria, una respuesta completa (RC) se refiere a la desaparicion de todas las lesiones diana. Una respuesta parcial (RP) se refiere a una disminucion de al menos 30% en la suma del diametro mas largo (DML), tomando como referencia la suma del DML de la lmea base. La enfermedad estable se define como que no tiene suficiente disminucion para cumplir los requisitos para RP ni suficiente aumento para cumplir los requisitos para EP, tomando como referencia la menor suma de DML desde que empezo el tratamiento.
Ejemplo de referencia 4: SKI-606 + capecitabina en cancer de mama erbB-2 positivo
Las pacientes que tienen diagnosticado canceres de mama metastaticos se tratan usando un regimen de SKI-606 y capecitabina durante tres ciclos de 21 dfas. Los grupos de control incluyen pacientes que recibiran monoterapia SKI- 606 oral (200-400 mg diarios) (Grupo 1) o una combinacion de lapatinib [TYKERB®, 1250 mg orales diarios] y capecitabina [XELODA®, 1000 mg orales diarios] (Grupo 2) segun las recomendaciones del fabricante.
Las pacientes reciben comprimidos SKI-600 orales (o bien 200 mg o 400 mg) diarios en combinacion con capecitabina oral (o bien 250 mg o 500 mg dos veces al dfa) en los dfas 1-14 de un ciclo de 21 dfas (no se administra capecitabina los dfas 15-21). La dosificacion oral de SKI-606 comienza en el ciclo 1 y continua en los dfas restantes de cada ciclo.
Se anticipa que los resultados mostraran que SKI-606 en combinacion con capecitabina mejorara significativamente la velocidad de respuesta objetiva en comparacion con la combinacion de lapatinib y capecitabina y/o prolongo el tiempo para la progresion tumoral (TPT) del sujeto cuando se compara con la monoterapia de capecitabina. Se anticipa ademas que los efectos secundarios se minimizaran en comparacion con la combinacion de lapatinib y capecitabina, en vista de las menores dosificaciones efectivas permitidas por la combinacion de sKI-606 y capecitabina.
Claims (13)
- 51015202530REIVINDICACIONES1. Una combinacion de neratinib y sales farmaceuticamente aceptables del mismo con capecitabina para usar en un metodo para tratar un cancer de mama metastatico Erb-2 positivo.
- 2. La combinacion para usar segun la reivindicacion 1, en donde el cancer de mama es un cancer de mama localmente avanzado.
- 3. La combinacion para usar segun la reivindicacion 1, en donde uno o ambos de los componentes activos se proporciona en una cantidad subterapeuticamente efectiva.
- 4. La combinacion para usar segun cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en donde la capecitabina se administra en una cantidad de aproximadamente 1250 mg a aproximadamente 3000 mg diarios.
- 5. La combinacion para usar segun cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en donde la capecitabina se administra al menos una vez durante un periodo de 21 dfas.
- 6. La combinacion para usar segun la reivindicacion 5, en donde el regimen de capecitabina se continua durante 3 a 6 ciclos.
- 7. La combinacion para usar segun la reivindicacion 1, en donde el neratinib o sal farmaceuticamente aceptable del mismo se administra en una cantidad de al menos aproximadamente 40 mg.
- 8. La combinacion para usar segun la reivindicacion 7, en donde el neratinib o sal farmaceuticamente aceptable del mismo se administra en una cantidad de al menos aproximadamente 120 mg.
- 9. La combinacion para usar segun la reivindicacion 8, en donde el neratinib o sal farmaceuticamente aceptable del mismo se administra en una cantidad de al menos aproximadamente 240 mg.
- 10. La combinacion para usar segun la reivindicacion 1, en donde el neratinib o sal farmaceuticamente aceptable del mismo se administra diariamente.
- 11. La combinacion para usar segun la reivindicacion 1, en donde el neratinib o sal farmaceuticamente aceptable del mismo se administra durante al menos 2 semanas continuas.
- 12. Un producto que contiene capecitabina, neratinib o una sal farmaceuticamente aceptable de los mismos, y al menos un vehuculo farmaceuticamente aceptable, para reparto simultaneo, separado o secuencial en un regimen combinado para usar en un metodo para tratar un cancer de mama metastatico Erb-2 positivo en un mairnfero.
- 13. Un paquete farmaceutico para usar en un metodo para tratar un cancer de mama metastatico Erb-2 positivo en un marnffero individual, comprendiendo dicho paquete farmaceutico:(a) al menos una dosis unitaria de capecitabina; y(b) al menos una dosis unitaria de neratinib o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
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