BRPI0918519B1 - Processo para preparar um composto aminosulfona a partir de uma nitrila - Google Patents

Abstract

PROCESSO PARA PREPARAR UM COMPOSTO São apresentados processos para a síntese de compostos de aminosulfona. Os compostos de aminosulfona obtidos utilizando-se os métodos apresentados aqui são úteis na produção ou síntese de moduladores PDE 4 com base em isoindolina.

Description

1. CAMPO

[001] São apresentados processos para a preparação de um composto aminosulfona, como por exemplo, 2-(3-etoxi-4-metoxifenil)-1-(metanosulfonil)- et-2-ilamina. O composto pode ser usado na produção de moduladores PDE 4 contendo sulfona, por exemplo, a forma enantiomérica de 2-[1-(3-etoxi-4- metoxifenil)-2-metilsulfoniletil]-4-acetilaminoindolina-1,3-diona.

2. ANTECEDENTES

[002] A produção melhorada ou não controlada de fator alfa (TNF-α) de necrose de tumor tem sido envolvida em doenças inflamatórias, alérgicas, e autoimunes. Foi demonstrado que o adenosina 3', 5'-monofosfato cíclico (cAMP) tem uma função na produção do TNF-α. A elevação do cAMP em leucócitos inflamatórios inibe a sua ativação e a liberação posterior de mediadores inflamatórios, incluindo o TNF-α. O mecanismo celular principal para a inativação do cAMP é a decomposição do cAMP por uma família de isoenzimas, referidos como nucleotideo fosfodiesterases (PDE). A inibição de PDE, e especialmente do PDE do tipo IV (PDE 4), é efetiva na inibição da liberação do TNF-α.

[003] Por exemplo, 2-[1-(2-etoxi-4-metoxifenil)-2-metilsulfoniletil]-4- acetilaminoisoindolina-1,3-diona é um inibidor de PDE 4 que está atualmente sob investigação como um antiinflamatório para o tratamento de várias condições, incluindo asma, doença pulmonar obstrutiva crônica, psoríase e outras condições alérgicas, autoimunes e reumatológicas. A forma enantiomérica-S de 2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-metilsulfoniletil]-4- acetilaminoindolina-1,3-diona tem sido preparada pela reação de (S)-amino- sulfona 1 com o intermediário 2.

[004] Atualmente, a (S)-aminosulfona 1 é preparada através da conversão de 3-etoxi-4-metoxibenzaldeído 3 em amino-sulfona racêmico 5 seguido pela resolução com N-Ac-L-Leu.

[005] O procedimento atual para a preparação do aminosulfona 5 racêmico, conforme mostrado no esquema acima, é ineficiente, devido ao seu tempo de processo longo e ao baixo rendimento. São portanto desejáveis métodos alternativos para a preparação da aminosulfona 5 racêmico, e especialmente para a fabricação em escala de produção.

3. SUMÁRIO

[006] São apresentados processos para a preparação de compostos aminosulfona. Em uma realização, é apresentado um processo para a preparação de um composto aminosulfona da fórmula I: ou um sal, solvato, incluindo um hidrato, estereoisômero ou polimorfo do mesmo, onde R1 e R2são definidos aqui em outro local.

[007] Em uma realização, o composto aminosulfona é um composto da fórmula (I), onde R1é metoxi e R2é etoxi, i.e., 2-(3-etoxi-4-metoxifenil)-1- (metanosulfonil)-et-2-ilamina. Tal composto aminosulfona pode ser usado para a produção, por exemplo, de 2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-metilsulfoniletil]-4- acetilaminoisoindolina-1,3-diona em outros processos.

4. DESCRIÇÃO DETALHADA 4.1 Definição

[008] Conforme usado aqui e a não ser que seja indicado de outra forma, o termo "processos" apresentado aqui refere-se a métodos apresentados aqui que são úteis para a preparação de um composto apresentado aqui. Modificações dos métodos apresentados aqui (por exemplo, materiais iniciais, reagentes, grupos de proteção, solventes, temperaturas, tempos de reação, purificação) também são incluídos na apresentação atual.

[009] Conforme usado aqui, e a não ser que seja indicado de outra forma, o termo "adicionar", "reagir", "tratar", ou semelhante, significa o contato de um reagente, solvente, catalisador, grupo reativo ou semelhante, com outro reagente, solvente, catalisador, grupo reativo ou semelhante. Os reagentes, solventes, catalisadores, grupos reativos ou semelhantes podem ser adicionados individualmente, simultaneamente ou separadamente, e podem ser adicionados em qualquer ordem. Eles podem ser adicionados na presença ou ausência de calor e opcionalmente podem ser adicionados sob uma atmosfera inerte. "reagir" pode referir-se a uma formação in situ ou a uma reação intramolecular onde os grupos reativos estão na mesma molécula.

[010] Conforme usado aqui, e a não ser que seja indicado de outra forma, uma reação que é "substancialmente completa" ou é direcionada para uma "complementação substancial", significa que a reação contém mais de cerca de 80% de rendimento, e em uma realização, mais de cerca de 90% de rendimento, em outra realização, mais de cerca de 95% de rendimento, e em outra realização, mais de cerca de 97% de rendimento do produto desejado.

[011] Conforme usado aqui, e a não ser que seja indicado de outra forma, o termo "sal" inclui, mas não é limitado a, sais de grupos ácidos ou básicos que poderiam estar presentes nos compostos apresentados aqui. Os compostos que são básicos em natureza são capazes de formarem uma ampla variedade de sais com vários ácidos inorgânicos e orgânicos. Os ácidos que poderiam ser usados para a preparação de sais de tais compostos básicos, são aqueles que formam sais constituídos de ânions, incluindo, mas não limitados a, acetato, benzeno- sulfonato, benzoatos, bicarbonato, bitartarato, brometo, edetato de cálcio, cansilato, carbonato, cloreto, brometo, iodeto, citrato, dicloridrato, edetato, edisilato, estolato, esilato, fumarato, gluceptato, gluconato, glutamato, glicolisarsanilato, hexilresorcinato, hidrabamina, hidroxinaftoato, isetionato, lactato, lactobionato, malato, maleato, mandelato, mesilato, metilsulfato, muscato, napsilato, pantotenato, fosfato/difosfato, poligalacturonato, salicilato, estearato, succinato, sulfato, tanato, tartarato, teoclato, trietiodida e parmoato. Compostos que incluem um grupo amino também podem formar sais com vários aminoácidos, além dos ácidos mencionados acima. Compostos que são ácidos em natureza são capazes de formarem sais básicos com vários cátions. Exemplos não limitantes de tais sais incluem sais de metais alcalinos ou metais alcalinos terrosos e, em algumas realizações, sais de cálcio, magnésio, sódio, lítio, zinco, potássio, e ferro. Compostos que são ácidos em natureza também são capazes de formarem sais básicos com compostos que incluem um grupo amino.

[012] Conforme usado aqui, e a não ser que seja indicado de outra forma, o termo "hidrato" significa um composto ou um sal do mesmo, que inclui ainda uma quantidade estequiométrica ou não estequiométrica de água ligada por forças intermoleculares não covalentes.

[013] Conforme usado aqui, e a não ser que seja indicado de outra forma, o termo "solvato" significa um solvato formado pela associação de uma ou mais moléculas de solvente para a formação de um composto. O termo "solvato" inclui hidratos (por exemplo, monoidrato, diidrato, triidrato, tetra-hidrato, e semelhantes).

[014] Conforme usado aqui, e a não ser que seja indicado de outra forma, o termo "polimorfo" significa formas cristalinas sólidas de um composto ou complexo do mesmo. Os diferentes polimorfos do mesmo composto podem apresentar propriedades físicas, químicas e/ou espectroscópicas diferentes.

[015] Conforme usado aqui, e a não ser que seja indicado de outra forma, o termo "amino" e o "grupo amino" significa um grupo monovalente da fórmula -NH2, -NH(alquila), -NH(arila), -N(alquila)2, -N(arila)2 ou -N(alquil)(arila).

[016] Conforme usado aqui, e a não ser que seja indicado de outra forma, acrônimos ou símbolos para grupos ou reagentes têm as seguintes definições: HPLC = cromatografia líquida de alto desempenho;TFA = ácido trifluoroacético; THF = tetraidrofurano; CH3CN = acetonitrila; HOAc = ácido acético; DCM = diclorometano; ácidos Lewis = Et2AlCl, EtAlCl2, BF3, SnCl4, AlCl3, Ti(isopropoxido)4 e TiCl4.

[017] Conforme usado aqui, e a não ser que seja indicado de outra forma, o termo "substituído"ou "substituição", quando usado para descrever uma estrutura ou radical químico, refere-se a um derivado daquela estrutura ou radical, onde um ou mais dos seus átomos de hidrogênio são substituídos com um substituinte como, mas não limitado a: alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila; alcoxialquila; aroila; halo; halo-alquila (por exemplo, trifluorometila); heterocicloalquila; haloalcoxila (por exemplo, trifluorometoxila); hidroxila; alcoxila; cicloalquiloxila; heterociclooxila; oxo; alcanoíla, arila; heteroarila (por exemplo, indolila, imidazolila, furila, tienila, tiazolila, pirrolidila, piridila, epirimidila); arilalquila; alquilarila; heteroarila; heteroarilalquila; alquileteroarila; heterociclo; heterocicloalquilalquila; ariloxila, alcanoiloxila; amino; alquilamino; arilamino; arilalquilamino; cicloalquilamino; heterocicloamino; amino mono-e di-substituído; alcanoilamino; aroilamino; aralcanoilamino; aminoalquila; carbamila (por exemplo, CONH2); carbamila substituída (por exemplo, CONH-alquila, CONH-arila, CONH-arilalquila ou situações onde existem dois substituintes no nitrogênio); carbonila; alcoxicarbonila; carboxila; ciano; éster; éter; guanidino; nitro; sulfonila; alquilsulfonila; arilsulfonila; arilalquilsulfonila; sulfonamido (por exemplo, SO2NH2); sulfonamido substituído; tiol; alquiltio; ariltio; arilalquiltio; cicloalquiltio; heterociclotio; alquiltiono; ariltiono; e arilalquiltiono. Em algumas realizações, um substituinte, ele próprio, poderá ser substituído com um ou mais radicais químicos, tais como, mas não limitados aqueles descritos aqui.

[018] Conforme usado aqui, e a não ser que seja indicado de outra forma, o termo "cerca de"é usado para especificar que os valores apresentados são aproximados. Por exemplo, o termo "cerca de" quando é usado com relação às temperaturas de reação, significa que desvios de temperatura dentro de 30%, 25%, 20%, 15%, 10%, ou 5% são incluídos na temperatura indicada. Da mesma forma, o termo "cerca de" quando é usado com relação ao tempo da reação, significa que os desvios de período de tempo dentro de 30%, 25%, 20%, 15%, 10%, ou 5% são incluídos no período de tempo indicado.

[019] Se a estereoquímica de uma estrutura e ou de uma porção da mesma não é indicada, por exemplo, com linhas cheias ou tracejadas, a estrutura ou porção da mesma deve ser interpretada como incluindo todas as misturas de compostos enantiomericamente puros, enantiomericamente enriquecidos, diastereomericamente puros diastereomericamente enriquecidos e racêmicos.

[020] A apresentação pode ser entendida mais completamente através de referência a seguinte descrição detalhada e exemplos ilustrativos, que se destinam a exemplificar realizações que não são limitantes.

4.2 Processos

[021] São apresentados processos para a preparação de compostos aminosulfona. Em uma realização, é apresentado um processo para a preparação de um composto aminosulfona da fórmula (I), ou um sal, solvato, incluindo um hidrato, estereoisômero, ou polimorfo do mesmo, onde R1 e R2 cada um deles, independentemente, são hidrogênio, alquila (C1-C6) substituído ou não substituído, alcoxila (C1-C6) substituído ou não substituído, cicloalquila (C3-C18), cicloalcoxila (C3-C6), ciano, ou cicloalquila (C3C18) alcoxila (C1-C6), constituído pelas etapas de: (1) reação de um aldeído da fórmula (II): com hidroxilamina, ou um sal da mesma, para formar uma nitrila da fórmula (III): (2) a reação da nitrila da fórmula (III) com LiCH2SO2CH3, para formar uma enamina da fórmula (IV): (3) a redução da enamina da fórmula (IV) para formar o composto da fórmula I, ou um sal do mesmo.

[022] Na etapa (1), a reação entre o aldeído da fórmula (II) e hidroxilamina, ou um sal da mesma, pode ocorrer em um solvente como, mas não limitado a, acetato de etila, acetona, metil-etil-cetona, éter dietílico, tetraidrofurano, acetonitrila, diclorometano, clorofórmio, N-metil pirrolidinona, dimetilformamida, dimetilsulfóxido, ácido fórmico, ácido acético, e misturas dos mesmos. Em uma realização, o solvente é acetonitrila. Em outra realização, o solvente é ácido fórmico. Em outra realização, o solvente é ácido acético.

[023] Na etapa (1), a temperatura da reação pode estar entre cerca de 10 °C e cerca de 90 °C. Em uma realização, a temperatura da reação está entre cerca de 65 °C e cerca de 85 °C.

[024] Na etapa (1), o tempo de reação pode variar de cerca de 1 a cerca de 24h, dependendo da temperatura da reação. Em geral, quanto maior for a temperatura da reação, mais curto será o tempo de reação. Em uma realização, o tempo da reação é em torno de 5h, onde a temperatura da reação está entre cerca de 65 °C e cerca de 85 °C.

[025] Em uma realização, a reação entre o aldeído da fórmula (II) e hidroxilamina, ou um sal da mesma, ocorre em acetonitrila em uma temperatura entre cerca de 65 °C e cerca de 85 °C durante cerca de 5h. Em outra realização, a reação entre o aldeído da fórmula (II) e hidroxilamina, ou um sal da mesma, ocorre em ácido fórmico em uma temperatura entre cerca de 65 °C e cerca de 85 °C durante cerca de 5h. Em uma outra realização, a reação entre o aldeído da fórmula (II) e hidroxilamina, ou um sal da mesma, ocorre em ácido acético em uma temperatura entre cerca de 65 °C e cerca de 85 °C durante cerca de 5h.

[026] Na etapa (2), a reação entre a nitrila da fórmula (III) e LiCH2SO2CH3 pode ocorrer em um solvente como, mas não limitado a, éter dietílico, tetraidrofurano, N-metil pirrolidinona, MTBE, glima, diglima, tolueno, xileno, hexanos e misturas dos mesmos. Em uma realização, o solvente é uma mistura de tetraidrofurano e hexanos.

[027] Na etapa (2), a temperatura da reação pode estar entre cerca de 0 °C e cerca de 60 °C. Em uma realização, a temperatura da reação está entre cerca de 0 °C e cerca de 25 °C.

[028] Na etapa (2), o tempo de reação pode variar de cerca de 1 a cerca de 24h, dependendo da temperatura da reação. Em geral, quanto maior for a temperatura da reação, menor será o tempo de reação. Em uma realização, o tempo de reação é em torno de 2h em uma temperatura de reação entre cerca de 0 °C e cerca de 25 °C.

[029] Em outra realização, a reação entre a nitrila da fórmula (III) e LiCH2SO2CH3 ocorre em tetraidrofurano e hexanos em uma temperatura entre cerca de 0 °C e cerca de 25 °C durante cerca de 2h. O LiCH2SO2CH3 na etapa (2) pode ser preparado pela reação de dimetilsulfona com butil-lítio. A reação entre a dimetilsulfona e butil-lítio pode ocorrer em um solvente como, mas não limitado a, éter dietílico, tetraidrofurano, N-metil pirrolidinona, MTBE, glima, diglima, tolueno, xileno, hexanos e misturas dos mesmos. Em uma realização, o solvente é uma mistura de tetraidrofurano e hexanos.

[030] A reação entre dimetilsulfona e butil-lítio pode ocorrer em uma temperatura entre cerca de 0 °C e cerca de 20 °C. Em uma realização, a temperatura da reação está entre cerca de 0 °C e cerca de 5 °C.

[031] O tempo de reação entre a dimetilsulfona e butil-lítio pode variar de cerca de 1 a cerca de 24h, dependendo da temperatura de reação. Em geral, quanto maior for a temperatura de reação, menor será o tempo de reação. Em uma realização, o tempo da reação é em torno de 2h em uma temperatura da reação entre cerca de 0 °C e cerca de 5 °C.

[032] Em uma realização, a LiCH2SO2CH3 na etapa (2) é preparada pela reação de dimetilsulfona com butil-lítio em tetraidrofurano e hexanos em uma temperatura entre cerca de 0 °C e cerca de 5 °C durante cerca de 2h.

[033] Pode ser utilizado qualquer agente redutor conhecido na arte para reduzir uma enamina a uma amina, na etapa (3). Em uma realização, o agente redutor é NaBH(OAc)3. Em outra realização, o agente redutor é NaBH4.

[034] A redução na etapa (3) pode ocorrer na presença de uma fonte de ácido como, mas não limitada a, ácido acético, ácido metanosulfônico, ácido trifluoroacético, ácido 4-(trifluorometil)benzóico, ácido ptoluenosulfônico, ácido clorídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, e misturas dos mesmos. Em uma realização, a fonte de ácido é o ácido trifluoroacético. Em outra realização, a fonte de ácido é ácido acético. Em outra realização, a fonte de ácido é uma mistura de ácido trifluoroacético e ácido acético.

[035] A redução na etapa (3) pode ocorrer em um solvente como, mas não limitado a, acetato de etila, éter dietílico, tetraidrofurano, ácido acético, acetonitrila, N-metil pirrolidinona, dimetilformamida, dimetilsulfóxido, hexanos e misturas dos mesmos. Em uma realização, o solvente é uma mistura de tetraidrofurano e hexanos.

[036] A redução na etapa (3) pode ocorrer em uma temperatura entre cerca de 0 °C e cerca de 25 °C. Em uma realização, a redução ocorre em uma temperatura entre cerca de 0 °C e cerca de 5 °C. A redução, geralmente é executada até que a reação seja substancialmente completada. Em outra realização, a redução é executada durante pelo menos cerca de 1 hora em uma temperatura entre cerca de 0 °C e cerca de 5 °C.

[037] Em uma realização, a redução na etapa (3) ocorre em uma temperatura entre cerca de 0 °C e cerca de 5 °C durante cerca de 1 hora em tetraidrofurano e hexanos na presença de NaBH(OAc)3 e ácido trifluoroacético. Em outra realização, a redução na etapa (3) ocorre em uma temperatura entre cerca de 0 °C e cerca de 5 °C durante cerca de 1 hora em tetraidrofurano e hexanos na presença de NaBH4 e ácido acético. Em outra realização, a redução na etapa (3) ocorre em uma temperatura entre cerca de 0 °C e cerca de 5 °C durante cerca de 1 hora em tetraidrofurano e hexanos na presença de NaBH4, ácido trifluoroacético e ácido acético.

[038] Em processos onde a redução na etapa (3) forma um sal da fórmula (I), como um sal de borato, o sal é adicionalmente hidrolisado para formar o composto da fórmula (I).

[039] A hidrólise pode ocorrer na presença de um catalisador ácido como, mas não limitado a, ácido trifluoroacético, ácido 4-(trifluorometil) benzóico, ácido p-toluenosulfônico, ácido metanosulfônico, anidrido acético, e ácidos de Lewis, (por exemplo, Et2AlCl, EtAlCl2, BF3, SnCl4, AICl3, Ti(isopropóxido)4 e TiCl4).

[040] A hidrólise pode ser uma hidrólise básica. Exemplos não limitantes de bases incluem NaOH, KOH, LiOH, e Ca(OH)2. Em uma realização, a fonte básica é NaOH.

[041] A hidrólise pode ocorrer em uma temperatura entre cerca de 0 °C e cerca de 80 °C. Em uma realização, a reação ocorre em uma temperatura entre cerca de 0 °C e cerca de 60 °C. A hidrólise, geralmente, é executada até a reação ser substancialmente completada. Em uma realização, a reação é executada durante pelo menos cerca de 1 hora em uma temperatura entre cerca de 0 °C e cerca de 60 °C.

[042] Em outra realização, a hidrólise ocorre em uma temperatura entre cerca de 0 °C e cerca de 60 °C durante cerca de 1 hora na presença de NaOH.

[043] Os compostos aminosulfona obtidos utilizando-se os métodos descritos aqui poderão ser usados em outros processos para a produção de vários compostos descritos, por exemplo, nas patentes de número 6.667.316 e 6.692.940, o conteúdo das quais é incorporado aqui como referência.

[044] Em uma realização, o composto aminosulfona obtido pelos métodos apresentados aqui é um composto da fórmula (I) onde R1 e R2são ambos alcoxila (C1-C6). Em outra realização, o composto aminosulfona obtido pelos métodos apresentados aqui é um composto da fórmula (I) onde R1 e R2são ambos alquila (C1-C6). Em outra realização, o composto aminosulfona obtido pelos métodos apresentados aqui é um composto da fórmula (I) onde um dos R1 e R2é alcoxila (C1-C6), e o outro dos R1 e R2é alquila (C1-C6). Em outra realização, o composto aminosulfona obtido pelos métodos apresentados aqui é um composto da fórmula (I) onde um dos R1 e R2é alcoxila (C1-C6), e o outro dos R1 e R2é cicloalcoxila (C3-C6).

[045] Em uma realização, R1é metoxila e R2é etoxila, i.e., o composto obtido utilizando-se os métodos apresentados aqui é o 2-(3-etoxi-4-metoxifenil)- 1-(metanosulfonil)-et-2-ilamina. O composto poderá ser usado para produzir adicionalmente, por exemplo, 2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-metilsulfoniletil]-4- acetilaminoisoindolina-1,3-diona, ou um sal, solvato, ou estereoisômero do mesmo, utilizando-se métodos conhecidos na arte ou descritos aqui em outro local.

5. EXEMPLOS 5.1 3-ETOXI-4-METOXIBENZONITRILA 5.1.1 MÉTODO 1

[046] 3-etoxi-4-metoxibenzaldeído (1000 g, 5,54 mols, da Aldrich Chemicals, Milwaukee, WI) e cloridrato de hidroxilamina (462,5 g, 6,6 mols, da Aldrich Chemicals Milwaukee, WI) foram adicionados a um frasco com três pescoços de 12 litros na temperatura ambiente, seguido pela adição de acetonitrila (5 litros, da Fisher Scientific, Pittsburgh, PA). A mistura da reação foi agitada na temperatura ambiente durante 15 - 20 minutos, e foi observado uma endotermia latente (aproximadamente 5 - 15 °C abaixo da temperatura ambiente). Depois que a endotermia baixou, a mistura da reação foi aquecida a 65 - 72 °C. A mistura da reação foi adicionalmente aquecida até o refluxo a 78 - 84 °C. Depois de 2-3 horas de refluxo, a mistura da reação foi resfriada até a temperatura ambiente, e foi adicionado 1 litro de água deionizada. Foram destilados a vácuo da mistura da reação 3,5 - 4,0 litros de acetonitrila. O resíduo concentrado foi diluído com 4 litros de água deionizada, e agitado até a temperatura ambiente durante 1 -2 h. A mistura foi então filtrada na temperatura ambiente sob vácuo. O sólido filtrado foi lavado com 3 - 4 litros de água deionizada. O sólido foi secado em uma bandeja a 30 - 32 °C durante 24 - 36h sob uma pressão de 100-125 mm de Hg (13,33 - 16,66 kPa). O rendimento de 3-etoxi-4-metoxibenzonitrila foi determinado como sendo de 940 g (95,5%), com base em 1000 g de alimentação de 3-etoxi-4-metoxibenzaldeido (a HPLC indicou 99,2% de pureza por área de pico).

5.1.2 MÉTODO 2

[047] Alternativamente, 3-etoxi-4-metoxibenzonitrila foi preparada de forma semelhante, de acordo com o procedimento descrito na seção 5.1.1 acima, exceto que a acetonitrila foi substituída por ácido fórmico (da Aldrich Chemicals, Milwaukee, WI). O rendimento de 3-etoxi-4-metoxibenzonitrila foi determinado como sendo de 90%.

5.1.3 MÉTODO 3

[048] Alternativamente, 3-etoxi-4-metoxibenzonitrila foi preparada de forma semelhante, de acordo com o procedimento descrito na seção 5.1.1 acima, exceto que a acetonitrila foi substituída por ácido acético (da Aldrich Chemicals, Milwaukee, WI). O rendimento de 3-etoxi-4-metoxibenzonitrila foi determinado como sendo de 81% e 70%, com base em 100 g e 500 g de alimentação de 3-etoxi-4-metoxibenzaldeido, respectivamente.

5.2 2-(3-ETOXI-4-METOXIFENIL)-1-(METANOSULFONIL)-ET-2-ILAMINA DE 3- ETOXI-4-METOXIBENZONITRILA 5.2.1 MÉTODO 1

[049] Dimetilsulfona (191,1 g, 2,03 mols da Aldrich Chemicals, Milwaukee, WI) e tetraidrofurano (1,65 litros, da Aldrich Chemicals, Milwaukee, WI) foram colocados em um frasco com três pescoços de 12 litros, na temperatura ambiente. A mistura foi resfriada a 0 - 5 °C. N-BuLi (750 mL de solução a 2,5M em hexanos, da Aldrich Chemicals, Milwaukee, WI) foi colocado no frasco com uma velocidade tal que a mistura da reação foi mantida a 0 - 5 °C. Seguiu-se uma lavagem em linha com 150 mL de tetraidrofurano. A mistura foi agitada a 0 - 5 °C durante 60 - 70 minutos. 3-etoxi-4-metoxibenzonitrila (300,0 g, 1,69 mols, em 750 mL de tetraidrofurano) foi então adicionado ao frasco, com uma velocidade tal que a mistura da reação foi mantida a 0 - 5 °C. Seguiu-se uma lavagem em linha com 300 mL de tetraidrofurano. A mistura foi agitada a 0 - 5 °C durante outros 10 - 15 minutos. Depois de aquecida até a temperatura ambiente, a mistura da reação foi agitada na temperatura ambiente durante 1,5 - 2h, enquanto era purgada com nitrogênio. NaBH4 (83,1 g, 2,20 mols, da Aldrich Chemicals, Milwaukee, WI) e 150 mL de tetraidrofurano foram então adicionados na mistura da reação. A mistura da reação foi agitada a 0 - 5 °C durante 15 - 30 minutos. HOAc (450 mL, 7,83 mols, da Fisher Scientific, Pittsburgh, PA) foi adicionado ao frasco com uma velocidade tal que a mistura da reação foi mantida a 0 - 5 °C. A mistura foi agitada a 0 - 5 °C por mais 2 - 3h. A mistura foi então carregada com 2,25 litros de NaOH (2,5N, pH 12 a 13, da Fisher Scientific, Pittsburgh, PA), e agitada a 0 - 5 °C por outros 15 - 30 minutos. Depois de ser aquecida até a temperatura ambiente, a mistura da reação foi aquecida até o refluxo em torno de 60 °C. Depois do refluxo durante 12 - 14h, a mistura foi resfriada a 35 - 40 °C, e foram adicionados 3,0 litros de água. A mistura foi ainda mais resfriada até 0 - 5 °C durante um período de 1,5 - 2h. A mistura foi filtrada sob vácuo e o sólido filtrado foi lavado com 2 litros de água deionizada. O sólido foi secado em uma bandeja a 40 - 55 °C sob vácuo. O rendimento de 2-(3-etoxi-4-metoxifenil)-1-(metanosulfonil)-et-2-ilamina foi determinado como sendo de 352 g (76,1%) com base em uma alimentação de 300 g de 3-etoxi-4-metoxibenzonitrila (HPLC indicou pureza de 99,74% por área de pico).

5.2.2 MÉTODO 2

[050] Altemativamente, 2-(3-etoxi-4-metoxifenil)-1-(metanosulfonil)-et- 2-ilamina foi preparada de forma semelhante, de acordo com o procedimento descrito na seção 5.2.1 acima, exceto que o ácido trifluoroacético foi adicionado juntamente com NaBH4, conforme descrito no que se segue.

[051] Dimetilsulfona (14,1 g,150 mmols, da Aldrich Chemicals) e tetraidrofurano (55 mL, da Aldrich Chemicals) foram colocados em um RBF com três pescoços, na temperatura ambiente. A mistura foi resfriada a 5 - 10 °C. N- BuLi (55 mL de solução a 2,5M em hexanos da Aldrich Chemicals) foi adicionado ao frasco com uma velocidade tal que a mistura da reação foi mantida a 5 - 10 °C. Seguiu-se uma lavagem em linha com 11 mL de tetraidrofurano. A mistura foi agitada a 0 - 5 °C durante 80 minutos. 3-etoxi-4-metoxibenzonitrila (22,2 g, 125 mols, em 45 mL de tetraidrofurano) foi então adicionado ao frasco com uma velocidade tal que a mistura da reação foi mantida a 0 - 5 °C. Seguiu-se uma lavagem com 11 mL de tetraidrofurano. A mistura foi agitada a 0 - 5 °C durante outros 10 - 15 minutos. Depois de aquecida até a temperatura ambiente, a mistura da reação foi agitada por outras 1,5 - 2h e então foi transferida para um RBF de três pescoços de 1 litro contendo uma suspensão de NaBH4 (6,1 g,163 mmols, da Acros) em 90 mL de tetraidrofurano mantida a -10 - 0 °C. Seguiu-se uma lavagem em linha com 11 mL de tetraidrofurano. A mistura da reação foi agitada a 0 - 5 °C durante 30 minutos. TFA (43,3 mL, 563 mmols, da Aldrich Chemicals) foram adicionados ao frasco com uma velocidade tal que a mistura da reação foi mantida a 0 - 5 °C. A mistura foi agitada a 0 - 5 °C durante 40 minutos e 15h adicionais, na temperatura ambiente. A mistura foi então carregada com 22,3 mL de água Dl durante 5 minutos a 15 - 20 °C. A mistura foi agitada na temperatura ambiente durante 4h. Foi adicionada ao frasco NaOH.aq (10N, 40 mL) durante 10-15 minutos a 45 - 50 °C. A mistura foi agitada a 45 - 50 °C por 2h, a 60 °C durante 1,5h, e na temperatura ambiente a 0 - 5 °C durante a noite, por 75 minutos. A mistura foi clarificada a 0 - 5 °C e o filtrado foi concentrado em um rotaevaporador. O material residual foi carregado com água Dl (110 mL) e álcool reagente (110 mL) e agitado a 0 - 5 °C durante 2h. A mistura foi filtrada sob vácuo, e o sólido filtrado foi lavado com álcool reagente frio (3 x 22 mL) seguido por água Dl até que o pH da lavagem atingiu cerca de 8. O sólido foi secado ao ar, produzindo 24,1 g (70,5%) de 2-(3-etoxi-4-metoxifenil)-1- (metanosulfonil)-et-2-ilamina (HPLC indicou 96,78% de pureza por área de pico).

5.2.3 MÉTODO 3

[052] Altemativamente, 2-(3-etoxi-4-metoxifenil)-1-(metanosulfonil)-et- 2-ilamina foi preparada de forma semelhante, de acordo com o procedimento descrito na seção 5.2.1 acima, exceto que NaBH4 foi substituído por NaBH(OAc)3 (da Aldrich Chemicals, Milwaukee, WI). No lugar do NaBH4, 2,0 equivalentes de NaBH(OAc)3 e 7,0 equiv. de ácido trifluoroacético foram adicionados na mistura da reação. A mistura da reação foi agitada na temperatura ambiente durante 12 - 24h. A reação foi resfriada com NaOH. A mistura foi então filtrada sob vácuo, e o sólido filtrado foi lavado com 2 litros de água deionizada. O sólido foi secado em uma bandeja a 40 - 55 °C sob vácuo. O rendimento de 2-(3-etoxi-4- metoxifenil)-1-(metanosulfonil)-et-2-ilamina foi determinado como sendo de 70% com base em uma alimentação de 9 g de 3-etoxi-4-metoxibenzonitrila.

[053] Altemativamente, 2-(3-etoxi-4-metoxifenil)-1-(metanosulfonil)-et- 2-ilamina foi isolada por extração com DCM. O rendimento de 2-(3-etoxi-4- metoxifenil)-1-(metanosulfonil)-et-2-ilamina por extração foi determinado como sendo de 90% com base em uma alimentação de 50 g de 3-etoxi-4- metoxibenzonitrila.

[054] Todas as referências apresentadas aqui são incorporadas com referência ao seu conteúdo. As realizações descritas aqui se destinam a ser meramente exemplos, e aqueles adestrados na arte reconhecerão, ou serão capazes de verificar, utilizando não mais do que experiências de rotina, numerosos equivalentes de compostos, materiais e procedimentos específicos. Todos esses equivalentes são considerados como estando incluídos no escopo do referido assunto reivindicado e são incluídos nas reivindicações anexas.

Claims (20)

1. Processo para preparar um composto da Fórmula (I): ou um sal do mesmo, onde R1 e R2 são cada um deles, independentemente, metóxi ou etóxi, caracterizado por compreender as etapas de: (1) reagir uma nitrila de fórmula (III): com LiCH2SO2CH3, para formar uma enamina de fórmula (IV): (2) reduzir a enamina de fórmula (IV) para formar o composto de fórmula (I) ou um sal do mesmo.

2. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato da nitrila da fórmula (III) ser formada pela reação de um aldeído de fórmula (II): com hidroxilamina, ou um sal da mesma.

3. Processo, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato da reação entre o aldeído de fórmula (II) e a hidroxilamina, ou um sal ácido da mesma, ocorrer em um solvente, onde o solvente é acetato de etila, acetona, metil-etil-cetona, éter dietílico, tetraidrofurano, acetonitrila, diclorometano, clorofórmio, N-metil pirrolidinona, dimetilformamida, dimetilsulfóxido, ácido fórmico, ácido acético e uma combinação dos mesmos.

4. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato da reação entre o aldeído de fórmula (II) e a hidroxilamina, ou um sal da mesma, ocorrer em uma temperatura entre 10°C e 90°C.

5. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato do LiCH2SO2CH3 ser preparado pela reação de Me2SO2 com n-BuLi.

6. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato da reação entre Me2SO2 e n-BuLi ocorrer em um solvente, em que o solvente é éter dietílico, tetraidrofurano, N-metil pirrolidinona, MTBE, glima, diglima, tolueno, xileno, hexanos ou uma combinação dos mesmos.

7. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato da reação entre Me2SO2 e n-BuLi ocorrer a uma temperatura entre 0°C e 10°C.

8. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato da reação entre a nitrila de fórmula (III) e LiCH2SO2CH3 ocorrer em um solvente, onde o solvente é éter dietílico, tetrahidrofuran, N- metil pirrolidinona, MTBE, glima, diglima, tolueno, xileno, hexanos ou uma combinação dos mesmos.

9. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado pelo fato da reação entre a nitrila da fórmula (III) e LiCH2SO2CH3 ocorrer a uma temperatura entre 0°C e 60°C.

10. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizado pelo fato da enamina de fórmula (IV) ser reduzida por NaBH(OAc)3.

11. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizado pelo fato da enamina de fórmula (IV) ser reduzida por NaBH4.

12. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, caracterizado pelo fato da redução da enamina de fórmula (IV) ocorrer na presença de um ácido, onde o ácido é ácido acético, ácido metano-sulfônico, ácido trifluoroacético, ácido 4-(trifluorometil)benzóico, ácido p- toluenosulfônico, ácido clorídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico ou uma combinação dos mesmos.

13. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, caracterizado pelo fato da redução da enamina de fórmula (IV) ocorrer em um solvente, onde o solvente é acetato de etila, éter dietílico, tetraidrofurano, ácido acético, acetonitrila, N-metil pirrolidinona, dimetil forfamida, dimetilsulfóxido, hexanos ou uma combinação dos mesmos.

14. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13, caracterizado pelo fato da redução da enamina de fórmula (IV) ocorrer a uma temperatura entre 0°C e 5°C.

15. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 14, caracterizado pelo fato da redução formar um sal de fórmula (I).

16. Processo, de acordo com a reivindicação 15, caracterizado pelo fato do sal de fórmula (I) ser hidrolisado para produzir o composto da fórmula (I).

17. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 16, caracterizado pelo fato da hidrólise ocorrer a uma temperatura entre 0°C e 60°C.

18. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 17, caracterizado pelo fato da hidrólise ocorrer na presença de uma base, onde a base é NaOH, KOH, LiOH, Ca(OH)2 ou uma combinação das mesmas.

19. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 18, caracterizado pelo fato da hidrólise ocorrer na presença de um ácido, onde o ácido é o ácido trifluoroacético, ácido 4-(trifluorometil)benzóico, ácido p- toluenosulfônico, ácido metanosulfônico, anidrido acético, um ácido de Lewis ou uma combinação dos mesmos.

20. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 19, caracterizado pelo fato de R1 ser metóxi e R2 ser etóxi.