BRPI0918629A2 - sal de n-[6-cis-2,6-dimetilmorfolin-4-il]piridina-3-il]-2-metil-4'-(trifluormetóxi)[1-1'-bifenil]-3-carboxcamida e composição farmacêutica - Google Patents
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Abstract
SAL DE N-[6-CIS-2,6-DIMETILMORPOLIN-SAL] PIRIDINA-3-4L]-2-METILA(TRIFLUORMETÔXNDI, 1 -BIFENIL]-S-CARBOXAMIDA, E COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA
à presente invenção se refere a sais de N-[o-cis-2,S-dimetimortolin- s-ll oiridina-3-il-2-metil-4 (trifluormetós»xi)[1, 1 -bifenili-3-carboxamida, assim como a composições farmacêuticas compreendendo os mesmos.
Description
Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "SAL DE N-[6-CIS-2,6-DIMETILMORFOLIN-4-IL]PIRIDINA-3-IL]-2-METIL-4'"- (TRIFLUORMETÓXI)[1,1'-BIFENIL]-3-CARBOXAMIDA, E COMPO- SIÇÃO FARMACÊUTICA”.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO Campo da Invenção
[0001] A presente invenção se refere a sais de N-[6-cis-2,6-dimetil- morfolin-4-il]piridina-3-il]-2-metil-4"'-(trifluormetóxi)[1,1'-bifenil]-3-carbo- xamida, assim como a composições farmacêuticas compreendendo a mesma e processos de tratamento utilizando a mesma. Técnica Anterior Relacionada
[0002] O composto N-[6-cis-2,6-dimetilmorfolin-4-il] piridina-3-i1])-2- metil-4'-(trifluormetóxi)[1,1'-bifenil]-3-carboxamida tem a fórmula (|): o a No como descrito em WO 2007/131201. Valiosas propriedades farmaco- lógicas são atribuídas a este composto; assim, ele pode ser usado, por exemplo, para modulação de atividade do caminho de sinalização ou- riço-cacheiro útil em terapia para doenças que respondem a modula- ção de atividade do caminho de sinalização de ouriço — cacheiro. WO 2007/131201 não mostra quaisquer sais específicos ou hidratos ou solvatos de sais de N-[6-cis-2,6-dimetilmorfolin-4-il] piridina-3-i1])-2-metil-4' -(trifluormetóxi)[1,1'-bifenil]-3-carboxamida.
[0003] Foi verificado que as formas de sais da presente invenção ettigão ESTTIZITNERAAS de (087 NS CAIA o. 9 RER mostram que em adição a boas propriedades físico — químicas os sais podem ter alta permeabilidade e alta biodisponibilidade. Sumário da Invenção
[0004] A presente invenção é direcionada a sais de N-[6-cis-2,6- dimetil morfolin-4-il] piridina-3-i1])-2-metil-4'-(trifluormetóxi)[1,1'-bifenil]-3- carboxamida. Modalidades preferidas da presente invenção são dire- cionadas aos sais de cloridrato, difosfato e sulfato de N-[6-cis-2,6-di- metilmorfolin-4-il] piridina-3-i1]-2-metil-4'-(trifluormetóxi)[1,1'-bifenil]-3-car- boxamida.
[0005] A invenção é ainda direcionada a composições farmacêuti- cas compreendendo: uma quantidade terapeuticamente eficaz de um sal de N-[6- cis-2,6-dimetilmorfolin-4-il] — piridina-3-i1])-2-metil-4'-(trifluormetóxi)[1,1'- bifenil]-3-carboxamida; e pelo menos um carreador, diluente, veículo ou excipiente farmaceuticamente aceitável.
[0006] A presente invenção é também direcionada a um processo de tratamento de uma doença que responde a modulação de atividade do caminho sinalizante ouriço-cacheiro compreendendo a etapa de administração ao indivíduo em necessidade de tal tratamento, de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um sal inventivo de N-[6-cis- 2,6-dimetilmorfolin-4-il] piridina-3-i1]-2-metil-4"'-(trifluormetóxi)[1,1'-bife- nil]-3-carboxamida. Breve Descrição dos Desenhos
[0007] A figura 1 mostra o padrão de difração pulverizada de raios x para sal de difosfato de N-[6-cis-2,6-dimetilmorfolin-4-il] piridina-3-il]- 2-metil-4'-(trifluormetóxi)[1,1'-bifenil]-3-carboxamida.
[0008] A figura 2 mostra o padrão de difração pulverizada de raios x para sal de monossulfato de N-[6-cis-2,6-dimetilmorfolin-4-il] piridina- 3-11]-2-metil-4'-(trifluormetóxi)[1,1'-bifenil]-3-carboxamida.
[0009] A figura 3 mostra o padrão de difração pulverizada de raios x para sal de monocloridrato de N-[6-cis-2,6-dimetilmorfolin-4-il] piridi- na-3-il]-2-metil-4"'-(trifluormetóxi)[1,1'-bifenil]-3-carboxamida. Descrição Detalhada da Invenção
[0010] Como aqui usado, "sal" se refere a um composto preparado através de reação de um ácido orgânico ou fármaco base com um áci- do ou base mineral ou orgânica farmaceuticamente aceitável; como aqui usado, "sal" inclui hidratos e solvatos de sais fabricados de acor- do com esta invenção. Ácidos ou bases minerais ou orgânicas farma- ceuticamente aceitáveis exemplares são como listadas nas Tabelas 1- 8 em Handbook of Pharmaceutical Salts, P.H. Stahl and C.G. Wermuth (eds.), VHCA, Zurich 2002, pp. 334-345. Em particular, sais incluem, mas não são limitados a, formas de sal de cloridrato, fosfato, sulfato, mesilato, esilato, e besilato. Como aqui usado, "polimorfo" se refere a uma distinta "modificação de cristal" ou "forma polimórfica" ou "forma cristalina", que difere de uma outra com relação ao padrão de difração pulverizada de raios x, propriedades físico — químicas e/ou fármaco cinéticas, e estabilidade termodinâmica.
[0011] Uma modalidade da presente invenção é direcionada a sais de N-[6-cis-2,6-dimetilmorfolin-4-il] piridina-3-i1)-2-metil-4'-(trifluorme- tóxi)[1,1'-bifenil]-3-carboxamida. Em modalidades preferidas, o sal é selecionado dos sais de monocloridrato, difosfato e monossulfato de N-[6-cis-2,6-dimetilmorfolin-4-il] — piridina-3-i1]-2-metil-4'-(trifluormetóxi) [1, 1'-bifenil]-3-carboxamida. Uma modalidade particularmente preferida da presente invenção são os sais de difosfato e monossulfato de N-[6- cis-2,6-dimetilmorfolin-4-il]piridina-3-il]-2-metil-4'-(trifluormetóxi)[1,1'-bi- fenil]-3-carboxamida.
[0012] A presente invenção pode ser usada para tratamento de carcinoma incluindo aquele da bexiga (incluindo câncer de bexiga me- tastático e acelerado), mama, cólon (incluindo câncer colorretal), rim,
fígado, pulmão (incluindo câncer de célula pequena e nãopequena e adenocarcinoma de pulmão), ovário, próstatra, testículos, trato geni- tourinário, sistema linfático, reto, laringe, pâncreas (incluindo carcino- ma pancreático exócrino e endócrino), esôfago, estômago, vesículo biliar, cérvice, tiroide, e pele (incluindo carcinoma de célula escamosa); tumores do sistema nervoso central e periférico incluindo astrocitoma, neuroblastoma, glioma, meduloblastoma e schwannomas; tumores de origem mesenquimal incluindo fibrossarcoma rabdomiossarcoma, e osteossarcoma; e outros tumores incluindo melanoma, carcinoma de célula Merkel, xeroderma pigmentosum, ceratoacantoma, seminoma, câncer folicular de tiroide, e teratocarcinoma. A presente invenção também pode ser usada para tratamento de mastocitose, tumores de célula germe, sarcomas pediátricos, e outros cânceres.
[0013] A presente invenção também é útil para inibir o crescimento e proliferação de tumores hematopoiéticos de linhagem linfoide como leucemia, incluindo leucemia linfocítica aguda (ALL), leucemia linfo- blástica aguda, linfoma de célula B, linfoma de célula T, linfoma de Hodgkins, linfoma não Hodgkins, linfoma de célula cabeluda, linfoma histiocítico, e linfoma de Burkitts; e tumores hematopoiéticos de linha- gem mieloide incluindo leucemias mielógenas agudas e crônicas (CML), síndrome mielodisplástica, leucemia mielogide, e leucemia promielocítica. Exemplo 1 Preparação do Sal de Difosfato
[0014] A um frasco de reação de três gargalos, de 250 mL, 7,0 g (0,0144 mol) de base livre de [6-(cis-2,6-dimetilmorfolin-4-il) piridin-3-il] amida de ácido 2-metil-4'-trifluormetóxi-bifenil-3-carboxílico e acetoni- trila (178,5 mL, grau H PLC) foram adicionadas sob nitrogênio. A sus- pensão foi aquecida a 58ºC sob nitrogênio em 20 minutos para obter uma solução clara. À solução de reação 3,403 g de ácido fosfórico
85% em água (2 equiv.) foram adicionados em 18 minutos. Dentro de minutos da adição de ácido fosfórico, difosfato de N-[6-(cis-2,6-dime- tilmorfolin-4-il) piridino-3-il]-2-metil-4'-(trifluormetóxi) [1,1'-bifenil]-3-car- boxamida precipita. A pasta fluida branca foi agitada e resfriada para temperatura ambiente em 100 minutos. A pasta fluida foi então resfria- da para O +/- 5ºC em 5 minutos e agitada por 1 hora. A mistura foi fil- trada sob sucção e sólido foi lavado com acetonitrila (3X9,4 mL). À substância fármaco foi seca sob vácuo a 50ºC por 16 horas para obter 9,63 g do sal de fosfato (rendimento: 98%). Exemplo 2 Preparação do sal de monossulfato
[0015] A um frasco de reação de três gargalos, 100 mL, foram car- regados 3,0 g de base livre (6,18 mmols) de N-[6-(cis-2,6-dimetilmor- folin-4-il) piridina-3-i1]-2-metil-4'-(trifluormetóxi) [1,1'-bifenil]-3-carboxa- mida e acetonitrila (385 mL, grau HPLC) sob nitrogênio. A suspensão foi aquecida a 50ºC sob nitrogênio por 30 minutos para obter uma solução clara. À mistura foram adicionados 1,5 mL de ácido sulfúrico 6 M (1,5 equiv.) em 10 minutos. A mistura foi agitada a 50ºC por 3 horas e dei- xada resfriar para 25ºC sobre 25 minutos. Dentro de 5 minutos os sóli- dos precipitaram. A pasta fluida foi agitada a 25ºC por 16 horas. A mis- tura foi filtrada sob sucção e o sólido foi lavado com acetonitrila (10 mL). A substância fármaco foi seca sob vácuo a 55ºC por 16 horas pa- ra obter-se 3,0 g do sal de sulfato (rendimento: 83%). Exemplo 3 Preparação de sal de monoclioridrato
[0016] A um frasco de reação de três gargalos, de 100 mL, foram carregados 3,0 g (6,18 mmols) de base livre de N-[6-(cis-2,6-dimetil- morfolin-4-il) piridino-3-il]-2-metil-4'-(trifluormetóxi) [1,1'-bifenil]-3-car- boxamida e acetona (25 mL, grau HPLC) sob nitrogênio. A suspensão foi agitada a 25ºC sob nitrogênio por 30 minutos para obter uma solu-
ção clara. À mistura foram adicionados 1,5 mL de ácido clorídrico 6M (1,5 equiv.) em 10 minutos. Dentro de 5 minutos os sólidos precipita- ram. A pasta fluida foi agitada a 25ºC por 16 horas. A mistura foi filtra- da sob sucção e sólido foi lavado com acetona (10 mL). A substância fármaco foi seca sob vácuo a 55ºC por 16 horas para obter-se 3,0 g do sal de cloridrato (rendimento: 93%). Exemplo 4
[0017] A Tabela 1 abaixo mostra estabilidade medida por produtos de degradação (ou ensaio) e aparecimento de cor. DPs são analisados por HPLC (processo, vide Tabela 3). Eles foram calculados como área-% de produto. Composições das misturas em % em massa são como se segue> Mistura 1: lactose peneira 200 / amido de milho modi- ficado 1500 LM/ Aerosil 200 / Estearato de magnésio 78,5 : 20: 0,5:1 (m/m/m/m). Mistura 2: Manitol / Avicel PH 102 / Cutina HR (57:38:5) (m/m/m).
Tabela 1 Br Ta a o Mame e E Re E RR EO RE eee Pes a Ps e A | RA |
ER CO CC RR a A
Tabela 1 -continuação- Forma de Sal pp ER qe Ta
Soluções ou suspensões 2% (ou 5%), 1 dia em temperatura ambiente
0,5% CNC LR Ds RODE HPMC Cellulose 4000 AL AL AL o o A he | Estado sólido, 2 semanas a 50ºC, recipiente hermético Ss Volume (HPLC) A Volume (XRPD) — Nsemmudança |- — Nsemmudança |- — [Nsemmudança — |- Estado sólido, 2 semanas a 50ºC, recipiente hermético
Volume (HPLC) A Volume (DSO) [Nsemmudança [- — Insemmudança |--— [Nsemmudança — |-
Tabela 1 -continuação- Forma de Sal Difosfato Monossulfato monocloridrato Fer a E 2 semanas a 50ºC, recipiente hermético Estado sólido, 2 semanas a 50ºC/ 75% u,r, Ss metro — o R pe E Dm volume (XRPD) Slevemente alterado * E | Nsem alteração - Nsem alteração |- Estado sólido, 2 semanas a 80ºC/ 75% u,r, voime FFFEO) & Volume (XRPD) Calterado** Fo | Nsem alteração - Nsem alteração |-
Tabela 1 -continuação- Forma de Sal or Te Te e 2 semanas a 50ºC/ 75% u,r, Luz de xenônio (aprox, 1200 kLuxh) Volume (HPLO) 8 3 teração Corrosividade de volume 2 dias 80% u,r, com cu- Nenhuma mudança visível na pão de aço inoxidável vel na superfície do cupão | vel na superfície do cupão | superfície do cupão de aço Sms tiatis darão lina ngateç ão ani aço inoxidável de aço inoxidável inoxidável * Há um novo pico no padrão XRPD quando comparado com o difosfato não tensionado. ** O padrão XRPD é similar àquele de fosfato, ainda com um pico extra.
+ Suspensão * Solução clara após teste de tensão - Teste não realizado A Nenhuma mudança de cor B Leve descoloração C Descoloração média D Forte descoloração Exemplo 5
[0018] Tabela 2 abaixo mostra características químicas e físico - químicas Tabela 2 Forma de Sal Análise Elementar Ccoalcul. fencon- | ccalcul. | fencon- | ccalcul. fencon- trada trada trada %C 45.82 46.06 53.51 53.28 59.83 60.11 %Oo 25.82 25.29 19.19 20.29 9.93 DSC-Pureza Taxa de aqueci- | N/A N/A N/A mento 10º C/minuto HPLC-Pureza (por exemplo, % - área) Ponto de fusão (DSC) Taxa de aqueci- | 10 10 10 mento [ºC /min] Entalpia de fusão | N/A N/A N/A (J/g)
Tabela 2 -continuação- Forma de Sal PH de solução ou suspensão 1% Solubilidade (aprox, a 25ºC, mg/ml) 0,1N HCL 0,002 (pH final 1,02) Tampão fosfato, pH Água 0,005 (pH final 1,67) Acetato de etila [og age 2.5 Acetonitrila 41 Termogravimetria (perda de peso em %) Taxa de aqueci- | 0,19% a 150ºC 1.89% a 150ºC 0.48% a 150ºC mento 10ºC/ minu- tos (%) Solventes residuais (%) Heptano : Acetonitrila : | Acetona : 0.0002356, 0,0001463, Acetoni- | 0.419087, água: 1.36, | água: 0.4,. trila, Taxa de dissolução intrínseca ( mg min cm?) água + Tensoativo - RMN Desvio químico al- | Desvio químico al- Desvio químico al- quo PES terado terado * Tentativas para medir taxa de dissolução não foram bem-sucedidas devido a baixa solubilidade.
Examplo 6 A Tabela 3 abaixo mostra propriedades polimórficas
Tabela 3 Forma de Sal Propriedades Térmicas Como está DSC 213ºC N/A N/A XRPD (cristalinidade)) Cristalino Cristalino Cristalino Após aquecimento e resfriamento- DSC N/A N/A N/A XRPD N/A N/A N/A - Higroscopicidade 8 Como está [ne ts a 150ºC 1.89 a 150ºC 0.48 a 150ºC - Perda na secagem por TGA (%) [as ET
Tabela 3 -continuação- Forma de Sal %% de mudança | D% de mudan- | S% de mudan- | D% de mudan- | S% de mudan- | D% de mudan- em peso de sor- | ça em peso de | ça em peso de | ça em peso de | ça em peso de | ça em peso de UR (%) ção dessorção. sorção dessorção. sorção dessorção
0.0 0.000 -0.038 0.000 1.007 -0.0001 -0.0114
25.0 0.059 0.136 1.232 1.256 0.3334 0.3799
50.0 0.149 0.341 1.455 1.495 0.4660 0.4932
75.0 0.270 1.268 1.634 1.716 0.5753 0.6069 =
85.0 0.400 1.828 1.835 0.6525 0.6817 SS
95.0 3.420 3.420 2.330 2.330 0.8784 0.8784 º?
Tabela 3 -continuação- Forma de Sal Modificação de cristal após 72 horas de vibração Água Padrão de XRPD mudou, diferente | Dissociou para base livre. pH final | Dissociou para base livre. pH final Tampão pH 6,8 Padrão de XRPD mudou, diferente | Dissociou para base livre. pH final | Não forma mudança. pH final 5,93 Tampão pH 3 Padrão XRPD mudou, diferente de | Dissociou para base livre. pH final | Dissociou para base livre. pH final Solução de HCl a 0,1 N Padrão XRPD mudou, diferente de | Padrão XRPD mudou, diferente | Padrão XRPD mudou, diferentes Ss Etanol Padrão! XRPD mudou, cristalino | N, nenhum mudança de forma N, nenhuma mudança de forma a poe as Isopropanol N, nenhuma mudança de forma Acetato de etila N, nenhuma mudança de forma N, nenhuma mudança de forma
Tabela 3 -continuação- Forma de Sal Modificação de cristal após 72 horas de vibração Acetona N nenhuma mudança de forma Acetonitrila N, nenhuma mudança de forma Efeito de trituração Efeito de compressão a N — não, Y — sim ?
Exemplo 7 Dados de rato TK de difosfato de N-[6-(cis-2,6-dimetilmor- folin-4-il) piridino-3-i1]-2-metil-4'-(trifluormetóxi)[1,1'-bifenil]-3-carboxa- mida dosado como uma suspensão, com um aumento de 10 vezes em dose, mostraram um aumento de 3,1 vezes em exposição a partir de para 100 mpk.
A exposição intersujeito é levemente variável, espe- cialmente em alta dose (100 mpk). Vide Tabela 4. Tabela 4 AUC0-24/dose Cma/dose Dose AUC0-24 (ng*h/mL)/ Cmax (ng/mL)/ (mg/kg) (ng*h/mL) (mg/kg/dia) (ng/ml) | (mg/kg/dia) tmax (h) Exemplo 8 Uma formulação em suspensão da forma livre e o sal de di-
fosfato de N-[6-cis-2,6-dimetilmorfolin-4-il] piridina-3-i1)-2-metil-4'- (trifluormetóxi) [1,1'-bifenil]-3-carboxamida são dosadas para rato em 3 mpk e 2,1 mpk, respectivamente.
Foi verificado que o sal de difosfato proporcionou um grande aumento em exposição (aumento de 16 ve- zes) comparado à forma livre como esboçado na Tabela 5. Tabela 5
Dose PO de 2,1|/Dose PO de 3,0 mg/kg em suspensão | mg/kg em suspensão | IV 3 mg/kg**
Base
Sal de difosfato Base livre* livre Parâmetro PK [vea — JDSD [mesa [DSO — fmeda |Dso| AUCIast (nM*h) 5747 1395 17500 AUCIast/dose 51 (nMºh)/malko =» pe mo 5830 AUCint (NnM*h) 5917 1451 17500 AUCin/dose(nM*h)/mg/kg | 2818 5840 Cradose (Wiímelka) — fast 7es f7ao asa | 1) Tra (À) [200 Too Tosw Too AA RB e A
Exemplo 9
[0019] Detalhes sobre metodologia, instrumentos e padrões usa- dos em Exemplos 4-5. 1 valor de pH
[0020] O pH foi determinado através de transferência de aproxi- madamente 10 mg de sal de N-[6-cis-2,6-dimetilmorfolin-4-il] piridina-3- i1)-2-metil-4'-(trifluormetóxi)[1,1'-bifenil]-3-carboxamida para um frasco de 20 mL e adicionando 10 mL do correspondente tampão ou água. As soluções foram continuamente agitadas quando pH foi medido. 2 Determinação de solubilidade aproximada
[0021] Sais em excesso foram equilibrados em solventes por 1 dia a 25+/- 0,5ºC. Pastas fluidas foram filtradas e o filtrado salvo para de- terminação de solubilidade com HPLC. 3 Higroscopicidade
[0022] Isotermas de sorção/dessorção: Instrumento Surface Mea- surement System DVS-1 temperatura em 25+/-0,5ºC. 4 Comportamento de polimorfismo
[0023] Pasta fluidas de sais de N-[6-cis-2,6-dimetilmorfolin-4-il] pi- ridina-3-il])-2-metil-4'-(trifluormetóxi)[1,1'-bifenil]-3-carboxamida — foram agitadas em alta velocidade por 24 horas a 25+/-0,5ºC. As pastas flui- das foram filtradas e os sólidos coletados para análises de XRPD. Processo de HPLC
[0024] Coluna: Symmetry C18, diâmetro de partícula de 3,5 mi- crômetros, 4,6xX75 mm (Waters)
[0025] Temperatura de coluna: 35 graus
[0026] Taxa de fluxo: 1 mL / minuto
[0027] Fase móvel: A = TFA 0,1% em água, e B = acetonitrila
[0028] Tabela de gradiente mostra abaixo na Tabela 6:
Tabela 6 [ [Temos Tisapurea TR TE me se
[0029] Preparação de amostra de estabilidade para análise HPLC:
[0030] Para fosfato em solução tampão de pH 1, acetonitrila foi adicionada para diluir a pasta fluida 0,2% para solução clara 0,1%. Pa- ra fosfato no resto de soluções tampões, tetraidrofurano foi adicionado para diluir a pasta fluida 0,2% para solução clara 0,1%. Para sais em água, acetonitrila foi adicionada para diluir a pasta fluida 0,2% para solução clara 0,1%. Para sais em metanol, acetonitrila ou acetonitrila / água (50:50, v/v), o correspondente solvente ou mistura solvente foi adicionada para diluir a pasta fluida 0,2% para solução clara 0,1%. Pa- ra sais em CMC 0,5%, HPMC celulose 4000 0,5%, ou Tween 80, 0,8%, tetraidrofurano e água foram adicionados para diluir a pasta flui- da 2% para solução clara 0,1% e para atingir tetraidrofurano / água 50:50 (v/v). Para amostras de estabilidade de volume (incluindo as amostras em misturas excipientes), acetonitrila / água (80:20, v/v) foi adicionada para obter solução clara 0,1%. Exemplo 10
[0031] O sal de sulfato e sal de difosfato de N-[6-cis-2,6-dimetil- morfolin-4-il] piridina-3-il]-2-metil-4'-(trifluormetóxi)[1,1'-bifenil]-3-carbo- xamida (Composto A na Tabela 7 abaixo) são dosados como uma suspensão em 1 mg/ mL em 0,5% metil celulose / 0,5% Tween 80 em um volume de dosagem de 10 mL/kg para ratos Wistar. O sal de difos- fato foi verificado render 1,6x mais exposição em termos de AUC (0-24 horas) ng*h/mL quando comparado ao sal de sulfato. Resultados são mostrados abaixo na Tabela 7.
Tabela 7 Composto —|Dose AUC0-24 AUC0-24/dose Cma/Dose Cmax tmax (mg/kg) (ng*h/mL) |(ng*h/mL)/ (ng/mL)y/ (ng/mL) (h) (mg/ kg/day) (mg/kg/day) Composto A [10 1b [25900 2590 1900 — [190 4 Sulfato Composto A [10 001 |43300 4330 2820 282 Difosfato
[0032] Como mostrado na Tabela 7, a tmax média para sal de sul- fato é mais curta (2,3 horas) versus sal de difosfato (6,7 horas). À cmax média / dose para fosfato é de 303 e para sulfato é 244. A média auc/dose para fosfato é 4850, para sulfato é 3030. No total, o sal de sulfato mostrou menos exposição in-vivo (cerca de 40% menos) que o sal de difosfato.
[0033] Embora a invenção tenha sido descrito acima com referên- cia a específicas realizações da mesma, é aparente que muitas mu- danças, modificações, e variações podem ser feitas sem se fugir do conceito inventivo aqui mostrado. Da mesma maneira, é pretendido abranger todas tais mudanças, modificações, e variações que caem dentro do espírito e amplo escopo das reivindicações apostas. Todos os pedidos de patente, patentes, e outras publicações aqui citadas são incorporadas por referência em suas totalidades.
Claims (2)
1. Sal, caracterizado pelo fato de que é um sal de difosfato de N-[6-(cis-2,6-dimetilmorfolin-4-il)piridina-3-i1]-2-metil-4'-(trifluorme- tóxi)[1,1'-bifenil]-3-carboxamida.
2. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende: (a) uma quantidade terapeuticamente eficaz de um sal, co- mo definido na reivindicação 1; e (b) pelo menos um carreador, diluente, veículo ou excipien- te farmaceuticamente aceitável.
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