BRPI0918629B1 - Sal de n-[6-cis-2,6-dimetilmorfolin-4-il]piridina-3-il]-2-metil-4'-(trifluormetóxi)[1-1'-bifenil]-3-carboxamida, e composição farmacêutica - Google Patents
Sal de n-[6-cis-2,6-dimetilmorfolin-4-il]piridina-3-il]-2-metil-4'-(trifluormetóxi)[1-1'-bifenil]-3-carboxamida, e composição farmacêutica Download PDFInfo
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Abstract
sal de n-[6-cis-2,6-dimetilmorpolin-sal] piridina-3-4l]-2-metila(trifluormetôxndi, 1 -bifenil]-s-carboxamida, e composição farmacêutica à presente invenção se refere a sais de n-[o-cis-2,s-dimetimortolin- s-ll oiridina-3-il-2-metil-4 (trifluormetós»xi)[1, 1 -bifenili-3-carboxamida, assim como a composições farmacêuticas compreendendo os mesmos.
Description
[0001] A presente invenção se refere a sais de N-[6-cis-2,6-dimetil- morfolin-4-il]piridina-3-il]-2-metil-4'-(trifluormetóxi)[1, 1 '-bifenil]-3-carbo- xamida, assim como a composições farmacêuticas compreendendo a mesma e processos de tratamento utilizando a mesma.
[0002] O composto N-[6-cis-2,6-dimetilmorfolin-4-il] piridina-3-il]-2- metil-4'-(trifluormetóxi)[1,1'-bifenil]-3-carboxamida tem a fórmula (I):
como descrito em WO 2007/131201. Valiosas propriedades farmacológicas são atribuídas a este composto; assim, ele pode ser usado, por exemplo, para modulação de atividade do caminho de sinalização ouriço-cacheiro útil em terapia para doenças que respondem a modulação de atividade do caminho de sinalização de ouriço - cacheiro. WO 2007/131201 não mostra quaisquer sais específicos ou hidratos ou solvatos de sais de N-[6-cis-2,6-dimetilmorfolin-4-il] piridina-3-il]-2-metil-4' -(trifluormetóxi)[1, 1 '-bifenil]-3-carboxamida.
[0003] Foi verificado que as formas de sais da presente invenção lieiiçfo>8877(í2(f((ffS,6!7/I8.dL'(()37í(f52í(í2(l.fpiig. E8'342 mostram que em adição a boas propriedades físico - químicas os sais podem ter alta permeabilidade e alta biodisponibilidade.
[0004] A presente invenção é direcionada a sais de N-[6-cis-2,6- dimetil morfolin-4-il] piridina-3-il]-2-metil-4'-(trifluormetóxi)[1,1'-bifenil]-3- carboxamida. Modalidades preferidas da presente invenção são direcionadas aos sais de cloridrato, difosfato e sulfato de N-[6-cis-2,6-di- metilmorfolin-4-il] piridina-3-il]-2-metil-4'-(trifluormetóxi)[1, 1 '-bifenil]-3-car- boxamida.
[0005] A invenção é ainda direcionada a composições farmacêuticas compreendendo:uma quantidade terapeuticamente eficaz de um sal de N-[6- cis-2,6-dimetilmorfolin-4-il] piridina-3-il]-2-metil-4'-(trifluormetóxi)[1,1'- bifenil]-3-carboxamida> e pelo menos um carreador, diluente, veículo ou excipiente farmaceuticamente aceitável.
[0006] A presente invenção é também direcionada a um processo de tratamento de uma doença que responde a modulação de atividade do caminho sinalizante ouriço-cacheiro compreendendo a etapa de administração ao indivíduo em necessidade de tal tratamento, de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um sal inventivo de N-[6-cis- 2,6-dimetilmorfolin-4-il] piridina-3-il]-2-metil-4'-(trifluormetóxi)[1, 1 '-bife- nil]-3-carboxamida.
[0007] A figura 1 mostra o padrão de difração pulverizada de raios x para sal de difosfato de N-[6-cis-2,6-dimetilmorfolin-4-il] piridina-3-il]- 2-metil-4'-(trifluormetóxi)[1, 1 '-bifenil]-3-carboxamida.
[0008] A figura 2 mostra o padrão de difração pulverizada de raios x para sal de monossulfato de N-[6-cis-2,6-dimetilmorfolin-4-il] piridina- 3-il]-2-metil-4'-(trifluormetóxi)[1,1'-bifenil]-3-carboxamida.
[0009] A figura 3 mostra o padrão de difração pulverizada de raios x para sal de monocloridrato de N-[6-cis-2,6-dimetilmorfolin-4-il] piridi- na-3-il]-2-metil-4'-(trifluormetóxi)[1,1 '-bifenil]-3-carboxamida.
[0010] Como aqui usado, "sal" se refere a um composto preparado através de reação de um ácido orgânico ou fármaco base com um ácido ou base mineral ou orgânica farmaceuticamente aceitável; como aqui usado, "sal" inclui hidratos e solvatos de sais fabricados de acordo com esta invenção. Ácidos ou bases minerais ou orgânicas farmaceuticamente aceitáveis exemplares são como listadas nas Tabelas 18 em Handbook of Pharmaceutical Salts, P.H. Stahl and C.G. Wermuth (eds.), VHCA, Zurich 2002, pp. 334-345. Em particular, sais incluem, mas não são limitados a, formas de sal de cloridrato, fosfato, sulfato, mesilato, esilato, e besilato. Como aqui usado, "polimorfo" se refere a uma distinta "modificação de cristal" ou "forma polimórfica" ou "forma cristalina", que difere de uma outra com relação ao padrão de difração pulverizada de raios x, propriedades físico - químicas e/ou fármaco cinéticas, e estabilidade termodinâmica.
[0011] Uma modalidade da presente invenção é direcionada a sais de N-[6-cis-2,6-dimetilmorfolin-4-il] piridina-3-il]-2-metil-4'-(trifluorme- tóxi)[1,1'-bifenil]-3-carboxamida. Em modalidades preferidas, o sal é selecionado dos sais de monocloridrato, difosfato e monossulfato de N-[6-cis-2,6-dimetilmorfolin-4-il] piridina-3-il]-2-metil-4'-(trifluormetóxi) [1,1'-bifenil]-3-carboxamida. Uma modalidade particularmente preferida da presente invenção são os sais de difosfato e monossulfato de N-[6- cis-2,6-dimetilmorfolin-4-il]piridina-3-il]-2-metil-4'-(trifluormetóxi)[1,1'-bi- fenil]-3-carboxamida.
[0012] A presente invenção pode ser usada para tratamento de carcinoma incluindo aquele da bexiga (incluindo câncer de bexiga me- tastático e acelerado), mama, cólon (incluindo câncer colorretal), rim, fígado, pulmão (incluindo câncer de célula pequena e nãopequena e adenocarcinoma de pulmão), ovário, próstatra, testículos, trato geni- tourinário, sistema linfático, reto, laringe, pâncreas (incluindo carcinoma pancreático exócrino e endócrino), esôfago, estômago, vesículo biliar, cérvice, tiroide, e pele (incluindo carcinoma de célula escamosa); tumores do sistema nervoso central e periférico incluindo astrocitoma, neuroblastoma, glioma, meduloblastoma e schwannomas; tumores de origem mesenquimal incluindo fibrossarcoma rabdomiossarcoma, e osteossarcoma; e outros tumores incluindo melanoma, carcinoma de célula Merkel, xeroderma pigmentosum, ceratoacantoma, seminoma, câncer folicular de tiroide, e teratocarcinoma. A presente invenção também pode ser usada para tratamento de mastocitose, tumores de célula germe, sarcomas pediátricos, e outros cânceres.
[0013] A presente invenção também é útil para inibir o crescimento e proliferação de tumores hematopoiéticos de linhagem linfoide como leucemia, incluindo leucemia linfocítica aguda (ALL), leucemia linfo- blástica aguda, linfoma de célula B, linfoma de célula T, linfoma de Hodgkins, linfoma não Hodgkins, linfoma de célula cabeluda, linfoma histiocítico, e linfoma de Burkitts; e tumores hematopoiéticos de linhagem mieloide incluindo leucemias mielógenas agudas e crônicas (CML), síndrome mielodisplástica, leucemia mieloqide, e leucemia promielocítica.
[0014] A um frasco de reação de três gargalos, de 250 mL, 7,0 g (0,0144 mol) de base livre de [6-(cis-2,6-dimetilmorfolin-4-il) piridin-3-il] amida de ácido 2-metil-4'-trifluormetóxi-bifenil-3-carboxílico e acetoni- trila (178,5 mL, grau H PLC) foram adicionadas sob nitrogênio. A suspensão foi aquecida a 58oC sob nitrogênio em 20 minutos para obter uma solução clara. À solução de reação 3,403 g de ácido fosfórico 85% em água (2 equiv.) foram adicionados em 18 minutos. Dentro de 5 minutos da adição de ácido fosfórico, difosfato de N-[6-(cis-2,6-dime- tilmorfolin-4-il) piridino-3-il]-2-metil-4'-(trifluormetóxi) [1,1'-bifenil]-3-car- boxamida precipita. A pasta fluida branca foi agitada e resfriada para temperatura ambiente em 100 minutos. A pasta fluida foi então resfriada para 0 +/- 5°C em 5 minutos e agitada por 1 hora. A mistura foi filtrada sob sucção e sólido foi lavado com acetonitrila (3x9,4 mL). A substância fármaco foi seca sob vácuo a 50oC por 16 horas para obter 9,63 g do sal de fosfato (rendimento: 98%).
[0015] A um frasco de reação de três gargalos, 100 mL, foram carregados 3,0 g de base livre (6,18 mmols) de N-[6-(cis-2,6-dimetilmor- folin-4-il) piridina-3-il]-2-metil-4'-(trifluormetóxi) [1,1'-bifenil]-3-carboxa- mida e acetonitrila (35 mL, grau HPLC) sob nitrogênio. A suspensão foi aquecida a 50oC sob nitrogênio por 30 minutos para obter uma solução clara. À mistura foram adicionados 1,5 mL de ácido sulfúrico 6 M (1,5 equiv.) em 10 minutos. A mistura foi agitada a 50oC por 3 horas e deixada resfriar para 25oC sobre 25 minutos. Dentro de 5 minutos os sólidos precipitaram. A pasta fluida foi agitada a 25OC por 16 horas. A mistura foi filtrada sob sucção e o sólido foi lavado com acetonitrila (10 mL). A substância fármaco foi seca sob vácuo a 55oC por 16 horas para obter-se 3,0 g do sal de sulfato (rendimento: 83%).
[0016] A um frasco de reação de três gargalos, de 100 mL, foram carregados 3,0 g (6,18 mmols) de base livre de N-[6-(cis-2,6-dimetil- morfolin-4-il) piridino-3-il]-2-metil-4'-(trifluormetóxi) [1,1'-bifenil]-3-car- boxamida e acetona (25 mL, grau HPLC) sob nitrogênio. A suspensão foi agitada a 25oC sob nitrogênio por 30 minutos para obter uma solu ção clara. À mistura foram adicionados 1,5 mL de ácido clorídrico 6M (1,5 equiv.) em 10 minutos. Dentro de 5 minutos os sólidos precipitaram. A pasta fluida foi agitada a 25°C por 16 horas. A mistura foi filtrada sob sucção e sólido foi lavado com acetona (10 mL). A substância fármaco foi seca sob vácuo a 55oC por 16 horas para obter-se 3,0 g do sal de cloridrato (rendimento: 93%).
[0017] A Tabela 1 abaixo mostra estabilidade medida por produtos de degradação (ou ensaio) e aparecimento de cor. DPs são analisados por HPLC (processo, vide Tabela 3). Eles foram calculados como área-% de produto. Composições das misturas em % em massa são como se segue> Mistura 1: lactose peneira 200 / amido de milho modificado 1500 LM/ Aerosil 200 / Estearato de magnésio 78,5 : 20 : 0,5 : 1 (m/m/m/m). Mistura 2: Manitol / Avicel PH 102 / Cutina HR (57:38:5) (m/m/m).
Φ Suspensão * Solução clara após teste de tensão - Teste não realizado A Nenhuma mudança de cor B Leve descoloração C Descoloração média D Forte descoloração
[0018] Tabela 2 abaixo mostra características químicas e físico – químicas
Examplo 6 A Tabela 3 abaixo mostra propriedades polimórficas 
Exemplo 7 Dados de rato TK de difosfato de N-[6-(cis-2,6-dimetilmor- folin-4-il) piridino-3-il]-2-metil-4'-(trifluormetóxi)[1,1'-bifenil]-3-carboxa- mida dosado como uma suspensão, com um aumento de 10 vezes em dose, mostraram um aumento de 3,1 vezes em exposição a partir de 10 para 100 mpk. A exposição intersujeito é levemente variável, espe-cialmente em alta dose (100 mpk). Vide Tabela 4.
Exemplo 8 Uma formulação em suspensão da forma livre e o sal de di-fosfato de N-[6-cis-2,6-dimetilmorfolin-4-il] piridina-3-il]-2-metil-4'- (trifluormetóxi) [1,1'-bifenil]-3-carboxamida são dosadas para rato em 3 mpk e 2,1 mpk, respectivamente. Foi verificado que o sal de difosfato proporcionou um grande aumento em exposição (aumento de 16 vezes) comparado à forma livre como esboçado na Tabela 5.
[0019] Detalhes sobre metodologia, instrumentos e padrões usados em Exemplos 4-5.
[0020] O pH foi determinado através de transferência de aproximadamente 10 mg de sal de N-[6-cis-2,6-dimetilmorfolin-4-il] piridina-3- il]-2-metil-4'-(trifluormetóxi)[1,1'-bifenil]-3-carboxamida para um frasco de 20 mL e adicionando 10 mL do correspondente tampão ou água. As soluções foram continuamente agitadas quando pH foi medido.
[0021] Sais em excesso foram equilibrados em solventes por 1 dia a 25+/- 0,5°C. Pastas fluidas foram filtradas e o filtrado salvo para determinação de solubilidade com HPLC.
[0022] Isotermas de sorção/dessorção: Instrumento Surface Measurement System DVS-1 temperatura em 25+/-0,5oC.
[0023] Pasta fluidas de sais de N-[6-cis-2,6-dimetilmorfolin-4-il] pi- ridina-3-il]-2-metil-4'-(trifluormetóxi)[1, 1 '-bifenil]-3-carboxamida foram agitadas em alta velocidade por 24 horas a 25+/-0,5oC. As pastas fluidas foram filtradas e os sólidos coletados para análises de XRPD.
[0024] Coluna: Symmetry C18, diâmetro de partícula de 3,5 mi- crômetros, 4,6x75 mm (Waters)
[0025] Temperatura de coluna: 35 graus
[0026] Taxa de fluxo: 1 mL / minuto
[0027] Fase móvel: A = TFA 0,1% em água, e B = acetonitrila
[0028] Tabela de gradiente mostra abaixo na Tabela 6:
[0029] Preparação de amostra de estabilidade para análise HPLC:
[0030] Para fosfato em solução tampão de pH 1, acetonitrila foi adicionada para diluir a pasta fluida 0,2% para solução clara 0,1%. Para fosfato no resto de soluções tampões, tetraidrofurano foi adicionado para diluir a pasta fluida 0,2% para solução clara 0,1%. Para sais em água, acetonitrila foi adicionada para diluir a pasta fluida 0,2% para solução clara 0,1%. Para sais em metanol, acetonitrila ou acetonitrila / água (50:50, v/v), o correspondente solvente ou mistura solvente foi adicionada para diluir a pasta fluida 0,2% para solução clara 0,1%. Para sais em CMC 0,5%, HPMC celulose 4000 0,5%, ou Tween 80, 0,8%, tetraidrofurano e água foram adicionados para diluir a pasta fluida 2% para solução clara 0,1% e para atingir tetraidrofurano / água 50:50 (v/v). Para amostras de estabilidade de volume (incluindo as amostras em misturas excipientes), acetonitrila / água (80:20, v/v) foi adicionada para obter solução clara 0,1%.
[0031] O sal de sulfato e sal de difosfato de N-[6-cis-2,6-dimetil- morfolin-4-il] piridina-3-il]-2-metil-4'-(trifluormetóxi)[1, 1 '-bifenil]-3-carbo- xamida (Composto A na Tabela 7 abaixo) são dosados como uma suspensão em 1 mg/ mL em 0,5% metil celulose / 0,5% Tween 80 em um volume de dosagem de 10 mL/kg para ratos Wistar. O sal de difosfato foi verificado render 1,6x mais exposição em termos de AUC (0-24 horas) ng*h/mL quando comparado ao sal de sulfato. Resultados são mostrados abaixo na Tabela 7.
[0032] Como mostrado na Tabela 7, a tmax média para sal de sulfato é mais curta (2,3 horas) versus sal de difosfato (6,7 horas). A cmax média / dose para fosfato é de 303 e para sulfato é 244. A média auc/dose para fosfato é 4850, para sulfato é 3030. No total, o sal de sulfato mostrou menos exposição in-vivo (cerca de 40% menos) que o sal de difosfato.
[0033] Embora a invenção tenha sido descrito acima com referência a específicas realizações da mesma, é aparente que muitas mudanças, modificações, e variações podem ser feitas sem se fugir do conceito inventivo aqui mostrado. Da mesma maneira, é pretendido abranger todas tais mudanças, modificações, e variações que caem dentro do espírito e amplo escopo das reivindicações apostas. Todos os pedidos de patente, patentes, e outras publicações aqui citadas são incorporadas por referência em suas totalidades.
Claims (2)
1. Sal, caracterizado pelo fato de que é um sal de difosfato de N-[6-(cis-2,6-dimetilmorfolin-4-il)piridina-3-il]-2-metil-4'-(trifluorme- tóxi)[1, 1 '-bifenil]-3-carboxamida.
2. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende: (a) uma quantidade terapeuticamente eficaz de um sal, como definido na reivindicação 1; e (b) pelo menos um carreador, diluente, veículo ou excipiente farmaceuticamente aceitável.
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| MXPA06003661A (es) * | 2003-10-02 | 2006-06-05 | Pharmacia & Upjohn Co Llc | Sales y polimorfos de un compuesto de indolinona sustituido con pirrol. |
| GB0412468D0 (en) * | 2004-06-04 | 2004-07-07 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| UA93548C2 (uk) * | 2006-05-05 | 2011-02-25 | Айерем Елелсі | Сполуки та композиції як модулятори хеджхогівського сигнального шляху |
| PE20080948A1 (es) * | 2006-07-25 | 2008-09-10 | Irm Llc | Derivados de imidazol como moduladores de la senda de hedgehog |
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