BRPI0919293A2 - composições anti-helmínticas de benzimidazol. - Google Patents

Abstract

composição para a prevenção ou tratamento da aids que compreende a linhagem de células do tronco da planta derivada do câmbio da panax ginseng incluindo ginseng ou ginseng selvagem como ingrediente ativo. a presente invenção se refere a uma composição para a prevenção ou tratamento de síndrome da imunodeficiência adquirida (aids), compreendendo um ou mais do que segue: uma linhagem de células homogêneas, e um lisado, um extrato e uma cultura destes como um ingrediente ativo. a linhagem de células homogêneas, o lisado, o extrato e a cultura deste, os quais são derivados de uma produto natural, minimiza os adversos efeitos colaterais de antes dos agentes terapêuticos e sem perigo para o corpo humano. além disso, eles efetivamente aumentam a contagem das células t, tal como, células t cd4+ e diminuem o número de hivs, desse modo prevenindo a infecção oportunista, disneuria, e neoplaia causadas por meio da incompetência imune, e no final das contas o risco de morte. por esse motivo, são úteis na prevenção e no tratamento da aids, e alívio dos sistemas da aids.

Description

. 2 “COMPOSIÇÕES ANTIHELMÍNTICAS DE BENZIMIDAZOL” + Antecedente da invenção Helmintíase é uma doença de ampla ocorrência que afeta animais, particularmente : ? animais de sangue quente, causando perdas econômicas substanciais. Particularmente susceptíveis às infecções são ovelhas, gado, cabras, cavalos e outro herbívoros domestica- ' dos. Muitos agentes anti-helmínticos têm sido descobertos possuindo graus variáveis de eficácia nos particulares helmintos causando infecções. Certas classes de anti-helmínticos têm um espectro de atividade maior ou menor, isto é, elas são capazes de tratar infecções envolvendo uma variedade maior ou menor de parasitas. Uma classe de helmínticos particularmente útil são aquelas das classes avermecti- na e milbemicina, exemplificadas por abamectina, ivermectina, doramectina, milbemicina D e moxidectina. Estas têm atividade contra nematódeos parasíticos e também contra alguns ectoparasitas, mas falta de atividade contra cestóides e trematóides (“flukes”).

Fasciolose é uma doença global que infecta principalmente gado e ovelhas mas também pode se desenvolver em muitos outros animais incluindo cavalos, porcos, cabras, coelhos e pelo mesmo na Austrália, animais nativos tais como cangurus e wombats. Huma- . nos também podem ser infectados pela Fascíola hepática. A Fascíola hepática pode causar e. sérias perdas econômicas. Perdas globais devido a doença causada por Fascíola hepática 5 estão estimadas acima de três bilhões de dólares americanos por ano. Em ovelha, a infec- çãocom Fascíola hepática reduz a produção, incluindo crescimento de lã e qualidade da lã. Em ovelhas, infecções com Fascíola hepáticareduz a produção incluindo crescimento de Iã - e qualidade da |ã, percentagem de partos e a taxa de crescimento do cordeiro. Ovelhas po- : dem também morrer como resultado de infecção com Fascíola hepática.

Ú Benzimidazóis, incluindo triciabendazóis, são bem conhecidos por sua atividade an- ti-helmíntica. Triclabendazóis são anti-helmínticos particularmente úteis, tendo atividade primeiramente em relação a trematodos, e particularmente contra Fascíola hepática. Tricla- bendazol é descrita na Patente dos EUA 4.197.307, e também é conhecido como 5-cloro-6- (2 3-diclorofenóxi)-2-metiltio-1H-benzimidazol. Triclabendazol é altamente efetivo contra Fascíola hepática e todos os estágios do seu ciclo de vida, incluindo Fascíolas precoces imaturas, Fascíolas imaturas e Fascíola hepática adulta.

Uma combinação de anti-helmínticos ativos, os quais podem ter o espectro de ativi- dade da avermectina/milbemicinas e triciabendazol é desejado. Entretanto, combinações de formulação de sucesso devem prover a estabilidade física da formulação por um período de tempo comercial razoável; estabilidade química dos mesmos ativos; manter ou exceder o —nívelde atividade farmacológica dos ativos individuais e ser administrável ao animal em uma forma de dosagem adequada.

É vantajoso ter formulações líquidas as quais contêm os ativos anti-helmínticos e que sejam facilmente administráveis ao animal por serem derramados nas costas do animal.

z Formações líquidas de agentes terapêuticos podem estar na forma de uma solução ou uma suspensão. Devido a natureza altamente insolúvel do triclabendazol, tem sido difícil prover 7 formulações líquidas contendo triciabendazol. Como resultado, formulações anti-heimínticas contendo triclabendazol têm sido usualmente preparadas como suspensões. Entretanto, formulações em suspensão têm várias desvantagens. Por sua própria natureza, o material particulado em uma suspensão pode liquidar ou sedimentar ao fundo do recipiente em pé.

Tais sedimentações podem também levar ao endurecimento e solidificação do sedimento com um resultado de dificuldade em redispersar a suspenção por agitação. A sedimentação causa ainda mais problemas a medida que resulta em diferenças na concentração do agen- te ativo na formulação. Isto por sua vez leva a dificuldades em determinar e obter uma dose segura e efetiva para o tratamento de animais. Suspensões são também menos capazes de serem absorvidas quando aplicadas por meio de administração ““pour-on”.

Por estas razões, seria desejável prover formulações líquidas ““pour-on”, a qual contém triclabendazol na forma de uma solução, ao invés de na forma de suspensão. Solu- ções são, às vezes requeridas para obter biodisponibilidade suficiente. Soluções são prepa- - rações líquidas que contêm uma ou mais substâncias químicas dissolvidas em solvente a- dequado ou mistura de solventes mutualmente miscíveis. Entretanto, substâncias em solu- E ções são sempre mais suscetíveis à instabilidade química do que aquelas no estado sólido.

Quando formulando composições anti-helmínticas, é necessário que as composi- ções mantenham ambas, as atividades químicas dos componentes ativos, bem como a es- HÁ tabilidade física da formulação. Isto permite que as composições sejam preparadas bem em . antecedência do seu uso, e também para que tenham uma vida de estocagem útil como um o produto comercial.

Além disso, uma formulação ““pour-on” líquida adequada incluiria preferivelmente solventes que tivessem a habilidade de efetivamente penetrar a pele, assim fazendo o anti- helmíntico ativo mais tendente a ser sistematicamente absorvido pelo animal. Preferivelmen- te, uma formulação “pour-on” adequada teria um ponto de congelamento baixo e baixa ten- são de superfície para ajudar a administração como um “pour-on", e poderia ser altamente repelente a água para inibir lavagens do animal durante chuvas ou outras exposições à á- gua.

RESUMO DA INVENÇÃO A presente invenção provê uma composição veterinária anti-helmíntica que inclui pelo menos 10% p/v [preferivelmente 10-40% p/v, por exemplo, 15-25% p/v] de um anti- —helmíntico benzimidazol em um sistema de solventes imiscível, o qual compreende um sol- vente lactona, um óleo essencial e um tensoativo.

Além disso, esta invenção provê uma composição anti-helmíntica veterinária, inclu-

indo 40% p/v, e preferivelmente, cerca de 15% a cerca de 25% p/v de triciabendazol em um ? sistema de solventes imiscível em água, o qual compreende y-hexalactona, 1,8-cineol, e glicerídeos de polietilenoglicol caprílico/cáprico.

v Também é fornecido um método para tratamento de parasitas em um animal ho- meotérmico. O método inclui administração ao animal homeotérmico de uma composição anti-helmíntica veterinária incluindo pelo menos 10% p/v [preferivelmente 10-40% p/v, por exemplo, 15-25% p/v] de um anti-helmíntico benzimidazol em um sistema de solvente imis- cível em água, o qual compreende um solvente lactona, um óleo essencial e um tensoativo.

A invenção provê ainda mais um método de tratamento de parasitas em um animal —homeotérmico. O método inclui administração ao animal uma composição anti-helmíntica veterinária compreendendo pelo menos 10% p/v [preferivelmente 10-40% p/v, por exemplo, 15-25% p/v] de triciabendazol em um sistema de solvente imiscível em água, o qual com- preende Óhexalactona, 1,8-cineol, e glicerídeos de polietilenoglico! caprílico/cáprico.

Além disso, a invenção fornece um processo de preparação de uma composição veterinária. O processo inclui a combinação de um anti-helmíntico benzimidazol com um sistema solvete imiscível em água, o qual compreende um solvente lactona, um óleo essen- - cial e um tensoativo.

BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS ” FIGURAS de 1 a 4 são gráficos da quantidade de sulfóxido de triclabendazol (o me- tabólito farmacologicamente ativo de triclabendazol) presente no plasma do gado tratrado com composições dos Exemplos 3 e 4 por 14 dias após tratamento.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO A invenção relaciona-se com composições veterinárias, incluindo anti-helmíntico benzimidazol. Os benzimidazóis são utilizados para tratar doenças endoparasíticas em ani- —maisdomésticos e são caracterizados por um amplo espectro de atividade e baixa toxicida- de. Em uma modalidade, a composição inclui um benzimidazol em combinação com outro componente anti-helmíntico, tal como lactona macrocílica.

A composição anti-helmíntica veterinária compreende pelo menos 10% p/v de um anti-helmíntico benzimidazol em um sistema de solvente imiscível em água, o qual compre- endeum solvente lactona, um óleo essencial e um tensoativo. Em uma modalidade, a com- posição é uma composição “pour-on”.

Em uma modalidade, a composição anti-helmíntica veterinária inclui cerca de 15% a cerca de 25% p/v de triclabendazol em um sistema de solvente imiscível em água, o qual compreende Ghexalactona, 1,8-cineol, e glicerídeos de polietilenoglico! caprílico/cáprico.

Como utilizado aqui, o termo “sistema solvente imiscível em água” tem a intenção de significar um sistema não aquoso de três ou mais solventes, cujos solventes quando ' combinados são substancialmente incapazes de misturar ou atingir homogeneidade com água. Em geral, o sistema de solvente imiscível em água tem um baixo grau de solubilidade | em água, por exemplo, a solubilidade da mistura solvente em água é menor que 10% p/p, especialmente menor que 5% p/p. i 7 O termo “composição “pour-on"" e semelhantes, como aqui utilizados, têm a inten- çãode significar uma composição onde uma via de administração particularmente preferida é a administração “pour-on”. Tipicamente, formulações “pour-on” são referidas como tal por- que estão colocadas nas costas do animal, usualmente da cernelha a ponta da cauda do animal, tal como gado, ovelhas ou cavalos.

Como aqui utilizado, “benzimidazol” designa um composto veterinário da família química do benzimidazol tal como tiabendazol, cambendazol, parbendazol, mebendazol, fenbendazol, oxfendazol, oxibendazol, albendazol, sulfóxido de albendazol, tiofanato, feban- tel, netobimin, triclabendazol, seus sais, ou suas combinações.

O termo “lactona macrocíclica" como aqui utilizado designa um composto farmacêu- tico na família avermectina ou milbermicina de componentes incluindo avermectinas tais como ivermectina, abamectina ou doramectina e milbemicinas tais como milbermicina D ou moxidectina, ou suas combinações.

- Como aqui utilizado, o termo “p/p” designa peso/peso, o termo “p/v” designa peso/ volume, e o termo “mg/kg” designa miligramas por quilograma do peso corpóreo. r Como descrito acima, as composições podem incluir um composto benzimidazol em combinação com outro componente anti-helmíntico, tal como uma lactona macrocíclica. É desejável administrar o componente benzimidazol em combinação com uma lactona ma- crocíclica para aumentar o espectro de parasitas a serem controlados. Idealmente, compo- sições veterinárias contendo ambos, um benzimidazol e uma lactona macrocíclica seriam estáveis, biodisponíveis e fáceis de administrar como “pour-or”.

Benzimidazóis, quando usados em combinação com pelo menos um anti-helmíntico adicional, tal como lactonas macrocíclicas ou aminoacetonitrilas, oferecem controle com- plementar de parasita em animais homeotérmicos. Por exemplo, triciabendazol é ativo con- tra Fascíola hepática, mas apenas modestamente ativo contra nematódeos ou ectoparasi- tas, e moxidectina (uma lactona macrocíclica) é altamente ativa contra nematódeos e ecto- parasitas,mas com atividade mínima contra Fascíola. Alémm disso, depsipeptídeos,tais como emodepsídio e aminoacetonitrilas, tal como monepantel, são ativos contra nemató- deos.

Surpreendentemente, tem sido encontrado que um componente benzimidazol e uma lactona macrocíclica podem ser formulados como uma clara, homogênea, solução i- —miscívelaágua adequada para administração “pour-on" a um animal homeotérmico. Vanta- josamente, a composição é auto emulsificadora, de forma que o ingrediente benzimidazo| ativo permanece em solução e é biodisponível. A composição anti-helmínticas é efetiva con-

' > | 5 tra todos os estágios da Fascíola e tem excelente penetração transférmica. Além disso, a ” composição tem baixa tensão superficial, boa repelência à água e um baixo ponto de conge- lamento, a qual tem todas as características desejáveis para uma formulação “pour-on”". ” Benzimidazóis adequados para uso em composições incluem tiabendazol, cam- bendazol, parbendazol, mebendazol, fenbendazol, oxfendazol, oxibendazol, albendazol, sulfóxido de albendazol, tiofanato, febantel, netobimin, tricabendazo! e suas combinações. Em uma modalidade preferida, o anti-helmíntico benzimidazo! é triclabendazol. Triclabenda- zol é altamente efetivo contra Fascíola hepática em todos os estágios do seu ciclo de vida.

Solventes lactona adequados para uso em composições anti-helmínticas incluem, mas não se limitam aos seguintes: y—hexalactona, butirolactona, 3-hexalactona, y- dodecalactona, i-nonalactona, 3-decalactona, y-decalactona, e ô-dodecalactona e outras alquil lactonas e suas combinações. Triclabendazol possui solvência impressionantemente boa nestas lactonas, e similares lactonas e combinações. Em uma modalidade preferida, o solvente de lactona é y-hexalactona.

O componente oleoso da composição é preferivelmente um óleo essencial selecio- nado de, mas não limitado aos seguintes: 1,8-cinenol, (também conhecido como Eucaliptol), 7 1,4-cineol, Euganol, óleo limoneno, óleo de árvore de chá, citronelol e suas combinações. Em uma modalidade, o componente óleo essencial é o 1,8-cineol. Í Tensoativos adequados para uso na composição incluem, mas não se limitam as seguintes classes de emulsificantes ou tensoativos: ésteres do ácido graxo de polietilenogli- col, ésteres do ácido graxo glicerol de polietilenoglicol, produtos de transesterificação de óleos alcoóis, ácidos graxos poliglicerinados, ésteres do ácido graxo propileno glicol, mono- , di- e triglicerídeos, e suas combinações. Tensoativos não iônicos podem ser preferidos.

Em uma modalidade preferida, o tensoativo é uma mistura de mono-, di-, e triglice- —rídeosemono- e di-ésteres de ácido graxo de polietilenoglicol. Por exemplo, um tensoativo adequado é LabrasolO (Gattefossé, Saint-Priest, França), o qual é composto principalmente de ésteres PEG e glicerídeos com cadeias acilas médias. LabrasolO também é conhecido como glicerídeos PEG-8 caprílico/cáprico. Outro tensoativo adequado é o glicerídeo PEG-6 caprílico/cáprico. Outros tensoativos adequados para uso nas composições são aqueles tais quaismonolaurato de polietilenoglicol, dilaurato de polietilenoglicol, monooleato de polietile- noglicol, dioleato de polietilenoglico!| ou glicerina polietilenoglicol de óleo de côco.

Como descrito acima, a composição pode, opcionalmente, incluir pelo menos um anti-helmíntico em adição ao componente benzimidazol. Em uma modalidade, pelo menos um anti-helmíntico adicional é selecionado dos seguintes: lactonas macrocílicas, tetramisol, —levamisol, depsipeptídeos (por exemplo, emodepside), aminoacetonitrilas (por exemplo, mo- nepantel) e suas combinações.

Em uma modalidade, a composição pode incluir uma lactona macrocílica, ou uma

' , 6 aminoacetonitrila. Lactonas macrocílicas adequadas para uso na composição da invenção - incluem milbemicina D, avermectina, ivermectina, abamectina, doramectina, moxidectina e suas combinações. Aminoacetonitrilas incluem monepantel. Em uma modalidade preferida, - a composição inclui moxidectina.

As quantidades efetivas de componentes anti-helmínticos, tais como benzimidazol, lactona macrocílica e/ou componentes aminoacetonitrilas, podem variar de acordo com a potência dos componentes, o método de aplicação, o animal hospedeiro, o parasita alvo, o grau de infestação, ou semelhantes. Em uma modalidade, um benzimidazol está presente em uma quantidade de cerca de 10% a cerca de 40% p/v. Em geral, quantidades de cerca de15-25% p/v, de um benzimidazol tal como triclabendazol são preferidos, e quantidades de cerca de 0.01% -2.0% p/v, preferivelmente 0.5% p/v de uma lactona macrocílica, tal como moxidectina são adequadas.

A composição inclui sistema de solvente imiscível em água compreendendo um solvente lactona, um óleo essencial e um tensoativo. O solvente lactona pode estar presente nacomposição em uma quantidade de cerca de 10% a cerca de 40% p/v. O óleo essencial pode estar presente em uma quantidade de cerca de 5% a cerca de 50% p/v. em uma mo- - dalidade preferida, o óleo essencial está presente em uma quantidade de cerca de 10% a cerca de 35% p/v. O tensoativo está presente em uma quantidade de cerca de 30% a cerca - de 60% p/v. em uma modalidade preferida, o tensoativo está presente na quantidade de cercade40% a cerca de 50% p/v.

Vantajosamente, a composição veterinária provê administração faciltada e biodis- ponibilidade efetiva dos ingredientes anti-helmínticos. Consequentemente, a presente inven- ção provê um método de tratamento de parasitas em um animal homeotérmico, o qual com- preende administração ao referido animal de uma composição compreendendo pelo menos 10% p/vde um anti-heimíntico benzimidazol e um sistema solvente imiscível em água, o qual compreende um solvente lactona, um óleo essencial e um tensoativo.

Em uma modalidade, o método de tratamento inclui administração ao animal de uma composição anti-helmíntica veterinária compreendendo cerca de 15% a cerca de 25% p/v de triclabendazol em sistema solvente imiscível em água, o qual compreendende y- — hexalactona,1,8-cineol, e glicerídeos de polietilenoglicol caprílico/cáprico.

Em uma modalidade dos métodos, o anti-helmíntico benzimidazo! é tricliabendazol. O triclabendazol pode estar presente na composição administrada em uma quantiidade de cerca de 10% a cerca de 40% pív.

Em uma outra modalidade dos métodos, a composição mais administrada ainda in- —cluipelomenos um anti-helmíntico adicional selecionado a partir de, mas não limitado aos seguintes: lactona macrocílica, tetramisol, levamisol, depsipeptídeos, aminoacetonitrilas e suas combinações. Em uma modalidade preferida, o anti-helmíntico adicional é a moxidecti-

na. A moxidectina está preferivelmente presente na quantidade de cerca de 0.01 a cerca de * 2% plv. Em uma modalidade dos métodos, a composição inclui solvente y-hexalactona co- T mo o solvente lactona. O solvente lactona pode estar presente em uma quantidade de cerca de10%a cerca de 40% p/v.

Em uma modalidade adicional dos métodos, o componente óleo essencial é 1,8- cineol. O óleo essencial pode estar presente na quantidade de cerca de 5% a cerca de 50% piv.

Em ainda outra modalidade dos métodos, o tensoativo é uma mistura de mono-, di- e trigliicerideos e mono- e di-ésteres de ácido graxo de polietilenoglicol. O tensoativo pode estar presente em uma quantidade de cerca de 30% a cerca de 60% p/v.

Em uma modalidade, as composições podem ser administradas ao animal como composições “pour-orn”. Tipicamente, uma composição “pour-or” é administrada à pele do animal a partir da cernelha do animal à ponta do rabo.

Animais homeotérmicos adequados para o tratamento do método incluem: suínos, gado, ovelhas, cavalos, caprinos, camelos, búfalos de água, burros, antílope), renas, ou se- - melhantes, preferivelmente suínos, gado, cavalos ou ovelhas. Na prática atual, a composição da invenção pode ser administrada em taxas de do- - sagem de mg de ingredientes anti-helmínticos ativos por kg do peso corporal do animal hos- pedeiro. Taxas de dosagem adequadas para uso no método da invenção irão variar depen- dendo do modo da administração, das espécies, e da saúde do animal hospedeiro, do para- sita alvo, do grau de infecção ou infestação, do habitat de reprodução, da potência do com- ponente parasítico adicional e semelhantes. A presente invenção também provê um processo de preparação da composição ve- terinária. O processo inclui combinação de i) um anti-helmíntico benzimidazol com ii) um sistema solvente imiscível em água compreendendo um solvente lactona, um óleo essencial e um tensoativo. Em uma modalidade, a combinação referida compreende dissolução do anti helmíntico benzimidazol em uma solução do tensoativo para formar um benzimidazol/ solução tensoativa; e mistura de benzimidazol/solução tensoativa com um óleo essencial e o solvente lactona para forma a composição.

Em uma modalidade, o processo ainda inclui adição de pelo menos um anti- helmíntico adicional à composição. Em uma modalidade, pelo menos um anti-helmintico adicional é uma lactona macrolítica, uma aminoacetonitrila ou uma de suas combina- ções.Em outra modalidade do processo, um agente estabilizador pode ser adicionado à composição. Em uma modalidade, o agente estabilizador é butilidroxitolueno (BHT).

Lactonas macrocílicas adequadas para uso no processo de preparação incluem milbermicina D, avermectina, ivermectina, abamectina, doramectina, moxidectina ou suas

: 8 combinações, preferivelmente moxidectina.

Aminoacetonitrilas adequadas para uso no processo de preparação inclui monepa- tel. Benzimidazóis adequados para uso no processo de preparação incluem tiabendazo!, v cambendazol, parbendazol, mebendazol, fenbendazol, oxfendazol, oxibendazol, albendazol, sulfóxido de albendazol, tiofanato, febantel, netobimin, tricliabendazol, ou suas combina- ções, preferivelmente triclabendazol.

Como será claro para os versados na técnica, onde composições de acordo com a presente invenção não são para serem usadas, ou são para serem preparadas para uso na medicina veterinária, elas podem também conter veículos adicionais, agentes estabilizado- res, agentes tamponantes, conservantes ou excipientes bem conhecidos na técnica.

Para um entendimento mais claro da invenção, os seguintes exemplos são revela- dos aqui abaixo. Este exemplos são meramente ilustrativos e não são entendidos limitar o objetivo ou princípios subjacentes da invenção em qualquer modo. De fato, várias modifica- ções da invenção, em adição às mostradas e descritas aqui, virão a ser aparentes para a- —queles que são versados na técnica, a partir de exemplos estabelecidos aqui abaixo e na descrição precedente. Tais modificações também têm a intenção de abranger o objetivo das - reivindicações anexadas.

EXEMPLOS - Exemplo 1: Processo de Preparação de Composições Anti-helmínticas Uma composição anti-helmíntica veterinária pode ser preparada de acordo com o seguinte procedimento. Labrasol (um tensoativo) foi adicionado a um tanque de mistura e o tensoativo foi aquecido a cerca de 60ºC. Posteriormente, triciabendazo! foi adicionado ao tensoativo aquecido. O aquecimento foi descontinuado uma vez que a solução foi formada. A solução foi então permitida arrefecer para cerca de 40ºC, após tal tempo 1,8-cineol (um óleo essencial) foi adicionado ao tanque de mistura com agitaçãO contínua. Quando a solu- ção arrefeceu até cerca de 30ºC, y-hexalactona foi adicionada com agitação contínua. Um estabilizador, tal como hidroxitolueno butilado (BHT), foi então adicionado ao recipiente de mistura e misturado até dissolver. Posteriormente, moxidectina foi adicionada e misturada até dissolver. A solução resultante foi filtrada através de um cartucho de filtro 2 um (Pall Corporation, East Hills, NI) e colocada em garrafas adequadas para aplicações veterinárias “pour-omn”.

Enquanto o anterior descreve uma modalidade preferida do processo, está bem dentro da contemplação da presente invenção que os componentes podem ser adicionados em uma ordem diferente. Por exemplo, em outra modalidade, o solvente lactona é adiciona- do primeiro ao tanque de mistura, seguido pela adição do óleo essencial com mistura contí- nua. Posteriormente, o anti-helmíntico benzamidazo! é adicionado, seguido pelo tensoativo. Aquecimento pode ser aplicado para facilitar a formação de uma solução em um ou mais passos durante o processo. Subsequentemente, a solução é permitida arrefecer a cerca de ” 25-30º C, e o estabilizador é então adicionado e misturado até dissolver. Moxidectina, ou outro agente anti-helmíntico adequado é então adicionado e misturado até dissolver. A com- ” posição resultante é filtrada e empacotada similarmente ao descrito acima. Exemplo 2 Composições Veterinárias “pour-on” A Tabela | abaixo ilustra várias modalidades de composições anti-helmínticas re- presentativas da presente invenção. Estas composições são adequadas para administração como um “pour-on" em animais homeotérmicos, tal como gado, veado e/ou ovelha.

Tabela |. Modalidades de Composições Anti-Helmínticas Componente Composição A | Composição B | Composição C | Composição D A ed eo fee Jem pese o e a o os Tg [radar asa a asa ag

MA — persa TR Ea Es FE E FF je Exemplo 3 Teste de Fascíola hepática Um teste com gado infectado com Fascíola hepática foi conduzido de forma a com- parar a eficácia das modalidades adicionais da presente invenção contendo: i) moxidectina a 0,42% p/v ou 0,5% p/v e ii) ou 15, 20 ou 25% de tricliabendazol, com dois outros tratamentos e um controle. A Tabela Il abaixo provê modalidades das composições empregadas para o presente teste de Fascíola hepática. Tabela Il. Composições para Teste de Fascíola hepática do Exemplo 3 Componente Composição E | Composição F! | Composição G lo to ea [Ties 5 a a vens os To ag os Tas a se Ro a esa [BE asa asa ag

Os animais foram divididos em doze grupos de tratamento de oito animais. Animais nos . Grupos de 1 a 3 receberam a Composição E. Animais nos Grupos de 4 a 6 receberam a Compo- sição F. Animais nos Grupos 7 e 8 receberam a Composição G. Animais nos Grupos 9 e 10 rece- vw beram a um fasciolicida contendo 0,5% p/v de abamectina e 30% p/v de tricabendazol. Animais no Grupo 11 receberam uma composição comercial contendo 0,5% p/v moxidectina para avaliar a- penas a eficácia do nematóide. Animais do Grupo 12 não receberam qualquer tratamento. Todos os animais foram experimentalmente infectados com Fasciola hepática no dia 0. Os tratamentos ocorreram nos dias 28 (inicialmente imaturos), dia 42 (imaturo) e dia 84 (adulto). Gados foram sacrificados entre os dias 96 e 100 do estudo, quando a contagem de Fascíola hepática foi feita.

Ascomposições do tratamentos foram administradas como um “pour-or”" nas costas do animal da cemelha do animal a ponta da cauda.

Durante o teste de Fascíola hepática, a quantidade de sulfóxido de triciabendazol (um metabólito ativo do triciabendazol) presente no plasma foi medida por 14 dias pós tratamento u- sando análise de cromatografia líquida de alta performance de acordo com métodos conhecidos.

A presença de sulfóxido de triciabendazol no plasma do animal indicou o fármaco parental foi sen- do absorvido através da pele no animal e metabolizado pelo fígado. A fim de tratar efetivamente a - infecção de Fascíola hepática, o anti-helmíntico triciabendazol! precisa alcançar seu receptor espe- cífico dentro da célula parasitária para exercer sua ação. A contagem de trematodo total foi reali- - zada usando-se procedimentos bem conhecidos na técnica.

As linhas de orientação usadas para avaliar a eficácia das composições anti- helmínticas são descritas nas seguintes referências: World Association for the Advancement of Veterinary Parasitology (WAAVP) 2º edição de linhas de orientação para avaliação da eficácia dos anti-helmínticos em ruminantes (bovino, ovinos, caprinos) |. B Wood et a/, Vete- rinary Parasitology, 58 181-213 (1995); e Good Clinical Practices. VICH GL9. International Cooperation on Harmonization of Technical Requirements for Registration of Veterinary Me- dicinal Products.

Sulfóxido de triclabendazo! foi determinado no plasma dos grupos de tratamento, os quais receberam as Composições E, F ou G, tão bem quanto os grupos de tratamento que receberam um fasciolicida comercial. Surpreendentemente, níveis mais altos do metabolito — sulfóxido foi encontrado no plasma de animais tratados com a Composição F em uma taxa de dosagem de 20 mg/kg de triclabendazol, como comparado com o fasciolicida comercial a uma taxa de dosagem de 30 mg/kg de triclabendazol. Ver Figuras 1 e 2, as quais mostram os perfis farmacocinéticos para sulfóxido de triclabendazol onde o tratamneto ocorreu no dia 28 para Fascíola hepática inicialmente imaturas (Figura 1) ou dia 42 para Fascíola hepática imaturas (Figura 2). Enquanto não seja vinculado a qualquer outra teoria, é muito provável que o sistema solvente usado nas composições presentes aumente a penetração na pele do animal, fazendo o ativo mais propenso a ser absorvido e metabolizado pelo fígado.

A eficácia dos resultados dos testes de Fascíola hepática são mostrados na Tabela " Ill onde a eficácia do grupo é calculada relativamente ao grupo de animal que não recebeu qualquer tratamento.

Na Tabela Ill, “moxi”, “tricla” e “Tx” são abreviações para “moxidectina, q “triciabendazol” e “tratamento”, respectivamente.

Um dia de tratamento de 28 dias corres- ponde ao tratamento por 4 semanas de Fascíola hepática inicialmente imaturas.

Um dia de tratamento de 42 dias corresponde ao tratamento de 6 semanas de Fascíola hepática imatu- ras.

Além disso, um dia de tratamento de 84 dias corresponde ao tratamento de 12 semanas de Fascíola hepática adultas.

Tabela Ill Eficácia do Grupo de Animais Grupo Composição Taxa de Dosagem | Dia de | Estágio da| Eficácia do Tratamento Tx Fascíola (%) hepática 1 Moxi 0,5 mg/kg + | 28 Inicialmente | 77,8 o resete ne 2 Moxi 0,5 mg/kg + | 42 Imatura 92,5 od ras É 3 Moxi 0,5 mg/kg + | 84 Adulta 99,7 Do res a ' F Moxi 0,5 mg/kg + | 28 Inicialmente | 89,7 o ren o ln 5 F Moxi 0,5 mg/kg + | 42 o rain F Moxi 0,5 mg/kg + Adulta 99,8 o rasa o 7 G Moxi 0,5 mg/kg + | 28 Inicialmente | 92,4 o fresno a G Moxi 0,5 mg/kg + | 42 99,4 o rem Comparativo abamectina 0,5 Inicialmente | 88,1 (abamecti- mg/kg + Tricla 30 Imatura naltricla) mg/kg Comparativo abamectina 0,5 | 42 (abamecti- mg/kg + Tricla 30 naltricla) mg/kg 10 Os resultados apresentados na tabela 1ll mostram que as Composições E, F e G fo- ram efetivas contra estágios de Fascíola hepática inicialmente imaturos, imaturos e adultos,

com Composições F e G mostrando a melhor eficácia. v Além disso, os resultados indicam ainda mais que a Composição F administrada em uma taxa de dosagem de 20 mg/kg de triclabendazo! (Grupos 4-6), foi tão efetiva contra r ambas Fascíolas, inicialmente imaturas e imaturas como um fasciolicida comercial adminis- tradoem uma taxa de dosagem de 30mg/kg de triciabendazol (Grupos 9-10). Exemplo 4 Resumo de Resultados Obtidos de Outros Testes de Gado A Tabela IVa abaixo mostra as composições usadas em um estudo de nível plas- mático comparativo em gado.

Tabela IVa o 30 %p/vTriclabendazo! | Moxidectia — [os los Jos | Contém 0,5% p/v de Abamectina - err es os os | | Ff EFE) FE 8 Te Te A figura 3 acompanhante é um gráfico da quantidade de sulfóxido de triciabendazo!l presente no plasma de animais a partir de 14 pós tratamento.

Como descrito mais cedo, a presença de sulfóxido de tricliabendazol no plasma de animais indica que o triciabendazol está sendo absorvido através da pele do animal e metabolizado pelo fígado.

O acompanha- mento da Figura 3 resume as diferenças vistas entre as diferentes formulações delineadas na Tabela Va.

Note os níveis equivalentes ou melhores com Formulações AA, BB e CC, todas dosadas a 20 mg/kg de triclabendazol (TBZ) comparadas ao produto comercial dosa- do a 30 mg/kg de triclabendazol.

Isto indica que as composições na presente invenção fo- ram mais capazes de penetrar através da pele.

Outro exemplo de absorção transdérmica superior da invenção é ressaltada na Ta- belalvbabaixo que mostra as composições utilizadas em outro estudo de Fascíola hepática comparativo.

Tabela IVb Lg [ame o TE mm pesa TE TR Ts 8 : [BET es les TOS es esse Te a ee ' Fe [Pecas E ps EB E e A figura 4 acompanhante é um gráfico da quantidade de suifóxido de triciabendazo! presente no plasma de gado a partir do teste de Fascíola hepática por 14 pós tratamento. Como descrito mais cedo, a presença de sulfóxido de triciabendazol no plasma de animais indica que o triciabendazo! está sendo absorvido através da pele do animal e metabolizado pelofígado. O acompanhamento da Figura 4 resume as diferenças vistas entre as diferentes formulações delineadas na Tabela IVb. Formulações DD e EE foram dosadas a 30 mg/kg, a dose recomendada para o produto comercial, embora Formulações EE e FF foram dosadas na taxa de 20 mg/kg. Formulações FF e GG sobrepujam o perfil farmacocinético plasmático do produto comercial com somente dois terços da dose. Isto indica que as composições na " 10 presente invenção foram mais capazes de penetrar através da pele.

Exemplo 5 Estudos de Estabilidade.

' Estudos de estabilidade foram conduzidos para garantir que uma composição de acordo com a presente invenção fosse estável. A Composição F do Exemplo 3 foi preparada de acordo com o processo descrito no Exemplo 1 e estocada quer no ambiente (25ºC) ou 40ºC por um período total de 6 meses. Na conclusão de cada período de estoque mostrado na Tabela V abaixo, amostras foram testadas para níveis totais de moxidectina e triciaben- dazol.

Tabela V Resultados de Estudos de Estabilidade [COLJo pias Tra TmESAAA poe e E Te) rs Ts E = [res o om Te e Os resultados apresentados na Tabela V claramente demonstram que o triclaben- dazol permaneceu em solução durante a estocagem. Além disso, ambos, triciabendazol e moxidectina permaneceram estáveis e ativos pelos 6 meses inteiros do período de estoca- . gem.

Exemplo 6 Características Físicas

As características físicas da Composição F foram medidas e os resultados são e mostrados na Tabela IV abaixo.

Tabela VI Características Físicas CV Característica Física Composition F Ponto de Congelamento, *ºC Viscosidade, cP Tensão de Superfície, 36,3 Dyne/cm Ponto de Inflamação, ºC (*F) >65,5 (>150) Repelência de Água, 1 % lavagem Ângulo de Contato e Os resultados na tabela VI indicam que as características físicas de uma composi- ' 5 çãode acordo com a presente invenção provê características ideais para uso em uma com- posição pour-on.

Em particular, a Composição F tem baixo ponto de congelamento (-20ºC), o qual ajuda com a administração pour-on.

Além disso, a baixa superfície de tensão da Composição F permite a composição a espalhar facilmente no corpo do animal.

Além disso, a Composição F é altamente repelente de água, fazendo a quantidade capaz de ser lavada com chuva ou outra exposição à água baixa, o que é também uma característica desejável para uma composição pour-on.

Exemplo 7 Modalidades Adicionais de Composições Anti-Helmínticas A Tabela VII abaixo ilustra modalidades adicionais de composições anti helmínticas representativas da presente invenção.

Estas modalidades são preparadas de acordo com o processo descrito no Exemplo 1, exceto que a composição é ou preparada de acordo com o processo descrito no Exemplo 1, exceto que a composição é ou preparada sem moxidectina (Composição |) quer um agente anti-helmíntico outro que moxidectina, por exemplo, aba- mectina, é adicionada (Composição J). Tabela VII Modalidades Adicionais de Composições Anti-Helmínticas Componente Composição | Composição J (% plv) (% plv) Ra E a o

[Ee es Tas Exemplo 8 Ainda Modalidades Adicionais de Composições Anti-Helmínticas Ainda modalidades adicionais de composições anti-helmínticas representativas da presente invenção são preparadas de acordo com o processo descrito no Exemplo 1 acima, exceto que os solventes lactona outros que [-hexalactona são empregados.

Em particular, as composições são preparadas com um dos seguintes solventes lactonas: butirolactona õ- hexalactona, —y-dodecalactona, 3-nonalactonay O-decalactonay y-decalactonay O- dodecalactona.

Quantidades adequadas de triclabendazol, moxidectina, o agente estabilza- dor (por exemplo, BHT), o óleo essencial (por exemplo, 1,8-cienol), o tensoativo (por exem- plo, Labrasol), e o solvente lactona são os mesmos descritos acima.

Triclabendazo! foi en- contrado ter surpreendentemente boa solvência nestes solventes lactona (ver Tabela VIII abaixo) e lactonas similares de suas combinações.

Tabela VIII Solubilidade de Triclabendazol em Vários Solventes Lactona esa Tm OU

Claims (42)

1. REIVINDICAÇÕES ' 1. Composição anti-helmíntica veterinária, CARACTERIZADA pelo fato de compre- ender: ' a) pelo menos 10% p/v de um anti-helmíntico benzimidazol; e b) um sistema solven- teimiscível em água, que compreende um solvente lactona, um óleo essencial e tensoativo.
2. 2. Composição, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADA pelo fato de que o anti-helmíntico benzimidazo! é triciabendazol.
3. 3. Composição, de acordo com a reivindicação 1 ou reivindicação 2, CARACTERIZADA pelo fato de que o triciabendazol está presente em uma quantidade de —cercade 10% a cerca de 40% p/v.
4. 4, Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, CARACTERIZADA pelo fato de que o triclabendazol está presente em uma quantidade de cerca de 15% a cerca de 25% p/v.
5. 5. Composição. de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, CARACTERIZADA pelo fato de que o solvente lactona é selecionado a partir do grupo con- sistindo de y-hexalactona, butirolactona, ô-hexalactona, y-dodecalactona, ô-nonalactona, &- ' decalactona, y-decalactona, e S-dodecalactona e outras alquil lactonas e combinações das . mesmas.
6. 6. Composição, de acordo com a reivindicação 5, CARACTERIZADA pelo fato de queo solvente lactona é y-hexalactona.
7. 7. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, CARACTERIZADA pelo fato de que o solvente laáctona está presente em uma quantidade de cerca de 10% a cerca de 40% p/v.
8. 8. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, —CARACTERIZADA pelo fato de que o óleo essencial é selecionado a partir do grupo consis- tindo de 1,8-cineol, 1,4-cineol, Euganol, óleo limoneno, óleo de Árvore de Chá, citronelol, e combinações dos mesmos.
9. 9. Composição, de acordo com a reivindicação 8, CARACTERIZADA pelo fato de que o óleo essencial componente é 1,8-cineol.
10. 10. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, CARACTERIZADA pelo fato de que o óleo essencial está presente em uma quantidade de cerca de 5% a cerca de 50% p/v.
11. 11. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, CARACTERIZADA pelo fato de que o óleo essencial está presente em uma quantidade de cercade10% acerca de 35% pv.
12. 12. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, CARACTERIZADA pelo fato de que o tensoativo é selecionado a partir do grupo consistindo de ésteres do ácido graxo com polietilenoglico|, ésteres do ácido graxo com glicerol e polieti- : lenoglicol, produtos da transesterificação álcool-óleo, ácidos graxos poliglicerizados, ésteres de ácido graxo com propilenoglicol, mono-, di- e triglicerídeos e combinações dos mesmos. '
13. 13. Composição, de acordo com a reivindicação 12, CARACTERIZADO pelo fato dequeo tensoativo é uma mistura de mono-, di- e triglicerídeos e mono- e di-ésteres de ácido graxo de polietilenoglico!.
14. 14. Composição, de acordo com a reivindicação 13, CARACTERIZADA pelo fato de que o tensoativo é glicerídeos PEG-8 caprílico/cáprico ou glicerídeos PEG-6 capríli- co/cáprico.
15. 15. Composição, de acordo com a reivindicação 12, CARACTERIZADA pelo fato de que o tensoativo é monolaurato de polietilenoglicol, dilaurato de polietilenoglicol, monoo- leato de polietilenoglicol, dioleato de polietilenoglico! ou glicerina polietilenoglicol de óleo de côco.
16. 16. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 16, CARACTERIZADA pelo fato de que o tensoativo está presente em uma quantidade de cer- ca de 30% a cerca de 60% p/v.

    '
17. 17, Composição, de acordo com a reivindicação 16, CARACTERIZADA pelo fato de que o tensoativo está presente em uma quantidde de cerca de 40% a cerca de 50% p/v. '
18. 18. Composição, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADA pelo fato de incluir pelo menos um anti-helmíntico adicional selecionado a partir do grupo consistindo de lactonas macrocíclicas, tetramisol, levamisol, depsipeptídeos. aminoacetoniítrilas e combina- ções dos mesmos.
19. 19. Composição, de acordo com a reivindicação 18, CARACTERIZADA pelo fato de que a lactona macrocíclica é moxidectina.
20. 20. Composição anti-helmíntica veterinária, CARACTERIZADA pelo fato de com- preender: a) cerca de 15% a cerca de 25% p/y de tricliabendazol; e b) um sistema de solvente imiscível em água, que compreende y-hexalactona, 1,8- cineol, e glicerídeos polietilenoglicol caprílico/cáprico.
21. 21. Composição, de acordo com a reivindicação 20, CARACTERIZADA ainda pelo fato de compreender moxidectina.
22. 22. Composição, de acordo com a reivindicação 21, CARACTERIZADA pelo fato de que a moxidectina está presente em uma quantidade de cerca de 0,01 a cerca de 2% pv.
23. 23. Método de tratar parasitas em um animal homeotérmico, o referido método sen- do CARACTERIZADO pelo fato de compreender a administração ao referido animal de uma composição anti-helmíntica veterinária compreendendo:
24. a) pelo menos 10% p/v de um anti-helmíntico benzimidazol; e b) sistema solvente 7? imiscível em água, que compreende um solvente lactona, um óleo essencial e tensoativo. 24, Método, de acordo com a reivindicação 23, CARACTERIZADO pelo fato de que ' o anti-helmíntico benzimidazo! é tricliabendazol.
25. 25. Método, de acordo com a reivindicação 23 ou reivindicação 24, CARACTERIZADO pelo fato de que o triciabendazol está presente em uma quantidade de cerca de 10% a cerca de 40% p/v.
26. 26. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 23 a 25, CARACTERIZADO pelo fato de que o solvente lactona é y-hexalactona.
27. 27. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 23 a 26, CARACTERIZADO pelo fato de que o solvente lactona está presente em uma quantidade de cerca de 10% a cerca de 40% p/v.
28. 28. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 23 a 27, CARACTERIZADO pelo fato de que o componente óleo essencial é 1,8-cineol.
29. 29. Método, de acordo com a reivindicação 28, CARACTERIZADO pelo fato de que o óleo essencial está presente em uma quantidade de cerca de 5% a cerca de 50% p/v. º
30. 30. Método, de acordo com qualquer uma das reivindidações 23 a 29, CARACTERIZADO pelo fato de que o tensoativo é uma mistura de mono-, di- e triglicerí- deos e mono-, e di-ésteres de ácido graxo de polietilenoglicol.
31. 31. Método, de acordo com a reivindicação 30, CARACTERIZADO pelo fato de que o tensoativo está presente em uma quantidade de cerca de 30% a cerca de 60% p/v.
32. 32. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 23 a 31, CARACTERIZADO pelo fato de que a composição administrada ainda inclui pelo menos um anti-helmíntico adicional selecionado a partir do grupo consistindo de lactonas macrociícli- cas, tetramisol, levamisol, depsipeptídeos, aminoacetonitrilas tal como monepantel e combi- nações dos mesmos.
33. 33. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 23 a 32, CARACTERIZADO pelo fato de que a composição é administrada como um “pour-on”.
34. 34. Método de tratar parasitas em um animal homeotérmico, CARACTERIZADO pelo fatode que o referido método comprende a administração ao referido animal de uma composição anti-helmíntica veterinária compreendendo: a) cerca de 15% a cerca de 25% p/v de triciabendazol; e b) um sistema solvente imiscivel em água, que compreende y-hexalactona, 1,8- cineol, e glicerídeos polietilenoglico! caprílico/cáprico.
35. 35. Método, de acordo com a reivindicação 34, CARACTERIZADO pelo fato de que a composição administrada ainda compreende moxidectina.
36. 36. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 34 e 35,

    CARACTERIZADO pelo fato de que a moxidectina está presente em uma quantidade de ' cerca de 0,01 a cerca de 2% pív.
37. 37. Processo de preparar uma composição veterinária, o referido processo sendo ' CARACTERIZADO pelo fato de compreender: combinação de i) um anti-helmíntico benzi- —midazol com ii) um sistema de solvente imiscível em água, que compreende um solvente lactona, um óleo essencial, e tensoativo.
38. 38. Processo, de acordo com a reivindicação 37, CARACTERIZADA pelo fato de que a referida combinação compreende dissolver o anti-helmíntico benzimidazol em uma solução do tensoativo para formar uma solução benzimidazol/tensoativo; e misturar a solu- ção benzimidazol/tensoativo com o óleo essencial e o solvente lactona para formar a com- posição.
39. 39. Processo, de acordo com a reivindicação 38, CARACTERIZADO ainda pelo fa- to de compreender adição de pelo menos um anti-helmíntico adicional à composição.
40. 40. Processo. de acordo com a reivindicação 39, CARACTERIZADO pelo fato de que pelo menos um anti-helmíntico adicional é uma lactona macrocíclica, uma aminoaceto- nitrila ou uma combinação das mesmas. *
41. 41. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 38 a 40, ' CARACTERIZADO ainda pelo fato de compreender a adição de um agente estabilizante à ' composição.
42. 42. Processo, de acordo com a reivindicação 41, CARACTERIZADO pelo fato de que o agente estabilizante é hidroxitolueno butilado (BHT).

    Figura 1 Média dos Níveis Plasmáticos de Sulfóxido de Triclabendazol para Fasciola hepática Precoces Imaturas o vs 3 | x = ' ZON

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    Figura 2 Média dos Níveis Plasmáticos de Sulfóxido de Triclabendazol para

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    E SEA 1 BS 300 E 21H —s— BB (20 mo/kg TBZ) 18 i | É 20] ANE -oomnanetea j fz E 4100 [LEX Saca Produto Comercial 8 “EE ns (30 x om mg9/ksTBZ) | 3 0.00 | 1 3 7 10 14 | Tempo, Dias Pós-Tratamento |

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    . Figura 4 ê Média do Perfil Plasmático de Sulfóxido de Triclabendazol É 1 —e— DD (30 mg/kg TBZ) à —we— EE (30 mg/kg TBZ) = o .

    8 = 8 TBZ) ã Rs Í LA, | & : É, = J : 3 2 4 7 10 14 - S Dias Pós-Tratamento