ES2617672T3

ES2617672T3 - Composiciones antihelmínticas de bencimidazol

Info

Publication number: ES2617672T3
Application number: ES09793267.7T
Authority: ES
Inventors: Robert Bruce Albright; Moses Columbus Lawrence; Shobhan Shashikant Sabnis; Sivaja Ranjan
Original assignee: Zoetis Services LLC
Current assignee: Zoetis Services LLC
Priority date: 2008-10-08
Filing date: 2009-10-02
Publication date: 2017-06-19
Anticipated expiration: 2029-10-02
Also published as: KR101318603B1; KR20110050735A; NZ591741A; WO2010042395A1; PT2331068T; JP5547738B2; US9283176B2; AU2009245834A1; CA2737102C; MX2011003720A; RU2493825C2; JP2012505218A; ZA201103282B; BRPI0919293A2; HK1158540A1; EP2331068A1; CL2011000768A1; US20100087497A1; CN102176899A; CA2737102A1

Abstract

Una composición antihelmíntica líquida para verter veterinaria que comprende: a) al menos el 10 % p/v de un antihelmíntico de bencimidazol; y b) un sistema disolvente inmiscible en agua, que comprende un disolvente de lactona, un aceite esencial y un tensioactivo.

Description

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DESCRIPCION

Composiciones antihelmmticas de bencimidazol Antecedentes de la presente invencion

La Helmintiasis es una enfermedad muy frecuente que afecta a animales, particularmente animales de sangre caliente, provocando perdidas economicas considerables. Son particularmente susceptibles a las infecciones ovejas, vacas, cabras, caballos y otros herbfvoros domesticados. Se han descubierto muchos agentes antihelmmticos conocidos que poseen grados variables de eficacia en los helmintos particulares que provocan las infecciones. Determinadas clases de antihelmmticos tienen un espectro de actividad mayor o menor, es decir, los mismos son capaces de tratar infecciones que implican un intervalo mas amplio o menor de parasitos.

Una clase particularmente util de antihelmmticos son aquellos de las clases de avermectina y milbemicina, ejemplificadas por abamectina, ivermectina, doramectina, milbemicina D y moxidectina. Estos tienen actividad frente a gusanos redondos parasitarios y tambien frente a algunos ectoparasitos, pero carecen de actividad frente a los cestodos y trematodos (gusanos trematodos).

La fasciola hepatica es una enfermedad global que infecta principalmente vacas y ovejas pero que tambien puede desarrollarse en muchos otros animales incluyendo caballos, cerdos, cabras, conejos y, al menos en Australia, animales nativos tales como canguros y wombats. Los seres humanos tambien pueden infectarse con fasciola hepatica. La fasciola hepatica puede provocar perdidas economicas graves. Las perdidas globales debidas a la fascioliasis se estiman en mas de tres mil millones de dolares americanos por ano. En ovejas, la infeccion con fasciola hepatica reduce la produccion incluyendo el crecimiento de lana y la calidad de la lana, los porcentajes de natalidad y los indices de crecimiento de corderos. Las ovejas tambien pueden morir como resultado de la infeccion por fasciola hepatica.

Los bencimidazoles, incluyendo triclabendazol, se conocen bien por su actividad antihelmmtica. El triclabendazol es un antihelmmtico particularmente util, que tiene actividad principalmente cara a cara a trematodos, y particularmente contra fasciolas hepaticas. El triclabendazol se describe en la Patente de EE.UU. 4.197.307 y tambien se conoce como 5-cloro-6(2,3-diclorofenoxi)-2-metiltio-1H-bencimidazol. El triclabendazol es altamente eficaz contra fasciolas hepaticas en todas las fases de su ciclo de vida, incluyendo la fasciola inmadura temprana, la fasciola inmadura y la fasciola hepatica adulta.

El documento FR 2 755 824 A1 desvela composiciones antihelmmticas veterinarias para la administracion topica que comprende un benzimidazol en solucion verdadera en un medio que comprende un vehmulo no acuoso, un co- disolvente no acuoso, un tensioactivo no ionico y un polfmero.

Es deseable una combinacion de principios activos antihelmmticos, que tuviera el espectro de actividad de las avermectinas/milbemicinas y triclabendazol. Sin embargo, las formulaciones de combinacion exitosas deben proporcionar estabilidad ffsica de la formulacion durante un penodo de tiempo comercialmente razonable; estabilidad qrnmica de los ingredientes activos en la misma; mantener o superar el nivel de actividad farmacologica de los ingredientes activos individuales y ser administrables al animal en una forma de dosificacion adecuada.

Es ventajoso tener formulaciones lfquidas que contengan el principio o principios activos antihelmmticos y que sean faciles de administrar al animal vertiendolas sobre los lomos de los animales. Las formulaciones lfquidas de los agentes terapeuticos pueden estar en forma de una solucion o una suspension. Debido a la naturaleza altamente insoluble del triclabendazol, ha sido diffcil proporcionar formulaciones lfquidas que contengan triclabendazol. Como resultado, las formulaciones antihelmmticas que contienen triclabendazol se han preparado habitualmente como suspensiones. Sin embargo, las formulaciones en suspension tienen varias desventajas. Por su propia naturaleza, la materia particulada en una suspension puede depositarse o sedimentar en el fondo del recipiente al dejarse reposar. Tal sedimentacion tambien puede dar lugar a la formacion de torta y la solidificacion del sedimento dando como resultado una dificultad en la redispersion de la suspension tras la agitacion. La sedimentacion provoca problemas adicionales ya que da como resultado diferencias en la concentracion del agente activo en la formulacion. Esto a su vez da lugar a dificultades en la determinacion y obtencion de la dosis eficaz y segura para el tratamiento de los animales. Las suspensiones tambien son menos capaces de ser absorbidas cuando se aplican por medio de administracion por vertido.

Por estas razones, sena deseable proporcionar formulaciones lfquidas por vertido, que contengan triclabendazol en forma de una solucion, en lugar de en forma de una suspension. Algunas veces se requieren soluciones para obtener biodisponibilidad suficiente. Las soluciones son preparaciones lfquidas que contienen una o mas sustancias qrnmicas disueltas en un disolvente adecuado o mezcla de disolventes mutuamente miscibles. Sin embargo, las sustancias en las soluciones con frecuencia son mas susceptibles a inestabilidad qrnmica que aquellas en estado solido.

Cuando se formulan composiciones antihelmmticas, es necesario que las composiciones mantengan tanto la actividad qrnmica de los compuestos activos, como tambien la estabilidad ffsica de la formulacion. Esto permite que las composiciones se preparen mucho antes de su uso pretendido y tambien que tengan una vida util en almacen

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como un producto comercial.

Adicionalmente, una formulacion Kquida para vertido adecuada preferiblemente incluir^a disolventes que tengan la capacidad de penetrar eficazmente la piel, haciendo de ese modo que el principio o principios activos antihelmmticos tengan mayor probabilidad de absorberse sistemicamente por el animal. Preferentemente, una formulacion para vertido adecuada tendna un punto de congelacion bajo y una tension superficial baja para ayudar a la administracion como un vertido y sena altamente repelente al agua para inhibir su arrastre del animal durante la lluvia u otra exposicion al agua.

Sumario de la presente invencion

La presente invencion proporciona una composicion antihelmmtica veterinaria que incluye al menos el 10 % p/v [preferentemente el 10-40 % p/v, por ejemplo, 15-25 % p/v] de un antihelmmtico de bencimidazol en un sistema de disolvente inmiscible en agua, que comprende un disolvente de lactona, un aceite esencial y un tensioactivo.

Adicionalmente, la presente invencion proporciona una composicion antihelmmtica veterinaria, que incluye el 10-40 % p/v y con preferencia aproximadamente del 15 % a aproximadamente el 25 % p/v de triclabendazol en un sistema disolvente inmiscible en agua, que comprende y-hexalactona, 1,8-cineol y gliceridos capnlicos/capricos de polietilenglicol.

Tambien se proporciona un procedimiento para tratar parasitos en un animal homeotermo. El procedimiento incluye administrar al animal homeotermo una composicion antihelmmtica veterinaria que incluye al menos el 10 % p/v [preferentemente el 10-40 % p/v, por ejemplo, el 15-25 % p/v] de un antihelmmtico de bencimidazol en un sistema disolvente inmiscible en agua, que comprende un disolvente de lactona, un aceite esencial y un tensioactivo.

La presente invencion proporciona ademas un procedimiento para tratar parasitos en un animal homeotermo. El procedimiento incluye administrar al animal una composicion antihelmmtica veterinaria que comprende al menos el 10 % p/v [preferentemente el 10-40 % p/v, por ejemplo, el 15-25 % p/v] de triclabendazol en un sistema de disolvente inmiscible en agua, que comprende y-hexalactona, 1,8-cineol y gliceridos capnlicos/capricos de polietilenglicol.

Adicionalmente, la presente invencion proporciona un procedimiento para preparar una composicion veterinaria. El procedimiento incluye combinar un antihelmmtico de bencimidazol con un sistema disolvente inmiscible en agua, que comprende un disolvente de lactona, un aceite esencial y un tensioactivo.

Breve descripcion de los dibujos

Las FIGURAS 1 a 4 son graficos de la cantidad de sulfoxido de triclabendazol (el metabolito farmacologicamente activo de triclabendazol) presente en el plasma de vacas tratadas con composiciones de los Ejemplos 3 y 4 a los 14 dfas despues del tratamiento.

Descripcion detallada de la presente invencion

La presente invencion se refiere a composiciones veterinarias que incluyen un antihelmmtico de bencimidazol. Los bencimidazoles se usan para tratar enfermedades endoparasitarias en animales domesticos y se caracterizan por un espectro amplio de actividad y baja toxicidad. En una realizacion, la composicion incluye un bencimidazol en combinacion con otro compuesto antihelmmtico, tal como una lactona macrodclica.

La composicion antihelmmtica veterinaria comprende al menos el 10 % p/v de un antihelmmtico de bencimidazol en un sistema disolvente inmiscible en agua, que comprende un disolvente de lactona, un aceite esencial y un tensioactivo. En una realizacion, la composicion es una composicion para vertido.

En una realizacion, la composicion antihelmmtica veterinaria incluye de aproximadamente el 15 % a aproximadamente el 25 % p/v de triclabendazol en un sistema disolvente inmiscible en agua, que comprende y- hexalactona, 1,8-cineol y gliceridos capnlicos/capricos de polietilenglicol.

Como se usa en el presente documento, la expresion “sistema disolvente inmiscible en agua” se destina a significar un sistema no acuoso de tres o mas disolventes, disolventes que cuando se combinan, son sustancialmente incapaces de mezclarse o de conseguir homogeneidad con el agua. En general, el sistema de disolvente inmiscible en agua tiene un nivel bajo de solubilidad en agua, por ejemplo la solubilidad de la mezcla de disolvente en agua es menos del 10 % p/p, especialmente menos del 5 % p/p.

La expresion “composicion para vertido” y similares como se usan en el presente documento se destinan a significar una composicion en la que una via de administracion particularmente preferida es la administracion por vertido. Tfpicamente, las formulaciones “por vertido” se denominan de esa manera por que las mismas se vierten sobre los lomos de los animales, habitualmente desde la cruz hasta la base de la cola de los animales, tales como vacas, ovejas o caballos.

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Como se usa en el presente documento, “bencimidazol” designa un compuesto veterinario de la familia qmmica de bencimidazol tal como tiabendazol, cambendazol, parbendazol, mebendazol, fenbendazol, oxfendazol, oxibendazol, albendazol, sulfoxido de albendazol, tiofanato, febantel, netobimina, triclabendazol, sales de los mismos o combinaciones de los mismos.

La expresion “lactona macrodclica” como se usa en el presente documento designa un compuesto farmaceutico de la familia de compuestos de avermectina o milbemicina que incluyen avermectinas tales como ivermectina, abamectina o doramectina y milbemicinas tales como milbemicina D o moxidectina o combinaciones de los mismos.

Como se usa el presente documento, el termino “p/p” designa peso/peso, el termino “p/v” designa peso/volumen y el termino “mg/kg” designa miligramos por kilogramo de peso corporal.

Como se ha descrito anteriormente, las composiciones pueden incluir un compuesto de bencimidazol en combinacion con otro compuesto antihelmmtico, tal como una lactona macrodclica. Es deseable administrar el compuesto de bencimidazol en combinacion con una lactona macrodclica para potenciar el espectro de parasitos a controlar. De forma ideal, las composiciones veterinarias que contienen tanto un bencimidazol como una lactona macrodclica senan estables, biodisponibles y faciles de administrar como un vertido.

Los bencimidazoles, cuando se usan en combinacion con al menos un antihelmmtico adicional, tal como lactonas macrodclicas o aminoacetonitrilos, ofrecen un control complementario de parasitos en animales homeotermos. Por ejemplo, triclabendazol es activo frente a fasciolas hepaticas pero solo modestamente activo frente a gusanos redondos o ectoparasitos y la moxidectina (una lactona macrodclica) es altamente activa frente a gusanos redondos y ectoparasitos, pero con actividad minima como un fasciolicida. Adicionalmente, los depsipeptidos, tales como emodepsida y los aminoacetonitrilos, tales como monepantel, son activos frente a gusanos redondos.

De forma sorprendente, se ha descubierto que un compuesto de bencimidazol y una lactona macrodclica pueden formularse como una solucion transparente, homogenea, inmiscible en agua adecuada para administracion por vertido a un animal homeotermo. Ventajosamente, la composicion es auto-emulsionante de forma que el principio activo de bencimidazol permanece en solucion y esta biodisponible. La composicion antihelmmtica es eficaz frente a todos los estadios de fasciola y tiene una penetracion transdermica excelente. Adicionalmente, la composicion tiene una tension superficial baja, buena repelencia al agua y un punto de congelacion bajo, lo que son caractensticas deseables para una formulacion para vertido.

Los bencimidazoles adecuados para su uso en la composicion incluyen tiabendazol, cambendazol, parbendazol, mebendazol, fenbendazol, oxfendazol, oxibendazol, albendazol, sulfoxido de albendazol, tiofanato, febantel, netobimina, triclabendazol y combinaciones de los mismos. En una realizacion preferida, en antihelmmtico de bencimidazol es triclabendazol. El triclabendazol es altamente eficaz frente a la fasciola hepatica en todos los estadios de su ciclo de vida.

Los disolventes de lactona adecuados para su uso en composiciones antihelmmticas incluyen, pero no se limitan a, los siguientes: y-hexalactona, butirolactona, 8-hexalactona, y-dodecalactona, 8-nonalactona, 8-decalactona, y- decalactona y 8-dodecalactona y otras lactonas de alquilo y combinaciones de las mismas. El triclabendazol tiene una solvencia sorprendentemente buena en estas lactonas y lactonas similares y combinaciones. En una realizacion preferida, el disolvente de lactona es y-hexalactona.

El componente oleaginoso de la composicion es preferentemente un aceite esencial seleccionado de, pero no se limita a, los siguientes: 1,8-cineol (tambien conocido como Eucalyptol), 1,4-cineol, Euganol, aceite de limoneno, aceite del Arbol del Te, citronelol y combinaciones de los mismos. En una realizacion, el componente de aceite esencial es 1,8-cineol.

Los tensioactivos adecuados para su uso en la composicion incluyen, pero no se limitan a, las siguientes clases de emulsionantes o tensioactivos: esteres de acidos grasos de polietilenglicol, esteres de acidos grasos de polietilenglicol glicerol, productos de la transesterificacion del aceite de alcohol, acidos grasos poliglicerizados, esteres de acidos grasos de propilenglicol, mono-, di- y trigliceridos y combinaciones de los mismos. Tambien pueden ser preferibles los tensioactivos no ionicos.

En una realizacion preferida, el tensioactivo es una mezcla de mono, di y trigliceridos y mono y di esteres de acidos grasos de polietilenglicol. Por ejemplo, un tensioactivo adecuado es Labrasol® (Gatterfosse, Saint-Priest, Francia), que esta compuesto principalmente de esteres de PEG y gliceridos con cadenas de acilo medio. Labrasol® tambien se conoce como gliceridos capnlicos/capricos de PEG-8. Otro tensioactivo adecuado es gliceridos capnlicos/capricos de PEG-6. Otros tensioactivos adecuados para uso en las composiciones son aquellos tales como monolaurato de polietilenglicol, dilaurato de polietilenglicol, monooleato de polietilenglicol, dioleato de polietilenglicol o aceite de coco de glicerina de polietilenglicol.

Como se ha descrito anteriormente, la composicion puede opcionalmente incluir al menos un antihelmmtico ademas del compuesto de bencimidazol. En una realizacion, al menos un antihelmmtico adicional se selecciona de los siguientes: lactonas macrodclicas, tetramisol, levamisol, depsipeptidos (por ejemplo, emodepsida), aminoacetonitrilos (por ejemplo, monepantel) y combinaciones de los mismos.

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En una realizacion, la composicion puede incluir una lactona macrodclica o un aminoacetonitrilo. Las lactonas macrodclicas adecuadas para su uso en la composicion de la presente invencion incluyen milbemicina D, avermectina, ivermectina, abamectina, doramectina, moxidectina y combinaciones de las mismas. Los aminoacetonitrilos incluyen monepantel. En una realizacion preferida, la composicion incluye moxidectina.

Las cantidades eficaces de los compuestos antihelmmticos, tales como bencimidazol, lactona macrodclica y/o compuestos de aminoacetonitrilo, pueden variar de acuerdo con la potencia de los compuestos, el procedimiento de aplicacion, el animal hospedador, el parasito diana, el grado de infestacion o similares. En una realizacion, un bencimidazol esta presente en una cantidad de aproximadamente el 10 % a aproximadamente el 40 % p/v. En general, se prefieren cantidades de aproximadamente el 15-25 % p/v de un bencimidazol tal como triclabendazol y son adecuadas cantidades de aproximadamente el 0,01-2,0 % p/v, preferentemente el 0,5 % p/v de una lactona macrodclica, tal como moxidectina.

La composicion incluye un sistema de disolvente inmiscible en agua que comprende un disolvente de lactona, un aceite esencial y un tensioactivo. El disolvente de lactona puede estar presente en la composicion en una cantidad de aproximadamente el 10 % a aproximadamente el 40 % p/v. El aceite esencial puede estar presente en una cantidad de aproximadamente el 5 % a aproximadamente el 50 % p/v. En una realizacion preferida, el aceite esencial esta presente en una cantidad de aproximadamente el 10 % a aproximadamente el 35 % p/v. El tensioactivo esta presente en una cantidad de aproximadamente el 30 % a aproximadamente el 60 % p/v. En una realizacion preferida, el tensioactivo esta presente en una cantidad de aproximadamente el 40 % a aproximadamente el 50 % p/v.

Ventajosamente, la composicion veterinaria proporciona administracion facil y biodisponibilidad eficaz de los ingredientes antihelmmticos. En consecuencia, la presente invencion proporciona un procedimiento para tratar parasitos en un animal homeotermo, que comprende administrar a dicho animal una composicion que comprende al menos el 10 % p/v de un antihelmmtico de bencimidazol en un sistema de disolvente inmiscible en agua, que comprende un disolvente de lactona, un aceite esencial y un tensioactivo.

En una realizacion, el procedimiento de tratamiento incluye administrar al animal una composicion antihelmmtica veterinaria que comprende aproximadamente el 15 % a aproximadamente el 25 % p/v de triclabendazol en un sistema de disolvente inmiscible en agua, que comprende y-hexalactona, 1,8-cineol y gliceridos capnlicos/capricos de polietilenglicol.

En una realizacion de los procedimientos, el antihelmmtico de bencimidazol es triclabendazol. El triclabendazol puede estar presente en la composicion administrada en una cantidad de aproximadamente el 10 % a aproximadamente el 40 % p/v.

En otra realizacion de los procedimientos, la composicion administrada incluye ademas al menos un antihelmmtico adicional seleccionado de, pero no limitado a, los siguientes: lactonas macrodclicas, tetramisol, levamisol, depsipeptidos, aminoacetonitrilos y combinaciones de los mismos. En una realizacion preferida, el antihelmmtico adicional es moxidectina. La moxidectina preferentemente esta presente en una cantidad de aproximadamente el 0,01 a aproximadamente el 2 % p/v.

En una realizacion de los procedimientos, la composicion incluye y-hexalactona como el disolvente de lactona. El disolvente de lactona puede estar presente en una cantidad de aproximadamente el 10 % a aproximadamente el 40 % p/v.

En una realizacion adicional de los procedimientos, el componente de aceite esencial es 1,8-cineol. El aceite esencial puede estar presente en una cantidad de aproximadamente el 5 % a aproximadamente el 50 % p/v.

En otra realizacion mas de los procedimientos, el tensioactivo es una mezcla de mono-, di- y trigliceridos y mono- y diesteres de acidos grasos de polietilenglicol. El tensioactivo puede estar presente en una cantidad de aproximadamente el 30 % a aproximadamente el 60 % p/v.

En una realizacion, las composiciones pueden administrarse al animal como composiciones para vertido. Tfpicamente, una composicion para vertido se administra a la piel del animal desde la cruz hasta la base de la cola.

Los animales homeotermos adecuados para el tratamiento en el procedimiento incluyen: cerdos, vacas, ovejas, caballos, cabras, camellos, bufalos de agua, burros, gamos, renos o similares, preferiblemente cerdos, vacas, caballos u ovejas.

En la practica, la composicion de la presente invencion puede administrarse en tasas de dosis de mg de principio antihelmmtico activo por kg de peso corporal del animal hospedador. Los intervalos de dosis adecuados para su uso en el procedimiento de la presente invencion variaran dependiendo del modo de administracion, la especie y salud del animal hospedador, el parasito diana, el grado de infeccion o infestacion, el habitat de cna, la potencia del compuesto parasiticida adicional y similares.

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La presente invencion tambien proporciona un procedimiento para preparar una composicion veterinaria. El procedimiento incluye combinar i) un antihelmmtico de bencimidazol con ii) un sistema disolvente inmiscible en agua que comprende un disolvente de lactona, un aceite esencial y un tensioactivo. En una realizacion, dicha combinacion comprende disolver el antihelmmtico de bencimidazol en una solucion del tensioactivo para formar una solucion de bencimidazol/tensioactivo y mezclar la solucion de bencimidazol/tensioactivo con el aceite esencial y el disolvente de lactona para formar la composicion.

En una realizacion, el procedimiento incluye ademas anadir al menos un antihelmmtico adicional a la composicion. En una realizacion, al menos un antihelmmtico adicional es una lactona macrodclica, un aminoacetonitrilo o una combinacion de los mismos. En otra realizacion del procedimiento, puede anadirse un agente estabilizante a la composicion. En una realizacion, el agente estabilizante es hidroxitolueno butilado (HTB).

Las lactonas macrodclicas para su uso en el procedimiento de preparacion incluyen milbemicina D, avermectina, ivermectina, abamectina, doramectina, moxidectina o combinaciones de las mismas, preferiblemente moxidectina.

Los aminoacetonitrilos adecuados para su uso del procedimiento de preparacion incluyen monepantel.

Los bencimidazoles adecuados para su uso en el procedimiento de preparacion incluyen tiabendazol, cambendazol, parbendazol, mebendazol, fenbendazol, oxfendazol, oxibendazol, albendazol, sulfoxido de albendazol, tiofanato, febantel, netobimina, triclabendazol o combinaciones de los mismos, preferentemente triclabendazol.

Como sera evidente para los expertos en la materia, cuando las composiciones de acuerdo con la presente invencion van a usarse o van a prepararse para su uso, en medicina veterinaria, tambien pueden contener vehmulos, agentes estabilizantes, agentes tampon, conservantes u otros excipientes adicionales bien conocidos en la tecnica.

Para una comprension mas clara de la presente invencion, se exponen los siguientes ejemplos mas adelante en el presente documento. Estos ejemplos son simplemente ilustrativos y no deben comprenderse como que limitan el ambito o los principios subyacentes de la presente invencion de ninguna manera.

Ejemplos

Ejemplo 1 Procedimiento para preparar Composiciones Antihelminticas

Una composicion antihelmmtica veterinaria para vertido puede prepararse de acuerdo con el siguiente procedimiento. Se anadio Labrasol (un tensioactivo) a un tanque de mezcla y el tensioactivo se calento hasta aproximadamente 60 °C. A partir de entonces, se anadio triclabendazol al tensioactivo calentado. El calentamiento se interrumpio una vez que se formo una solucion. Despues se permitio que la solucion se enfriara hasta aproximadamente 40 °C, tiempo despues del cual se anadio 1,8-Cineol (un aceite esencial) al tanque de mezcla con mezcla continuada. Cuando la solucion se habfa enfriado hasta aproximadamente 30 °C, se anadio y-hexalactona con mezcla continuada. Despues se anadio un estabilizante, tal como hidroxitolueno butilado (BHT), al recipiente de mezcla y se mezclo hasta la disolucion. A partir de entonces, se anadio moxidectina y se mezclo hasta la disolucion. La solucion resultante se filtro a traves de un cartucho de filtro de 2 |im (Pall Corporation, East Hills, NY) y se envaso en botellas adecuadas para aplicaciones veterinarias por vertido.

Aunque lo anterior describe una realizacion preferida del procedimiento, esta dentro de la consideracion de la presente invencion que los componentes pueden anadirse en un orden diferente. Por ejemplo, en otra realizacion, el disolvente de lactona se anade en primer lugar al tanque de mezcla, seguido de la adicion del aceite esencial con mezcla continuada. A partir de entonces, se anade el antihelmmtico de benzamidazol, seguido del tensioactivo. Puede aplicarse calor para facilitar la formacion de una solucion en una o mas etapas durante el procedimiento. Posteriormente, se permite que la solucion se enfne hasta aproximadamente 25-30 °C y despues se anade el estabilizante y se mezcla hasta la disolucion. Despues se anade moxidectina u otro agente antihelmmtico adecuado y se mezcla hasta disolucion. La composicion resultante se filtra y se envasa de forma similar a como se ha descrito anteriormente.

Ejemplo 2 Composiciones Veterinarias para Vertido

La Tabla I a continuacion ilustra diversas realizaciones de composiciones antihelmmticas representativas de la presente invencion. Estas composiciones son adecuadas para administracion como un vertido en animales homeotermos, tales como vacas, venados y/u ovejas.

Tabla I. Realizaciones de Composiciones Antihelminticas

Componente: Composicion A (% p/v) Composicion B (% p/v) Composicion C (% p/v) Composicion D (% p/v)

Triclabendazol: 25,0 25,0 20,0 20,0

Moxidectina: 0,42 0,42 0,5 0,5

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(continuacion)

BHT: 0,5 0,5 0,5 0,5

y-Hexalactona: c.s.p 34,0 c.s.p 34,0

1,8-Cineol: 7,0 c.s.p 7,0 c.s.p

Laurato de PEG400: 45,0 --- 45,0 —

Labrasol: — 45,0 — 45,0

Ejemplo 3 Prueba de Fasciola

Se llevo a cabo una prueba con vacas infectadas con fasciola hepatica a fin de comparar la eficiencia de realizaciones adicionales de la presente invencion que contienen: i) moxidectina al 0,42 % p/v o el 0,5 % p/v y ii) triclabendazol al 15, 20 o 25 % con dos tratamientos diferentes y un control. La Tabla II a continuacion proporciona realizaciones de las composiciones empleadas para el presente ensayo de fasciola.

Tabla II. Composiciones de Ensayo de Fasciola del Ejemplo 3

Componente: Composicion E (% p/v) Composicion F (% p/v) Composicion G (% p/v)

Triclabendazol: 15 20 25

Moxidectina: 0,5 0,5 0,42

BHT: 0,5 0,5 0,5

y-Hexalactona: 14,0 14,0 34,0

1,8-Cineol: 29,0 29,0 c.s.p

Labrasol: c.s.p c.s.p 45,0

Los animales se dividieron en doce grupos de tratamiento de ocho animales. Los animales en los Grupos 1 a 3 recibieron la Composicion E. Los animales de los Grupos 4 a 6 recibieron la Composicion F. Los animales en los Grupos 7 y 8 recibieron la Composicion G. Los animales en Grupos 9 y 10 recibieron un fasciolicida comercial que contiene el 0,5 % p/v de abamectina y el 30 % p/v de triclabendazol. Los animales en el Grupo 11 recibieron una composicion comercial que contiene el 0,5 % p/v de moxidectina para evaluar unicamente la eficiencia de nematodos. Los animales en el Grupo 12 no recibieron tratamiento. Todos los animales se infectaron experimentalmente con Fasciola hepatica el Dfa 0. Los tratamientos se realizaron los Dfas 28 (inmaduro temprano), el Dfa 42 (Inmaduro) y el Dfa 84 (Adulto). Las vacas se sacrificaron entre los Dfas 96 y 100 del estudio, cuando se realizaron los recuentos de fasciola. Las composiciones de tratamiento se administraron como un vertido en el lomo de los animales desde la cruz hasta la base de la cola.

Durante el ensayo de fasciola, se midio la cantidad de sulfoxido de triclabendazol (un metabolito activo de triclabendazol) presente en el plasma en los 14 dfas despues del tratamiento usando analisis de cromatograffa lfquida de alto rendimiento de fase inversa de acuerdo con procedimientos conocidos. La presencia de sulfoxido de triclabendazol en el plasma del animal indicaba que el farmaco precursor se estaba absorbiendo a traves de la piel del animal y metabolizando por el hngado. A fin de tratar eficazmente la infeccion por fasciola hepatica, se requiere que los antihelmmticos de triclabendazol alcancen su receptor espedfico dentro de la celula del parasito para ejercer su accion. Se realizaron recuentos de gusanos totales usando procedimientos bien conocidos en la tecnica.

Las directrices usadas para evaluar la eficiencia de las composiciones antihelmmticas se describen en las siguientes referencias: World Association for the Advancement of Veterinary Parasitology (WAAVP) 2° Edicion de las directrices para evaluar la eficacia de antihelmmticos en rumiantes (bovino, ovino, caprino). I. B Wood y col., Veterinary Parasitology, 58 181-213 (1995); y Good Clinical Practices. VICH GL9. International Cooperation on Harmonization of Technical Requirements for Registration of Veterinary Medicinal Products.

Se determino sulfoxido de triclabendazol en el plasma de los grupos de tratamiento, que recibieron las Composiciones E, F o G, asf como aquellos grupos de tratamiento que recibieron el fasciolicida comercial. Sorprendentemente, se encontraron niveles mas elevados del metabolito de sulfoxido en el plasma de animales tratados con la Composicion F en una tasa de dosis de 20 mg/kg de triclabendazol, en comparacion con el fasciolicida comercial en una tasa de dosis de 30 mg/kg de triclabendazol. Veanse las Figuras 1 y 2, que muestran los perfiles farmacocineticos del sulfoxido de triclabendazol cuando el tratamiento se produjo el Dfa 28 para fasciolas tempranas inmaduras (Figura 1) o el Dfa 42 para fasciolas inmaduras (Figura 2). Aunque no se desea quedar ligado

10

15

20

a teona alguna, es altamente probable que el sistema de disolvente utilizado en las presentes composiciones aumente la penetracion en la piel del animal, haciendo que el principio activo tenga mayor probabilidad de absorberse y metabolizarse por el hngado.

Los resultados de eficacia de fasciola de la prueba se muestran en la Tabla III donde la eficacia del Grupo se calcula con respecto al grupo animal que no recibio tratamiento. En la Tabla III, “moxi”, “tricla” y “Tx” son abreviaturas para “moxidectina”, “triclabendazol” y “tratamiento”, respectivamente. Un dfa de tratamiento de 28 dfas corresponde al tratamiento para fasciolas inmaduras tempranas de 4 semanas de edad. Un dfa de tratamiento de 42 dfas corresponde al tratamiento para fasciolas inmaduras de 6 semanas de edad. Adicionalmente, un dfa de tratamiento de 84 dfas corresponde a tratamiento para fasciolas adultas de 12 semanas de edad.

Tabla III Eficacias de Grupo de Animales

Grupo: Composicion de Tratamiento Tasa de Dosis Dfa de Tx Fase de la Fasciola Eficacia (%)

1: E Moxi 0,5 mg/kg + Tricla 15 mg/kg 28 Inmadura Temprana 77,8

2: E Moxi 0,5 mg/kg + Tricla 15 mg/kg 42 Inmadura 92,5

3: E Moxi 0,5 mg/kg + Tricla 15 mg/kg 84 Adulta 99,7

4: F Moxi 0,5 mg/kg + Tricla 20 mg/kg 28 Inmadura Temprana 89,7

5: F Moxi 0,5 mg/kg + Tricla 20 mg/kg 42 Inmadura 99,5

6: F Moxi 0,5 mg/kg + Tricla 20 mg/kg 84 Adulta 99,8

7: G Moxi 0,5 mg/kg + Tricla 30 mg/kg 28 Inmadura Temprana 92,4

8: G Moxi 0,5 mg/kg + Tricla 30mg/kg 42 Inmadura 99,4

9: Comparativa (abamectina/tricla) abamectina 0,5 mg/kg + Tricla 30 mg/kg 28 Inmadura Temprana 88,1

10: Comparativa (abamectina/tricla) abamectina 0,5 mg/kg + Tricla 30 mg/kg 42 Inmadura 99,0

Los resultados presentados en la Tabla III muestran que las Composiciones E, F y G fueron eficaces frente a las fases de fasciola inmadura temprana, inmadura y adulta, mostrando las Composiciones F y G la mayor eficacia.

Adicionalmente, los resultados indican ademas que la composicion F administrada en una tasa de dosis de 20 mg/kg de triclabendazol (Grupos 4-6), fue eficaz tanto frente a las fasciolas inmaduras tempranas como inmaduras como el fasciolicida comercial administrado en una tasa de dosis de 30 mg/kg de triclabendazol (Grupos 9-10).

Ejemplo 4 Sumario de los Resultados Obtenidos a partir de Otros Ensayos de Vacas

La Tabla IVa a continuacion muestra las composiciones usadas en un estudio de nivel de plasma comparativo en vacas.

Tabla IVa

: % P/V

Componente: AA BB CC Producto Comercial Comparativo

Triclabendazol: 20 20 20 Triclabendazol al 30% p/v

Moxidectina,: 0,5 0,5 0,5

BHT: 0,5 0,5 0,5 Contiene el 0,5 % p/v de Abamectina

y-Hexalactona: 34 14 14

Cineol: c.s. 29 45

Labrasol: 45 c.s. c.s.

La Figura 3 adjunta es un grafico de la cantidad de sulfoxido de triclabendazol presente en el plasma de animales del ensayo en los 14 dfas despues del tratamiento. Como se ha descrito anteriormente, la presencia de sulfoxido de triclabendazol en el plasma de animales indica que el triclabendazol se esta absorbiendo a traves de la piel del animal y metabolizando por el hngado. La Figura 3 adjunta resume las diferencias observadas entre las diferentes formulaciones mostradas en la Tabla IVa. Se observan los niveles de plasma equivalentes o mayores con las

formulaciones AA, BB y CC todas dosificadas a 20 mg/kg de triclabendazol (TBZ) en comparacion con el producto comercial dosificado a 30 mg/kg de triclabendazol. Esto indica que las composiciones en la presente invencion fueron mas capaces de penetrar en la piel.

Otro ejemplo de la absorcion transdermica superior de la presente invencion se indica en la Tabla IVb a continuacion 5 que muestra las composiciones usadas en otro estudio de fasciola comparativo.

Tabla IVb

: % p/v

Componente: DD EE FF GG

Triclabendazol: 25 25 20 20

Moxidectina: 0,42 0,42 0,5 0,5

BHT: 0,5 0,5 0,5 0,5

y-Hexalactona: c.s. 34 c.s. 34

Cineol: 7 c.s. 7 c.s.

Laurato de PEG400: 45 - 45 -

Labrasol: - 45 - 45

La Figura 4 adjunta es un grafico de la cantidad de sulfoxido de triclabendazol presente en el plasma de vacas de la prueba de fasciola en los 14 dfas despues del tratamiento. Como se ha descrito anteriormente, la presencia de sulfoxido de triclabendazol en el plasma del animal indica que el triclabendazol se esta absorbiendo a traves de la 10 piel del animal y metabolizando por el hrigado. La Figura 4 adjunta resume las diferencias observadas entre las diferentes formulaciones mostradas en la Tabla IVb. Las formulaciones DD y EE se dosificaron a 30 mg/kg, la dosis recomendada por el producto comercial, mientras que las Formulaciones EE y FF se dosificaron en la tasa de 20 mg/kg. Las formulaciones FF y GG superan el perfil farmacocinetico en plasma del producto comercial con unicamente dos tercios de la dosis. Esto indica que las composiciones en la presente invencion fueron mas capaces 15 de penetrar a traves de la piel

Ejemplo 5 Estudios de Estabilidad

Se llevaron a cabo estudios de estabilidad para asegurar que una composicion de acuerdo con la presente invencion era estable. La Composicion F del Ejemplo 3 se preparo de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 y se almaceno a temperatura ambiente (25 °C) o bien a 40 °C durante un periodo total de 6 meses. A la finalizacion de 20 cada periodo de almacenamiento mostrado en la Tabla V a continuacion, las muestras se ensayaron para determinar los niveles totales de moxidectina y triclabendazol.

Tabla V Resultados de Estudios de Estabilidad

: % p/v de Moxidectina % p/v de Triclabendazol

: O o LO CM 4^ O o o O o lO CM 4^ O o o

Inicial: 0,504 -- 20,01 --

1 mes: 0,498 0,498 19,86 19,97

3 meses: 0,508 0,511 20,30 20,88

6 meses: 0,494 0,486 19,92 19,89

Los resultados presentados en la Tabla V demuestran claramente que el triclabendazol permanecio en solucion durante el almacenamiento. Ademas, tanto el triclabendazol como la moxidectina permanecieron estables y activos a 25 lo largo del periodo completo de almacenamiento de 6 meses.

Ejemplo 6 Caracteristicas Fisicas

Las caracteristicas ffsicas de la Composicion F se midieron y los resultados se muestran en la Tabla VI a continuacion.

Tabla VI Caracteristicas Ffsicas

Caracteristica Ffsica: Composicion F

Punto de Congelacion, °C: -20

Viscosidad, cP: 39,2

5

10

15

20

25

(continuacion)

Caractenstica Ffsica: Composicion F

Tension Superficial, Dina/cm: 36,3

Punto de inflamabilidad, °F: >150

Repelencia al Agua, % de lavado: 1

Angulo de contacto: 0°

Los resultados de la Tabla VI indican que las caractensticas ffsicas de una composicion de acuerdo con la presente invencion proporcionan caractensticas ideales para su uso como una composicion para vertido. En particular, la Composicion F tiene un punto de congelamiento bajo (-20 °C), lo que ayuda con la administracion por vertido. Adicionalmente, la tension superficial baja de la Composicion F permite que la composicion se extienda facilmente sobre el cuerpo del animal. Adicionalmente, la Composicion F es altamente repelente al agua, lo que hace que la cantidad capaz de lavarse con la lluvia u otra exposicion al agua sea baja, lo cual tambien es una caractenstica deseable para una composicion para vertido.

Ejemplo 7 Realizaciones Adicionales de Composiciones Antihelmmticas

La Tabla VII a continuacion ilustra realizaciones adicionales de composiciones antihelmmticas representativas de la presente invencion. Estas realizaciones se preparan de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, con la excepcion de que la composicion se prepara sin moxidectina (Composicion I) o se anade un agente antihelmmtico diferente a moxidectina, por ejemplo, abamectina (Composicion J).

Tabla VII. Realizaciones Adicionales de Composiciones Antihelmmticas

Componente: Composicion I (% p/v) Composicion J (% p/v)

Triclabendazol: 20 20

Abamectina: 0 0,5

BHT: 0,5 0,5

y-Hexalactona: 14,0 14,0

1,8-Cineol: 29,0 29,0

Labrasol: c.s.p c.s.p

Ejemplo 8 Otras Realizaciones Adicionales de Composiciones Antihelmmticas

Otras realizaciones adicionales de composiciones antihelmmticas representativas de la presente invencion se preparan de acuerdo con el procedimiento descrito en Ejemplo 1 anterior, con la excepcion de que se emplean disolventes de lactona distintos de y-hexalactona. En particular, las composiciones se preparan con uno de los siguientes disolventes de lactona: butirolactona, 8-hexalactona, y-dodecalactona, 8-nonalactona, 8-decalactona, y- decalactona y 8-dodecalactona. Las cantidades adecuadas de triclabendazol, moxidectina, el agente estabilizante (por ejemplo, BHT), el aceite esencial (por ejemplo, 1,8-cineol), el tensioactivo (por ejemplo, Labrasol) y el disolvente de lactona son las mismas que se han descrito anteriormente. Se descubrio que el triclabendazol tiene una solvencia sorprendentemente buena en estos disolventes de lactona (vease la Tabla VIII a continuacion) y lactonas similares y combinaciones de las mismas.

Tabla VIII Solubilidad de Triclabendazol en diversos disolventes de lactona:

Disolvente: Solubilidad de Triclabendazol (% p/p)

y-hexalactona.: 16,8

y -butirolactona,: >18,0

y-dodecalactona: 11,8

y-nonalactona,: 16,7

8-decalactona,: 28,1

y-decalactona,: 15,2

8- dodecalactona: 21,5

Claims

5

10

15

20

25

30

35

40

45

REIVINDICACIONES

1. Una composicion antihelmmtica Ifquida para verter veterinaria que comprende:

a) al menos el 10 % p/v de un antihelmmtico de bencimidazol; y

b) un sistema disolvente inmiscible en agua, que comprende un disolvente de lactona, un aceite esencial y un tensioactivo.
2. La composicion de la reivindicacion 1, en la que el antihelmmtico de bencimidazol es triclabendazol.
3. La composicion de la reivindicacion 1 o la reivindicacion 2, en la que el triclabendazol esta presente en una cantidad del 10 % al 40 % p/v.
4. La composicion de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en la que el triclabendazol esta presente en una cantidad del 15 % al 25 % p/v.
5. La composicion de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en la que el disolvente de lactona se selecciona del grupo que consiste en y-hexalactona, y-butirolactona, 8-hexalactona, y-dodecalactona, y-nonalactona, 8- decalactona, y-decalactona y 8-dodecalactona y combinaciones de las mismas.
6. La composicion de la reivindicacion 5, en la que el disolvente de lactona es y-hexalactona.
7. La composicion de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en la que el disolvente de lactona esta presente en una cantidad del 10 % al 40 % p/v.
8. La composicion de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en la que el aceite esencial se selecciona del grupo que consiste en 1,8-cineol, 1,4-cineol, Euganol, aceite de limoneno, aceite del Arbol del Te, citronelol y combinaciones de los mismos.
9. La composicion de la reivindicacion 8, en la que el componente de aceite esencial es 1,8-cineol.
10. La composicion de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en la que el aceite esencial esta presente en una cantidad del 5 % al 50 % p/v.
11. La composicion de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en la que el aceite esencial esta presente en una cantidad del 10 % al 35 % p/v.
12. La composicion de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en la que el tensioactivo se selecciona del grupo que consiste en esteres de acidos grasos de polietilenglicol, esteres de acidos grasos de polietilenglicol glicerol, productos de la transesterificacion del aceite de alcohol, acidos grasos poliglicerizados, esteres de acidos grasos de propilenglicol, mono-, di- y trigliceridos y combinaciones de los mismos.
13. La composicion de la reivindicacion 12, en la que el tensioactivo es una mezcla de mono-, di- y trigliceridos y mono- y diesteres de acidos grasos de polietilenglicol.
14. La composicion de la reivindicacion 13, en la que el tensioactivo son gliceridos capnlicos/capricos de PEG-8 o gliceridos capnlicos/capricos de PEG-6.
15. La composicion de la reivindicacion 12, en la que el tensioactivo es monolaurato de polietilenglicol, dilaurato de polietilenglicol, monooleato de polietilenglicol, dioleato de polietilenglicol o aceite de coco de glicerina de polietilenglicol.
16. La composicion de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, en la que el tensioactivo esta presente en una cantidad del 30 % al 60 % p/v.
17. La composicion de la reivindicacion 16, en la que el tensioactivo esta presente en una cantidad del 40 % al 50 % p/v.
18. La composicion de la reivindicacion 1, que incluye al menos un antihelmmtico adicional seleccionado del grupo que consiste en lactonas macrodclicas, tetramisol, levamisol, depsipeptidos, aminoacetonitrilos y combinaciones de los mismos.
19. La composicion de la reivindicacion 18, en la que la lactona macrodclica es moxidectina.
20. La composicion de acuerdo con la reivindicacion 1, que comprende:

a) del 15 % al 25 % p/v de triclabendazol; y

b) un sistema disolvente inmiscible en agua que comprende y-hexalactona, 1,8-cineol y gliceridos capnlicos/capricos de polietilenglicol.
21. La composicion de la reivindicacion 20, que comprende ademas moxidectina.
22. La composicion de la reivindicacion 21, en la que la moxidectina esta presente en una cantidad del 0,01 al 2 % p/v.
23. La composicion de la reivindicacion 22, en la que la composicion se administra porvertido.

5 24. Un procedimiento de preparacion de una composicion veterinaria de acuerdo con cualquiera de las

reivindicaciones 1 a 23, comprendiendo dicho procedimiento:

combinar i) un antihelmmtico de bencimidazol con ii) un sistema disolvente inmiscible en agua, que comprende un disolvente de lactona, un aceite esencial y un tensioactivo.
25. El procedimiento de la reivindicacion 24, en el que dicha combinacion comprende disolver el antihelmmtico de 10 bencimidazol en una solucion del tensioactivo para formar una solucion de bencimidazol/tensioactivo; y mezclar la

solucion de bencimidazol/tensioactivo con el aceite esencial y el disolvente de lactona para formar la composicion.
26. El procedimiento de la reivindicacion 25, que comprende ademas anadir al menos un antihelmmtico adicional a la composicion.
27. El procedimiento de la reivindicacion 26, en el que al menos un antihelmmtico adicional es una lactona 15 macrodclica, un aminoacetonitrilo o una combinacion de los mismos.
28. El procedimiento de una cualquiera de las reivindicaciones 25 a 27, que comprende ademas anadir un agente estabilizante a la composicion.
29. El procedimiento de la reivindicacion 28, en el que el agente estabilizante es hidroxitolueno butilado (BHT).